PL206515B1

PL206515B1 - Pochodne aminotiazolu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych aminotiazolu

Info

Publication number: PL206515B1
Application number: PL352901A
Authority: PL
Inventors: Evelyne Fontaine; Michel Geslin; Danielle Gully; Antoine Pradines; Pierre Roger
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 1999-07-15
Filing date: 2000-07-11
Publication date: 2010-08-31
Also published as: HK1045692A1; NZ516397A; ES2220504T3; CA2378792C; DK1200419T3; CZ300937B6; FR2796380A1; SI1200419T1; EE200200022A; US20070281919A1; TR200200125T2; CN1370154A; US8420679B2; HK1045692B; IS6219A; JP2003505380A; PL352901A1; CA2378792A1; MEP26608A; ZA200200221B

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są pochodne aminotiazolu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych aminotiazolu. Te nowe pochodne aminotiazolu wykazują działanie antagonistyczne względem CRF (czynnika uwalniającego kortykotropinę), a zatem mogą stanowić substancje czynne środków farmaceutycznych.

Czynnik uwalniający kortykotropinę (CRF) jest peptydem, którego sekwencję składającą się z 41 aminokwasów scharakteryzowali W. Vale i inni w 1981 (Science, 1981, 213, 1394-1397) . CRF jest głównym endogennym czynnikiem biorącym udział w regulacji osi podwzgórze-przysadkanadnercze (uwalnianie hormonu adrenokortykotropowego: ACTH) i jej patologii, a także wynikających z tego zespołów depresyjnych. CRF wywołuje również wydzielanie β-endorfiny, β-lipotropiny i kortykosteronu. CRF jest, więc fizjologicznym regulatorem wydzielania hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) i ogólniej peptydów pochodzących, z propiomelanokortyny (POMC). Poza zlokalizowaniem w podwzgórzu, CRF jest również rozpowszechniony w ośrodkowym układzie nerwowym, a także w tkankach pozaneuronalnych, takich jak nadnercze i jądra. Wykazano również obecność CRF podczas procesów zapalnych.

Liczne doświadczenia na zwierzętach wykazały, że ośrodkowe podawanie CRF powoduje różne efekty wywołujące lęk, takie jak ogólnie zmiana zachowania: np. neofobię, zmniejszenie wrażliwości seksualnej, zmniejszenie przyjmowania pokarmu i faza snu wolnofalowego u szczurów. Wstrzykiwanie CRF do komory mózgowej zwiększa również pobudzanie neuronów noradrenergicznych w miejscu sinawym, co często jest związane u zwierząt ze stanem niepokoju. U szczurów ośrodkowe lub obwodowe podawanie CRF lub podobnych peptydów (np. urokortyny lub sauwaginy) wywołuje, oprócz efektów ośrodkowych, takich jak zwiększenie czujności i emocjonalnego reagowania na środowisko, modyfikację drenażu żołądkowego, wydzielania soku, przejścia przez jelita i wydalania kału, a także napięcie. CRF odgrywa również rolę w złożonej regulacji odpowiedzi zapalnych, po pierwsze rolę prozapalną w pewnych modelach zwierzęcych, a po drugie, jako inhibitor skutków wywoływanych przez zwiększenie przepuszczalności naczyń po stanie zapalnym.

Zastosowanie peptydowego antagonisty, α-helisowego CRF (9-41) (α-CRF) lub określonych przeciwciał (Rivier J. i in., Science, 1984, 224, 889-891) potwierdza rolę tego peptydu we wszystkich tych zjawiskach. Doświadczenia te potwierdziły również ważną rolę CRF u ludzi w integracji złożonych odpowiedzi obserwowanych podczas fizjologicznego, psychologicznego lub immunologicznego stresu w odniesieniu do procesów neurowydzielniczych, trzewnych i zachowawczych (Morley J.E. i in., Endocrine Review, 1987, 8, 3, 256-287; Smith M.A. i in., Horm. Res., 1989, 31, 66-71). Ponadto dane kliniczne potwierdzają skuteczną rolę CRF w wielu zaburzeniach wynikających ze stanu stresowego (Gulley L.R. i in., J. Clin. Psychiatry, 1993, 54, 1, (supl.), 16-19), np.:

- istnienie testu CRF (podawanie dożylne) u ludzi umożliwiło wykazanie modyfikacji odpowiedzi ACTH u pacjentów z depresją (Breier A. i in., Am. J. Psychiatry, 1987, 144, 1419-1425),

- stwierdzenie nadmiernego wydzielania endogennego CRF w pewnych stanach patologicznych, np. podwyższony poziom CRF w płynie mózgowo-rdzeniowym u nieleczonych pacjentów z depresją lub z otępieniem, takim jak choroba Alzheimera (Nemeroff C.B. i in., Science, 1984, 226, 4680, 1342-1343; Regul. Pept., 1989, 25, 123-130), lub zmniejszona gęstość receptorów CRF w korze mózgowej samobójców (Nemeroff C.B. i in., Arch. Gen. Psychiatry, 1988, 45, 577-579),

- sugeruje się nawet nieprawidłowe działanie zależnych od CRF neuronów w ostrych stanach patologicznych, takich jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, pląsawica Huntingtona i stwardnienie zanikowe boczne (De Souza E.B., Hospital Practice, 1988, 23, 59).

Ośrodkowe podawanie CRF u wielu gatunków zwierząt wywołuje zachowanie podobne do występującego u ludzi w warunkach stresu. Przy okresowym powtarzaniu takie efekty mogą wywołać różne stany patologiczne, takie jak: zmęczenie, nadciśnienie, zaburzenia serca i ciśnienia, modyfikacja drenażu żołądkowego lub wydalania stolca (zapalenie okrężnicy, nadwrażliwość jelita grubego), modyfikacja wydzielania soku żołądkowego, hiperglikemia, zahamowanie wzrostu, jadłowstręt, neofobia, migreny, zaburzenia rozrodcze, immunosupresja (procesy zapalne, wielokrotne infekcje i raki) oraz różne zaburzenia neuropsychiatryczne (depresja, jadłowstręt psychiczny i niepokój).

Wstrzykiwanie do komory mózgowej antagonisty omawianego peptydu, α-CRF, zapobiega skutkom osiąganym w wyniku podawania egzogennego CRF lub stosowania środków wywołujących stres (eter, powstrzymywanie, hałas, wstrząs elektryczny, objawy wycofywania alkoholu lub operacja chirurgiczna), które same mogą spowodować wzrost poziomu endogennego CRF. Wyniki te potwierPL 206 515 B1 dziły badania wielu cząsteczek będących antagonistami peptydu, strukturalnie podobnych do CRF i wykazują cych przedł u ż ony czas dział ania w stosunku do α -CRF (Rivier J. i in., J. Med. Chem., 1993, 36, 2851-2859; Menzaghi F. i in., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 269, 2, 564-572; Hernandez J.F. i in., J. Med. Chem., 1993, 36, 2860-2867).

Takie związki peptydowe będące antagonistami CRF opisano np. w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5109111, 5132111 i 5245009 oraz w publikacjach zgłoszeń patentowych WO 92/22576 i WO 96/19499.

Ponadto wstępne badania wykazały, że tricykliczne środki przećiwdepresyjne mogą modulować poziom CRF, a także liczbę receptorów CRF w mózgu (Grigoriadis D.E. i in., Neuropsychopharmacology, 1989, 2, 53-60). Podobnie benzodiazepinowe środki uspokajające są zdolne do odwracania działania CRF (Britton K.T. i in., Psychopharmacology, 1988, 94, 306), choć mechanizm działania tych substancji nie został w pełni wyjaśniony. Wyniki te zwiększają rosnące zapotrzebowanie na nie-peptydowe cząsteczki będące antagonistami receptorów CRF.

Należy również wskazać 3 możliwe konsekwencje stanów wynikających z przewlekłego stresu, a mianowicie immunosupresję , zaburzenia pł odności i pojawienie się cukrzycy.

CRF wywołuje takie skutki w wyniku oddziaływania z określonymi receptorami błonowymi zidentyfikowanymi w przysadce mózgowej i w mózgu wielu gatunków (myszy, szczury i ludzie), a także w sercu, w mięśniach szkieletowych (szczury i myszy) oraz w mięśniówce macicy i w łożysku w czasie ciąży.

Znanych jest wiele pochodnych 2-aminotiazolu. W zgłoszeniu patentowym EP 462264 opisano pochodne 2-aminotiazolu, w których trzeciorzędowa grupa aminowa w pozycji 2 zawiera 2 podstawniki, z których każdy zawiera, co najmniej jeden heteroatom, w tym pochodne aminowe. Takie związki są antagonistami czynnika aktywującego płytki (PAF-aceter) i znajdują zastosowanie w leczeniu astmy, pewnych stanów alergicznych lub zapalnych, chorób sercowo-naczyniowych, nadciśnienia i różnych stanów patologicznych nerek, albo, alternatywnie, jako środki antykoncepcyjne.

W zgłoszeniu patentowym GB 2022285 opisano związki będące regulatorami odpowiedzi immunoligicznej i o działaniu przeciwzapalnym. Są to pochodne tiazolu podstawione w pozycji 2 drugorzędową grupą aminową.

Pewne pochodne 2-acyloaminotiazolu opisano w zgłoszeniu patentowym EP 432040. Związki te są antagonistami cholecysto-kininy i gastryny.

Znane są również pochodne 2-amino-4,5-difenylotiazolu o właściwościach przeciwzapalnych (zgłoszenie patentowe JP-0175475).

Znane są także pochodne 2-amino-4-(4-hydroksyfenylo)-tiazolu przydatne jako syntetyczne związki pośrednie do wytwarzania pochodnych 2,2-diarylochromenotiazolu (zgłoszenie patentowe EP 205069).

Opisano również pochodne 2-(N-metylo-N-benzyloamino)-tiazolu, w J. Chem. Soc. Perkin, Trans. 1, 1984, 2, 147-153 i w J. Chem. Soc. Perkin, Trans. 1, 1983, 2, 341-347.

W publikacji zgł oszenia patentowego WO 94/01423 opisano pochodne 2-aminotiazolu. Zwią zki te są użyteczne, jako insektycydy; zawierają one podstawnik w pozycji 5 heterocyklilu.

Również w publikacji zgłoszenia patentowego WO 96/16650 opisano związki pochodzące od 2-aminotiazolu. Związki te są stosowane, jako antybiotyki.

W zgł oszeniu patentowym EP 283390 opisano mię dzy innymi pochodne tiazolu, pochodne 2-(N-alkilo-N-pirydyloalkiloamino)tiazolu, w których grupa aminowa w pozycji 2 jest podstawiona nierozgałęzioną grupą pirydyloalkilową.

Związki te w szczególności wykazują działanie pobudzające na ośrodkowe przekaźnictwo cholinergiczne. Zatem można je stosować, jako agonistów receptorów muskarynowych i są one użyteczne w leczeniu zaburzeń pamię ci i otę pienia starczego.

Pochodne 2-aminotiazolu, w których grupę aminową w pozycji 2 stanowi trzeciorzędowa grupa aminowa zawierająca rozgałęziony podstawnik alkilowy lub aralkilowy, opisano w EP 576350 i w EP 659747 jako związki wykazujące powinowactwo do receptorów CRF. Żaden z tych związków nie zawiera podstawionego fenylu, jako podstawnika trzeciorzędowej grupy aminowej w pozycji 2 pierścienia tiazolu.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5063245 opisano antagonistów CRF, umożliwiających in vitro blokowanie wiązania CRF z jego specyficznymi receptorami, w stężeniu w zakresie 1 μΜ. Opublikowano liczne zgłoszenia patentowe dotyczące nie peptydowych cząsteczek, np. publikacje zgłoszeń patentowych WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676, WO

PL 206 515 B1

94/13677, WO 94/10333, WO 95/00640, WO 95/10506, WO 95/13372, WO 95/33727, WO 95/33750, WO 95/34563, EP 691128 lub EP 729758.

Zgodnie z wynalazkiem stwierdzono, że pewne rozgałęzione pochodne aminotiazolu, będące przedmiotem wynalazku, wykazują doskonałe powinowactwo względem receptorów CRF. Ponadto, dzięki swej budowie, cząsteczki te wykazują dobrą zdolność tworzenia dyspersji i/lub rozpuszczalność w rozpuszczalnikach lub roztworach powszechnie stosowanych w terapii, co zapewnia ich dział anie farmakologiczne, a także umożliwia łatwe wytwarzanie doustnych i pozajelitowych postaci farmaceutycznych.

Jest to zaskakujące i nieoczekiwane, gdyż związki według wynalazku są aktywniejsze in vivo niż związki o podobnej budowie, a zwłaszcza w sposób bardziej znaczący hamują odpowiedź wywołaną przez CFR w osi podwzgórze-pryzsadka-nadnercze.

Wynalazek dotyczy pochodnych aminotiazolu, w postaci racemicznej lub w postaci czystego enancjomeru, o ogólnym wzorze (I)

w którym

R1 oznacza atom chlorowca, (C1-C5)alkil lub (C1-C5)alkoksyl;

R2 oznacza atom chlorowca lub (C1-C5)alkoksyl;

R3 oznacza atom wodoru lub (C1-C5)alkil

R4 oznacza (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy(C1-C3)alkil, (C3-C5)cykloalkil lub (C3-C6)cykloalkilo(C1-C6)alkil;

R5 oznacza fenyl, niepodstawiony albo mono- lub di- podstawiony w pozycji 3 lub 4 atomem chlorowca, (C₁-C₅) alkilem, grupą -O-CH₂-O- przy dwóch sąsiadujących atomach węgla fenylu, grupa -CH₂OR₆, gdzie R₆ oznacza (C₁-C₃)alkil; albo alternatywnie, R₅ oznacza (C₃-C₅)cykloalkil;

oraz ich soli addycyjnych, ich hydratów i/lub ich solwatów.

Korzystne są związki według wynalazku, w których R3 jest w pozycji 5 fenylu, w postaci racemicznej lub w postaci czystego enancjomeru, a także ich sole addycyjne, ich hydraty i/lub ich solwaty.

Szczególnie korzystne są związki wybrane z grupy obejmującej:

chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1R)-(1-(3-fluoro-4-metylofenylo)-2-meto-ksyetylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(1-fenylobutylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(2-cyklopropylo-1-fenyloetylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksyfenylo)-5-metylo-tiazol-2-ilo][(1S)-(2-cyklopropylo-1-fenyloetylo)]prop-2-yny-loaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo) -etylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(1-fenylopentylo)]-prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1R)-(2-metoksy-1-(4-metoksymetylofenylo)etylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(1-(4-metoksymetylofenylo)-pentylo)]-prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(1-(4-fluorofenylo)pentylo)]prop-2ynyloaminy

PL 206 515 B1 chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(cyklopropylofenylometylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(1-(3-fluoro-4-metylofenylo)pentylo) ]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-mety-lofenylo)etylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(1-(4-fluorofenylo)-butylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo](1S)-(1-(3-fluoro-4-metoksymetylofenylo) butylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(2-cyklopropylo-1-(4-chlorofenylo)-etylo)3 prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(2-cyklopropylo-1-(4-metylofenylo)-etylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(2-cyklobutylo-1-(4-fluorofenylo)-etylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(2-cyklopropylo-1-(4-bromofenylo)-etylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(2-cyklopropylo-1-(3,4-metylenodio-ksyfenylo)etylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksyfenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)-etylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2,4-dimetoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylo-fenylo)etylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(4-metoksy-2,5-dimetylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)etylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(1-(3,4-metylenodioksyfenylo)butylo)]prop-2-ynyloaminy a także odpowiadające im zasady, inne sole addycyjne i ichsolwaty i//lub hydraty.

Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania pochodnych aminotiazolu o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanych powyżej, polegającego na tym, że te związki wytwarza się drogą alkilowania związków o ogólnym wzorze (II)

w którym R1, R2, R3, R4, R5 mają znaczenie podane dla wzoru (I).

Wynalazek dotyczy podandto środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, przy czym cechą tego środka jest to, że jako substancję czynną zawiera pochodną amonotiazolu o wzorze (I) zdefiniowaną powyżej.

Wynalazek dotyczy także zastosowania pochodnych aminotiazolu o wzorze (I) zdefiniowanych powyżej do wytwarzania leków przeznaczonych do profilaktyki i/lub leczenia stanów zależnych od CRF.

Związki o wzorze (I) stosuje się w szczególności do wytwarzania leków przeznaczonych do profilaktyki lub leczenia dowolnego stanu patologicznego związanego z CRF, wybranego z grupy obejmującej chorobę Cushinga, zaburzenia neuropsychiatryczne, takie jak depresja, niepokój, panika, zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne, zaburzenia nastroju, stres pourazowy, zaburzenia zachowania, agresywność, jadłowstręt, żarłoczność, hiperglikemia, przedwczesny poród, ciąża z wysokim poziomem ryzyka, zahamowanie wzrostu, zaburzenia snu, epilepsja i wszelkie typy depresji; choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, pląsawica Huntingtona; stwardnienie zanikowe boczne; zanurzenia naczyniowe, sercowe i mózgowe; zaburzenia aktywności seksualnej i zaburzenia płodności; immunodepresja, immunosupresja, procesy zapalne, wielokrotne infekcje, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie

PL 206 515 B1 kości i stawów, zapalenie błony naczyniowej oka, łuszczyca i cukrzyca; raki; zaburzenia w funkcjonowaniu układu żołądkowo-jelitowego i wynikające z nich stany zapalne, takie jak nadwrażliwość i stan zapalny jelita grubego, biegunka; zaburzenia percepcji z bólem, bóle i zesztywnienie mięśni i stawów, które mogą, ale nie muszą być związane z zaburzeniami snu, zmęczeniem lub migreną; objawy związane z uzależnieniem od alkoholu i wycofywaniem narkotyków.

W niniejszym opisie grupy alkilowe i grupy alkoksylowe oznaczają grupy liniowe lub rozgałęzione.

Określenie „atom chlorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.

Związki według wynalazku w wolnej postaci mają zazwyczaj słabo zasadowe właściwości. Jednakże, w zależności od charakteru podstawników, niektóre z nich mogą mieć właściwości kwasowe.

Sole związków o wzorze (I) z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami lub zasadami, (gdy jest to możliwe) są solami korzystnymi, z tym, że te sole, które umożliwiają wyodrębnianie związków o wzorze (I), zwłaszcza oczyszczanie lub otrzymywanie czystych izomerów, są również objęte zakresem wynalazku.

Spośród farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów do wytwarzania soli addycyjnych związków o wzorze (I), można wymienić kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas fumarowy, kwas cytrynowy, kwas szczawiowy, kwas siarkowy, kwas askorbinowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas migdałowy, kwas metanosufonowy, kwas laktobionowy, kwas glukonowy, kwas glukarowy, kwas bursztynowy, kwas sulfonowy i kwas hydroksypropanosulfonowy.

Spośród farmaceutycznie dopuszczalnych zasad do wytwarzania soli addycyjnych związków o wzorze (I), gdy związki te mają właściwości kwasowe, moż na wymienić wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu i wodorotlenek amonowy.

Związki według wynalazku i związki pośrednie przydatne do ich wytwarzania wytwarza się sposobami znanymi fachowcom, zwłaszcza opisanymi w EP 576350 i EP 659747.

Poniższy schemat reakcji ilustruje jeden sposób wytwarzania związków o wzorze (I), przy czym R7 oznacza prop-2-ynyl.

Inny sposób wytwarzania związków o wzorze (I) polega na tym, ze α-chlorowcopochodną, korzystnie α-bromo- lub α-chloropochodną, o wzorze (III)

PL 206 515 B1

w którym R1, R2 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru (I), a Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie bromu lub chloru, poddaje się reakcji z tiomocznikiem o wzorze:

h,n-c-nh-chr₄r₅ ² II ⁴⁵ s

(IV) w którym R4 i R5 mają znaczenie podane dla wzoru (I), w wytworzeniem związku o wzorze (II)

w którym R1, R2, R3, R4 i R5 maj ą znaczenie podane dla wzoru (I), który nastę pnie poddaje się reakcji alkilowania z wytworzeniem związku o wzorze (I).

W powyższym sposobie reakcje alkilowania prowadzi się w zwykłych warunkach znanych fachowcom, działając odpowiednim środkiem alkilującym, takim jak np. halogenek alkenylu lub alkinylu w obecnoś ci zasady, korzystnie wodorku sodu.

Pochodne o wzorze (III) można otrzymać z odpowiednich niechlorowcowanych ketonów o wzorze

w którym R1, R2 i R3 maj ą znaczenie podane dla wzoru (I), (i) przez podział anie bromem w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak kwas octowy, tetrachlorek węgla lub eter dietylowy, albo (ii) przez podziałanie czwartorzędowymi tri-bromkami amoniowymi, sposobem opisanym w Bull. Chem. Soc. Japa, 1987, 60, 1159-1160 i 2667-2668, lub (iii) przez podziałanie bromkiem miedziowym w rozpuszczalniku organicznym, takim jak mieszanina chloroformu i octanu etylu, według J. Org. Chem. 1964, 29, 3451-3461. Alternatywnie związki o wzorze (III) można otrzymać przez podziałanie bromkiem 2-bromopropionylu na podstawiony benzen o wzorze:

w którym R1, R2 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru (I), w reakcji Friedela-Craftsa. Wspomniane powyżej ketony są zazwyczaj związkami znanymi lub dostępnymi w handlu.

Związki te można wytwarzać w reakcji Friedela-Craftsa, w obecności kwasu Lewisa, sposobami dobrze znanymi fachowcom.

PL 206 515 B1

Pochodne tiomocznika o wzorze (IV) wytwarza się z zabezpieczonych pochodnych tiomocznika o wzorze (V)

Prot-NH'C-NH-CHR.R,

II ^{4 s} ^s (V) w których Prot oznacza grupę zabezpieczającą, np. benzoli lub piwaloil, a R4 i R5 maja znaczenie podane powyżej dla wzoru (I), przez podziałanie zasadą, korzystnie wodą amoniakalną, wodorotlenkiem sodu lub hydrazyną w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin, albo przez podziałanie kwasem, korzystnie kwasem chlorowodorowym.

Związki o wzorze (V) wytwarza się drogą reakcji, prowadzonej znanymi sposobami, izotiocyjanianu, np. izotiocyjanianu benzoilu lub izotiocyjanianu piwaloilu, z odpowiednimi aminami o wzorze (VI):

H2N-CHR4R5 (VI) w którym R4 i R5 mają znaczenie podane dla wzoru (I).

Optycznie czynne aminotiazole, czyli produkty w postaci czystych enancjomerów, wytwarza się stosując, jako związki wyjściowe optycznie czynne aminy pierwszorzędowe, zgodnie z poniższym schematem 2, sposobem analogicznym do opisanego powyżej, przy czym R7 oznacza prop-2-ynyl.

W związkach o powyższym wzorze (I) jeden lub większą liczbę atomów wodoru lub węgla można zastąpić ich izotopami radioaktywnymi, np. trytem lub węglem-14. Takie znaczone związki są użyteczne w pracach badawczych, w badaniu metabolizmu lub farmakokinetyki, albo, alternatywnie, w testach biologicznych, jako ligandy receptorów.

Związki według wynalazku poddano badaniom biochemicznym i farmakologicznym. Wykazują one wysoce korzystne właściwości farmakologiczne. Związki według wynalazku blokują, w stężeniu poniżej 10

125 μΜ, wiązanie CRF lub zbliżonych jodowanych peptydów (urotensyny, sauwaginy), np. I-tyrozyno-CRF,

PL 206 515 B1 w receptorami obecnymi w błonach mózgowych lub na komórkach w hodowli, zgodnie z metodą, którą opisał E.B. De Souza (J. Neurosci., 1987, 7, 1, 88-100).

Działanie związków według wynalazku, jako antagonistów wykazano na podstawie ich zdolności do hamowania pewnych aktywności związanych z CRF. W szczególności związki o wzorze (I) są zdolne do hamowania wydzielania hormonu adrenokortyko-tropowego (ACTH), wywoływanego przez CRF. Badanie wydzielania ACTH wywoływanego przez CRF przeprowadzono in vivo na przytomnych szczurach, zgodnie z odpowiednio przystosowaną metodą, którą podali C. Rivier i in., Endocrinology, 1982, 110 (1), 272-278.

CRF jest neuropeptydem, który reguluje działanie osi podwzgórze-przysadka-nadnercze. Czynnik ten jest odpowiedzialny za związane ze stresem odpowiedzi zachowawcze i wydzielnicze.

W szczególności wykazano, że CRF może modulować zachowanie, a także pewne funkcje wegetatywnego układu nerwowego (G.F. Koob, F.E. Bloom, Fed. Proc, 1985, 44, 259; M.R. Brown, L.A. Fisher, Fed. Proc, 1985, 44, 243). Konkretnie CRF wywołuje wydalanie kortykotropiny (ACTH), β-endorfin i innych peptydów pochodzących z pro-opiomelanokortyny (A. Tazi i in., Regul. Peptides, 1987, 18, 37; M.R. Brown i inni, Regul. Peptides, 1986, 16, 321; CL. Williams i in., Am. J. Physiol., 1987, G 582, 253).

Związki według wynalazku mogą być więc użyteczne w regulowaniu wydzielania tych endogennych substancji. Znajdują one zastosowanie w szczególności, jako substancje czynne leków zmniejszających odpowiedź na stres (zachowanie, stany emocjonalne, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i sercowonaczyniowe, zaburzenia układu immunologicznego) oraz ogólnie w stanach patologicznych związanych z CRF, np. w zaburzeniach psychiatrycznych, niepokoju, depresji, jadłowstręcie psychicznym, epilepsji, zaburzeniach aktywności seksualnej i zaburzeniach płodności, w chorobie Alzheimera itp.

Związki według wynalazku są bardzo trwałe, a zatem są szczególnie odpowiednie, jako substancje czynne w lekach.

Środki farmaceutyczne według wynalazku zawierają, jako substancję czynną związek o wzorze (I) lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, ewentualnie w połączeniu z jedną lub większa liczbą obojętnych i odpowiednich zarobek.

W każdej jednostce dawkowanej substancja czynna o wzorze (I) jest zawarta w ilości dostosowanej do zalecanej dziennej dawki. Każdą jednostkę dawkowaną odpowiednio dostosowuje się do dawki i przewidywanego sposobu podawania, np. w postaci tabletek, kapsułek żelatynowych itp., saszetek, ampułek, syropów itp., kropli, plastrów przezskórnych i przezśluzówkowych, tak że każda jednostka dawkowana zawiera 0,5 - 800 mg, korzystnie 0,5 - 200 mg, substancji czynnej.

Związki według wynalazku można również stosować w połączeniu z inną substancją czynną, użyteczną w pożądanym leczeniu, taką jak np. środki uspokajające, środki przeciwdepresyjne lub środki zmniejszające łaknienie.

Związki o wzorze (I) są stosunkowo nietoksyczne; ich toksyczność odpowiada ich stosowaniu, jako leków w leczeniu powyższych zaburzeń i chorób.

Związki o wzorze (I) można formułować w środki farmaceutyczne do podawania ssakom, w tym ludziom, w celu leczenia wyżej wspomnianych chorób.

Tak otrzymane środki farmaceutyczne są dogodnie w różnych postaciach, takich jak np. roztwory do iniekcji lub do picia, tabletki powlekane cukrem, tabletki lub kapsułki żelatynowe.

Środki farmaceutyczne zawierające, jako substancję czynną co najmniej jeden związek o wzorze (I) lub jedną z jego soli, są użyteczne zwłaszcza w profilaktyce lub leczeniu stanów związanych ze stresem, przy czym są to stany patologiczne związane z CRF, takie jak stany opisane powyżej.

Dawka może zmieniać się w szerokim zakresie, w zależności od wieku, wagi i stanu zdrowia pacjenta, charakteru i ostrości zaburzenia, a także od sposobu podawania. Dawka ta, podawana dziennie, w postaci jednej lub większej liczby dawek, wynosi 0,5 - 800 mg, korzystnie około 0,5 - 200 mg.

Środki farmaceutyczne według wynalazku do podawania doustnego, podjęzykowego, podskórnego, domięśniowego, dożylnego, przezskórnego, przezśluzówkowego, miejscowego lub doodbytniczego, zawierające substancję czynną w mieszaninie ze zwykłymi nośnikami farmaceutycznymi, mogą stanowić jednostkowe postacie dawkowane do podawania zwierzętom i ludziom. Do odpowiednich jednostkowych postaci dawkowanych należą postacie doustne, takie jak tabletki, kapsułki żelatynowe, proszki, granulaty oraz doustne roztwory lub zawiesiny, postacie do podawania podjęzykowego i podpóliczkowego, postacie do podawania podskórnego, domięśniowego, dożylnego, donosowego lub do oczu oraz postacie do podawania doodbytniczego.

PL 206 515 B1

Gdy stały środek farmaceutyczny wytwarza się w postaci tabletek, podstawową substancję czynną miesza się z farmaceutycznym nośnikiem, takim jak żelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magnezu, talk, guma arabska itp. Tabletki można powlekać sacharozą lub innymi odpowiednimi substancjami, albo alternatywnie można je poddawać takiej obróbce, aby wykazywały działanie przedłużone lub opóźnione, oraz aby uwalniały w sposób ciągły określoną ilość substancji czynnej.

Preparat w postaci kapsułek żelatynowych wytwarza się przez zmieszanie substancji czynnej z rozcień czalnikiem i napeł nienie otrzyman ą mieszaniną mię kkich lub twardych kapsuł ek ż elatynowych.

Preparat w postaci syropu lub eliksiru może zawierać substancję czynną wraz ze środkiem słodzącym, korzystnie z niekalorycznym środkiem słodzącym, metyloparabenem i propyloparabenem jako środkami antyseptycznymi, a także ze środkiem wzmacniającym aromat i odpowiednim środkiem barwiącym.

Proszki lub granulaty dyspergowalne w wodzie mogą zawierać substancję czynną w postaci mieszaniny ze środkami dyspergującymi lub środkami zwilżającymi, albo ze środkami su-spendującymi, takimi jak poliwinylopirolidon, a także ze środkami słodzącymi i wzmacniającymi aromat.

Do podawania doodbytniczego stosuje się czopki, które wytwarza się z użyciem środków wiążących, które topią się w temperaturze odbytu, np. z użyciem masła kakaowego lub glikoli polietylenowych.

Wodne zawiesiny, izotoniczne roztwory soli lub jałowe roztwory do iniekcji, które zawierają farmakologicznie zgodne środki dyspergujące i/lub zwilżające, np. glikol propylenowy lub glikol butylenowy, stosuje się do podawania pozajelitowego, do nosa lub do oczu.

Do podawania przezśluzówkowego substancję czynną można formułować wraz z promotorem, takim jak sole kwasów żółciowych, hydrofilowym polimerem, takim jak np. hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, etyloceluloza, karboksymetyloceluloza, dekstran, poliwinylopirolidon, pektyny, skrobie, żelatyna, kazeina, polimery kwasu akrylowego, estrów akrylowych i ich kopolimery, polimery i kopolimery winylowe, polialkohole winylowe, alkoksypolimery, politlenek etylenu, polietery lub ich mieszaniny.

Substancję czynną można także formułować w postać mikro-kapsułek, ewentualnie wraz z jednym lub większą liczbą nośników lub dodatków.

Substancja czynna może być również w postaci kompleksu z cyklodekstryną, np. α-, β- lub γ-cyklodekstryną, z 2-hydro-ksypropylo-e-cyklodekstryną lub metylo-e-cyklodekstryną.

Sposoby syntezy różnych związków pośrednich do wytwarzania związków według wynalazku opisano w przepisach. Wszystkie te związki pośrednie wytwarza się sposobami dobrze znanymi fachowcom.

Temperaturę topnienia mierzono metodą Micro-Kofler i wyrażano w °C.

Widma protonowego jądrowego rezonansu magnetycznego (1H NMR) rejestrowano w CDCI3 z wyjątkiem zaznaczonych przypadków, przy 200 MHz lub 300 MHz. Przesunięcia chemiczne wyrażano w ppm, a stałe sprzężenia wyrażano w hercach.

Nadmiar enancjomeryczny (ee) oceniano na podstawie chromatogramów otrzymanych w chromatografii HPLC z fazą chiralną lub nadkrytycznej chiralnej chromatografii cieczowej (SFC).

Skręcalność optyczną związków optycznie czynnych identyfikowano przez podanie wartości [a]^t°D(stężenie c analizowanych roztworów wyrażano w g/100 ml).

Stosowane poniżej skróty mają następujące znaczenie: s = singlet; m = multiplet; d = dublet; t = tryplet; q = kwartet.

Analiza elementarna związków według wynalazku dała wyniki zgodne z wartościami teoretycznymi.

Związki według wynalazku przedstawione w tabelach 3 i 5 wykazują również widma NMR zgodne z ich budową.

Wytwarzanie α-bromoketonów o wzorze (III) • 2-Bromo-1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)propan-1-on (związek III.1)

Do roztworu 46 g (280 mmoli) 4-chloro-2-metoksytoluenu w 150 ml dichlorometanu, w trakcie mieszania w 0°C, dodano 29,4 g (280 mmoli) bromku 2-bromopropionylu. Do mieszaniny dodano porcjami 39,2 g (294 mmole) trichlorku glinu. W trakcie mieszania mieszanina stopniowo ogrzała się do temperatury pokojowej. Po mieszaniu przez 4 godziny mieszaninę reakcyjną powoli wylano na lód. Do mieszaniny w trakcie mieszania dodano 50 ml 1N kwasu chlorowodorowego i 1 litr wody, po czym mieszaninę wyekstrahowano z użyciem 1,2 litra eteru metylowo-t-butylowego. Fazę organiczną przemyto

PL 206 515 B1 wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i na koniec nasyconym roztworem chlorku sodu. Następnie wysuszono ją nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha. Surową pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik: 50/1 cykloheksan/octan etylu). Otrzymano 67 g związku III-l. Wydajność = 82%.

¹H NMR: 7,44 (s, Ar, 1H); 6,86 (s, Ar, 1H); 5,41 (q, J = 5,35 Hz, CH, 1H); 3,90 (s, OCH3, 3H); 2,23 (s, CH3, 3H); 1,91 (d, J = 5,35 Hz, CH3, 3H).

Wytwarzanie racemicznych amin o wzorze (VI)

Sposób pierwszy

a) 2-Amino-2-(4-fluorofenylo)etanol (związek 1.1)

Porcję 60 ml (60 mmoli) IM roztworu wodorku litowo-glinowego w tetrahydrofuranie mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, po czym dodano porcjami 5 g (29 mmoli) 4-fluoro-DL-a-fenyloglicyny (Fluka). Po mieszaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C, po czym powoli dodano 2,5 ml wody, 2,5 ml 15% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 7,5 ml wody. Otrzymaną zawiesinę przesączono przez celit. Przesącz zatężono i roztworzono w 300 ml dichlorometanu. Roztwór przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha. Otrzymano 3,3 g oleistego żółtego produktu. Wydajność = 73%. MS (MH⁺ = 156) ¹H NMR: 7,23-7,33 (m, Ar, 2H); 6,95-7,07 (m, Ar, 2H) ; 4,08 (m, CH, 1H); 3,45-3,86 (m, CH2O, 2H); 2,03 (s, NH2 i OH, 3H).

b) 1-(4-Fluorofenylo)-2-metoksyetyloamina (związek VI.1)

Porcję 0,94 g (23 mmole) wodorku potasu, otrzymanego przez przemycie 2,2 g zawiesiny w oleju z pentanem, zdyspergowano w 18 ml tetrahydrofuranu i zawiesinę mieszano w 10°C. Powoli dodano roztworu 3,3 g (21 mmoli) związku 1.1 w 43 ml tetrahydrofuranu. Po mieszaniu przez 16 godzin w temperaturze pokojowej dodano w ciągu 1 godziny i 30 minut roztworu 1,3 ml (20,8 mmola) jodometanu w 25 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym wlano ją do 300 ml lodowatej wody zawierającej sól. Mieszaninę wyekstrahowano 500 ml eteru metylowo-t-butylowego. Fazę organiczną przemyto wodą, a następnie nasyconym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym odparowano do sucha. Otrzymano 3,2 g oleistej aminy. Wydajność = 88%.

¹H NMR: 7,24-7,38 (m, Ar, 2H) ; 6,93-7,05 (m, Ar, 2H); 4,16 (m, CH, 1H); 3,45 (dd, CH2, 1H); 3,36 (s, OCH3, 3H); 3,29 (d, CH2, 1H); 1,70 (s, NH2, 2H).

• 2-Metoksy-1-fenyloetyloamina, związek VI.2; wytworzono ją w taki sam sposób.

Sposób drugi

a) Synteza podstawionych fenyloketonów

Związki 3

Procedura A • 1-(3-Fluoro-4-metylofenylo)-2-metoksyetan-1-on (związek 3.1)

W celu otrzymania odczynnika magnezowego 14 g (583 mmole, 1 równoważnik) wiórków magnezowych mieszano w obecności pokruszonego szkła i w atmosferze argonu przez noc. Zalano je 400 ml eteru dietylowego, po czym dodano jodu w ilości mieszczącej się na końcówce łopatki. Roztwór 110 g (582 mmole) 4-bromo-2-fluorotoluenu w 700 ml eteru dietylowego dodano tak powoli, aby utrzymać łagodne wrzenie i mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Dodano 39 ml metoksyacetonitrylu (610 mmoli, 1,1 równoważnika) i mieszaninę pozostawiono w trakcie reagowania przez 2 godziny. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną wlano do 1,5 kg lodu, po czym w trakcie mieszania dodano 300 ml stężonego kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę tę wyekstrahowano eterem dietylowym, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Odzyskano 77 g związku 3.1, który zastosowano bezpośrednio w drugim etapie bez oczyszczania.

Procedura B • 2-Metoksy-1-(4-metoksymetylofenylo)etan-1-on, związek 3.5

Roztwór 62 g (308 mmoli) 1-bromo-4-metoksymetylofenylu w 600 ml tetrahydrofuranu mieszano w -70°C i powoli dodano 200 ml (320 mmoli) 1,6 M roztworu butylolitu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w -70°C, po czym powoli dodano roztworu 50 g (380 mmoli) 2-N-dimetoksy-N-metyloacetamidu. W trakcie mieszania mieszanina reakcyjna stopniowo ogrzała się do temperatury pokojowej. Po mieszaniu przez 4 godziny ochłodzono ją do 0°C i powoli dodano nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu i fazę organiczną przemyto

PL 206 515 B1 wodą, a następnie nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha. Otrzymaną pozostał o ść oczyszczono chromatograficznie na ż elu krzemionkowym (rozpuszczalnik: 9/1, a następnie 3/1 cykloheksan/octan etylu). Otrzymano 32 g ketonu. Wydajność = 53% ¹H NMR: 7,89 (d, J = 8,1 Hz, Ar, 2H); 7,40 (d, J = 8,1 Hz, Ar, 2H); 4,66 (s, OCH2, 2H); 4,48 (s, OCH2, 2H); 3,47 (s, CH3, 3H); 3,38 (s, CH3, 3H)

b) Synteza oksymów (związków 4) • Oksym 1-(3-fluoro-4-metylofenylo)-2-metoksyetan-1-onu (zwią zek 4.1)

Procedura A

Porcję 33 g chlorowodorku hydroksyloaminy (475 mmoli, 1,6 równoważnika) zmieszano z 30 ml wody i 100 ml etanolu. W temperaturze 0°C dodano 54 g (296 mmoli) związku 3.1 rozcieńczonego 30 ml etanolu. Po zakończeniu dodawania dodano 60 g wstępnie pokruszonych pastylek wodorotlenku sodu (1,5 mola, 5 równoważników) i utrzymywano temperaturę poniżej 30°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, a następnie umieszczono w 0°C w celu zobojętnienia stężonym kwasem chlorowodorowym (pH < 7). Następnie mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu, a fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Otrzymany olej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 1/9 (objętościowo) octan etylu/cykloheksan, jako eluenta. Otrzymano 26 g izomeru (Z) i 9 g izomeru (E), czyli wydajność Y = 45% (Z) i 16% (E).

Procedura B

Porcję 47 g chlorowodorku hydroksyloaminy (676 mmoli, 1,6 równoważnika) zmieszano z 275 ml pirydyny. W temperaturze 0°C dodano 77 g (423 mmole) związku 3.1. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 5 godzin w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji pirydynę odparowano, a pozostałość wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto wodą, a następnie nasyconym roztworem chlorku sodu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, a otrzymany olej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 1/9 (objętościowo) octan etylu/cykloheksan jako eluenta, w wyniku czego otrzymano 42,5 g związku (Z) i 14 g związku (E), czyli wydajność Y = 51% Z i 17% E.

¹H NMR związku Z: 11,59 (N-OH, s, 1H); 7,20-7,40 (Ar, m, 3H); 4,51 (-O-CH2-, S, 2H); 3,18 (OCH3, S, 3H); 2,20 (CH3-Ph, S, 3H).

¹H NMR związku E: 11,30 (N-OH, s, 1H); 7,20-7,50 (Ar, m, 3H); 4,21 (-O-CH2-, s, 2H); 3,17 (OCH3, s, 3H); 2,22 (CH3-Ph, s, 3H).

c) Synteza amin (związków VI) • 1-(3-Fluoro-4-metylofenylo)-2-metoksyetyloamina (zwią zek VI. 3)

Roztwór 1 g związku 4.1 (5 mmoli) w 15 ml tetrahydrofuranu powoli dodano, w 0°C, do 10 ml 1M roztworu wodorku litowo-glinowego w tetrahydrofuranie (10 mmoli, 8 równoważników). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i przereagowania przez 2 godziny i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę . Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i dodano 10 ml wody. Fazę wodną wyekstrahowano eterem dietylowym. Połączone fazy organiczne wyekstrahowano 2N roztworem kwasu chlorowodorowego. Otrzymaną kwaśną fazę wodną mieszano w 0°C i dodano 35% roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymany alkaliczny roztwór wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha. Po przesączeniu przez krzemionkę z użyciem mieszaniny 95/5 (objętościowo) dichlorometan/metanol jako eluenta, otrzymano 0,6 g związku VI.3. Wydajność = 65%.

¹H NMR: 6,90-7,20 (Ar, m, 3H) ; 4,14 (-CH-N, dd, J = 4 i 8,5, 1H); 3,47 (-CH2-O, dd, J = 4 i 9, 1H); 3,37 (OCH3, s, 3H); 3,32 (-CH2-O, dd, 1H, J = 8,5 i 9); 2,24 (CH3-Ph, d, J = 1,8, 3H); 1,68 (-NH2, s, 2H).

Trzeci sposób

Synteza O-alkilooksymu (związku 6)

Procedura A • O-Metylooksym 1-fenylobutan-1-onu (związek 6.1) g (0,45 mola) 55% wodorku sodu w oleju dodano porcjami, w 0°C, w ciągu 1 godziny, do 66 g (0,40 mola) oksymu 1-fenylobutan-1-onu (związku 4.4) w mieszaninie 400 ml dimetyloformamidu i tetrahydrofuranu (1:1). Po dodaniu 31 ml (0,5 mola) jodku metylu mieszanina reakcyjna stopniowo stała się bardzo gęsta. Po dodaniu 50 ml etanolu, a następnie wody, mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano 4 x 250 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu,

PL 206 515 B1 wysuszono nad siarczanem sodu, a następnie odparowano pod próżnią. Otrzymano 75 g bladożółtego oleju, w postaci mieszaniny izomerów geometrycznych (7% (Z) i 93% (E)). Wydajność = 94% (Z+E).

Te 2 izomery można rozdzielić chromatograficznie na krzemionce, z elucją mieszaniną cykloheksan/octan etylu.

¹H NMR: 7,56-7,93 (m, Ar, 2H); 7,24-7,40 (m, Ar, 3H), 3,95 [S, OCH3, (E)]; 3,82 [s, OCH3, (Z)]; 2,71 [m, CH2, (E)]; 2,50 [m, CH2, (Z)]; 1,41-1,64 (m, CH2, 2H); 0,84-1,03 (m, CH3, 3H).

Procedura B • O-Benzylooksym ketonu cyklobutylowo-4-fluorofenylowego (związek 6.6)

Do roztworu 15 g (84 mmole) ketonu cyklobutylowo-4-fluorofenylowego w 80 ml etanolu, w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej, dodano 20,2 g (126 mmoli) chlorowodorku O-benzylohydroksyloaminy. Następnie do mieszaniny dodano porcjami 8,4 g (210 mmoli) wodorotlenku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny dodano wody, po czym całość wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą do odczynu obojętnego, a następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Wysuszono ją nad siarczanem sodu, a następnie odparowano do sucha. Otrzymano 28,4 g mieszaniny izomerów (58% E, 42% Z).

¹H NMR (DMSO-d6): 7,15-7,48 (m, Ar, 9H); 5,07 [s, OCH2, (E)]; 5,01 [s, OCH2, (Z)]; 3,68-3,82 [m, CH cyklobutylu, (E)]; 3,36-3,52 [m, CH cyklobutylu, (Z)]; 1,58-2,30 (m, CH2 cyklobutylu, 6H).

b) Synteza amin (związków VI) • 1-Fenylobutyloamina (związek VI.6)

Roztwór 14,2 g (0,085 mola) O-metylooksymu 1-fenylobutan-1-onu (związku 6.1) w 85 ml tetrahydrofuranu wkroplono, w atmosferze argonu, do 85 ml 1M roztworu wodorku litowo-glinowego w tetrahydrofuranie. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny. Po odstawieniu na noc w temperaturze pokojowej dodano 3,5 ml H2O, a następnie kolejno 3,5 ml 15% wodorotlenku sodu i 10,5 ml H2O. Wytrącony osad odsączono i przemyto eterem dietylowym. Przesącz w tetrahydrofuranie/eterze dietylowym przemyto wodą i wyekstrahowano 3 razy 1N roztworem kwasu chlorowodorowego. Kwaśne fazy wodne połączono, a następnie zalkalizowano w 0°C 35% wodorotlenkiem sodu. Po ekstrakcjach dichlorometanem, przemyciu wodą, wysuszeniu nad siarczanem sodu i odparowaniu pod próżnią otrzymano 9,3 g oleju. Wydajność = 73%.

¹H NMR: 7,11-7,36 (m, Ar, 5H); 3,81-3,95 (m, CH, 1H); 1,73 (s, NH2, 2H); 1,60-1,70 (m, CH2, 2H); 1,15-1,36 (m, CH2, 2H); 0,95-0,98 (m, CH3, 3H).

Sposób czwarty • 1-(4-Fluorofenylo)pentyloamina (związek VI.13)

Do roztworu 1,21 g (10 mmoli) 4-fluorobenzonitrylu w 10 ml tetrahydrofuranu w 0°C w trakcie mieszania wkroplono 10 ml (10 mmoli) 1M roztworu borowodór-tetrahydrofuran. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie powoli przeniesiono do 18,8 ml 1,6 ml roztworu butylolitu w heksanie, wstępnie ochłodzonego do -78°C, w trakcie mieszania. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w -78°C, a następnie zhydrolizowano w tej temperaturze z użyciem 10 ml 2N kwasu chlorowodorowego. Fazę organiczną wyekstrahowano 2N kwasem chlorowodorowym i otrzymaną kwaśną fazę wodną zobojętniono w 0°C przez powolne dodanie 35% wodorotlenku sodu, a następnie wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, a następnie nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha. Otrzymano 0,95 g oleistej aminy.

Wydajność = 53%.

¹H NMR: 7,21-7,31 (m, Ar, 2H); 6,93-7,05 (m, Ar, 2H); 4,13 (t, CH, 1H); 1,59-1,65 (m, CH2, 2H); 1,49 (s, NH2, 2H); 1,24-1,33 (m, CH2-CH2, 4H); 0,85 (t, CH3, 3H).

Sposób piąty • 1-(4-Fluorofenylo)butyloamina (związek VI.15)

Do zawiesiny 2,4 g (100 mmoli) magnezu w 30 ml eteru dietylowego dodano jeden kryształek jodu, a następnie 17,4 g (100 mmoli) 4-bromofluorobenzenu (rozcieńczonego 70 ml eteru dietylowego), tak aby utrzymać stan łagodnego wrzenia. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano 5,75 g (85 mmoli) butyronitrylu rozcieńczonego 30 ml eteru dietylowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, a następnie ochłodzono i przesączono przez watę szklaną. Do przesączu, w trakcie mieszania w temperaturze

PL 206 515 B1 pokojowej, powoli dodano 100 ml (100 mmoli) 1M roztworu wodorku litowo-glinowego w tetrahydrofuranie. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin, a następnie ochłodzono do 0°C, po czym dodano kolejno 3,8 ml wody, 3,8 ml 15% wodorotlenku sodu i 11,4 ml wody. Mieszaninę przesączono przez Celit i przesącz odparowano do sucha. Otrzymaną pozostałość przesączono przez krzemionkę, z elucją mieszaniną 98/2 (objętościowo) dichlorometan/metanol. Otrzymano 6,3 g oleistego produktu. Wydajność = 37%.

¹H NMR: 7,22-7,36 (m, Ar, 2H); 6,92-7,05 (m, Ar, 2H); 3,87 (t, CH, 1H); 1,45-1,65 (m, CH2, 2H); 1,12-1,40 (m, CH2, 2H); 0,88 (t, CH3, 3H).

Wytwarzanie racemicznych tiomoczników (związków IV) • N-[1-(4-Fluorofenylo)-2-metoksyetylo]tiomocznik (zwią zek IV.1)

Do roztworu 4,5 g (58 mmoli) izotiocyjanianu amonu w 115 ml acetonu dodano, w trakcie mieszania, 6,5 ml (56,6 mmola) chlorku benzoilu, w 0°C. Po 30 minutach powoli dodano roztworu 8,6 g (56 mmoli) związku VI.1 w 100 ml acetonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Zawiesinę roztworzono w 200 ml eteru metylowo-t-butylowego i 200 ml wody. Fazę organiczną przemyto wodą, a następnie nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w 180 ml etanolu i do o trzymanego roztworu dodano 5,85 ml (116 mmoli) monohydratu hydrazyny. Po mieszaniu przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, z uwagi na to, ż e reakcja nie przebiegł a do koń ca, dodano jeszcze 1,7 ml hydrazyny. Po mieszaniu przez 24 godziny w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną odparowano. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w 500 ml octanu etylu i fazę organiczną przemyto wodą, a następnie nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha. Pozostałość po odparowaniu poddano chromatografii w kolumnie z krzemionką, z elucją mieszaniną 1/1 (objętościowo) cykloheksan/octan etylu. Otrzymano 8,5 g (40 mmoli) produktu w postaci białej substancji stałej. Wydajność = 69%. T.t. = 154°C.

¹H NMR (DMSO-d6): 8,10 (dm, NH, 1H); 7,28-7,32 (m, Ar, 2H); 7,08-7,17 (m, Ar i NH2, 4H); 5,45 (m, CH, 1H); 3,545 (s, OCH3, 3H).

W taki sam sposób wytworzono nastę pują ce tiomoczniki wymienione w tabeli 1.

PL 206 515 B1

Tabela 1

H₂N-C-NH-CHR₄R_s (fv) S

Związek	«5	*4	T.t. (°C); NMR; Masa
IV.2	ό	-CH₂OCH₃	137
IV.3	,φ CH,	ch₂och₃	186
IV.4	ό	-<ch₂)₃ch₃	138
rv.5	ό	-<CH₂)2CH3	lis
IV.6	φ ch,och₃	-ch₂och₃	MS (MH+) 255 ’H NMR: 7.24-7,52 (m, Ar, 4H); 7,0 (m, NH, 1H); 6,02 (s, NH₂, 2H): 4,70 (m, CH, 1H); 4,42 (s. OCHj, 2H); 3,60 (m, OCHj, 2H); 3,37 (s, OCH3, 3H); 3,34 (s, OCH3,3H),
IV.7	φ CH₂OCHj	-<CH₂)₂CH₃	MS (MH+) 253 ¹H NMR: 7,22-7,34 (m, Ar, 411); 6,73 (m, NH, IH); 5,64 (m, NH₂, 2H); 4,41 <s, OCH₂, 2H); 4,40 (na, CH, 1H): 3,38 (s, OCH3, 3H); 1,68-1,82 (m, CH₂, 2H); 1,16-1,40 (m, CH₂, 2H); 0,89 (t, J-7H2, CH₃, 3H).
IV.fi	φ F	<CH₂)₃CH₃	154
iV.9	φ) CH,	-<CH₂)₃CH₃	145
rv.io	Φ F	-<ch₂)₂ch₃	307
IV. 11	Φ CJ	-ch₂och₃	^łH NMR; 7,23-7,40 (m, Ar, 4H); 6,80 (d, NHL, 1H>; 5,87 {s, NHj, 2H); 4,90 (m, CH, 1H); 3,62 (ra, OCH₂, 2H); 3,35 (s, OCB3,311),

PL 206 515 B1

IV.4		)	-(CH₂)₃CH₃	138
IV.5			-(CH₂)₂CH₃	118
IV.6	Φ ch₂och₃	-ch₂och₃	MS (MH+) 255 ^lH NMR: 7.24-7,52 (m, Ar, 4H); 7,0 (m, NH, 1H); 6,02 (s, NH₂, 2H): 4,70 (m, CH, 1H); 4,42 (s, OCH₂, 2H); 3,60 (m, OCH₂, 2H); 3,37 (s, OCH₃, 3H); 3,34 (s, OCH₃, 3H).
IV.7	φ CH₂OCHj	-(CH₂)₂CH₃	MS (MH+) 253 ^lH NMR: 7,22-7,34 (m, Ar, 4H); 6,73 (m, NH, 1H); 5,64 (m, NH₂, 2H); 4,41 (s, OCH₂, 2H); 4,40 (m, CH, 1H): 3,38 (s, OCH₃, 3H); 1,68-1,82 (m, CH₂, 2H); 1,16-1,40 (m, CH₂, 2H); 0,89 (t, J=7Hz, CH₃, 3H).
ΐν.8	Φ F	-(CH₂)₃CH₃	154
IV.9	1	ch₃	-(CH₂)₃CH₃	145
IV. 10	ί- F	-(CH₂)₂CH₃	107
IV. π	C <	:ι	-ch₂och₃	!h NMR: 7,23-7,40 (m, Ar, 4H); 6,80 (d, NH, 1H); 5,87 (s, NH₂, 2H); 4,90 (m, CH, 1H); 3,62 (m, OCH₂, 2H); 3,35 (s, OCH₃, 3H).

PL 206 515 B1

IV.12	Λ		144
IV. 13	A Cl	-CH2OCH3	109
IV.14	0 F	ó	iH NMR: 7,19-7,29 (m, Ar, 2H); 6,987,08 (m, Ar, 2H); 6,83 (s, NH, 1H); 5,75 (m, NH₂, 2H); 4,40 (m, CH, 1H); 2,50-2,60 (m, CH, 1H).; 2,09-2,15 (m, CH jednego CH₂, 1H).; 1,68-1,95 (m, CH₂, 5H).
IV. 15	V F	1 JCH₂)₂	NMR: 7,19-7,30 (m, Ar, 2H); 7,027,11 (m, Ar, 2H); 6,50 (s, NH, 1H); 5,55 (s, NH₂, 2H); 4,40-4,60 (m, CH, 1H); 1,82-2,00 (m, CH₂, 2H).; 1,151,35 (m, CH₂, 2H).; 0,55-0,75 (m, CH cyklopropylu, 1H); 0,38-0,50 (m, CH₂cykłopropylu, 2H); 0,01-0,09 (m, CH₂cyklopropylu, 2H).

Wytwarzanie NH-tiazoli (związków II) • [4(2-Chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo]-[1-4-metoksymetylofenylo)butylo]amina (związek II.1)

Do 1,4 g (5,54 mmola) 1-(4-metoksymetylofenylo)butylo-tiomocznika (związku (IV.7) w 60 ml etanolu dodano 1,92 g (6 mmoli) 2-bromo-1-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)propan-1-onu (związku III.1) i 1,5 ml trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 85°C przez 3 godziny, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w 100 ml dichlorometanu i 50 ml wody. Fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu, a następnie odparowano do sucha pod próżnią. Surowy ekstrakt oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 9/1 (objętościowo) cykloheksan/octan etylu. Otrzymano 2,35 g aminotiazolu. Wydajność = 96%. MS (MH⁺) = 445 ¹H NMR: 7,26-7,36 (m, Ar, 4H); 7,10 (s, Ar, 1H); 6,83 (S, Ar, 1H); 5,44-5,47 (m, NH, 1H); 4,43 (s, OCH2, 2H); 4,17-4,33 (m, CH, 1H); 3,81 (s, OCH3, 3H); 3,39 (s, OCH3, 3H); 2,14 (s, CH3, 3H); 2,05 (s, CH3, 3H); 1,63-1,88 (m, CH2, 2H); 1,23-1,48 (m, CH2, 2H); 0,90 (t, CH3, 3H).

W taki sam sposób wytworzono nastę pujące związki wymienione w tabeli 2.

PL 206 515 B1

Tabela

PL 206 515 B1

Wytwarzanie N-podstawionych tiazoli (związków I)

P r z y k ł a d 1

[4-(2-Chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo]-[1-(4-fluorofenylo)-2-metokszyetylo)prop-2-ynyloamina (związek I.1)

Do 500 mg (1,2 mmola) związku II.2 w 6 ml bezwodnego dimetyloformamidu dodano, w trakcie mieszania w 0°C, 50 mg 60% wodorku sodu w oleju. Mieszaninę reakcyjną mieszano prze 20 minut o 0°C, po czym dodano 0,22 ml (2 mmole) 80% roztworu bromku propargilu w toluenie. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godziną w 10°C, po czym dodano 0,5 ml etanolu, a następnie 10 ml wody. Mieszaninę wyekstrahowano 2 x 50 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, a następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha. Surową pozostałość poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym [eluent: 9/1 (objętościowo) cykloheksan/octan etylu]. Otrzymano 400 mg czystego żądanego związku. Wydajność = 73%; hemihydrat chlorowodorku: t.t = 94°C.

W taki sam sposób wytworzono następujące związki wymienione w tabeli 3.

PL 206 515 B1

13 i ;	2-a 4-a 5<H₃	-CH2OCH3	Φ CHjOCff,	MS(MH⁺)489,92 j
14	2-CI f-OCHj 5-CH3	-<ch₂&ch₃	Φ ęi^ocHj	MS (MH-^)483;93
15	2’C1 4-OCH3 H ’	<CH₂)2CH₃	[ CH	₂och₃	MS (MH+) 469; 66
ló	2α 4~OCH₃ 5-C.Hj	-{CH₂)₃C9₃	Φ F	MS (MH') 471; 61
17	2-a 4- OCH3 5- CH3	-(CH₂)3CH₃	4·. ch₃	MS (MH⁺) 485; 69
18	2-a 4- OCH3 5- CH3	<CH₂)₂CR₃		j) -	MS {MH⁴ } 457; 85
19	2-C1 4-OCH3 £1.	<CH2hCH₃	c	F	MS <MH⁴) 443; 83
20	2-Cł 4- OCH3 5- CHj		<		MS (Mil⁴) 429; 83
21	2-a 4-OOl·} 5-CH3	i		J F	MS (MH⁺) 469; 106
22	2-a 4-0CH3 5.cr_}	i jc^HA		J F	MS (MH⁺) 483; 78

PL 206 515 B1

Wytwarzanie amin w postaci enancjomerów (związków VI')

Pierwszy sposób

a) (R)-2-Amino-2-(4-fluorofenylo)etanol (związek I'.1)

Do 240 ml (240 mmoli) 1M roztworu wodorku litowo-glinowego w tetrahydrofuranie, w trakcie mieszania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, dodano porcjami 20 g (118 mmoli) (R)-(4-fluorofenylo)glicyny. Po mieszaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin 30 minut mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C i powoli dodano 9,5 ml wody, 9,5 ml 15% roztworu wodorotlenku sodu, a następnie 28,5 ml wody. Otrzymaną zawiesinę przesączono przez celit. Przesącz zatężono i roztworzono w 1 litrze dichlorometanu. Roztwór przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a następnie odparowano do sucha. Po krystalizacji z eteru izopropylowego otrzymano 13,22 g (85,2 mmola) krystalicznego produktu. Wydajność = 72%, t.t. = 95°C; MS (MH⁺): 156.

¹H NMR (DMSO-d6): 7,30-7,41 (m, Ar, AH); 7,01-7,13 (m, Ar, 2H); 4,73 (s, OH, 1H); 3,84 (m,

CH, 1H); 3,35-3,45 (m, CH2O, 2H); 1,82 (s, NH2, 2H).

b)(R)-1-(4-Fluorofenylo)-2-metoksyetyloamina (związek VI'.1)

Sporządzono zawiesinę 3,64 g (91 mmoli) wodorku potasu, otrzymanego przez przemycie pentanem 8,1 g zawiesiny w oleju, w 70 ml tetrahydrofuranu i mieszano ją w 10°C. Powoli dodano roztworu 13,22 g (85 mmoli) związku I'.1 w 175 ml tetrahydrofuranu. Po mieszaniu przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, w ciągu 2 godzin dodano 5,2 ml (83,5 mmola) jodometanu w 105 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym wlano ją do 1 litra lodowatej wody zawierającej sól. Mieszaninę wyekstrahowano 1 litrem eteru metylowo-t-butylowego. Fazę organiczną przemyto wodą, a następnie nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha. Otrzymano 11,87 g (70 mmoli) oleistej aminy. Wydajność = 82%.

¹H NMR: 7,24-7,38 (m, Ar, 2H); 6,93-7,05 (m, Ar, 2H); 4,16 (m, CH, 1H); 3,45 (dd, CH2, 1H);

3,36 (s, OCH3, 3H); 3,29 (d, CH2, 1H) 1,66 (s, NH2, 2H).

W taki sam sposób, z uż yciem (R)-fenyloglicyny jako zwią zku wyjś ciowego, otrzymano nastę pujący związek.

• (R)-2-Metoksy-1-fenyloetyloamina, zwią zek VI'.2 Sposób drugi

a) (S)-2-Amino-3-metylo-1,1-difenylobutan-1-ol (związek 2'.1)

Roztwór 600 ml 3,0 M bromku fenylomagnezowego (1790 mmoli) w eterze dietylowym mieszano w 0°C, rozcieńczono go 300 ml THF, a następnie dodano porcjami 50 g (298 mmoli) chlorowodorku estru metylowego L-waliny, utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Po mieszaniu przez 3 godziny w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną powoli wlano do lodowatego roztworu chlorku amonu. Do mieszaniny dodano 500 ml eteru dietylowego i 500 ml octanu etylu, po czym całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po rozdzieleniu faz przez sedymentację, fazę wodną wyekstrahowano 1 litrem TBME (eteru metylowo-t-butylowego). Połączone fazy organiczne mieszano w 0°C powoli zakwaszono około 40 ml 35% kwasu chlorowodorowego w wodzie. Wytrącony chlorowodorek odsączono i przemyto TBME. Mieszaninę roztworzono następnie w 1 litrze dichlorometanu i 1 litrze wody, a następnie zalkalizowano w 0°C około 50 ml 35% sody kaustycznej. Po rozdzieleniu faz przez sedymentację, fazę wodną wyekstrahowano 1 litrem dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, a następnie solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Po krystalizacji z eteru izopropylowego otrzymano 61 g zwią zku 2'.1 (wydajność = 87%)

[a]²⁵D = -127,8° (CHCl₃ c = 0,639) ¹H NMR: 7,00-7,60 (Ar, m, 10H); 5,24 (-OH, s, 1H); 3,66 (-CH-N, d, J = 1,5, 1H); 1,53 (-CH-, hept d, J = 1,5 i 7, 1H); 1,16 (-NH2, s, 2H); 0,81 (-CH3, 2d, J = 7, 6H).

Związek ten zastosowano jako chiralny środek pomocniczy w enancjoselektywnej redukcji

O-benzylooksymów 6'.

b) Synteza podstawionych fenyloketonów (związków 3')

Procedura A • 2-Cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)etan-1-on -związek 3'.1

Do 10,2 g (418 mmoli) wiórków magnezowych dodano 50 ml eteru dietylowego i jeden kryształ jodu, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. W ciągu 3 godzin dodano 75,35 g (398 mmoli) 4-bromo-2-fluorotoluenu w 370 ml eteru dietylowego, tak aby utrzymywać stan umiarkowanego wrzenia. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano następnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu

PL 206 515 B1 skroplin przez 1 godzinę 30 minut, po czym ochłodzono ją i przesączono przez watę szklaną. Otrzymany roztwór powoli dodano do roztworu 32,3 g (398 mmoli) cyklopropyloacetonitrylu w 230 ml eteru dietylowego, w trakcie mieszania w 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszano ją następnie w 0°C i powoli dodano 200 ml 2N kwasu chlorowodorowego. Po oddzieleniu fazy eterowej kwaśną fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, a następnie nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha. Surowy ekstrakt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: 20/1 cykloheksan/octan etylu). Otrzymano 53,3 g ketonu 3'.1 (wydajność = 70%).

¹H NMR: 7,54-7,64 (m, 2H, Ar); 7,22-7,30 (m, 1H, Ar); 2,82 (d, J = 6,7 Hz, 2H, CH2); 2,31 (s, 3H, CH3); 1,07-1,20 (m, 1H, CH cyklopropylu); 0,55-0,65 (m, 2H, CH2 cyklopropylu); 0,15-0,21 (m, 2H, CH2 cyklopropylu).

Procedura B

Sposób opisano w odniesieniu do związku 3.5 (reakcja odczynnika fenylolitowego z amidem Weinreba):

c) Synteza O-benzylooksymów (związków 6')

O-Benzylooksymy otrzymano przez O-benzylowanie odpowiednich oksymów poniższym sposobem (wyjściowe oksymy otrzymano z ketonów jednym z dwóch sposobów syntezy opisanych uprzednio w odniesieniu do związku 4.1).

• O-Benzyloksyooksym 1-(3-fluoro-4-metylofenylo)-2-metoksyetan-1-onu, izomer Z (związek 6'.1)

Do roztworu 42,5 g (217 mmoli) Z-oksymu 1-(3-fluoro-4-metylofenylo)-2-metoksyetan-1-onu (związek 4.1) w 100 ml dimetyloformamidu, w trakcie mieszania w 0°C, dodano porcjami 15,6 g (325 mmoli, 1,5 równoważnika) wodorku sodu (50% w oleju). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut, po czym powoli dodano roztworu zawierającego 30 ml (280 mmoli, 1,3 równoważnika) bromku benzylu w 100 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym ochłodzono ją do 0°C i dodano 5 ml etanolu, a następnie 50 ml wody. Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, a następnie nasyconym roztworem chlorku sodu. Wysuszono ją nad siarczanem sodu i odparowano do sucha. Otrzymany olej oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent: 7/3 (objętościowo) cykloheksan/dichlorometan). Otrzymano 39 g związku 6'.1 w postaci izomeru (Z); wydajność = 63%.

¹H NMR: 7,10-7,50 (Ar, m, 8H); 5,22 (-O-CH2-Ph, s, 2H); 4,58 (-CH2-O, s, 2H); 3,28 (OCH3, s, 3H); 2,26 (CH3-Ph, d, J = 1,8, 3H).

d) Synteza enancjomerycznych amin • (R)-1-(3-Fluoro-4-metylofenylo)-2-metoksyetyloamina (związek VI'.3)

Do roztworu 86,5 g związku 2'.1 (330 mmoli) w 600 ml tetrahydrofuranu, w trakcie mieszania w temperaturze poniżej 30°C, powoli dodano 670 ml 1M roztworu borowodoru w tetrahydrofuranie (670 mmoli). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej w ciągu 2 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej, w trakcie mieszania w 0°C, dodano 39 g (132 mmole) związku 6'.1, rozpuszczonego uprzednio w 100 ml tetrahydrofuranu. Po mieszaniu przez 20 godzin w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i dodano 1 litr 2N kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę zalkalizowano w 0°C przez dodanie 35% wodorotlenku sodu, po czym wyekstrahowano ją octanem etylu. Ekstrakt ten przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha. Otrzymaną pozostałość poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: 95/5 (objętościowo) dichlorometan/metanol). Otrzymano 17 g związku VI'.3; wydajność = 79%.

¹H NMR: 6,90-7,20 (m, Ar, 3H); 4,14 (dd, J1 = 4 Hz, J2 = 8,5 Hz, CHN, 1H); 3,47 (dd, J1 = 4 Hz, J2 = 9 Hz, -CH2-0, 1H); 3,37 (s, OCH3, 3H); 3,32 (dd, J1 = 8,5 Hz, J2 = 9 Hz, -CH2-0, 1H); 2,24 (d, J = 1,8 Hz, CH3-Ph, 3H); 1,68 (s, -NH2, 2H).

Chiralna HPLC: % enancjomerów: Wydajność = 99,5% S = 0,5%, ee = 99,0%

Uwagi ogólne: Nadmiar enancjomeryczny (ee) oceniano na podstawie chromatogramów (HPLC lub chiralna SFC) amin lub odpowiednich tiomoczników IV

W taki sam sposób otrzymano następujące związki:

• (R)-1-(4-chloro-3-fluorofenylo)-2-metoksyetyloamina, związek VI'.4, ee = 98,2% • (R)-1-(4-chlorofenylo)-2-metoksyetyloamina, związek VI'.5, ee = 98,6% • (R)-2-metoksy-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)etyloamina, związek VI'.6, ee > 99% • (R)-1-(4-etylofenylo)-2-metoksyetyloamina, związek VI'.7, ee > 99%

PL 206 515 B1 • (R)-2-metoksy-1-(4-metoksymetylofenylo)etyloamina, związek VI'.8, ee > 99% • (S)-(1-fenylo)butyloamina, związek VI'.9, ee = 97,1% • (S)-1-(4-metoksymetylofenylo)butyloamina, związek VI'.10, ee = 97,1% • (S)-1-(4-metoksymetylofenylo)pentyloamina, związek VI'.11, ee = 96,8% • (S)-2-cyklopropylo-1-fenyloetyloamina, związek VI'.12, ee = 95,8% • (S)-2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etyloamina, związek VI'.13, ee = 95,4% • (S)-1-(4-fluorofenylo)pentyloamina, związek VI'.14 • (S)-cyklopropylofenylometyloamina, związek VI'.15, ee = 90% • (S)-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)butyloamina, związek VI'.16, ee > 99% • (S)-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)pentyloamina, związek VI'.17, ee = 97% • (S)-2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)etyloamina, związek VI'.18, ee > 99% • (S)-1-(4-fluorofenylo)butyloamina, związek VI'.19, ee = 98,4% • (S)-1-(3-fluoro-4-metoksymetylofenylo)butyloamina, związek VI'.20, ee = 90,5% • (S)-2-cyklopropylo-1-(4-chlorofenylo)etyloamina, związek VI'.21, ee > 99% • (S)-2-cyklopropylo-1-(4-metylofenylo)etyloamina, związek VI'.22, ee = 85,6% • (S)-2-cyklobutylo-1-(4-fluorofenylo)etyloamina, związek VI' .23, ee = 98,5% • (S)-2-cyklopropylo-1-(4-bromofenylo)etyloamina, związek VI'.24, ee = 98,3% • (S)-2-cyklopropylo-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)etyloamina, związek VI'.25, ee = 96,7% • (S)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)butyloamina, związek VI' .26, ee - 84%

Sposób trzeci

W celu zwiększenia nadmiaru enancjomerycznego, na powyższe aminy można podziałać kwasami organicznymi w postaci czystych enancjomerów (np. N-acetylo-L-leucyną) i przeprowadzić rekrystalizację.

• (S)-(1-fenylo)butyloamina (związek VI'.9)

Przeprowadzanie w sól z N-acetylo-L-leucyną

Do roztworu 10,4 g (60 mmoli) N-acetylo-L-leucyny w 70 ml bezwodnego metanolu, w trakcie mieszania w 60°C, wkroplono roztwór 9,0 g (60 mmoli) (S)-(1-fenylo)butyloaminy (związku VI'.9) (ee = 97,1%) w 30 ml bezwodnego metanolu. Po zakończeniu wkraplania roztwór metanolowy doprowadzono do wrzenia (całkowite rozpuszczenie) i odstawiono na noc. Po przesączeniu i przemyciu 20 ml zimnego bezwodnego metanolu, odzyskano 7,7 g kryształów, które rozpuszczono w minimalnej ilości wody. Po zalkalizowaniu 1N wodorotlenkiem sodu i ekstrakcji dichlorometanem, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod próżnią. Otrzymano 3,4 g aminy w postaci oleju.

¹H NMR: 7,16-7,36 (m, Ar, 5H); 3,87 (m, -CH-N, 1H); 1,57-1,69 (m, -CH-CH2, 2H); 1,47 (s, NH2, 2H); 1,15-1,40 (m, -CH2CH3, 2H); 0,88 (t, -CH2CH3, 3H).

Chiralna HPLC: % enancjomerów: S = 100%. Wydajność = 0% ee = 100%

[a]²⁵D = -22,0° (c = 1,05, CHCI₃)

Wytwarzanie tiomoczników w postaci enancjomerów (związków IV)

Sposób pierwszy • N[(R)-1-(4-fluorofenylo)-2-metoksyetylo]tiomocznik (związek IV.1)

Do roztworu 2,83 g (37,2 mmola) izotiocyjanianu amonu w 75 ml acetonu dodano, w trakcie mieszania w 0°C, 4,23 ml (36,6 mmola) chlorku benzoilu. Po 30 minutach powoli dodano 6 g (35,5 mmola) związku VI'.1 rozpuszczonego w 75 ml acetonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.

Zawiesinę roztworzono w 200 ml eteru metylowo-t-butylowego i 200 ml wody. Fazę organiczną przemyto wodą, a następnie nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w 180 ml etanolu i do otrzymanego roztworu dodano 3,75 ml (75 mmoli) monohydratu hydrazyny. Po mieszaniu przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną odparowano. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w 200 ml octanu etylu i fazę organiczną przemyto wodą, a następnie nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha. Pozostałość po odparowaniu poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 1/1 (objętościowo) cykloheksan/octan etylu. Otrzymano 5 g (23 mmole) produktu w postaci białej substancji stałej; wydajność = 63%; t.t. = 119°C.

PL 206 515 B1 ¹H NMR (DMSO-d6): 8,10 (d, NH, 1H); 7,28-7,32 (m, Ar, 2H); 7,08-7,17 (m, Ar i NH2, 4H); 5,45 (m, CH-N, 1H); 3,54-3,62 (m, CH-CH2, 2H); 3,24 (s, OCH3, 3H).

[a]¹⁹D = +32,0° (c = 0,87, CH₂Cl₂).

Nadkrytyczna chiralna chromatografia: ee = 100%

W taki sam sposób otrzymano następujące związki.

• N-[(R)-2-metoksy-1-fenyloetylo]tiomocznik, związek IV'.2 t.t. = 140°C [a]¹⁹D = +4,6° (c = 1,0, C^Ck).

• N-[(R)-1-(4-chlorofenylo)-2-metoksyetylo]tiomocznik, związek IV'.3 t.t. = 133°C [a]¹⁹D - +25,7° (C = 1,04, C^Ck).

• N-[(R)-2-metoksy-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)etylo]-tiomocznik, związek IV'.4 t.t. = 160°C [a]¹⁹D = +19,4° (c = 0,68, C^Ck).

• N-[(R)-1- (4-etylofenylo)-2-metoksyetylo]tiomocznik, związek IV'.5 t.t. = 116°C [a]¹⁹D = +20,0° (c = 0,93, C^Ck).

• N-[(S)-1-fenylobutylo]tiomocznik, związek IV'.6 t.t. = 140°C [a]¹⁹D = + 48,7° (c = 0,82, CH₂Cl₂).

• N-[(R)-2-metoksy-1-(4-metoksymetylofenylo)etylo]tiomocznik, związek IV'.7 ¹H NMR: 7,25-7,36 (m, Ar, 4H); 6,85 (m, NH, 1H); 5,93 (m, NH2, 2H); 4,78 (m, CH-N, 1H); 4,43 (s, O-CH2, 2H); 3,58-3,65 (m, O-CH2, 2H); 3,38 (s, OCH3, 3H); 3,35 (s, O-CH3, 3H).

[a]¹⁹D = +20,5° (c = 0,95, CH₂Cl₂).

• N-[(S)-1-(4-metoksymetylofenylo)pentylo]tiomocznik, związek IV'.8 ¹H NMR: 7,22-7,35 (m, Ar, 4H); 6,71 (m, NH, 1H); 5,63 (m, NH2, 2H); 4,42 (s, O-CH2, 2H); 4,40 (m, CH, 1H); 3,39 (s, OCH3, 3H); 1,68-1,79 (m, CH2, 2H); 1,14-1,30 (m, CH2-CH2, 4H); 0,81-0,87 (m, CH3, 3H).

[a]¹⁹D = + 49,8° (C = 1,04, CH₂Cl₂).

• N-[(S)-1-(4-metoksymetylofenylo)butylo]tiomocznik, związek IV'.9 ¹H NMR: 7,20-7,40 (m, Ar, 4H); 6,69 (m, NH, 1H); 5,63 (m, NH2, 2H); 4,41 (s, O-CH2, 2H); 4,40 (m, CH, 1H); 3,39 (s, OCH3, 3H); 1,59-1,88 (m, CH-CH2-CH2, 2H); 1,15-1,44 (m, CH2-CH2-CH3, 2H); 0,85-0,92 (m, CH2-CH3, 3H).

[[a]¹⁹D = +43,9° (c = 1,17, C^Ck).

• N-[(S)-2-cyklopropylo-1-fenyloetylo]tiomocznik, związek IV'.10 t.t. = 80°C [a]¹⁹D = + 55,0° (C = 0,97, CH₂Cl₂); ee = 95,8% • N-[(R)-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)-2-metoksyetylo]tiomocznik, związek IV'. 11 t.t. = 149°C [a]²⁰D = +30,3° (c = 0,97 C^Ck).

• N-[(R)-1-(3-fluoro-4-chlorofenylo)-2-metoksyetylo]tiomocznik, związek IV'.12 t.t. = 110°C, [a]²⁰D= +29,1 ° (c = 1,04, C^Ck).

• N- [ (S)-1- (4-fluorofenylo)pentylo]tiomocznik, związek IV'.13 t.t. = 118°C; [a]²⁰D = -19,2° (c = 0,78, metanol) • N-[(S)-cyklopropylofenylometylo]tiomocznik, związek IV'. 14 ¹H NMR: 7,25-7,41 (m, Ar, 5H); 6,92 (m, NH, 1H); 5,58 (m, NH2, 2H); 3,92 (m, CH, 1H); 1,08-1,25 (m, CH, cyklopropylu, 1H); 0,35-0,69 (m, 2CH2 cyklopropylu, 4H).

[a]²⁰D = +33,5°, (c = 0,48 metanol); ee = 90% • N-[(S)-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)butylo]tiomocznik, związek IV'.15 t.t. = 129°C, [a]²⁰D = 44,4° (c = 0,81, CH₂Cl₂); ee = 99% • N-[(S)-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)pentylo]tiomocznik, związek IV'.16 t.t. = 124°C; [a]²⁰D = +4,6° (c = 1,4, CH₂Cl₂); ee = 97% • N-[(S)-2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)etylo]tiomocznik, związek IV'. 17 t.t. = 91°C; [a]²²D = +55,4° (c = 0,9, CH₂Cl₂); ee = 99% • N-[(S)-1-(4-fluorofenylo)butylo]tiomocznik, związek IV'.18 ¹H NMR: 7,21-7,28 (m, Ar, 2H) ; 6,99-7,09 (m, Ar, 2H); 6,75 (s, NH, 1H); 5,71 (s, NH2, 2H); 4,35-4,60 (m, CH, 1H); 1,65-1,85 (m, CH2, 2H) ; 1,18-1,45 (m, CH2, 2H) 0,86-0,93 (m, CH3, 3H).

[a]²²D = +49° (c = 0,95 CH₂Cl₂); ee = 98,4%.

• N-[(S)-2-cyklopropylo-1-(4-chlorofenylo)etylo]tiomocznik, związek IV'. 19 t.t. = 93,7°C; [a]²³D = +53° (c = 0,5, CH₂Cl₂); ee = 99,1%.

• N-[(S)-2-cyklobutylo-1-(4-fluorofenylo)etylo]tiomocznik, związek IV'.20 t.t. = 104°C [a]²⁰D = -21° (c = 1 metanol); ee = 98,5% • N-[(S)-2-cyklopropylo-1-(4-bromofenylo)etylo]tiomocznik, związek IV'.21

PL 206 515 B1

t.t. = 130°C; [a]²⁰D = +57° (c = 0,67, CH₂Cl₂); ee = 98,3%.

• N-[(S)-2-cyklopropylo-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)etylo]tiomocznik, związek IV'.22

t.t. = 125°C; [a]¹⁹D = +63° (c = 0,75, CH₂Cl₂); ee = 96,7%.

Sposób drugi

a) Chromatograficzne wyodrębnianie tiomoczników w postaci enancjomerycznej (ee > 99%) z tiomoczników wzbogaconych w jeden enancjomer:

• N-[(S)-2-cyklopropylo-1-fenyloetylo]tiomocznik (związek IV'.10)

Z użyciem wyjściowej mieszaniny zawierającej S enancjomer jako główny produkt (ee 95,8%), po rozdzielaniu chromatograficznym na fazie Chiracel OJ, z elucją mieszaniną 97/3 izoheksan/etanol, otrzymano czysty S enancjomer (ee 100%).

t.t. = 84°; [a]¹⁹D = +59,3° (c = 1,06, C^Ck).

• N-[(S)-2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etylo]tiomocznik, związek IV'.23

t.t. = 105°; [a]²²D = +61,0° (C = 0,53 CH₂Cl₂); ee = 100% • N-[(S)-1-(3-fluoro-4-metoksymetylofenylo)butylo]tiomocznik, związek IV'.24 ¹H NMR: 7,39-7,46 (m, Ar, 1H); 6,93-7,07 (m, Ar, 2H i NH, 1H); 5,85 (m, NH2, 2H); 4,45 (s, O-CH2, 2H); 4,35 (m, CH, 1H); 3,38 (s, OCH3, 3H); 1,59-1,88 (m, CH-CH2-CH2, 2H); 1,18-1,40 (m, CH2-CH2-CH3, 2H); 0,85-0,92 (m, CH2-CH3, 3H).

[a]¹⁹D = +30,5° (c = 0,77, CH₂Cl₂); ee = 100%.

• N-[(S)-2-cyklopropylo-1-(4-metylofenylo)etylo]tiomocznik, związek IV. 25 ¹H NMR: 7,10-7,20 (m, Ar, 4H) ; 6,93 (m, NH, 1H); 5,75 (m, NH2, 2H); 4,43 (m, CH, 1H); 2,30 (s, CH3, 3H); 1,62-1,73 (m, CH2, 2H); 0,40-0,59 (m, CH i CH2 cyklopropylu, 3H); 0,04-0,13 (m, CH2 cyklopropylu, 2H).

[a]¹⁹D = +75,5° (c = 0,42, CH₂Cl₂); ee = 100%.

• N-[(S)-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)butylo]tiomocznik, związek IV'.26

t.t. = 140°C; [a]²⁰D = +40,3 (c = 1,18 CH₂Cl₂); ee = 100%.

b) Chromatograficzne wyodrębnianie optycznie czynnych tiomoczników (ee > 99%) z racemicznych tiomoczników.

• N-[(S)-1-fenylopentylo]tiomocznik (związek IV'.27)

Z użyciem racemicznego N-(1-fenylopentylo)tiomocznika wyjściowego, w wyniku chromatograficznego rozdzielania na fazie Chiracel OJ, z elucją mieszaniną 95/5 izoheksan/etanol, otrzymano S enancjomer o czystości enancjomerycznej 99,8%.

t.t. = 147°C; [a]¹⁹D = +46,0° (c = 1,00, C^Ck).

Wytwarzanie NH-aminotiazoli w postaci enancjomerów (związki II') • [4-(2-Chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo]-[(1R)-1-(4-fluorofenylo)-2-metoksyetylo]amina (związek II'.1)

Do 3,28 g (14,3 mmola) tiomocznika (związku IV'.1) rozpuszczonego w 70 ml etanolu dodano 4,23 g (14,5 mmola) 2-bromo-1-(2'-chloro-4'-metoksy-5'-metylofenylo)propan-1-onu (związku III.1) i 4,2 ml (30 mmoli) trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 90°C przez 3 godziny, po czym zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w 200 ml dichlorometanu i 100 ml wody. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha. Surowy ekstrakt oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 4/1 (objętościowo) cykloheksan/octan etylu. Otrzymano 5,27 g (12,5 mmola) związku II'.1; wydajność = 87%; MS (MH⁺) 421.

¹H NMR: 7,34-7,44 (m, Ar, 2H); 7,0-7,09 (m, Ar, 3H); 6,83 (s, Ar, 1H); 5,87 (d, NH, 1H); 4,57 (m, CH, 1H); 3,81 (S, OCH3, 3H); 3,46-3,62 (m, OCH2, 2H); 3,35 (s, OCH3, 3H); 2,14 (s, CH3, 3H); 2,04 (s, CH3, 3H).

W taki sam sposób otrzymano następujące związki pośrednie.

PL 206 515 B1

Tabela

PL 206 515 B1

0-0,5 (m, 2CH2 cyklopropylu, 4H).

3,35 (s, OCH3, 3H); 2,04 (s, CH₃, 3H).

PL 206 515 B1

«λ as as χι β S3 id β’ ći X U W B & g - fas . 1 § Ć g 7 ci' S 2 £- B ja t< Λί η, υ 1 SC 4 — ΟΝ a Υ L ń ^c Ο Ε οί ο U X .ο* χ 1« z - CS < ca CS z ... cs S”. £ S ?.« rt Si C M ^s'“' cl - U £ Ε ° 9 · ΪΖ wf O as z CS g N „ _ ę X ir c- ®z Cl >r< x S — II 0 . , aa cł c , x ci ć § 4 O 9 S £ Ρ-πΰ * A- A> m M-i c—ν c OC 2 J £ 4 5g u 53 ΐ§ 2 < ci H	As z-s A M M-t 1X1 «Μ u-f 1— on 5 4? £ < g £ X —' « fe 3 2 A §“ < « X. 9. 0 Χ^ o g. X X m £ J υ Ϊ3 ~ A ^U < K eł -E '-'u ^e9 3 u 00 O g- Tf 0 - v s ,-ζ· «, ci -5 ___, “Ύ «Λ £>00 O 5 Cl' X © . _ί X ci u P S O 4 X z 0 Z CS .z » X X B—-E Π X 0 υ ^w ci F g ε a' A £ Z 9 4 J” x n 5- >, — Tf - u Ć? X rt> tj- «ε X E 4 E Cl Q ¹¹ E 4? h Γ’’ cr S 'S t ^Z U C 5 c S £ £ 0 £ 01 \o ci ζ2 1O O -t 2 vi ci 0	A£ —‘ 04 Λ x«.n I. CS Cl — g. < X ®, & x a Β e •.U e Q A<£i a o- U _o '-'^Z rf 2T-d - 0 wi 7 0 Xnf CS _- X -Z .z ^O Tl Z-S Z—-, ·* ^ΓΙ Ϊ c U — Cl — Ί B 4? sf a? x9® £9 H Jf ID Tf 0 g. _z ^Γ'ζ Τ 3 5 Ό «1 04 >1 S* x ⁰ .2 cs X X E 9 rt — c u 0 ώ 9 A £ X S < 3 Ć· 2 z 0 _ O z Ά 85 zf A. -—· z io g C n c o t r » «·, 4 • z O C Λ — ci X °* =? X r> X £ II ^- S w 0. Λ i.' CS ⁰ X J *· ♦ c S i ffffg 2 8u fi '“'θ O ^U 3 tn X z -- «§. 2 c e S &	νΓ M S^z , 5 2 E o' cs ®1 B Ć< ·5_ Cle ? 5 Λ» £9 0 O Cl 0 in 7ł 9- — x p^» ł< A So G Ol Cl -ZT 9x a X X u X E z CS „ CS „-E a < U G ε ε & ° 04 ‘ ¹ 0 Ώ 04 — c. 0^ tF • 5 . ». rZ z-, '-r¹ri w-¹g »Xt m ^z x A c- Ε E X Z U 2 x £ 4 ~ £ ¹¹ ^z S¹ Jk4 z—κ \|X § X Cl ----- re 22 i* SC 5 < u	m ca 2. * Z” VI ~z Ξ 5 d ? z - °9. .z Cl t~ Cl 0 c= x . z a 0 l-T-S z-~s 04 Si - cc N £ n w h „ E cs << E O - z Π z 3 ε ε A «π ε (z, g ct 13 0, Cr Ol X 0 A on t 75 O _r \O CS t CC g* “z 4? 5’-x 3 04 c—τ OO 9 B ći ε, < B ^Β'υ S —' Z » s? 00 z zi >££ ci >7 ^S2 · 0 ’Τ, O\ xr 0 C' tn x a B E ►-nr c— £2 ΐΓ* 04 £ „-Β f j “· < «- a >1 -'««1 5 g 2 —z >1 O· 3· ,-. CS « O ^\|Κ1 X I 3 4-⁰ B U S* B xci j· cs S5=AS M jlTU io g2 < O 0 £
u. ί <9	AZA	“CA^S	“O^	AZA⁴
Cl X U CS ci X U I	OS -B-<]	-S-<!	c-t ................	_g_<]
CA	iZ3	cc	CZ5	CZ3
— χ¹ 4? 90 S ό 0 9 4	ff Cl 0 5 a CS 0 9 4	w-s cn ęg s -2 λ	cc s-rt On S89 4	tc Cl S^9
00 04	O 04	O cn *—<	on 1—R(	04 on 1—« ł—1

PL 206 515 B1

Wytwarzanie N-podstawionych aminotiazoli w postaci enancjomerów

P r z y k ł a d 25

[4-(2-Chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo]-[(1R)-1-(4-fluorofenylo)-2-metoksyetylo] prop-2-ynyloamina

Do roztworu 2,5 g (5,9 mmola) związku II'.1 w 30 ml dimetyloformamidu, w trakcie mieszania w 0°C, dodano 260 mg (6,5 mmola) wodorku sodu (60% w oleju). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut w 0°C, po czym dodano 0,83 ml (7,5 mmola) 80% roztworu bromku propargilu w toluenie. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w 10°C, po czym dodano, w 0°C, 2 ml etanolu, a nastę pnie 50 ml wody. Mieszanin ę wyekstrahowano 200 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, a następnie nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha. Surową pozostałość poddano chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 9/1 (objętościowo) cykloheksan/octan etylu. Otrzymano 2,14 g żywicowatego czystego produktu; wydajność = 80%; MS (MH⁺) 459 ¹H NMR: 7,37-7,46 (m, Ar, 2H); 7,14 (s, Ar, 1H); 6,95-7,07 (m, Ar, 2H); 6,81 (s, Ar, 1H); 5,54 (m, CH, 1H); 4,15 (dd, J1 = 18 Hz, J2 = 2,4 Hz, CH2-N, 1H); 4,00-4,08 (m, OCH2, 2H); 3,98 (dd, J1 = 18 Hz, J2 = 2,4 Hz, CH2-N, 1H); 3,82 (s, OCH3, 3H); 3,40 (s, OCH3, 3H); 2,18 (t, J = 2,4 Hz, CH propargilu, 1H); 2,17 (s, CH3, 3H); 2,16 (s, CH3, 3H).

[a]¹⁹D = -127°C (C = 0,99, CH₂Cl₂)

Nadkrytyczna chiralna HPLC: ee = 99,4%

PL 206 515 B1

Tabela 5

CH~C=CH t ²

Przy- kład	R1/R2/R3	[*]	R₄	R5	Masa; t.t. °C (HCl); αθ; ee
26	2-C1 4-OCH3 5-CH3	R	-CH2OCH3	i c		MS (MH+) = 475 8ł;[a]^ł9D = -153,0° (c= 1,00 ch₂ci₂) ee = 98,4 %
27	2-C1 4-OCH3 H	R	-CH2OCH3	c Y	)—\	MS(MH+) = 471 100; [a]^ł9D - -132,0° (c - 0,84 CH₂C1₂) ee = 100%
28	2-C1 4-OCH3 5-CH3	R	-CH2OCH3	c		MS (MH⁺)=485 97; [a]19_D = -161,0° (c = 0,97 CH₂C1₂)
29	2-C1 4-OCH3 5-CH3	R	-CH2OCH3	c CĄ	MS (MH+) = 469 63; [α]²θρ = -133,0° (c= 1,05 CH₂C1₂)
30	2-C1 4-OCH3 5-CH3	R	-CH2OCH3	Φ Cl	1.	MS (MH⁺)~493 75; [a]²⁰D =-137,5° <c= 1,005 ch₂ci₂)
31	2-Cł 4-OCH3 5-CH3	R	-CH₂OCH₃	Φ CH	3	MS (MH+) = 473 86; [α]^2θρ =-130,1° (c= 1,095 CH2CI2)

PL 206 515 B1

32	2-C1 4-OCH3 Η	S	-iCH₂)₂CH₃	ό	MS (ΜΗ+) = 425 84; [α]2θ_ο = -206,0° (c = 1,00 CH₂Cl₂) ee-98,9%
33	2-C1 4-OCH3 5-CH3	s	-{CH₂)₂CH₃	ό	MS (MH⁺) = 439 95; [a]²⁰D - -175° (c - 0,65 metanol) ee = 99,4 %
34	2-C1 4-OCH3 5-CH3	s	,ch₂	ό	MS (MH⁺)-451 102; [a]²⁰D --231,0° (c= 1,14 CH₂C1₂) ee= 100%
35	2-Ci 4-OCH3 H	s	1 CH. A	ό	MS (MH⁺) = 437 74; [a]¹⁹o = -208,0° (c = 1,02 CH₂C1₂) ee-100%
36	2-CI 4-OCH3 5-CH3	s	1 CH, A	A F	MS (MH+) - 469 94;[a]22_D = -214,0° (c = 0,685 CH₂C1₂)
37	2-Cl 4-OCH3 5-CH3	s	-(CH₂)₃CH₃	ό	MS (MH⁺) = 453 75; [a]²⁰D = -207,0° (c = 0,97 CH₂C!₂) ee = 99,5 %
38	2-Cl 4-OCH3 H	s	-(CH₂)₃CH3	ό	MS (MH+) = 439 88; [a]²⁰D =-174,0° (c = 1,00 CH₂C1₂) ee-99,5%
39	2-Cl 4-OCH3 H	R	-CH2OCH3	A CHjOCHj	MS (MH+) = 471 47; [a]= -140,4° (e = 0,72 CH₂C1₂) ee = 97,3 %
40	2-Cl 4- OCH3 5- CH3	R	-CH2OCH3	A ch₂och₃	MS (MH+) = 485 54; [a]²⁰D = -132,2° (c = 0,93 CH₂Cł₂) ee - 97,3 %

PL 206 515 B1

41	2-C1 4-OCH₃ 5-CH₃	s	-{CH₂)₂CH₃	A CH₂OCH₃	MS(MH⁺) = 483 56; [α]^2θο = -178,0° (c = 0,38 CH₂C1₂)
42	2-C1 4-OCH3 5-CH3	s	-(CU₂)₃CH₃	ύ ch₂och₃	MS (MH⁺)=497 52; [a]²⁰o = ’1⁶5,2° (c = 0,97 CH₂C1₂)
43	2-C1 4-OCH3 5-CH3	R	-ch₂och₃	ó	MS(MH⁺) = 441 76; [a]¹⁹D - -120,0° <c = 0,92 CH₂C1₂) ee = 99,7%
44	2-C1 4-C1 5-CH3	R	-ch₂och₃	ó	MS (MH⁺) - 445 69; [a]l⁹D =-103,0° (c = O,73 ch₂ci₂) ee=99,7%
45	2-C1 4-OCH3 5-CH3	S	~(CH₂)₃CH₃	ó F	MS(MH⁺) = 47ł 77; [a]¹⁹D = -213° (c= 1,06 CH₂C1₂)
46	2-C1 4-OCH3 H	s	A	ό	MS (MH⁺) = 423 73;[a]l⁹D = -10,5° (c = 0,93 CH₂C1₂)
47	2-C1 4-OCH3 5-CH3	s	A	ό	MS (MH+) = 437 106; [a]l⁹D = -106° (c=l,0 CH₂C1₂)
48	2-C1 4-OCH3 5-CH3	s	-(CH₂)₂CH₃	ξκ Au	MS (MH⁺) = 471 81;[a]¹⁹D = -225° (c = 0,85 CH₂C1₂) ee = 99 %

PL 206 515 B1

49	2-C1 4-OCH₃ 5-CH₃	S	-(CH₂)₃CH₃	A γ f ch₃	MS (MH⁺) = 485 73; [α]20ρ =-197° (c = 0,45 CH₂C1₂) ee = 98,5%
50	2-C1 4-OCH₃ 5-CH₃	S	CH, A	A- ch₃	MS (MH⁺) = 483 Π5; [a]²⁰D =-230° (c« 0,77 CH₂C1₂) ee = 99,2 %
51	2-C1 4-OCH₃ 5-CH₃	S	-(CH₂)₂CH₃	A F	MS (MH⁺) « 457 84; (a]2% = -188°(c = 0,98 CH₂C1₂) ee = 98,4 %
52	2-C1 4-OCH₃ 5-CH₃	S	~(CH₂)₂CH₃	A ch₂och₃	MS (MH⁺) = 501 79; [a]20_D = -160° (c = 0,43 CH₂C1₂)
53	2-C1 4-OCH₃ 5-CH₃	s	I CH, A	ę Cl	MS (MH⁺)~~447 98; [α]2θ₀ ~-187° (c = 0,90 ch₂ci₂) ee= 100%
54	2-C1 4-OCH₃ 5-CH₃	s	1 CH, A	A ch₃	MS (MH⁺) = 465 lQ5;[a]20_D = -218° (c = 0,92 CH₂C1₂)
55	2-C1 4-OCH₃ 5-CH₃	s	i CH, ό	Φ F	MS(MH+) = 483 89; [a]20_D = -182° (c = 1,05 metanol) ee = 99%

PL 206 515 B1

56	2-C1 4-OCH₃ 5-CH3	S	1 CH, A		Br	MS (MH⁺) = 530 141; [a]²⁰D = -298° (c = 0,41 CH₂C1₂)
57	2-C1 4-OCH3 5-CH3	S	1 CH, A	c	λ —ί	MS (MH+) = 495 131 ;[a]¹⁹D = -219° (c- 0,80 CH₂C1₂)
58	2-0 4-OCH3 H	S	1 CH, A	i c	X :h₃	MS (MH⁺) = 469 75; [a]²⁰D =-216° (c = 0,825 CH₂C1₂)
59	2-OCH3 4-OCH3 5-CH3	s	1 CH, A	c	X, :h₃	MS (MH+) = 479 96; [α]²θ_ο = -208° (c = 0,79 CH₂C1₂)
60	2-CH3 4-OCH3 5-CH3	s	1 CH, A	c	λ :h₃	MS (MH⁺) = 463 Π4; [a]²⁰D =-205° (c-0,82 CH₂C1₂)
61	2-C1 4-OCH3 5-CH3	s	-(CH₂)₂CH₃	c	X )—⁷	MS (MH⁺) = 483 95; [a]²⁰D = -230° (c=l,26 CH₂C1₂)

Claims

1. Pochodne aminotiazolu, w postaci racemicznej lub w postaci czystego enancjomeru, o ogólnym wzorze I w którym

R1 oznacza atom chlorowca, (C1-C5)alkil lub (C1-C5)alkoksyl;

R2 oznacza atom chlorowca lub (C1-C5)alkoksyl;

R3 oznacza atom wodoru lub (C1-C5)alkil

R5 oznacza fenyl, niepodstawiony albo mono- lub di- podstawiony w pozycji 3 lub 4 atomem chlorowca, (C1-C5) alkilem, grupą -O-CH2-O- przy dwóch sąsiadujących atomach węgla fenylu, grupą -CH2OR6, gdzie R6 oznacza (C1-C3)alkil; albo alternatywnie, R5 oznacza (C3-C5)cykloalkil;

oraz ich soli addycyjnych, ich hydratów i/lub ich solwatów.

2. Pochodne według zastrz. 1, w których R3 jest w pozycji 5 fenylu.

3. Pochodne według zastrz. 1, wybrane z grupy obejmującej:

chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1R)-(1-(3-fluoro-4-metylofenylo)-2-metoksyetylo) ]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(1-fenylobutylo)]-prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo](1S)-(2-cyklopropylo1-fenyloetylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksyfenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(2-cyklopropylo-1-fenyloetylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(2-cyklopropylo-1-(4-fluorofenylo)etylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(1-fenylopentylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1R)-(2-metoksy-1-(4-metoksymetylofenylo)etylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(1-(4-metoksymetylofenylo)pentylo)]-prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(1-(4-fluorofenylo)pentylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(cyklopropylofenylometylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(1-(3-fluoro-4-metylofenylo)pentylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)etylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(1-(4-fluorofenylo)butylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(1-(3-fluoro-4metoksymetylofenylo) butylo)]prop-2-ynyloaminy

PL 206 515 B1 chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(2-cyklopropylo-1-(4-chlorofenylo)etylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(2-cyklopropylo-1-(4-metylofenylo)etylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(2-cyklobutylo-1-(4-fluorofenylo)etylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(2-cyklopropylo-1-(4-bromofenylo)-etylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(2-cyklopropylo-1-(3,4-metylenodioksyfenylo)etylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksyfenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylo-fenylo)etylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2,4-dimetoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(2-cyklopropylo-1-(3fluoro-4-metylofenylo)etylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(4-metoksy-2,5-dimetylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(2-cyklopropylo-1-(3-fluoro-4-metylofenylo)etylo)]prop-2-ynyloaminy chlorowodorek [4-(2-chloro-4-metoksy-5-metylofenylo)-5-metylotiazol-2-ilo][(1S)-(1-(3,4-metylenodioksyfenylo)butylo)etylo)]prop-2-ynyloaminy a także odpowiadające im zasady, inne sole addycyjne i ich solwaty i/lub hydraty.

4. Sposób wytwarzania pochodnych aminotiazolu o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanych w zaostrz. 1, znamienny tym, że te związki wytwarza się drogą alkilowania związków o ogólnym wzorze II w którym R1, R2, R3, R4, R5 mają znaczenie podane dla wzoru (I.).

5. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną aminotiazolu zdefiniowaną w zaostrz. 1-3.

6. Zastosowanie pochodnych aminotiazolu zdefiniowanych w zastrz. 1-3 do wytwarzania leków przeznaczonych do profilaktyki i/lub leczenia stanów zależnych od CRF.

7. Zastosowanie według zastrz. 6, do wytwarzania leków do profilaktyki lub leczenia stanu patologicznego związanego z CRF, wybranego z grupy obejmującej chorobę Cushinga, zaburzenia neuropsychiatryczne, takie jak depresja, niepokój, panika, zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne, zaburzenia nastroju, stres pourazowy, zaburzenia zachowania, agresywność, jadłowstręt, żarłoczność, hiperglikemia, przedwczesny poród, ciąża z wysokim poziomem ryzyka, zahamowanie wzrostu, zaburzenia snu, epilepsja i wszelkie typy depresji; choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, pląsawica Huntingtona; stwardnienie zanikowe boczne; zanurzenia naczyniowe, sercowe i mózgowe; zaburzenia aktywności seksualnej i zaburzenia płodności; immuno-depresja, immunosupresja, procesy zapalne, wielokrotne infekcje, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, zapalenie błony naczyniowej oka, łuszczyca i cukrzyca; raki; zaburzenia w funkcjonowaniu układu żołądkowo-jelitowego i wynikające z nich stany zapalne, takie jak nadwrażliwość i stan zapalny jelita grubego, biegunka; zaburzenia percepcji z bólem, bóle i zesztywnienie mięśni i stawów, które mogą, ale nie muszą być związane z zaburzeniami snu, zmęczeniem lub migreną; objawy związane z uzależnieniem od alkoholu i wycofywaniem narkotyków.