NO324352B1 - Aminotiazolderivater, fremgangsmate for deres fremstilling, deres anvendelse samt farmasoytisk preparat - Google Patents

Aminotiazolderivater, fremgangsmate for deres fremstilling, deres anvendelse samt farmasoytisk preparat Download PDF

Info

Publication number
NO324352B1
NO324352B1 NO20020155A NO20020155A NO324352B1 NO 324352 B1 NO324352 B1 NO 324352B1 NO 20020155 A NO20020155 A NO 20020155A NO 20020155 A NO20020155 A NO 20020155A NO 324352 B1 NO324352 B1 NO 324352B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methylphenyl
methoxy
prop
chloro
group
Prior art date
Application number
NO20020155A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20020155L (no
NO20020155D0 (no
Inventor
Danielle Gully
Pierre Roger
Antoine Pradines
Evelyne Fontaine
Michel Geslin
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of NO20020155D0 publication Critical patent/NO20020155D0/no
Publication of NO20020155L publication Critical patent/NO20020155L/no
Publication of NO324352B1 publication Critical patent/NO324352B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye forgrenede aminotiazolderivater og deres anvendelse, en fremgangsmåte for deres fremstilling samt farmasøytiske preparater inneholdende dem. Disse nye tiazolderivatene har antagonistaktivitet overfor CRF (kortikotropinfrigjørende faktor) og kan således utgjøre aktive prinsipper for farmasøytiske preparater.
Kortikotropinfrigjørende faktor (CRF) er et peptid hvis sekvens på 41 aminosyrer ble karakterisert av W. Vale et al. i 1981 (Science, 1981, 213, 1394-1397). CRF er den viktigste endogene faktor som er involvert i regulering av hypotalamo-hypofyso-adrenal aksen (frigjørelse av adrenokortikotropt hormon: ACTH) og dens patologier, såvel som i de depressive syndromer som oppstår derfra. CRF bevirker også sekresjonen av P-endorfin, p-lipotropin og kortikosteron. CRF er således den fysiologiske regulator av sekresjonen av adrenokortikotropt hormon (ACTH) og mere generelt av peptider avledet fra propiomelanokortin (POMC). Foruten dens lokalisering i hypotalamus, er CRF også omfattende fordelt i sentralnerve-systemet, såvel som i ekstra-nevronale vev slik som binyrene og testiklene. Tilstedeværelsen av CRF er også blitt demonstrert under inflammatoriske prosesser.
En rekke dyreforsøk har vist at den sentrale administrering av CRF bevirker forskjellige anksiogene effekter slik som modifikasjon av oppførsel generelt: f.eks. neofobi, reduksjon i seksuell mottagelighet, reduksjon i nærings-forbruk og långsom-bølge søvn hos rotter. Den intracerebroventrikulære injeksjon av CFR øker også eksitasjonen av de
.noradrenerge nevroner av locus ceruleus som i dyr ofte er assosiert med en angst-tilstand. I rotter vil den sentrale eller perifere administrering av CRF eller av tilsvarende peptider (f.eks. urokortin eller sauvagin) indusere, i tillegg til sentrale effekter som økt oppmerksomhet og emosjonell aktivitet overfor miljøet, modifikasjoner i gastrisk tømming, i syresekresjon, i intestinal passering og i fekal utskillelse, såvel som tensjonseffekter. CRF er også involvert i den komplekse regulering av inflammatoriske responser, først og fremst med en pro-inflammatorisk rolle i
visse dyremodeller, og deretter som en inhibitor av effektene indusert ved økningen av den vaskulære permeabilitet etter inflammasjon.
Anvendelse av en peptidantagonist, alfa-helikal CRF (9-41)
(o-CRF) eller av spesifikke antistoffer (Raver J. et al., Science, 1984, 224, 889-891) bekrefter rollen til dette peptid i alle disse effekter. Disse forsøk bekrefter også viktigheten av rollen til CRF i mennesker ved integreringen av de komplekse responser som observeres under en fysio-logisk, psykologisk eller immunologisk påkjenning både ved neuroendokrine og viscerale såvel som adferdsmessige uttrykk (Morley J. E. et al., Endocrine Review, 1987, 8, 3, 256-287; Smith M. A. et al., Horm. Res., 1989, 31, 66-71). I tillegg viser kliniske data i favør av den effektive involvering av CRF i de mange, lidelser som resulterer fra en stresstilstand (Gulley L. R. et al., J. Clin. Psychiatry, 1993, 54, 1, (suppl.), 16-19), f.eks.: forekomsten av CRF-testen (i.v. administrering) i mennesker har gjort det mulig å vise modifikasjon av ACTH responsen i depressive pasienter (Breier A. et al., Am. J. Psychiatry, 1987, 144, 1419-1425),
funnet av en hypersekresjon av endogen CRF ved visse patologier, f.eks. et økt nivå av CRF i cerebrospinal-væsken til ikke-medisinerte pasienter som er deprimerte eller som lider av en demens slik som Alzheimers sykdom (Nemeroff C. B. et.al., Science, 1984, 226, 4680, 1342-1343; Regul. Pept., 1989, 25, 123-130), eller en nedsatt densitet av CRF reseptorer i korteks til selvmordsofre (Nemeroff C. B. et al., Arch. Gen. Psychiatry, 1988, 45, 577-579),
dysfunksjoneringen av CRF-avhengige nevroner er til og med foreslått i alvorlige patologier som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons chorea og amyotrof lateral-sklerose (De Souza E. B., Hospital Practice, 1988, 23, 59).
Den sentrale administrering av CRF gir, i mange dyrearter, adferdsmessige effekter som er tilsvarende dem som oppnås hos mennesker under stressbetingelser. Når gjentatt over tid, kan disse effekter resultere i forskjellige patologier som: tretthet, hypertensjon, hjertelidelser og tensjonslidelser, modifikasjon av gastrisk tømming eller fekal utskillelse (kolitt, irritabel tarm), modifikasjon av syresekresjon, hyperglykemi, hemmet vekst, anoreksi, neofobi, migrener, reproduksjonslidelser,. immunsuppresjon (inflammatoriske prosesser, mutiple infeksjoner og cancere) og forskjellige neuropsykiatriske lidelser (depresjon, anorexia nervosa og angst).
Den intracerebroventrikulære injeksjon av referanse-peptid-antagonisten, a-CRF, forebygger effektene oppnådd enten ved administreringen av eksogen CRF eller ved anvendelse av stressinduserende midler (eter, tvang, støy, elektrisk sjokk, etanolawenningssymptomer eller kirurgi) som i seg selv er istand til å indusere en økning i nivået av endogen CRF. Disse resultater bekreftes ved studiet av en rekke antago-nistpeptidmolekyler som er strukturelt tilsvarende til CRF og som har en forlenget virkningsvarighet i forhold til a-CRF (Rivier J. et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 2851-2859; Menzaghi F. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 269, 2, 564-572; Hernandez J. F. et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 2860-2867) .
Slike CRF-antagonist peptidforbindelser er f.eks. beskrevet i US-patenter 5.109.111, 5.132.111 og 5.245.009 og i patent-søknader WO 92/22576 og WO 9f6/l9499.
I tillegg har innledende studier vist at tricykliske anti-depresjohsmidler kan modulere nivået av CRF såvel som antallet CRF reseptorer i hjernen (Grigoriadis D. E. et al., Neuropsychopharmacology, 1989, 2, 53-60). Likeledes er . benzodiazepin-anksiolytiske midler istand til å reversere effekten av CRF (Britton K. T. et al., Psychopharmacology, 1988, 94, 306), skjønt virkningsmekanismen til disse substanser ikke er blitt fullstendig belyst. Disse resultater underbygger, om nødvendig, det voksende behov for ikke-peptid antagonistmolekyler for CRF reseptorer.
Det er også viktig å påpeke tre mulige konsekvenser av kroniske stresslidelser, nemlig immundepresjon, fertilitetslidelser og utvikling av diabetes.
CRF utviser således effekter ved å interagére med spesifikke membranreseptorer som er karakteristiske for hypofysen og hjernen til en rekke arter (mus, rotter og mennesker) såvel som i hjerte, skjelettmuskulaturen (rotter og mus) og i myometrium og placerita under graviditet.
En rekke 2-aminotiazolderivater er allerede kjent.
Patentsøknad EP 462 264 beskriver 2-aminotiazolderivater, hvor det tertiære amin i stilling 2 omfatter to substituenter som hver inneholder minst ett heteroatom inkluderende et aminderivat. Disse forbindelser er plateaktiveringsfaktor antagonister (PAF-"acether") og kan anvendes i behandling av' astma, visse allergiske eller inflammatoriske tilstander, kardiovaskulære sykdommer, hypertensjon og forskjellige renale patologier, eller alternativt som kontraseptive midler.
Patentsøknad GB 2 022 2 85 beskriver forbindelser med regulerende aktivitet på immunresponsen og med anti-inflammatoriske egenskaper. Disse er tiazolderivater substituert i stilling 2 med sekundære amingrupper.
Visse 2-acylaminotiazolderivater er blitt beskrevet i patentsøknad EP 432 040. Disse forbindelser er antagonister av cholecystokinin og gastrin.
2-amino-4,5-difenyltiazolderivater med anti-inflammatoriske egenskaper er også kjent (patentsøknad JP-01 75 475).
2-amino-4-(4-hydroksyfenyl)tiazolderivater som er anvendbare som syntetiske mellomprodukter for fremstilling av 2,2-diarylkromenotiazolderivater er også kjent (patentsøknad EP 205 069) .
2-(N-metyl-N-benzylamino)tiazolderivater er også beskrevet i J. Chem. Soc. Perkin, Trans. 1, 1984, 2, 147-153 og i J. Chem. Soc. Perkin, Trans. 1, 1983,. 2, 341-347.
Patentsøknad WO 94/01423 beskriver 2-aminotiazolderivater. Disse forbindelser anvendes som insekticider, og de bærer ingen substituering i stilling 5 i heterosyklusen.
Likeledes beskriver patentsøknad WO 96/16650 forbindelser avledet fra 2-aminotiazol. Disse forbindelser anvendes som antibiotika.
Patentsøknad EP 283 390 beskriver, bl.a. tiazolderivater, 2-(N-alkyl-N-pyridylalkylamino)tiazolderivater hvor aminet i stilling 2 ér substituert med et rettkjedet
pyridylalkylradikal.
Disse forbindelser har særlig stimulerende aktivitet på sentral kolinerg transmisjon. De kan således anvendes som muskarinreseptoragonister og er anvendbare i behandling av hukommelseslidelser og senil demens.
2-aminotiazolderivater hvor aminet i stilling 2 er et tertiært amin som bærer en forgrenet alkyl- eller aralkyl-substituent er beskrevet i EP 576 350 og i EP 659 747 til å ha affinitet for CRF reseptorene. Noen av disse forbindelser bærer et substituert fenyl som en substituent av.det tertiære amin i stilling 2 i tiazolkjernen.
US-patent 5 063 245 beskriver CRF antagonister som tillater in vitro deplassering av bindingen av CRF til dens spesifikke reseptorer ved en konsentrasjon i området ett mikromol. En rekke patentsøknader som vedrører ikke-peptid molekyler er siden blitt publisert, f.eks. patentsøknader WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676, WO 94/13677, WO 94/10333, WO 95/00640, WO 95/10506, WO 95/13372, WO 95/33727, WO 95/33750, WO.95/34563, EP 691 128 eller EP 729 758.
I overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse har man nå funnet at visse forgrenede aminotiazolderivater, som er formålet med den foreliggende oppfinnelse, har utmerket affinitet overfor CRF reseptorer. Videre, gitt deres struktur, har disse molekyler god dispergerbarhet og/eller solubilitet i løsningsmidler eller oppløsninger som vanlig anvendes terapeutisk, som gir dem farmakologisk aktivitet og tillater også enkel fremstilling av orale og parenterale farmasøytiske former.
Dette er overraskende og uventet, da forbindelsene ifølge oppfinnelsen er mere aktive in vivo, enn forbindelser med tilsvarende struktur, særlig ved en mere signifikant inhibering av responsen indusert ved CRF i hypotalamo-hypofyso-adrenal-aksen. Et formål med den foreliggende oppfinnelse er forbindelser, i racemisk form eller i form av en ren enantiomer, som er kjennetegnet ved at de har den generelle formel:
hvori
- R.j. og R2, som kan være like eller forskjellige, representerer hver uavhengig et halogenatom; en (C-l-C^) alkylgruppe; en (C1-C5) alkoksygruppe; en trif luormetylgruppe ;
en gruppe -SR hvori R representerer en (Cx-C5) alkylgruppe ;
en gruppe -NRaRb hvori Ra og Rb representerer en (C1-C5) - alkylgriippe;
R3 representerer hydrogen eller er som definert over for
Ri og R2;
eller R2 utgjør alternativt sammen med R3, når den sist-nevnte er substituert på fenylringen i stilling 5, en gruppe -X-CH2-X- hvori X representerer et oksygenatom;
R6 representerer en (C^-Cg) alkylgruppe; en (C^-Cg) alkoksy-(C1-C3) alkylgruppe; en (C3-C5) cykloalkylgruppe; en (C3-C6)-cykloalkyl (C^-Cg) alkylgruppe;
R7 representerer en fenylgruppe som er usubstituert,
mono-, di- eller trisubstituert i stilling 3, 4 eller 5 med et halogenatom, med en (C^-C^) alkylgruppe, med en -O-CH2-0- gruppe på to karbonatomer i nabostilling på fenyl-gruppen, eller med en gruppe -CH2OR8 hvori Re representerer en (C1-C3) alkylgruppe, OR10 hvori <R>10 representerer en (ci~cs)alkylgruppe; eller R7 representerer alternativt en pyridylgruppe eller en (C3-C5)cykloalkylgruppe; addisjonssaltene derav, hydratene derav og/eller solvatene derav.
I den foreliggende beskrivelse er alkylgruppene og alkoksy-gruppene rettkjedede eller forgrenede. Betegnelsen "halogenatom" betyr et fluoratom, kloratom, bromatom eller jodatom.
I en utførelsesform vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser, i racemisk form eller i form av en ren enantiomer, med formel (1.2) hvor: Rx og R2, som kan være like eller forskjellige, representerer hver uavhengig et halogenatom, en (Cx-C5) alkylgruppe, en (Cx -C5)alkoksygruppe,
R3 representerer et hydrogenatom eller er som definert
over for Rx og R2,
R6 representerer en (C^-Cg)alkylgruppe, en (Cx-'
C6) alkoksy( C1- C2) alkylgruppe, en (C3-C5) cykloalkylgruppe,
en (C3-C6) cykloalkyl (C^Cg) alkylgruppe,
R7 representerer.en fenylgruppe som er usubstituert eller mono- eller di-substituert i stilling 3 eller 4 med et halogenatom, en (C1-C5) alkylgruppe, en gruppe -CH2OR8 hvor R8 representerer en (C1-C3) alkylgruppe eller med en -0-CH2-0 gruppe i stilling 3, 4, eller R7 representerer
alternativt en (C3-C5)cykloalkylgruppe,
addisjonssaltene derav, hydratene derav og/eller solvatene derav.
Oppfinnelsen vedrører også forbindelsene med formel (1.2), i racemisk form eller i form av en ren enantiomer, hvor R3 er i stilling 5 på fenylringen, såvel som addisjonssaltene derav, hydratene derav og/eller solvatene derav.
I en utførelsesform vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser valgt fra: [4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2- yl] [ (IR) - (1- (3-flu'or-4-metylfenyl).-2-metoksyetyl) ] prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 31)
[4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl] t(IS)-(1-(fenylbutyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid
(Eksempel 33)
[4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl] [(IS)-(2-cyklopropyl-l-fenyletyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 34)
[4-(2-klor-4-metoksyfenyl)-5-metyltiazol-2-yl] [(IS)-(2-cyklopropyl-l-fenyletyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid
(Eksempel 35)
[4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(IS)-(2-cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)etyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 36)
[4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(IS)-(1-fenylpentyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid
(Eksempel 37)
[4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl] [(IR)-(2-metoksy-l-(4-metoksymetylfenyl)etyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 40)
[4-(2-klor-4-metoksy-5-métylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl] [(IS)-(1-(4-metoksymetylfenyl)pentyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 42)
[4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl] [(IS)-(1-(4-fluorfenyl)pentyl) ]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 45)
[4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-.yl] [(IS)-(cyklopropylfenylmetyl) ]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 47)
[4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl] [(IS)-(1-(3-fluor-4-metylfenyl)pentyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 49)
[4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl] [ (IS)- (2-cyklopropyl-l-(3-fluor-4-metylfenyl)etyl)]prbp-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 50)
[4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl] [(IS)-(1-(4-fluorfenyl)butyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 51) -
[4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(IS)-(1-(3-fluor-4-metoksymetylfenyl)butyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 52)
[4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(IS)-(2-cyklopropyl-l-(4-klorfenyl)etyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 53)
[4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(IS)-(2-cyklopropyl-l-(4-metylfenyl)etyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 54)
[4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl] [ (IS)- (2-cyklobutyl-l-(4-fluorfenyl)etyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 55)
[4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl] [ (IS)- (2-cyklopropyl-i-(4-bromfenyl)etyl)]prop-2-•
ynylaminhydroklorid (Eksempel 56)
[4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl] [ (IS)-(2-cyklopropyl-l-(3,4-metylendioksyfenyl)-etyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 57)
[4-(2-klor-4-metoksyfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(IS)-(2-cyklopropyl-1-(3-fluor-4-metylfenyl)etyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 58)
[4-(2,4-dimetoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl] [(1S)-(2-cyklopropyl-l-(3-fluor-4-metylfenyl)etyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 59)
[4-(4-metoksy-2,5-dimetylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(1S)-(2-cyklopropyl-l-(3-fluor-4-metylfenyl)etyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 60)
[4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl][(IS)-(1-(3,4-metylendioksyfenyl)butyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 61)
såvel som de tilsvarende baser, de andre addisjonssalter og solvater og/eller hydrater derav.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen i fri form har generelt svakt basiske egenskaper. Imidlertid, avhengig av naturen til substituentene, kan noen av dem vise sure egenskaper.
Saltene av forbindelsene med formel (1.2) med farmasøytisk aksepterbare syrer eller baser når dette er mulig er de foretrukne salter, men dem som kan tillate at forbindelsene med formel (1.2) kan isoleres, særlig for å renses eller for å oppnå rene isomerer, er "også et formål med den foreliggende oppfinnelse. Blant de farmasøytisk aksepterbare syrer for fremstilling av addisjonssaltene av forbindelsene med formel (1.2), kan man nevne saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, fumarsyre, sitronsyre, oksalsyre, svovelsyre, askorbinsyre, vinsyre, maleinsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, laktobion-syre, glukonsyre, glukarsyre, ravsyre, sulfonsyre og hydroksypropansulfonsyre.
Blant de farmasøytisk aksepterbare baser for fremstilling av addisjonssaltene av forbindelsene med formel (1.2), når disse forbindelser har sure egenskaper, kan man nevne natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og ammoniumhydroksyd.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og mellomproduktene som er anvendbare for deres fremstilling, kan fremstilles i henhold til metoder som er velkjent for fagkyndige på området, særlig i henhold til EP 576 350 og EP 659 747.
Reaksjonsskjemaet i det etterfølgende illustrerer en fremstillingsprosess for å syntetisere forbindelsene ifølge oppfinnelsen:
hvor R4 er metyl, R5 er propargyl og de andre substituenter er som definert ovenfor. I henhold til et annet aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (1.2) . Et alfa-haloderivat, foretrukket et alfa-brom eller alfa-klorderivat med formel (III) hvor R1# R2, R3 og R4 er som definert ovenfor og Hal representerer et halogenatom, foretrukket brom eller klor, reageres med et tiourea. med formel (IV) hvor R6 og R7 er som definert ovenfor, til å gi en forbindelse med formel (II)
hvor Rlf R2, R3, R4, R6 og R7 er som definert ovenfor, og deretter underkastes forbindelsene (II) for en alkylerings-reaksjon til å gi forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Alkyleringsreaksjonene som anvendes i den ovennevnte prosess gjennomføres under vanlige betingelser som er kjent for fagkyndige på området, under innvirkning av et passende alkyle-ringsmiddel som f.eks. et alkenyl- eller alkynylhalogenid i nærvær av en base, foretrukket natriumhydrid.
Derivatene med formel (III) kan oppnås fra de tilsvarende ikke-halogenerte ketoner med formel
hvor R1# R2, R3 og R4 er som definert ovenfor, enten (i) ved innvirkning av brom i et passende organisk løsningsmiddel, som eddiksyre, karbontetraklorid eller dietyleter, eller (ii) under innvirkning av kvaternære ammoniumtribromider i henhold til metoden beskrevet i Bull. Chem. Soc. Japan, 1987, 60, 1159-1160 og 2667-2668, eller (iii) alternativt under innvirkning av kupribromid i et organisk løsningsmiddel, slik som en blanding av kloroform og etylacetat i henhold til J. Org. Chem. 1964, 29, 3.451-3461. Som en variant kan for-bindelsen med formel (III) oppnås ved innvirkning av 2-brompropionylbromid på et substituert benzen med formel:
hvor Rlf R2 og R3 er som definert ovenfor, ved hjelp av en Friedel-Crafts reaksjon.
Ketonene som nevnt over er generelt kjente produkter eller kommersielt tilgjengelige produkter. Disse forbindelser kan fremstilles ved Friedel-Crafts reaksjon, i nærvær av en Lewis syre, i henhold til metodene som er vel kjent for fagkyndige på området.
Tioureaderivåtene (IV) oppnås fra beskyttede tioureaderivater
(V)
hvor Prot representerer en beskyttelsesgruppe, f.eks. benzoyl eller pivaloyl, R6 og R7 er som definert ovenfor, ved enten en basisk behandling, foretrukket ved anvendelse av vandig ammoniakk, natriumhydroksyd eller hydrazin ved en temperatur fra romtemperatur til reaksjonsblandingens tilbakeløpspunkt, eller ved hjelp av en syrebehandling, foretrukket ved anvendelse av saltsyre. Forbindelsene med formel (V) fremstilles ved å reagere, i henhold til kjente metoder, et isotiocyanat, f.eks. et benzoylisotiocyanat eller et pivaloylisotiocyanat, med de tilsvarende aminer med formel (VI)
hvor R6 og R7 er som definert ovenfor.
Fremstillingen av de optisk aktive aminotiazoler, dvs. produktene i form av rene enantiomerer, gjennomføres ved å starte med optisk aktive primære aminer i henhold til det etterfølgende reaksjonsskjema 2 ved hjelp av en prosess som er identisk med den som er beskrevet over.
hvor R1# R2, R3, R4, R5, R6 og R7 er som definert ovenfor.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter også detri hvor ett eller flere hydrogen- eller karbonatomer er blitt erstattet med deres radioaktive isotop, f.eks. tritium eller karbon-14. Slike merkede forbindelser er anvendbare i forskning, metabo-lismestudier eller farmakokinetikkstudier, eller alternativt i biokjemiske analyser som reseptorligander.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har gjennomgått biokjemiske og farmakologiske studier. De viser svært fordelaktige farmakologiske egenskaper. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen deplasserer, ved konsentrasjoner på mindre enn 10 fM, bindingen av CRF eller av relaterte joderte peptider (urotensin, sauvagin), f.eks. 125I-tyrosin CRF, til reseptorene tilstede på hjernemembranen eller på celler i kultur, i henhold til metoden beskrevet av E.B. De Souza (J. Neurosci., 1987, 7, 1 88-100) .
Antagonistaktiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble demonstrert ved deres evne til å inhibere visse aktiviteter assosiert med CRF. Spesielt er forbindelsene med formel (1.2) istand til å inhibere sekresjonen av adrenokortikotropt hormon (ACTH) indusert ved CRF. Studiet av sekresjonen av ACTH indusert ved CRF ble gjennomført in vivo på bevisste rotter i henhold til en metode som er tilpasset fra C. Rivier et al., Endocrinology, 1982, 110 (1), 272-278. CRF er et neuropeptid som kontrollerer aktiviteten av hypotalamo-hypofyso-adrenal-aksen. Denne faktor er ansvarlig for stressrelatert oppførsel og endokrine responser.
Spesifikt er det blitt vist at CRF kan modulere adferd og også visse funksjoner i det autonome nervesystem (G. F. Koob, F.E. Bloom, Fed. Proe, 1985, 44, 259, M.R. Brown, L.A. Fisher, Fed. Proe.', 1985, 44, 243). Mere spesielt induserer CRF sekresjonen av kortikotropin (ACTH), p-endorfiner og andre peptider avledet fra pro-opiomelanokortin (A. Tazi et al., Regul. Peptides, 1987, 18, 37, M.R. Brown et al., Regul. Peptides, 1986, 16, 321, CL. Williams et al., Am. J. Physiol., 1987, G 582, 253).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan således være anvendbare for å regulere sekresjonen av disse endogene substanser. De kan mere spesielt anvendes som aktive prinsipper i medisinske produkter for å redusere respons på stress (adferd, emosjo-nelle tilstander, gastrointestinale og kardiovaskulære lidelser, lidelser i immunsystemet) og mere generelt ved patologier som involverer CRF, f.eks. psykiatriske lidelser, angst, depresjon, anorexia nervosa, epilepsi, lidelser i forbindelse med seksuell aktivitet og fertilitetslidelser, Alzheimers sykdom e.l.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er svært stabile og er således særlig egnet til å utgjøre det aktive prinsipp i medisinske produkter.
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske preparater som inneholder, som aktivt prinsipp, en forbindelse med formel (1.2) eller ett av de farmasøytiske aksepterbare salter derav. En eller flere inerte eller passende eksipienser kan være inkludert i preparatene.
I hver doseringsenhet er det aktive prinsipp med formel (1.2) tilstede i mengder som er egnet for de anbefalte daglige doser. Hver doseringsenhet justeres passende i henhold til dosering og type administrering som betraktes, f.eks. tabletter, gelkapsler o.l., poser, pulvere, siruper o.l., dråper, transdermale eller transmukosale plastere, slik at en slik doseringsenhet inneholder fra 0,5 mg til 800 mg aktivt prinsipp, foretrukket fra 0,5 mg til 200 mg.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med et annet aktivt prinsipp som er anvendbart for den ønskede behandling, som f.eks. anksiolytiske midler, antidepresjonsmidler eller anoreksimidler.
Forbindelsene med formel (1.2) er relativt ikke-toksiske, idet deres toksisitet er kompatibel med deres anvendelse som medisinske produkter for behandling av de ovennevnte lidelser og sykdommer.
Forbindelsene med formel (1.2) kan utformes i farmasøytiske preparater for administrering, til pattedyr, inkluderende mennesker, for behandling av de ovennevnte sykdommer.
De farmasøytiske preparater som således oppnås er fordelaktig i forskjellige former som f.eks. injiserbare eller drikkbare oppløsninger,'sukkerbelagte tabletter, tabletter eller gelkapsler. De farmasøytiske preparater som inneholder, som aktivt prinsipp, minst en forbindelse med formel (1.2) eller saltene derav.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av en forbindelse med formel (1.2) for fremstilling av medisinske produkter egnet for å forebygge og/eller behandle CRF-avhengige lidelser.
Endelig vedrører oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse med formel (1.2) for fremstilling av et medisinsk produkt egnet for preventiv eller helbredende behandling av stress-relaterte tilstander, mere generelt for behandling av en hvilken som helst patologi som involverer CRF valgt blant Cushings sykdom, neuropsykiatriske lidelser som depresjon, angst, panikk, tvangslidelser, sinnstemningslidelser, post-traumatisk stress, adferdsmessige lidelser, aggressivitet, anoreksi, bulimi, hyperglykemi, prematur initiering av fødsel, risiko-graviditet, retardert vekst, søvnforstyrrel-ser, epilepsi og alle typer av depresjon, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons chorea, amyotrof lateral-sklerose, vaskulære, kardiale og cerebrale lidelser, lidelser forbundet med seksuell aktivitet og fertilitetslidelsér, immundepresjon, immunsuppresjon, inflammatoriske prosesser, multiple infeksjoner, rheumatoid artritt, osteoartritt, uveitt, psoriasis og diabetes, cancere, gastrointestinalfunk-sjonslidelser og inflammasjoner som oppstår derfra, f.eks. irritabel tarm og inflammatorisk tarm, diaré, smerte-persep-sjonslidelser, fibromyalgier som eventuelt kan være forbundet med søvnforstyrrelser, tretthet eller migrene, symptomer assosiert med alkoholavhengighet og avvenning fra medika-menter.
Doseringen kan variere, omfattende som en funksjon av alder, vekt og helsetilstand til pasienten, av natur og alvorlighet av lidelsen såvel som av administreringsruten. Denne dosering omfatter den daglige administrering av en eller flere doser fra omtrentlig 0,5 mg til 800 mg, foretrukket fra omtrentlig 0,5 mg til 200 mg.
I de farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen for oral, sublingval, subkutan, intramuskulær, intravenøs, transdermal, transmukosal, lokal eller rektal administrering, kan det aktivé prinsipp administreres i enhetsformer for administrering, som en blanding med konvensjonelle farmasøytiske bærere, til dyr og til mennesker. De passende enhetsformer for administrering omfatter former for oral rute som tabletter, gelkapsler, pulvere, granuler og orale oppløsninger eller suspensjoner, sublingvale og bukkale administreringsformer, subkutane, intramuskulære, intravenøse, intranasale eller intraokulære administreringsformer og rektale administreringsformer.
Når et fast preparat fremstilles i form av tabletter, blandes det viktigste aktive prinsipp med en farmasøytisk vehikkel som gelatin, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talkum, gummi arabikum e.1. Tablettene kan belegges med sukrose eller andre passende materialer eller de kan eventuelt behandles slik at de har forsinket eller utsatt aktivitet og slik at de kontinuerlig frigjør en forhåndsbestemt mengde aktivt prinsipp.
Et preparat i form av gelkapsler oppnås ved å blande det aktive prinsipp med et fortynningsmiddel og helle den oppnådde blanding inn i myke eller harde gelkapsler.
Et preparat i form av en sirup eller eliksir kan inneholde det aktive prinsipp sammen med et søtningsmiddel, foretrukket et kalorifritt søtningsmiddel, metylparaben og propylparaben som antiseptiske midler, såvel som en smaksforsterker og et passende fargestoff.
De vanndispergerbare pulvere eller granuler kan inneholde det aktive prinsipp som en blanding med dispergeringsmidler eller fuktemidler, eller suspensjonsmidler, slik som polyvinyl-pyrrolidon, såvel som med søtningsmidler eller smaksfor-sterkere.
For rektal administrering kan det anvendes stikkpiller som fremstilles med bindemidler som smelter ved rektumtemperatur, f.eks. kakaosmør eller polyetylenglykoler.
Vandige suspensjoner, isotoniske saltoppløsninger eller sterile, injiserbare oppløsninger som inneholder farmakologisk kompatible dispergeringsmidler og/eller fuktemidler, f.eks. propylenglykol eller butylenglykol, anvendes for parenteral, intranasal eller intraokulaer administrering.
For transmukosal administrering kan det aktive prinsipp utformes i nærvær av en promoter slik som et gallesalt, en hydrofil polymer som f.eks. hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose, etyl-cellulose, karboksymétylcellulose, dekstran, polyvinyl-pyrrolidon, pektiner, stivelser, gelatin, kasein, akrylsyrer, akrylestere og kopolymerer derav, vinylpolymerer eller kopolymerer, vinylalkoholer, alkoksypolymerer, polyetylen-oksydpolymerer, polyetere eller en blanding derav.
Det aktive prinsipp kan utformes i form av mikrokapsler, eventuelt med en eller flere bærere eller tilsetningsstoffer.
Det aktive prinsipp kan også være i form av et kompleks med et cyklodekstrin, f.eks. oe-, p- eller Y-cykl°dekstrin, 2-hydroksypropyl-p-cyklodekstrin eller metyl-p-cyklodekstrin.
De etterfølgende eksempler vil illustrere oppfinnelsen.
Fremgangsmåtene for å syntetisere de forskjellige mellomprodukter for å oppnå forbindelsene ifølge oppfinnelsen er beskrevet i fremstillingene. Disse mellomprodukter er alle oppnådd i henhold til metoder som er velkjent for fagkyndige på området.
Smeltepunktene ble målt i henhold til Micro-Kofler teknikken og er uttrykt i grader Celsius.
Spektre for proton-kjernemagnetisk resonans { lmH. NKR) ble oppnådd i CDC13 unntatt der annet er angitt, ved 200 MHz eller ved 300 MHz. De kjemiske skift er uttrykt i p.p.m og koplingskonstanten er uttrykt i Hertz.
De enantiomere overskudd (ee) evalueres fra. kromatogrammene oppnådd ved enten chiral-fase HPLC kromatografi eller ved superkritisk fluid chiral (SFC) kromatografi.
De optiske rotasjoner til de optiske aktive produkter er kjennetegnet ved deres [o]t°D (konsentrasjonene c for de analyserte oppløsninger er uttrykt i gram pr. 100 ml).
Forkortelsene som anvendes i det etterfølgende er som følger: s = singlett, m = multiplett, d = dublett, t = triplett, q = kvartett.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen gir en elementanalyse i overensstemmelse med det teoretiske resultat.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som beskrevet i tabeller 3 og 5 gir også NMR spektre som er i overensstemmelse med deres struktur.
FREMSTILLING AV a-BROM KETONENE MED FORMEL (III)
2-brom-1-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)propan-1-on Forbindelse III.l
En oppløsning av 46 g (2 80 mmol) 4-klor-2-metoksytoluen i 150 ml diklormetan omrøres ved 0°C og 29,4 g (280 mmol) 2-brompropionylbromid tilsettes. 39,2 g (294 mmol) aluminium-triklorid tilsettes porsjonsvis til blandingen. Denne blanding omrøres mens temperaturen gradvis får øke til romtemperatur. Etter omrøring i 4 timer helles reaksjonsblandingen sakte på is. 50 ml 1 N saltsyre og 1 liter vann tilsettes til denne omrørte blanding etterfulgt av ekstrak-sjon med 1,2 liter tert-butylmetyleter. Den organiske fase vaskes med vann, med en mettet vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning, med vann og deretter med en mettet natriumkloridoppløsning. Den tørkes over vannfritt natriumsulfat og avdampes deretter til tørrhet. Den.urene rest renses ved kromatografi på silikagel (løsningsmiddel: 50/1 cykloheksan/etylacetat). 67 g av forbindelse III.l oppnås. Utbytte =82%.
■""H NMR: 7.44 (s, Ar, 1H) ; 6.86 (s, Ar, 1H) ; 5.41 (q,
J = 5.35 Hz, CH, 1H) ; 3.90 (s, DCH3, 3H) ; 2.23 (s, CH3,
3H) ; 1.91 (d, J m 5.35 Hz, CH3, 3H) .
De etterfølgende forbindelser ble syntetisert ved den samme metode:
2-brom-l-(2-klor-4-metoksyfenyl)propan-1-on
Forbindelse III.2
2-brom-1-(2,4-diklor-5-metylfenyl)propan-l-on Forbindelse III.3
2-brom-1- (2,4-dimetoksy-5-metylf enyl) propan-l-on Forbindelse III.4
2-brom-1- (4-metoksy-2,5-dimetylfenyl)propan-l-on Forbindelse III.5
FREMSTILLING AV DE RACEMISKE AMINER MED FORMEL (VI)
Første metode
a) 2-amino-2-(4-fluorfenyl)etanol Forbindelse 1.1
60 ml (60 mmol) av en IM oppløsning av litiumaluminiumhydrid
i tetrahydrofuran omrøres ved tilbakeløp, etterfulgt av porsjonsvis tilsetning av 5 g (29 mmol) 4-fluor-DL-a-fenyl-glycin (Fluka). Etter omrøring ved tilbakeløp i 6 timer omrøres reaksjonsblandingen ved 0°C etterfulgt av sakte tilsetning av 2,5 ml vann, 2,5 ml vandig 15% natrium-hydroksydoppløsning og deretter 7,5 ml vann. Den oppnådde suspensjon filtreres gjennom celite. Filtratet konsentreres og tas opp i 3 00 ml diklormetan. Oppløsningen vaskes med en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over vannfritt natriumsulfat og avdampes deretter til tørrhet. 3,3 g av et oljeaktig gult produkt oppnås. Utbytte = 73%.
MS (MH<+> = 156)
■"■H NMR: 7.23-7.33 (m, Ar, 2H) ; 6.95-7.07 (m, Ar, 2H)
4.08 (m, CH, 1H) 3.45-3.86 (m, CH20, 2H) ; 2.03. (s, NH2
og OH/ 3H).
b) , 1- (4-fluorfenyl) -2-metoksyetylamin
Forbindelse VI.1
0,94 g (23 mmol) kaliumhydrid oppnådd ved å vaske 2,2 g av en oljeaktig suspensjon med pentan, suspenderes i 18 ml tetrahydrofuran og omrøres ved 10°C. En oppløsning av 3,3 g (21 mmol.) av forbindelse 1.1 i 43 ml tetrahydrofuran tilsettes sakte. Etter omrøring i 16 timer ved romtemperatur
tilsettes en oppløsning av 1,3 ml (20,8 mmol) jodmetan i 25 ml tetrahydrofuran i løpet av 1 time og 30 min. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur og helles deretter inn i 300 ml iskaldt vann inneholdende salt. Blandingen ekstraheres med 500 ml tert-butylmetyleter. Den organiske fase vaskes med vann og deretter med en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over vannfritt natriumsulfat og avdampes deretter til tørrhet. 3,2 g av et oljeaktig amin oppnås.
Utbytte = 88%..
<X>H NMR: 7.24-7.38 (m, Ar, 2H) ; 6.93-7.05 (m, Ar, 2H) ;
4.16 (m, CH, 1H) ; 3.45 (dd, CH2, 1H) ; 3.36 (s, OCH3,
3H); 3.29 (d, CH2/ 1H) ; 1.70 (s, NH2, 2H) .
2-metoksy-l-fenyletylamin, forbindelse VI.2, oppnås på samme måte.
Andre metode
a) Syntese av substituerte fenylketoner.
Forbindelser 3
Prosedyre A:
1-(3-fluor-4-metylfenyl)-2-metoksyetan-l-on
Forbindelse 3.1
For å fremstille magnesiumreagenset omrøres 14 g (583 mmol, 1 ekv.) magnesiumspon i nærvær av knust glass og undre argon over natten. De dekkes med 400 ml dietyleter, etterfulgt av tilsetning av en spatel breddfull av jod. 110 g (582 mmol) 4-brom-2-fluortoluen oppløst i ?Q0 ml dietyleter tilsettes sakte for å opprettholde et forsiktig tilbakeløp, og reaksjonsblandingen oppvarmes deretter ved tilbakeløp i 3 timer.
39 ml metoksyacetonitril (610 mmol, 1,1 ekv.) tilsettes og blandingen får reagere i 2 timer. Når reaksjonen er ferdig, helles reaksjonsblåndingen inn i 1,5 kg is etterfulgt av tilsetning av 35 ml konsentrert saltsyre med omrøring.. Denne blanding ekstraheres med dietyleter, tørkes over natrium-sulf at og avdampes. 77 g av forbindelse 3.1 utvinnes, og dette produktet anvendes direkte i det andre trinn uten rensing derav.
De etterfølgende forbindelser oppnås på samme måte: 1-(4-klor-3-fluorfenyl)-2-metoksyetan-l-on
Forbindelse 3.2
1- (4-klorfenyl)-2-metoksyetan-l-on
Forbindelse 3.3
3-cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)propan-l-on
Forbindelse 3.4
Prosedyre B:
2- metoksy-l-(4-métoksymetylfenyl)etan-l-on
Forbindelse 3.5
En oppløsning av 62 g (308 mmol) 1-brom-4-metoksymetylfenyl i 600 ml tetrahydrofuran omrøres ved -70°C og 2 00 ml (32 0 mmol) av en 1,6 M oppløsning av butyllitium tilsettes sakte. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 min. ved -70°C etterfulgt av sakte tilsetning av en oppløsning av 50 g (3 80 mmol) 2-N-dimetoksy-N-metylacetamid. Reaksjonsblandingen omrøres mens temperaturen får øke gradvis til romtemperatur. Etter om-røring i 4 timer avkjøles blandingen til 0°C og en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning tilsettes sakte. Blandingen ekstraheres med etylacetat og den organiske fase vaskes med vann og deretter med en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over vannfritt natriumsulfat og avdampes deretter til tørrhet. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på silikagel (løsningsmiddel: 9/1 og deretter 3/1 cykloheksan/ etylacetat). 32 g keton oppnås. Utbytte = 53%.
<X>H NMR: 7.89 (d, J = 8.1 Hz, Ar, 2H) ; 7.40 (d',
J « 8.1 Hz, Ar, 2H) ; 4.66 (s, OCH2, 2H); 4.4S (s, 0CH2,
2H) ; 3.47 (s, CH3, 3H) ; 3.38 (s~, CH3, 3H)
b) Syntese av oksimene, forbindelser 4
1-(3-fluor-4-metylfenyl)-2-metoksyetan-l-on-oksim
Forbindelse 4.1
Prosedyre A:
33 g hydroksylaminhydroklorid (475 mmol, 1,6 ekv.) blandes med 30 ml vann og 100 ml etanol. 54 g (296 mmol) av forbindelse 3.1 fortynnet i 30 ml étanol tilsettes ved 0°C. Når tilsetningen er ferdig tilsettes 60 g forhåndsknust natriumhydroksydpelleter (1,5 mol, 5 ekv.) og temperaturen holdes under 3 0°C. Reaksjonsblandingen får stå over natten ved romtemperatur og anbringes deretter ved 0°C for nøytrali-sering med konsentrert saltsyre (pH < 7). Denne blanding ekstraheres deretter med etylacetat og den organiske fase vaskes med vann og med en mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og avdampes. Den således oppnådde olje kromatograferes på silikagel ved anvendelse av 1/9 (volum/volum) etylacetat/cykloheksan-blanding som elueringsmiddel. 26 g (Z) isomer og 9 g (E) isomer oppnås, dvs. et utbytte på 45% (Z) og 16% (E).
Prosedyre B:
47 g hydroksylaminhydroklorid (676 mmol, 1,6 ekv.) blandes med 275 ml pyridin. 77 g (423 mmol) forbindelse 3.1 tilsettes ved 0°C. Reaksjonsblandingen får stå i 5 timer ved romtemperatur. Når reaksjonen er ferdig avdampes pyridinet og resten ekstraheres deretter med diklormetan. Den organiske fase vaskes med vann og deretter med en mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og avdampes og den således oppnådde olje kromatograferes på silikagel ved anvendelse av en 1/9 (volum/volum) etylacetat/cykloheksanblanding som elueringsmiddel til å gi 42,5 g av forbindelse (Z) og 14 g av forbindelse (E), dvs. et utbytte på 51% Z og 17% E.
^■H NMR av forbindelse Z: 11.59 (N-OH, s, 1H) ; 7.20-7.40
(Ar, m, 3H); 4.51 (-0-CH2-, S, 2H) ; 3.18 (OCH3/ S, 3H) ;
2.20 (CHjj-Ph, s, -3H) . '
^ NMR av forbindelse E: 11.30 (N-OH, s, 1H); 7.20-7.50
(Ar, m, 3H) ; 4.21 (-0-CH2-, s, 2H) ; 3.17 (OCH3, s, 3H) ;
2.22 (CH3-Ph, s, 3H) .
De etterfølgende produkter oppnås på samme måte ved hjelp av en av de to prosedyrer som er nevnt over: l-(4-klor-3-fluorfenyl)-2-metoksyetan-l-on-oksim Forbindelse 4.2
1-(4-klorfenyl)-2-metoksyetan-l-on-oksim
Forbindelse 4.3
1-fenylbutan-1-on-oksim
Forbindelse 4.4
1-(4-metoksymetylfenyl)-2-metoksyetan-l-on-oksim Forbindelse 4.5
1-(4-metoksymetylfenyl)butan-1-on-oksim
Forbindelse 4.6
Dicyklobutylketonoksim
Forbindelse 4.7
1-fenylpentan-1-on-oksim
Forbindelse 4.8
c) Syntese av aminforbindelsene VI
1-(3-fluor-4-metylfenyl)-2-metoksyetylamin
Forbindelse VI.3
En oppløsning av 1 g forbindelse 4.1 (5 mmol) oppløst i 15 ml tetrahydrofuran tilsettes sakte ved 0°C til 10 ml av en 1 M oppløsning av litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran (10 mmol, 8 ekv.). Reaksjonsblandingen oppvarmes ved romtemperatur og får deretter reagere i 2 timer og oppvarmes med til-bakeløp i 1time. Reaksjonsblandingen avkjøles til 0°C for å tilsette 10 ml vann. Den vandige fase ekstraheres med dietyleter. De kombinerte organiske faser ekstraheres med en 2 N saltsyreoppløsning. Den syre vandige fase som oppnås omrøres ved 0°C og 35% natriumhydroksydoppløsning tilsettes. Den oppnådde alkaliske oppløsning ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase vaskes med en mettet natrium-kloridoppløsning og tørkes deretter over natriumsulfat og avdampes til tørrhet. Etter filtrering på silika ved anvendelse av en 95/5 (volum/volum) diklormetan/metanol-blanding som elueringsmiddel oppnås 0,6 g av forbindelse VI.3. Utbytte = 65%.
XH NMR: 6.90-7.20 (Ar, m, 3H) ; 4.14 (-CH-N, dd, J = 4
og 8.5, 1H); 3.47 (-CH2-0, dd, J = 4 og 9/.1H); 3.37
(OCH3-, s, 3H) ; .3.32 (-CH2-0, dd, 1H, J = 8.5 and 9) ;
2.24 (CH3-Ph, d, J = 1-8, 3H) ; 1.68 (-NH2, S, 2H) .
De etterfølgende forbindelser oppnås på samme måte: 1-(4-klor-3-fluorfenyl)-2-metoksyetylamin
Forbindelse VI. 4
Dicyklobutylmetylamin
Forbindelse VI.5
Tredje metode:
a) Syntese av O-alkyloksim
Forbindelser 6
Prosedyre A:
1-fenylbutan-1-on-O-metyloksim
Forbindelse 6.1
18 g (0,45 mol) 55% natriumhydrid i olje tilsettes porsjonsvis, ved 0°C og i løpet av 1 time, til 66 g (0,40 mol) 1-fenylbutan-1-on-oksim (forbindelse 4.4) i en blanding av 400 dimetylformamid og tetrahydrofuran (1:1). Etter tilsetning av 31 ml (0,5 mol) metyljodid blir reaksjonsblandingen gradvis svært tykk. Etter tilsetning av 50 ml etanol og deretter vann ekstraheres reaksjonsblandingen med 4 x 250 ml etylacetat. Den organiske fase vaskes med en
. mettet natriumkloridoppløsning, og tørkes over natriumsulfat og avdampes deretter under vakuum. 75 g av en blekgul olje oppnås som en blanding av geometriske isomerer (7% (Z) og 93%
(E)). Utbytte = 94% (Z+E).
Disse to isomerer kan separeres ved kromatorgrafi på silika
ved eluering med en cykloheksan/etylacetatblanding.
*H NMR: 7.56-7.93 (m, Ar, 2H); 7.24-7.40 (m, Ar, 3H),
3.95 [s, OCH3, (E) ] ; 3.82 [s, OCH3, (Z) ] ; 2.71 [m, CH2,
(E) ] ; 2.50 [m, CH2, (Z) ] ; 1.41-1.64 (m, CH2, 2H) ; 0.84-
1. 03 (rn, CH3, 3H) .
De etterfølgende alkylerte oksimer oppnås på samme måte: 1-fenylpentan-l-on-O-metyloksim
Forbindelse 6.2
1- (4-klorfenyl)-2-metoksyetan-l-on-O-benzyloksim Forbindelse 6.3
2- metoksy-l-(4-metoksymetylfenyl)etan-l-on-O-metyloksim Forbindelse 6.4
1-(4-metoksymetylfenyl)butan-l-on-O-metyloksim
Forbindelse 6.5
Prosedyre B:
Cyklobutyl-4-fluorfenylketon-O-benzyloksim
Forbindelse 6.6
En oppløsning av 15 g (84 mmol) cyklobutyl-4-fluorfenylketon i 80 ml etanol omrøres ved romtemperatur og 2 0,2 g (126 mmol) O-benzylhydroksylaminhydroklorid tilsettes. 8,4 g (210 mmol) natriumhydroksyd tilsettes deretter porsjonsvis til blandingen som omrøres i 4 timer ved romtemperatur. Vann tilsettes til blandingen etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann inntil nøytralitet og deretter med en mettet vandig natriumkloridoppløsning. Den tørkes over natriumsulfat og avdampes deretter til tørrhet. 28,4 g av en blanding av isomerer (58% E, 42% Z) oppnås.
■""H NMR (DMSO-ds) : 7.15-7.48 (m, Ar, 9H) ; 5.07 [s, OCH2/
(E) ] ; 5.01 [s, 0CH2, (Z) ] ; 3.68-3.82 [m, CH cyklobutyl.,
(E)]; 3.36-3.52 [m, CH cyklobutyl , (Z) ] ; 1. 58-2 .30 (m,
CH2 cyklobutyl, 6H) .
Den samme metode anvendes for å oppnå de etterfølgende forbindelser: 3-cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)propan-l-on-O-benzyloksim Forbindelse 6.7
b) Syntese av aminforbindelser VI
1-fenylbutylamin
Forbindelse VI.6
En oppløsning av 14,2 g (0,085 mol) 1-fenylbutan-l-on-0-metyloksim (forbindelse 6.1) i 85 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis under argon til 85 ml av en IM oppløsning av litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran. Ved endt tilsetning oppvarmes reaksjonsblandingen med tilbakeløp i 1 time og 30 min. Etter henstand over natten ved romtemperatur tilsettes 3,5 ml H20 etterfulgt av 3,5 ml 15% natriumhydroksyd og deretter 10,5 ml H20. Presipitatet avfiltreres og vaskes med dietyleter. Tetrahydrofuran/dietyleterfiltratet vaskes med vann og ekstraheres deretter 3 ganger med IN saltsyreopp-løsning. De sure vandige faser kombineres og gjøres deretter basiske ved 0°C med 35% natriumhydroksyd. Etter ekstra-her inger med diklormetan, vaskinger med vann, tørking over natriumsulfat og deretter avdamping under vakuum oppnås 9,3 g av en olje. Utbytte = 73%.
<X>H NMR: 7.11-7.36 (m, Ar, 5H) ; 3.81-3.95 (m, CH, 1H) ;
1.73 (s, NH2, 2H) ; 1.60-1.70 (m, CH2/ 2H) ; 1.15-1.36 (m,
CH2, 2H) ; 0.95-0.98 (m, CH3, 3H) .
De etterfølgende aminer oppnås på samme måte: 1-fenylpentylamin
Forbindelse VI.7
1- (4-klorfenyl)-2-metoksyetylamin
Forbindelse VI. 8
2- metoksy-l-(4-metoksymetylfenyl)etylamin
Forbindelse VI.9
1-(4 -metoksymetylfenyl)butylamin
Forbindelse VI.10
Cyklobutyl-(4-fluorfenyl)metylamin
Forbindelse VI.11
3- cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)propylamin
Forbindelse VI.12
Fj erde metode:
1-(4-fluorfenyl)pentylamin
Forbindelse VI.13
En oppløsning av 1,21 g (10 mmol) 4-fluorbenzonitril i 10 ml tetrahydrofuran omrøres ved 0°C og 10 ml (10 mmol) av en IM oppløsning av boran-tetrahydrofuran tilsettes dråpevis. Blandingen omrøres i 1 time og 3 0 min. ved romtemperatur og overføres deretter sakte inn i 18,8 ml av en 1,6 M oppløsning av butyllitium i heksan som var blitt avkjølet på forhånd til -78°C med omrøring. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved -78°C og hydrolyseres ved denne temperatur med 10 ml 2 N saltsyre. Den organiske fase ekstraheres med 2 N saltsyre og den sure vandige fase som oppnås nøytraliseres ved 0°C ved sakte tilsetning av 35% natriumhydroksyd og ekstraheres deretter med etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann og. deretter med en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over vannfritt natriumsulfat og avdampes deretter til tørr-het. 0,95 g av et oljeaktig amin oppnås. Utbytte = 53%.
<:>H NMR: 7.21-7.31 (m, Ar, 2H) ; 6.93-7.05 (m, Ar, 2H) ;
4.13 (t, CH, 1H); 1.59-1.75 (m, CH2, 2H); 1.49 (s, NH2,
2H) ; 1.24-1.33 (m, CH2-CH2/ 4H) ; 0.85 (t, CH3, 3H) .
Den etterfølgende forbindelse oppnås på samme måte: 1-(3-fluor-4-metylfenyl)pentylamin
Forbindelse VI.14
Femte metode:
1-(4-fluorfenyl)butylamin
Forbindelse VI.15
En jodkrystall tilsettes til en suspensjon av 2,4 g (100 mmol) magnesium i 30 ml dietyleter etterfulgt av 17,4 g (100 mmol) 4-bromfluorbenzen (fortynnet i 70 ml dietyleter) for å danne et forsiktig tilbakeløp. Reaksjonsblandingen oppvarmes med tilbakeløp i 1 time og avkjøles deretter til romtemperatur og 5,75 g (85 mmol) butyronitril fortynnet i 30 ml dietyleter tilsettes. Reaksjonsblandingen oppvarmes med til-bakeløp i 2 timer og avkjøles deretter og filtreres gjennom glassull. Filtratet omrøres ved romtemperatur og 100 ml (100 mmol) av en 1 M oppløsning av litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran tilsettes sakte. Reaksjonsblandingen oppvarmes med tilbakeløp i 18 timer og avkjøles deretter til 0°C etterfulgt av den påfølgende tilsetning av 3,8 ml vann, 3,8 ml 15% natriumhydroksyd og deretter 11,4 ml vann. Blandingen filtreres gjennom celite og filtratet avdampes til tørrhet. Den oppnådde rest filtreres gjennom silika, elueres med 98/2 (volum/volum) diklormetan/metanol. 6,3 g av et oljeaktig produkt oppnås. Utbytte = 37%.
NMR: 7.22-7.36 (m, Ar, 2H); 6.92-7.05 (m, Ar, 2H) ;
3.87 (t, CH, 1H) ; 1.45-1.65 (m, CH2, 2H) ; 1.12-1.40 (m,
CH2, 2H); 0.88 (t, CH3/ 3H).
FREMSTILLING AV DE RACEMISKE TIOUREAFORBINDELSER
Forbindelser IV
N[l-(4-fluorfenylJ-2-metoksyetyl]tiourea
Forbindelse IV.1
6,5 ml (56,6 mmol) benzoylklorid tilsettes ved 0°C til en omrørt oppløsning av 4,5 g (58 mmol) ammoniumisotiocyanat i 115 ml aceton. Etter 30 min. tilsettes 8,6 g (56 mmol) av forbindelse VI.1 oppløst i 100 ml aceton sakte. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur og konsentreres deretter under redusert trykk. Suspensjonen tas opp i 200 ml tert-butylmetyleter og 2 00 ml vann. Den organiske fase vaskes med vann og deretter med en mettet natriumklorid-oppløsning, tørkes over vannfritt natriumsulfat og avdampes - deretter til tørrhet. Avdampingsresten oppløses i 180 ml
etanol og 5,85 ml (116 mmol) hydrazinmonohydrat tilsettes til den oppnådde oppløsning. Etter omrøring i 16 timer ved romtemperatur tilsettes ytterligere 1,7 ml hydrazin fordi reaksjonen er ufullstendig. Etter omrøring i 24 timer ved romtemperatur avdampes reaksjonsblandingen. Avdampingsresten
oppløses i 500 ml. etylacetat og den organiske fase vaskes med vann og deretter med en"mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over vannfritt natriumsulfat og avdampes til tørrhet. Avdampingsresten kromatograferes på en silikakolonne ved eluering med l/l (volum/volum) cykloheksan/etylacetat. 8,5 g (40 mmol) av et hvitt fast produkt oppnås. Utbytte = 69%. Smp. = 154°C.
NMR (DMSO-dc) : 8.10 (d, NH, 1H) ; 7.28-7.32 (m, Ar,
2H) ; 7.08-7.17 (m, Ar og NH2, 4H) ; 5.45 (m, CH, 1H) ;
3.54-3.62 (m, CH-CH2, 2H) ; 3.24 (s, OCH3, 3H) .
De etterfølgende tioureaforbindelser som beskrevet i tabell 1 oppnås på samme måte:
FREMSTILLING AV NH TIAZOLENE Forbindelser II
[4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl]-[1-(4--metoksymetylf enyl)butyl]amin
Forbindelse II.1
1,92 g (6 mmol) 2-brom-l-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-propan-l-on (Forbindelse III.l) og 1,5 ml trietylamin tilsettes til 1,4 g (5,54 mmol) 1-(4-metoksymetylfenyl)-butyltiourea (Forbindelse IV.7) i 60 ml etanol. Reaksjons-
blandingen omrøres ved 85°C i 3 timer og konsentreres deretter under redusert trykk. Resten tas opp i 100 ml diklormetan og 50 ml vann. Den organiske fase vaskes med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og avdampes deretter til tørrhet under vakuum. Den urene ekstrakt renses ved kromatografi på en .silikagelkolonne ved eluering med 9/1 (volum/volum) cykloheksan/etylacetat. 2,35 g aminotiazol oppnås.
Utbytte = 96%.
MS(MH<+>) = 445
<X>H NMR: 7.26-7.36 (m, Ar, 4H); 7.10 (s, Ar, 1H); 6.83
(s, Ar, 1H); 5.44-5.47 (m, NH, 1H); 4.43 (s, OCH2, 2H) ;
4.17-4.33 (m, CH, 1H); 3.81 (s, OCH3, 3H) ; 3.39 (s,
OCH3, 3H) ; 2.14 (S, CH3, 3H) ; 2.05 (s, CH3, 3H) ; 1.63-
1.88 (Til, CH2, 2H) ; 1.23-1.48 (m, CH2, . 2H) ; 0.90 (t, CH3,
3H) .
De etterfølgende produkter som beskrevet i tabell 2 ble fremstilt på samme måte:
FREMSTILLING AV DE N-SUBSTITUERTE TIAZOLER Forbindelser (1.2) Eksempel 1 [4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl]-[1-(4-fluorfenyl)-2-metoksyetyl)prop-2-ynylamin Forbindelse 1.1 50 mg 60% natriumhydrid i olje tilsettes med omrøring og ved 0°C til 500 mg (1,2 mmol) av forbindelse II.2 i 6 tnl vannfritt dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres i 20 min. ved 0°C etterfulgt av tilsetning av 0,22 ml (2 mmol) av en 80% oppløsning av propargylbromid i toluen. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved 10°C etterfulgt av tilsetning av 0,5 ml etanol og deretter 10 ml vann. Blandingen ekstraheres med to ganger 50 ml etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann og deretter med en mettet vandig natriumkloridopp-løsning, tørkes over vannfritt natriumsulfat og avdampes deretter til tørrhet. Den urene rest kromatograferes på en silikagelkolonne [elueringsmiddel: 9/1 (volum/volum) cykloheksan/etylacetat]. 400 mg av den rene forventede forbindelse oppnås. Utbytte = 73%, hydroklorid-hemihydrat: smp. = 94°C.
De etterfølgende produkter som beskrevet i tabell 3 ble fremstilt på samme måte:
EKSEMPEL 23
Allyl-[4-(2-klor-4-metoksyfenyl)-5-metyltiazol-2-yl]-(2-metoksy-l-fenyletyl) amin
En oppløsning av 1,95 g (5 mmol) aminotiazol (forbindelse II.3) i 25 ml dimetylformamid omrøres ved 0°C og 320 mg (8 mmol) natriumhydrid (ved 60% i olje) tilsettes. Etter omrøring i 20 min. ved 0°C tilsettes 0,86 ml (10 mmol) allylbromid. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time etterfulgt av den påfølgende tilsetning av 2 ml etanol og 50 ml vann. Blandingen ekstraheres med 2 00 ml etylacetat og den organiske fase vaskes med vann og deretter med en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over vannfritt natriumsulfat og avdampes deretter til tørrhet.. Den oppnådde urene rest kromatograferes på en silikagelkolonne med eluering med 9/1 (volum/volum) cykloheksan/etylacetat. 1,25 g (2,7 mmol) rent produkt oppnås. Utbytte = 54%, MS (MH<+>) 429, hydroklorid-monohydrat, smp. = 70°C.
EKSEMPEL 24
But-2-ynyl-[4-(2-klor-4-metoksyfenyl)-5-metyltiazol-2^yl]-2-metoksy-l-fenyletyl]amin
En oppløsning av 2,8 g (7,17 mmol) aminotiazol (forbindelse II.3) i 35 ml dimetylformamid omrøres ved 0°C og 400 mg (10 mmol) natriumhydrid (ved 60% i olje) tilsettes. Etter omrøring i 20 min. ved 0°C tilsettes 1,33 g (10 mmol) 2-brombutyn (Ferchan). Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time etterfulgt av den påfølgende tilsetning av 2 ml etanol og 50 ml vann. Blandingen ekstraheres med 200 ml etylacetat, den organiske fase vaskes med vann og deretter med en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over vannfritt natriumsulfat og avdampes deretter til tørrhet. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med 15/1 (volum/volum) cykloheksan/etylacetat. 2,34 g rent produkt oppnås.
Utbytte = 74%. MS (MH+)441, hydroklorid-hemihydrat, smp. = 70°C.
FREMSTILLING AV AMINENE I FORM AV EN ENANTIOMER
Forbindelse VI'
Første metode
a) (R)-2-amino-2-(4-fluorfenyl)etanol
Forbindelse 1'.1
24 0 ml (240 mmol) av en IM oppløsning av
litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran ble omrørt ved tilbakeløp etterfulgt av den porsjonsvise tilsetning av 20 g (118 mmol) (R)-(4-fluorfenyl)glycin. Etter omrøring ved tilbakeløp i seks timer og tretti minutter omrøres reaksjonsblandingen ved 0°C etterfulgt av sakte tilsetning av 9,5 ml vann, 9,5 ml 15% natriumhydroksydoppløsning og
deretter 28,5 ml vann. Den oppnådde suspensjon filtreres gjennom celite. Filtratet konsentreres og tas opp i 1 liter diklormetan. Oppløsningen vaskes med en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over vannfritt natriumsulfat og avdampes deretter til tørrhet. En krystallisering fra isopropyleter gir 13,22 g (85,2 mmol) krystallinsk produkt. Utbytte = 72%, smp. = 95°C, MS (MH+) : 156
<1>H NMR (DMSO-ds) : 7.30-7.41 (m, Ar, AH); 7.01-7.13 (m,
Ar, 2H); 4.73 (s, OH, 1H); 3.84 (m, CH, 1H); 3.35-3.45
(m, CH20, 2H) ; 1.82 (s, NH2, 2H) .
b) (R)-1-(4-fluorfenyl)-2-metoksyetylamin
Forbindelse VI<<>.1
3,64 g (91 mmol) kaliumhydrid oppnådd ved å vaske 8,1 g åv en oljeaktig suspensjon med pentan, suspenderes i 70 ml tetrahydrofuran og omrøres ved 10°C. En oppløsning av 13,22 g (85 mmol) av forbindelse l'.l i 175 ml tetrahydrofuran tilsettes sakte. Etter omrøring i 16 timer ved romtemperatur tilsettes en oppløsning av 5,2 ml (83,5 mmol) jodmetan i 105 ml tetrahydrofuran i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur og helles deretter inn i 1 liter iskaldt vann inneholdende salt. Blandingen ekstraheres med 1 liter tert-butylmetyleter. Den organiske fase vaskes med vann og deretter med en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over vannfritt natriumsulfat og avdampes deretter til tørrhet. 11,87 g (70 mmol) av et oljeaktig amin oppnås. Utbytte = 82%.
<1>H NMR: 7.24-7.38 (m, Ar, 2H); 6.93-7.05 (m, Ar, 2H);
4.16 (m, CH, 1H); 3.45 (dd, CH2, 1H),;J3.36 (s, 0CH3,
3H) ; 3.29 (d, CH2, 1H) 1.66 (s, NH2,!2H).
Den etterfølgende forbindelse oppnås på samme måte ved å starte med (R)-fenylglycin:
(R) -2-metoksy-l-fenyletylamin
Forbindelse VI'.2
Andre metode
a) (S)-2-amino-3-metyl-l,1-difenylbutan-1-ol
Forbindelse 2 ' .1
En oppløsning av 600 ml 3,0 M fenylmagnesiumbromid (1790 mmol) i dietyleter omrøres ved 0°C og fortynnes med 300 ml THF etterfulgt av den porsjonsvise tilsetning av 50 g (298 mmol) L-valinmetylesterhydroklorid mens temperaturen holdes under 10°C. Etter omrøring i 3 timer ved romtemperatur helles reaksjonsblandingen sakte inn i en iskald ammoniumkloridoppløsning. 500 ml dietyleter og 500 ml etylacetat tilsettes til blandingen, etterfulgt av omrøring over natten ved romtemperatur. Etter dekantering og separasjon av fasene re-ekstraheres den vandige fase med 1 1 TBME (tert-butylmetyleter). De kombinerte organiske faser omrøres ved 0°C og surgjøres sakte med omtrent 4 0 ml 35% saltsyre i vann. Det således dannede hydrokloridpresipitat avfiltreres og vaskes med TBME. Blandingen tas deretter opp ill diklormetan og 1 1 vann og gjøres basisk ved 0°C med omtrent 50 ml 35% kaustisk soda. Etter dekantering og separasjon av fasene, re-ekstraheresden vandige fase med 1 1 diklormetan. De kombinerte organiske faser vaskes med vann og deretter med saltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres. Etter krystallisering. fra isopropyleter oppnås 61 g av forbindelse 2'.1 (utbytte = 87%).
[oD]^ = -127,8° (CHC13 c = 0,639)ri
*H .NMR: 7.00-7.60 (Ar, m, .iOH) ; 5.24 (-OH, s, 1H) ; 3.66
(-CH-N, d, J = 1.5, 1H) ; 1.53 (-CH-, hept d, J = 1.5
og 7, 1H) ; 1.16 (-NH2, s, 2H) ; 0.81 (-CH3, 2d, J = 7,
6H) ..
Det. etterfølgende produkt oppnås på tilsvarende måte ved å starte med D-valinmetylesterhydroklorid:
(R) -2-amino-3-metyl-l,1-difenylbutan-l-ol
Forbindelse 2'.2
Disse forbindelser anvendes som kirale hjelpeforbindelser i den enantioselektive reduksjon av O-benzyloksimene 6'.
b) Syntese av de substituerte fenylketoner.
Forbindelser 3'
Prosedyre A
2-cyklopropyl-l-(3-fluor-4-metylfenyl)etan-l-on Forbindelse 3'.1 50 ml dietyleter og en jodkrystall tilsettes til 10,2 g (418 mmol) magnesiumspon og blandingen omrøres ved romtemperatur. En oppløsning av 75,35 g (398 mmol) 4-brom-2-fluortoluen i 370 ml dietyleter tilsettes i løpet av 3 timer for å opprettholde et moderat tilbakeløp. Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter med tilbakeløp i 1 time og 3 0 min.
hvoretter den avkjøles og filtreres gjennom glassull. Den oppnådde oppløsning tilsettes sakte til en oppløsning av 32,3 g (398 mmol) cyklopropylacetonitril i 230 ml dietyleter omrørt ved 0°C. Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur. Den omrøres deretter ved 0°C og 200 ml 2 N saltsyre tilsettes sakte. Etter separasjon av eterfasen ekstraheres den sure vandige fase med etylacetat. De kombinerte organiske faser vaskes med vann og deretter med en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over vannfritt natriumsulfat og avdampes deretter til tørrhet. Den urene ekstrakt renses ved kromatografi på silikagel (elueringsløsningsmiddel: 20/1 cykloheksan/etylacetat). 53,3 g av keton 3'.1 oppnås (utbytte = 70%).
■""H NMR: 7.54-7.64 (m, 2H, Ar) ; 7.22-7.30 (m, 1H, Ar) ;
2.82 (d, J = 6.7 Hz, 2H, CH2) ; 2.31 (s, 3H, CH3) ; 1.07-
1.20 (m, 1H, CH cyklopropyl); 0.55-0.65 (m, 2H, CH2
cyklopropyl); 0.15-0.21 (m, 2H, CH2 cyklopropyl).
De etterfølgende ketoner ble syntetisert ved den samme prosedyre:
1- (4-etylfenyl)-2-metoksyetan-l-on
Forbindelse 3'.2
2- cyklopropyl-l-(4-metylfenyl)etan-l-on
Forbindelse 3 ' . 3
2-cyklobutyl-l-(4-fluorfenyl)etan-l-on
Forbindelse 3 ' . 4
Prosedyre B
Metode beskrevet for forbindelse 3.5 (reaksjon av et fenyllitiumreagens med et Weinreb-amid): 2-metoksy-l-(3,4-metylendioksyfenyl)etan-l-on Forbindelse 3'.5
1-(4-metoksymetylfenyl)pentan-l-on
Forbindelse 3'.6
1-(3-fluor-4-metylfenyl)butan-l-on
Forbindelse 3'.7
1-(3-fluor-4-metylfenyl)pentan-l-on
Forbindelse 3'.8
1- (3-fluor-4-metoksymetylfenyl)butan-l-on
Forbindelse 3'.9
2- cyklopropyl-l-(3,4-metylendioksyfenyl)etan-l-on Forbindelse 3'.10
1-(3,4-metylendioksyfenyl)butan-l-on
Forbindelse 3'.11
c) Syntese av O-benzyloksimene.
Forbindelser 6<1>
0- benz<y>loksimehe fremstilles ved O-benzylering av de tilsvarende oksimer i henhold til den etterfølgende prosess (utgangsoksimene oppnås fra ketoner ved hjelp av en av de to syntesemetoder som er beskrevet tidligere for forbindelse 4.1).
1- (3-fluor-4-metylfenyl)-2-metoksyetan-l-on-0-benzyloksim Z-isomer
Forbindelse 6'.1
En oppløsning av 42,5 g (217 mmol) 1-(3-fluor-4-metylfenyl)-2- metoksyetan-l-on oksim Z (forbindelse 4.1) i 100 ml dimetylformamid omrøres ved 0°C og 15,6.g (325 mmol, 1,5 ekv.) 50% natriumhydrid i olje tilsettes porsjonsvis. Reaksjonsblandingen omrøres i 15 min. etterfulgt av sakte tilsetning av en oppløsning inneholdende 30 ml (280 mmol, 1,3 ekv.) benzylbromid i 100 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur etterfulgt av avkjøling til 0°C og tilsetning av 5 ml etanol og deretter 5 0 ml vann. Den oppnådde blanding ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann og deretter med en mettet natriumkloridoppløsning. Den tørkes deretter over natriumsulfat og avdampes til tørrhet. Den således oppnådde olje renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: 7/3 (volum/volum) cykloheksan/diklormetan).
39 g av forbindelse 6'.1 (Z) oppnås, utbytte = 63%.
^ NMR: 7.10-7.50 (Ar, m, 8H) ; 5.22 (-0-CH2-Ph, s, 2H) ;
4,58 (-CH2-0, s, 2H) ; 3.28 (OCH3, s, 3H) ; 2.26 (CH3-Ph,
d, J = 1.8, 3H).
De etterfølgende forbindelser fremstilles på samme måte: 1- (4-klor-3-f luorf enyl) -2-metoksyetan-l-oii-O-benzyloksim (Z) Forbindelse 6'.2
1- (4-klorfenyl)-2-metoksyetan-l-on-O-benzyloksim (Z) Forbindelse 6'.3
2- metoksy-l-(3,4-metylendioksyfenyl)etan-l-on-O-benyloksim
(Z) Forbindelse 6'.4
1- (4-etylfenyl)-2-metoksyetan-l-on-O-benzyloksim (Z) Forbindelse 6'.5
2- metoksy-l-(4-metoksymetylfenyl)etan-l-on-O-benzyloksim (Z) Forbindelse 6'.6
1-fenylbutan-1-on-O-benzyloksim (E)
Forbindelse 6'.7
1-(4-metoksymetylfenyl)butan-l-on-O-benzyloksim (E) Forbindelse 6'.8
1- (4-metoksymetylfenyl)pentan-l-on-0-benzyloksim (E) Forbindelse 6'.9
2- cyklopropyl-l-fenyletan-l-on-O-benzyloksim (E) Forbindelse 6'.10
2-cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)etan-l-on-O-benzyloksim (E) Forbindelse 6'.11
1-(4-fluorfenyl)pentan-l-on-O-benzyloksim (E)
Forbindelse 6'.12
Cyklopropylfenylketon-O-benzyloksim
Forbindelse 6'.13
1-(3-fluor-4-metylfenyl)butan-l-on-O-benzyloksim (E) Forbindelse 6'.14
1-(3-fluor-4-metylfenyl)pentan-l-on-O-benzyloksim (E)
Forbindelse 6' .15
2-cyklopropyl-l-(3-fiuor-4-metylfenyl)etan-l-on-O-benzyloksim
(E) Forbindelse 6'.16
1-(4-fluorfenyl)butan-l-on-O-benzyloksim (E)
Forbindelse 6'.17
1- (3-fluor-4-metoksymetylfenyl)butan-l-on-O-benzyloksim (E) Forbindelse 6'.18
2- cyklopropyl-l-(4-klorfenyl)etan-l-on-O-benzyloksim (E) Forbindelse 6'.19
2-cyklopropyl-l-(4-metylfenyl)etan-l-on-O-benzyloksim (E) Forbindelse 6'.20
2-cyklobutyl-l-(4-fluorfenyl)etan-l-on-O-benzyloksim (E) Forbindelse 6'.21
2-cyklopropyl-l-(4-bromfenyl)etan-l-on-O-benzyloksim (E) Forbindelse 6'.22
2-cyklopropyl-l-(3,4-metylendioksyfenyl)etan-l-on-O-benzyloksim (E)
Forbindelse 6'.23
1-(3,4-metylendioksyfenyl)butan-l-on-O-benzyloksim (E) Forbindelse 6'.24
d) Syntese av de enantiomere aminer
(R)-1-(3-fluor-4-metylfenyl)-2-metoksyetylamin
Forbindelse VI'.3
En oppløsning av 86,5 g av forbindelse 2'.1 (330 mmol) i 600 ml tetrahydrofuran omrøres ved en temperatur under 3 0°C etterfulgt av sakte tilsetning av 670 ml av en 1 M boran-tetrahydrofuranoppløsning (670 mmol). Temperaturen økes til romtemperatur i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen omrøres deretter ved 0°C og 3 9 g 132 mmol) av forbindelse 6.'.1 som på forhånd er oppløst i 100 ml tetrahydrofuran tilsettes. Etter omrøring i 20 timer ved romtemperatur avkjøles reaksjonsblandingen til 0°C og 1 liter 2 N saltsyre tilsettes. Denne blanding omrøres i 16 timer. Blandingen gjøres basisk ved 0°C ved tilsetning av 35% natriumhydroksyd etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Denne ekstrakt vaskes med vann og deretter med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørkes deretter over natriumsulfat og avdampes til tørrhet. Den oppnådde rest kromatograferes på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: 95/5 (volum/volum) diklormetan/metanol). 17 g av forbindelse VI'.3 oppnås, utbytte = 79%.
<J>H NMR: 6.90-7.20 (m, Ar, 3H) ; 4.14 (dd, Ji = 4 Hz,
J2 = 8.5 Hz,' CHN, 1H) ; 3.47 (dd, Jx = 4 Hz, J2 = 9 Hz,
-CH2-0, 1H) ; 3.37 (s, OCH3, 3H) ; 3.32 (dd, Ji = 8.5 Hz,
J2 = 9 Hz, -CH2-0, 1H) ; 2.24 (d, J = 1.8 Hz, CH3-Ph,
3H) ; 1,68 (s, -NH2, 2H) .
Kiral HPLC: % enantiomerer: Utbytte = 99,5% S = 0,5% ee = 99,0%
Generelle kommentarer: Det enantiomere overskudd (ee) evalueres ut fra kromatogrammene (HPLC eller kiral SPC) av disse aminer eller de tilsvarende tioureaforbindelser IV<1.>
De etterfølgende forbindelser oppnås på samme måte:
(R) -1-(4-klor-3-fluorfenyl)-2-metoksyetylamin
Forbindelse VI'.4 ee = 98,2%
(R)-1-(4-klorfenyl)-2-metoksyetylamin
Forbindelse VI'.5 ee = 98,6%
(R)-2-metoksy-l-(3,4-metylendioksyfenyl)etylamin Forbindelse VI'.6 ee > 99%
(R)-1-(4-etylfenyl)-2-metoksyetylamin
Forbindelse VI'.7 ee > 99%
(R) -2-metoksy-l- (4-metoksymetylfenyl) etylamin Forbindelse VI'8 ee > 99%
(S)-(1-fenyl)butylamin
Forbindelse VI'.9 ee = 97,1%
(S)-1-(4-metoksymetylfenyl)butylamin
Forbindelse VI'.10 ee = 97,1%
(S)-1-(4-metoksymetylfenyl)pentylamin
Forbindelse VI'.11 ee = 96,8%
(S)-2-cyklopropyl-1-fenyletylamin
Forbindelse VI'.12 ee = 95,8%
(S)-2-cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)etylamin
Forbindelse VI'.13 ee = 95,4%
(S) -1-(4-fluorfenyl)pentylamin
Forbindelse VI'.14
(S)-Cyklopropylfenylmetylamin
Forbindelse VI'.15 ee = 90%
(S) -1-(3-fluor-4-metylfenyl)butylamin
Forbindelse VI<1>.16 ee > 99%
(S)-1-(3-fluor-4-metylfenyl)pentylamin
Forbindelse VI'.17 ee = 97%
(S)-2-cyklopropyl-l-(3-fluor-4-metylfenyl)etylamin Forbindelse VI'.18 ee > 99%
(S)-1-(4-fluorfenyl)butylamin
Forbindelse VI'.19 ee = 98,4%
(S)-1-(3-fluor-4-metoksymetylfenyl)butylamin Forbindelse VI'.20 ee = 90,5%
(S)-2-cyklopropyl-l-(4-klorfenyl)etylamin
Forbindelse VI'.21 ee > 99%
(S)-2-cyklopropyl-l-(4-metylfenyl)etylamin Forbindelse VI'.22 ee = 85,6%
(S)-2-cyklobutyl-l-(4-fluorfenyl)etylamin Forbindelse VI'.23 ee = 98,5%
(S)-2-cyklopropyl-l-(4-bromfenyl)etylamin Forbindelse VI'.24 ee = 98,3%
(S)-2-cyklopropyl-l-(3,4-metylendioksyfenyl)etylamin Forbindelse VI'.25 ee = 96,7%
(S)-1-(3,4-metylendioksyfenyl)butylamin Forbindelse VI'.26 ee = 84%
Tredje metode
For å forbedre det enantiomere overskudd kan de ovennevnte aminer behandles med organiske syrer i form av rene enantiomerer (f.eks. N-acetyl-L-leucin) og med rekrystallisering:
(S)-(1-fenyl)butylamin Forbindelse VI'.9
Saltdannelse med N-acetyl-L-leucin:
En oppløsning av 10, 4 g (60 mmol) N-acetyl-L-leucin i 70 ml vannfri metanol omrøres ved 60°C etterfulgt av dråpevis tilsetning av en oppløsning av 9,0 g (60 mmol (S)-(l-fenyl)butylamin Forbindelse VI'.9 (ee = 97,1%) i 30 ml vannfri metanol. Ved endt tilsetning bringes den metanoliske oppløsning til kokepunktet (total oppløsning) og får stå over natten. Etter filtrering og vasking med 20 ml kald vannfri metanol utvinnes 7,7 g krystaller som oppløses i et minimum av vann. Etter at den er gjort basisk med 1 N natriumhydroksyd og ekstrahert med diklormetan vakes den organiske fase med en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og avdampes under vakuum. 3,4 g av amin oppnås i form av en olje.
^■H NMR: 7.16-7.36 (m, Ar, 5H) ; 3.87 (m, -CH-N, 1H) ;
1.57-1.69 (m, -CH-CHs, 2H) ; 1.47 (s, NH2, 2H) ; 1.15-1.40
(m, -CH2CH3, 2H) ; 0.88 (t, -CH2CH3, 3H) .
Kiral HPLC: % enantiomerer: S = 100% Utbytte = 0% ee = 100% n25
tø] = .22,0° (c = 1,05 CHC13)
FREMSTILLING AV TIOUREAFORBINDELSENE I FORM AV EN ENANTIOMER
Forbindelse IV
Første metode
N[(R)-1-(4-fluorfenyl)-2-metoksyetyl]tiourea
Forbindelse IV.1
4,23 ml (36,6 mmol) benzoylklorid tilsettes ved 0°C til en omrørt oppløsning av 2,83 g (37,2 mmol) ammoniumisotiocyanat i 75 ml aceton. Etter 3 0 min. tilsettes 6 g (35,5 mmol) av forbindelse VI'.1 oppløst i 75 ml aceton sakte. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur og konsentreres deretter under redusert trykk. Suspensjonen tas opp i 200 ml tert-butylmetyleter og 2 00 ml vann. Den organiske fase vaskes med vann og deretter med en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over vannfritt natriumsulfat og avdampes deretter til tørrhet. Avdampingsresten oppløses i 180 ml etanol og 3,75 ml (75 mmol) hydrazinmonohydrat tilsettes til den oppnådde oppløsning. Etter omrøring i 24 timer ved romtemperatur avdampes reaksjonsblandingen. Avdampingsresten oppløses i 200 ml etylacetat og den
organiske fase vaskes med vann og deretter med en mettet
natriumkloridoppløsning, tørkes over vannfritt natriumsulfat og avdampes til tørrhet. Avdampingsresten kromatograferes på en kolonne av silikagel ved eluering med en l/l (volum/volum) cykloheksan/etylacetat. 5 g (23 mmol) av et fast hvitt produkt oppnås, utbytte = 63%, smp. = 119°C.
<1>H NMR (DMSO-dg) : 8.10 (d, NH, 1H) ; 7.28-7.32 (m, Ar,
2H) ; 7.08-7.17 (m, Ar og NH2, 4H) ; 5.45 (m, CH-N, 1H) ;
3.54-3.62" (m, CH-CH2, 2H) ; 3.24 (s, OCE3, 3H) .
19
[al D - +32,0° (c = 0,87 CH2C12)
Superkritisk kiral kromatografi ee = 100%
De etterfølgende produkter oppnås på samme måte: N-[(R)-2-metoksy-l-fenyletyl]tiourea
Forbindelse IV'2
smp. = 140°C [a]£<9> = +4,6° (c = 1,0 CH2C12) .
N-[(R)-1-(4-klorfenyl)-2-metoksyetyl]tiourea
Forbindelse IV.3
smp. = 133°C [a]<1>,<9> = +25,7° (c = 1,04 CH2Cl2) . N-[(R)-2-metoksy-l-(3,4-metylendioksyfenyl)etyl]tiourea Forbindelse IV . 4
smp. = 160°C [a]<1>,<9> = +19,4° (c = 0,68 CH2C12) .
N-[(R)-1-(4-etylfenyl)-2-metoksyétyl]tiourea
Forbindelse IV .5
smp. = 116°C [a]£<9> = +20,0° (C = 0,93 CH2C12) .
N-[(S)-1-fenylbutyl]tiourea
Forbindelse IV .6
smp. = 140°C [a]19 = +48,7° (C = 0,82 CH2C12) . N-[(R)-2-metoksy-l-(4-metoksymetylfenyl)etyl]tiourea Forbindelse IV . 7
^ NMR: 7.25-7.36 (rn. Ar, 4H); 6.85 (m, NH, 1H); 5.93
(m, NH2, 2H) ; 4.78 (m, CH-N, 1H) ; 4.43 (s, 0-CH2,
2H) ; 3.58-3.65 (m, 0-CH2, 2H) ; 3.38 (s, OCH3, 3H) ;
3.35 (s, 0-CH3, 3H) .
[a]£<9>= +20,5° (c = 0,95 CH2C12) .
N-[(S)-1-(4-metoksymetylfenyl)pentyl]tiourea
Forbindelse IV.8
^ NMR: 7.22-7.35 (m, Ar, 4H) ; 6.71 (m, NH, 1H) ; 5.63
(m, NH2, 2H) ; 4.42 (s, 0-CH2, 2H) ; 4.40 (m, CH, 1H) ;
3.39 (s, OCH3, 3H) ; 1.68-1.79 (m, CH2, 2H) ; 1.14-1.30
(m, CH2-CH2, 4H) ; 0.81-0.87 (m, CH3, 3H) .
[a]<1,9>= +49,8° (c = 1,04 CH2C12) .
N-[(S)-1-(4-metoksymetylfenyl)butyl]tiourea Forbindelse IV'.9
^H NMR: 7.20-7.40 (m, Ar, 4H);6.69 (m, NH, 1H)7 5.63
(m, NH2, 2H) ; 4.41 (s, 0-CH2, 2H) ; 4.40 (m, CH, 1H) ;
3.39 (s, OCH3, 3H) ; 1.59-1.88 (m, CH-CH2-CH2, 2H) ;
1.15-1.44 (m, CH2-CH2-CH3, 2H) ; 0.85-0.92 (m, CH2-CH3,
3H) .
[O]<19> = +43,9° (C = 1,17 CH2C12) .
N-t(S)-2-cyklopropyl-l-fenyletyl]tiourea
Forbindelse IV'.10
smp. = 80°C [a]1,9 = +55,0° (c = 0,97 CH2C12)
ee = 95,8%
N-[(R)-1-(3-fluor-4-metylfenyl)-2-metoksyetyl]tiourea Forbindelse IV'.11
smp. = 149°C [et]<1>,<9> = +30,3° (c = 0,97 CH2C12) . N-[(R)-1-(3-fluor-4-klorfenyl)-2-metoksyetyl]tiourea Forbindelse IV'.12
smp. = 110°C [a]£<0> = +29,1° (C = 1,04 CH2C12) .
N-[(S)-1-(4-fluorfenyl)pentyl]tiourea
Forbindelse IV'.13
smp. = 118°C [ a] l° = -19,2° (c = 0,78 metanol).
N[(S)-cyklopropylfenylmetyl]tiourea
Forbindelse IV'.14
^ NMR: 7.25-7.41 (m, Ar, 5H) ; 6.92 (m, NH, 1H) ; 5.58.
(m, NH2, 2H) ; 3.92 (m, CH, 1H) ; 1.08-1.25 (m, CH,
'cyklopropyl, 1H) ; 0.35-0.69 (m, 2CH2 cyklopropyl,
4H)
[a]|°=+33,5° (c = 0,48 metanol), ee = 90% N-[(S)-1-(3-fluor-4-metylfenyl)butyl]tiourea Forbindelse IV'.15
smp. = 129°C [cc]å° = 44,4° (c = 0,81 CH2C12) ,
ee = 97%
N-[(S)-1-(3-fluor-4-metylfenyl)pentyl]tiourea Forbindelse IV .16
smp. = 124°C [a]g° = +4,6° (c = 1,4 CH2C12) ,
ee = 97%
N-[(S)-2-cyklopropyl-l-(3-fluor-4-metylfenyl)etyl]tiourea Forbindelse IV. 17
smp. = 91°C [a] å2 = +55,4° (cp = 0,9 CH2C12) ,
ee = 99%
N-[(S)-1-(4-fluorfenyl)butyl]tiourea
Forbindelse IV. 18
<2>H NMR: 7.21-7.28 (m, Ar, 2H); 6.99-7.09 (m, Ar, 2H);
6.75 (s, NH, 1H); 5.71 (s, NH2, 2H) ; 4.35-4.60 (m,
CH, 1H)-; 1.65-1.85 \ m, CH2, 2H) ; 1.18-1,45 (m, CH2,
2H) 0.86-0.93 (m, CH3, 3H) .
følg2 =+49° (C <=> 0,95 CH2C12) , ee = 98,4%.
N-[(S)-2-cyklopropyl-l-(4-klorfenyl)etyl]tiourea Forbindelse IV .19
smp. = 93,7°C [a]<2>)3 = +53° (C = 0,5 CH2C12) ,
ee = 99,1%
N[(S)-2-cyklobutyl-l-(4-fluorfenyl)etyl]tiourea Forbindelse IV .20
smp. = 104°C [a]2,<0>= -21° (c = 1 metanol),
ee =98,5%
N-[(S)-2-cyklopropyl-l-(4-bromfenyl)etyl]tiourea Forbindelse IV .21
smp. = 130°C [a]<2>)<0> = +57° (c = 0,67 CH2Cl2),
ee = 98,3%
N-[(S)-2-cyklopropyl-l-(3,4-metylendioksyfenyl)etyl]tiourea Forbindelse IV .22
smp. = 125°C [a]£<9> = +63° (c = 0,75 CH2C12) ,
ee 96,7%.
Andre metode
a) Fremstilling av tioureaforbindelser i enantiomer form (ee
> 99%) ved kromatografi fra tioureaforbindelser anriket med
en enantiomer:
N-[(S)-2-cyklopropyl-l-fenyletyl]tiourea
Forbindelse IV.10
Ved å starte med en blanding som inneholder S enantiomeren som hovedproduktet (ee 95,8%), og etter separasjon ved kromatografi på en Chiracel OJ fase ved eluering med 97/3 isoheksan/etanol, oppnås den rene S enantiomeren (ee 100%) smp. = 84°C [a]£<9> = +59,3° (c = 1,06 CH2C12) . N-[(S)-2-cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)etyl]tiourea Forbindelse IV.23
smp. = 105°C [CC]<2>)<2> = +61,0° (C = 0,53 CH2C12) ,
ee = 100%
N-[(S)-1-(3-fluor-4-metoksymetylfenyl)butyl]tiourea Forbindelse IV.24
<X>H NMR: 7.39-7.46 (m, Ar, 1H) ; 6.93-7.07 (in, Ar, 2H
and NH, 1H) ; 5.85 (m, NH2, 2H) ; 4.45 (s, 0-CH2, 2H) ;
4.35 (m, CH, 1H) ; 3.38 (s, OCH3/ 3H) ; 1.59-1.88 (m,
CH-CH2-CH2, 2H) ;-1.18-1.40 Cm, CH2-CH2-CH3, 2H) ; 0.85-
0.92 (m, CH2-CH3, 3H) .
[<x]£<9>=+30,5° (C = 0,77 CH2C12), ee = 100%. N-[(S)-2-cyklopropyl-l-(4-metylfenyl)etyl]tiourea Forbindelse IV.25
<X>H NMR: 7.10-7.20 (m, Ar, 4H); 6.93 (m, NH, 1H); 5.75
(m, NH2, 2H) ; 4.43 (m, CH, 1H) ; 2.30 (s, CH3, 3H) ;
1.62-1.73 (m, CH2, 2H) ; 0.40-0.59 (m, CH og CH2,
cyklopropyl, 3H); 0.04-0.13 (m, CH2 cyklopropyl, 2H) .
[<x]£<9>= +75,5° (c = 0,42 CH2C12) , ee = 100% N-[(S)-1-(3,4-metylendioksyfenyl)butyl]tiourea Forbindelse IV.26
F = 140°C [et]<2>)<0> = +40,3° (c = 1,18 CH2C12) ,
ee 100%. b) Fremstilling av optisk aktive tioureaforbindelser (ee > 99%) fra racemiske tioureaforbindelser ved kromatografi.
N-[(S)-1-fenylpentyl]tiourea
Forbindelse IV.27
Ved å starte med racemisk N-(1-fenylpentyl)tiourea og etter separering ved kromatografi på en Chiracel OJ fase ved eluering med 95/5 isoheksan/etanol, oppnås S enantiomeren i en enantiomer renhet på 99,8%.
smp..= 147°C [<x]£<9> = +46,0° (c = 1,00 CH2C12) .
FREMSTILLING AV NH AMINOTIAZOLENE I FORM EN ENANTIOMER
Forbindelse II'
[4- (2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl) -5-metyltiazol-2-yl] - [ (IR) - 1-(4-fluorfenyl)-2-metoksyetyl]amin
Forbindelse II'.1
4,23 g (14,5 mmol) 2-brom-l-(2•-klor-4'-metoksy-51 - metylfenyl)propan-l-on (forbindelse III.l) og 4,2 ml (30 mmol) trietylamin tilsettes til 3,28 g (14,3 mmol) tiourea
(forbindelse IV1) oppløst i 70 ml etanol.
Reaksjonsblandingen omrøres ved 90°C i 3 timer og konsentreres- deretter under redusert trykk. Resten tas opp i 200 ml diklormetan og 100 ml vann. Den organiske fase vaskes med en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over vannfritt natriumsulfat og avdampes til tørrhet. Den urene ekstrakt renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med 4/1 (volum/volum) cykloheksan/etylacetat. 5,27 g 812,5 mmol) av forbindelse II'.1 oppnås, utbytte = 87%, MS (MH<+>) 421.
<*>H NMR: 7.34-7.44 (m, Ar, 2H); 7.0-7.09 (m, Ar, 3H) ;
6.83 (s, Ar, 1H) ; 5.87 (d, NH, 1H) ; 4.57 (m, CH, 1H) ;
3.81 (s, OCH3, 3H) ; 3.46-3.62 (m, OCH2, 2H) ; 3,35 (s,
OCH3, 3H) ; 2.14 (s, CH3/ 3H) ; 2.04 (s, CH3, 3H) .
De etterfølgende mellomproduktforbindelser ble oppnådd på samme måte:
FREMSTILLING AV DE N-SUBSTITUERTE AMINOTIAZOLER I FORM AV EN ENANTIOMER
EKSEMPEL 25
[4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl]-[(IR)-1-(4-fluorfenyl)-2-metoksyetyl]prop-2-ynylamin
En oppløsning av 2,5 g (5,9 mmol) av forbindelse II'.1 i 30 ml dimetylformamid omrøres ved,0°C og 260 mg (6,5 mmol) 60% natriumhydrid i olje tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres i 20 min. ved 0°C, etterfulgt av tilsetning av 0,83 ml (7,5 mmol) av en 80% oppløsning av propargylbromid i toluen. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved 10°C etterfulgt av tilsetning, ved 0°C, av 2 ml etanol og deretter 50 ml vann. Blandingen ekstraheres med 200 ml etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann og deretter med en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over vannfritt natriumsulfat og avdampes deretter til tørrhet. Den urene rest kromatograferes på en silikagelkolonne ved eluering med 9/1 (volum/volum) cykloheksan/etylacetat. 2,14 g av et gummiaktig rent produkt oppnås, utbytte = 80%, MS (MH<+>) 459
<1>H NMR: 7.37-7.46 (m, Ar, 2H) ; 7.14 (s, Ar, 1H); 6.95-
7.07 (m, Ar, 2H) ; 6.81 (s. Ar, 1H) ; ;5.54 (m, CH, 1H) ;
4.15 (dd, J2 = 18 Hz, J2 = 2.4 Hz, CH2-N, 1H) ; 4.00-4.08
(m, OCH2, 2H) ; 3.98 (dd, Jx = 18 Hz, J2 = 2.4 Hz, CH2-N,
1H) ; 3.82 (s, OCH3, 3H) ; 3.40 (s, 0CH3, 3H) ; 2.18 (t,
J = 2.4 Hz, CH propargyl, 1H) ; 2.17 (s, CH3, 3H) ; 2.16
(s, CH3, 3H) .
[cc]£<9>= -127° (c = 0,99 CH2C12)
Superkritisk kiral HPLC: ee = 99,4%.

Claims (8)

1. Forbindelser, i racemisk form eller i form av en ren enantiomer, karakterisert ved at de har den generelle formel: hvori Rx og R2, som kan være like eller forskjellige, repre senterer hver uavhengig et halogenatom; en (C^-C^) alkylgruppe; en (C1-C5)alkoksygruppe; en trifluormetylgruppe; en gruppe -SR hvori R representerer en (C1-C5) alkylgruppe; en gruppe -NRaRb hvori Ra og Rb representerer en (C^-Cg) - alkylgruppe; R3 representerer hydrogen eller er som definert over for Ri og R2; eller R2 utgjør alternativt sammen med R3, når den sist- nevnte er substituert på fenylringen i stilling 5, en gruppe -X-CH2-X- hvori X representerer et oksygenatom; R6 representerer en (C1-C6) alkylgruppe; en (C1-C6) alkoksy- (C1-C3) alkylgruppe; en (C3-C5)cykloalkylgruppe; en (C3-C6)-cykloalkyl (C1-C6) alkylgruppe; R7 representerer en fenylgruppe som er usubstituert, mono-, di- eller trisubstituert i stilling 3, 4 eller 5 med et halogenatom, med en (C^-Cg) alkylgruppe, med en -0-CH2-0- gruppe på to karbonatomer i nabostilling på fenyl-gruppen, eller med en gruppe -CH2OR8 hvori R8 representer er en (C1-C3)alkylgruppe, OR10 hvori R10 representerer en (C:l-C5) alkylgruppe; eller R7 representerer alternativt en pyridylgruppe eller en (C3-C5)cykloalkylgruppe; addisjonssaltene derav, hydratene derav og/eller solvatene derav.
2. Forbindelser som angitt i krav 1 hvori: Rx og R2, som kan være like eller forskjellige, representerer hver uavhengig et halogenatom; en (C1-C5) alkylgruppe; en { C^- C^ alkoksygruppe; R3 representerer et hydrogenatom eller er som definert over for Rx og R2; R6 representerer en (C1-C6) alkylgruppe; en (C1-C6) alkoksy- (G1-C3) alkylgruppe; en (C3-C5) cykloalkylgruppe; en (C3-C6) - cykloalkyl (C-l"C6) alkylgruppe; R7 representerer en fenylgruppe som er usubstituert eller mono- eller di-substituert i stilling 3 eller 4 med et halogenatom, en (C1-C5) alkylgruppe, en gruppe -CH2OR8 hvori R8 representerer en (C1-C3) alkylgruppe eller med en -0-CH2-0 gruppe i stilling 3, 4; eller R7 representerer alternativt en (C3-C5)cykloalkylgruppe.
3. Forbindelser som angitt i krav 1 eller 2, hvori R3 er i stilling 5 på fenylringen.
4. Forbindelser som angitt i krav 1, som er valgt fra: [4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2- yl][(IR)-(1-(3-fluor-4-metylfenyl)-2-metoksyetyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 31) [4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2- yl][(IS)-(1-(fenylbutyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 33) [4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2- yl] [(IS)-(2-cyklopropyl-1-fenyletyl) ] prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 34) [4-(2-klor-4-metoksyfenyl)-5-metyltiazol-2-yl] [(IS)-(2- cyklopropyl-1-fenyletyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 35) [4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2- yl][(IS)-(2-cyklopropyl-l-(4-fluorfenyl)etyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 36) [4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2- yl][(IS)-(1-fenylpentyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 37) [4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2- yl] [(IR)-(2-metoksy-l-(4-metoksymetylfenyl)etyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 40) [4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2- yl] [(IS)-(1-(4-metoksymetylfenyl)pentyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 42) [4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2- yl] [(IS)-(1-(4-fluorfenyl)pentyl)]prop-2-ynylamin hydroklorid (Eksempel 45) [4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2- yl] [(IS)-(cyklopropylfenylmetyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 47) [4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2- yl] [(IS)-(1-(3-fluor-4-metylfenyl)pentyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 49) [4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2- yl] [(IS)-(2-cyklopropyl-l-(3-fluor-4-metylfenyl)-etyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 50) [4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2- yl] [(IS)-(1-(4-fluorfenyl)butyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 51) [4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2- yl] [(IS)-(1-(3-fluor-4-metoksymetylfenyl)butyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 52) [4-(2-klor-4-metbksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2- yl] [(IS)-(2-cyklopropyl-l-(4-klorfenyl)etyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 53) [4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2- yl] [(IS)-(2-cyklopropyl-l-(4-metylfenyl)etyl) ] prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 54) [4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2- yl][(IS)-(2-cyklobutyl-1-(4-fluorfenyl)etyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 55) [4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2- yl] [(IS)-(2-cyklopropyl-l-(4-bromfenyl)etyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 56) [4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2- yl] t(IS)-(2-cyklopropyl-l-(3,4-metylendioksyfenyl)-etyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 57) [4-(2-klor-4-metoksyfenyl)-5-metyltiazol-2-yl] [(IS)- (2- cyklopropyl-1-(3-fluor-4-metylfenyl)etyl)]prop-2- ynylaminhydroklorid (Eksempel 58) [4-(2,4-dimetoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl] [ (IS)- (2-cyklopropyl-l-(3-fluor-4-metylfenyl)etyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 59) [4-(4-metoksy-2,5-dimétylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl] [(1S)- (2-cyklopropyl-1-(3-fluor-4-metylfenyl)etyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 60) [4-(2-klor-4-metoksy-5-metylfenyl)-5-metyltiazol-2- yl] [(IS)-(1-(3,4-metylendioksyfenyl)butyl)]prop-2-ynylaminhydroklorid (Eksempel 61) såvel som de tilsvarende baser, de andre addisjonssalter og solvatene og/eller hydratene derav.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (1.2) som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsene oppnås ved alkylering av forbindelsene med formel: hvori Rx, R2, R3, R6 og R7 er som definert for formel (1.2) og R4 er metyl.
6. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 4 som aktivt prinsipp.
7. Anvendelse av en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 4 for fremstilling av medisinske produkter egnet for å forebygge og/eller behandle CRF-avhengige lidelser.
8. Anvendelse av en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 4 for fremstilling av et medisinsk produkt egnet for preventiv eller helbredende behandling av stress-relaterte tilstander, mere generelt for behandling av en hvilken som helst patologi som involverer CRF valgt blant Cushings sykdom, neuropsykiatriske lidelser som depresjon, angst, panikk, tvangslidelser, sinnstemningslidelser, post-traumatisk stress, adferdsmessige lidelser, aggressivitet, anoreksi, bulimi, hyperglykemi, prematur initiering av fødsel, risiko-graviditet, retardert vekst, søvnforstyrrel-ser, epilepsi og alle typer av depresjon, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons chorea, amyotrof lateral-sklerose, vaskulære, kardiale og cerebrale lidelser, lidelser forbundet med seksuell aktivitet og fertilitetslidelser, immundepresjon, immunsuppresjon, inflammatoriske prosesser, multiple infeksjoner, rheumatoid artritt, osteoartritt, uveitt, psoriasis og diabetes, cancere, gastrointestinalfunk-sjonslidelser og inflammasjoner som oppstår derfra, f.eks. irritabel tarm og inflammatorisk tarm, diaré, smerte-persep-sjonslidelser, fibromyalgier som eventuelt kan være forbundet med søvnforstyrrelser, tretthet eller migrene, symptomer assosiert med alkoholavhengighet og avvenning fra medika-menter.
NO20020155A 1999-07-15 2002-01-11 Aminotiazolderivater, fremgangsmate for deres fremstilling, deres anvendelse samt farmasoytisk preparat NO324352B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9909144A FR2796380B3 (fr) 1999-07-15 1999-07-15 Nouveaux derives d'aminothiazoles, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR2000/001995 WO2001005776A1 (fr) 1999-07-15 2000-07-11 Derives d'aminothiazole et leur utilisation comme ligands des recepteurs crf

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20020155D0 NO20020155D0 (no) 2002-01-11
NO20020155L NO20020155L (no) 2002-03-15
NO324352B1 true NO324352B1 (no) 2007-09-24

Family

ID=9548107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20020155A NO324352B1 (no) 1999-07-15 2002-01-11 Aminotiazolderivater, fremgangsmate for deres fremstilling, deres anvendelse samt farmasoytisk preparat

Country Status (36)

Country Link
US (2) US6586456B1 (no)
EP (1) EP1200419B1 (no)
JP (1) JP4949582B2 (no)
KR (1) KR100707320B1 (no)
CN (1) CN1167692C (no)
AR (1) AR024747A1 (no)
AT (1) ATE264315T1 (no)
AU (1) AU772683B2 (no)
BR (1) BR0012478B1 (no)
CA (1) CA2378792C (no)
CO (1) CO5200792A1 (no)
CZ (1) CZ300937B6 (no)
DE (1) DE60009911T2 (no)
DK (1) DK1200419T3 (no)
EA (1) EA005159B1 (no)
EE (1) EE05004B1 (no)
ES (1) ES2220504T3 (no)
FR (1) FR2796380B3 (no)
HK (1) HK1045692B (no)
HU (1) HU229069B1 (no)
IL (2) IL147282A0 (no)
IS (1) IS2314B (no)
ME (1) MEP26608A (no)
MX (1) MXPA02000545A (no)
NO (1) NO324352B1 (no)
NZ (1) NZ516397A (no)
PL (1) PL206515B1 (no)
PT (1) PT1200419E (no)
RS (1) RS50443B (no)
SI (1) SI1200419T1 (no)
SK (1) SK287069B6 (no)
TR (1) TR200200125T2 (no)
TW (1) TWI278453B (no)
UA (1) UA73125C2 (no)
WO (1) WO2001005776A1 (no)
ZA (1) ZA200200221B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0303038A2 (hu) * 2000-09-21 2003-12-29 Bristol-Myers Squibb Co. Szubsztituált azolszármazékok mint kortikotropin releasing faktor inhibitorok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
EP1423113A4 (en) * 2001-08-13 2007-04-18 Phenex Pharmaceuticals Ag NR1H4 NUCLEAR RECEPTOR BINDING COMPOUNDS
US6993173B2 (en) 2001-10-12 2006-01-31 Duke University Methods for estimating probe cell locations in high-density synthetic DNA microarrays
EP2270034A3 (en) 2004-06-03 2011-06-01 Athlomics Pty Ltd Agents and methods for diagnosing stress
ES2401138T3 (es) * 2004-08-13 2013-04-17 Genentech, Inc. Inhibidores basados en tiazol de enzimas que usan ATP
EP1834641A1 (en) * 2006-03-16 2007-09-19 Sanofi-Aventis Use of CRF1 receptor antagonists for preparing a drug for treating metabolic syndrome and/or obesity and/or dyslipoproteinemia
HUP0900267A2 (en) 2009-04-30 2011-03-28 Sanofi Aventis Process for preparing of thiazole amines and intermediates thereof
WO2013160317A2 (en) * 2012-04-23 2013-10-31 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh Crhr1 antagonists for use in the treatment of patients having crh overactivity
GB201210686D0 (en) 2012-06-15 2012-08-01 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh V1B receptor antagonist for use in the treatment of patients having an elevated AVP level and/or an elevated copeptin level
GB201310782D0 (en) 2013-06-17 2013-07-31 Max Planck Innovation Gmbh Method for predicting a treatment response to a CRHR1 antagonist and/or V1B antagonist in a patient with depressive and/or anxiety symptoms
EP3096756B1 (en) 2014-01-21 2024-06-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf1 receptor antagonists for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
JP2022000473A (ja) * 2018-12-07 2022-01-04 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド 先天性副腎過形成を処置するためのｃｒｆ１受容体アンタゴニスト、その医薬製剤および固体形態
MA54395A (fr) * 2018-12-07 2022-03-16 Neurocrine Biosciences Inc Antagoniste du récepteur crf1, formulations pharmaceutiques et formes solides correspondantes pour le traitement de l'hyperplasie surrénalienne congénitale
WO2021062246A1 (en) * 2019-09-27 2021-04-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf receptor antagonists and methods of use
WO2021252669A1 (en) 2020-06-10 2021-12-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf1 receptor antagonist for the treatment of congenital adrenal hyperplasia

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2692893B1 (fr) 1992-06-24 1994-09-02 Sanofi Elf Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2714059B1 (fr) 1993-12-21 1996-03-08 Sanofi Elf Dérivés amino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2735777B1 (fr) 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2754258B1 (fr) * 1996-10-08 1998-12-31 Sanofi Sa Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
KR100707320B1 (ko) 2007-04-13
US8420679B2 (en) 2013-04-16
MEP26608A (en) 2010-06-10
AR024747A1 (es) 2002-10-23
HK1045692B (zh) 2004-11-26
NZ516397A (en) 2004-01-30
EA200101234A1 (ru) 2002-08-29
CA2378792C (en) 2009-11-10
SK382002A3 (en) 2002-07-02
FR2796380B3 (fr) 2001-08-17
PL352901A1 (en) 2003-09-22
TWI278453B (en) 2007-04-11
AU772683B2 (en) 2004-05-06
AU6452100A (en) 2001-02-05
NO20020155L (no) 2002-03-15
CN1370154A (zh) 2002-09-18
PL206515B1 (pl) 2010-08-31
CO5200792A1 (es) 2002-09-27
DE60009911D1 (de) 2004-05-19
IL147282A (en) 2008-04-13
JP2003505380A (ja) 2003-02-12
EE200200022A (et) 2003-04-15
HU229069B1 (en) 2013-07-29
DK1200419T3 (da) 2004-07-19
IS6219A (is) 2002-01-03
DE60009911T2 (de) 2005-03-10
EA005159B1 (ru) 2004-12-30
BR0012478B1 (pt) 2013-10-15
IL147282A0 (en) 2002-08-14
WO2001005776A1 (fr) 2001-01-25
SI1200419T1 (en) 2004-08-31
KR20020015373A (ko) 2002-02-27
BR0012478A (pt) 2002-04-02
IS2314B (is) 2007-11-15
TR200200125T2 (tr) 2002-09-23
US20070281919A1 (en) 2007-12-06
ATE264315T1 (de) 2004-04-15
YU1302A (sh) 2005-03-15
EP1200419B1 (fr) 2004-04-14
UA73125C2 (uk) 2005-06-15
US6586456B1 (en) 2003-07-01
HUP0202387A2 (hu) 2002-11-28
SK287069B6 (sk) 2009-11-05
RS50443B (sr) 2010-03-02
EE05004B1 (et) 2008-04-15
CZ2002137A3 (cs) 2002-04-17
CN1167692C (zh) 2004-09-22
EP1200419A1 (fr) 2002-05-02
CZ300937B6 (cs) 2009-09-16
JP4949582B2 (ja) 2012-06-13
ZA200200221B (en) 2003-04-30
ES2220504T3 (es) 2004-12-16
MXPA02000545A (es) 2002-07-30
CA2378792A1 (en) 2001-01-25
PT1200419E (pt) 2004-07-30
HK1045692A1 (en) 2002-12-06
HUP0202387A3 (en) 2004-12-28
FR2796380A1 (fr) 2001-01-19
NO20020155D0 (no) 2002-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8420679B2 (en) Aminothiazole derivatives and their use as CRF receptor ligands
US5880135A (en) Substituted 4-phenylaminothiazoles, their process of preparation and the pharmaceutical compositions containing them
US6344470B1 (en) Aminothiazole derivatives, method of preparation and pharmaceutical compositions containing same
SI9300337A (en) Alkylamino thiazole branched, a process for the production thereof and pharmaceutical composition containing same
NO338263B1 (no) Imidazolforbindelser, farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike, og anvendelse derav for behandling av en sykdom eller tilstand assosiert med modulering av Notch signaliseringsreaksjonsveien
CZ323094A3 (en) Branched amino derivatives of thiazole, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
US5071864A (en) Aminoalkyl-substituted 2-aminothiazoles and therapeutic agents containing them
US6806282B2 (en) Branched substituted amino derivatives of 3-amino-1-phenyl-1h-[1,2,4]triazol, methods for producing them and pharmaceutical compositions containing them
US20020019427A1 (en) Pharmaceutical compositions containing a 4, 5-dihydro-1, 3-thiazol-2-ylamine derivative, novel derivatives and preparation thereof
WO1994006791A1 (en) Novel condensed thiazole derivative, process for producing the same, and pharmaceutical composition containing the same
AU2001266123B2 (en) 4,5-dihydro-thiazo-2-ylamine derivatives and their use as no-synthase inhibitors
MXPA99003241A (en) Aminothiazole derivatives, method of preparation and pharmaceutical compositions containing same
MXPA97010378A (en) Derivatives of 4-finilaminotiazol, its process of preparation and the pharmaceutical compositions that contains them
MXPA06011118A (en) Isoxazole- and isothiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees