JP2015516979A - Crh過剰活性を有する患者の治療に用いるためのcrhr1アンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
今回、これまで失敗に終わっていた臨床試験にもかかわらず、患者の特定のグループ、すなわち中枢性コルチコトロピン放出ホルモン(CRH)過剰活性を患う患者が、CRHR1アンタゴニストを用いた治療から利益を受けることが判明した。
式中、
X1は、−CR6若しくはNであり;
X2は、−NR1R2、−CR1R2R9、−C(=CR2R10)R1、−NHCHR1R2、−OCHR1R2、−SCHR1R2、−CHR2OR10、−CHR2SR10、−C(S)R2若しくは−C(O)R2であり;
X3は、NH、O、S、−N(C1〜C2アルキル)若しくは−C(R11R12)であり、R11及びR12は、各々独立に、水素、トリフルオロメチル若しくはメチルであるか、又はR11及びR12の一方は、シアノであり、他方は水素若しくはメチルであり、あるいは、
X3はNであって、X3とR4は、X3がR5で置換された5員環を形成し;
R1は、C1〜C6アルキルであり、これは任意選択で1つ又は2つの置換基R7で置換されていてもよく、
R7は、独立に、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、CF3、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、−O−CO−(C1〜C4アルキル)、−O−CO−NH(C1〜C4アルキル)、−O−CO−N(C1〜C4アルキル)(C1〜C2アルキル)、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C2アルキル)(C1〜C4アルキル)、−S(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)CO(C1〜C4アルキル)、−NHCO(C1〜C4アルキル)、−COO(C1〜C4アルキル)、−CONH(C1〜C4アルキル)、−CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C2アルキル)、CN、NO2、−SO(C1〜C4アルキル)及び−SO2(C1〜C4アルキル)からなる群から選択され、並びに上に挙げたR7基における前記C1〜C6アルキル及び(C1〜C4)アルキル部分は、任意選択で1つの炭素−炭素二重結合若しくは三重結合を含んでもよく;
R2は、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシアルキル、アリール若しくは−(C1〜C4アルキレン)アリールであり、前記アリールは、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはベンズオキサゾリルであり;
3〜8員シクロアルキル又は−(C1〜C6アルキレン)シクロアルキルであり、少なくとも4環員を有する前記シクロアルキルの環炭素の1つ又は2つ及び少なくとも4環員を有する前記−(C1〜C6アルキレン)シクロアルキルのシクロアルキル部分の環炭素の1つ又は2つは、任意選択で酸素若しくはイオウ原子又はN−R8で置換されていてもよく、R8は水素又はC1〜C4アルキルであり;
並びに、上に挙げたR2基の各々は、任意選択で、クロロ、フルオロ及びC1〜C4アルキルから独立に選択される1〜3つの置換基、又はブロモ、ヨード、C1〜C6アルコキシ、−O−CO−(C1〜C6アルキル)、−O−CO−N(C1〜C4アルキル)(C1〜C2アルキル)、−S(C1〜C6アルキル)、CN、NO2、−SO(C1〜C
4アルキル)、及び−SO2(C1〜C4アルキル)から選択される1つの置換基により置換されていてもよく、また、前記C1〜C12アルキル及び/又は前記−(C1〜C4アルキレン)アリールのC1〜C4アルキレン部分は、任意選択で、1つの炭素−炭素二重結合若しくは三重結合を含んでいてもよく;
あるいは、−NR1R2又は−CR1R2R9は、飽和5〜8員環を形成し、これは、任意選択で1つ又は2つの炭素−炭素二重結合を含んでいてもよく、及び/又は環炭素の1つ又は2つが、任意選択で、酸素、窒素若しくはイオウ原子で置換されていてもよく、また、少なくとも1つの置換基により置換されていてもよく;
R3は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキシ、OCF3、メチルチオ、メチルスルホニル、CH2OH、又はCH2OCH3であり;
R4は、水素、C1〜C4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1〜C4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、−CH2CH2OCH3、−CH2OCF3、CF3、アミノ、ニトロ、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(CH3)2、−NHCOCH3−NHCONHCH3、−SOn(C1〜C4アルキル)(nは0、1若しくは2である)、ヒドロキシ、−CO(C1〜C4アルキル)、−CHO、シアノ又は−COO(C1〜C4アルキル)であり、前記C1〜C4アルキルは、任意選択で、1つの二重結合若しくは三重結合を含んでいてもよく、及び/又は任意選択で、ヒドロキシ、アミノ、−NHCOCH3、−NH(C1〜C2アルキル)、−N(C1〜C2アルキル)2、−COO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3チオアルキル、フルオロ、クロロ、シアノ及びニトロから選択される1つの置換基により置換されていてもよく;
R5は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、又はインドリルであり、
上に挙げた基R5の各々は、フルオロ、クロロ、C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシから独立に選択される1〜3つの置換基により、又はヒドロキシ、ヨード、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、(C1〜C6アルキル)O(C1〜C6)アルキル、−NHCH3、−N(CH3)2、−COOH、−COO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−SO2NH(C1〜C4アルキル)、−SO2N(C1〜C4アルキル)(C1〜C2アルキル)、−SO2NH2、−NHSO2(C1〜C4アルキル)、−S(C1〜C6アルキル)、及び−SO2(C1〜C6アルキル)から選択される1つの置換基により置換され、上に挙げたR5基のC1〜C4アルキル及びC1〜C6アルキル部分は、任意選択で、1つ又は2つのフルオロ基で、又はヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びアセチルから選択される1つの置換基により置換されていてもよく;
R6は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、−O(C1〜C4アルキル)、−C(O)(C1〜C4アルキル)、−C(O)O(C1〜C4アルキル)、−OCF3、CF3、−CH2OH、−CH2OCH3若しくは−CH2OCH2H3であり;
R9は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、若しくはメトキシであり;
R10は、水素若しくはC1〜C4アルキルである。
子がCO若しくはSO2で置換されていてもよく、また、1〜4個の炭素原子が窒素で置換されていてもよい。
本発明のCRHR1アンタゴニストの別の実施形態において、上に定義した式(I)の化合物のX3は、Oである。
の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
別の特定の実施形態において、本発明のCRHR1アンタゴニストは、クラスI又はクラスIICRHR1アンタゴニストである。
有する患者の抑うつ症状及び/又は不安症状の治療に用いるためのCRHR1アンタゴニストに関し、CRHR1アンタゴニストは、以下:CP154,526、アンタラルミン(Antalarmin)、CRA5626、エミセルフォント(Emicerfont)、DMP−696、DMP−904、DMP−695、SC−241、BMS−561388、ペキサセルフォント(Pexacerfont)、R121919、NBI30545、PD−171729、ベルセルフォント(Verucerfont)、NBI34041、NBI35965、SN003、CRA0450、SSR125543A、CP−316,311、CP−376,395、NBI−27914、ONO−2333Ms、NBI−34101、PF−572778、GSK561579及びGSK586529からなる群から選択される。
本発明の例示的実施形態において、CRHR1アンタゴニストは、CP−316,311である。
「含む」又は「含んでいる」という用語が、本明細書の説明及び特許請求の範囲で用いられる場合、他の要素又はステップを排除するわけではない。本発明の目的のために、「〜から構成される」という用語は、「を含む(comprising of)」という用語の任意選択の実施形態であるとみなされる。以下に、1群(グループ)が、少なくともいくつかの数の実施形態を含むと定義されていれば、これはまた、任意選択でこれら実施形態からのみ構成される群を開示するものと理解すべきである。
指す。例えば、(複数の)SNPについて述べられる場合、これは、単一のSNPとしても理解されるべきである。
「CRHR1アンタゴニスト」という用語は、受容体媒介活性を調節するように、CRH受容体1に直接又は間接的に結合することができる化合物を指す。CRHR1アンタゴニストは、文献では公知であり、例えば、国際公開第94/13676号、欧州特許0733023号明細書、国際公開第2004/047866号、国際公開第2004/094420号、国際公開第98/03510号、国際公開第97/029109号、国際公開第2006/044958号、国際公開第2001/005776号及び国際公開第95/033750号に記載されている。例示的CRHR1アンタゴニストとして、NBI30775/R121919(ニューロクリン(Neurocrine))、CP316.311(ファイザー(Pfizer))、CP154,526(ファイザー(Pfizer))、エミセルフォント(Emicerfont)(グラクソ(Glaxo))、ONO−2333Ms(小野薬品工業株式会社(Ono Pharmaceutical))、ペキサセルフォント(Pexacerfont)(ブリストール−マイヤーズ−スクィブ(Bristol−Myers−Squibb))、SSR125543(サノフィ−アベンティス(Sanofi−Aventis))、NBI−34101(ニューロクリン(Neurocrine))及びTAI041(大正製薬(Taisho))がある。
に罹患していないヒトに認めることができるCRH活性の範囲を指す。正常なCRH活性を示す値は、通常、CRHR1アンタゴニストによる治療に応答しない患者を示すか、又は予測すると考えられる。
(発明の詳細な説明)
これまで無作為臨床試験は、うつ病及び不安の治療において、プラセボに対するCRHR1アンタゴニストの優越性を証明することに失敗しているが、特定の患者群、すなわち、コルチコトロピン放出ホルモン(CRH)過剰活性を有する患者は、コルチコトロピン放出ホルモン受容体1型(CRHR1)アンタゴニストによる治療に対して応答性である。
「CRH過剰活性」、「CRH系過剰活性」、「CRH機能高進」、「CRHハイパードライブ」又は「中枢性CRHハイパードライブ」は、本明細書において置換え可能に用いられる。CRH過剰活性の指標は、CRH、又はCRHR1受容体の下流の1個又は数個の分子の活性若しくは濃度の増加であってよく、これらの分子は、CRH結合時のCRHR1受容体の活性化に基づいて活性化するか、又はその濃度が増加する。CRH過剰活性の別の指標は、CRHR1受容体の下流の1個又は数個の分子の活性若しくは濃度の低減であってよく、これらは、CRH結合時のCRHR1受容体の活性化に基づいて不活性化するか、又はその濃度が減少する。CRH過剰活性を示す値は、通常、CRHR1アンタゴニストによる治療に応答しない患者を示すか、又は予測すると考えられる。CRH活性対CRH過剰活性は、例えば、dex/CRHテストにおけるACTH応答の曲線下面積の中央値分割を用いて、グループ全体に対して相対的に画定することができる。中央値より上の応答は、CRH過剰活性を予測するものとして分類することができ、中央値より下の応答は、正常CRH活性を示すものである。
/CRH複合テストにおいて、これらの増大したコルチゾール及びACTHレベルの低減をもたらす。従って、抗うつ薬に対する治療応答は、抗うつ薬での治療後に2回目のdex/CRHテストを実施し、神経内分泌応答を、抗うつ薬での治療前に実施されたdex/CRH複合テストで呈示されたものと比較することにより決定することができる。
Depression Scale)(MADRS)、高齢者用うつ病尺度(Geriatric Depression Scale)(GDS)、及び/又はツァング自己評価式うつ病尺度(Zung Self−Rating Depression Scale)(ZSRDS)などの別の尺度によって評価してもよい。
式中、
X1は、−CR6若しくはNであり;
X2は、−NR1R2、−CR1R2R9、−C(=CR2R10)R1、−NHCHR1R2、−OCHR1R2、−SCHR1R2、−CHR2OR10、−CHR2SR10、−C(S)R2若しくは−C(O)R2であり;
X3は、NH、O、S、−N(C1〜C2アルキル)若しくは−C(R11R12)であり、R11及びR12は、各々独立に、水素、トリフルオロメチル若しくはメチルであるか、又はR11及びR12の一方は、シアノであり、他方は水素若しくはメチルであり、あるいは、
X3はNであって、X3とR4は、X3がR5で置換された5員環を形成し;
R1は、C1〜C6アルキルであり、これは任意選択で1つ又は2つの置換基R7で置換されていてもよく、
R7は、独立に、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、CF3、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、−O−CO−(C1〜C4アルキル)、−O−CO−NH(C1〜C4アルキル)、−O−CO−N(C1〜C4アルキル)(C1〜C2アルキル)、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C2アルキル)(C1〜C4アルキル)、−S(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)CO(C1〜C4アルキル)、−NHCO(C1〜C4アルキル)、−COO(C1〜C4アルキル)、−CONH(C1〜C4アルキル)、−CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C2アルキル)、CN、NO2、−SO(C1〜C4アルキル)及び−SO2(C1〜C4アルキル)からなる群から選択され、並びに上に挙げたR7基における前記C1〜C6アルキル及び(C1〜C4アルキル)部分は、任意選択で1つの炭素−炭素二重結合若しくは三重結合を含んでもよく;
R2は、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシアルキル、アリール若しくは−(C1〜C4アルキレン)アリールであり、前記アリールは、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはベンズオキサゾリルであり;
3〜8員シクロアルキル又は−(C1〜C6アルキレン)シクロアルキルであり、少なくとも4環員を有する前記シクロアルキルの環炭素の1つ又は2つ及び/又は少なくとも4環員を有する前記−(C1〜C6アルキレン)シクロアルキルのシクロアルキル部分の環炭素の1つ又は2つは、任意選択で酸素若しくはイオウ原子又はN−R8で置換されていてもよく、R8は水素又はC1〜C4アルキルであり;
並びに、上に挙げたR2基の各々は、任意選択で、クロロ、フルオロ及びC1〜C4アルキルから独立に選択される1〜3つの置換基により、又はブロモ、ヨード、C1〜C6アルコキシ、−O−CO−(C1〜C6アルキル)、−O−CO−N(C1〜C4アルキル)(C1〜C2アルキル)、−S(C1〜C6アルキル)、CN、NO2、−SO(C1〜C4アルキル)、及び−SO2(C1〜C4アルキル)から選択される1つの置換基により置換されていてもよく、また、前記C1〜C12アルキル及び/又は前記−(C1〜C4アルキレン)アリールのC1〜C4アルキレン部分は、任意選択で、1つの炭素−炭素二重結合若しくは三重結合を含んでいてもよく;
あるいは、−NR1R2又は−CR1R2R9は、飽和5〜8員環を形成し、これは、任意選択で1つ又は2つの炭素−炭素二重結合を含んでいてもよく、及び/又は環炭素の1つ又は2つが、任意選択で、酸素、窒素若しくはイオウ原子で置換されていてもよく、また、少なくとも1つの置換基により置換されていてもよく;
R3は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキシ、OCF3、メチルチオ、メチルスルホニル、CH2OH、又はCH2OCH3であり;
R4は、水素、C1〜C4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1〜C4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、−CH2CH2OCH3、−CH2OCF3、CF3、アミノ、ニトロ、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(CH3)2、−NHCOCH3−NHCONHCH3、−SOn(C1〜C4アルキル)(nは0、1若しくは2)、ヒドロキシ、−CO(C1〜C4アルキル)、−CHO、シアノ又は−COO(C1〜C4アルキル)であり、C1〜C4アルキルは、任意選択で、1つの二重結合若しくは三重結合を含んでいてもよく、及び/又は任意選択で、ヒドロキシ、アミノ、−NHCOCH3、−NH(C1〜C2アルキル)、−N(C1〜C2アルキル)2、−COO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3チオアルキル、フルオロ、クロロ、シアノ及びニトロから選択される1つの置換基により置換されていてもよく;
R5は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、又はインドリルであり、
上に挙げた基R5の各々は、フルオロ、クロロ、C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシから独立に選択される1〜3つの置換基により、又はヒドロキシ、ヨード、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、(C1〜C6アルキル)O(C1〜C6)アルキル、−NHCH3、−N(CH3)2、−COOH、−COO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−SO2NH(C1〜C4アルキル)、−SO2N(C1〜C4アルキル)(C1〜C2アルキル)、−SO2NH2、−NHSO2(C1〜C4アルキル)、−S(C1〜C6アルキル)、及び−SO2(C1〜C6アルキル)から選択される1つの置換基により置換され、上に挙げたR5基のC1〜C4アルキル及びC1〜C6アルキル部分は、任意選択で、1つ又は2つのフルオロ基で、又はヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びアセチルから選択される1つの置換基により置換されていてもよく;
R6は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、−O(C1〜C4アルキル)、−C(O)(C1〜C4アルキル)、−C(O)O(C1〜C4アルキル)、−OCF3、CF3、−CH2OH、−CH2OCH3若しくは−CH2OCH2H3であり;
R9は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、若しくはメトキシであり;
R10は、水素若しくはC1〜C4アルキルである。
本発明の一実施形態において、本発明のCRHR1アンタゴニストは、X1が、Nである、式(I)の化合物である。
あるいはまた、X2が、−NR1R2であるとき、これは、任意選択で、−N(CH2CH3)(CH3)、−N(CH2CH2CH3)2、−N(CH2CH2CH3)(CH2−シクロプロピル)、−N(CH2CH3)(CH2CH2CH2CH3)、−N(CH2CH2OCH3)2、若しくは−N(CH2CH2OCH3)(CH2CH2CH3)からなる群から選択される。あるいは、X2は、−N(CH2CH2OCH3)2である。
本発明の別の実施形態において、式(I)のR1は、C1アルキルである。本発明の別の実施形態では、式(I)のR1は、C2アルキルである。本発明の別の実施形態では、式(I)のR1は、C3アルキルである。本発明の別の実施形態では、式(I)のR1は、C4アルキルである。本発明の別の実施形態では、式(I)のR1は、C5アルキルである。本発明の別の実施形態では、式(I)のR1は、C6アルキルである。
は三重結合を含んでもよい。
アルキル)、−NHCO(C1〜C4アルキル)、−COO(C1〜C4アルキル)、−CONH(C1〜C4アルキル)、−CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C2アルキル)、CN、NO2、−SO(C1〜C4アルキル)及び−SO2(C1〜C4アルキル)からなる群から選択され、並びに上に挙げたR7基における前記C1〜C6アルキル及び(C1〜C4)アルキル部分は、任意選択で1つの炭素−炭素二重結合若しくは三重結合を含んでもよく、R2は、メチルで置換されたオキサジアゾリルである。任意選択で、X2は、−NHCR1R2であり、R1はエチルであり、R2は、メチルで置換されたオキサジアゾリルである。
任意選択で、X2は、
代替的実施形態において、4〜8員環は、1〜3つの二重結合を含む。任意選択で、4〜8員環は、2つの二重結合を含む。さらに、4〜8員環の1個の炭素原子は、窒素で置換されてもよく、1個の炭素原子は、イオウで置換されていてもよい。任意選択で、前述の環は、5員環である。本発明の特定の実施形態において、−NR1R2又は−CR1R2R9により形成される前述の5〜8員環は、チアゾールで置換される。任意選択で、X2は、2つの二重結合を含む−NR1R2により形成される前記5員環であり、ここで、環炭素の1つは窒素原子で置換され、前記5員環はチアゾールで置換されている。
(C1〜C2アルキル)、−SO2NH2、−NHSO2(C1〜C4アルキル)、−S(C1〜C6アルキル)及びSO2(C1〜C6アルキル)から選択される1つの置換基により置換されたフェニルである、上に定義した式(I)の化合物である。上に挙げたR5基のC1〜C4アルキル及びC1〜C6アルキル部分は、1つ又は2つのフルオロ基により、又はヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びアセチルから選択される1つの置換基により置換されていてもよい。
本発明のCRHR1アンタゴニストの別の特定の実施形態において、R5は、3つの置換基により置換されたフェニルであり、3つの置換基は、CH3である。
具体的には、R5は、2−クロロ−4−メトキシ−5−メチル−フェニル、2,4,6−トリメチル−フェニル、2,4,6−トリクロロ−フェニル、4−メトキシ−2−メチル−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、4−クロロ−2,6−ジメチル−フェニル、2,4−ジメチル−フェニル、又は2,4−ジメトキシ−フェニルである。より具体的には、R5は、2,4,6−トリメチル−フェニル又は4−クロロ−2,6−ジメチル−フェニルである。さらに具体的には、R5は、4−クロロ−2,6−ジメチル−フェニルである。
式中、X2、X3、R1、R2及びR5〜R12は、前述の式(I)について定義した通りである。
NHCHR1R2、−OCHR1R2若しくは−NR1R2からなる群から選択される。
本発明の特定の実施形態において、X2は、−NHCHR1R2である。別の特定の実施形態において、X2は、−OCHR1R2である。さらに別の特定の実施形態において、X2は、−NR1R2である。
あるいはまた、X2が、−NR1R2であるとき、これは、任意選択で、−N(CH2CH3)(CH3)、−N(CH2CH2CH3)2、−N(CH2CH2CH3)(CH2−シクロプロピル)、−N(CH2CH3)(CH2CH2CH2CH3)、−N(CH2CH2OCH3)2、又は−N(CH2CH2OCH3)(CH2CH2CH3)からなる群から選択される。あるいは、X2は、−N(CH2CH2OCH3)2である。
本発明の別の実施形態において、式(II)のR1は、C1アルキルである。本発明の別の実施形態では、式(II)のR1は、C2アルキルである。本発明の別の実施形態では、式(II)のR1は、C3アルキルである。本発明の別の実施形態では、式(II)のR1は、C4アルキルである。本発明の別の実施形態では、式(II)のR1は、C5アルキルである。本発明の別の実施形態では、式(II)のR1は、C6アルキルである。
C1〜C4アルキル)、−S(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)CO(C1〜C4アルキル)、−NHCO(C1〜C4アルキル)、−COO(C1〜C4アルキル)、−CONH(C1〜C4アルキル)、−CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C2アルキル)、CN、NO2、−SO(C1〜C4アルキル)及び−SO2(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される。上に挙げたR7基における前記C1〜C6アルキル及び(C1〜C4)アルキル部分は、任意選択で1つの炭素−炭素二重結合若しくは三重結合を含んでもよい。
任意選択で、X2は、
代替的実施形態において、4〜8員環は、1〜3つの二重結合を含む。任意選択で、4〜8員環は、2つの二重結合を含む。さらに、4〜8員環の1個の炭素原子は、窒素で置換されてもよく、1個の炭素原子は、イオウで置換されていてもよい。任意選択で、前述の環は、5員環である。本発明の特定の実施形態において、−NR1R2又は−CR1R2R9により形成される前述の5〜8員環は、チアゾールで置換される。任意選択で、X2は、2つの二重結合を含む−NR1R2により形成される5員環であり、ここで、環炭素の1つが窒素原子で置換され、また、前記5員環は、チアゾールで置換されている。
アルキル)、−SO2NH(C1〜C4アルキル)、−SO2N(C1〜C4アルキル)(C1〜C2アルキル)、−SO2NH2、−NHSO2(C1〜C4アルキル)、−S(C1〜C6アルキル)及びSO2(C1〜C6アルキル)から選択される1つの置換基により置換されているフェニルである、上に定義した式(II)の化合物である。上に挙げたR5基のC1〜C4アルキル及びC1〜C6アルキル部分は、1つ又は2つのフルオロ基で、又はヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びアセチルから選択される1つの置換基により置換されていてもよい。
本発明のCRHR1アンタゴニストの別の特定の実施形態において、R5は、3つの置換基により置換されたフェニルであり、3つの置換基は、CH3である。
具体的には、R5は、2−クロロ−4−メトキシ−5−メチル−フェニル、2,4,6−トリメチル−フェニル、2,4,6−トリクロロ−フェニル、4−メトキシ−2−メチル−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、4−クロロ−2,6−ジメチル−フェニル、2,4−ジメチル−フェニル、又は2,4−ジメトキシ−フェニルである。より具体的には、R5は、2,4,6−トリメチル−フェニル又は4−クロロ−2,6−ジメチル−フェニルである。さらに具体的には、R5は、4−クロロ−2,6−ジメチル−フェニルである。
式中、X2、R1、R2及びR5〜R10は、前述の式(I)及び(II)について定義した通りである。
あるいはまた、X2が、−NR1R2であるとき、これは、任意選択で、−N(CH2CH3)(CH3)、−N(CH2CH2CH3)2、−N(CH2CH2CH3)(CH2−シクロプロピル)、−N(CH2CH3)(CH2CH2CH2CH3)、−N(CH2CH2OCH3)2、又は−N(CH2CH2OCH3)(CH2CH2CH3)からなる群から選択される。より具体的には、X2は、−N(CH2OCH3)2である。あるいは、X2は、−N(CH2CH2OCH3)2である。
本発明の別の実施形態において、式(III)のR1は、C1アルキルである。本発明の別の実施形態では、式(III)のR1は、C2アルキルである。本発明の別の実施形態では、式(III)のR1は、C3アルキルである。本発明の別の実施形態では、式(III)のR1は、C4アルキルである。本発明の別の実施形態では、式(III)のR1は、C5アルキルである。本発明の別の実施形態では、式(III)のR1は、C6アルキルである。
3〜C8シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、−O−CO−(C1〜C4アルキル)、−O−CO−NH(C1〜C4アルキル)、−O−CO−N(C1〜C4アルキル)(C1〜C2アルキル)、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C2アルキル)(C1〜C4アルキル)、−S(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)CO(C1〜C4アルキル)、−NHCO(C1〜C4アルキル)、−COO(C1〜C4アルキル)、−CONH(C1〜C4アルキル)、−CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C2アルキル)、CN、NO2、−SO(C1〜C4アルキル)及び−SO2(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される。上に挙げたR7基における前記C1〜C6アルキル及び(C1〜C4)アルキル部分は、任意選択で1つの炭素−炭素二重結合又は三重結合を含んでもよい。
任意選択で、R2基がアリール又は−(C1〜C4アルキレン)アルキルであるとき、前記アリールはフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、オキサジアゾリル又はベンズオキサゾリルである。より具体的には、R2は、オキサジアゾリルである。
オキサジアゾリルである。さらに具体的には、R2は、メチルで置換されたオキサジアゾリルである。
の炭素原子は、窒素で置換されていてもよい。任意選択で、2個の炭素原子が窒素で置換されている。より具体的には、前記4〜8員環の2個の炭素原子が窒素で置換され、1個の炭素原子がCOで置換されている。あるいは、前記4〜8員環の2個の炭素原子が窒素で置換され、1個の炭素原子がSO2で置換されている。本発明の特定の実施形態では、−NR1R2により形成される前記5〜8員環は、
任意選択で、X2は、
代替的実施形態において、4〜8員環は、1〜3つの二重結合を含む。任意選択で、4〜8員環は、2つの二重結合を含む。さらに、4〜8員環の1個の炭素原子は、窒素で置換されてもよく、1個の炭素原子は、イオウで置換されていてもよい。任意選択で、前述の環は、5員環である。本発明の特定の実施形態において、−NR1R2又は−CR1R2R9により形成される前述の5〜8員環は、チアゾールで置換される。任意選択で、X2は、2つの二重結合を含む−NR1R2により形成される前記5員環であり、環炭素の1つが、窒素原子で置換され、前記5員環は、チアゾールで置換されている。
により置換されているフェニルである、上に定義した式(III)の化合物である。上に挙げたR5基のC1〜C4アルキル及びC1〜C6アルキル部分は、1つ又は2つのフルオロ基で、又はヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びアセチルから選択される1つの置換基により置換されていてもよい。
本発明のCRHR1アンタゴニストの別の特定の実施形態において、R5は、3つの置換基により置換されたフェニルであり、3つの置換基は、CH3である。
具体的には、R5は、2−クロロ−4−メトキシ−5−メチル−フェニル、2,4,6−トリメチル−フェニル、2,4,6−トリクロロ−フェニル、4−メトキシ−2−メチル−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、4−クロロ−2,6−ジメチル−フェニル、2,4−ジメチル−フェニル、又は2,4−ジメトキシ−フェニルである。より具体的には、R5は、2,4,6−トリメチル−フェニル又は4−クロロ−2,6−ジメチル−フェニルである。さらに具体的には、R5は、4−クロロ−2,6−ジメチル−フェニルである。
式中、X2、R1、R2、R7、R8、R9及びR10は、式(I)〜(III)につい
て定義した通りである。
あるいはまた、X2が、−NR1R2であるとき、これは、任意選択で、−N(CH2CH3)(CH3)、−N(CH2CH2CH3)2、−N(CH2CH2CH3)(CH2−シクロプロピル)、−N(CH2CH3)(CH2CH2CH2CH3)、−N(CH2CH2OCH3)2、又は−N(CH2CH2OCH3)(CH2CH2CH3)からなる群から選択される。あるいは、X2は、−N(CH2CH2OCH3)2である。
本発明の別の実施形態において、式(IV)のR1は、C1アルキルである。本発明の別の実施形態では、式(IV)のR1は、C2アルキルである。本発明の別の実施形態では、式(IV)のR1は、C3アルキルである。本発明の別の実施形態では、式(IV)のR1は、C4アルキルである。本発明の別の実施形態では、式(IV)のR1は、C5アルキルである。本発明の別の実施形態では、式(IV)のR1は、C6アルキルである。
いてもよく、R7は、独立に、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、CF3、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、−O−CO−(C1〜C4アルキル)、−O−CO−NH(C1〜C4アルキル)、−O−CO−N(C1〜C4アルキル)(C1〜C2アルキル)、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C2アルキル)(C1〜C4アルキル)、−S(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)CO(C1〜C4アルキル)、−NHCO(C1〜C4アルキル)、−COO(C1〜C4アルキル)、−CONH(C1〜C4アルキル)、−CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C2アルキル)、CN、NO2、−SO(C1〜C4アルキル)及び−SO2(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される。上に挙げたR7基における前記C1〜C6アルキル及び(C1〜C4)アルキル部分は、任意選択で1つの炭素−炭素二重結合又は三重結合を含んでもよい。
換されたアリールである。より具体的には、R2は、クロロ、フルオロ、C1〜C4アルキル、CF3、及びシクロプロピルから独立に選択される1つの置換基により置換されたオキサジアゾリルである。さらに具体的には、R2は、メチルで置換されたオキサジアゾリルである。
の炭素原子は、窒素で置換されていてもよい。任意選択で、2個の炭素原子が窒素で置換されている。より具体的には、前記4〜8員環の2個の炭素原子が窒素で置換され、1個の炭素原子がCOで置換されている。あるいは、前記4〜8員環の2個の炭素原子が窒素で置換され、1個の炭素原子がSO2で置換されている。本発明の特定の実施形態では、−NR1R2により形成される前記5〜8員環は、
任意選択で、X2は、
別の実施形態において、4〜8員環は、1〜3つの二重結合を含む。任意選択で、4〜8員環は、2つの二重結合を含む。さらに、4〜8員環の1個の炭素原子は、窒素で置換されてもよく、1個の炭素原子は、イオウで置換されていてもよい。任意選択で、前述の環は、5員環である。本発明の特定の実施形態において、−NR1R2又は−CR1R2R9により形成される前述の5〜8員環は、チアゾールで置換される。任意選択で、X2は、2つの二重結合を含む−NR1R2により形成される5員環であり、環炭素の1つが、窒素原子で置換され、前記5員環は、チアゾールで置換されている。
式中、X2、R1、R2、R7、R8、R9及びR10は、前述の式(I)〜(IV)について定義した通りである。
あるいはまた、X2が、−NR1R2であるとき、これは、任意選択で、−N(CH2CH3)(CH3)、−N(CH2CH2CH3)2、−N(CH2CH2CH3)(CH2−シクロプロピル)、−N(CH2CH3)(CH2CH2CH2CH3)、−N(CH2CH2OCH3)2、又は−N(CH2CH2OCH3)(CH2CH2CH3)からなる群から選択される。あるいは、X2は、−N(CH2CH2OCH3)2である。
3)、又は−OCH(CH2CH3)(CH2OCH3)から選択される。より具体的には、X2は、−OCH(CH2CH3)2である。
本発明の別の実施形態において、式(V)のR1は、C1アルキルである。本発明の別の実施形態では、式(V)のR1は、C2アルキルである。本発明の別の実施形態では、式(V)のR1は、C3アルキルである。本発明の別の実施形態では、式(V)のR1は、C4アルキルである。本発明の別の実施形態では、式(V)のR1は、C5アルキルである。本発明の別の実施形態では、式(V)のR1は、C6アルキルである。
の別の実施形態では、−NR1R2又は−CR1R2R9により形成される5〜8員環は、C1〜C4アルキルから独立に選択される2つの置換基又は4〜8員環により置換されている。本発明の別の実施形態では、−NR1R2又は−CR1R2R9により形成される5〜8員環は、C1〜C4アルキルから独立に選択される3つの置換基又は4〜8員環により置換されている。本発明の別の実施形態では、−NR1R2又は−CR1R2R9により形成される5〜8員環は、C1〜C4アルキルから独立に選択される4つの置換基又は4〜8員環により置換されている。
任意選択で、X2は、
別の実施形態において、4〜8員環は、1〜3つの二重結合を含む。任意選択で、4〜8員環は、2つの二重結合を含む。さらに、4〜8員環の1個の炭素原子は、窒素で置換されてもよく、1個の炭素原子は、イオウで置換されていてもよい。任意選択で、前述の環は、5員環である。本発明の特定の実施形態において、−NR1R2又は−CR1R2R9により形成される前述の5〜8員環は、チアゾールで置換されている。任意選択で、X2は、2つの二重結合を含む−NR1R2により形成される前記5員環であり、環炭素の1つが、窒素原子で置換され、前記5員環が、チアゾールで置換されている。
、3つのC1〜C4アルキル置換基により置換されている。任意選択で、X2は、3,5−ジエチルピラゾール−1−イルなどの3,5−ジアルキルピラゾール−1−イルである。
式中、
X4は、O又はNHである。
本発明の特定の実施形態において、CRHR1アンタゴニストは、CP−316,311である。
本発明で使用する前述のCRHR1アンタゴニストのいくつかの対応する構造式を以下の表1に記載する。
1つ又は複数のバイオマーカは、抑うつ及び/又は不安症状を有する患者における一塩基多型のゲノムワイドスクリーニングにより取得され得る。
・SNPrs6437726、
・SNPrs1986684、
・SNPrs7380830、
・SNPrs3903768、
・SNPrs7325978、
・SNPrs13585、
・SNPrs9368373、
・SNPrs10935354、
・SNPrs8095703、
・SNPrs10206851、
・SNPrs9542977、
・SNPrs4942879、
・SNPrs9542954、
・SNPrs1593478、
・SNPrs9542951、
・SNPrs2188534、
・SNPrs12524124、
・SNPrs4352629、
・SNPrs7448716、
・SNPrs11873533、
・SNPrs10062658、
・SNPrs12547917、
・SNPrs1038268、
・SNPrs2375811、
・SNPrs1352671、
・SNPrs364331、
・SNPrs1924949、
・SNPrs11025990、
・SNPrs3758562、
・SNPrs10156056。
・配列番号1の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs6437726(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号2の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs1986684(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号3の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs7380830(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号4の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs3903768(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号5の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs7325978(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号6の185位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs13585(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号7の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs9368373(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号8の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs10935354(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号9の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs8095703(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号10の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs10206851(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号11の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs9542977(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号12の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs4942879(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号13の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs9542954(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドCで置換されている)、
・配列番号14の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs1593478(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号15の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs9542951(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号16の200位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs2188534(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドGは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号17の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs12524124(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号18の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs4352629(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号19の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs7448716(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号20の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs11873533(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドCで置換されている)、
・配列番号21の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs10062658(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号22の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs12547917(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号23の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs1038268(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号24の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs2375811(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号25の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs1352671(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチド
Cで置換されている)、
・配列番号26の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs364331(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドCで置換されている)、
・配列番号27の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs1924949(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号28の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs11025990(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号29の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs3758562(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号30の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs10156056(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドGで置換されている)。
・SNPrs6437726、
・SNPrs1986684、
・SNPrs7380830、
・SNPrs3903768、
・SNPrs7325978、
・SNPrs13585、
・SNPrs9368373、
・SNPrs10935354、
・SNPrs8095703、
・SNPrs10206851、
・SNPrs9542977、
・SNPrs4942879、
・SNPrs9542954、
・SNPrs1593478、
・SNPrs9542951、
・SNPrs2188534、
・SNPrs12524124、
・SNPrs4352629、
・SNPrs7448716、
・SNPrs11873533、
・SNPrs10062658、
・SNPrs12547917、
・SNPrs1038268、
・SNPrs2375811、
・SNPrs1352671、
・SNPrs364331、
・SNPrs1924949、
・SNPrs11025990、
・SNPrs3758562、
・SNPrs10156056。
・配列番号1の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs6437726(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号2の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs1986684(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号3の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs7380830(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号4の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs3903768(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号5の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs7325978(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号6の185位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs13585(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号7の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs9368373(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号8の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs10935354(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号9の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs8095703(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号10の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs10206851(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号11の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs9542977(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号12の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs4942879(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号13の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs9542954(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドCで置換されている)、
・配列番号14の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs1593478(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号15の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs9542951(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号16の200位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs2188534(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドGは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号17の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs12524124(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号18の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs4352629(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号19の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs7448716(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号20の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs11873533(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドCで置換されている)、
・配列番号21の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs10062658(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号22の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs12547917(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号23の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs1038268(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号24の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs2375811(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号25の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs1352671(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドCで置換されている)、
・配列番号26の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs364331(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドCで置換されている)、
・配列番号27の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs1924949(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号28の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs11025990(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号29の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs3758562(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号30の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs10156056(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドGで置換されている)。
・SNPrs6437726、
・SNPrs1986684、
・SNPrs7380830、
・SNPrs3903768、
・SNPrs7325978、
・SNPrs13585、
・SNPrs9368373、
・SNPrs10935354、
・SNPrs8095703、
・SNPrs10206851、
・SNPrs9542977、
・SNPrs4942879、
・SNPrs9542954、
・SNPrs1593478、
・SNPrs9542951、
・SNPrs2188534、
・SNPrs12524124、
・SNPrs4352629、
・SNPrs7448716、
・SNPrs11873533、
・SNPrs10062658、
・SNPrs12547917、
・SNPrs1038268、
・SNPrs2375811、
・SNPrs1352671、
・SNPrs364331、
・SNPrs1924949、
・SNPrs11025990、
・SNPrs3758562、
・SNPrs10156056。
・配列番号1の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs6437726(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号2の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs1986684(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号3の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs7380830(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号4の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs3903768(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号5の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs7325978(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号6の185位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs13585(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号7の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs9368373(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号8の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs10935354(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号9の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs8095703(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号10の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs10206851(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号11の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs9542977(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号12の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs4942879(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号13の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs9542954(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドCで置換されている)、
・配列番号14の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs1593478(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号15の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs9542951(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号16の200位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs2188534(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドGは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号17の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs12524124(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号18の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs4352629(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号19の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs7448716(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号20の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs11873533(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドCで置換されている)、
・配列番号21の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs10062658(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号22の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs12547917(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号23の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs1038268(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号24の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs2375811(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号25の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs1352671(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチド
Cで置換されている)、
・配列番号26の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs364331(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドCで置換されている)、
・配列番号27の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs1924949(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号28の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs11025990(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号29の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs3758562(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号30の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs10156056(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドGで置換されている)。
・SNPrs6437726、
・SNPrs1986684、
・SNPrs7380830、
・SNPrs3903768、
・SNPrs7325978、
・SNPrs13585、
・SNPrs9368373、
・SNPrs10935354、
・SNPrs8095703、
・SNPrs10206851、
・SNPrs9542977、
・SNPrs4942879、
・SNPrs9542954、
・SNPrs1593478、
・SNPrs9542951、
・SNPrs2188534、
・SNPrs12524124、
・SNPrs4352629、
・SNPrs7448716、
・SNPrs11873533、
・SNPrs10062658、
・SNPrs12547917、
・SNPrs1038268、
・SNPrs2375811、
・SNPrs1352671、
・SNPrs364331、
・SNPrs1924949、
・SNPrs11025990、
・SNPrs3758562、及び/又は
・SNPrs10156056。
・配列番号1の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs6437726(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号2の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs1986684(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号3の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs7380830(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドT
で置換されている)、
・配列番号4の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs3903768(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号5の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs7325978(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号6の185位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs13585(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号7の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs9368373(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号8の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs10935354(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号9の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs8095703(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号10の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs10206851(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号11の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs9542977(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号12の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs4942879(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号13の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs9542954(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドCで置換されている)、
・配列番号14の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs1593478(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号15の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs9542951(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号16の200位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs2188534(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドGは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号17の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs12524124(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号18の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs4352629(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号19の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs7448716(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号20の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs11873
533(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドCで置換されている)、
・配列番号21の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs10062658(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号22の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs12547917(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号23の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs1038268(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号24の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs2375811(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号25の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs1352671(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドCで置換されている)、
・配列番号26の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs364331(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドCで置換されている)、
・配列番号27の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs1924949(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号28の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs11025990(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号29の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs3758562(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号30の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs10156056(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドGで置換されている)。
に対する治療応答を予測するアルゴリズムと関連又はリンクさせてもよい。
このようなマーカ、又は前述したマーカのセット若しくはマーカの組合せを、抑うつ及び/不安症状を有する患者におけるCRHアンタゴニストに対する治療応答を予測するために用いてもよい。
特に、SNPとCRH過剰活性を示す値との関連性から導かれる機械学習に基づく予測アルゴリズムを用いることにより、抑うつ症状及び/又は不安症状を有する患者におけるCRHアンタゴニストに対する治療応答を高い信頼性で予測することができることが判明した。
(a)抑うつ症状及び/又は不安症状を有する患者のグループにおいて、一塩基多型(SNP)ジェノタイピング解析を実施するステップ;
(b)前記グループの各患者におけるCRH過剰活性を示す値を決定するステップであって、CRH過剰活性を示す値が、CRH1アンタゴニストによる治療に応答する患者を示すか、又は予測する、ステップ;
(c)ステップ(b)で決定したCRH過剰活性を示す値に関連する少なくとも1つのS
NPを同定するステップ;
(d)CRH過剰活性を示す値と、ステップ(c)で同定した少なくとも1つのSNPとの関連性から、機械学習によるアルゴリズムを決定するステップ。
本明細書で用いる「患者のグループ」とは、少なくとも2人の患者、例えば、少なくとも10人、又は少なくとも100人、又は少なくとも150人の患者を含む。ステップ(a)の解析に含まれる患者は、少なくとも中程度〜重度のうつ病モードを呈示する者でよい。患者のグループは、CRH過剰活性を有する患者及び/又は正常CRH活性を有する患者を含んでいてもよい。
「一塩基多型」という用語は、当業者には十分に理解され、ヌクレオチド配列における特定の位置での点突然変異を指す。言い換えると、特定の領域においてただ1つのヌクレオチドが異なる。
A配列決定プロトコル(DNA Sequencing Protocols)(分子生物学における方法(Methods in Molecular Biology))2001年;シュスター(Schuster)著、ネイチャー・メソッズ(Nat.Methods)、2008年及びブレナー(Brenner)著、ネイチャー・バイオテクノロジー(Nat.Biotech.)、2000年;マーディス(Mardis)著、ゲノミクス及びヒト遺伝子学のアニュアルレビュー(Annu Rev Genomics
Hum Genet.)、2008年。ゲノムワイドアレイは、イルミア(Illumia)及びアフィメティクス(Affymetix)などの様々な供給業者から購入することができる。
本明細書で用いる「被験者サンプル」は、被験者の身体の任意の好適な部位若しくは部分に由来する任意のサンプルであってよい。ある実施形態において、血液又は唾液を用いる。本発明に関して用いるサンプルは、臨床的に許容可能な方法、特に、核酸及び/又はタンパク質が保存される方法で、収集すべきである。
「プローブ」という用語は、好適な条件下で標的核酸に選択的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを表しうる。
Laboratorian)、2007年:ウェイナー(Weiner)ら著、遺伝的変異:実験マニュアル(Genetic Variation:A Laboratory Manual)、2010年)。
の方法により、患者から収集することができる。例えば、血液サンプルは、滅菌した針を用いて、患者から採取することができる。患者の口及び喉からの唾液の収集は、滅菌綿棒を使用するか、又は前記部位を洗浄し、その洗浄液を回収することによって実施することができる。
予測アルゴリズムを提供する方法のステップ(c)及び(d)は、解析されたSNPと、CRH過剰活性及び/又は正常なCRH活性を示す値との関連性を解析し、CRHR1アンタゴニストに対する治療応答を予測するためのアルゴリズムを作成することができる。
は、閾値によって、高度応答者対低度応答者に二分され得る。
典型的には、集団の有意な割合で変異したSNPを、予測アルゴリズムを提供するための方法に用いる。例えば、0.05又は0.10より大きいマイナー対立遺伝子頻度(MAF)を有するSNPのみを更なる解析のために選択してよい。これは、集団の少なくとも5%又は10%で変異したSNPだけを更なる解析のために選択することを意味する。
本明細書で用いる「機械学習」という用語は、機械学習の分野の当業者には公知の方法を指すと考えてよい。特に、機械学習は、コンピュータに、センサーデータ又はデータベースなどの経験的データに基づく挙動を展開させることを可能にするアルゴリズムの設計及び開発に関する。これは、人工ニューラルネットワーク学習、決定木学習、サポートベクター機械学習、ベイズ(Bayesian)ネットワーク学習、クラスタリング、及び回帰分析からなる群から選択してよい。
本明細書で用いるように、正確度は、(真の陽性者の数+真の陰性者の数)/(真の陽性者の数+偽の陽性者の数+真の陰性者の数+偽の陰性者の数)、例えば、(CRHR1
アンタゴニストに応答すると正しく診断された患者の数+CRHR1アンタゴニストに応答しないと正しく診断された患者の数)/(CRHR1アンタゴニストに応答すると正しく診断された患者の数+CRHR1アンタゴニストに応答すると間違って診断された患者の数+CRHR1アンタゴニストに応答しないと正しく診断された患者の数+CRHR1アンタゴニストに応答しないと間違って診断された患者の数)として算出することができる。予測の正確度は、例えば、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%又は少なくとも90%であってよい。
(a)患者から得た核酸サンプル中に、CRH過剰活性を示す値と関連する少なくとも1つの一塩基多型(SNP)の存在又は非存在を決定するステップ;
(b)前述した方法により提供される予測アルゴリズムを、ステップ(a)で決定した少なくとも1つのSNPの存在又は非存在とリンクすることにより、CRHR1アンタゴニストに対する治療応答を予測するステップ。
抑うつ症状及び/又は不安症状を有する患者におけるCRHR1アンタゴニストに対する治療応答を予測するための方法の一実施形態において、ステップ(a)は、該当する関連性から機械学習によりアルゴリズムを決定する際、CRH過剰活性を示す値と関連した少なくとも1つのSNP、任意選択で全てのSNPを決定することを含む。
ionization time of flight)質量分析を用いて、選択した変異体の遺伝子型を分析することができる。プライマー選択、多重化及びアッセイ設計、並びにプライマー伸長物の生成を目的とする大量伸長のために、表2に示す配列を入力として用いて、マスアレイ・アッセイ・デザイナー(MassARRAY Assay Designer)ソフトウエアを用いることができる。マスアレイ・タイパー(MassARRAY Typer)3.4ソフトウエアを遺伝子型判定のために用いてよい。個体におけるSNPを検出するために、当業者には周知である他の任意の試薬又は方法を用いてもよい。
レム睡眠は、典型的に、ほぼ完全な筋弛緩、脳振動の覚醒様パターン及び急速眼球運動(rapid eye movements:REMs)の特有の同時発生を含む。連続的レム睡眠エピソード中のREMsの量は、通常、夜間を通して増加する。低振幅の単一の短いREMsは、レム睡眠の開始部分に特有であり得る。REMsの量は、特に第1レム睡眠エピソードにおいて、臨床学的関連を有し得る。近年の臨床及び動物データは、REM密度とCRH活性の増加との相関を支持する。例えば、木村ら(分子精神医学(Mol.Psychiatry)、2010年)は、前脳にCRHを過剰発現するマウスが、野生型マウスと比較して、絶えず急速眼球運動(レム(REM))睡眠の増加を呈示する
ことを明らかにした。さらに、CRHR1アンタゴニストDMP696による治療が、REM増大を反転できることを証明することもできた。
実施例1
方法:
患者:
抑うつエピソードの治療のために、マックス・プランク精神医学研究所(Max Planck Insitute of Psychiatry(MPI))(ドイツ、ミュンヘン)に入院患者として許可された、単極性又は双極うつ病を有する患者が本試験に含められた。患者は精神科医により、精神障害の診断と統計マニュアル(DSM)IV基準に従って診断された。全身の健康状態又は神経学的病状による双極性障害又は抑うつ障害を有する患者は除外され、また、薬物乱用、並びにアルコール又は物質乱用若しくは依存性に続発性の抑うつ症状を生涯で診断されたことのある患者も同様に除外された。親及び4人の祖父母全員の国籍、第1母国語及び民族性に関する自己報告シートを用いて、民族的帰属状態を記録した。患者は全て白人であり、ミュンヘン−抗うつ薬−応答−シグネチャー(Munich−Antidepressant−Response−Signature)(MARS)プロジェクト(ヘニングス(Hennings)ら著、精神医学会誌(J Psychiatr Res.)2009年))(www.mars−depression.de)に参加していた。患者は、医師の選択に従って、抗うつ薬による治療を受けた。17項目ハミルトンうつ病評価尺度(17−item Hamilton Depression Rating Scale)(HAM−D、ハミルトン(Hamilton)著、神経学、神経外科及び精神医学会誌(J Neurol Neurosurg Psychiatry)、1960年)を用いて、訓練を受けた評価者により、抑うつ症状の重症度を入院時及びdex/CRHテスト時に評価した。両方の時点で少なくとも中程度〜重度の抑うつエピソード(HAM−D≧18)についての基準を満たし、
かつ入院から10日以内にdex/CRHテストを受けて、ゲノムワイドSNPデータを有する192人の患者が本解析に含められた。この試験は、ドイツ、ミュンヘンのルードビィヒ・マクシミリアン大学の生命倫理委員会により承認され、全被験者からインフォームドコンセントを書面で取得した。
dex/CRHテストを、ヒューザ(Heuser)ら(精神医学研究学会誌(J Psychiatry Res.)、1994年)に詳細に記載されているように実施した。手短には、11pmに、被験者に経口で1.5mgのデキサメタゾンによる前処置を実施した。翌日、3pm、3:30pm、3:45pm、4pm及び4:15pmに採血した。3:02pmに、100μgのヒトCRH(フェリング(Ferring)、キール(Kiel)、ドイツ)の静脈内ボーラス注射を投与した。抽出を含まない免疫測定法により血漿ACTH濃度を評価した(ニコルズ研究所(Nichols Institute)、サンフアン・キャピストラーノ、カリフォルニア;米国)。ACTH応答の曲線下総面積(AUC)を用いて、dex/CRHテストに対する神経内分泌応答を分析した。
試験への登録後、40mlのEDTA血液を各患者から採取した。ピュアジーン(Puregene)(登録商標)全血DNA抽出キット(ジェントラ・システムズ社(Gentra Systems Inc;MN)を用いて、新鮮な血液からDNAを抽出した。イルミナ・ヒューマン(Illumina Human)610kクアッドジェノタイピングアレイ(イルミナ社(Illumina Inc.)、サンディエゴ、米国)上で、製造者の標準プロトコルに従い、ジェノタイピングを実施した。平均コールレート(call rate)は99%を超え、98%未満のサンプルを再度ジェノタイピングするか、又は試験から排除した。2回ジェノタイピングしたサンプルの再現性は99.99%以上であった。
中程度から重度のうつ病を有する患者におけるdex/CRHテストに対するACTH応答の遺伝的予測変数を見出すために、192人の患者をランダムにトレーニングセット(N=96)とテストセット(N=96)に分割した。これら2つのサンプルの人口統計的及び臨床的記述子を表3に示す。
AUC>7.0であった。これは、高応答者クラスの46.4%(合計192人の個体のうち89人)を占めた。図1の対応するヒストグラムを参照されたい。
ACTH応答状況との上位30関連を表4に記載する。関連p値は、ACTH応答の場合、5.0e−5〜2.3e−4の範囲であった。次に、各々30SNPについての遺伝子型を用いて、第2の独立したテストコホート(テストセットのサブグループ)のACTH応答のステータスを予測した。
dex/CRHでの二分されたACTH応答状態の予測については、以下の予測値を達成した。
ACTH:
正確度=85.33%
感度=87.18%
特異度=83.33%
感度及び特異度の幾何平均=85.23%
陽性予測値(PPV)=85.00%
陰性予測値(NPV)=85.71%
PPV及びNPVの幾何平均=85.36%
精度=85.00%
再現率=87.18%
F値=0.8608
ROC曲線下面積(AUC)=0.851852
dex/CRHテストにおけるACTH応答についてのゲノムワイドSNP相関データを用いて、独立の患者のセットにおけるこれら表現型の正確で、高感度かつ特異的予測を可能にする30SNPのサブセットを見出すことができた。このテストでのACTH分泌増加は、中枢性CRH/CRHR1機能の増大とリンクされている。環境、薬学的及び病態依存的要因が、うつ病患者におけるこのテストに対する内分泌応答に影響を与えることがこれまでに記載されている(イシング(Ising)ら著、神経精神薬理学及び生物学的精神医学(Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry)、2005年;ヘイム(Heim)ら著、生物学的精神医学(Biol Psyc
hiatry)、2008年;クンゼル(Kunzel)ら著、神経精神薬理学(Neuropsychopharmacology)、2003年)が、今回、遺伝的多型のみが強力な予測変数であることが判明した。
徐波睡眠の減少、睡眠断片化の増加及び急速眼球運動睡眠(REMS)脱抑制などの睡眠障害は、ヒトにおける大うつ病の主要な症状である。この試験は、中枢性CRHハイパードライブが因果的役割を果たす患者であって、従って、CRHR1アンタゴニストに好都合に応答する患者を見出すことを目標とする。特に、中枢性CRH過剰発現とREM脱抑制との関係をテストするために、遺伝子改変によりCRHを過剰発現させたトランスジェニックマウスモデルを使用した。
もCRH過剰発現マウスにおけるREMSレベルに影響を与えた。対照動物におけるREMS活性に対するSSR125543の効果を検出することはできなかった。対照的に、CRH過剰発現動物において、2日目で開始するREMSの有意な抑制を観察することができた(P≦0.035)。DMP696処置と同様に、CRH−COECNSマウスにおけるREMS抑制は、CLのベースラインREMSレベルを決して超えなかった(図3)。
Claims (26)
- コルチコトロピン放出ホルモン(CRH)過剰活性を有する患者の抑うつ症状及び不安症状の少なくとも一方の治療に用いるための、コルチコトロピン放出ホルモン受容体1型(CRHR1)アンタゴニスト。
- 前記CRHR1アンタゴニストが、式(I):
式中、
X1は、−CR6若しくはNであり;
X2は、−NR1R2、−CR1R2R9、−C(=CR2R10)R1、−NHCHR1R2、−OCHR1R2、−SCHR1R2、−CHR2OR10、−CHR2SR10、−C(S)R2若しくは−C(O)R2であり;
X3は、NH、O、S、−N(C1〜C2アルキル)若しくは−C(R11R12)であり、R11及びR12は、各々独立に、水素、トリフルオロメチル若しくはメチルであるか、又はR11及びR12の一方は、シアノであり、他方は水素若しくはメチルであり、あるいは、
X3はNであって、X3とR4は、X3がR5で置換された5員環を形成し;
R1は、C1〜C6アルキルであり、これは任意選択で1つ又は2つの置換基R7で置換されていてもよく、R7は、独立に、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、CF3、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ、−O−CO−(C1〜C4アルキル)、−O−CO−NH(C1〜C4アルキル)、−O−CO−N(C1〜C4アルキル)(C1〜C2アルキル)、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C2アルキル)(C1〜C4アルキル)、−S(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)CO(C1〜C4アルキル)、−NHCO(C1〜C4アルキル)、−COO(C1〜C4アルキル)、−CONH(C1〜C4アルキル)、−CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C2アルキル)、CN、NO2、−SO(C1〜C4アルキル)及び−SO2(C1〜C4アルキル)からなる群から選択され、並びに上に挙げたR7基における前記C1〜C6アルキル及び前記(C1〜C4)アルキル部分は、任意選択で1つの炭素−炭素二重結合若しくは三重結合を含んでもよく;
R2は、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシアルキル、アリール若しくは−(C1〜C4アルキレン)アリールであり、前記アリールは、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはベンズオキサゾリルであり;
3〜8員シクロアルキル又は−(C1〜C6アルキレン)シクロアルキルであり、少なくとも4環員を有する前記シクロアルキルの環炭素の1つ又は2つ及び少なくとも4環員を有する前記−(C1〜C6アルキレン)シクロアルキルのシクロアルキル部分の環炭素の1つ又は2つは、任意選択で酸素若しくはイオウ原子により、又はN−R8により置換されていてもよく、R8は水素又はC1〜C4アルキルであり;
上に挙げたR2基の各々は、任意選択で、クロロ、フルオロ及びC1〜C4アルキルから独立に選択される1〜3つの置換基、又はブロモ、ヨード、C1〜C6アルコキシ、−
O−CO−(C1〜C6アルキル)、−O−CO−N(C1〜C4アルキル)(C1〜C2アルキル)、−S(C1〜C6アルキル)、CN、NO2、−SO(C1〜C4アルキル)、及び−SO2(C1〜C4アルキル)から選択される1つの置換基により置換されていてもよく、前記C1〜C12アルキルと前記−(C1〜C4アルキレン)アリールのC1〜C4アルキレン部分との少なくとも一方は、任意選択で、1つの炭素−炭素二重結合若しくは三重結合を含んでいてもよく;
あるいは、−NR1R2又は−CR1R2R9は、飽和5〜8員環を形成し、これは、任意選択で1つ又は2つの炭素−炭素二重結合を含んでいてもよく、若しくは、環炭素の1つ又は2つが、任意選択で、酸素、窒素若しくはイオウ原子で置換されていてもよく、又は、それら両方であってもよく、また、少なくとも1つの置換基により置換されていてもよく;
R3は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキシ、OCF3、メチルチオ、メチルスルホニル、CH2OH、又はCH2OCH3であり;
R4は、水素、C1〜C4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1〜C4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、−CH2CH2OCH3、−CH2OCF3、CF3、アミノ、ニトロ、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(CH3)2、−NHCOCH3−NHCONHCH3、−SOn(C1〜C4アルキル)(nは0、1若しくは2である)、ヒドロキシ、−CO(C1〜C4アルキル)、−CHO、シアノ又は−COO(C1〜C4アルキル)であり、前記C1〜C4アルキルは、任意選択で、1つの二重結合若しくは三重結合を含んでいてもよく、若しくは、任意選択で、ヒドロキシ、アミノ、−NHCOCH3、−NH(C1〜C2アルキル)、−N(C1〜C2アルキル)2、−COO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3チオアルキル、フルオロ、クロロ、シアノ及びニトロから選択される1つの置換基により置換されていてもよく、又は、それら両方であってもよく;
R5は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、又はインドリルであり、
上に挙げた基R5の各々は、フルオロ、クロロ、C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシから独立に選択される1〜3つの置換基により、又はヒドロキシ、ヨード、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、(C1〜C6アルキル)O(C1〜C6)アルキル、−NHCH3、−N(CH3)2、−COOH、−COO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−SO2NH(C1〜C4アルキル)、−SO2N(C1〜C4アルキル)(C1〜C2アルキル)、−SO2NH2、−NHSO2(C1〜C4アルキル)、−S(C1〜C6アルキル)、及び−SO2(C1〜C6アルキル)から選択される1つの置換基により置換され、上に挙げたR5基のC1〜C4アルキル及びC1〜C6アルキル部分は、任意選択で、1つ又は2つのフルオロ基で、又はヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びアセチルから選択される1つの置換基により置換されていてもよく;
R6は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、−O(C1〜C4アルキル)、−C(O)(C1〜C4アルキル)、−C(O)O(C1〜C4アルキル)、−OCF3、CF3、−CH2OH、−CH2OCH3若しくは−CH2OCH2H3であり;
R9は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、若しくはメトキシであり;
R10は、水素若しくはC1〜C4アルキルである、請求項1に記載の使用のためのCRHR1アンタゴニスト。 - X1が、−CR6である、請求項2に記載の使用のためのCRHR1アンタゴニスト。
- X1が、CHである、請求項3に記載の使用のためのCRHR1アンタゴニスト。
- −NR1R2又は−CR1R2R9によって形成される5〜8員環が、C1〜C4アルキルから選択される少なくとも1つの置換基により、又は
4〜8員環により置換され、これは飽和されていてもよいし、又は1〜3つの二重結合を含んでいてもよく、1個の炭素原子がCO若しくはSO2で置換されていてもよく、また、1〜4個の炭素原子が任意選択で窒素で置換されていてもよい、請求項2〜4のいずれか1項に記載の使用のためのCRHR1アンタゴニスト。 - X2が、−NHCHR1R2、−OCHR1R2又は−NR1R2である、請求項2〜4のいずれか1項に記載の使用のためのCRHR1アンタゴニスト。
- −NHCHR1R2が、−NHCH(CH2OCH3)2、−NHCH(CH2OCH3)(CH2CH3)、−NHCH(CH2CH3)2、−NHCH(CH2CH2OCH3)2、−NHCH(CH3)(CH2CH3)又は−NHCHR1R2であり、R1が、エチルであり、R2は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、若しくはエチルで置換されたオキサジアゾリルであるか、
又は
−NR1R2が、−N(CH2CH3)(CH3)、−N(CH2CH2CH3)2、−N(CH2CH2CH3)(CH2−シクロプロピル)、−N(CH2CH3)(CH2CH2CH2CH3)、−N(CH2CH2OCH3)2、若しくは−N(CH2CH2OCH3)(CH2CH2CH3)であるか、
又は
−OCHR1R2が、−OCH(CH2CH3)2、−OCH(CH2CH3)CH3、−OCH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)、−OCH(CH2CH3)(CH2OCH3)である、請求項6に記載の使用のためのCRHR1アンタゴニスト。 - R3及びR4が、メチルである、請求項2〜7のいずれか1項に記載の使用のためのCRHR1アンタゴニスト。
- X3が、Oである、請求項2〜8のいずれか1項に記載の使用のためのCRHR1アンタゴニスト。
- R5が、CH3、CH2CH3、OCH3、Cl、F、CF3の群から独立に選択される1〜3つの置換基により置換されたフェニルである、請求項2〜9のいずれか1項に記載の使用のためのCRHR1アンタゴニスト。
- 前記CRHR1アンタゴニストが、式(VI):
式中、X4は、O又はNHである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の使用のためのCRHR1アンタゴニスト。 - 前記CRHR1アンタゴニストが、クラスI CRHR1アンタゴニストである、請求項1に記載の使用のためのCRHR1アンタゴニスト。
- 前記CRHR1アンタゴニストが、クラスII CRHR1アンタゴニストである、請求項1に記載の使用のためのCRHR1アンタゴニスト。
- 前記CRHR1アンタゴニストが、以下:CP154,526、アンタラルミン(Antalarmin)、CRA5626、エミセルフォント(Emicerfont)、DMP−696、DMP−904、DMP−695、SC−241、BMS−561388、ペキサセルフォント(Pexacerfont)、R121919、NBI30545、PD−171729、ベルセルフォント(Verucerfont)、NBI34041、NBI35965、SN003、CRA0450、SSR125543A、CP−316,311、CP−376,395、NBI−27914、ONO−2333Ms、NBI−34101、PF−572778、GSK561579及びGSK586529からなる群から選択される、請求項1に記載の使用のためのCRHR1アンタゴニスト。
- 前記CRHR1アンタゴニストが、DMP−696である、請求項1に記載の使用のためのCRHR1アンタゴニスト。
- 前記CRHR1アンタゴニストが、CP−316,311である、請求項1に記載の使用のためのCRHR1アンタゴニスト。
- 前記CRHR1アンタゴニストが、SSR125543Aである、請求項1に記載の使用のためのCRHR1アンタゴニスト。
- CRH過剰活性が、CRH過剰活性を示す1つ又は複数のマーカの状態を決定することにより検出される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の使用のためのCRHR1アンタゴニスト。
- 前記マーカが、バイオマーカ、バイオマーカのセット、及び臨床マーカからなる群から選択される、請求項18に記載の使用のためのCRHR1アンタゴニスト。
- 前記バイオマーカ又は前記バイオマーカのセットが、抑うつ及び不安症状の少なくとも一方を有する患者における一塩基多型のゲノムワイドスクリーニングにより取得される、請求項19に記載の使用のためのCRHR1アンタゴニスト。
- 前記バイオマーカ又は前記バイオマーカのセットが、以下:
・SNPrs6437726、
・SNPrs1986684、
・SNPrs7380830、
・SNPrs3903768、
・SNPrs7325978、
・SNPrs13585、
・SNPrs9368373、
・SNPrs10935354、
・SNPrs8095703、
・SNPrs10206851、
・SNPrs9542977、
・SNPrs4942879、
・SNPrs9542954、
・SNPrs1593478、
・SNPrs9542951、
・SNPrs2188534、
・SNPrs12524124、
・SNPrs4352629、
・SNPrs7448716、
・SNPrs11873533、
・SNPrs10062658、
・SNPrs12547917、
・SNPrs1038268、
・SNPrs2375811、
・SNPrs1352671、
・SNPrs364331、
・SNPrs1924949、
・SNPrs11025990、
・SNPrs3758562、及び
・SNPrs10156056、の少なくとも1つ
を含む群から選択される、請求項19又は20に記載の使用のためのCRHR1アンタゴニスト。 - CRH活性のマーカを構成する前記バイオマーカ又は前記バイオマーカのセットは、以下:
・配列番号1の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs6437726(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号2の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs1986684(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号3の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs7380830(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号4の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs3903768(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号5の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs7325978(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号6の185位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs13585(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号7の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs9368373(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号8の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs10935354(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号9の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs809570
3(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号10の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs10206851(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号11の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs9542977(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号12の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs4942879(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号13の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs9542954(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドCで置換されている)、
・配列番号14の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs1593478(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号15の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs9542951(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号16の200位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs2188534(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドGは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号17の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs12524124(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号18の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs4352629(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号19の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs7448716(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号20の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs11873533(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドCで置換されている)、
・配列番号21の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs10062658(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号22の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs12547917(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号23の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs1038268(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドTで置換されている)、
・配列番号24の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs2375811(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号25の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs1352671(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドCで置換されている)、
・配列番号26の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs364331(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドCで置換されている)、
・配列番号27の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs1924949(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号28の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs11025990(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、
・配列番号29の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs3758562(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドAは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、及び
・配列番号30の201位での一塩基多型変化により呈示されるSNPrs10156056(1つ又は2つの対立遺伝子において、野生型ヌクレオチドCは、指示ヌクレオチドGで置換されている)、の少なくとも1つ
を含む群からの1つ又は複数のバイオマーカから選択される、請求項19〜21のいずれか1項に記載の使用のためのCRHR1アンタゴニスト。 - 前記バイオマーカのセットが、請求項21又は22に記載のバイオマーカの15個以上、20個以上、又は25個以上を含む、請求項19〜22のいずれか1項に記載の使用のためのCRHR1アンタゴニスト。
- 前記バイオマーカのセットが、請求項21又は22に記載のバイオマーカから構成される、請求項19〜23のいずれか1項に記載の使用のためのCRHR1アンタゴニスト。
- 前記バイオマーカが、REM密度である、請求項18又は24に記載の使用のためのCRHR1アンタゴニスト。
- 前記バイオマーカが、請求項20〜24のいずれか1項に記載のバイオマーカ又はバイオマーカのセットと前記バイオマーカのREM密度の組合せである、請求項18又は25に記載の使用のためのCRHR1アンタゴニスト。
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