UA73125C2 - Похідні амінотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та їх використання як лігандів рецептора crf - Google Patents

Похідні амінотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та їх використання як лігандів рецептора crf Download PDF

Info

Publication number
UA73125C2
UA73125C2 UA2001129084A UA2001129084A UA73125C2 UA 73125 C2 UA73125 C2 UA 73125C2 UA 2001129084 A UA2001129084 A UA 2001129084A UA 2001129084 A UA2001129084 A UA 2001129084A UA 73125 C2 UA73125 C2 UA 73125C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methylphenyl
alkyl
methylthiazol
methoxy
hydrochloride
Prior art date
Application number
UA2001129084A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Евеллін Фонтен
Мішель Жеслен
Даніель Гюллі
Антуан Прадін
П'єр Роже
Original Assignee
Санофі-Авантіс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофі-Авантіс filed Critical Санофі-Авантіс
Publication of UA73125C2 publication Critical patent/UA73125C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Винахід стосується сполук формули (I.2), де R1, R2, R3, R6 та R7 визначено у п. 1, вказані сполуки використовують для виготовлення медичних препаратів, які призначені для профілактики та/або лікування CRF-залежних станів EMBED ISISServer (I.2) .

Description

Опис винаходу
Представлений винахід стосується нових розгалужених похідних амінотіазолу, способу їх виготовлення та 2 фармацевтичних композицій, що їх містять. Ці нові похідні тіазолу мають антагоністичну активність щодо СКЕ (фактор вивільнення кортикотропіну) і тому можуть складати активні інгредієнти для фармацевтичних композицій.
Фактор вивільнення кортикотропіну (СКЕ) є пептидом, чию послідовність з 41 амінокислоти охарактеризували
МУ. Маїе еї аї. іп 1981 (Зсіепсе, 1981, 213, 1394-1397). СКЕ є головним ендогенним фактором, включеним до 70 регулювання гіпоталамо-гіпофізо-адренальної системи (вивільнення адренокортикотропного гормону: АСТН) та її патологій, а також у похідні від цього депресивні синдроми. СКЕ також викликає секрецію Р-ендорфіну,
Р-ліпотропіну та кортикостерону. СКЕ, отже, є фізіологічним регулятором секреції адренокортикотропного гормону (АСТН), зокрема, пептидних похідних від пропіомеланокортину (РОМСОС). Незважаючи на свою локалізацію у гіпоталамусі СКЕ також широко розподілений у центральній нервовій системі, а також у 72 екстра-нейронних тканинах, як-то надниркових залозах та яєчках.
Наявність СКЕ також продемонстровано при процесі запалення.
Рядом експериментів на тваринах показано, що центроване уведення СКЕ викликає різні анксіогенні впливи, як-то загальну модифікацію поведінки: наприклад неофобії, зменшення сексуальної сприятливості, зменшення у споживанні їжі та уповільнено-кюоливальний сон у щурів. Інтрацеребро-вентрикулярні ін'єкції СКЕ також 20 підвищують збудження норадренергічних нейронів у Іосиз соегшеив, що часто пов'язано у тварин зі станом тривожності. У щурів центральне або периферійне уведення СКЕ або подібних пептидів (наприклад урокортину чи саувагіну) індукує на додаток до загальної дії а саме посилення свідомості та емоційної реактивності стосовно довкілля, модифікацію шлункового випорожнення, секрецію кислоти, кишкову прохідність та виділення калу, а також вплив на напруженість. СКЕ залучено також у комплексне регулювання реакцій запалення, с 29 по-перше, з прозапальною роллю у деяких тваринних моделях, а по-друге, як інгібітор дії, індукованої Ге) збільшенням проникності судин при запаленні.
Використання антагоністу пептиду, альфа-спірального СКЕ (9-41) (0-СКЕ) або специфічних антитіл (Кіміег
У. еї аЇ,, Зсіепсе, 1984, 224, 889-891) підтверджує роль цього пептиду в усіх цих ефектах. Ці експерименти також підтверджують важливу роль СКЕ у людини в об'єднанні комплексних реакцій, спостережених при що 30 фізіологічному, психологічному або імунологічному стресах в нейроендокринних та вісцеральних, а також с поведінкових термінах (Могіеу У.Е. еї аЇ., Епдосгіпе Кеміем, 1987, 8, 3, 256-287; Зті(ф М.А. еї аї., Ногт.
Кез., 1989, 31, 66-71). Крім того, клінічні дані доказують корисність ефективного залучення СКЕ у багатьох - похідних від стану стресу розладах (сшШІеу І.К. еї аї., 9. Сііп. Рзуспіайгу, 1993, 54, 1, (виррі.), 16-19), наприклад: со наявність тесту на СКЕ (внутрішньовенне уведення) для людини робить можливим продемонструвати
Зо модифікацію реакції АСТН при депресії у пацієнтів (Вгеїег А. еї аІ., Ат. 9. Рзуспіасгу, 1987, 144, 1419-1425), т виявлення гіперсекреції ендогенного СКЕ у деяких патологіях, наприклад підвищення рівня СКЕ у спинномозковій рідині у нелікованих пацієнтів, які знаходилися у депресії або потерпали від деменції, як-то хвороби Альцгеймера (Метегой С.В. еї аіЇ., Зсіепсе, 1984, 226, 4680, 1342-1343; Кеди. Рері.,, 1989, 25, « 123-130), зменшення густини СКЕ рецепторів у корі мозку самогубців (Метегой С.В. еї а. Агсй. Сеп. З7З 70 Рвуспіану,; 1988, 45, 577-579), с дисфункція СКЕ-залежних нейронів незалежно показана у суворій патології, як-то хвороба Альцгеймера, "з хвороба Паркінсона, хорея Хантингтона та бічний аміотрофний склероз (Ое 5оцга Е.В., Нозріга!| Ргасіїсе, 1988, 23, 59).
Центральне уведення СКЕ у багатьох видів тварин продукує поведінкові ефекти, що подібні отриманим у людини у станах стресу. Коли їх повторюють через деякий час, ці ефекти можуть викликати різні патології, - як-то: утому, гіпертензію, серцеві розлади та розлади тиску, модифікацію випорожнення шлунку або виділення (4) калу (коліт, подразнений кишечник), модифікацію секреції кислоти, гіперглікемію, уповільнений ріст, з анорексію, неофобію, мігрень, репродуктивні розлади, імуносупресію (процес запалення, багатократні інфікування та рак) та різні нейропсихіатричні розлади (депресія, анорексія на нервовому грунті та тривожність). ко 50 Інтрацеребро-вентрикулярна ін'єкція антагоністу посилального пептиду, а-СКЕ, попереджає дію, отриману уведенням екзогенного СКЕ або використанням викликаючого стрес засобу (ефір, ущемлення, шум, електрошок, сл симптоми залежності від етанолу або хірургія) здатні самостійно індукувати чи збільшувати рівень ендогенного
СКРЕ. Ці результати підтверджено дослідженням багатьох молекул антагоністичних пептидів, що структурно подібні СКЕ та мають подовжену тривалість дії відносно а-СКЕ (Кіміег 9. ей аЇ., У. Мед. Спега. 1993, 36, 2851-2859; Мепгаодні Р. еї а|., У. Ріпаптасої. Ехр. Тпеп, 1994, 269, 2, 564-572; Негпапае ..Р. еї аї., 9. Меа.
ГФ) Спет., 1993, 36, 2860-2867). т Такі сполуки СКЕ-антагоністичних пептидів описано, наприклад, у патентах США 5109111, 5132111 та 5245009 і патентних заявках МО 92/22576 та УМО 96/19499,
Крім того, попередніми дослідженнями показано, що трициклічні антидепресанти можуть модулювати рівень 60 СЕРЕ, а також ряд рецепторів СКЕ у мозку (Огідогіадів О.Е. еї аІ., Меигорзуспорпагтасоїіоду, 1989, 2, 53-60).
Подібно, бензодіазепінові анксіолітики здатні реверсувати дію СКЕ (Вгійоп К.Т. еї аї., Рзуспорпагтасоїіоаду, 1988, 94, 306), хоча механізм дії цих речовин повністю ще не розкрито. Ці результати посилюють, за необхідністю, зростаючу потребу у молекулах неантагоністичних пептидів для рецепторів СКЕ.
Також важливо встановити три можливих наслідки станів хронічного стресу, а саме-імунодепресія, розлади бо здатності до розмноження та розвиток діабету.
СКЕ викликає таку дію взаємодією зі специфічними мембранними рецепторами, які охарактеризовано у гіпофізі та мозку багатьох видів (миші, щури та людина), а також у серці, скелетних м'язах (миші та щури) та у міометрії та плаценти при вагітності.
Вже відоме велике число похідних 2-амінотіазолу. У патентній заявці ЕР 462264 описано похідні 2-амінотіазолу, в яких третинний амін у позиції 2 включає 2 замісники, кожний з яких містить щонайменше один гетероатом, включаючи похідне аміну. Ці сполуки є антагоністами фактору тромбоцитів активації і знайдено їх застосування при лікуванні астми, деяких алергічних станів або станів запалення, серцево-судинної хвороби, гіпертензії та різних ниркових патологій, або альтернативно, як контрацептиви. 70 У патентній заявці ЗВ 2022285 описано сполуки з регуляторною активністю стосовно імунної реакції та з антизапальними властивостями. Ними є похідні тіазолу, заміщеного у позиції 2 вторинними аміногрупами.
Деякі 2-ациламінотіазольні похідні описано у патентній заявці ЕР 432040. Ці сполуки є антагоністами холецистокініну та гастрину. 2-аміно-4,5-дифенілтіазольні похідні з антизапальними властивостями також є відомими (патентна заявка 75. Р-0175475). 2-аміно-4-(4-гідроксифеніл)тіазольні похідні, що корисні як синтетичні інтермедіати при виготовленні 2,2-діарилхроменотіазольних похідних, є також відомими (патентна заявка ЕР 205 069). 2-(М-метил-М-бензиламіно)тіазольні похідні також описано у у. Спет. ос. РегКіп, Тгапе. 1, 1984, 2, 147-153 та іп. Спет. бос. Регкіп, Тгапв. 1, 1983, 2, 341-347.
У патентній заявці УМО 94/01423 описано 2-амінотіазольні похідні. Ці сполуки використовують як інсектициди; вони не заміщені у позиції 5 гетероцикла.
Подібно, у патентній заявці МО 96/16650 описано похідні від 2-амінотіазолу сполуки. Ці сполуки використовують як антибіотики.
У патентній заявці ЕР 283390 описано серед іншого похідні тіазолу, 2-(М-алкіл-М-піридилалкіламіно)похідні сч ов тіазолу, в яких амін у позиції 2 заміщений нерозгалуженим піридилалкільним радикалом.
Ці сполуки, зокрема, мають стимуляторну активність стосовно центральної холінергічної передачі. їх тому і) можна використовувати як агоністи рецептору мускарину та знайдено їх застосування при лікуванні розлади пам'яті та сенільної деменції.
Похідні 2-амінотіазолу, в яких амін у позиції 2 є третинним аміном, що має розгалужений алкільний або ю зо аралкільний замісник описані в ЕР 576350 та ЕР 659747 як такі, що мають спорідненість до рецепторів СКЕ.
Жодна з цих сполук на має заміщеного фенілу як заміснику третинного аміну у позиції 2 тіазольного ядра. с
Патент США 5063245 описує антагоністи СКЕ, що дозволяють заміщення іп мійго зв'язаного з його «- специфічними рецепторами СКЕ при концентрації в межах одного мікромолю. Опубліковано ряд патентних заявок стосовно непептидних молекул, наприклад патентні заявки МУО 94/13643, МО 94/13644, МО 94/13661, і) з5 УМО 94/13676, МО 94/13677, УМО 94/10333, МУО 95/00640, УМО 95/10506, УУО 95/13372, УМО 95/33727, МО кю 95/33750, УМО 95/34563, ЕР 691 128 або ЕР 729 758.
Зараз згідно з представленим винаходом виявлено, що деякі розгалужені похідні амінотіазолу, що є об'єктом представленого винаходу, мають чудову спорідненість до рецепторів СКЕ. Далі, внаслідок своєї структури ці молекули мають гарну диспергованість та/або розчинність у розчинниках або розчинах, звичайно « Використовуваних у терапії, що надає їм фармакологічної активності, а також дозволяє легке виготовлення з с пероральних та парентеральних фармацевтичних форм.
Несподівано та неочікувано, сполуки згідно з винаходом є активнішими іп мімо у порівнянні зі сполуками ;» подібної структури, зокрема, за значнішим інгібуванням індукованої СКЕ у гіпоталамо-гіпофізо-адренальній системі реакції.
Одним об'єктом представленого винаходу є сполуки, у рацемічній формі або у формі чистого енантіомеру, -І формули: ї ви и М-сн--В, сей - г) 50 в в, Ф сл пе
Кі та Ко», що можуть бути ідентичними або різними, кожний незалежно - атом галогену; гідрокси(С 1-Св)алкіл; (С--Св)алкіл; аралкіл, в якому арильною частиною є (С 85-Св), а алкільною частиною (С4-Су); (С1-Св)алкоксил; трифлуорметил; нітрогрупа; нітрильна група; група -ЗК, де К-гідроген, (С4-Св)алкіл або аралкіл, де арильною частиною є (Св-Св), а алкільною частиною С.4-Су); група -5-С2О-К, де К-(С.4-Св5)алкіл
ГФ) або аралкіл, де арильною частиною є (Се-Св), а алкільною частиною є (С4-Су/); група -«СООКа, де Ка-гідроген 7 або (С.4-Св)алкіл; група -СОМКакь з Ка та КБ, що є такими, як визначено вище для Ка; група -МКакь з Ка та КБ, що є такими, як визначено вище для Ка; група -«СОМКскКа або -МКсека, де Ке та Ка, разом з атомом нітрогену, до во якого вони приєднані, утворюють 5-7--ленний гетероцикл; або група -МНСО-МКакь з Ка та Кб, що є такими, як визначено вище для Ка;
Кз-гідроген або є таким, як визначено вище для К. та Ко; або альтернативно К»о разом з Кз, коли останній заміщує феніл у позиції 5, складають групу -Х-СНо-Х-, де Х незалежно-СН» або атом оксигену чи сульфуру; в Ка тідроген, (С4-Св)алкіл; гідроксиметил; форміл; атом галогену; або (Сз-Св)циклоалкіл;
Ко-алкеніл з 3-6 атомів карбону; алкініл з 3-6 атомів карбону; ціано(С.--Св)алкіл; (С4-С/)алкоксил;
Ке-(С4-Св)алкіл; (С4-Св)алкокси(С.4-Сз)алкіл; (С3-Св)циклоалкіл; (С3-Св)циклоалкіл(С.-Св)алкіл; (С4-Св)алкілтіо(С.4-Сз)алкіл; (С4-Св)алкілсульфокси(С 4-Сз)алкіл; (С4-Св)алкілсульфодіокси(С 4-Сз)алкіл;
К,-феніл, незаміщений, моно-, ді- або тризаміщений у позиціях 3, 4 або 5 галогеном, (С .4-Св)алкілом, групою 7О-СНо-О- на двох сусідніх атомах карбону фенілу, -СЕз, -МО» або -СМ, групою -СООК».а або -СОМКаКо або групою -СНоОКа, де Ка та Ке-(С4-Сз)алкіл, ОКіо, де К.о-(С4-Св)алкіл; або альтернативно К.,-піридил, тіофен, піразоліл, імідазоліл, (С3-Св)циклоалкіл або (Сз-Св)циклоалкіл (С.4-Сев)алкіл; їх адитивні солі, гідрати та/або сольвати.
У представленому описі, алкіли та алкоксили є лінійними або розгалуженими. 70 Термін "атом галогену" означає атом флуору, хлору, брому або йоду.
Гетероцикли, що визначено для К/7, можуть, як варіант, бути заміщеними тими ж замісниками, що для фенілу.
Згідно з іншим своїм аспектом, винахід стосується сполуки, у рацемічній формі або у формі чистого енантіомеру, формули (І), де:
Кі та Ко, що можуть бути ідентичними або різними, кожний незалежно -- атом галогену; (С.4-Св)алкіл; 75. «С1-Св)алкоксил;
Кз-гідроген або є таким, як визначено вище для К. та Ко;
КЕ. -(С4-Св)алкіл;
Ко-алкеніл з 3-6 атомів карбону; алкініл з 3-6 атомів карбону;
Ке-(С4-Св)алкіл; (С4-Св)алкокси(С.-Сз)алкіл; (Сз-С5)циклоалкіл; (С3-Св)циклоалкіл(С.-Св)алкіл;
К,-феніл, що незаміщений, моно- або дизаміщений у позиціях З чи 4 галогеном, (С 4-Св)алкілом, групою -СНоОгК», де Ка-(С4-Сз)алкіл, або групою -0О-СН»-О- у позиції 3, 4, або альтернативно К.-(С5-С5)циклоалкіл; їх адитивні солі, гідрати та/або сольвати.
Згідно з іншим своїм аспектом, об'єктом винаходу є сполуки, у рацемічній формі або у формі чистого й енантіомеру, формули с 5. м-ен-- ше їй А о) п» це . де Ку, Ко, Кз, К5, Ко та К7 визначено для (І), а також їх адитивні солі, гідрати та/або сольвати. що)
Серед цих сполук особливо кращими є сполуки, у рацемічній формі або у формі чистого енантіомеру, су формули (1.2) я «- т» Й : аз - п и де Ку, Ко, Ез, Ко та К; визначено як для (І), а також їх адитивні солі, гідрати та/або сольвати.
Винахід також стосується сполук формул (І), (1.1) та (1.2), у рацемічній формі або у формі чистого « енантіомеру, де Кз знаходиться у позиції 5 фенілу, а також їх адитивні солі, гідрати та/або сольвати.
Згідно з іншим своїм аспектом, винахід стосується сполук, вибраних з групи: - с Гідрохлорид а І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл|((1К)-(1-(3-флуор-4-метилфеніл)-2-метоксіетил)|проп-2-ін "» іламіну (Приклад З1)
Гідрохлорид (4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(1-фенілбутил)|проп-2-ініламіну (Приклад 33) -| Гідрохлорид с І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(2-циклопропіл-1-фенілетил) |проп-2-ініламіну (Приклад 34) - Гідрохлорид т 50 |4-(2-хлор-4-метоксифеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(2-циклопропіл-1-фенілетил)|проп-2-ініламіну (Приклад З5)
Гідрохлорид сл І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(2-циклопропіл-1-(4-рлуорфеніл)етил)|проп-2-інілам іну (Приклад Зб)
Гідрохлорид |4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(1-фенілпентил)|проп-2-ініламіну (Приклад 37)
Гідрохлорид о І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл||(1К)-(2-метокси-1-(4-метоксиметилфеніл)етил) |проп-2-іні іме) ламіну (Приклад 40)
Гідрохлорид 6о |4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(1--4-метоксиметилфеніл)пентил)|проп-2-ініламіну (Приклад 42)
Гідрохлорид
І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(1-(4-флуорфеніл)пентил)|проп-2-ініламіну (Приклад 45) 65 Гідрохлорид
І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(циклопропілфенілметил)|проп-2-ініламіну (Приклад
Гідрохлорид
І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(1-(3-флуор-4-метилфеніл)пентил)|проп-2-ініламіну (Приклад 49)
Гідрохлорид
І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл||(15)-(2-циклопропіл-1-(3-рлуор-4-метилфеніл)етил)|проп -2-ініламіну (Приклад 50)
Гідрохлорид 70 І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл)|(15)-(1-(4-флуорфеніл)бутил)|проп-2-ініламіну (Приклад 51)
Гідрохлорид
І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(1-(3-флуор-4-метоксиметилфеніл)бутил)|проп-2-ініл аміну (Приклад 52)
Гідрохлорид
І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(2-циклопропіл-1-(4-хлорфеніл)етил)|проп-2-ініламі ну (Приклад 53)
Гідрохлорид
І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(2-циклопропіл-1-(4-метилфеніл)етил)|проп-2-інілам
НУ (Приклад 54)
Гідрохлорид
І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(2-циклобутил-1-(4-флуорфеніл)етил)|проп-2-ініламі ну (Приклад 55)
Гідрохлорид сч
І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-ілІ|(15)-(2-циклопропіл-1-(4-бромфеніл)етил)|проп-2-ініламі ну (Приклад 56) і)
Гідрохлорид
І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(2-циклопропіл-1-(3,4-метилендіоксифеніл)етил)|про п-2-ініламіну (Приклад 57) ю зо Гідрохлорид
І4-(2-хлор-4-метоксифеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(2-циклопропіл-1-(3-флуор-4-метилфеніл)етил)|проп-2-інілам с іну (Приклад 58) «-
Гідрохлорид
І4-(2,4-диметокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(2-циклопропіл-1-(3-флуор-4-метилфеніл)етил)|проп-2-і ме) ніламіну (Приклад 59) ї-
Гідрохлорид
І4-(4-метокси-2,5-диметилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(2-циклопропіл-1-(3-флуор-4-метилфеніл)етил)|проп-2-і ніламіну (Приклад 60)
Гідрохлорид «
І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-ілІ|(15)-(1-(3,4-метилендіоксифеніл)бутил)|проп-2-ініламіну з с (Приклад 61) . а також відповідні основи, їх інші адитивні солі та сольвати та/або гідрати. Сполуки згідно з винаходом у и? вільній формі звичайно мають слабко основні властивості. Однак, залежно від природи замісників, деякі з них можуть виявляти кислотні властивості.
Солі сполук формули (І) з фармацевтично прийнятними кислотами або основами (коли це можливо) є -І кращими солями, але солі, що дають змогу виділити, очистити сполуки формули (І), або отримати їх чисті ізомери, також створюють об'єкт винаходу. о Серед фармацевтично прийнятних кислот для виготовлення адитивних солей сполук формули (І), можна - згадати гідрохлоридну кислоту, гідробромідну кислоту, фосфатну кислоту, фумарову кислоту, лимонну кислоту, щавлеву кислоту, сульфатну кислоту, аскорбінову кислоту, винну кислоту, малеїнову кислоту, мигдальну о кислоту, метансульфонову кислоту, лактобіонову кислоту, глюконову кислоту, глутарову кислоту, янтарну сп кислоту, сульфонову кислоту та гідроксипропансульфонову кислоту.
Серед фармацевтично прийнятних основ для виготовлення адитивних солей сполук формули (І), коли ці сполуки мають кислотні властивості, можна згадати гідроксид натрію, гідроксид калію та гідроксид амонію.
Сполуки згідно з винаходом та інтермедіати, що корисні для виготовлення, виготовляють способами, що добре відомі фахівцям, зокрема, згідно з ЕР 576350 та ЕР 659747.
Ф) Схема реакцій нижче ілюструє один спосіб синтезу сполуки (І)
ГІ Схема 1 -ео ще 60 ме-снид, пох ---- нання, ч її 7 ї сну, я ; о
Згідно з іншим своїм аспектом, об'єктом представленого винаходу є також спосіб виготовлення сполуки формули (І), який відрізняється тим, що альфа-галогенове похідне переважно альфа-бром- або альфа-хлор-похідне, формули (ЇЇ) в, На!
Цд 7 в В тт де Ку, Ко, Кз та К, визначено як для (І), а НаІ-атом галогену, переважно бром або хлор, реагує з 70 тіосечовиною формули: немов чн- Соня, 5 У де Кб та К; визначено як для (І), даючи сполуку формули (ІІ)
Ви иМН-СНА, В, Фу 19 Ії т де Ку, Ко, Кз, Ка, Кв та КУ визначено для (І), для подальшого її алкілування з одержанням сполуки (1).
Алкілування у вищезазначеному способі здійснюють у звичайних відомих фахівцям станах, дією придатного алкілувального реагенту, як-то, наприклад, алкеніл- або алкініл-галогеніду у присутності основи, переважно гідриду натрію.
Похідні формули (Ії) можна отримувати з відповідних негалогенованих кетонів формули
Не сосн, В, у ся в в, о де Ку, Ко, Кз та К., визначено як для (І), (ї) дією брому у придатному органічному розчиннику, як-то оцтова кислота, тетрахлорид карбону або діетиловий етер, або (ії) дією трибромідів четвертинного амонію згідно зі способом, описаним у ВиїЇ. Спет. бос. дарап, 1987, 60, 1159-1160 та 2667-2668, або (іїї) альтернативно, дією ою броміду купруму у органічному розчиннику, як-то суміш хлороформу та етилацетат, згідно з у). Огд. Спет. 1964, й й о. й й У 29, 3451-3461. Як варіант, сполуки формули (ІІ) можна отримувати дією 2-бромпропіонілброміду на заміщений С бензол формули: : форму. - з ре й
В, ї- де Ку, Ко» та Кз визначено як для (І), реакцією Фриделя-Крафтса.
Вищезазначені кетони звичайно є відомими продуктами або комерційно доступними. Ці сполуки можна виготовити реакцією Фриделя-Крафтса, у присутності кислоти Льюїса, способами, що добре відомі фахівцям. «
Похідні тіосечовини (ІМ) отримують з протектованих похідних тіосечовини (М)
РАМН Трнсн,в, в) с 8 с ів - . - и?» де Ргої-протектувальна груп, наприклад бензоїл або півалоїл, а Ко та К; визначено вище для (І), основною обробкою, переважно використовуючи водний аміак, гідроксидом натрію або гідразином при температурі між
Кімнатною температурою та температурою кипіння реакційної суміші, або обробкою кислотою, використовуючи -І переважно гідрохлоридну кислоту.
Сполуки формули (М) виготовляють реакцією, згідно з відомими способами, ізотіоціанату, наприклад, о бензоїлізотіоціанату або півалоїлізотіоціанату, з відповідними амінами формули (МІ): -
НоМ-СНА А (М) іме) сл де Кб та К; визначено для (1).
Виготовлення оптично активних амінотіазолів, тобто продуктів у формі чистих енантіомерів, проводять, починаючи від оптично активних первинних амінів згідно зі схемою 2 нижче способом, що ідентичний описаному вище. 29 Схема 2 іФ) насня я, т- У Резннн-омннон ння,
ГФ ст ми, вро -Оня я, » то шин ап 3 т
Їй
М--снвуА, у 65 Ф
Вищезазначені сполуки формули (І) також включають ті, в яких один чи більше атомів гідрогену або карбону замінено їх радіоактивними ізотопами, наприклад тритієм або карбоном-14. Такі мічені сполуки корисні у дослідженнях метаболізму або фармакокінетичних дослідженнях, або альтернативно, у біохімічних дослідженнях як ліганди рецепторів.
Сполуки згідно з представленим винаходом піддано біохімічним та фармакологічним дослідженням. Вони виявили дуже високі фармакологічні властивості. Сполуки згідно з винаходом зміщують при концентраціях менше 7ОмкМ зв'язування СКЕ або споріднених йодованих пептидів (уротензин, саувагін), наприклад 725І-тирозину СЕЕ, з рецепторами, що присутні на мембранах мозку або на клітинах у культурі, 70 згідно зі способом, описаним Е.В. Ое Зоцга (у. Мецговсі., 1987, 7, 1, 88-100).
Антагоністичну активність сполук згідно з винаходом демонстрували їх здатністю інгібувати деякі види активності, асоційовані з СКЕ. Зокрема, сполуки формули (І) здатні інгібувати секрецію адренокортикотропного гормону (АСТН), індуковану СКЕ. Дослідження секреції АСТН, індукованої СКЕ, здійснювали іп мімо на притомних щурах, згідно з адаптованим способом С Кіміегейа!|., Епдосгіпоіоду, 1982, 110 (1), 272-278.
СКЕ є нейропептидом, що регулює активність гіпоталамо-гіпофізо-адренальної системи. Цей фактор є відповідним за споріднені зі стресом поведінкові та ендокринні реакції.
Конкретно, продемонстровано, що СКЕ може модулювати поведінку, а також деякі функції автономної нервової системи (0.Р. Кооб, Р.Е. Вісот, Рейд. Ргоа, 1985, 44, 259; М.К. Вгомлп, І.А. Різпег, Ред. Ргоа, 1985, 44, 243). Точніше, СКЕ індукує секрецію кортикотропіну (АСТН), Р-ендорфінів та інших пептидів, похідних від про-опіомелакортину (А. Талі еї аі., Кеди). Реріїде5, 1987, 18, 37; М.К. Вгом/п еї аї., Кеди). Реріідев5, 1986, 16, 321; С.Г. ММППатптзг еї аі!., Ат. 9. РНузіої., 1987, 5 582, 253).
Сполуки згідно з винаходом можуть тому бути корисними у регулювання секреції цих ендогенних речовин.
Вони знаходять застосування особливо як активні інгредієнти медичних продуктів для зменшення реакції на стрес (поведінки, емоційного стану, шлунково-кишкових та серцево-судинних розладів, розладів імунної су системи), а найчастіше у патології, до якої залучено СКЕ, наприклад психіатричні розлади, тривожність, депресія, анорексія нервоза, епілепсія, розлади сексуальної активності та розлади здатності до розмноження, о хвороба Альцгеймера тощо.
Сполуки згідно з винаходом дуже стабільні, а тому особливо придатні для створення активного інгредієнту медичних продуктів. ю
Винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять, як активний інгредієнт, сполуку формули (І) або одну з її фармацевтично прийнятних солей, як варіант, у комбінації з одним чи більше інертними та с придатними ексципієнтами. «-
У кожній дозованій одиниці, активний інгредієнт формули (І) наявний у кількості, що є підхожою для передбачуваних добових доз. Кожну дозовану одиницю прийнятно підбирають згідно з дозуванням та типом о передбачуваного уведення, наприклад таблетки, желатинові капсули тощо, пакетики, ампули, сиропи тощо, ча краплі, трансдермальні або трансслизові пластири, так, що така дозована одиниця міститиме 0.5-800мг активного інгредієнту, переважно 0.5-200мг.
Сполуки згідно з винаходом можна також використовувати у комбінації з іншим активним інгредієнтом, що « корисний при потрібному лікуванні, як-то, наприклад, анксіолітики, антидепресанти або засоби для зменшення апетиту. - с Сполуки формули (І) є відносно нетоксичними; їх токсичність є сумісною з їх використанням як медичних й продуктів для лікування вищезазначених розладів та захворювань. "» Сполуки формули (І) можна формувати у фармацевтичні композиції для застосування ссавцями, включаючи людину, для лікування вищезгаданих захворювань.
Фармацевтичні композиції, отже, існують у різних формах, як-то, наприклад, розчини для ін'єкцій чи пиття, -І покриті цукром таблетки або желатинові капсули. Фармацевтичні композиції, що містять як активний інгредієнт щонайменше одну сполуку формули (І) або одну з її солей, корисні, зокрема, для попередження або цілющого о лікування споріднених зі стресом станів та найчастіше при лікуванні будь-якої патології, до якої залучено - СЕРЕ, як-то, наприклад: хвороба Кашинга, нейропсихіатричні розлади, як-то, депресія, тривожність, панічність, нав'язливі о примусові розлади, розлади настрою, пост-травматичний стрес, розлади поведінки, агресивність, анорексія, сл булімія, гіперглікемія, передчасні пологи, при небезпеці вагітності, уповільнений ріст, розлади сну, епілепсія та усі типи депресії; хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хорея Хантингтона; аміотрофний бічний склероз; васкулярні, серцеві та церебральні розлади; розлади сексуальної активності та розлади здатності до розмноження; імунодепресія, імуносупресія, процес запалення, багатократні інфікування, ревматоїдний артрит, остеоартрит, ювеїт, псоріаз та діабет; рак; шлунково-кишкові функціональні розлади та іФ) похідні від них запалення (подразнений та запальний кишечник, діарея); розлади відчуття болю, фіброміалгії, ко що можуть чи ні асоціюватися з розладами сну, втома або мігрень; асоційовані з (алкоголь) симптомами залежності та синдром відміни ліків. во Дози можуть сильно варіювати залежно від віку, маси та стану здоров'я пацієнта, природи та суворості захворювання, а також шляху застосування. Ці дози включають добове застосування одної чи більше доз приблизно по 0.5-800мг, переважно приблизно по 0.5-200мг.
У фармацевтичних композиціях представленого винаходу для перорального, сублінгвального, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, трансдермального, трансслизового, локального або ректального 65 уведення активний інгредієнт можна застосовувати тваринам та людині у разових формах уведення як суміш зі звичайними фармацевтичними носіями. Прийнятні разові форми уведення включають форми для перорального уведення, як-то таблетки, желатинові капсули, порошки, гранули та розчини або суспензії для перорального уведення, форми для сублінгвального та трансбукального уведення, форми для підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, інтраназального або інтраокулярного уведення та форми для ректального уведення.
Коли тверді композиції виготовляють у формі таблеток, головний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним носієм, як-то желатин, крохмаль лактоза, стеарат магнію, тальк, гуміарабік тощо. Таблетки можна покривати цукром або іншими придатними матеріалами, або альтернативно, їх можна обробляти так, щоб вони виявляли подовжену чи затриману активність, та так, щоб вони безперервно вивільняли попередньо 7/о визначену кількість активного інгредієнту.
Препарат у формі желатинових капсул отримують зміщуванням активного інгредієнту з розріджувачем та засипанням отриманої суміші у м'які або тверді желатинові капсули.
Препарат як сироп або еліксир може містити активний інгредієнт разом з замінником цукру, переважно малокалорійним замінником цукру, метилпарабен та пропілпарабен як антисептичні засоби, а також посилювач /5 смаку та придатний барвник.
Водо-дисперговані порошки або гранули можуть містити активний інгредієнт як суміш з диспергаторами або засобами для змочування, або засобами для суспендування, як-то полівінілпіролідон, а також з замінниками цукру або посилювачами смаку.
Для ректального уведення можна використовувати супозиторії, які виготовляють зі зв'язуючими, що 2о плавляться при ректальній температурі, наприклад масло какао або поліетиленгліколь.
Водні суспензії, ізотонічні розчини солі або стерильні, розчини для ін'єкцій, що містять фармакологічно сумісні диспергатори та/або засоби для змочування, наприклад пропіленгліколь або бутиленгліколь, використовують для парентерального, інтраназального або інтраокулярного уведення.
Для трансслизового уведення активний інгредієнт можна формувати у присутності промотера, як-то солі с об жовчної кислоти, гідрофільного полімеру, як-то, наприклад, гідроксипропіл целюлози, гідроксипропіл. метил целюлози, гідроксіетил целюлози, етилцелюлози, карбоксиметилцелюлози, декстрану, полівінілпіролідону, і) пектинів, крохмалів, желатину, казеїну, акрилових кислот, акрилових естерів та їх співполімерів, вінілполімерів або їх співполімерів, вінілових спиртів, алкоксиполімерів, поліетиленоксидних полімерів, поліетерів або їх суміш. ю зо Активний інгредієнт можна також формувати у мікрокапсули, як варіант, з одним чи більше носіями або адитивами. с
Активний інгредієнт може бути також у формі комплексу з циклодекстрином, наприклад о-, Д- «- або у-циклодекстрином, 2-гідроксипропіл-Д-циклодекстрином або метил-р-циклодекстрином.
Нижченаведені приклади ілюструють винахід, не обмежуючи його рамок. о
Способи синтезу різних інтермедіатів для отримання сполук згідно з винаходом описано у препаратах. Усі ці ч- інтермедіати отримано способами, що добре відомі фахівцям.
Температури плавлення виміряно способом тісго-Койег у градусах Цельсія.
Спектри протонного магнітного резонансу ("Н ЯМР) отримано у СОСІз за винятком вказаного іншого, при « 200 або ЗООМГЦц. Хімічні зсуви виражено як чнм, а константи сполучення-уУГц.
Енантіомерні надлишки (ен) оцінювали з хроматограм, отриманих хірально-фазовою хроматографією ВЕРХ - с або надкритичною рідинною хіральною (ЗЕС) хроматографією. "» Оптичне обертання оптично активних продуктів охарактеризовано їх Геї (концентрації розчинів в аналізі " виражено у грамах на 100Омл).
Нижченаведені скорочення такі: в-синглет; т-мультиплет; а-дублет; (-триплет; д-квартет. це. Сполуки згідно з винаходом аналізували на елементи на збіг з теоретичним розрахунком.
Га Сполуки згідно з винаходом, описані у таблицях З та 5, також дають ЯМР спектри, згідно з їх структурою.
ВИГОТОВЛЕННЯ 49-БРОМ КЕТОНІВ ФОРМУЛИ (ЦІ!) - 2-бром-1-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)пропан-1-он Сполука П.І ка 20 Розчин 46г (280ммоль) 4-хлор-2-метокситолуолу у 150мл дихлорметану перемішують при 092С та додають 29.Аг (280ммоль) 2-бромпропіонілброміду. До суміші додають порціями 39.2г (294ммоль) трихлориду алюмінію, сл суміш перемішують, поки температура поступово підвищується до кімнатної температури. Після перемішування протягом 4 годин, реакційну суміш повільно виливають на лід і додають 5Омл 1Н гідрохлоридної кислоти та їл води до цієї перемішуваної суміші, а потім екстрагують 1.2л трет-бутил-метилового етеру. 99 Органічну фазу промивають водою, насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, водою, а далі
ГФ) насиченим розчином хлориду натрію, сушать безводним сульфатом натрію та далі випарюють до суха. Сирий т залишок очищають хроматографією на силікагелі (розчинник: 50/1 циклогексан/етилацетат). Отримано б7г сполуки 111.1, вихід 82905. во ТН ЯМР: 7.44 (5, Аг, 1Н); 6.86 (5, Аг, 1Н); 5.41 (а, 9-5.35Гц, СН, 1Н); 3.90 (в, ОСНУ, ЗН); 2.23 (в, СНз, ЗН); 1.91 (а, 2-5.35Гц, СН», ЗН).
Наступні сполуки синтезували таким же способом: 2-бром-1-(2-хлор-4-метоксифеніл)пропан-1-он Сполука 1.2 2-бром-1-(2,4-дихлор-5-метилфеніл)пропан-1-он, Сполука П.З 2-бром-1-(2,4-диметокси-5-метилфеніл)пропан-1-он Сполука П.А б5 й 2-бром-1-(4-метокси-2,5-диметилфеніл)пропан-1-он Сполука П.5
ВИГОТОВЛЕННЯ РАЦЕМІЧНИХ АМІНІВ ФОРМУЛИ (МІ)
Перший спосіб а) 2-аміно-2-(4-рлуорфеніл)етанол Сполука 1.1 бОомл (боОоммоль) 1М розчину алюмогідриду літію у тетрагідрофурані перемішують під зворотним холодильником, а потім додають порціями 5бг (29ммоль) 4-флуор-О!- о-фенілгліцин (Ріка). Після перемішування під зворотним холодильником протягом 6 годин реакційну суміш перемішують при 02С, а потім повільно додають 2.5мл води, 2.5мл водного 1595 розчину гідроксиду натрію та далі 7.бмл води. Отриману суспензію фільтрують через целіт. Фільтрат концентрують та переносять у ЗООмл дихлорметану. 70 Розчин промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать безводним сульфатом натрію та далі випарюють досуха. Отримують 3.Зг жовтого маслянистого продукту. Вихід-: 7390.
Мес(мнІ-156)
ТН ЯМР: 7.23-7.33 (т, Аг, 2Н); 6.95-7.07 (т, Аг, 2Н); 4.08 (т, СН, 1Н); 3.45-3.86 (т, СНО, 2Н); 2.03 (85, МНо та
ОН, ЗН).
Б) 1-(4-флуорфеніл)-2-метоксіетиламін Сполука МІ.1 0.94г (23ммоль) гідриду калію, отриманого промивкою 2.2г масляної суспензії пентаном, суспендують у 18мМл тетрагідрофурану та перемішують при 10920. Повільно додають розчин 3.Зг (21ммоль) сполуки 1.1 у 4Змл тетрагідрофурану. Після перемішування протягом 16 годин при кімнатній температурі, розчин 1.Змл (20.8ммоль) йодметану у 25мл тетрагідрофурану додають протягом 1 години ЗО хвилин. Реакційну суміш перемішують протягом З годин при кімнатній температурі та далі виливають у ЗООмл льодяної води, що містить сіль. Суміш екстрагують Б50Омл трет-бутил-метилового етеру. Органічну фазу промивають водою та далі насиченим розчином хлориду натрію, сушать безводним сульфатом натрію та далі випарюють до суха. Отримують 3.2г жирного аміну.
Вихід-8895. с 29 ТН ЯМР: 7.24-7.38 (т, Аг, 2Н); 6.93-7.05 (т, Аг, 2Н); 4.16 (т, СН, 1Н); 3.45 (44, СН», 1Н); 3.36 (в, ОСНя, ЗН); Го) 3.29 (а, СН», 1Н); 1.70 (в, МН», 2Н). 2-метокси-1-фенілетиламін, Сполуку МІ. 2, отримують таким же способом.
Другий спосіб а) Синтез заміщених фенілкетонів. о
Сполуки З с
Спосіб А: 1-(3-флуор-4-метилфеніл)-2-метоксіетан-1-он Сполука 3.1 --
Для виготовлення магнієвого реагенту, 14г (583ммоль, Текв.) стружки магнію перемішують у присутності со товченого скла під аргоном протягом ночі. їх покривають 400мл діетилового етеру з наступним додаванням йоду ва кінчику шпателя. Повільно додають 110г (582ммоль) 4-бром-2-флуортолуолу у 700мл діетилового етеру, щоб в підтримувати помірне кипіння під зворотним холодильником, та реакційну суміш далі гріють під зворотним холодильником протягом З годин. Додають ЗОмл метоксіацетонітрилу (б10ммоль, 1.Текв.) та суміш залишають реагувати протягом 2 годин. Коли реакція закінчується, реакційну суміш виливають у 1.5 кг льоду з наступним « додаванням ЗООмл концентрованої гідрохлоридної кислоти при перемішуванні Цю суміш екстрагують З діетиловим етером, сушать сульфатом натрію та випарюють, одержуючи 77г сполуки 3.1, яку використовують с безпосередньо на другому етапі без очистки. з» Наступні сполуки отримують таким же способом: 1-(4-хлор-3-флуорфеніл)-2-метоксіетан-1-он Сполука 3.2 1--4-хлорфеніл)- 2-метоксіетан-1-он Сполука 3.3
З-циклопропіл-1-(4-рлуорфеніл)пропан-1-он Сполука 3.4 7 Спосіб В: оз 2-метокси-1-(4-метоксиметилфеніл)етан-1-он
Сполука 3.5 - Розчин 62г (ЗОвммоль) І-бром-4-метоксиметилфенілу у ббОмл тетрагідрофурану перемішують при -702С та ко 20 повільно додають 200мл (320ммоль) 1.6М розчину бутиллітію. Реакційну суміш перемішують протягом 30 хвилин сл при -702С, а потім повільно додають розчин 50г (З3вОммоль) 2-|М-диметокси-М-метилацетаміду. Реакційну суміш перемішують, поки температура поступово підвищується до кімнатної температури. Після перемішування протягом 4 годин, її охолоджують до 02С та повільно додають насичений водний розчин хлориду амонію. Суміш вв кстрагують етилацетатом та органічну фазу промивають водою, а далі насиченим розчином хлориду натрію, сушать безводним сульфатом натрію і далі випарюють до суха. Отриманий залишок очищають хроматографією (Ф) на силікагелі (розчинник: 9/1 та далі 3/1 циклогексан/етилацетат). Отримують 32г кетону.
Ге Вихід-5390
ТН ЯМР: 7.89 (а, У-8.1ГЦц, Аг, 2Н); 7.40 (а, У-8.1Гц, Аг, 2Н); 4.66 (в, ОСН», 2Н); 4.48 (в, ОСН», 2Н); 3.47 (в, во УНа» ЗН); 3.38 (в, СНз, ЗН)
В) Синтез оксимів. Сполуки 4. 1-(3-флуор-4-метилфеніл)-2-метоксіетан-1-он оксим Сполука 4.1
Спосіб А:
ЗЗг гідрохлориду гідроксиламіну (475ммоль, 1.бекв.) змішують з ЗОмл води та 100мл етанолу. 54г (296бммоль) б5 сполуки 3.2, розбавленої ЗОмл етанолу, додають при 02С. Потім додають бог попередньо подрібнених гранул гідроксиду натрію (1.5 моль, бекв.), а температуру тримають нижче 302С. Реакційну суміш залишають стояти протягом ночі при кімнатній температурі, а далі тримають при 09С протягом нейтралізації концентрованою гідрохлоридною кислотою (рН«е7). Цю суміш далі екстрагують етилацетатом та органічну фазу промивають водою і насиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушать сульфатом натрію та випарюють. Масло, отримане при цьому, хроматографують на силікагел, елююючи 1/9 (за об'ємом) сумішшю етилацетат/ циклогексан. Отримують 26г (2) ізомеру та 9г (Е) ізомеру, тобто вихід-4590 (7) та 1690 (Е).
Спосіб В: 47г гідрохлориду гідроксиламіну (67/бммоль, 1.бекв.) змішують з 275мл піридину. Додають при 09С 77г (42Зммоль) сполуки 3.1. Реакційну суміш залишають стояти протягом 5 годин при кімнатній температурі. Коли 70 реакція закінчується, піридин випарюють та залишок далі екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу промивають водою та далі насиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушать сульфатом натрію та випарюють, а масло, отримане при цьому, хроматографують на силікагелі, елюючи 1/9 (за об'ємом) сумішшю етилацетат/ циклогексан, отримавши 42.5г сполуки (7) та 14г сполуки (Е), тобто вихід-5190 7 та 1790 Е.
ІН ЯМРЕ сполуки 7: 11.59 (М-ОН, в, 1Н); 7.20-7.40 (Аг, т, ЗН); 4.51 (-О-СН»-, в, 2Н); 3.18 (ОСН», в, ЗН); 2.20 75. (СНА-РН, в, ЗН).
ІН ЯМРЕ сполуки Е: 11.30 (М-ОН, в, 1Н); 7.20-7.50 (Аг, т, ЗН); 4.21 (-О-СН»-, 8, 2Н); 3.17 (ОСН», в, ЗН); 2.22 (СН--РИ, в, ЗН).
Наступні продукти отримують так же одним з двох вищезазначених способів: 1-(4-хлор-3-флуорфеніл)-2-метоксіетан-1-он-оксим Сполука 4.2 1--4-хлорфеніл)-2-метоксіетан-1-он-оксим Сполука 4.3 1-фенілбутан-1-он-оксим Сполука 4.4 1--4-метоксиметилфеніл)-2-метоксіетан-1-он-оксим Сполука 4.5 1--4-метоксиметилфеніл)бутан-1-он-оксим Сполука 4.6
Дициклобутил кетон-оксим Сполука 4.7 с 1-фенілпентан-1-он-оксим Сполука 4.8 о с) Синтез амінів Сполуки МІ 1-(3-флуор-4-метилфеніл)-2-метоксіетиламін Сполука МІ.З
Розчин 1г сполуки 4.1 (бммоль) у 15мл тетрагідрофурану повільно додають при 02С, до їОмл 1М розчину алюмогідриду літію у тетрагідрофурані (1Оммоль, векв.). Реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної що) температури та далі залишають реагувати протягом 2 годин і гріють під зворотним холодильником протягом 1 с години. Реакційну суміш охолоджують до 02С, щоб додати 1Омл води. Водну фазу екстрагують діетиловим етером. Поєднані органічні фази екстрагують розчином 2Н гідрохлоридної кислоти. Отриману кислотну водну (87 фазу перемішують при 02С та додають 3575 розчин гідроксиду натрію. Отриманий лужний розчин екстрагують су дихлорметаном. Органічну фазу промивають насиченим розчином хлориду натрію та далі сушать сульфатом
Зо натрію і випарюють досуха. Після фільтрування на діоксиді силіцію, використовуючи 95/5 (за об'ємом) суміш - дихлорметан/метанол як елюент, отримують 0.бг сполуки МІ.3. Вихід-б590.
Т"Н ЯМР: 6.90-7.20 (Аг, т, ЗН); 4.14 (-СН-М, да, 9-4 та 8.5, 1Н); 3.47 (-СНо-О, да, 9-4 та 9, 1Н); 3.37 (ОСН», в,
ЗН); 3.32 (-СНо»-О, ад, 1Н, 9-8.5 та 9); 2.24 (СНЗ-РИ, а, 9У-1.8, ЗН); 1.68 (-МН», в, 2Н). « дю Наступні сполуки отримують таким же способом: -о 1-(4-хлор-3-флуорфеніл)-2-метоксіетиламін Сполука МІ.4 с Дициклобутилметиламін Сполука МІ. 5 :з» Третій спосіб : а) Синтез О-алкілоксиму Сполуки 6
Спосіб А: - 15 1-фенілбутан-1-он-О-метилоксим Сполука 6.1 18г (0.45 моль) 5595 гідриду натрію у маслі додають порціями, при 02С протягом 1 години до ббг (0.40 моль) (95) 1-фенілбутан-1-он-оксиму (Сполука 4.4) у суміш 400мл диметилформаміду та тетрагідрофурану (1:1). Після - додавання Зімл (0.5 моль) метилиодиду, реакційну суміш поступово стає дуже густою. Після додавання 5О0мл етанолу та далі води реакційну суміш екстрагують 4х250мл етилацетату. Органічну фазу промивають насиченим ко розчином хлориду натрію, сушать сульфатом натрію та далі випарюють під вакуумом, отримують 75г сп блідо-жовтого масла, як суміш геометричних ізомерів (795 (7) та 9395 (Е)). Вихід-9490 (ЖЕ).
Ці два ізомери можна розділити хроматографією на діоксиді силіцію, елюючи сумішшю циклогексан/етилацетат.
ТН ЯМР: 7.56-7.93 (т, Аг, 2Н); 7.24-7.40 (т, Аг, ЗН), 3.95 |в, ОСН», (Е))|; 3.82 Ів, ОСН», (21; 2.71 (т, СН», (ЕІ; 2.50 (т, СН», (231; 1.41-1.64 (т, СН», 2Н); 0.84-1.03 (т, СН», ЗН). (Ф. Наступні алкіловані оксими отримують таким же способом: ко 1-фенілпентан-1-он О-метилоксим Сполука 6.2 1-(4-хлорфеніл)-2-метоксіетан-1-он-О-бензилоксим Сполука 6.3 во 2-метокси-1-(4-метоксиметилфеніл)етан-1-он-О-метилоксим Сполука 6.4 1--4-метоксиметилфеніл)бутан-1-он-О-метилоксим Сполука 6.5
Спосіб В:
Циклобутил 4-флуорфенілкетон-О-бензилоксим Сполука 6.6
Розчин 15г (в84ммоль) циклобутил-4-флуорфенілкетону у 8Омл етанолу перемішують при кімнатній 65 температурі та додають 20.2г (12бммоль) гідрохлориду О-бензилгідроксиламіну, далі додають порціями до суміші 8.4г (210ммоль) гідроксиду натрію і перемішують протягом 4 годин при кімнатній температурі. Воду додають до суміші, а потім екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають водою до нейтральності та далі насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать сульфатом натрію та далі випарюють досуха, отримують 28.4г суміші ізомерів (5895 Е, 4290 2).
ТН ЯМР (ДМСО-йв): 7.15-7.48 (т, Аг, 9Н); 5.07 |в, ОСН», (Е)); 5.01 |в, ОСН»о, (7)1; 3.68-3.82 |т, СН циклобутил, (Е)Ї; 3.36-3.52 |т, СН циклобутил, (2); 1.58-2.30 (т, СН» циклобутил, 6Н).
Такий же спосіб використовують для отримання наступної сполуки:
З-циклопропіл-1-(4-флуорфеніл)пропан-1-он-О-бензилоксим Сполука 6.7
Б) Синтез амінів Сполуки МІ 70 1-фенілбутиламін Сполука МІ.6
Розчин 14.2г (0.085 моль) 1-фенілбутан-1-он-О-метилоксиму (Сполука 6.1) у 85мл тетрагідрофурану додають краплями під аргоном до 85мл 1М розчину алюмогідриду літію у тетрагідрофурані. Після додавання, реакційну суміш гріють під зворотним холодильником протягом 1 години 30 хвилин. Після витримування протягом ночі при кімнатній температурі додають 3.5мл води, а потім З.бмл 1595 розчину гідроксиду натрію і далі 10.5мл води. 75 Осад відфільтровують та промивають діетиловим етером. Тетрагідрофуран/діетиловий етерний фільтрат промивають водою та далі екстрагують тричі розчином 1Н гідрохлоридної кислоти. Кислотні водні фази поєднують та далі підлужують при 02С 3596 розчином гідроксиду натрію. Після екстракції дихлорметаном, промивки водою, сушки сульфатом натрію, а далі випарювання під вакуумом, отримують 9.Зг масла. Вихід- 7390.
ТН ЯМР: 7.11-7.36 (т, Аг, 5Н); 3.81-3.95 (т, СН, 1Н); 1.73 (з, МН», 2Н); 1.60-1.70 (т, СН», 2Н); 1.15-1.36 (т, 20 СН», 2Н); 0.95-0.98 (т, СН», ЗН).
Наступні аміни отримують таким же способом: 1-фенілпентиламін Сполука МІ.7 1--4-хлорфеніл)-2-метоксіетиламін Сполука МІ.8 2-метокси-1-(4-метоксиметилфеніл) етиламін Сполука МІ.9 Ге 25 1--4-метоксиметилфеніл)бутиламін Сполука МІ.10 о
Циклобутил-(4-флуорфеніл)метиламін Сполука МІ.11
З-циклопропіл-1-(4-рлуорфеніл)пропіламін Сполука МІ.12
Четвертий спосіб: 1--4-флуорфеніл)пентиламін Сполука МІ.13 ІФ) 30 Розчин 1.21г (10ммоль) 4-флуорбензонітрилу у їОмл тетрагідрофурану перемішують при 09С та додають сч краплями 1Омл (ТОммоль) 1М розчину боран-тетрагідрофурану. Суміш перемішують протягом 1 години 30 хвилин при кімнатній температурі та далі повільно переносять при перемішуванні у 18.8мл 1.бмл розчину «- бутиллітію у гексані, який попередньо охолоджено до -782С. Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при со -182С та далі гідролізують при цій температурі 1Омл 2Н гідрохлоридної кислоти. Органічну фазу екстрагують 2Н 32 гідрохлоридною кислотою та отриману кислотну водну фазу нейтралізують при 02 повільним додаванням 3595 - розчину гідроксиду натрію та далі екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають водою та далі насиченим розчином хлориду натрію, сушать безводним сульфатом натрію і далі випарюють до суха, отримують 0.95г жирного аміну. Вихід-53905. «
ТН ЯМР: 7.21-7.31 (т, Аг, 2Н); 6.93-7.05 (т, Аг, 2Н); 4.13 ( СН, 1Н); 1.59-1.75 (т, СН», 2Н); 1.49 (в, МНо, 2Н); -о 70 424-1,33 (т, СНо-СН», 4Н); 0.85 (ї, СНа, ЗН). с Наступні сполуки отримують таким же способом: :з» 1-(3-флуор-4-метилфеніл)пентиламін Сполука МІ.24
П'ятий спосіб: 1--4-флуорфеніл)бутиламін Сполука МІ.15
Один кристал йоду додають до суспензії 2.4г (Лб0О0ммоль) магнію у ЗОмл діетилового етеру, а потім 17.4г (100ммоль) 4-бромфлуорбензол (розбавленого 7Омл діетилового етеру) так, щоб кипіння було помірним. (95) Реакційну суміш гріють під зворотним холодильником протягом 1 години та далі охолоджують до кімнатної - температури і додають 5.75г (85ммоль) бутиронітрилу, розбавленого ЗОмл діетилового етеру. Реакційну суміш гріють під зворотним холодильником протягом 2 годин та далі охолоджують і фільтрують через скляну тканину. ко 50 Фільтрат перемішують при кімнатній температурі та повільно додають 1О00мл (1О0О0ммоль) 1М розчину сп алюмогідриду літію у тетрагідрофурані. Реакційну суміш гріють під зворотним холодильником протягом 18 годин та далі охолоджують до 02С, а потім додають 3.8мл води, З3.8мл 15905 розчину гідроксиду натрію та далі 11.4мл води. Суміш фільтрують через целіт та фільтрат випарюють до суха. Отриманий залишок фільтрують через 5 діоксид силіцію, елюючи 98/2 (за об'ємом) дихлорметаном/метанолом, отримують 6.Зг маслянистого продукту.
Вихід-3790. (Ф) ІН ЯМР: 7.22-7.36 (т, Аг, 2Н); 6.92-7.05 (т, Аг, 2Н); 3.87 (Її, СН, 1Н);1.45-1.65 (т, СН», 2Н); 1.12-1.40 (т, СН», ко 2Н); 0.88 (ї, СНУ, ЗН).
ВИГОТОВЛЕННЯ РАЦЕМІЧНИХ ТІОСЕЧОВИН Сполуки ІМ во МІ((1-(4-флуорфеніл)-2-метоксіетил|тіосечовина Сполука ІМ. б.Бмл (56.бммоль) бензоїлхлориду додають при 02С до перемішуваного розчину 4.5г (5вммоль) ізотіоціанату амонію у 115мл ацетону. Через ЗО хвилин повільно додають 8.бг (5бммоль) сполуки МІ.1ї у 100мл ацетону.
Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі та далі концентрують під зниженим тиском. Суспензію переносять у 200мл трет-бутил-метилового етеру та 200мл води. Органічну фазу промивають б5 Водою та далі насиченим розчином хлориду натрію, сушать безводним сульфатом натрію і далі випарюють до суха. Випарений залишок розчиняють у 180мл етанолу та додають до отриманого розчину 5.85мл (11бммоль)
моногідрату гідразину. Після перемішування протягом 16 годин при кімнатній температурі, оскільки реакція незакінчена, ще додають 1.7мл гідразину. Після перемішування протягом 24 годин при кімнатній температурі реакційну суміш випарюють. Випарений залишок розчиняють у Б50Омл етилацетату та органічну фазу промивають водою, а далі насиченим розчином хлориду натрію, сушать безводним сульфатом натрію та випарюють до суха. Випарений залишок хроматографують на колонці з діоксидом силіцію, елюючи 1/1 (за об'ємом)циклогексаном/(етилацетатом. Отримують 8.5г (40ммоль) білого твердого продукту. Вихід-69905. Т. пл.-15490,
ТН ЯМР (ДМСО-дв): 8.10 (й, МН, 1); 7.28-7.32 (т, Аг, 2Н); 7.08-7.17 (т, Аг та МН», 4Н); 5.45 (т, СН, 1Н); 70. 3.54-3.62 (т, СН-СН», 2Н); 3.24 (в, ОСН», ЗН).
Наступні тіосечовини, описані у таблиці 1, отримують таким же способом: ниж-о--ннА-сняА, її п т -сн.осн, 137
ІЗ -Сн.ОоСН; і сн, й неї Що НИ
НЯМ :7.24-7.5; х у т снюсн ану крат мн, ну; вод, ся ! Мн. 2Н) : А.2Кт, СН, 1Н) ; 4428, о со Осн». 2); збо, ОСНЬ 2Н);
Єнюсн, зак Осн. ЗН); 3345, Осн, та ев
Беа(т, МН. 2Н) ; 45, ОСНЬ 2Н) 14.40(т, СН, 1Н) ; 3.38(5, ОСНЬ ЗН) ю сносн, : 1.еБв-ва(т, СН, 2Н) ; 1.15-1.40 слиз (т. СН. 2Н) : ОВ9йетнІ. СН»
ЗНУ. с їз «онаснь - й (зе) та ра «сна;
Зо | - чо сн.
Таблиця 1 (продовження) « сюуи 10171 птлиб яйРсмнса тло «(СНерсн» 107 но) с . "» .
МЛ -«СНОСНУ | НЯМ :7.23-7.40(т, Аг, 4Н) ; 6.80 (9, МН, 1) ;5.87(5, МН. ен); а.00(т, СН, 1Н) ; З.62(т, ОСН., 2Н) :3.85(5, ОСНЬ, ЗН). -І сі тла 144 (95) - Аз снНесн» лов іме) Е с сл ми Н'ЯМР:719-729(т,Аг, он) 698: ак 7.ов(т, Аг, 2Н) 26.83 (в, МН, 18); о 5 5.75(т, МНь 2) ; 4.4ф(т, СН. 1); зо 2.50-2.60(т, СН, 1Н)-; 2.09-2.15(т, і СНнача Сн» 1Н)-; 1.68-1.95(1, Сн» 5Н). мав І Н ЯМР : 7.19-7.30(т, Ак. 28) ; 7.02-
ГФ) й (сна 7.1 (т, Аг, 2Н); 6.50 (5, МН, 1); 5.55(5, МН, 2Н): 8.40-4. 60(т, СН,
А 1): 1.82.2.00(т, СН, 2Н).; 1.15- ко | 1 1.35(т, Сн» 2Н).: 0.55-0.75(т, СН сусюоргорую, 1Н) ; 0.38-0.50(т, СН, сусіоргору!в, 2Н) ; 0.01-0.05(т, СН. во І сусіоргоруїв, 28).
ВИГОТОВЛЕННЯ РАЦЕМІЧНИХ ТІОСЕЧОВИН Сполуки Ії
І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-ілі-(І--4-метоксиметилфеніл)-бутил|іамін Сполука 11.1 1,92г (бммоль) 2-бром-1-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)пропан-1-ону |Сполука ІПШ.1) та 1.5мл триетиламіну додають до 1.4г (5.54ммоль) ої 1-(4-метоксиметилфеніл)бутилтіосечовини |Сполука ІМ.7) у бОмл етанолу. 65 Реакційну суміш перемішують при 859 протягом трьох годин та далі концентрують під зниженим тиском.
Залишок переносять у 100мл дихлорметану та 5О0мл води. Органічну фазу промивають насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать сульфатом натрію та далі випарюють до суха під вакуумом. Сирий екстракт очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 9/1 (за об'ємом) циклогексаном/етилацетатом. 2.35г амінотіазол отримують. Вихід-9695. МС(МН")-445
Н ЯМР: 7.26-7.36 (т, Аг, 4Н); 7.10 (в, Аг, 1Н); 6.83 (з, Аг, 1Н); 5.44-5.А47 (т, МН, 1Н); 4.43 (в, ОСНз, 2Н); 4.17-4.33 (т, СН, 1Н); 3.81 (85, ОСН, ЗН), 3.39 (в, ОСНз, ЗН); 2.14 (в, СНз, ЗН); 2.05 (в, СНз, ЗН); 1.63-1.88 (т,
СН», 2Н); 1.23-1.48 (т, СН», 2Н); 0.90 (І, СН, ЗН).
Наступні продукти, описані у таблиці 2, виготовляли таким же способом:
Таблиця 2 т н.с. з мин в. | КИ н, а) я; в. 75 . Сполуки !/ ЯУВуйВ | В, В на 2 «СНАХ, 120 4-ОСН, 5-СН»
Е
20 ям: 7.22-7.4(т, Аг НУ: в. АХ НІ: 6.78 па р "сносн» в.В2(т А, ЗНУ; 6.0, НУ ; 4.57 СНИ);
Осн, Зво(5, Осн аНу ; 3.46 3Ва(тОСНа, 2: 3.35(8, ОС, ЗР) н :206(я, СНІ, ЗНМ). 'Н'ямР: 7.21.7,44(М, Ат, 7Ну:5.94(68, МН, 1) : 4.55- зв па я "Стосн; 4,БА(т, СН, НІ; 3.50-3.67(т, ОСНУ, НІ; 365, ОС ЗН) с 4- :12.9143, СН», ЗН) І 2.0419. СН, ЗА). ге) 5Б-СНа ме(мн" 403 ій ЯР: 7.24, 7.45|ип, Аг, БН) ; 7.10(8, Ат, 2 "СпОона 1НІ; бів, Ат, 1Н) БАТОН, Ну; 453-661, СН, 4-ОсН. 1); З.84(в, ОСН», ЗН) ; 3.55-3,68(7, ОСНЬ». 2Н) ; 3285, ю зо Б-СН» Осн, ЗН):2ла(в, СНІ, ЗН); 2.04(в, СН» ЗН). с
Таблиця 2 (продовження 1) «- як 71111111 теми 0 2-23 -сносн Мо (МН)393 'Н ЯМР : 7.19-7.44(т, Аг, ВН) ; 5.89, МН, ІН); о 35 | ма 4.59(т, СН, 18) ; 3.50-3.67(т, ОСН»., 2Н) : 3.38(8, ОСН», ЗН); ча
Ш 2048, Сну, ЗНУ.
Мо(МН')495 "Н ЯМР :7.06-7.2Б(т, Ат, «Н) ;6.В3(5, Ак, ІН); и асо "СНОСН» в.о0іт, МН, ІН); 4.52-4,ББ(т, СН, 1Н) : ЗВ, ОСНа, З); «
Оснь 3.51-3.70(т, СН 2Н) З.3Б(в, СН», ЗН) ; 2.2548, СН», ЗН); ю 5-СН, во |а5В. СН» З): 2018, СНЬ, ЗН). З с сн. . т 'Н яме:7.22.7.317(т, Аг, БН) ; 6.38, Ас, 1Ну ; 6.78-8,вА(да п Сл т іч , вч. є . З. а , 2-сі чсНндсн» Аг; 1Н) 1 5.40-5.4БІД, МН, 1Н): 4.24-4.ЗА(т, СН, 1Н) ; 3.88,
Осн» ОСН,, ЗН) :2.08(5, СН, ЗН) ; 1.70-1.84(т, СНУ, ОН); 1.31-
Н 1зафт, СН.СН ЯН); О.В, СН», ЗН). а сНасн ТяМмР о: 7.25-7.А6(т, Ат, 5Н);7.11(5, Аб, 1Н); 6.84(8, Ат, 1Н); о 2 «Снгзон» 5.52(в, МН, ЗН) ; 4,23-4,32(т, СН, 1Н) 3.8248, ОСНЬ, ЗН): 4-ОСНе 2.1Б(в, Сн. З): 2,07(5, СН, ЗНУ; 3.80-1.В5(т, СН, ЗНМ); -з 5-СН, 131-1.42(т, СНІСН,, ЯН); О.В9(, Сну, ЗН). 'Н яМме :17.28-7.37(т, Аг, 5Н); 7.08(5, Ат, 1Н); 5.В4(з, Аг, 1Н); о 2-1 Яснасн, 5.В0(8, МН, ТН) : 4.20-4.30(т, СН, НУ: 3-82(6, ОСНЬ, ЗМ): сл Осн, 2.л4(в, СНІ, ЗНУ: 20518, СН, ЗН) ; 1.74-2.00(т, СНа, 2Н) ; 1- 5-СН» за АВМ, СНІ, 2Н) 08, СН», ЗН). (Ф) ко 60 65
Таблиця 2 (продовження 2)
І Сполуки | Вул, | В | т б -о(((| т. плоС; ЯМ; Маса ням? :7.21-7.39(т, Аг, БН) ; 65.9449, Ат, 1): 6.77-6.83(49, Де, 4 рей чСНньсн» 1Н); 5.0«(5, МН, 1НУ; 4.28-429(т, СН, 1Н) ; 3.7048, ОСНІ ЗН) 9 2.05(з, СН» ЗН) ; 1.81-1.90 (т, СН, 2Н) ;1,90-444т, СНУ ЗНУ; н 0.900, СН, ЗМ). 'НЯМР : 7.25-7,38(т, Аг, 4Н) : 7.08(5, Ат, "Ну; 6.В3(5, Аг, ІН); 4 Осн "снюсн» Б.В7(з, МН, 1Н) ; 4,55(т, СМ, 1Н); 3.83(5, ОСН,, ЗН) ; 3.47-3.6Б(т, -осНн,; ОСН,, 2Н): 3.3Б(5, ОСН», ЗН) 2 2.14(8, СНЬ, ЗН); 2.06(8, СМ, ЗН).
Б-СНз ї
МО(МН') 447 "НЯМР:7,30-7.42(т, Ат, М); 7.10(8, Ат, 1Н); плі 2-с -«снсСН, 8.83(5, Ак, 1Н); 5.90(т, МН, 1Н) :4.57(т, СН, 1); 4.44(5, ОСНЬ, 4-ОСН, 2); 3.В1(в, ОСН», ЗНА); 3,56-3,бб(т, СН, 2Н) ; 3.40(в, ОСН», ЗН) 75 З-СН, 13.35(5, ОСНЬ ЗН) : 2.14(8, СНУ, ЗНУ; 2.05(5, СНУ, ЗН). сносн, 2. снюсн Ме(МН БІ НЯМ: 7.22-7.53(и, А, БНУ; 69009, МН, ІН); - "ЯНА 4.55-4,Б2(т, СН, "НУ; 4,46(5, ОСН,, ОН) : 3.49-3.71(т, СН» 2Н) 4-0 Зв, ОСН», ЗН) ; 3,368, ОСН», ЗН) ; 3.32(8, СН», ЗН) : 2.08(85, 5-СНе сСн;, зн). сноОсн, нлсн МО(МН)Я4зі ' НяЯМме:7.20. 7.32, Ат, БНУ ; 6.95(3, Ат, 1Ну; пл5 2-01 ЯСНлсн» В.В1(В, Ат, 1Н) Б.Бі(т, МН, ЗНУ ; 4.44(в, ОСН», 2Н) : 4.25-4.ЗБіт, 4-ОСН» СН, Ну; З,в1і8, ОСН», ЗН) ; 3.4 1(в, ОСН», ЗНУ; 2,068, СНУ, ЗМ) ;
Н 168-147 (т, СНУ, 2Н) ; 1,31-1,42(т, СН, 2Н) ; 0,910, Су, ЗН). сч сносн, о
Таблиця 2 (продовження З) оосСполуки | ВунуУТ, | В. | Я.С т.плосС ЯМ; Маса 2.сї «снасн 'Н Ям : 7.30-7.36(т, Ат, 2Н); 7.16(9, Ат, 1Н) ; 7,02-7.08(тт, Ат, 2Н) ; ІС) зо Осн нан 6.ВВ(в, Аг, 1: 5.76(с, МН, 1Н) ; 4.28-4.3(т, СН, 1) ; 3,868, ОСН», а-ОСН; ЗН); 2.20(5, СНа, ЗНУ; 2.13(5, СН», ЗНУ; 1.7221.в4(т, СН 2Н) ;1.27- с
ОН 1 Ат, 2СН,, 44) ; 0.92. СНУ, ЗА). "Н ЯМР:8.06-7.25(т, Аг, АН); 6.83(8, Ат, "НУ: 5.614085, МН, 18); о пло сс «Снасн» 4,22(т, СН, 1НУ; З.ВО(8, ОСН» ЗНУ: 2.38(в, СНь, ЗН); 2.18(6, СМ. 4-ОСН, зн); 2.05(в, СН, ЗНУ: 1.84-1,704т, СНе, 2Н) ; 1,18-1.34(01, СН», ї- 5-СНа т 14Н):0.890, СН ЗН). сна 'н яМР:8.98-7.33(т, Аг, БН): В.9318, Ат, 1) г 5.52(9, МН, 1Н) ; 4,29» пла 2-0 «СНгрсн» 4,32(т, СН, 10); З.81(8, ОСНЬ, ЗН) : 2.15(в, СН», З); 2.06(8, СН», ч 20 она ЗНУ: 1.59-1.84(10, СН 2); 1.18-1.46(т, СН, 2Н); 0.90, СН, ЗМ). -о щі З с Е . "» сл НЯМ :6.77-7.34(т, Ат, 7Н); Б.53(0, МН, ТН); 4.23-4.334т, СН, 1Н) 2-00) ясна» : 3.80(8, ОСН», ЗН) ; 2.0618, СНа; ЗН) ; 1.59-1.88(т, СН, 2Н): 4-ОСН) 1.17-14в(т. СН. 2Н); 0900, СН», ЗН). н 7 Е о 2-СІ 'н'яме:716(5, Аг, 1Н); 6.86(8, Аг, 1) ; 8.Б4(4, МН, 1Н); 3838, а 4-ОСН; Осн» зн) ; 3.14-3.22(т, СН, 1); 2.13-2.380п, СИхО, 2Н); 2178,
Б-СН, СН, ЗН); 2.13(8, СНа, ЗН) ; 1.67-41.04(т, СНхб, 12Н), мо
Табли дя 2 (продовження 4) сл Гослолуюи | вУвуУНа.Ї Або. 00.00 10111711 топ ямеРоМаса.ї/ С: їн'яме :7.99.733(т, Аг, 2Н):7.30(в, Ак, 3Н):6.03-7.06іт, Ак, 2Н): пи е-о | ШУ вдів, Аг. 1Н): 58210, МН, 1НІ 2 4,10-4.1віт, СН, ЯН) За НЯ, ОС», ря АОСН Ї Зну: 937.9 кт, СН. Яну: З1Б(є, СН, ЗНУ: З оВ(в, СН. ЗНУ: 1 75- -СН, с 1.83(т, 3 сне, НУ.
Ф, Шк ни шо
І і ямге 725-730, Ат 211); 7,102, Ак, 11) 5 0.85-7.000т, Аг, НУ); о цоз 2-с (ен, б.в2(5, Аг, УН) ; 6.22, МА, 1); 4.25-4,ЗБ(тЬ СМ, 1НУ; 3016,
Осно А Оосна зн); 21508, СМ. ЗН) 2078, СНИ ОН): 12520019, СН, во 5-СН» 2Н)у:1.151.2Б(т, СНУ, 23. 0.56-0.75(г77, СН сукоргору!є, 1Н) ; 0,36- ій Ом я(т, СН. сусіоргорує, ЗНУ -003-0.05(, На сусіорторуіз, я),
ВИГОТОВЛЕННЯ М-ЗАМІЩЕНИХТІАЗОЛІВ Сполуки І
ПРИКЛАД 1
І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-ілІ-(І-(4-фрлуорфеніл)-2-метоксіетил)проп-2-ініламін бо Сполука 1.1
5Омг 6090 гідриду натрію у маслі додають, при перемішуванні при 02 до 500мг (1.2ммоль) сполуки 11.2 у бмл безводного диметилформаміду.
Реакційну суміш перемішують протягом 20 хвилин при 02С з наступним додаванням 0.22мл (2ммоль) 8090 розчину пропаргілброміду у толуолі. Реакційну суміш перемішують протягом 1 години при 1092 з наступним додаванням 0.5мл етанолу та далі 1Омл води.
Суміш екстрагують двічі по ЗОмл етилацетату. Органічну фазу промивають водою та далі насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать безводним сульфатом натрію та далі випарюють до суха. Сирий залишок хроматографують на колонці з силікагелем, елюючи 9/1 (за об'ємом) циклогексаном/етилацетатомі|. Отримують 70 40Омг чистої очікуваної сполуки. Вихід-7З39о; напівгідрат гідрохлориду: Т.пл.-949С
Наступні продукти, описані у таблиці 3, виготовляли таким же способом:
Таблиця З р
На З в,
А в, т
Такт (ок 24 -снюсн; то зосн, н
К! 2-С1 «СНРОСНІ мо (МН 445;74 4-0 5-СНа 4 я 1 снюсн, ме (мная :бВ с 4-ОСН,
Б-сн, (8) з 2-О -снІюсн. тей ме (МН"431: 80 4-о
Н хх
Іо) 2-с «Фтосн. ме(мн473 82 4осне с 5-сн, Е сн, - 7 зо | «снвсн, ме (МНа39; 71 со сн н че р дея Ясно мс (МН; 79 --Обн. в-ОН; « в 2-3 -Снерсна ме (мн 43а; ва
Осн; - 5Б-СН, с . . и? -І (95) - з 50 сл іме) 60 б5
Таблиця 3 (продовження 1) нев то | я Зеежттєто ореол
Осн. н " 2-01 «ОНОСсНа С ме (МН) а75;:58 4-ОСНз Ї 5-СН» с с 12 2-2 -снОсн» С мо (МН) 485; 71 4-ОСНІ 5-СН» сн,осн, 13 2-с «СНЮюСНз С мс (МН) 48992 2-0
Б-ОНз снеОсн,
І й Що з 4сНнь 5-СНа сниосн, 15 2-0 «Сн С мо (Мн 469; 66 4-ОоСНн) н сн,осн, 16 2-01 ЯснаЬснз Мо (МН) 471; 61 4-ОСН»
Б-СНа с 5 | о її 2-0 «СНназсн» ФІ ме(МН 485; 69 4-ОСНУ 5-СНУ Е сне
Іо)
Таблиця З (продовження 2) с
Сет сон НН НС ЕСТЬЯ (НО) - 2-0 «СнНоьснз Ме (МН) 457; 85 со «Осн» 5-СН»
Е і - 18 2-0 -(снНгрсна Ме(МН") 443; 83 4-ОСН» но. «
Е
-оСН. с сне х 2-сі Ме (МН) 469;
Б 4ОСН» 106 5-СНз з -І 2-сї (сна, ме (МН 483; 78 4-ОСН» А со 5-СНз .
Е
-
ПРИКЛАД 23 ко Аліл-(4-(2-хлор-4-метоксифеніл)-5-метилтіазол-2-іл|-(2-метокси-1-фенілетил)амін сп Розчин 1.95г (бБммоль) амінотіазолу (Сполука 11.3) у 25мл диметилформаміду перемішують при 09С та додають 320мг (8ммоль) гідриду натрію (6095 у маслі). Після перемішування протягом 20 хвилин при 0 2С додають 0.8бмл (1Оммоль) алілброміду. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 одини, а потім додають 2мл етанолу та 5О0мл води. Суміш екстрагують 200мл етилацетату та органічну фазу промивають водою та далі насиченим розчином хлориду натрію, сушать безводним сульфатом натрію і далі (Ф) випарюють до суха. Сирий отриманий залишок хроматографують на колонці з силікагелем, елюючи 9/1 (за ка об'ємом) циклогексаном/етилацетатом. Отримують 1.25г (2.7ммоль) чистого продукту. Вихід-5495; МС (МН) 429; моногідрат гідрохлориду; Т.пл.-7090. во ПРИКЛАД 24
Бут-2-иніл-І4-(2-хлор-4-метоксифеніл)-5-метилтіазол-2-ілІ|-(2-метокси-1-фенілетил|амін
Розчин 2.8г (7.17ммоль) амінотіазолу (Сполука 11.3) у Збмл диметилформаміду перемішують при 09С та додають 400мг (1Оммоль) гідриду натрію (6095 у маслі). Після перемішування протягом 20 хвилин при 0 ес додають 1.33г (1Оммоль) 2-бромбутину (Регспап). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 65 протягом 1 години, а потім додають 2мл етанолу та 50мл води. Суміш екстрагують 200мл етилацетату; органічну фазу промивають водою, а далі насиченим розчином хлориду натрію, сушать безводним сульфатом натрію і далі випарюють до суха. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 15/1 (за об'ємом) циклогексаном/етилацетатом. Отримують 2.34г чистого продукту. Вихід-74905;
МС (МН) 441; напівгідрат гідрохлориду; Т.пл.-7090,
ВИГОТОВЛЕННЯ АМІНІВ У ФОРМІ ЕНАНТЮМЕРІВ Сполука МІ
Перший спосіб а) (К)-2-аміно-2-(4-фрлуорфеніл)етанол Сполука 1.1 240мл (240ммоль) 1М розчину алюмогідриду літію у тетрагідрофурані перемішують під зворотним холодильником, а потім додають порціями 20г (118ммоль) (К)-(4-флуорфеніл)гліцину. Після перемішування під 7/0 зворотним холодильником протягом 6 годин ЗО хвилин, реакційну суміш перемішують при 02С, а потім повільно додають 9.5мл води, 9.5мл 1595 розчину гідроксиду натрію, а далі 28.5мл води. Отриману суспензію фільтрують через целіт. Фільтрат концентрують та переносять у 1л дихлорметану. Розчин промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать безводним сульфатом натрію, а далі випарюють до суха. Кристалізація з ізопропілового етеру дає 13.22г (85.2ммоль) кристалічного продукту. Вихід-7295, Т.пл.-959С; МС (МН): 156. "Н ЯМР 75 (ДМСО-а,): 7.30-7.41 (т, Аг, АН); 7.01-7.13 (т. Аг, 2Н); 4.73 (в, ОН, 1Н); 3.84 (т, СН, 1Н); 3.35-3.45 (т, СН2»О, 2Н); 1.82 (в, МН», 2Н). в) (К)-1--4-флуорфеніл)-2-метоксіетиламін Сполука МІ.1 3З.64г (9ммоль) гідриду калію, отриманого промивкою 8.1г масляної суспензії пентаном, суспендують у 7Омл тетрагідрофурану та перемішують при 1020. Повільно додають розчин 13.22г (8бммоль) сполуки 1.1 у 175мл тетрагідрофурану. Після перемішування протягом 16 годин при кімнатній температурі, додають протягом 2 годин розчин 5.2мл (83.5ммоль) йодметану у 105мл тетрагідрофурану. Реакційну суміш перемішують протягом З годин при кімнатній температурі, а далі виливають у Тл льодяної води, що містить сіль. Суміш екстрагують їл трет-бутил-метилового етеру. Органічну фазу промивають водою, а далі насиченим розчином хлориду натрію, сушать безводним сульфатом натрію, а далі випарюють до суха. Отримують 11.87г (7/Оммоль) жирного аміну. ЄМ Вихід-8296. о
ТН ЯМР: 7.24-7.38 (пл, Аг, 2Н); 6.93-7.05 (т, Аг, 2Н); 5 4.16 (т, СН, 1Н); 3.45 (да, СН», 1Н); 3.36 (в, ОСНа,
ЗН); 3.29 (д, СН», 1Н) 1.66 (в, МН», 2Н).
Наступну сполуку отримують таким же способом, починаючи з (К)-фенілгліцину: (К)-2-метокси-1-фенілетиламін Сполука МІ.2 о
Другий спосіб Га а) (5)-2-аміно-3-метил-1,І-дифенілбутан-1-ол Сполука 2.1
Розчин бООмл 3.0М броміду фенілмагнію (1790ммоль) у діетиловому етері перемішують при 09С та -- розбавляють З0Омл тетрагідрофурану, а потім додають порціями по 50г (298ммоль) гідрохлориду метилового со естеру І-валіну, тримаючи температуру нижче 102С. Після перемішування протягом З годин при кімнатній температурі, реакційну суміш повільно виливають у льодяний розчин хлориду амонію. До суміші додають 500мл - діетилового етеру та 500мл етилацетату з наступним перемішуванням протягом ночі при кімнатній температурі.
Після розділення фаз відстоюванням, водну фазу реекстрагують їл ТВМЕ (трет-бутил-метиловий етер).
Поєднані органічні фази перемішують при 09С та підкислюють повільно приблизно 40мл 3595 гідрохлоридної « 20 кислоти у воді. При цьому утворюється осад гідрохлориду, його відфільтровують та промивають ТВМЕ. Суміш -в далі переносять у 1л дихлорметану та 1л води та підлужують при 02С приблизно 5Омл 35905 каустичної соди. с Після розділення фаз відстоюванням, водну фазу реекстрагують 1л дихлорметану. Поєднані органічні фази :з» промивають водою, а далі розсолом, сушать сульфатом натрію та концентрують. Кристалізацією з ізопропілового етеру отримують б1г сполуки 2.1 (вихід-8790)
Іеб175 де-127.89 (СНСЇІз с-0.639) -і ТН яЯМР: 7.00-7.60 (Аг, т, ТОН); 5.24 (-ОН, 5, 1Н); 3.66 (-СН-М, а, 9-1.5, 1Н); 1.53 (-СН-, лепт й, 9-1.5 с та 1,1Н); 1.16 (-МН», в, 2Н); 0.81 (-СНУз, 29, 9-7, 6Н).
Наступний продукт отримують аналогічно, починаючи з гідрохлориду метилового естеру Ю-валіну: - (К)-2-аміно-3-метил-1,1-дифенілбутан-1-ол Сполука 2.2 7 50 Ці сполуки використовують як хіральні допоміжники у енантіоселективному відновленні О-бензилоксимів 6'.
В) Синтез заміщених фенілкетонів. Сполуки З" сл Спосіб А 2-циклопропіл-1-(3-флуор-4-метилфеніл) етан-1-он Сполука 31
БОмл діетилового етеру та один кристал йоду додають до 10.2г (418ммоль) ошурок магнію та суміш перемішують при кімнатній температурі Додають протягом З годин розчин 75.35г (398ммоль) о 4-бром-2-флуортолуолу у 37Омл діетилового етеру так, щоб підтримувати помірне кипіння під зворотним холодильником. Реакційну суміш далі гріють під зворотним холодильником протягом 1 години 30 хвилин, після іме) чого її охолоджують та фільтрують через скляну тканину. Отриманий розчин повільно додають до розчину 32.3г (39в8ммоль) циклопропілацетонітрилу у 230мл діетилового етеру і перемішують при 09С. Реакційну суміш 60 перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Далі її перемішують при 02С та повільно додають 200мл 2Н тгідрохлоридної кислоти. Після відділення ефірної фази, кислотну водну фазу екстрагують етилацетатом.
Поєднані органічні фази промивають водою, а далі насиченим розчином хлориду натрію, сушать безводним сульфатом натрію, а далі випарюють до суха. Сирий екстракт очищають хроматографією на силікагелі (розчинник елюювання: 20/1 циклогексан/етилацетат). Отримують 53.3г кетону 3". 1 (вихід-70905). бо ТН ЯМР: 7.54-7.64 (т, 2Н, Аг); 7.22-7.30 (т, 1Н, Аг); 2.82 (9, 9У-6.7Гц, 2Н, СН»); 2.31 (в, ЗН, СНа); 1.07-1.20
(т, ІН, СН циклопропіл); 0.55-0.65 (т, 2Н, СН» циклопропіл); 0.15-0.21 (т, 2Н, СН» циклопропіл).
Наступні кетони синтезували таким же способом:
Етилфеніл)-2-метоксіетан-1-он Сполука 3.2 2-циклопропіл-1-(4-метилфеніл)етан-1-он Сполука 3.3 2-циклобутил-1-(4-флуорфеніл)етан-1-он Сполука 34
Спосіб В
Спосіб описано для сполуки 3.5 (реакція феніллітієвого реагенту з амідом Вейнреба): 2-метокси-1-(3,4-метилендіоксифеніл)етан-1-он Сполука 3.5 70 1--4-метоксиметилфеніл)пентан-1-он Сполука 3.6 1-(3-флуор-4-метилфеніл)бутан-1-он Сполука 3.7 1-(3-флуор-4-метилфеніл)пентан-1-он Сполука 3.8 1-(3-флуор-4-метоксиметилфеніл)бутан-1-он Сполука 3.9 2-циклопропіл-1-(3,4-метилендіоксифеніл)етан-1-он Сполука 3.10 1-(3,4-метилендіоксифеніл)бутан-1-он Сполука 3.11 с) Синтез О-бензилоксимів. Сполуки 6"
О-бензил оксими виготовляють О-бензилуванням відповідних оксимів нижченаведеним способом (вихідні оксими отримують з кетонів одним з двох способів синтезу, описаних раніше для сполуки 4.1). 7-ізомер 1-(3-флуор-4-метилфеніл)- 2-метоксіетан-1-он-О-бензилоксиму Сполука 6.1
Розчин 42.5г (217ммоль) 1-(3-флуор-4-метилфеніл)-2-метоксіетан-1-он-оксиму 2 (Сполука 4.1) у 100мл диметилформаміду перемішують при 02С та додають порціями 15.6бг (325ммоль, 1.5екв.) 5095 гідриду натрію у маслі. Реакційну суміш перемішують протягом 15 хвилин, а потім повільно додають розчин, що містить ЗОмл (280ммоль, 1.Зекв.) бензилброміду у 100мл диметилформаміду. Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі з наступним охолодженням до 02С та додаванням 5мл етанолу, а далі 5Омл води. с
Утворену суміш екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають водою, а далі насиченим розчином хлориду натрію, далі сушать сульфатом натрію та випарюють до суха. Отримане масло очищають о хроматографією на силікагелі (елюент: 7/3 (за об'ємом) циклогексан/дихлорметан). Отримують ЗО9г сполуки 6.1 (2); вихід-6390.
ТН ЯМР: 7.10-7.50 (Аг, т, 8Н); 5.22 (-О-СН.О-РИ, в, 2Н); 4.58 (-СНо-О, в, 2Н); 3.28 (ОСН», в, ЗН); 2.26 (СНА-РИ, ІФ) зо а, оу-1.8, ЗН). сч
Наступні сполуки виготовляють таким же способом: 1-«(4-хлор-3-флуорфеніл)-2-метоксіетан-1-он-О-бензилоксим (7) Сполука 6.2 - 1-(4-хлорфеніл)-2-метоксіетан-1-он-О-бензилоксим (7) Сполука 6.3 с 2-метокси-1-(3,4-метилендіоксифеніл)етан-1-он-О-бензилоксим (7) Сполука 6.4 1-(4-етилфеніл)-2-метоксіетан-1-он-О-бензилоксим (7) Сполука 6.5 - 2-метокси-1-(4-метоксиметилфеніл)етан-1-он-О-бензилоксим (7) Сполука 6.6 1-фенілбутан-1-он-О-бензилоксим (Е) Сполука 6.7 1--4-метоксиметилфеніл )бутан-1-он-О-бензилоксим (Е) Сполука 6.8 « 1--4-метоксиметилфеніл )пентан-1-он-О-бензилоксим (Е) Сполука 6.9 2-циклопропіл-1-фенілетан-1-он-О-бензилоксим (Е) і Сполука 6.10 - с 2-циклопропіл-1-(4-рлуорфеніл)етан-1-он-О-бензилоксим (Е) Сполука 6.11 и 1--4-флуорфеніл)пентан-1-он-О-бензилоксим (Е) Сполука 6.12) ,» Циклопропілфеніл кетон-О-бензилоксим Сполука 6.13 1-(3-флуор-4-метилфеніл)бутан-1-он-О-бензилоксим (Е) Сполука 6.14 1-(3-флуор-4-метилфеніл)пентан-1-он-О-бензилоксим (Е) Сполука 6.5 -і 2-циклопропіл-1-(3-флуор-4-метилфеніл)етан-1-он-О-бензилоксим (Е) Сполука 6.16 сю 1--4-флуорфеніл)бутан-1-он-О-бензилоксим (Е) Сполука 6.17 1-(3-флуор-4-метоксиметилфеніл)бутан-1-он-О-бензилоксим (Е) Сполука 6.18 - 2-циклопропіл-1-(4-хлорфеніл)етан-1-он-О-бензилоксим (Е) Сполука 6.19 7 50 2-циклопропіл-1-(4-метилфеніл)етан-1-он-О-бензилоксим (Е) Сполука 6.20 2-циклобутил-1-(4-флуорфеніл)етан-1-он-О-бензилоксим (Е) Сполука 6.21 сл 2-циклопропіл-1-(4-бромфеніл)етан-1-он-О-бензилоксим (Е) Сполука 6.22 2-циклопропіл-1-(3,4-метилендіоксифеніл)етан-1-он-О-бензилоксим (Е) Сполука 6.23 1-(3,4-метилендіоксифеніл)бутан-1-он-О-бензилоксим (Е) Сполука 6.24 а) Синтез енантіомерних амінів о (К)-1-(3-флуор-4-метилфеніл)-2-метоксіетиламін Сполука МГ.З
Розчин 86.5г сполуки 2.1 (З3ЗОммоль) у б0Омл тетрагідрофурану перемішують при температурі нижче 302С, іме) а потім повільно додають б7/Омл 1М розчину боран-тетрагідрофурану (670ммоль). Температурі дають підвищитися до кімнатної температури протягом 2 годин. Реакційне середовище далі перемішують при 02С та 60 додають З9г (132ммоль) сполуки 6.1, попередньо розчиненої у 100мл тетрагідрофурану. Після перемішування протягом 20 годин при кімнатній температурі, реакційну суміш охолоджують до 09С та додають їл 2Н гідрохлоридної кислоти. Цю суміш перемішують протягом 16 годин. Суміш підлужують при 02С додаванням 3590 розчину гідроксиду натрію, а потім екстрагують етилацетатом. Цей екстракт промивають водою та насиченим водним розчином хлориду натрію, а далі сушать сульфатом натрію та випарюють до суха. бо Отриманий залишок хроматографують на колонці з силікагелем, елюючи 95/5 (за об'ємом)
дихлорметаном/метанолом). Отримують 17г сполуки МІ.З; вихід- 7990.
ТН ЯМР: 6.90-7.20 (т, Аг, ЗН); 4.14 (да, У4-4Гц, 9У5-8.5Гц, СНМ, 1Н); 3.47 (да, У4-4Гц, 95-9Гц, -СНо-0, 1Н); 3.37 (в, ОСН», ЗН),- 3.32 (да, 94-8.5Гц, 92-9Гц, -СН»-О, 1Н); 2.24 (а, 90-1.8Гц, СНаА-РА, ЗН); 1.68 (в, -МНз, 2Н). Хіральна ВЕРХ: 9о енантіомерів: Вихід-99.595 5-0.590 ен-99.090о
Загальне зауваження: Енантіомерний надлишок (єн) оцінюють за хроматограмами (ВЕРХ або хіральна ЗЕС) цих амінів або відповідних тіосечовин ІМ Наступне отримують таким же способом: (К)-1-(4-хлор-3-флуорфеніл)-2-метоксіетиламін Сполука МІ.4 ен-98.290 (К)-1--4-хлорфеніл)-2-метоксіетиламін Сполука МІ.5 ен-98.690 70 (К)-2-метокси-1-(3,4-метилендіоксифеніл)етиламін Сполука МІ.б ен»99960 (К)-1--4-етилфеніл)-2-метоксіетиламін Сполука МІ.7 ен»9990 (К)-2-метокси-1--4-метоксиметилфеніл)етиламін Сполука МІ.8 ен»9990 (5)-(І-феніл)бутиламін Сполука МІ.9 ен-97.195 (5)-1-(4-метоксиметилфеніл)бутиламін Сполука МІ.10 ен-97.190 (5)-1-«4-метоксиметилфеніл)пентиламін Сполука МІ.11 ен-96.890 (5)-2-циклопропіл-1-фенілетиламін Сполука МІ.12 ен-95.890 (5)-2-циклопропіл-1-(4-рлуорфеніл)етиламін Сполука МІ.13 ен-95.490 (5)-1--4-фрлуорфеніл)пентиламін Сполука МІ.14 (53-циклопропілфенілметиламін Сполука МІ.15 ен-9090 (5)-1-(3-флуор-4-метилфеніл)бутиламін Сполука МІ.16 ен»99965 (5)-1-(3-флуор-4-метилфеніл)пентиламін Сполука МІ.17 ен-9790 (5)-2-циклопропіл-1-(3З-рлуор-4-метилфеніл)етиламін Сполука МІ.18 ен»9990 (5)-1-(4-флуорфеніл)бутиламін Сполука МІ.19 ен-98.490 (5)-1-(3-флуор-4-метоксиметилфеніл)бутиламін Сполука МІ.20 ен-90.590 Га (5)-2-циклопропіл-1-(4-хлорфеніл)етиламін Сполука МІ.21 ен»9995 (5)-2-циклопропіл-1--4-метилфеніл)етиламін Сполука МІ.22 ен-85.690 і) (5)-2-циклобутил-1-(4-рлуорфеніл)етиламін Сполука МІ.23 ен-98.5905 (5)-2-циклопропіл-1-(4-бромфеніл)етиламін Сполука МІ.24 ен-98.390 (5)-2-циклопропіл-1-(3,4-метилендіоксифеніл)етиламін Сполука МІ.25 ен-96.790 юю (5)-1-(3,4-метилендіоксифеніл)бутиламін Сполука МІ.26 ен-8490о
Третій спосіб с
Для збільшення енантіомерного надлишку, вищезазначені аміни можна обробляти органічними кислотами у «- формі чистих енантіомерів (наприклад М-ацетил-1-лейцин) та перекристалізовувати: (5)-(І-феніл)бутиламін Сполука МІ.9 Утворення солі з М-ацетил-1-лейцином: о
Розчин 10.4г (боммоль) М-ацетил-1-лейцину у 70мл безводного метанолу перемішують при 6б0еС, а потім зч краплями додають розчин 9.0г (бОммоль) (5)-(1-феніл) бутиламіну Сполука МІ.9 (ен-97.195) у ЗОмл безводного метанолу. Після додавання, метанольний розчин доводять до кипіння (повне розчинення) та залишають стояти протягом ночі. Після фільтрування та промивки 20мл холодного безводного метанолу, збирають 7.7г кристалів, « які розчиняють у мінімумі води. Після підлужування 1 Н розчином гідроксиду натрію та екстракції дихлорметаном, органічну фазу промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать сульфатом натрію та -- с випарюють під вакуумом. Отримують 3.4г аміну у формі масла. в ТН ЯМР: 7.16-7.36 (т, Аг, 5Н); 3.87 (т, -СН-М, 1Н); 1.57-1.69 (т, -СН-СН», 2Н), 1.47 (в, МН», 2Н); 1.15-1.40 я (т, -СНоСН», 2Н); 0.88 (І, -СНЬСН», ЗН).
Хіральна ВЕРХ: 95 енантіомерів: 5-:10095 Вихід-О90о ен-10090 (07 руе-22.09 (с-1.05, СНОСЇ»5) і ВИГОТОВЛЕННЯ ТІОСЕЧОВИН У ФОРМІ ЕНАНТІОМЕРУ Сполука ІМ г) Перший спосіб
МІ(РКО-1--4-флуорфеніл)-2-метоксіетил|тіосечовина Сполука ІМ.1 - 4.2З3мл (36.бммоль) бензоїлхлориду додають при 09С до перемішуваного розчину 2.83г (37.2ммоль) ко 20 ізотіоціанату амонію у 75мл ацетону. Через 30 хвилин повільно додають бг (35.5ммоль) сполуки МГ.1 у 7бмл ацетону. Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі, а далі концентрують під сл зниженим тиском. Суспензію переносять у 200мл трет-бутил-метилового етеру та 200мл води. Органічну фазу промивають водою, а далі насиченим розчином хлориду натрію, сушать безводним сульфатом натрію, а далі випарюють до суха. Випарений залишок розчиняють у 180мл етанолу та додають до отриманого розчину 3.75мМл 25 (7бммоль) моногідрату гідразину. Після перемішування протягом 24 годин при кімнатній температурі реакційну
ГФ) суміш випарюють. Випарений залишок розчиняють у 200мл етилацетату та органічну фазу промивають водою, а кю далі насиченим розчином хлориду натрію, сушать безводним сульфатом натрію та випарюють до суха.
Випарений залишок хроматографують на колонці з силікагелем, елюючи 1/1 (за об'ємом) циклогексаном/етилацетатом. Отримують 5г (23ммоль) білого твердого продукту; вихід-б390; Т.пл.-11996, "ІН ЯМР (ДМСО-ав): 8.10 (9, МН, 1Н); 7.28-7.32 (т, Аг, 2Н), 7.08-7.17 (т, Аг та МН», 4Н); 5.45 (т, СН-М, 1Н); 3.54-3.62 (т, СН-СН», 2Н); 3.24 (в, ОСН», ЗН). (1 ру-32.02 (с-0.87 СНЬСІ).
Надкритична хіральна хроматографія, ен-10090 65 Наступні продукти отримують таким же способом:
М-ККО-2-метокси-1-фенілетиліІтіосечовина Сполука ІМ.2
Т.пл.-1402С Год У р-4.бе(с- 1.0 СНоСІ»).
М-КРО-1-(4-хлорфеніл)-2-метоксіетил|тіосечовина Сполука ІМ.З
Т.пл.-13390 Іс У р-25.7е (с-1.04 СНЬоСІ»).
М-КРО-2-метокси-1-(3,4-метилендіоксифеніл)етил)|тіосечовина Сполука ІМ'.4
Т.пл.-1609С Го У ре 19.42 (с-0.68 СНЬоСІ»).
М-КРО-1-(4-етилфеніл)-2-метоксіетил|тіосечовина Сполука ІМ'.5
Т.пл.-11690 Го У р-20.02 (с-0.93 СНЬоСІ»). 70 М-К5)-1-фенілбутиліІгіосечовина Сполука ІМ.6
Т.пл.-1402С Іс У ре48.79 (с-0.82 СНЬСІ»).
М-КРО-2-метокси-1-(4-метоксиметилфеніл)етил|тіосечовина Сполука ІМ.7
ТН ЯМР: 7.25-7.36 (т, Аг, 4Н); 6.85 (т, МН, 1Н); 5.93 (т, МН», 2Н); 4.78 (т, СН-М, 1Н); 4.43 (з, О-СНо, 2Н); 3.58-3.65 (т, О-СН», 2Н); 3.38 (в, ОСН», ЗН); 3.35 (в, ОСН», ЗН); 19 Іс У ре 20.5е (с-0.95 СНЬСІ»).
М-К(5)-1-4-метоксиметилфеніл)пентилі|тіосечовина Сполука ІМ'.8
ТН ЯМР: 7.22-7.35 (т, Аг, 4Н); 6.71 (т, МН, 1Н); 5.63 (т, МН», 2Н); 4.42 (в, О-СН», 2Н); 4.40 (т, СН, 1Н); 3.39 (в, ОСН»з, ЗН); 1.68-1.79 (т, СН», 2Н); 1.14-1.30 (т, СНо-СН», 4Н); 0.81-0.87 (т, СН», ЗН).
Ід Ура 49.89(с-1.04 СНЬоСІ»).
І-((5)-1-(4-метоксиметилфент)бутил|тТосечовина Сполука ІМ.9
ТН яЯМР: 7.20-7.40 (пл, Аг, 4Н); 6.69 (т, МН, 1Н), 5.63 (т, МН», 2Н); 4.41 (в, О-СН»о, 2Н); 4.40 (т, СН, 1Н); 3.39 (в, ОСН»з, ЗН); 1.59-1.88 (т, СН-СНо-СН», 2Н); 1.15-1.44 (т, СНо-СНо-СНз, 2Н); 0.85-0.92 (т, СНо-СН», ЗН). (1 ре43.9е (с-1.17 СН»СІ»). с
М-К5)-2-циклопропіл-1-фенілетилі|тіосечовина Сполука ІМ.10 о
Т.пл.-809С Го1 У ре 55.02 (с-0.97 СНоСІ»); ен-95.890
М-КРО-1-(3-флуор-4-метилфеніл)-2-метоксіетил|тіосечовина Сполука ІМ'.11
Т.пл.-14996 Го ре 30.Зе (с-0.97 СНЬоСІ»). ою
М-КРО-1-(3-флуор-4-хлорфеніл)-2-метоксіетил|)тіосечовина Сполука ІМ.12
Т.пл.-11092С Год У р-29.1 о (с-1.04 СНоСІ»). с
М-(5)-1-(4-флуорфеніл)пентилі|гіосечовина Сполука ІМ.13 «ч- 20 Т.пл.-1189С (0379 3--19.22 (с-0.78 метанол) со
М-К5)-циклопропілфенілметилі|тіосечовина Сполука ІМ.24 3о ТН ЯМР: 7.25-7.41 (т, Аг, 5Н); 6.92 (т, МН, 1Н), 5.58 (т, МН», 2Н), 3.92 (т, СН, 1Н); 1.08-1.25 (т, СН, - циклопропіл, 1Н); 0.35-0.69 (т, 2СН» циклопропіл, 4Н).
Іо079 де н33.52 (с-0.48 метанол); ен-9095
ІМ-((5)-1-(3-флуор-4-метилфеніл)бутиліІтіосечовина Сполука ІМ.15 « дю Т.пл.-1299С (0179-4449 (с-0.81 СНоСІ»); ен-9996 -о с М-К5)-1-(3-флуор-4-метилфеніл)пентил)|гіосечовина Сполука ІМ.16 й Т.пл.-124960 Го наве (с-1.4 СНЬСІ»); ен-9790 "» М-К5)-2-циклопропіл-1-(3-флуор-4-метилфеніл)етил|тіосечовина Сполука ІМ.17
Т.пл.-9196 (0079 у 55.49 (с-0.9 СНоСІ»); енх9996
І-((5)-1-(4-флуорфеніл)бутиліІтіосечовина Сполука ІМ.18
ТН ЯМР: 7.21-7.28 (т, Аг, 2Н); 6.99-7.09 (т, Аг, 2Н); 6.75 (з, МН, 1Н), 5.71 (в, МН», 2Н); 4.35-4.60 (т, СН, о 1Н); 1.65-1.85 (т, СН», 2Н); 1.18-1.45 (т, СН», 2Н) 0.86-0.93 (т, СН», ЗН). -3з (12 у-499 (с-0.95 СН»оСі»); ен-98.495.
М-К5)-2-циклопропт-1-(4-хлорфеніл)етил|тіосечовина Сполука ІМ'.19 о 23 Т.пл.-93.796 Го рено (с-0.5 СНЬСІ»); ен-99.196. сл -((5)-2-циклобутил-1-(4-рлуорфент)етил|Ітгюсечовина Сполука ІМ.20
Т.пл.-1042С (0179 у--219 (с-1 метанол), ен-98.596 -((5)-2-циклопропіл-1-(4-бромфеніл)етилІгіосечовина Сполука ІМ.21
Т.пл.-1302С Іо реБ7е (с-0.67 СНЬСІ»); ен-98.3905.
ГФ) М-К5)-2-циклопропіл-1-(3,4-метилендіоксифеніл)етил|тіосечовина Сполука ІМ.22 7 Т.пл.-125960 Го У реве (с-0.75 СНоСІ»); ен-96.790.
Другий спосіб во а) Виготовлення хроматографією тіосечовини у енантіомерній формі (ен 299905) з тіосечовини, збагаченої одним енантіомером:
ІМ-((5)-2-циклопропіл-1-фенілетил|гіосечовина Сполука ІМ'.10
Починаючи з суміші, що містить З енантіомер як головний продукт (ен 95.895) та після розділення хроматографією на фазі СпігасеІ 0), елююючи 97/3 ізогексаном/етанолом, отримують чистий енантіомер (ен бе 10096)
Т.пл.-849 Ід У ре 59.3о (с-1.06 СНЬоСІ»).
ІМ-((5)-2-циклопропіл-1-(4-фрлуорфеніл)етил|тіосечовина Сполука ІМ.23
Т.пл.-1059 Ів? ря в1.09 (с-0.53 СНЬСІ»); ен-10090
ІМ-((5)-І-(3-флуор-4-метоксиметилфеніл)бутил)гіосечовина Сполука ІМ.24
ТН ЯМР: 7.39-7.46 (т, Аг, 1Н); 6.93-7.07 (т, Аг, 2Н та МН, 1Н); 5.85 (т, МН», 2Н); 4.45 (в, О-СН»о, 2Н); 4.35 (т, СН, 1); 3.38 (в, ОСН», ЗН); 1.59-1.88 (т, СН-СНо-СН», 2Н); 1.18-1.40 (т, (т-СНо-СН»е, 2Н); 0.85-0.92 (т,
СНо-СН», ЗН). 1 ре30.5Бе (с-0.77 СНоСі»); ене100965.
М-К5)-2-циклопропіл-1-(4-метилфеніл)етил)|тіосечовина Сполука ІМ.25 то ТН ЯяЯМР: 7.10-7.20 (т, Аг, 4Н); 6.93 (т, МН, 1Н); 5.75 (т, МН», 2Н); 4.43 (т, СН, 1Н); 2.30 (в, СНа, ЗН); 1.62-1.73 (т, СН», 2Н); 0.40-0.59 (т, СН та СН», циклопропіл, ЗН); 0.04-0.13 (т, СН» циклопропіл, 2Н).
Ід ря ни Б.Бе (с-0.42 СНоСІ»); ен-10095.
М-((5)-1-(3,4-метилендіоксифеніл)бутилі|тіосечовина Сполука ІМ.26 75000 ЕЕ1409С (009-403 (с-1.18 СНоСІ»); ен 10095.
Б) Виготовлення хроматографією оптично активних тіосечовин (ен»99595) з рацемічних тіосечовин.
М-К5)-1-фенілпентил|тіосечовина Сполука ІМ.27
Починаючи з рацемічної М-(1-фенілпентил)тіосечовини та після розділення хроматографією на фазі Спігасеї 0), елююючи 95/5 ізогексаном/етанолом, З-енантіомер отримують з енантіомерною чистотою 99.8905.
Т.пл.-14726С Іо У р-46.02 (с-1.00 СНЬоСІ»).
ВИГОТОВЛЕННЯ МН АМІНОТІАЗОЛІВ У ФОРМІ ЕНАНТІОМЕРІВ
Сполука І
І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-ілІ|-((1К)-1-(4-флуорфеніл)-2-метоксіетил|амін Сполука п с 4.23г (14.5ммоль) 2-бром-1-(2'-хлор-4'-метокси-5'-метилфеніл)упропан-ї-ону (Сполука Ш.1) та 4.2мл г) (ЗОммоль) триетиламіну додають до 3.28г (14.3ммоль) тіосечовини (Сполука ІМ.1) у 7Омл етанолу. Реакційну суміш перемішують при 902 протягом З годин та далі концентрують під зниженим тиском. Залишок переносять у 200мл дихлорметану та 100мл води. Органічну фазу промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать безводним сульфатом натрію та випарюють до суха. Сирий екстракт очищають хроматографією на колонці з о силікагелем, елюючи 4/1 (за об'ємом) циклогексаном/етилацетатом. Отримують 5.27г (12.5ммоль) сполуки І.1; с вихід-8795; МС(МН)421. -
ТН ЯМР: 7.34-7.44 (т, Аг, 2Н); 7.0-7.09 (т, Аг, ЗН); 6.83 (з, Аг, 1Н); 5.87 (д, МН, 1Н); 4.57 (т, СН, 1Н); 3.81 (в, ОСН», ЗН); 3.46-3.62 (т, ОСН», 2Н), 3.35 (85, ОСН», ЗН); 2.14 (в, СНз, ЗН); 2.04 (в, СН», ЗН). со з Наступні інтермедіати отримували таким же способом: М
Таблица4 ню. и мн-бн--В;
В п В
З | їЯ і ' « ші с йо я, з ву ПІ Маса; ММЕ; т. пл.С; а»
Ме мМнаоз; я ЯМР(ІЮМ5О-О): 78, МН, 1Н); 7.28.
Осн он» т.Звіт, Аг, БНУ; 7.04(8, Ат, 1Н) ; 6,085, Аг, ЗН) ; 4.8фп, СН,
З 1ТНу; 3,783, ОСН», ЗНУ; 5.45-3,62(т, ОСНЬ 2Н) : 3.24(8, - 5сн; ОСНЬ»ЗН); 2-08(в, СН», ЗН) ; 1.98(в, СН», ЗН). 9) МОемно7; НЯМ : 7.25-7.4Б(т, Аг, БН) ; 7.2048, Аг, та ої сносн, 1Н): 5.88(, МН, 1Н) : 4,Б7(т, СН, 1); 3.5-3.67(т, ОСНа, - вс ОН); З.38(є, ОСНЬ, ЗНУ; 2,318, СН, ЗН) ; 2.04(8, СН, ЗН). й о ' 2-сї стосн МО(МН) 437; Н ЯМР: 7,30-7.38(т, Аг, 4); 7,085, Ак, сп і опе а ТН): 6,93(5, Аг, 1); 5.89, МН, 1Н) 4,57, СН, 1); 4ОсСН» з.ят(в, ОСНЬ, ЗН) ; 3.26-3.70(, ОСН», 2Н) : 3.34(8, ОСНЬ 5 СН» 8ЗН);2.14(8, См», ЗН) ; 2,06(5, Сн», ЗМ).
М) ' 2 стос о Гмое(мнУа3; НЯМ: 7.22-7.28(0, АН, ле 85 Ну;
Ф! й и з у; 6.78-6.95(т, Аг, БН) ; 5.9516, О-СН.,-О, 2Н) ; 5.83(, МН, 4ОСН» с рНнртаабіт, СН, ІН); 3.79(8, ОСН», ЗН) ; 3.45-3.В0(т, ка Нн осн, 2): 3,35(ів, ОСН», ЗН) ; 2.05(в, СН», ЗН). а|реи7.57 се 312 СН, 60 б5
Таблиця 4 (продовження 1)
Сполуки | Ву |! /ля6б |! В | Маса ММ: т. пл/с; аб
ОО фмМе(мМн') 447; 70
Т.б 2-СІ «СНОСН; у; З пош.-Вд? се 4 Осн Фе Гео -802 се 08 СНЬСІВ 5-СН. о 2.сі -СнОСН, МС(МН") «431; НЯМ: 7.18-7,35(т, Аг, ЯН); 71018, Ат,
Прак 4-ОСН» 1Н) 8,935, Ак, 1); 5. ЗБ, МН, 13; 4, 5А(т, СН, НУ; в-СНІ З.в1(8, ОСН». ЗН) ; 3.48-3.ва(т, ОСНЬ, 2Н) ; 3,945, ОСНЬ, 70 ЗН); 2,65 7 ВНУ, СНУСНІ, 2Н):2.14(в, СН, ЗН); сн, 205(в, СН», ЗНУ : 1.23, 4 х 7 ЯН» СНаСН» ЗН). 2-сї «СНОСН г МС(МН") т а55: НЯМ: 7.12-7.40(т, Ат, ЗН) ; 7.08(8, Ак, 4-ОСН, СА тн); 8.63(5, Ак, 1Н) ; 5.85-5.87(т, МН, 1Н) ; 4,57-4.65(т,
Б-СНа СН.) ; З8це, ОСН,, З3Н): 3,48-3.701т, ОСН,, НІ; а.35(3. СН. З); 2.15(3, СНІ, ЗНІ; 2.08(в, СН, ЗН). 2-01 -сн,СосН» ї МС(МН") «435; "Н ЯМР: 7,06-7,20420, Ат, «Н) ; 6.8348, Ат, 4-ОСНЬ» СН. Щ|1н):5.83-5.ВБіт, МН, 1Н); 4.51-4.БЯ(т, СН, ТНУ; 3.88,
СН ОСНЬ, ЗН) ; 3.48-3.8Б(т, ООН, 214); З,35(в, ОСН, ЗМ); 2.25Б(ів. СН» ЗНУ; 2. 1Б(в, СНІ, ЗНУ; 2.0715, СНУ, ЗН), 2.СІ «оНСН, Ме(МНИ;е 386; НЯМ; 724-7.З4(т, Ат, БН) ; 7.24(0, у з 4-ОСНУ 85На Ат, 1); 6.94(2, М а 2.БН;, Ат, 1) ; 8.79(04, ду з В.БМ;
Н дач 2.5. Ак, ЗН) : 5.50(0, МН, 1Н) ; 4.29(т, СН, ЗНУ; 370(в, ОСМ», ЗН) ; 2.04(в, СН» ЗН); 3.68-1,в8(т, СНУ, 28); 125-1.4в(іт, СН. 2Н):0.90(, СНУ, З, 2-0 «сн СН, Мс(мни 401; 64 4-ОСН; ! |! ГУ - - 1202 (с х 0.06 СНІСІ) с
Б-СНа о
Таблиця 4 (продовження 2)
Сполука 1 вавУут. (1 ВОГО в 00171171 маса ММА: т плстя. 11111.) ю я-О я Мме(МН)-413; НН ЯМР : 721-738, й, НУ; 7.15, Аг, 4осн, 2 19): 6.в2(в, Аг, 1НІ; Бу, МН, 1Н); 4,3в(я, СН, ІН); сч в-СНа зво, ОН, ЗНУ; лав, СН ЗН) 2. 05(в, СН, ЗНУ; 7.85. 1лв(іт, сн ен); 0.58-0,70(т, СН циклопропил НІ; ьо 0-0.(т, 2СН, циклопропил. 4Н), 8.сї вн Ме(МН) а 308; Н ЯМР:728-7.40(т, Аг, БНУ; 7.2Б(0, 3 і, 4-ОСНа ? В.-5НУ Ак, 1) ; 6,98(а, 4 е 2.ЯН» Ак, 1Н): 6.20, 4 ж В.БН,;
Н Ми 2. БНЕ, АГ, 1) ;4,70(т, МН, 1Н); 5420, СН, НУ; - з.вца, ОС), НІ) :2.О6(8. СН, ЗН) ;1.72(т. СН, ен); 0,62-0,86(т, СИ циклопропил, 1); 0.04-0,4щт, 2ОМ, иклопропиле Ні). ас і мое(Мі" 431 4-ОСН» ХК с і Етт17 1 (дв вту.ие (он ОБ СНІСІ « лп Б-СН; ск. - с Е ч 2-ої -(6наСНа МС(МН") 415; Н ЯМ :7.95-7.3Б(т, Ак, БН) ; 7.10(5, Ат, и"? 4-ОСНа ТНУ; 88309, Ак, 7Н) ; БА, ММ, 1Н) : 4,26(й, СН, ЯН); 5-СНе звів, ОС», ЗНУ: 8.14(5, СНУ, ЗНУ: 2.05і9, СН», ЗНУ); 1.78- іст, СНСНСНЬ НІ) с 7.2-1Ат(т, СНУСНІСН», 4);
ОБ, сні р В (би о СНуСі -І 2.сх -онахнз ям; 727-735(т, дх, ВН); 7.23(4, 3 - В.Н, Ах, 1Н) 7 4-ОСні вана, жан» Ат, 1Н) ; ВИЩУ, к В.БНІі, 4 8. БН, Аг, сю Н - тн); вай Мн, їн) а ся(т. СН, 1; 3.79(8, ОСН». З) ; 2.аБ(з, СН. ЗН) ; 1.7-1.83(т, СН-СНЬ-СНЬ, ЗНМ) 5 1.2-1,83(т, з сНсНАИсН, ян): О.В5И, СНаСНУ, ЗН). м) сл (Ф) ко 60 65
Таблиця 4 (продовження З) ісСполуса ) внувут ТС Г А, 000171ВС.| Маса; ММА. т. плиС, ау 2-01 -снсн, МС(МН » 453; НЯМ; 7,40(9, Аг, ен): 732, Аг); ще 4-ОСН» 7.24, Аг, 1Н) : 8.04(6, Аг, ЗН) ; 6.80(06, Аг, 1Н) ; 5.5, н МНН; аба(т, СН, 1): 4.40(8, ОСН», 2): 3.80га, ОСНЬ,
ЗН) :3.52-3.65Мт, ОСН» 2Н) : 3.39, ОСН»а. ЗНІ ; 3.35,
Снюсн, Осн ЗН); 204(в, СН», ЗН). 2-з -сньОосн, МС(МН) «447; НЯМ: 7.44ф0, Ає, 2Н) ;7.32(0, Аг, 2Н); 4-ОСН; ТЛО, Ат, 1Н) Б.В, Ах, 1НУ; 5.ВУ(т, МН, 13); 4.570п, 76 в5-СН. СН. Н) 448, ОСНЬ 2Н) ; Зав, Осн», НІ; 3.7» з.біт, ОСН., 2Н); 3.8, ОС, ЗА); 3,35, Осн, ЗМ);
Смусн, 7, Сн, ЗМ); 205, СН, ЗН). 2-с1 яснаасн; МС(МН) ее к45; НЯМ: 7.26-7.3Б(т, Ат, 4Н); 71008, Ат, 4-ОСНІ 1Н);8.83(8, Ак, 1): БА БАА(т, МН, 1) ; 4.43(8, 2-СНа, 5-СН. 2); 5.354230, СН, 1Н) : З.81(5, ОСН», АН) ; З.
Осн, ЗНІ; глав, СН, зн): 2,о5(5, СН, ЗНУ; 1.91-1.62(т, бнюсн, |СНь 2); Тв ацт, СНаснь 2Н) : 0,891, СН» ЗН). 2-с «снНАзснь МС(МН') к 459: НЯМ: 727.73, Ат, 4Н) ; 7. КВ, Ат, тео осн, ТН);6.взв, Ат, 1) 5 Б.4З(т, ММ, 1НУ ; 4.43(5, ОСН», 24) ;
СН 450-А (т, СН, 18); 3618, СН, ЗНІ; 33948, ОСНЬ, ЗМ: 2.4Б(а, СНУ, ЗНУ; 2.О6(8, СНа, ЗНІ ; 1.,73-1.вот, СН» НІ; р Снсні 214 3Б(т, СниснЬ 4) ;0.В2о, Ват, СН, ЗА). 2-0 «Снузсна МС(МН") «433; "НЯМ :7.26-7.32(т, Аг, 2Н) ; 7.10, Аг, їла а-ОСН» їн): 805-7,08(т, Ак, 2Н) б.В(в,Ат, 1Н) ; 5.52 (9, 0-57,
СН МН, 1): 4.20-4,30(т, СН, 1Н) ; 3.81(5, ОСНЬ ЗНУ; 2148,
Сну. ЗМУ; 2.06, Са, ЗНУ ; 169-120, СНя ЗНУ; 1 21-
Ні 123, СНИСНЬ АНІ: 0.8, СН, ЗНУ. сч
Таблиця 4 (продовження 4) (о)
Ов 11 и 1 1 Маса ММА; т ллясгве 2-сї МС(МН е 85: Н ЯМА: 7. 28-7,А3(т, Аг, 5Н): 7,230, 4.ОСНЬ А Чев.БНг, Аг, 3); 5.8740, Ме2. Не, Аг, ІН) ; 8.80(00, ю н З-В,БН, оно. 5Нг, Аг, 1Н) ; 6.3, МН, 1Н) ; 3.7945, ОСНа, зну:зтатЬсСН, 1); 2.03(8, СН, ЗН): 1.15-1.30(т, СН сч циклопропіл, 1); 0,38-0,67(т, 2СН. циклопропіл АН). 2. МС(МН) а 395; НЯМ: 7,26-7.43(т, Ат, ВН); 7.10Х5, Аг, - 4-ОСН, ІН): 6,838, Ак, 1Н); Б.63(т, МН, 1Н) ; 3,81 (з, ОСН», ЗН) ;
БСН» зта(т,СН, 1) ; 2-36(5, СН, ЗН) ; 2.04(5, СН», ЗН) ; 1.18- о 130(т, СН циклопропіп, 1НУ; 0.350870, 2ОН,
З5 циклопропіл, ЯН і - 2-с1 «СНаЬСНн»У МС(МН') - 433; Н'ЯМе (ОМ5О-0в) : 7.82 (0, зеВ.оНг, МН,
А-ОСНУ Ну: 7.10-7,224т, Ат, ЗИ); 7.0948, Ат, ТН); В.ОБ(В, Аг, 1);
Бон, 441-4,Б2(т, СН, 1Н); 37946, ОСН», ЗН) ; 2.17(4, дн, бБНІ, «
Е СНИ ЗН); 20815, СН», ЗНУ; 1.97(5, СН», ЗНУ; 1.574175, ю Сн, СН, 2Н); 1.2341,371т, СН», 2Н) ;0,ВА СН» ЗН). З с 2-СІ 5 -снаЬСсн, МС(МН «47; Но ЯМР : 710-7Ат, Ат, 2Н); 6.95 ч 4.ОСН» 7.02(т, Ат, 2Н) ; 8.В(5, Аг, 1); 5.43 гт, МН, 1); 45,19. ,» БСН, 426(т, СН, 1Н) : 3.81(8, ОСНУ, ЗН) ; 2.25(0, іні В4Нг, СНь во |зНр:ааів, СНЬ, ЗНУ ; 2.06(в, СН», ЗН); 1.70-1.ВБ(т, СНь це 2Н);1л415-1.3Б(т, СМ.СН», ЯН) ; 0.84, СНа, ЗНУ. з - 2-3 ' МО(МН) 2 445; Н ЯМР :7,00-7.17(т, Ат, АН) ; 8,835, Ат, б Осн. Н 1); 5.6біт, МН, 1) ; 4.304400, 1Н) ; З.81(5, ОСМУ, с Б.СНь ? зн): 2.25, за1.ВАНе, СНЬ, ЗМ): 2,148, СН, ЗНУ; 2.06(8, а БО ТСНа ЗНУ; 1564-17, Сни 2Н) ; 0.54-0,0(Т, СН
СН циклопропіл, 1НІ ; 0.40-0.52(т СН. циклопропіл, 24) 9.08-; ко 50 1 О15(т, СМ циклопропіл, 2НІ. сл (Ф. ко 6о 65
Таблиця 4 (продовження з)
ГЄполука | вив, 11 я 16017711 Маса ММА талоствв 230131. і 2-сІ в | -снаАна МС(МНУ «їв; НЯМ: 725-733(т, Ат, 2НУ; 6.25.
НЕ) 4-ОСН. 7.09(т, Аг, ЗН); 6.83(9,Ат, МН); 5.49 (т, МН, ІН); 4.22-
Б-СН; ' адЗг(т, СН, НН); Зв, ОСНУ ЗНУ; 25. СМ, З): 2о8(8, СНа, ЗНУ; 1.70-1.05(т, СН», 2Н) ; 1.18-1.297(т, СН,
ГУ 2н); О.І, сн,, Зі.
І 2-0! в | сна» МС(МН «488; Н ЯМР: 7.32-7.40(т, Аг, 1Н); 701- ов о А-ОСНа ж тлафт, Аг, ЗН): 6.А3(Б, Аг, 1); 5.41 (6, УеБЯНг, МН, 1Н); до 5-СН | 44в(5, ОСН». ЗНУ; 4.24-4.34кт, СН, 1); 3.81(8, ОСН», ЗН) ! з Зшийте 0 (3418, ОСНУ,ЗН) 2408, Са. ЗН) ; 206(в, СН ЗН) ; сн.осН. 1.85-1ВЗ(т, СН, 2Н) ; 1.20-1,42(т, СН, 2); 0,000, Сну. 2 а зн). і 2-сї ! МС(МН) 47; НЯМР: Т.З, Ат, Ну: 70805, Аг, ЯН);
Р? 4-ОСН н, 8.83(5, Ат, 1); 5.6В(т, МА, 1НУ; 4.35-4 д5(тсН, 18), сн А зв, ОСЬ, зн): 2.14(8. СН. ЗНУ; 2.06(я, СН», ЗНУ ; 1,84- з 1ла(т, СН» 2Н) ; 0.53-0.63(т, СМ циклопропіл. М) ; 042- а ОБ2(т, СН. циклопропіл, 2Н): 002-0.16(т, СН, циклопропіл, 2Н). 2-сі Й МС(МН') з 27; НЯМ: 7,50, дев, Ат, 2Н) ; 7.1300, 1,30 4-ОСН н, «еВ. 5Нх, Ат, ОН); 71003, Аг, 1); 6.83(в, Аг, 1Н) ; 5.7(т, ! 5-СН МН, 1Н) : 4.20-4,00і, СН, 1Н) ; 3.81, ОСН, ЗН) : 2,339, з Сн зн); 2л14(5, СНа. ЗН) : 2.05(в, СНя ЗН) ; 185-472, ен Сн 2Н); 0.54-0,59(т, СН циклопропіл, 18) :0,35-0,Б0(т,
М СНшиклопропіп,2і) ; 8.06-0.15(т, СН, циклопрогнл НІ. 2-су ( МО(ММ'| х 445; "НЯМ: 7.23.7.30(т, Ат, 2Н) :8.95- 1 4-ОоСсН к 7.о8(т, Ат, ЗН); 8.8 (5,Ат, 1Н) : 5.67 (т, МН, 1Н) ; 4.11- 5-сН " ? 4.21(т, СН, 1); 3815, ОС, ЗН) 2. 1445, СНУ, ЗМ); й 2обі, Сн ЗН)гтвоо віт, СН, СН та (СНдоциклобутня сч
Е 1. о
Таблиця 4 (продовження 6) (Сполука | АУйут ГГ)! Я | 300 30 Маса, ММА: т. пло: ао 2-с І МС(МНИ) х 481 НО ЯМ: 741-744, Ат, ОН; 7.20. ю зо 1г.32 4-ОСН Н 7.25(т, Аг, 2Н); 7.10(8, Ак, 1Н) ; 6.81 (8, Ат, 1Н); 5.96(т,
СН. й МН, НН); 428-4.39(т, СН, 1Н); 38145, СН», ЗН) :2.15(8, с
СНУ, ЗНУ; 2.05(8, СНа, ЗН) ; 1.56-1.67(0т, СН», 2Н) 0.51.
ВІ 0,б5(т, СН циклопропіл.ї Н);0.34-0.50(т, СНуциклопропія, - 23; 0.03.014(т, СНУ циклопропіл. 2Н), со
Р-сї ( МС(МН") 5 457; ЯМР : 7.10(8, Аг, 1); 8,74-6.86(т, Аг, 1" 4-ОСНа Н, 4Ну; 5.94(3, ОСНО, 2Н); 5.93(8, МН, 1Н) ; 4.24-4.34(т, СЯ, че 5Б-сН 1Н); з.в1(в, ОСНя ЗН) : 2.15(в8, СН», ЗНУ: 2.07(5, СИ», ЗМ); й о 0 18447щт,СНь 2Н) ;0,5140,63(т, СН циклопропіл, 1Н): 0- 0.40-0,50(т, СН: циклопропіл, 24); 0.02:0,13(т, СНь циклопропіл, 2Н). « 2.С 5 І МС(МНО «431: Н ЯМ: 6597-7,28(т, Ак, 5Н) ; 6.79-
Осн, н, в.вБ(т, Ає, 1) ;6.16(т, МН, 1Н) ; 4.32-4.42(т, СН, ІН); - с Н 3.вії5, ОСН,, ЗН) ; 2.2619, Мет в6Н2, СНь, ЗН) ; 2,078, СН»,
Е ЗН); 1,89-1,26(т, СН», 2Н); 9.53-0,66/т, СН циклопропіл, ; з» сн 1Н): 0,40-9,50(т, СНіциклопропіл ЯН) 0.04-014(т, СН, з циклопропіл, НІ. 2-ОСН» ' МС(МН - 441; НЯМ : 7.00-7.18(т, Ак, 4Н) ; 6.45(в, Ак, 35 пз 4-ОСНЬ н, 1Н); Б.ВВ(т, МН, ЗН) ; 4.28-4.З8(т, СН, 1Н) ; 3.85(8, ОСН», - вн ЗН):3.79(8, ОСН», ЗН) ; 2.2649, 4-1.82Н2, СН», ЗН); 2.14(8,
З Е сн. ЗНу; 20745, СНУ, ЗН) ; 1.68-1,72(т, СНЬ, 2Н) ; 0,53- о сн о.ба(т, СНциклопролілН) :0.40-0,50(т, СЯ, цикпопропіл, - З 2Н): 0.04-0Л4(т, СН, циклопроліл, 2Н), во Таблиця 4 (продовження 7) сп ув (ЇЇ я | б | Маса ММА: т. пло а
Не І МС(МН - 425: Н ЯМ : 8,98-7.17(т, Аг, 4Н) ; в.вА(в5, Ат, наз н. 1Н); 5.83(т, ЧИ, ІН); 4.32-4 42(т, СН, 1Н) ; 3.В0(8, ОСН», 5Б Не ЗН); 2.е5(йа, д-1,8БНг, СН», ЗНУ: 2.14(3, СН», 6Н) : 2.07(8,
Ге СН», ЗМ) : 1.63-1,70(т, СН», 2Н) ; 0.53-0.,66(т, СН
Ф! Сн циклопропіл Н) ;0,39-0.50(т, СН, циклопропіл, 2Н); 0,02-
З . з О14(т, СН. циклопропіл, 2), щі «СНезСН, МС(МН") - 445;'Н ЯМР : 7.10(5, Аг, 1Н) ; 8,72-8,82(т, Аг,
ІН АН); 5,535, ОСНО, НІ; 5.60(9, МН, 1Н); 4.12-422(т, СН, бо Мн, 1Н);9.во(8, ОСН, ЗН) ;2.14(8, СН», ЗН); 20845, СН», ЗН); о 1,84-1.85(т, СН. 2): 1.22-1.45(т, СН. 2); 0.Я5-0.88(т, о- т сну зн).
ВИГОТОВЛЕННЯ М-ЗАМІЩЕНИХ АМІНОТІАЗОЛІВ У ФОРМІ ЕНАНТЮМЕРУ
ПРИКЛАД 25 бо І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл|-(1К)-1-(4-флуорфеніл)-2-метоксіетил|проп-2-ініламін
Розчин 2.5г (5.9ммоль) сполуки І, 1 у ЗОомл диметилформаміду перемішують при 09 та додають 2б0мг (6б.Бммоль) 6095 гідриду натрію у маслі. Реакційну суміш перемішують протягом 20 хвилин при 02С з наступним додаванням 0.8Змл (7.5ммоль) 8095 розчину пропаргілброміду у толуолі. Реакційну суміш перемішують протягом 1 години при 102С з наступним додаванням при 02С 2мл етанолу, а далі 50мл води. Суміш екстрагують 200мл етилацетату. Органічну фазу промивають водою, а далі насиченим розчином хлориду натрію, сушать безводним сульфатом натрію, а далі випарюють до суха. Сирий залишок хроматографують на колонці з силікагелем, елюючи 9/1 (за об'ємом) циклогексаном/етилацетатом. Отримують 2.14 гумоподібного чистого продукту; вихід-8095; МС (МН) 459
ТН ЯМР: 7.37-7.46 (т, Аг, 2Н); 7.14 (в, Аг, 1Н); 6.95-7.07 (т, Аг, 2Н); 6.81 (5, Аг, 1Н); 5.54 (т, СН, 1Н); 4.15 (аа, 9-18Гц, 95-2.4Гц, СНО-М, 1Н); 4.00-4.08 (т, ОСН», 2Н); 3.98 (аа, 94-18Гу, 9У-2.4Гц, СНО-М, 1Н); 3.82 (в,
ОСН», ЗН); 3.40 (в, ОСН», ЗН); 2.18 (Ії, 9У-2.4Гц, СН пропаргіл, 1Н); 2.17 (в, СНз, ЗН); 2.16 (в, СНз, ЗН).
Ів У ре-1272С (с-0.99 СНоСІ») /5 Надкритична хіральна ВЕРХ: ен-99.4905
Таблиця 5 фтесксн но пр в т ИН
М Ав в А,
Приклади | пувут. | БІ! як | 77711. Маса; т. пл.СіНСЇ) ах ве 28 2-с «СНОСН, МС(МНУ «з 475 сч 4-ОСН, 81 до 153,02 (с « 1,00 СНоСІВ) 5Б-ОНа ее -: 88.4 56 о (о) 27 2-0 -СнЬОоснН,; У ме(МН -471 4-ОСНУ 100 ер е -132.02 (б 2 0,84 СНІСТЬ) І) н ве - 100 95 і с тк ч- 28 2-С -«снОоСсН. о ме(МНУ) - 485 4-ОСН» 97; од ж -181,02 (0 - 0.97 СНоСІЮ і 5Б-СН сн; ї- 2-с «СНОСНІ ме(мн - 469 4-ОСН» 63; (о не 133,02 (с « 2.05 СН.СІ « 5-СНа н - ' 28 с ;» -І (95) - з 50 сл
Ф) іме) 60 б5
Таблиця 5 (продовження)
Приклади | пуп, |. ОЇ. 11011 Маса; т. пл.оС (НСВ: ав; єв 2.С1 -СН2ОСН, Ме(МН) « 493 4-ОСНУ 75: аро 137.52 (б п 1.005 СНоСЬ) 5-СН. Е а 2: -снНОсн, ме(мн) ш 73 70 4-ОСН; ВВ То) в 130.12 (с хх 1,005 СН.) 5-СН, Е сн, зе | в Ченгсн; МС(МН « 425 4-ОСН, 4; ауто - 206,02 (с ж 1,00 СН) н ва: 98.9 55 2-сі СН» МС(МНУ) « 439 4-ОСНУ 9501 юн - 1752 (с 0.65 метаноп) 55сН, ве - 95,4 чо 2 і ММ е ав
А-ОСН; н, 102 Гой 231.02 (с з 1.14 СН») 5-СН. во х 160 55 2-0 Й меми З - 437 сч 4- осн, н. 74 (арго ж 208,02 (0 х 1.02 СНЬСІ;)
Н ев ж 100 26 о
Таблиця 5 (продовження 2) ю ю решти |нлят| 00100600 етос се 2-сї ! ; Ммо(МнНяа) «з 450 4-ОСН; н, 94 Це?» 214,02 (с « 0,685 СНеСі;) -- есн, со є " їч- зт 2-сі 8 чонг»он, Мо(МН « 253 4осна 75 Це -807,07 (се 097 СНЬСЬ) 5.СН. ев: 88.5 95 2-с1 Чон сн, МС(МН) 439 а-ОСн, ВВ: од -174,02 (6 х 1.00 СНЬСІ) ші с н ев - 99,5 85 ;» 2-сі «снеоСН» ме (МНУ) я 471 -ОСН, 47 (007 ж -140,42 (6 г 0.72 СН»СТЬ) н во 97.39 сн,осн, -І с 2 «спьОоСНн,. Мо (мн) - 485 4-ОСН, Б. Цой х 132.22 (6 5 093 СНеСТЮ І - 5.сН., за 97,39 сн,осн. ко сл (Ф. ко 6о 65
Таблиця 5 (продовження 3)
Приклади |вуйутІ 14336715 031 Маса т плесо ву ве 2-сї чснгьснУ Ме(МН) « 483 4-ОСНа 56; Тео 178,02 (с « 0,38 СНоСІЬ)
БеСНе сносн, 2 ЧоНгвсн» МС(МНУ) - 497 70 4-ОСН Ба оо --185.22 (6 з 0,97 СНаСІВ 5-СН. снИЯссн, 2-0 -снеОосН» Ме(МНУ « 441 45-ОСНз 7 сх -120,09 (6 ж 022 СНІ) 5-СНа ве - 99.7 95 2-са «НХоСН» МС(МН.) « 445 4-с 69; оф в 303,02 (с х 0,73 СНЬСІВ) 5Б-СН, во - 89,7 9» 2-сі чснасне мем - 4 4-ОСН, 77 о -23и (6-х Ов СН) 5-ОНа
Е с
МС(МНУ х 423
А |З рт | о
Таблиця 5 (продовження 4) ою ю |ржтяи|нниІт! 01770001 меожтня Єсть с 47 2.сі 5 Ме (МН) - 437 - 4-ОСН, А 108 обо « «1062 (6 х 1,0 СНаСІ 5-СНа Га) 2.сІ ЧСигоснь ме (МН") ж 471 ге 4.ОСН, В1 оф 2252 (с г 0.85 СНІ она є ваз 99 9 сн. « 2-сї коНнаоНь ме(МН.) я и85 о) с 4-ОСН, ТЗ ев 1972 (0 х 0.45 СНоСІв) 5-СНУ Е со с: 98,5 8, . "» сн, 2 п Ме (МН) е ва - 4-ОСН: Я 1150 о 2302(се077 СН С: 5-СН» е 88: 99.2 55 о сна т 2-с чснеьсн, МО(МН) «457 ма 70 4-Оснь ва; оо 1882 (с « 0.98 СНЬСІВ) сну ва «ж 88.4 ЗА сл ія (Ф) ко во 65
Таблиця 5 (продовження 5) 52 2-сі «СНнаесн» МС(МН") « БОЇ 4-ОСН. 79 ЦО о ж -1602 (с к 0.43 СН.СІВ ! Б-СН» Е ! сн.оснь 70 | 53 в-сі 5 ' МС (МН х« 447 4-ОСН нь о8 оо є 1877 (с « 0.90 СНІВ) 5-СН, ве ж 10055 сі /5 2-сІ 5 Ї тон 485 4 Осн» н, 105; (ою -2189 (с х 0.92 СНЬСІІ
Б-СНІ ! сн, 2-0 | МСІМН!) « 483 4-ОСН, н, ВО (Фо 1822 (0 е 05 метанол)
Б-СН, ее - 99 95
Е
5 2-сї в І ММ") - 530 4-ОСНУ н, 141; ще т «29 (с -: 0.41 СН»СІВ) сч
Б-СН. о
Ве
Таблиця 5 (продовження 6) (Приклади | яИнуУті/ Г1Ї 30.00сяє 01110871 Маса т пло с (НС) ас: ве ю 57 2-сі 8 ! МО(МН") е 495 сч 4-ОСНУ І не 1310070: -2192 (6 х 0.80 СНЬСТЬ)
Б-СН, о «-- 0-7 со 2-с ' Ме(МН") х 469 4.осн, А 75: (ов ж 2362 (се 0.825 СНІСТ - н Е сн, « 2-ОСсН, Й МС (МН - 479 4-ОСН» н., 96 Тео -2082 (0 « 0,79 СМЬСІ) - с 5.СН;, Е ч сн, є» мом) 453 2-СНь 5 і 114 (9) в: «2057 (с х 0.82 СН.,СО 4ОСН; н, -1 45 Б-сн, Е
Сн; (95) Ме (МН - 483 а 2-с чсНнаснь 95; Той - «2302 (с «1.28 СНЬСТВ) 4-ОСН, 5-сн о ко з 8- сл

Claims (7)

  1. Формула винаходу
    ГФ) 1. Сполуки, у рацемічній формі або у формі чистого енантіомера, формули: ко бо 65 в (2) НС не и М-СН- В Е 1 1 з | М ; І-й Е, де Ку та Ко, що можуть бути однаковими або різними, кожний незалежно - атом галогену; гідроксі(С.4-Св)алкіл; (С4-Св)алкіл; аралкіл, в якому арильною частиною є (С -Св), а алкільною частиною -(С4-Су); (С4-Св)алкоксил; трифлуорметил; нітрогрупа; нітрильна група; група -ЗК, де К - гідроген, (С4і-Сб)алкіл або аралкіл, де арильною частиною є (Се-Св), а алкільною частиною -(С.4-Су); група -3-СО-К, де КК - (С4-Св)алкіл або аралкіл, де арильною частиною є (Се-Св), а алкільною частиною є (С.4-С/); група -СООкКа, де Ка -- гідроген або (С.-Сб5)алкіл; група -СомМмкакь з Ка та Кб, що є такими, як визначено вище для Ка; група -МКакрь з Ка та КБ, що є такими, як визначено вище для Ка; група -«СОМКска або -МКека, де Кс та Ка, разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 5-7-членний гетероцикл; або група -МНСО-МКакь з Ка та Кб, що є такими, як визначено вище для Ка; Кз - гідроген або є таким, як визначено вище для К. та Ко»; або альтернативно, Ко разом з Кз, коли останній заміщує феніл у позиції 5, складають групу -Х-СНо-Х-, де Х сч ов незалежно - СН» або атом оксигену чи сульфуру; Ве - (Сі -Св)алкіл; о (С4-Св)алкоксі(С.4-Сз)алкіл; (С3-Сь5)циклоалкіл; (С3-Св)циклоалкіл(С-Св)алкіл; (С4-Св)алкілтід(С.-Сз)алкіл; ю (С4-Св)алкілсульфоксі(С 4-Сз)алкіл; (С4-Св)алкілсульфодіоксі(С 4-Сз)алкіл; с КК; - феніл, що незаміщений, моно-, ди- або тризаміщений у позиціях 3, 4 або 5 галогеном, (С 4-Св)алкілом, «- групою -0О-СНо-О- на двох сусідніх атомах карбону фенілу, -СЕз, -МО» або -СМ, групою -СООК», -СОМКаК»о або групою -СНоОР», де Ра та Ко - (С4-Сз)алкіл, ОКчо, де Ко - (С4-Св)алкіл; або альтернативно, БК, - піридил, (9 тіофен, піразоліл, імідазоліл, (Сз-С5)циклоалкіл або (С3-Св)циклоалкіл(С.4-Св)алкіл; їч- їх адитивні солі, гідрати та/або сольвати.
  2. 2. Сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що: Кі та Ко, що можуть бути однаковими або різними, кожний незалежно - атом галогену; (С.і4-Св)алкіл; (С4-Св)алкоксил; « 20 Кз - гідроген або є таким, як визначено вище для К. та К»о; ш-в Кв - (С4-Св)алкіл; с (С4-Св)алкоксі(С.4-Сз)алкіл; (С3-Сь5)циклоалкіл; з (С3-Св)циклоалкіл(С-Св)алкіл; КК; - феніл, незаміщений або моно- або дизаміщений у позиціях З чи 4 галогеном, (С 1-Св)алкілом, групою -СНоОБК», де Ка - (С4-Сз)алкіл, або групою -0О-СНо-О- у позиції З, 4, або альтернативно, К7 - (Сз-Св)циклоалкіл.
  3. - З. Сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що К»з знаходиться у позиції 5 фенілу.
  4. 4. Сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що вибрані з групи, яка складається з: і95) гідрохлорид - І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл|((1К)-(1-(3-флуор-4-метилфеніл)-2-метоксіетил)|проп-2-ін вро паміну; іме) гідрохлорид |4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(1-фенілбутил)|проп-2-ініламіну; «п гідрохлорид І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(2-циклопропіл-1-фенілетил) |проп-2-ініламіну; гідрохлорид І4-(2-хлор-4-метоксифеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(2-циклопропіл-1-фенілетил)|проп-2-ініламіну; гідрохлорид (Ф) І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(2-циклопропіл-1-(4-рлуорфеніл)етил)|проп-2-інілам ІнУ; з гідрохлорид |4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(1-фенілпентил)|проп-2-ініламіну; во гідрохлорид І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл||(1К)-(2-метокси-1-(4-метоксиметилфеніл)етил) |проп-2-іні ламіну; гідрохлорид І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(1-(4-метоксиметилфеніл)пентил)|проп-2-ініламіну; 65 гідрохлорид І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(1-(4-флуорфеніл)пентил)|проп-2-ініламіну;
    гідрохлорид І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(циклопропілфенілметил) |проп-2-ініламіну; гідрохлорид І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(1-(3-флуор-4-метилфеніл)пентил)|проп-2-ініламіну; гідрохлорид І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл||(15)-(2-циклопропіл-1-(3-рлуор-4-метилфеніл)етил)|проп -2-ініламіну; гідрохлорид 70 І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(1-(4-рлуорфеніл)бутил)|проп-2-ініламіну; гідрохлорид І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(1-(3-флуор-4-метоксиметилфеніл)бутил)|проп-2-ініл аміну; гідрохлорид 75 І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл)Ї(15)-(2-циклопропіл-1-(4-хлорфеніл)етил)|проп-2-ініламі НУ; гідрохлорид І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(2-циклопропіл-1-(4-метилфеніл)етил)|проп-2-інілам іну; гідрохлорид І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(2-циклобутил-1-(4-флуорфеніл)етил)|проп-2-ініламі НУ; гідрохлорид І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-ілІ|(15)-(2-циклопропіл-1-(4-бромфеніл)етил)|проп-2-ініламі сч НУ; з гідрохлорид (8) І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(2-циклопропіл-1-(3,4-метилендіоксифеніл)етил)|про п-2-ініламіну; гідрохлорид ю зо І4-(2-хлор-4-метоксифеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(2-циклопропіл-1-(3-рлуор-4-метилфеніл)етил)|проп-2-інілам сч ІнУ; гідрохлорид «- І4-(2,4-диметокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(2-циклопропіл-1-(3-флуор-4-метилфеніл)етил)|проп-2-і ніламіну; і) гідрохлорид ї- І4-(4-метокси-2,5-диметилфеніл)-5-метилтіазол-2-іл|(15)-(2-циклопропіл-1-(3-флуор-4-метилфеніл)етил)|проп-2-і ніламіну; гідрохлорид І4-(2-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-5-метилтіазол-2-ілІ|(15)-(1-(3,4-метилендіоксифеніл)бутил)|проп-2-ініламіну, « а також відповідні основи, їх інші адитивні солі та сольвати та/або гідрати. з с
  5. 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що її використовують для виготовлення медичних . препаратів, які призначені для профілактики та/або лікування СКЕ-залежних станів. и?
  6. 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що її використовують для виготовлення медичних препаратів, призначених для профілактики або лікування будь-якої патології, такої як СКЕ і яку вибрано з Групи до складу якої входять хвороба Кашинга, нейропсихіатричні розлади, як-то, депресія, тривожність, -І панічність, обсесивно-компульсивні розлади, розлади настрою, посттравматичний стрес, розлади поведінки, агресивність, анорексія, булімія, гіперглікемія, передчасні пологи, при небезпеці вагітності, уповільнення о росту, розлади сну, епілепсія та усі типи депресій; хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хорея - Хантингтона; аміотрофний бічний склероз; васкулярні, серцеві та церебральні розлади; розлади сексуальної 5р активності та розлади здатності до розмноження; імунодепресія, імуносупресія, процес запалення, багатократні ю інфікування, ревматоїдний артрит, остеоартрит, увеїт, псоріаз та діабет; рак; шлунково-кишкові функціональні с розлади та похідні від них запалення, подразнення та запалення кишечнику, діарея; розлади відчуття болю, фіброміалгії, що можуть чи ні асоціюватися з розладами сну, втомою або мігренню; симптоми, пов'язані з алкогольною залежністю та відміною ліків.
  7. 7. Спосіб одержання сполук формули (1.2) за п. 1, який відрізняється тим, що алкілують сполуки формули: (Ф) Ка в МН--СНВЕВІ В Ко ю ші 60 Е, КЕ де Ку, Ко, Кз, Кв та К7 як визначено для сполук формули (1.2), КК. - СН»; з одержанням сполуки формули (1.2). 65 8. Фармацевтична композиція, яка відрізняються тим, що містить сполуку за п. 1 як активний інгредієнт.
    Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 6, 15.06.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
    с о ІС) сч «- со і - ші с ;»
    -І (95) - з 50 сл
    Ф) іме) 60 б5
UA2001129084A 1999-07-15 2000-11-07 Похідні амінотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та їх використання як лігандів рецептора crf UA73125C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9909144A FR2796380B3 (fr) 1999-07-15 1999-07-15 Nouveaux derives d'aminothiazoles, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR2000/001995 WO2001005776A1 (fr) 1999-07-15 2000-07-11 Derives d'aminothiazole et leur utilisation comme ligands des recepteurs crf

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA73125C2 true UA73125C2 (uk) 2005-06-15

Family

ID=9548107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001129084A UA73125C2 (uk) 1999-07-15 2000-11-07 Похідні амінотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та їх використання як лігандів рецептора crf

Country Status (36)

Country Link
US (2) US6586456B1 (uk)
EP (1) EP1200419B1 (uk)
JP (1) JP4949582B2 (uk)
KR (1) KR100707320B1 (uk)
CN (1) CN1167692C (uk)
AR (1) AR024747A1 (uk)
AT (1) ATE264315T1 (uk)
AU (1) AU772683B2 (uk)
BR (1) BR0012478B1 (uk)
CA (1) CA2378792C (uk)
CO (1) CO5200792A1 (uk)
CZ (1) CZ300937B6 (uk)
DE (1) DE60009911T2 (uk)
DK (1) DK1200419T3 (uk)
EA (1) EA005159B1 (uk)
EE (1) EE05004B1 (uk)
ES (1) ES2220504T3 (uk)
FR (1) FR2796380B3 (uk)
HK (1) HK1045692B (uk)
HU (1) HU229069B1 (uk)
IL (2) IL147282A0 (uk)
IS (1) IS2314B (uk)
ME (1) MEP26608A (uk)
MX (1) MXPA02000545A (uk)
NO (1) NO324352B1 (uk)
NZ (1) NZ516397A (uk)
PL (1) PL206515B1 (uk)
PT (1) PT1200419E (uk)
RS (1) RS50443B (uk)
SI (1) SI1200419T1 (uk)
SK (1) SK287069B6 (uk)
TR (1) TR200200125T2 (uk)
TW (1) TWI278453B (uk)
UA (1) UA73125C2 (uk)
WO (1) WO2001005776A1 (uk)
ZA (1) ZA200200221B (uk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0303038A2 (hu) * 2000-09-21 2003-12-29 Bristol-Myers Squibb Co. Szubsztituált azolszármazékok mint kortikotropin releasing faktor inhibitorok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
EP1423113A4 (en) * 2001-08-13 2007-04-18 Phenex Pharmaceuticals Ag NR1H4 NUCLEAR RECEPTOR BINDING COMPOUNDS
US6993173B2 (en) 2001-10-12 2006-01-31 Duke University Methods for estimating probe cell locations in high-density synthetic DNA microarrays
EP2527447A1 (en) 2004-06-03 2012-11-28 Athlomics Pty Ltd Agents and methods for diagnosing stress
KR20070049655A (ko) * 2004-08-13 2007-05-11 제넨테크, 인크. Ａｔｐ-이용 효소 억제 활성을 나타내는2-아미도-티아졸-기재 화합물과 조성물 및 이들의 용도
EP1834641A1 (en) * 2006-03-16 2007-09-19 Sanofi-Aventis Use of CRF1 receptor antagonists for preparing a drug for treating metabolic syndrome and/or obesity and/or dyslipoproteinemia
HUP0900267A2 (en) * 2009-04-30 2011-03-28 Sanofi Aventis Process for preparing of thiazole amines and intermediates thereof
WO2013160317A2 (en) * 2012-04-23 2013-10-31 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh Crhr1 antagonists for use in the treatment of patients having crh overactivity
GB201210686D0 (en) 2012-06-15 2012-08-01 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh V1B receptor antagonist for use in the treatment of patients having an elevated AVP level and/or an elevated copeptin level
GB201310782D0 (en) 2013-06-17 2013-07-31 Max Planck Innovation Gmbh Method for predicting a treatment response to a CRHR1 antagonist and/or V1B antagonist in a patient with depressive and/or anxiety symptoms
IL296683B2 (en) 2014-01-21 2023-12-01 Neurocrine Biosciences Inc Preparations for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
CA3121920A1 (en) * 2018-12-07 2020-06-11 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf1 receptor antagonist, pharmaceutical formulations and solid forms thereof for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
JP7532328B2 (ja) * 2018-12-07 2024-08-13 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド 先天性副腎過形成を処置するためのｃｒｆ１受容体アンタゴニスト、その医薬製剤および固体形態
WO2021062246A1 (en) * 2019-09-27 2021-04-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf receptor antagonists and methods of use
EP4164636A1 (en) 2020-06-10 2023-04-19 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf1 receptor antagonist for the treatment of congenital adrenal hyperplasia

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2692893B1 (fr) 1992-06-24 1994-09-02 Sanofi Elf Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2714059B1 (fr) * 1993-12-21 1996-03-08 Sanofi Elf Dérivés amino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2735777B1 (fr) * 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2754258B1 (fr) * 1996-10-08 1998-12-31 Sanofi Sa Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0202387A3 (en) 2004-12-28
DE60009911T2 (de) 2005-03-10
SK287069B6 (sk) 2009-11-05
ATE264315T1 (de) 2004-04-15
BR0012478A (pt) 2002-04-02
CA2378792C (en) 2009-11-10
PL206515B1 (pl) 2010-08-31
WO2001005776A1 (fr) 2001-01-25
EE200200022A (et) 2003-04-15
SK382002A3 (en) 2002-07-02
PT1200419E (pt) 2004-07-30
SI1200419T1 (en) 2004-08-31
JP4949582B2 (ja) 2012-06-13
EP1200419B1 (fr) 2004-04-14
CZ300937B6 (cs) 2009-09-16
HUP0202387A2 (hu) 2002-11-28
CN1167692C (zh) 2004-09-22
HU229069B1 (en) 2013-07-29
BR0012478B1 (pt) 2013-10-15
JP2003505380A (ja) 2003-02-12
FR2796380A1 (fr) 2001-01-19
RS50443B (sr) 2010-03-02
EA200101234A1 (ru) 2002-08-29
MEP26608A (en) 2010-06-10
CA2378792A1 (en) 2001-01-25
IL147282A (en) 2008-04-13
AU772683B2 (en) 2004-05-06
US8420679B2 (en) 2013-04-16
ZA200200221B (en) 2003-04-30
HK1045692A1 (en) 2002-12-06
NO324352B1 (no) 2007-09-24
CZ2002137A3 (cs) 2002-04-17
US20070281919A1 (en) 2007-12-06
KR100707320B1 (ko) 2007-04-13
DK1200419T3 (da) 2004-07-19
MXPA02000545A (es) 2002-07-30
EP1200419A1 (fr) 2002-05-02
CO5200792A1 (es) 2002-09-27
DE60009911D1 (de) 2004-05-19
KR20020015373A (ko) 2002-02-27
NZ516397A (en) 2004-01-30
IL147282A0 (en) 2002-08-14
AU6452100A (en) 2001-02-05
AR024747A1 (es) 2002-10-23
YU1302A (sh) 2005-03-15
TR200200125T2 (tr) 2002-09-23
ES2220504T3 (es) 2004-12-16
HK1045692B (zh) 2004-11-26
NO20020155D0 (no) 2002-01-11
IS2314B (is) 2007-11-15
TWI278453B (en) 2007-04-11
FR2796380B3 (fr) 2001-08-17
IS6219A (is) 2002-01-03
EA005159B1 (ru) 2004-12-30
PL352901A1 (en) 2003-09-22
US6586456B1 (en) 2003-07-01
CN1370154A (zh) 2002-09-18
EE05004B1 (et) 2008-04-15
NO20020155L (no) 2002-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8420679B2 (en) Aminothiazole derivatives and their use as CRF receptor ligands
US5880135A (en) Substituted 4-phenylaminothiazoles, their process of preparation and the pharmaceutical compositions containing them
AU665256B2 (en) Branched alkylamino derivatives of thiazole, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JP7368365B2 (ja) Ｐ３００／ｃｂｐ ｈａｔ阻害剤及びそれらの使用の方法
SG176014A1 (en) 5-membered heterocyclic compound cyclopenta[c]pyrrolylalkylcarbamate derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof
HUE031639T2 (en) Condensed pyridine compounds as CB2 cannabinoid receptor ligands
CZ323094A3 (en) Branched amino derivatives of thiazole, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
US6420566B2 (en) Pharmaceutical compositions containing a 4, 5-dihydro-1, 3-thiazol-2-ylamine derivative, novel derivatives and preparation thereof
KR101070176B1 (ko) Ｃｂ１에 길항 활성을 갖는 1ｈ-파이라졸-3-아마이드계 화합물 또는 1ｈ-파이라졸-3-옥소아세트아마이드계 화학물 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CA2324268A1 (en) Aromaheterocyclic derivatives
AU2001266123B2 (en) 4,5-dihydro-thiazo-2-ylamine derivatives and their use as no-synthase inhibitors
FR2921063A1 (fr) Ligands des recepteurs cannabinoides
MXPA99003241A (en) Aminothiazole derivatives, method of preparation and pharmaceutical compositions containing same
MXPA06009686A (en) Imidazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders