FR2921063A1 - Ligands des recepteurs cannabinoides - Google Patents

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Abstract

La présente invention a pour objet des nouveaux dérivés de 4-phenyl-1,3-azoles de formule générale (I) sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes. L'invention a également pour objet l'utilisation de ces dérivés pour traiter ou prévenir les états pathologiques et les maladies dans lesquels un ou plusieurs récepteurs aux cannabinoides sont impliqués.

Description

LIGANDS DES RECEPTEURS CANNABINOIDES La présente demande a pour objet de nouveaux dérivés de 4-phenyl-1,3-azoles. Ces produits ont une bonne affinité pour certains sous-types de récepteurs aux cannabinoides, en particulier les récepteurs CB2. Ils sont particulièrement intéressants pour traiter les états pathologiques et les maladies dans lesquels un ou plusieurs récepteurs aux cannabinoides sont impliqués. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant lesdits produits et leur utilisation pour la préparation d'un médicament. Les cannabinoides présents dans le cannabis Indien (Cannabis sativa) sont des composants psychoactifs incluant près de 6 molécules différentes, dont la plus représentée est le delta-9-tétrahydrocannabinol. La connaissance de l'activité thérapeutique du cannabis remonte aux anciennes dynasties chinoises dans lesquelles, il y a 5000 ans, le cannabis était utilisé pour le traitement de l'asthme, des migraines et des désordres gynécologiques. C'est en 1850 que les extraits de cannabis sont reconnus et inclus dans la pharmacopée américaine. Les cannabinoides sont connus pour avoir des effets sur le système nerveux central et / ou sur le système cardiovasculaire. Ces effets incluent des altérations de la mémoire, de l'euphorie et de la sédation. Les cannabinoides augmentent également la féquence cardiaque et modifient la pression artérielle systémique. Les effets périphériques reliés à la constriction bronchique, l'immunomodulation et l'inflammation ont également été observés. Plus récemment, il a été montré que les cannabinoides modulaient les réponses immunitaires cellulaires et humorales et possédaient des propriétés anti-inflammatoires. Or, en dépit de l'ensemble de ces propriétés, l'utilisation thérapeutique des cannabinoides est controversée pour ses effets psychoactifs (cause de dépendance) mais également pour ses effets secondaires multiples non encore complètement caractérisés. De plus deux récepteurs aux cannabinoides ont été identifiés et clonés, CB1 et CB2. CB1 est exprimé de façon prédominante dans le système nerveux central alors que CB2 est exprimé dans les tissus périphériques, principalement au niveau du système immunitaire. Ces deux récepteurs sont des membres de la famille des récepteurs couplés aux protéines G et leur inhibition est liée à l'activité de l'adénylate cyclase.
Aussi, afin de répondre aux exigences des industriels il est devenu nécessaire de trouver des composés capables de moduler sélectivement l'activité des récepteurs aux cannabinoides c'est-à-dire des produits sélectifs d'un sous-type de récepteur particulier. Ainsi, Il y a un intérêt considérable pour des composés possédant une forte affinité sélective pour le récepteur CB2. En effet des composés modulant spécifiquement l'activité des récepteurs CB2, directement ou indirectement, peuvent produire des effets cliniquement utiles sans se fixer aux récepteurs CB1 et donc sans affecter le système nerveux central, fournissant ainsi une approche thérapeutique rationnelle pour une grande variété d'états pathologiques comme les désordres immunitaires, l'inflammation, l'ostéoporose, l'ischémie rénale. Aussi le problème que se propose de résoudre l'invention est de fournir des produits sélectifs du sous-type de récepteur CB2. De manière inattendue, les inventeurs ont mis en évidence qu'il est possible d'utiliser les composés de formule générale (I) pour moduler l'activité de CB2.
L'invention a donc pour objet des composés de formule générale (I) R1 (I) sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes et dans 20 laquelle :
A représente indépendamment un radical -N(R5,R6), -C(R5,R6,R7), ou -O(R5) avec R5, R6, R7 représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou cycloalkyle ; ou bien A représente -N(R5,R6), avec R5 et R6 formant ensemble un hétérocyclique 25 comprenant l'atome d'azote; ou bien A représente -C(R5,R6,R7), avec R5, R6 et R7 formant ensemble un cycloalkyle ; n représente un nombre entier compris entre 1 et 3 inclus; B représente indépendamment un atome de carbone, d'oxygène, de soufre ou un radical -N(R9) avec R9 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ; étant entendu que quand A représente -NH2, B ne représente pas un atome de carbone ; X représente un atome d'oxygène ou de soufre ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R1, R2, R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, -CH2R11, -SRI 1, haloalkyle, -N(R9)2, -OR10 ; avec R10 représentant un atome d'hydrogène, un radical phenyle, alkyle, ou un radical phenyle éventuellement substitué indépendamment par un ou plusieurs radicaux nitro, cyano, methoxy ou atome d'halogène ; avec R11 représentant un radical phényle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier. Dans ce but la présente invention propose l'utilisation des composés de formule générale (1) pour le traitement et la prévention des états pathologiques et des maladies associées à l'activité des récepteurs cannabinoides comme, mais de manière non limitative, les désordres de prolifération cellulaire comme le cancer, les désordres immunitaires et les maladies autoimmunes, les maladies allergiques, l'inflammation, la douleur, les affections oculaires, les affections pulmonaires, l'ostéoporose, les désordres gastro-intestinaux, les maladies neurodégénératives, les maladies cardiovasculaires. On peut par exemple citer les maladies ou affections suivantes : les désordres du système immunitaire, notamment les maladies autoimmunes : psoriasis, lupus érythémateux, maladies du tissu conjonctif ou connectivités, syndrome de Sj[delta]grer's, spondylarthrite ankylosante, arthrite rhumatoïde, arthrite réactionnelle, spondylarthrite indifférenciée, maladie de Behcet's, anémies autoimmunes hémolytiques, sclérose en plaques, sclérose latérale amyotrophique, amyloses, le rejet de greffe, les maladies affectant la lignée plasmocytaire ; les maladies allergiques: hypersensibilité retardée ou immédiate, rhinite allergique, dermatite de contact, conjonctivite allergique ; les maladies infectieuses parasitaire, virale ou bactérienne : SIDA, méningites ; l'amylose, les maladies affectant les lignées du système lymphohématopoîétique ; les maladies chroniques du foie d'origine alcoolique, virale et toxique ainsi que stéato hépatites d'origine non alcoolique et le cancer primaire du foie ; les maladies inflammatoires, notamment les maladies articulaires : arthrite, arthrite rhumatoïde, ostéoarthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, maladie du colon irritable syndrome de colon irritable (en anglais inflammatory bowel disease et IBS : irritable bowel syndrome), pancréatite ; l'ostéoporose ; la douleur : les douleurs chroniques de type inflammatoire, les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques ; les affections oculaires : hypertension oculaire, glaucome ; les affections pulmonaires : maladies des voies respiratoires, asthme, fibrose, bronchite chronique, obstruction chronique des voies respiratoires (en anglais COPD : chronic obstructive pulmonary disease), emphysème ; les maladies du système nerveux central et les maladies neurogénératives : syndrome de Tourette, maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, démence sénile, chorée, chorée de Huntington, épilepsie, psychoses, dépression, lésions de la moelle épinière ; la migraine, les vertiges, les vomissements, les nausées en particulier celles consécutifs à une chimiothérapie ; les maladies cardiovasculaires en particulier hypertension, artérosclérose, crise cardiaque, ischémie cardiaque ; l'ischémie rénale ; les cancers : les tumeurs bégnines de la peau, papillomes et tumeurs cancéreuses, les tumeurs de la prostate, les tumeurs cérébrales (glioblastomes, méclullo-epithéliomes, médulloblastomes, neuroblastomes, tumeurs d'origine embryonnaires, astrocytomes, astroblastomes, épendymomes, oligodendrogliomes, tumeur du plexus, neuro-epithéliomes, tumeur de l'épiphyse, épendymoblastomes, neuroectodermique, méningiomes malins, sarcomatoses, mélanomes malins, schwannomes) ; les maladies gastro-intestinales ; l'obésité ; le diabète. Enfin l'invention a pour avantage de pouvoir être mise en oeuvre dans toutes industries, notamment l'industrie pharmaceutique, cosmétique, l'agriculture, ainsi que dans les domaines de l'hygiène au sens large en particulier l'hygiène au quotidien, de l'hygiène corporelle ou l'hygiène industrielle. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront clairement à la lecture de la description et des exemples donnés à titre purement illustratifs et non limitatifs qui vont suivre.
Tout d'abord la présente invention a pour objet les composés de formule générale (I) ci-dessous, R1 (I) sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes et dans laquelle : A représente indépendamment un radical -N(R5,R6), -C(R5,R6,R7), ou -O(R5) avec R5, R6, R7 représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou cycloalkyle ; ou bien A représente -N(R5,R6), avec R5 et R6 formant ensemble un hétérocyclique comprenant l'atome d'azote; ou bien A représente -C(R5,R6,R7), avec R5, R6 et R7 formant ensemble un cycloalkyle ; n représente un nombre entier compris entre 1 et 3 inclus; B représente indépendamment un atome de carbone, d'oxygène, de soufre ou un radical -N(R9) avec R9 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ; étant entendu que quand A représente -NH2, B ne représente pas un atome de carbone ; X représente un atome d'oxygène ou de soufre ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R1, R2, R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, -CH2R11, -SR11, haloalkyle, -N(R9)2, -OR10 ; avec R10 représentant un atome d'hydrogène, un radical phenyle, alkyle, ou un radical phenyle éventuellement substitué indépendamment par un ou plusieurs radicaux nitro, cyano, methoxy ou atome d'halogène ; avec R11 représentant un radical phényle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
De préférence, le composé selon l'invention possède des radicaux R1, R2, R3 représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou -OR10. De préférence, le composé selon l'invention possède des radicaux R1, R2, R3 qui représentent indépendamment un radical alkyle ou -OR10, étant entendu que R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. De préférence, le composé selon l'invention possède un radical A qui représente un radical -N(R5,R6) dans lequel R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
De préférence, le composé selon l'invention possède un radical A qui représente -N(R5,R6) dans lequel R5 et R6 forment ensemble un hétérocyclique comprenant l'atome d'azote. De préférence, le composé selon l'invention possède un radical B qui représente indépendamment un atome d'oxygène ou de soufre.
De préférence, le composé selon l'invention est choisi parmi les composés suivants ou leur sels • {4-[4-(3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}amine • Chlorhydrate de {4-[4-(3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}dimethylamine • 4-[2-(4-aminotetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]-2, 6-di-tert-butylphenol • Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-1, 3-thiazol-4-yl}phenol • 4-[2-(4-aminotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]-2, 6-di-tert-butylphenol • Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino) tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl]-1,3-thiazol-4-yl}phenol • Chlorhydrate du 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[3-(dimethylamino) tetrahydrofuran-3-yl]-1,3-thiazol-4-yl}phenol • Chlorhydrate de {4-[4-(4-tert-butylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4- yl} dimethylamine • Chlorhydrate de (4-{4-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl} tetrahydro-2H-pyran-4-yl)dimethylamine • {4-[4-(3,5-di-tert-butylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl} amine • Chlorhydrate de {4-[4-(3,5-di-tert-butylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] tetrahydro -2H-pyran-4-yl}dimethylamine • Chlorhydrate du {4-[4-(4-methoxy-3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl} dimethylamine • Chlorhydrate du {4-[4-(3-tert-butyl-5-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}dimethylamine • Chlorhydrate du {4-[4-(3-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}dimethylamine • Chlorhydrate du 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino) tetrahydro-2H-pyran-4-yI]-1,3-oxazol-4-yI}phenol • Chlorhydrate de N,N-dimethyl-4-[4-(4-phenoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-arnine • 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(ethylamino)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-1, 3-thiazol-4-yl}phenol • Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(diethylamino) tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-1,3-thiazol-4-yl}phenol • Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(methylamino)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-1, 3-thiazol-4-yl}phenol • Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(4-piperidin-1-yltetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1, 3-thiazol-4-yl]phenol • 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(4-morpholin-4-yltetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1, 3-thiazol-4- yI]phenol • Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl) tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-1,3-thiazol-4-yl}phenol • Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino)-1-methylpiperidin-4-yl]-1, 3-thiazol-4-yl}phenol • Trifluoroacétate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino) piperidin-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl}phenol • Chlorhydrate de {4-[4-(3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-5-methyl -1,3-thiazol-2-yl]tetrahydro-2 H-pyran-4-yl}dimethylamine • 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(1-methoxycyclopentyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenol • 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(1-ethylcyclopentyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenol • Chlorhydrate de (4-{4-[4-(diethylamino)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl} tetrahydro-2H-pyran-4-yl)dimethylamine • Chlorhydrate de {4-[4-(4-benzylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]tetrahydro -2H-pyran-4-yl}dimethylarnine • Chlorhydrate de 2-chloro-6-(4-{2-[4-(dimethylamino)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-1, 3-thiazol-4-yl}phenoxy)benzonitrile • Chlorhydrate de (4-{4-[2-chloro-4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl} 10 tetrahydro-2H-pyran-4-yl)dimethylamine • Chlorhydrate de N,N-dimethyl-4-{4-[4-(4-nitrophenoxy)phenyl]-1,3-thiazol-2-yi} tetrahydro-2H-pyran-4-amine • Chlorhydrate de N,N-dimethyl-4-{4-[4-(phenylthio)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl} tetrahydro-2H-pyran-4-amine 15 • Chlorhydrate du (4-{4-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl} tetrahydro-2H-pyran-4-yl )dimethylamine • Chlorohydrate du {4-[4-(3,5-di-tert-butyl-2-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}dimethylamine De manière plus préférentielle, le composé selon l'invention est choisi parmi les 20 composés suivants ou leur sels : • Chlorhydrate de {4-[4-(3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}dimethylamine • Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-1, 3-thiazol-4-yl}phenol 25 • Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino)tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl]-1, 3-thiazol-4-yl}phenol • Chlorhydrate du 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino) tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-1,3-oxazol-4-yl}phenol • Chlorhydrate cle 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(diethylamino) tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-30 1,3-thiazol-4-yl}phenol • Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(4-piperidin-1-yltetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1, 3-thiazol-4-yl]]phenol La présente invention a également pour objet, les compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (I) tel que décrit ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention a également pour objet les composés de formule générale (I) tels que décrits ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, à titre de médicament. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) tel que décrit ci-dessus, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir une maladie ou un désordre choisi parmi les maladies suivantes ou les désordres suivants : les désordres de prolifération cellulaire comme le cancer, les désordres immunitaires et les maladies autoimmunes, les maladies allergiques, l'inflammation, la douleur, les affections oculaires, les affections pulmonaires, l'ostéoporose, les désordres gastro- intestinaux, les maladies neurodégénératives, les maladies cardiovasculaires. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) tels que décrits ci-dessus, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir une maladie ou un désordre choisi parmi les maladies suivantes ou les désordres suivants : les désordres du système immunitaire, notamment les maladies autoimmunes : psoriasis, lupus érythémateux, maladies du tissu conjonctif ou connectivités, syndrome de Sj[delta]grer's, spondylarthrite ankylosante, arthrite rhumatoïde, arthrite réactionnelle, spondylarthrite indifférenciée, maladie de Behcet's, anémies autoimmunes hémolytiques, sclérose en plaques, sclérose latérale amyotrophique, amyloses, le rejet de greffe, les maladies affectant la lignée plasmocytaire ; les maladies allergiques : hypersensibilité retardée ou immédiate, rhinite allergique, dermatite de contact, conjonctivite allergique ; les maladies infectieuses parasitaires, virales ou bactériennes : SIDA, méningites ; l'amylose, les maladies affectant les lignées du système lympho-hématopoîétique ; les maladies chroniques du foie d'origine alcoolique, virale et toxique ainsi que stéato hépatites d'origine non alcoolique et le cancer primaire du foie ; les maladies inflammatoires, notamment les maladies articulaires : arthrite, arthrite rhumatoïde, ostéoarthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, maladie du colon irritable syndrome de colon irritable (en anglais inflammatory bowel disease et IBS : irritable bowel syndrome), pancréatite ; l'ostéoporose ; la douleur : les douleurs chroniques de type inflammatoire, les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques ; les affections oculaires : hypertension oculaire, glaucome ; les affections pulmonaires : maladies des voies respiratoires, asthme, fibrose, bronchite chronique, obstruction chronique des voies respiratoires (en anglais COPD : chronic obstructive pulmonary disease), emphysème ; les maladies du système nerveux central et les maladies neurogénératives : syndrome de Tourette, maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, démence sénile, chorée, chorée de Huntington, épilepsie, psychoses, dépression, lésions de la moelle épinière ; la migraine, les vertiges, les vomissements, les nausées en particulier celles consécutifs à une chimiothérapie ; les maladies cardiovasculaires en particulier hypertension, artérosclérose, crise cardiaque, ischémie cardiaque ; l'ischémie rénale ; les cancers : les tumeurs bégnines de la peau, papillomes et tumeurs cancéreuses, les tumeurs de la prostate, les tumeurs cérébrales (glioblastomes, médullo-epithéliomes, médulloblastomes, neuroblastomes, tumeurs d'origine embryonnaires, astrocytomes, astroblastomes, épendymomes, oligodendrogliomes, tumeur du plexus, neuroepithéliomes, tumeur de l'épiphyse, épendymoblastomes, neuroectodermique, méningiomes malinsä sarcomatoses, mélanomes malins, schwannomes) ; les maladies gastro-intestinales ; l'obésité ; le diabète. De préférenceä la présente invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule générale (I) tels que décrits ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, pour préparer un médicament, destiné à traiter ou prévenir les cancers. De préférence, la présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) tel que décrit ci-dessus, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir le cancer, caractérisée en ce que les cancers destinés à être traités ou prévenus sont choisis parmi les cancers du colon, du rectum, de l'estomac, des poumons, du pancréas, du rein, des testicules, du sein, de l'utérus, de l'ovaire, de la prostate, de la peau, des os, de la moelle épinière, du cou, de la langue, de la tête ainsi que les sarcomes, les carcinomes, les fibroadénomes, les neuroblastomes, les leucémies, les mélanomes.
Par ailleurs, certains des composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous la forme d'énantiomères. La présente invention inclut les deux formes énantiomères et toutes combinaisons de ces formes, y compris les mélanges racémiques "R, S". Dans un souci de simplicité, lorsque aucune configuration spécifique n'est indiquée dans les formules de structure, il faut comprendre que les deux formes énantiomères et leurs mélanges sont représentés.
Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précisions, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 8 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone. Par alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend en particulier les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle, néopentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Par cycloalkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précisions, on entend un radical carbocyclique saturé comptant de 3 à 7 atomes de carbone. Par cycloalkyle comptant de 3 à 7 atomes de carbone, on entend par exemple un radical cyclopropyle, 10 cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle. Par atome d'halogène, on entend un atome choisi parmi les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Par alkoxy, lorsqu'il n'est pas donné plus de précisions, on entend un radical -OR dont la chaîne carbonée R est linéaire ou ramifiée et compte de 1 à 8 atomes de 15 carbone. Par haloalkyle, on entend un radical alkyle dont l'un au moins des atomes d'hydrogène est substitué par un atome d'halogène. Par haloalkyle, on entend par exemple le radical -CF3. Par hétérocyclique, on entend au sens de la présente invention un radical cyclique 20 non aromatique comprenant de 4 à 7 atomes, ces atomes étant choisis parmi le carbone, l'azote, l'oxygène ou le soufre, ou une de leurs combinaisons. Par hétérocyclique, on entend par exemple un radical pipéridine, pyrrolidine, azétidine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, homopipérazine.
En particulier par pipérazine, on entend un radical N dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. En particulier par homopipérazine, on entend un radical 25 R8 R8 dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. Selon une variante de l'invention certains composés de la formule générale (I) peuvent répondre à la formule générale suivante : (I) sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes et dans laquelle :
A représente indépendamment un radical -N(R5,R6), avec R5, R6, représentant 10 indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou cycloalkyle ; ou bien A représente -N(R5,R6), avec R5 et R6 formant ensemble un hétérocyclique comprenant l'atome d'azote; n représente un nombre entier compris entre 1 et 3 inclus; B représente indépendamment un atome de carbone, d'oxygène, de soufre ou un 15 radical -N(R9) avec R9 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ; étant entendu que quand A représente -NH2, B ne représente pas un atome de carbone ; X représente un atome d'oxygène ou de soufre ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R1 5 R1, R2, R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogene, un radical alkyle, -OR10 ; avec R10 représente un atome d'hydrogène, un radical phenyle , alkyle, ou un radical phenyle éventuellement substitué indépendamment par un ou plusieurs radicaux nitro, 5 cyano, methoxy ou atome d'halogène ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
Selon une autre variante de l'invention certains composés de la formule générale (I) peuvent répondre à la formule générale suivante : R1 10 (I) sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes et dans laquelle A représente indépendamment un radical -N(R5,R6), dans lequel R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou cycloalkyle ; 15 ou bien A représente -N(R5,R6), avec R5 et R6 formant ensemble un hétérocyclique comprenant l'atome d'azote; n représente un nombre entier compris entre 1 et 3 inclus; B représente indépendamment un atome d'oxygène, ou de soufre ; X représente un atome d'oxygène ou de soufre ; 20 R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R1, R2, R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, -CH2R11, -SR11, haloalkyle, -N(R9)2, -OR10 ; avec R10 représentant un atome d'hydrogène, un radical phenyle , alkyle, ou un radical phenyle éventuellement substitué indépendamment par un ou plusieurs radicaux nitro, cyano, methoxy ou atome d'halogène ; avec R11 représentant un radical phényle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
Selon une autre variante de l'invention certains composés de la formule générale (I) peuvent répondre à la formule générale suivante : R1 (I) sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes et dans laquelle :
A représente indépendamment un radical -N(R5,R6), dans lequel R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou cycloalkyle ; ou bien A représente -N(R5,R6), avec R5 et R6 formant ensemble un hétérocyclique 15 comprenant l'atome d'azote; n représente un nombre entier compris entre 1 et 3 inclus; B représente indépendamment un atome d'oxygène ou de soufre ; X représente un atome d'oxygène ou de soufre ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; 20 R1, R2, R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogene, un radical alkyle ou -OR10 ; avec R10 représentant un atome d'hydrogène, un radical phenyle , alkyle, ou un radical phenyle éventuellement substitué indépendamment par un ou plusieurs radicaux nitro, cyano, methoxy ou atome d'halogène ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
Le composé de formule générale (I) ou son sel utilisé selon l'invention ou l'association selon l'invention peut être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire. Le composé de formule générale (I) ou son sel utilisé selon l'invention ou l'association selon l'invention peut aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau. L'administration d'un composé de formule générale (I) ou son sel utilisé selon 15 l'invention ou l'association selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, sous-cutanée etc. La dose d'un produit selon la présente invention, à prévoir pour le traitement des maladies ou troubles mentionnés ci-dessus, varie suivant le mode d'administration, l'âge et le poids corporel du sujet à traiter ainsi que l'état de ce dernier, et il en sera décidé en 20 définitive par le médecin ou le vétérinaire traitant. Une telle quantité déterminée par le médecin ou le vétérinaire traitant est appelée ici "quantité thérapeutiquement efficace". A titre indicatif, la dose d'administration envisagée pour un médicament selon l'invention est comprise entre 0,1 mg et 10 g suivant le type de composé actif utilisé.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée.
PRÉPARATION DES INTERMEDIAIRES ET COMPOSÉS DE L'INVENTION : Bien entendu, les procédés de préparation ci-après sont donnés à titre illustratif et l'homme du métier pourra leur faire subir les variations qu'il juge utiles, aussi bien en ce qui concerne les réactifs que les conditions et techniques des réactions.
Définitions : - Le terme température ambiante indique une température comprise entre 20°C et 25°C. - Les rendements des réactions sont indiqués en pourcentage molaire. - La définition des radicaux est celle donnée précédemment.
Abréviations : - DCM signifie dichiorométhane. - CCM signifie chromatographie sur couche mince. - THF signifie tétrahydrofurane. - DMF signifie N,N-diméthylformamide. - eq. signifie équivalent molaire. - EDC signifie 1-éthyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]-carbodiimide hydrochloride -HOBT signifie 1-hydroxybenzotriazole - BOP signifie benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate -LDA signifie lithium diisopropylamide - CBZ signifie carbonylbenzyloxy -Boc signifie tert-butoxycarbonyl - Fmoc signifie fluorenylméthylcarbamate - Bn signifie benzyl - DMSO signifie diméthyle sulphoxide - Gp signifie groupement protecteur - TFA signifie acide trifluoroacétique Les différentes voies de synthèses seront envisagées et présentées ici en fonction de la nature du groupement A, qui peut être un atome d'azote substitué -N(R5,R6), un atome de carbone substitué -C(R5,R6,R7) ou un atome d'oxygène substitué -O(R5).
Il Synthèse des composés où A représente -N(R5,R6) :
Ces composés sont obtenus selon une méthode résumée dans les schémas 1 à 4 ci-dessous. (1) (2) (3) (4) o Gpl B B. N(Gp2),C,0,S. (5) G p 1 (7) H2N (6) Gpl Schéma 1 Selon le schéma 1, les dérivés cétoniques (3) sont convertis par exemple en a-bromocétones correspondantes de formule générale (4) par réaction avec un agent de bromation tel que CuBr2 dans l'acétate d'éthyle (J. Org. Chem. (1964), 29, 3459), ou du brome (J. Het. Chem. (1988), 25, 337), ou du N-bromosuccinimide (J. Amer. Chem.
Soc. (1980), 102, 2838) en présence d'acide acétique dans un solvant comme l'acétate d'éthyle ou le dichlorométhane. Les dérivés cétoniques (3) peuvent aussi être convertis en a-bromo-cétones correspondantes de formule générale (4) par réaction avec HBr ou Br2 dans de l'éther ou de l'acide acétique (Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(3), 253-258 ; J. Med. Chem (1988), 31(10), 1910-1918) ou encore à l'aide d'une résine de bromation (J. Macromol. Sci. Chem. (1977), A11, (3) 507-514). Les cétones (3) non disponibles commercialement sont préparées à partir des acides carboxyliques (1) convertis en carboxamides de Weinreb (2), par réaction des acides carboxyliques de formule générale (1) avec le chlorhydrate de 0,N-dimethylhydroxylamine en présence de EDC et HOBT. Puis les carboxamides de Weinreb (2) sont convertis en cétones de formule générale (3) par réaction avec des réactifs organométalliques R4-CH2-M, où M est un radical métallique et en particulier Li ou MgCl ou MgBr. Les thiocarboxamides (7) et les carboxamides (6) sont preparés à partir des acides aminés (5) dont les fonctions amines sont protégées par des groupements protecteurs Gp1 et Gp2 tels que Boc, Fmoc, CBZ, Bn. Les acides aminés (5) sont traités par l'ammoniaque-HOBT (NH3-HOBT, voir partie expérimentale) dans un solvant tel que le DMF en présence de BOP pour former les carboxamides (6). Ces carboxamides (6) réagissent avec (P2.S5) 2 ou avec le réactif de Lawesson dans un solvant organique comme le dioxane ou le benzène à une température de préférence comprise entre la température ambiante et celle du reflux du mélange pour conduire aux thiocarboxamides de formule générale (7). Selon le schéma 2 ci-dessous, les thiazoles de formule générale (8) où X=S, sont préparés à partir des thiocarboxamides (7), traités avec les a-halogénocétones (4) dans un solvant organique comme l'acétone, l'éthanol ou le toluène à une température de préférence comprise entre la température ambiante et celle du reflux du mélange pour conduire aux composés thiazoles de formule générale (8). Les oxazoles de formule générale (8) où X=O, sont préparés à partir des carboxamides (6). Ces carboxamides sont traités avec les aûhalogénocétones (4) dans un solvant polaire comme par exemple dans le DMF chauffé sous micro-ondes à une température comprise entre 100°C et 150°C (équipement Biotage ), dans un tube scellé, pendant 45 à 90 minutes, pour conduire aux oxazoles de formule générale (8). Quand B représente indépendamment un atome de carbone, d'oxygène ou de soufre, (voir schéma 2) les composés de formule générale (8) sont déprotégés pour conduire aux amines correspondantes de formule générale (9) selon des méthodes connues de l'homme du métier. Gpl peut être CBZ, Boc, Fmoc, Bn. Par exemple lorsque Gpl est le groupement protecteur Fmoc, celui-ci est clivé par un excès de diméthylamine dans un solvant organique comme par exemple le tétrahydrofurane, à une température de réaction comprise entre la température ambiante et 55°C. Les amines substituées de formule générale (10, 12, 13, 14, 15) sont préparées à partir des composés (9) selon une des méthodes suivantes : - i) Condensation avec des aldéhydes correspondant dans les conditions de Eschweiler-Clark (Harding, J. R.; Jones, J. R.; Lu, S-Y.; Wood, R. Tetrahedron Letters 2002, 43, 9487-9488 ; Torchy, S.; Barby, D. J. Chem. Res.(S) 2001, 292-293). Les amines primaires de formule générale (9), de l'acide formique et les aldéhydes correspondants sont chauffés dans le DMSO sous micro-ondes à une température comprise entre 130 et 200°C (équipement Biotage ), dans un tube scellé, pendant 4 à 20 minutes pour former des amines secondaires (10) et/ou tertiaires (12) substituées par des groupements R5' et/ou R6', étant entendu que R5' et R6' représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou cycloalkyle. - ii) Condensation avec des aldéhydes correspondant en présence d'un agent réducteur (amination réductrice) comme le triacétoxyborohydrure de sodium ou le borohydrure de sodium, dans un alcool aliphatique inférieur comme le méthanol et éventuellement en présence de tamis moléculaire, la température de réaction étant comprise entre la température ambiante et celle du reflux du mélange, l'amination réductrice peut aussi être faite en chauffant sous micro-ondes (équipement Biotage ) pour former des amines secondaires (10) et/ou tertiaires (12) substituées par des groupements R5' et/ou R6', étant entendu que R5' et R6' représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou cycloalkyle. - iii) Les amines de formule générale (13) et (14) selon le schéma 2, sont préparées à partir des dérivés halogénés (R5-Hal et R6-Hal où Hal est un halogène) pour former des amines secondaires (13) et/ou tertiaires (14). - iv) Quand R5 et R6 pris ensemble forment un cycle de 4 à 7 chaînons, les amines de formule générale (15) sont préparées utilisant le dihalogénoalkyle (11) où B2 représente N(R8), N(Gp3), O, S ou C. Le dihalogénoalkyle (11) et les composés (9) réagissent dans un solvant polaire comme par exemple l'éthanol en présence d'une base telle que par exemple le bicarbonate de sodium, la triéthylamine, avec ou sans iodure de sodium, à une température de réaction comprise entre la température ambiante et celle du reflux du mélange. La réaction peut également être mise en oeuvre en chauffant sous micro-ondes (équipement Biotage ) à une température comprise entre 100°C et 200°C pendant 4 à 60 minutes pour réaliser les hétérocycliques de formule générale (15). Lorsque B2 représente un atome d'azote protété N(Gp3), les composés de formule générale (15) sont déprotégés pour conduire aux amines correspondantes de formule générale (16) selon des méthodes connues de l'homme du métier, Gp3 peut être CBZ, Boc, Fmoc ou Bn. Ensuite les composés (16) sont alkylés suivant la méthode i, ii ou iii pour conduire aux composés (17).
H NN Gpl R1 R1 Gpl (4) (6) Y=O (7) Y=S (8) R2 R4 R2 R4 R1 ° R3 Nom\ ùN. ,R6' (12) R4 R2 R2 R5 N, R6 B2= N(R8), N(Gp3),C,O,S. R6-Hal R1 R1 (15) Quand B2=N(Gp3) : R1 R1 (17) -R8 Schéma 2 Dans le cas des azoles (18) quand B est un azote protégé N(Gp2), les groupements protecteurs (Gpl et Gp2) peuvent être déprotégés sélectivement ou non-sélectivement dans des conditions connues de l'homme du métier pour conduire aux composés de formule générale (21) ; par la voie 1 si R5, R6 et R9 sont identiques (voir schéma 3), ou par les voies 2 ou 3 si R5, R6 et R9 ne sont pas identiques (voir schéma 4). Voie 1 : Dans les cas où R5, R6, et R9 sont identiques, Gpl et Gp2 peuvent être choisis parmi CBZ, Boc, Fmoc ou Bn. Par exemple lorsque Gpl et Gp2 sont les groupements protecteurs Fmoc, ceux-ci peuvent être déprotegés par un excès de diméthylamine dans un solvant organique comme par exemple le tétrahydrofurane, à une température de réaction comprise entre la température ambiante et 55°C. Quand Gpl et Gp2 sont des groupements protecteurs Boc ceux-ci sont déprotégés par HCI gazeux barbotant dans un solvant tel que par exemple l'acétate d'éthyle pour accéder aux amines (20). Dans les cas où Gpl n'est pas identique à Gp2, on peut déprotéger les fonctions amines sélectivement dans des conditions connues de l'homme du métier. Par exemple quand Gpl représente un groupement Fmoc et Gp2 représente un groupement Boc, alors le groupement Fmoc est clivé pour libérer les amines (19) sous forme de bases libres dans des conditions basiques (par exemple de la diméthylamine dans le THF), ensuite le groupement Boc est clivé en milieu acide pour conduire aux amines (20) ou vice versa. Les amines (20) sont ensuite trialkylées par les méthodes i, ii ou iii pour former les composés de formule générale (21).
VOIE1 (R5=R6=R91 R2 R4 R2 R4 ( Gpl R1 Nj (18) Gp2 R4 R4 R1 R1" NH2 R3 (n
N Gp2 (19) Schéma 3 Voies 2 et 3 : Dans les cas où R5, R6 et R9 ne sont pas identiques (Schéma 4), les composés de formule générale (27) sont préparés selon les procédures décrites dans le schéma 4. Les groupements protecteurs Gpl et Gp2 sont clivés sélectivement dans des conditions connues de l'homme du métier. Par exemple quand Gpl représente un groupement Fmoc et Gp2 représente un groupement Boc, le groupement Fmoc peut être clivé pour
libérer les amines (19) sous forme de bases libres dans des conditions basiques (par exemple de la diméthylamine dans le THF), pour initier la voie 2, ou le groupement protecteur Gp2 peut être clivé sélectivement en milieu acide pour former les amines (22) afin d'initier la voie 3. R4 H R3 N N Gp1 VOIE 3 R2 R1 VOIE 2 Gp2 (18) R1 H NN Gp1 (22) R1 H N Gp1 (24) R1 NH2 (26) R1 NH2 R5 1 N, R6 R5 1 N, R6 R1 R1 R1 Schéma 4 Selon la voie 2 : Après la déprotection sélective des composés de formule générale (18), les amines primaires (19) sont alkylées par les méthodes i, ii, iii ou iv décrites précédemment pour former les composés (23). Ces composés (23) sont ensuite déprotégés pour libérer les amines secondaires (25) qui sont à leur tour alkylées suivant les méthodes i, ii ou iii pour conduire aux composés (27). Selon la voie 3 : Après la déprotection sélective des composés de formule générale (18) les amines secondaires (22) sont alkylées par les méthodes i, ii ou iii pour former les composés de formule générale (24). Le 'groupement Gpl des composés (24) est ensuite clivé pour former les amines primaires (26) qui sont à leur tour alkylées par les méthodes i, ii, iii ou iv pour conduire aux composés (27). 2/ Synthèse des composés où A représente -C(R5,R6,R7) : HalùC(R5,R6,R7) C(R5,R6,R7) HO (29) (28) B=N(R9), N(Gp2), O, S, C C(R5,R6,R7) R4 C(R5,R6,R7) R2 X H2N (30) Y=O (31) Y=S (32) Quand B=N(Gp2) : C(R5,R6,R7) R4 R4 Schéma 5 Ces composés sont obtenus selon une méthode résumée dans le schéma 5 ci-dessus.
Les thiocarboxamides (31) où Y=S et les carboxamides (30) où Y=O sont préparés à partir des acides carboxyliques (28). Le dianion des acides carboxyliques (28) peut être préparé par traitement avec un excés de LDA (au moins deux eq.) à une température comprise entre 0°C et -78°C dans le tétrahydrofurane. Ce dianion est mis en réaction avec les dérivés halogénés C(R5,R6,R7)-Hal où Hal est un atome d'halogène pour produire les composés de formule générale (29), à partir desquels les carboxamides et les thiocarboxamides (30) et (31) sont préparés de la même façon que les composés (6) et (7) dans le schéma 1. Les carboxamides et les thioamides de formule générale (30) et (31) sont mis en réaction avec les dérivés halogénés de formule générale (4) de la même façon que dans le schéma 2 pour fournir les composés de formule générale (32). Quand B est un atorne d'azote protégé N(Gp2), l'amine (32a) est déprotégée dans des conditions classiques connues de l'homme du métier, Gp2 étant choisi parmi les groupements CBZ, Boc, Fmoc ou Bn. Par exemple, lorsque Gp2 est le groupement protecteur Fmoc, celui-ci est déprotégé par un excès de diméthylamine dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, à une température de réaction comprise entre la température ambiante et 55°C pour fournir les composés (33). Ces composés de formule générale (33) peuvent etre alkylés selon les procédures (i) ii) ou (iii) pour fournir les composés de formule générale (34). 31 Synthèse des composés où A représente ûO(R5) : 'es OTMS ( n B HO (35) (36) (37) (38) R4 R2 / X Br, CI + N ( R2 R1 ° R3 O R1 R3 B R4 HO H2N (39) (40) Y=O (41) Y=S (4) (42) R4 R4 (44) Quand B=N(Gp2): R4 R2 / X R1 Ces composés sont obtenus selon une méthode résumée dans le schéma 6 ci-dessus. Les thiocarboxamides (41) où Y=S et les carboxamides (40) où Y=O sont préparés à partir des cétones de formule générale (35) via des cyanohydrines triméthylesilyl-éther (36). Les cétones (35) réagissent avec le cyanotriméthylsilyle éther en présence d'un catalyseur tel que l'iodure de zinc dans un solvant anhydre comme le THF, pour former les cyanohhydrines triméthylsilyl-éther (36) qui ne sont pas isolées mais hydrolysées par une solution d'HCI pour former les hydroxy-acides (37). Les acides (37) sont convertis en esters éthyliques ou méthyliques et le groupement hydroxyle est alkylé par réaction avec les dérivés halogénés R5-Hal (Hal étant un atome d'halogène) en présence d'une base telle que NaH dans un solvant anhydre tel que le THF pour former les composés (38). Les esters obtenus sont ensuite saponifiés par action d'une base comme par exemple LiOH dans du tétrahydrofurane pour former les acides (39) qui sont par la suite convertis en carboxamides (40) et en thiocarboxamides (41) par les méthodes précédemment décrites pour les composés (6) et (7), schéma 1. Les carboxamides et thioamides de formule générale (40) et (41) sont mis en réaction avec les dérivés halogénés de formule générale (4) pour conduire aux composés (42) par les méthodes précédemrnent décrites pour les composés (8), schéma 2. Dans les cas où B est un atome d'azote protégé N(Gp2), les composés (42a) sont déprotégés dans des conditions classiques connues de l'homme du métier pour conduire aux amines de formule générale (43) qui sont ensuite alkylées selon les procédures (i) (ii) ou (iii) pour fournir les composés de formule générale (44) selon les méthodes précédemment décrites pour les composés (33) et (34) schéma 5.
EXEMPLES Les points de fusion ont été mesurés à l'aide d'un appareil à capillaire Büchi B-545 ou d'un système kofler Leica VMHB. Les composés sont caractérisés par leur pic moléculaire (MH+) déterminé par spectrométrie de masse (SM), à l'aide d'un spectromètre de masse simple quadripôle (Micromass, modèle Platform) équipé d'une source électrospray, utilisé avec une résolution de 0,8 da à 50% de vallée. 1. Exemple 1 : {4-[4-(3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}amine 1.1 1-(3, 5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)ethanone Dans une solution à 0 °C de 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy acetophénone (1.24 g ; 5.0 mmol) dans du tetrahydrofurane anhydre (30 ml) sous argon, on ajoute par petite portion de l'hydrure de sodium (0.240 g, 6.10 mmol) et on laisse le mélange reposer à 15 température ambiante. On ajoute goutte à goutte l'iodure de méthyle (0.47 ml, 7.5 mmol) en agitant à température ambiante, puis on porte au reflux pendant 8 heures. Un mélange eau/THF est ajouté goutte à goutte. On réalise l'extraction avec de l'acétate d'éthyle et après décantation, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous 20 vide. Le solvant est évaporé puis on procède à une purification sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle-heptane : 95-5). On obtient une huile violacée avec un rendement de 76%. MH+ = 263. 4 (On peut aussi changer l'hydrure de sodium par du carbonate de potassium et le solvant 25 par du DMF pour fournir les intermédiaires de type 1.1 ) 26 210 1.2 2-bromo-1-(3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)ethanone Dans une solution de l'intermédiaire 1.1 (1 g ; 3.81 mmol) dans de l'acétate d'éthyle (30 ml), on ajoute du bromure de cuivre (CuBr2) puis on porte au reflux pendant 5 heures. Puis on filtre à travers une couche de célite et on lave avec de l'acétate d'éthyle.
On évapore les solvants pour donner une huile marron qui cristallise, le produit est utilisé directement dans la prochaine étape. MH+=341.2
1.3 9H-fluoren-9-ylmethyl [4-(aminocarbonyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]carbamate Le 4-{[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino} tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid (0.5 g, 1.365 mmol) est mis en solution dans du DMF, on y ajoute le réactif HOBT-NH3* (0.253 g, 1.633 mmol) puis le BOP (0.602 g, 1.36 mmol) et de la diisopropyl éthylamine (0.7 ml, 4.083 mmol) et on agite pendant 12 heures. Puis on extrait le produit obtenu avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau, et après décantation, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée. Le filtrat est concentré à sec pour conduire à un solide blanc, le solide est trituré avec l'éther éthylique, puis filtré. Le solide est lavé avec de l'éther pour fournir l'intermédiaire 1.3 avec un rendement de 68%. Le produit est utilisé directement dans la prochaine étape.
Point de fusion : 154°C, MH+ =367.3. * Méthode pour préparer le réactif HOBT-NH3 utilisé pour synthétiser l'intermédiaire 1.3 : On dissout HOBT (20 g, 0.148 mol) dans du méthanol (100ml), on y ajoute de l'hydroxyde d'ammonium (12m1, NH4OH à 28% d'ammoniac) puis on laisse agiter à température ambiante pendant 12 heures. On évapore les trois quarts du volume de solvant puis on filtre le solide qui précipite. Le solide est lavé avec de l'éther diisopropylique puis est séché pour conduire à un solide blanc avec un rendement quantitatif.
1.4 9H-fluoren-9-ylmethyl[4-(aminocarbonothioyl)tetrahydro-2H-pyran-4yl] carbamate 1.91 g (5.213 mmol) de l'intermédiaire 1.3 est dissous dans du diméthoxyéthane (30 ml). On ajoute du bicarbonate de sodium (1,752 g ; 20.85 mmol), puis le (P2S5)2 (4.634 g ; 10.43 mmol) par petites portions. Le milieu réactionnel est agité durant 24 heures. Le mélange est refroidi à 0 °C puis on ajoute une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et la solution est extraite à l'éther éthylique. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide pour conduire à un solide blanc avec un rendement de 90%. MH+ = 383.2.
1.5 9H-fluoren-9-ylmethyl {414-(3, 5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] 5 tetrahydro-2H-pyran-4-yl} carbamate L'intermédiaire 1.4 (0.5 g, 1.3 mmol) et l'intermédiaire 1.2 (0.446 g ; 1.3 mmol) sont dissous dans de l'acétone (20 ml) sous atmosphère d'argon puis le mélange est chauffé à 50°C pendant 5 heures et ensuite laissé sous agitation à température ambiante durant 12 heures. Ensuite on reprend avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de 10 sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide puis on procède à une purification sur colonne de silice (éluant : gradient acétate d'éthyle dans heptane : de 10% à 30% d'acétate d'éthyle). On obtient une mousse jaune pâle avec un rendement 15 de 77%. MH+ = 625.43
1.6 {4-{4-(3, 5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-1, 3-thiazol-2-yl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}amine (Exemple 1! L'intermédiaire 1.5 (0.6 g, 0.96 mmol) est dissous dans du tétrahydrofurane (20 ml). De 20 la diéthylamine (0.5 ml, 4.8 mmol) est ajoutée et le mélange réactionnel est d'abord chauffé au reflux et ensuite laissé sous agitation à une température ambiante durant 12 heures. On extrait avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide puis on procède à une 25 purification sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle-heptane : 50-50). On obtient un solide blanc avec un rendement de 52%. Point de fusion : 128.4 û 129.7°C. MH+ = 403.3 2. Exemple 2 : Chlorhydrate de {4-[4-(3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}dimethylamine Le produit 1.6 de l'exemple 1 (0.180 g, 0.447 mmol ) est solubilisé dans du DMSO (2 ml) et on y ajoute du formaldéhyde (72 pl, 0.894 mmol) puis de l'acide formique (47 pl, 0. 894 mmol). Le mélange réactionnel est chauffé sous micro-ondes (équipement Biotage ) à 190°C pendant 10 minutes. On dilue avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on extrait avec l'acétate d'éthyle. Puis on lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Puis on sèche sur sulfate de magnésium. On filtre et ensuite on évapore. Puis on procède à une purification sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle-heptane : 50-50). On obtient une huile incolore que l'on salifie directement. On dissout l'amine dans l'éther (5ml) et on y ajoute HCI (0.6 ml, 1M dans l'éther), le solide obtenu est filtré et lavé avec l'éther éthylique puis avec de l'isopentane puis séché sous vide. On obtient un solide blanc avec un rendement de 38%. Point de fusion : 215.0 û 216.7°C. MH+ = 431.29
3. Exemple 3 : 4-[2-(4-aminotetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]-2, 6-di-tertbutylphenol NH2 3.1 9H-fluoren-9-ylmethyl {4-[4-(3, 5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl} carbamate Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 1.5 où le 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy phenacyle bromide commercialement disponible remplaçe l'intermédiaire 1.2. L'intermédiaire 3.1 est obtenu sous forme de mousse blanche après purification sur colonne de silice (éluant : gradient de 10% à 40% d'acétate d'éthyle dans l'heptane) avec rendement de 67.3%. MH+ = 611.3 3.2 4-[2-(4-aminotetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]-2, 6-di-tert-butylphenol (Exemple 3) Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 1 où l'intermédiaire 3.1 remplace l'intermédiaire 1.5. L'exemple 3 est obtenu sous forme de solide blanc après purification sur colonne de silice (éluant : gradient de 10% à 40% d'acétate d'éthyle dans l'heptane) avec rendement de 81.7%. Point de fusion : 123.0-126.5°C. MH+ = 389.3
4. Exemple 4 : Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino) tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-1,3-thiazol-4-yl}phenol Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 2, où l'exemple 3 remplace l'exemple 1. L'exemple 4 est obtenu sous forme de solide blanc avec un rendement de 86.8%. Point de fusion : 255.0-257.7°C. MH+ = 417.3
5. Exemple 5 : 4-[2-(4-aminotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]-2, 6-di-tert-butylphenol NH2 Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 1, à la différence que la synthèse commence à l'étape 1.3 où le 4-{[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino} tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxylic acid remplace le 4-{[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino} tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid et le 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy phenacyl bromide commercialement disponible remplace l'intermédiaire 1.2 dans l'etape 1.5. En utilisant le protocole expérimental de déprotection décrit pour l'exemple 1 (étape 1.6) on obtient l'exemple 5 sous forme d'un solide jaune . Point de fusion : 148..8-150.8°C. MH+ = 405.20 6. Exemple 6 : Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino) tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl}phenol Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 2, où l'exemple 5 remplace l'exemple 1. L'exemple 6 est obtenu sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 247.2-250.0°C. MH+ = 433.2 7. Exemple 7 : Chlorhydrate du 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[3-(dimethylamino) tetrahydrofuran-3-yl]-1,3-thiazol-4-yl}phenol Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les exemples 1 et 2, la synthèse commence de l'étape 1.3 où le 3-{[(9H-fluoren-9-ylmethoxy) carbonyl]amino}tetrahydrofuran-3-carboxylic acid remplace le 4-{[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino} tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylicacid dans l'etape 1.3 et le 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy phenacyl bromide commercialement disponible remplace l'intermédiaire 1.2 dans l'étape 1.5. On obtient le produit final attendu sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 239.0 û 231.0°C. MH+ = 403.2
8. Exemple 8 : Chlorhydrate de {4-[4-(4-tert-butylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] 5 tetrahydro-2H-pyran-4-yl} dimethylamine Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les exemples 1 et 2, la synthèse commence de l'étape 1.3 où le 4-tert-butyl phenacyl chloride commerciallement disponible remplace l'intermédiaire 1.2 dans l'étape 1.5. On obtient 10 le produit final attendu sous forme d'un solide jaunâtre. Point de fusion : 205.0 û 207.0°C. MH+ = 345.36
9. Exemple 9 : Chlorhydrate de (4-{4-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl} tetrahydro-2H-pyran-4-yl)di methylamine 15 Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les exemples 1 et 2, la synthèse commence à l'étape 1.3 où le 3,5-bis(trifluoromethyl) phenacyl bromide commercialement disponible remplace l'intermédiaire 1.2 dans l'étape 1.5. On obtient le produit final attendu sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 232.2 û 233.0°C. MH+ = 425.2 10. Exemple 10 : {4-[4-(3,5-di-tert-butylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl} amine NH2 10.1 3, 5-di-tert-butyl •N-methoxy-N-methylbenzamide Dans une solution de 3,5-di-tert-butylbenzoic acide (10 g ; 42.7 mmol) dans DMF anhydre (30 ml) sous argon, on ajoute de la triéthylamine (15 ml). On laisse le mélange sous agitation à température ambiante. Ensuite après quelques minutes on ajoute O,N-dimethylhydroxylamirie hydrochloride (4.55 g, 46.9 mmol) puis EDC (quantité) et HOBT (quantité) et on laisse sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Puis on verse sur de l'eau glacée et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium suivi d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous vide. On obtient une huile jaune pâle avec un rendement quantitatif, le produit est utilisé directement dans la prochaine étape.
MH+ = 278.2
10.2 1-(3, 5-di-tert-butylphenyl)ethanone L'intermédiaire 10.1 (11.83 g, 42.7 mmol), dissous dans du THF anhydre (150 ml) est refroidi à -30°C puis le methyl lithium (42.7m1, 1.6M dans l'éther) est ajouté goutte à goutte et le mélange réactionnel est agité en revenant à -10°C pendant 3 heures. Une solution aqueuse saturée de chlorure de ammonium est versée, la phase organique est extraite avec de l'acétate d'éthyle et après décantation, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous vide. On obtient une huile jaune pale qui devient orangée avec le temps avec un rendement quantitif, le produit est engagé directement dans la prochaine étape.
MH+ = 233.2 10.3 2-bromo-1-(3, 5-di-tert-butylphenyl)ethanone Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 1.2 où l'intermédiaire 10.2 remplace l'intermédiaire 1.1, l'intermédiaire 10.3 est obtenu sous forme d'huile marron clair après purification sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle-heptane : 5-95) avec rendement de 63%. MH+ = 277.6
10.4 9H-fluoren-9-ylmethyl{4-[4-(3,5-di-tert-butylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl} carbamate Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 1.5 où l'intermédiaire 10.3 remplace l'intermédiaire 1.4, l'intermédiaire 10.4 est obtenu sous forme de mousse blanche après purification sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle-heptane : 20-80) avec rendement de 73%. MH+ = 595.4
10.5 {4-(4-(3,5-di-tert-butylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]fetrahydro-2H-pyran-4-yl} amine (Exemple 10) Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 1 (étape 1.6 ) où l'intermédiaire 10.4 remplace l'intermédiaire 1.5, l'exemple 10 est obtenu sous forme de solide crystallin blanc après purification sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle-heptane : 30-70) avec un rendement quantitif.
Point de fusion : 114.0 û 114.4°C. MH+ = 373.3
11. Exemple 11 : Chlorhydrate de {4-[4-(3,5-di-tert-butylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] tetrahydro -2H-pyran-4-yl}dimethylamine Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour exemple 2 où 25 l'amine exemple 10 remplace l'exemple 1, l'exemple 11 est obtenu sous forme de solide jaune pale avec un rendement de 14%.
MH+ = 401.3 12. Exemple 12 : Chlorhydrate du {4-[4-(4-methoxy-3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl} dimethylamine Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les exemples 1 et 2 où le 3,5-dimethyl-4-hydroxyacetophenone remplace le 3,5-di-tert-butyl-4- hydroxy acetophenone. On obtient le produit final attendu sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 237.5 ù 239.0°C. MH+ = 347.36 13. Exemple 13 : Chlorhydrate du {4-[4-(3-tert-butyl-5-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}dimethylamine Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les exemples 1 et 2 où la 1-(3-tert-Butyl-5-chloro-4-methoxyphenyl)ethanone (dont la méthode de synthèse est décrite dans le brevet US2006/0058370 Al) remplace la 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy acetophenone. On obtient le produit final attendu sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 219.7-222.2°C. MH+ = 409.27
14. Exemple 14 : Chlorhydrate du {4-[4-(3-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}dimethylamine 35 Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les exemples 1 et 2 où la 1-(3-tert-Butyl-4-methoxyphenyl)ethanone (dont la méthode de synthèse est décrite dans le brevet US2006/0058370 Al) remplace la 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy acetophenone. On obtient le produit final attendu sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 232.7 û 233.5°C. MH+ = 375.35
15. Exemple 15 : Chlorhydrate du 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino) tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-1,3-oxazol-4-yl}phenol 15.1 9H-fluoren-9-ylmethyl {4-[4- (3,5-di-tert-butyl-4-h ydroxyphen yl) -1, 3-oxazol-2- yl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}carbamate Le 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy phenacyl bromide (327 mg, 1 mmol) et l'intermédiare 1.4 sont dissous dans du DMF anhydre (2 mL) dans un tube réactionnel Biotagee, une pointe de spatule de tamis moléculaire (approximativement 40mg) est ajoutée et le tube est scellé, et chauffé sous micro-ondes sous agitation magnétique à 150° C pendant 1 heure et 30 minutes. Le mélange est dilué avec de l'eau et après décantation, la phase organique est gavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée et évaporée sous vide. On obtient une huile marron pale, qui est purifiée sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle- heptane : 20-80) et on obtient un solide marron jaune avec un rendement de 12%. 15.2 4-12-(4-aminotetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1, 3-oxazol-4-yl]-2, 6-di-tert-butylphenol Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 1 où l'intermédiaire 15.1 remplace l'intermédiaire 1.5, l'intermédiaire 15.2 est obtenu sous forme d'une huile marron après purification sur colonne de silice (éluant : chloroforme-éthanol : 97-3) avec un rendement quantitif. MH+ = 373.32 15. 3 Chlorohydrate de 2, 6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-1, 3-oxazol-4-yl}phenol (Exemple 15) Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 2, où l'intermédiaire 15.2 remplace l'exemple 1, l'exemple 15 est obtenu sous forme de solide blanc avec rendement de 12%. Point de fusion : 233.0 ù 235.0°C. MH+ = 401.33 16. Exemple 16 : Chlorhydrate de N,N-dimethyl-4-[4-(4-phenoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-amine 16.1 2-bromo-1-(4-phenoxyphenyl) ethanone La 2-bromo-1-(4-phenoxyphenyl)ethanone est preparée selon la méthode précédemment décrite pour l'intermédiaire 1.2 ou la 4-phenoxyacetophenone remplace l'intermédiaire 1.1. L' a-bromocetone est obtenue sous forme d'une huile rouge, et utilisée directement dans l'étape suivante. 16.2 Chlorhydrate de N,N-dimethyl-4-[4-(4-phenoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-amine Exemple 16) Pour la préparation de l'exemple 16, le protocol expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les exemples 1 et 2, la synthèse commençant à l'étape 1.5 et l'abromocétone 16.1 remplaçant l'intermédiaire 1.2. On obtient le produit final attendu sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 213.0-223.2°C. MH+ = 381.32 17. Exemple 17 : 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(ethylamino)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-1, 3-thiazol-4-yl}phenol N Pour la préparation de l'exemple 17, le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 2 dans lequel l'exemple 3 remplace l'exemple 1, l'acetaldéhyde remplace le formaldéhyde et le mélange réactionnel est chauffé sous micro-ondes (équipement Biotage ) à 140°C pendant 4 minutes. Le produit attendu sous forme de base libre est un solide jaune pale. MH+ = 417.3 18. Exemple 18 : Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(diethylamino) tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-1,3-thiazol-4-yl}phenol Pour la préparation de l'exemple 18 le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 2 dans lequel l'exemple 3 remplace l'exemple 1, l'acétaldéhyde remplace le formaldéhyde (un large excès d'acétaldéhyde est utilisé, environ 20 eq.), et le mélange réactionnel est chauffé sous micro-ondes (équipement Biotage ) à 140°C pendant 16 minutes. Le produit attendu sous forme de chlorhydrate est un solide blanc. Point de fusion : 208.0-211.5°C. MH+ = 445.3 19. Exemple 19 : Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(methylamino) tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-1,3-thiazol-4-yl}phenol L'exemple 3 (50 mg, 0. 13 mmol), et le paraformaldehyde (5 mg, 0.17 mmmol) sont mis en solution dans du méthanol (1 mL) dans un tube réactionnel Biotage puis du tamis moléculaire (50 mg) suivi de NaBH4 (10 mg, 0.26 mmol) sont additionnés. Le tube est scellé par une capsule, placé sous micro-ondes (Biotage°) puis chauffé sous agitation magnétique à 120° C pendant 6 minutes. Le mélange est dilué avec de l'eau puis extrait avec acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée sous vide. Le résidu est purifié sur une colonne de silice (éluant : 10% d'acétone dans du dichlorométhane) et on salifie directement. L'amine secondaire (0.010 g, 0.025 mmol) est dissoute dans l'éther (2 ml) puis on y ajoute de l'HCI (0.1 ml, 1 M dans éther). Le solide formé est filtré et lavé à l'éther éthylique puis séché sous vide. On obtient un solide blanc avec un rendement de 21.1%. Point de fusion : 250.0-252.0°C. MH+ = 403.3
20. Exemple 20 : Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(4-piperidin-1-yltetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1, 3-thiazol-4-yl]phenol L'exemple 3 (50 mg, 0.13 mmol) et du 1,5-dibromopentane (201.4 mg, 0.876 mmmol) sont mis en solution dans de l'éthanol (1.5 mL) dans un tube réactionnel Biotage°. Du bicarbonate de sodium (38 mg, 0.450 mmol) est additionné puis le tube est scellé par une capsule, et chauffé sous micro-ondes Biotage à 150° C pendant 15 minutes. Le mélange est dilué avec de l'eau puis extrait avec acétate d'ethyle. Après décantation, la 20 phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée sous vide. Le résidu est purifié sur une colonne de silice (éluant : 20% d'acetate d'éthyle dans l'heptane) et on obtient une huile incolore (0.03 g, 0.066 mmol) que l'on dissout dans de l'éther (3 ml) puis on y ajoute de l'HCI (0.3 ml, 1 M dans éther). Le solide formé est filtré puis lavé avec de l'éther et séché sous vide. On obtient un solide blanc avec un rendement de 31.6%. Point de fusion 230.0-231.8°C. MH+ = 457.4.
21. Exemple 21 : 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(4-morpholin-4-yltetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1, 3-thiazol-4-yl]phenol Pour la préparation de l'exemple 21, le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 20 dans lequel le bis-(2-bromoethylether) (12 eq.) remplace le 1,5-dibromopentane en présence d'un excès de bicarbonate de sodium (14 eq.). Le mélange réactionnel est chauffé sous micro-ondes (équipement Biotage ) à 160°C 15 pendant 45 minutes. On obtient le produit attendu sous forme de base, sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 68.8%. Point de Fusion : 172.0-174.0°C. MH+ = 459.3
22. Exemple 22 : Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl) tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-1,3-thiazol-4-yl}phenol Pour la préparation de l'exemple 22, le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 20 dans lequel la mechlorethamine (6 eq.) remplace le 1,5-dibromopentane. Un excès de bicarbonate de sodium est utilisé (14 eq.), ainsi que de la10 triéthylamine (6 eq.) et de l'iodure de sodium (12 eq.). Le mélange réactionnel est chauffé sous micro-ondes (équipement Biotage ) à 155°C pendant 60 minutes. Après traitement et purification sur colonne de silice (éluant : 2% d'éthanol dans dichlorométhane), on salifie directement comme dans l'exemple 20 et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 68.8%. MH+ = 472.4
23. Exemple 23 : Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino)-1-methylpiperidin-4-yl]-1, 3-thiazol-4-yl}phenol 23.1 9H-fluoren-9-ylmethyl 4-(aminocarbonyl)-41(tert-butoxycarbonyl) amino] piperidine -1- carboxylate Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 1 (étape 1.3), où le 4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-1-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl] piperidine -4-carboxylic acid remplace le 4-{[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino} tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid. On obtient le produit 23.1 sous forme d'un solide blanc avec un rendement quantitatif, utilisé directement dans l'étape suivante. Point de Fusion : 130°C. MH+ = 466.3
23.2 9H-fluoren-9-ylmethyl 4-(aminocarbonothioyl)-4-((tert-butoxycarbonyl)amino] piperidine -1-carboxylate Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 1 (étape 1.4), l'intermédiaire 23.1 remplaçant l'intermédiaire 1.3. On obtient le produit 23.2 sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 30%. MH+ = 482.3 23.3 9H-fluoren-9-ylmethyl 4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4-[4-(3, 5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl )-1,3-thiazol-2-yl]piperidine-1-carboxylate Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 1 (étape 1.5), l'intermédiaire 23.2 remplaçant l'intermédiaire 1.4. On obtient l'intermédiaire 23.3 5 sous forme d'une mousse blanche avec un rendement 65%. MH+= 710.5
23.4 9H-fluoren-9-ylmethyl 4-amino-4-[4-(3, 5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-1, 3-thiazol-2-yl]piperidine-1-carboxylate L'intermédiaire 23.3 (0.710 g, 1 mmol) est dissous dans de l'acétate d'éthyle (20 ml) 10 dans lequel on fait barboter de l'HCI gazeux pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel est concentré à sec, repris à l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée sous vide. Le résidu est purifié sur une 15 colonne de silice (éluant : 50% d'acétate d'éthyle dans de l'heptane) et on obtient une mousse blanche avec un rendement de 94%. MH+ = 610.4
23.5 4-[2-(4-aminop,iperidin-4-yl)-1, 3-thiazol-4-yl]-2, 6-di-tert-butylphenol Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 1 (étape 20 1.6), l'intermédiaire 23.4 remplaçant l'intermédiaire 1.5. On obtient le produit 23.5 sous forme d'une pâte marron clair avec une rendement de 66%. MH+ = 388.3
23.6 Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino)-1-methylpiperidin-4-yl]-1, 3-thiazol-4-yl}phenol (Exemple 23) 25 Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 2, l'intermédiaire 23.5 remplaçant l'exemple 1. On obtient l'exemple 23 sous forme d'un solide beige avec un rendement de 41%. Point de fusion : 236.0 ù 238.0°C. MH+ = 430.3 24. Exemple 24 : Trifluoroacétate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino) piperidin-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl}phenol L'intermédiaire 23.4 (280 mg, 0.459 mmol) et le formaldehyde (32 mg, 1.066 mmmol) sont mis en solution dans du méthanol (15 ml) en présence de tamis moléculaire (50 mg) et le mélange est porté à reflux pendant 5 heures puis agité à température ambiante pendant 12 heures. NaBH4 (20 mg, 1.066 mmol) est ajouté par petite portions puis le mélange réactionnel est porté à nouveau au reflux pendant 5 heures (le produit obtenu est le produit di-alkylé et déprotégé). Le mélange est dilué avec de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec. Le résidu est purifié par HPLC préparative en phase inverse sur silice greffée C18 (gradient : eau + TFA 0.2 M- acétonitrile = 80-20 à 60-40), on obtient une huile avec un rendement de 4%.
MH+ = 416.3
25. Exemple 25 : Chlorhydrate de {4-[4-(3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-5-methyl -1,3-thiazol-2-yl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}dimethylamine Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les exemples 1 et 2, où le 1-(3,5 ditert-Butyl-4-hydroxyphenyl)propanone (Russ. J. Org. Chem ; 33 (10) 1409-1416, 1997) remplace le 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy acetophénone dans l'étape 1.1. On obtient le produit final attendu sous forme d'un solide blanc. MH+ = 445.3 26. Exemple 26 : 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(1-methoxycyclopentyl)-1,3-thiazol-4-yl] phenol 26.1 Methyl 1-methoxycyclopentanecarboxylate Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 1, où le 1-cyclopentanol-1-methylcarboxylate ester remplace la 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy acetophenone. On obtient l'intermediaire 26.1 sous forme d'une huile jaune avec un rendement 54%. 26.2 1-Methoxycyclopentanecarboxylic acid L'ester 26.1 (5.85 g, 0.0367 mol) est mis en solution dans du THF (50 ml) puis une solution aqueuse de LiOH 1 N (55 ml, 0.055 mol) est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est agité 12 heures à température ambiante puis versé sur de l'eau glaceé et acidifé avec une solution aqueuse de HCI 1 N jusqu'à pH=1, extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée sous vide pour former le produit sous forme d'une huile jaune pâle avec un rendement de 73%. . 26.3 1-methoxycyclopentanecarboxamide Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 1.3 où l'intermédiaire 26.2 remplace le 4-{[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino} tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid. Le mélange réactionnel est chauffé sous micro-ondes (équipement Datage()) à 60°C pendant 30 minutes. Après traitement le produit est utilisé directement dans l'étape suivante. MH+ = 287.1 26.4 1-methoxycyclopentanecarbothioamide Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 1.4, l'intermédiaire 26.3 remplaçant l'intermédiaire 1.3. Le produit est obtenu sous forme de solide blanc floconneux avec un rendement de 77%.
Point de Fusion : 140°C, MH+=320.3
26.5 2,6-di-tert-but yl-4-[2--(1-methoxycyclopentyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenol (Exemple 26) Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermediarel.5 l'intermédiaire 26.4 remplaçant l'intermédiarel.4, on obtient l'exemple 26 sous forme d'un solide blanc avec un rendement 21%. Point de fusion : 121.1-122.4°C. 27. Exemple 27 : 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(1-ethylcyclopentyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenol 27.1 1-ethylcyclopentanecarboxylic acid La di-isopropylethylamine (5.874 g, 0.058 mol) est mise en solution dans du THF anhydre (100 ml) à 0°C puis on ajoute goutte à goutte une solution de BuLi 1.6M dans heptane (33 ml) on laisse agiter pendant 15 minutes. Le cyclopentanecarboxylic acide (2.738 g, 0.024 mol) dans du THF anhydre est ajouté à 0°C puis on agite pendant 1 heure. L'iodoethane (3.928 g, 0.0252 mol) est ajouté à -55°C puis on laisse le mélange remonter à -10°C pendant 12 heures. La réaction est refroidie à -55°C et le mélange réactionnel est dilué avec une solution aqueuse de HCI (1 N), extrait avec de l'éther.
Après décantation, la phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée sous vide. On obtient une huile rouge avec un rendement de 92%. Le produit est utilisé directement dans l'étape suivante. .2 1-ethylcyclopentanecarboxamide Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 1.3, l'intermédiaire 27.1 remplaçant 4-{[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino} tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic. On obtient l'intermédiaire 27.2 sous forme d'un solide beige avec un rendement de 77.4%. Point de fusion : 95°C.
27.3 1-ethylcyclopentanecarbothioamide Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 1.4, l'intermédiaire 27.2 remplaçant l'intermédiaire 1.3. Le produit est obtenu sous forme de solide nacré blanc paillettes avec un rendement de 13%. Point de Fusion : 130°C.
27.4 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(1-ethylcyclopentyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenol (Exemple 27) Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 1.5, l'intermédiaire 27.3 remplaçant l'intermédiaire 1.4. On obtient l'exemple 27 sous forme d'une huile jaune avec un rendement quantitatif. MH+ = 386.3.
28. Exemple 28 : Chlorhydrate de (4-{4-[4-(diethylamino)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl} tetrahydro-2H-pyran-4-yl)dimethylamine Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les exemples 1 et 2, la synthèse commençant à l'étape 1.3 où le a-bromo-4-(diethylamino) acétophenone commercialement disponible remplace l'intermédiaire 1.2 dans retape 1.5. On obtient le produit final attendu sous forme d'un solide-mousse marron. MH+ = 360.26. 46 29. Exemple 29 : Chlorhydrate de {4-[4-(4-benzylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}dimethylamine 29.1 1-(4-benzylphenyl)-2-bromoethanone La 1-(4-benzylphenyl)-2-bromoethanone est preparée selon la methode décrite pour l'intermédiaire 1.2 où le (4-acetylphenyl)phenylmethane remplace l'intermédiaire 1.1. La 1-(4-benzylphenyl)-2-bromoethanone est obtenue sous forme d'une huile marron avec un rendement quantitatif et est utilisée directement dans l'étape suivante. 29.2 Chlorhydrate de {4-[4-(4-benzylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]tetrahydro-2H-pyran-4-10 yl}dimethylamine (Exemple 29) Pour la préparation de l'exemple 29, le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les exemples 1 et 2, la synthèse commençant à l'étape 1.5 où le 1-(4-benzylphenyl)-2-bromoethanone remplace l'intermédiaire 1.2 dans l'étape 1.5. On obtient le produit final attendu sous forme d'un solide blanc. 15 Point de fusion : 228.4 ù 229.5°C. MH+ = 379.20.
30. Exemple 30 : Chlorhydrate de 2-chloro-6-(4-{2-[4-(dimethylamino)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-1, 3-thiazol-4-yl}phenoxy)benzonitrile ci 30.1 214-(bromoacetyl) phenoxy]-6-chlorobenzonitrile. 20 Le 2-[4-(bromoacetyl)phenoxy]-6-chlorobenzonitrile est preparé selon la méthode décrite pour l'intermédiaire 1.2 où le 2-(4-acetylphenoxy)-6-chlorobenzene carbonitrile remplace l'intermédiaire 1.1. Le 2-[4-(bromoacetyl)phenoxy]-6-chlorobenzonitrile est obtenu sous forme de solide gris par cristalisation dans l'éther avec un rendement quantitatif . Point de fusion : 86°C. 30.2 Chlorhydrate de 2-chloro-6-(4-{2-[4-(dimethylamino)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-1, 3-thiazol-4-yl}phenoxy)benzonitrile (Exemple 30) Pour la préparation de l'exemple 30 le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les exemples 1 et 2, la synthèse commençant à l'étape 1.5 où le 2-[4-(bromoacetyl)phenoxy]-6-chlorobenzonitrile remplace l'intermédiaire 1.2 dans l'étape 1.5. On obtient le produit final attendu sous forme d'un solide jaune.
Point de fusion : 127 ù 130°C. MH+ = 440.03. 31. Exemple 31 : Chlorhydrate de (4-{4-[2-chloro-4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl} tetrahydro-2H-pyran-4-yl)dimethylamine ci 31.1 2-bromo-1-[2-chloro-.4-(4-chlorophenoxy) phenyl]ethanone.
La 2-bromo-1-[2-chloro-4-(4-chlorophenoxy)phenyl]ethanone est preparée selon la methode décrite pour l'intermédiaire 1.2 où le 1-[2-chloro-4-(4 chlorophenoxy) phenyl]ethanone-1-one remplace l'intermédiaire 1.1. La 2-bromo-1-[2-chloro-4-(4-chlorophenoxy)phenyl]ethanone est obtenue sous forme d'huile jaune avec rendement quantitatif, et est utilisée directement dans l'étape suivante. 31.2 Chlorhydrate de (4-{4-[2-chloro-4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl} tetrahydro-2H-pyran-4-yl)dimethylamine (Exemple 31) Pour la préparation de l'exemple 31 le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les exemples 1 et 2, la synthèse commençant à l'étape 1.5 où le 2-bromo-1-[2-chloro-4-(4-chlorophenoxy)phenyl]ethanone remplace l'intermédiaire 1.2 dans l'étape 1.5. On obtient le produit final attendu sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 226.7 ù 228.0°C. 32. Exemple 32 : Chlorhydrate de N,N-dimethyl-4-{4-[4-(4-nitrophenoxy)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl} tetrahydro-2H-pyran-4-amine 02N 32.1 2-bromo-1-[4-(4-nitrophenoxy)phenyl]ethanone.
La 2-bromo-1-[4-(4-nitrophenoxy)phenyl]ethanone est preparée selon la methode décrite pour l'intermédiaire 1.2 où le 4-acetyl-4'-nitrodiphenyl éther remplace l'intermédiaire 1.1. La 2-bromo-1-[4-(4-nitrophenoxy)phenyl]ethanone est obtenue sous forme de solide jaune pale avec un rendement de 53%. Point de fusion : 94°C. 32.2 Chlorhydrate de N,N-dimethyl-4-{4-[4-(4-nitrophenoxy)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl} tetrahydro-2H-pyran-4-amine (Exemple 32) Pour la préparation de l'exemple 32 le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les exemples 1 et 2, le synthèse commençant à l'étape 1.5 où le 2-bromo-1-[4-(4-nitrophenoxy)phenyl]ethanone remplace l'intermédiaire 1.2 dans l'étape 1.5. On obtient le produit final attendu sous forme d'un solide jaune pale. Point de fusion : 167 û 169°C. MH+ = 426.16.
33. Exemple 33 : Chlorhydrate de N,N-dimethyl-4-{4-[4-(phenylthio)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl} tetrahydro-2H-pyran-4-amine 33.1 2-bromo-1-[4-(phenylthio)phenyl]ethanone. La 2-bromo-1-[4-(phenylthio)phenyl]ethanone est preparée selon la methode décrite pour l'intermédiaire 1.2 où le 4-acetyldiphenylsulfide remplace l'intermédiaire 1.1. La 2-bromo-1-[4-(phenylthio)phenyl]ethanone est obtenue sous forme d'une huile jaune après purification sur colonne de silice (éluant : acetate d'éthyle-heptane : 20-80 ) avec rendement de 71%. 33.2 Chlorhydrate de N,N-dimethyl-4-{4-[4-(phenylthio)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl} tetrahydro-2H-pyran-4-amine (Exemple 33) Pour la préparation de l'exemple 33 le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les exemples 1 et 2, la synthèse commençant à l'étape 1.5 où le 2-bromo-1-[4-(phenylthio)phenyl]ethanone remplace l'intermédiaire 1.2 dans retape 1.5. On obtient le produit final attendu sous forme d'un solide jaune pale. Point de fusion : 215..0-218.8°C. MH+ = 397.18. 34. Exemple 34 : Chlorhydrate du (4-{4-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl} tetrahydro-2H-pyran-4-yl)di methylamine 34.1 2-bromo-1-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]ethanone.
La 2-bromo-1-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]ethanone est preparée selon la méthode décrite pour l'intermédiaire 1.2 où la 1-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]ethan-1-one remplace l'intermédiaire 1.1. La 2-bromo-1-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]ethanone est obtenue sous forme d'une huile marron qui cristallise lentement avec un rendement de 56%.
Point de Fusion= 58°C.
34.2 Chlorhydrate du (4-{4-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl} tetrahydro-2H-pyran-4-yl)dimethylamine (Exemple 34) Pour la préparation de l'exemple 34 le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les exemples 1 et 2, le synthèse commençant à l'étape 1.5 où la 2- bromo-1-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]ethanone remplace l'intermédiaire 1.2 dans l'étape 1.5. On obtient le produit final attendu sous forme d'un solide marron clair. 5 Point de fusion : 120.0-121.0. MH+=411.22.
35. Exemple 35 : Chlorohydrate du {4-[4-(3,5-di-tert-butyl-2-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}dimethylamine Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les exemples 1 et 2 où la 3,5-di-tert-butyl-2-methoxyacetophenone remplace la 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy acetophenone. On obtient le produit final attendu sous forme d'un solide jaune clair. Point de fusion : 199.4 û 200.7°C. MH+ = 431.22.
ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION L'affinité des composés de la présente invention pour les différents sous-types de récepteurs des cannabinoides a été mesurée selon les procédures analogues à celles décrites ci-après pour le récepteur humain CB2.
Etude de l'affinité des composés pour les récepteurs humains CB2 des cannabinoides L'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs humains CB2 est déterminée par la mesure de l'inhibition de la liaison du [3H]-CP55940 à des préparations membranaires de cellules CHO- K1 transfectées.
Les cellules CHO-K1 exprimant de façon stable les récepteurs CB2 humains sont cultivées dans un milieu RPMI 1640 contenant 10 % de sérum foetal de veau, 2 mM de glutamine, 100 U/ml de pénicilline, 0,1 mg/ml de streptomycine et 0,5 mg/ml de G418. Les cellules sont collectées avec 0,5 mM d'EDTA et centrifugées à 500 g pendant 5 min à 4° C. Le culot est re-suspendu dans un milieu salin avec tampon phosphate (PBS) et centrifugé à 500 g pendant 5 min à 4° C. Le culot est re-suspendu dans un milieu tampon Tris 50 mM à pH 7,4 et centrifugé à 500 g pendant 5 min à 4° C. Les cellules sont lysées par sonication et centrifugées à 39 000 g pendant 10 min à 4° C. Le culot est re-suspendu dans le milieu tampon Tris 50 mM à pH 7,4 et centrifugé à 50 000 g pendant 10 min à 4° C. Les membranes obtenues dans ce dernier culot sont stockées à -80° C. La mesure de l'inhibition compétitive de la liaison du [3H]-CP55940 sur les récepteurs CB2 est effectuée en duplicats à l'aide de plaques en polypropylène de 96 puits. Les membranes cellulaires (10 pg de protéines/puits) sont incubées avec le [3H]-CP55940 (1 nM) pendant 60 min à 25° C dans un milieu tampon Tris-HCI 50 mM, pH 7,4, comprenant 0,1 % d'albumine bovine de sérum (BSA), 5 mM de MgCl2, et 50 pg/ml de bacitracine. La [3H]-CP55940 liée est séparée de [3H]-CP55940 libre par filtration à travers des plaques de filtres en fibre de verre GF/C (Unifilter, Packard) pré-imprégnées avec 0,1 % de polyéthylènimine (P.E.I.), en utilisant un Filtermate 196 (Packard). Les filtres sont lavés avec du tampon Tris-HCI 50 mM, pH 7,4 à 0-4° C et la radioactivité présente est déterminée à l'aide d'un compteur (Packard Top Count).
La liaison spécifique est obtenue en soustrayant la liaison non spécifique (déterminée en présence de 0,1 pM de WIN55212-2 de la liaison totale). Les données sont analysées par régression non-linéaire assistée par ordinateur (MDL). Pour chaque test, une correction Cheng-Prusoff est apportée pour convertir l'IC50 en constante 5 d'inhibition Ki. Ainsi, Ki = IC50 1 + [L]/Kd où [L] est la concentration du radioligand utilisé dans l'essai et Kd est la constante de dissociation du radioligand à l'équilibre. 10 L'activité agoniste ou antagoniste des récepteurs CB2 des composés de la présente invention a été déterminée en mesurant la production d'AMP cyclique par les cellules CHO-K1 transfectées par le récepteur CB2. Mesure de la production d'AMP cyclique intracellulaire via les récepteurs CB2 :
Les cellules CHO-K1 exprimant les récepteurs CB2 des cannabinoides sont cultivées 15 dans des plaques à 384 puits dans un milieu RPMI 1640 avec 10 % de sérum foetal de veau et 0,5 mg/ml de G418. Les cellules sont lavées 2 fois avec 50 pl de milieu RPMI comprenant 0,2 % BSA et 0,5 mM de 3-isobutyl-1-méthylxanthine (IBMX). Pour mesurer l'effet agoniste d'un composé, les cellules sont incubées pendant 5 min à 37° C en présence de 0,5 mM d'IBMX, puis la stimulation de la production d'AMP 20 cyclique est obtenue en ajoutant 5 pM de Forskolin puis l'inhibition est mesurée par addition du composé à des concentrations comprises entre 1 pM et 10 pM en duplicats pendant 20 min à 37° C. L'effet antagoniste d'un composé est mesuré en inhibant l'inhibition de la production d'AMP cyclique induite par le WIN55212-2 en présence de 5 pM de Forskolin, à des concentrations comprises entre 1 pM et 10 pM, en présence du 25 composé à tester, à des concentrations comprises entre 1 nM et 10 pM, en duplicats pendant 20 min à 37° C. Le milieu réactionnel est éliminé et 80 pl de tampon de lyse sont ajoutés. Le taux d'AMP cyclique intracellulaire est mesuré par un test de compétition avec de l'AMP cyclique fluorescent (CatchPoint, Molecular Devices).
Résultats des études pharmacologiques - a) Tous les composés des exemples 1 à 35 sont sélectifs vis-à-vis du récepteur CB2 par rapport au récepteur CB1. Par sélectif, au sens de la présente invention, on entend que les composés ont une meilleure affinité pour le récepteur CB2 que pour le récepteur CB1. - b) Les composés des exemples suivants présentent une affinité pour le récepteur CB2 : - inférieure ou égale à 100 nM : exemples 2, 4, 6, 15, 18 et 20 ; - entre 100 nM et 500 nM : exemples 7, 8, 11, 13, 16, 17, 19, 21, 23, 25 et 32 ; - entre 500 nM et 1000 nM : exemples 5, 14, 28, 29 et 33 ; et plus généralement tous les composés des exemples 1 à 35 possèdent une affinité pour le récepteur CB2 inférieure à 10 000 nM.

Claims (13)

REVENDICATIONS
1. Composé de forrnule générale (I) R2 R4 R1 R3 (I) sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes et dans laquelle : A représente indépendamment un radical -N(R5,R6), -C(R5,R6,R7), ou -O(R5) avec R5, 10 R6, R7 représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou cycloalkyle ; ou bien A représente -N(R5,R6), avec R5 et R6 formant ensemble un hétérocyclique comprenant l'atome d'azote; ou bien A représente -C(R5,R6,R7), avec R5, R6 et R7 formant ensemble un 15 cycloalkyle ; n représente un nombre entier compris entre 1 et 3 inclus; B représente indépendamment un atome de carbone, d'oxygène, de soufre ou un radical -N(R9) avec R9 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ; étant entendu que quand A représente -NH2, B ne représente pas un atome de 20 carbone ; X représente un atome d'oxygène ou de soufre ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; RI, R2, R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, -CH2R11, -SR11, haloalkyle, -N(R9)2, -OR10 ;avec R10 représentant un atome d'hydrogène, un radical phenyle, alkyle, ou un radical phenyle éventuellement substitué indépendamment par un ou plusieurs radicaux nitro, cyano, methoxy ou atome d'halogène ; avec R11 représentant un radical phényle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R1, R2, R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogene, un radical alkyle ou -OR10.
3. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R1, R2, R3 représentent 10 indépendamment un radical alkyle ou -OR10, étant entendu que R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
4. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que A représente un radical - N(R5,R6) dans lequel R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. 15
5. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que A représente -N(R5,R6) dans lequel R5 et R6 forment ensemble un hétérocyclique comprenant l'atome d'azote.
6. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que B représente indépendamment un atome d'oxygène ou de soufre. 20
7. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit composé est choisi parmi les composés suivants ou un de leurs sels : • {4-[4-(3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}amine • Chlorhydrate de {4-[4-(3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-25 yl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}dimethylamine • 4-[2-(4-aminotetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]-2, 6-di-tert-butylphenol • Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-1, 3-thiazol-4-yl}phenol • 4-[2-(4-aminotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]-2, 6-di-tert-30 butylphenol• Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino) tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl]-1,3-thiazol-4-yl}phenol • Chlorhydrate du 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[3-(dimethylamino) tetrahydrofuran-3-yl]-1,3-thiazol-4-yl}phenol • Chlorhydrate de {4-[4-(4-tert-butylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-yI} dimethylamine • Chlorhydrate de (4-{4-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl} tetrahydro-2H-pyran-4-yl)dimethylamine • {4-[4-(3,5-di-tert-butylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl} amine 10 • Chlorhydrate de {4-[4-(3,5-di-tert-butylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] tetrahydro -2H-pyran-4-yl}dimethylamine • Chlorhydrate du {4-[4-(4-methoxy-3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl} dimethylamine • Chlorhydrate du {4-[4-(3-tert-butyl-5-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-15 yl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}dimethylamine • Chlorhydrate du {4-[4-(3-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}dimethylamine • Chlorhydrate du 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino) tetrahydro-2H-pyran-4-yI]-1,3-oxazol-4-yl}phenol 20 • Chlorhydrate de N,N-dimethyl-4-[4-(4-phenoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-amine • 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(ethylamino)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-1, 3-thiazol-4-yl}phenol • Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(diethylamino) tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-25 1,3-thiazol-4-yl}phenol • Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(methylamino)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-1, 3-thiazol-4-yl}phenol • Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(4-piperidin-1-yltetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1, 3-thiazol-4-yl]phenol 30 • 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(4-morpholin-4-yltetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1, 3-thiazol-4-yl]phenol • Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl) tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-1,3-thiazol-4-yl}phenol • Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino)-1-methylpiperidin-4-yl]-35 1,3-thiazol-4-yl}phenol • Trifluoroacétate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino) piperidin-4-yl] -1,3-thiazol-4-yl}phenol• Chlorhydrate de {4-[4-(3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-5-methyl -1,3-thiazol-2-yl]tetrahydro-2 H-pyran-4-yl}dimethylamine • 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(1-methoxycyclopentyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenol • 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(1-ethylcyclopentyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenol • Chlorhydrate de (4-{4-[4-(diethylamino)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl} tetrahydro-2H-pyran-4-yl)dimethylamine • Chlorhydrate de {4-[4-(4-benzylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]tetrahydro -2H-pyran-4-yl}dimethylamine • Chlorhydrate de 2-chloro-6-(4-{2-[4-(dimethylamino)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-10 1,3-thiazol-4-yl}phenoxy)benzonitrile • Chlorhydrate de (4-{4-[2-chloro-4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl} tetrahydro-2H-pyran-4-yl)dimethylamine • Chlorhydrate de N,N-dimethyl-4-{4-[4-(4-nitrophenoxy)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl} tetrahydro-2H-pyran-4-amine 15 • Chlorhydrate de N,N-dimethyl-4-{4-[4-(phenylthio)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl} tetrahydro-2H-pyran-4-amine • Chlorhydrate du (4-{4-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl} tetrahydro-2H-pyran-4-yl)dimethylamine • Chlorohydrate du {4-[4-(3,5-di-tert-butyl-2-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-20 yl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}dimethylamine.
8. Composé selon la revendications 1 caractérisé en ce que ledit composé est choisi parmi les composés suivants ou un de leurs sels : • Chlorhydrate de {4-[4-(3,5-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-yl}dimethylamine 25 • Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-1, 3-thiazol-4-yl}phenol • Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino) tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl].-1,3-thiazol-4-yl}phenol • Chlorhydrate du 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(dimethylamino) tetrahydro-2H-pyran-4-30 yl]-1,3-oxazol-4-yl}phenol • Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-{2-[4-(diethylamino) tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-1,3-thiazol-4-yl}phenol • Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(4-piperidin-1-yltetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1, 3-thiazol-4-yl]phenol.
9. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 8 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
10.A titre de médicament, un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 8 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
11. Utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 8, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir une maladie ou un désordre choisi parmi les maladies suivantes ou les désordres suivants : les désordres de prolifération cellulaire comme le cancer, les désordres immunitaires et les maladies autoimmunes, les maladies allergiques, l'inflammation, la douleur, les affections oculaires, les affections pulmonaires, l'ostéoporose, les désordres gastro-intestinaux, les maladies neurodégénératives, les maladies cardiovasculaires.
12. Utilisation selon la revendication 11, caractérisée en ce que le médicament préparé est destiné à traiter ou prévenir les cancers.
13. Utilisation selon la revendication 12, caractérisée en ce que les cancers destinés à être traités ou prévenus sont choisis parmi les cancers du colon, du rectum, de l'estomac, des poumons, du pancréas, du rein, des testicules, du sein, de l'utérus, de l'ovaire, de la prostate, de la peau, des os, de la moelle épinière, du cou, de la langue, de la tête ainsi que les sarcomes, les carcinomes, les fibroadénomes, les neuroblastomes, les leucémies, les mélanomes.
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