JPH09507249A - コルチコトロピン放出因子（ｃｒｆ）アンタゴニスト - Google Patents

コルチコトロピン放出因子（ｃｒｆ）アンタゴニスト

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JPH09507249A JP8500615A JP50061596A JPH09507249A JP H09507249 A JPH09507249 A JP H09507249A JP 8500615 A JP8500615 A JP 8500615A JP 50061596 A JP50061596 A JP 50061596A JP H09507249 A JPH09507249 A JP H09507249A
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）、（II）または（III）を持ち、式中、点線、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ16およびＲ17は、明細書に定義したとおりである、コルチコトロピン−放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、およびそれらの製造方法。これら化合物およびそれらの医薬として受け入れうる塩は、ＣＮＳおよびストレス関連病の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】 コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト 発明の背景 本発明は、ピリジン、ピリミジン、プリノン、ピロロピリミジノン、およびピ ロロピリジノン、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、ならびにそれら を用いてある中枢神経系（ＣＮＳ）およびその他の病気を治療する方法に関する 。 ＣＲＦアンタゴニストは、米国特許第４，６０５，６４２および５，０６３， ２４５号（それぞれペプチドおよびピラゾリノンに関する）に記載されている。 ＣＲＦアンタゴニストの重要性は、例えば、米国特許第５，０６３，２４５号で 論じれらているように、文献に記述されており、ここに参照として取り入れる。 ＣＲＦアンタゴニストが持つ異なる活性についての最近の概説は、Ｍ．Ｊ．Ｏｗ ｎｅｓら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｖ．，第４３巻、４２５−４７３頁（１９９１）に 、記載されており、これもまた、参照として取り入れられる。これら二文献また はその他の参考文献に記載された研究より、ＣＲＦアンタゴニストは、ヒトおよ び動物のうつ病、不安、頭痛、刺激反応性腸管症候群、炎症性疾病、免疫抑制、 アルツハイマー病、胃腸病、神経性食欲不振、出血性ストレス、薬物およびアル コール禁断症状症候群、薬物嗜癖、不妊症、頭部外傷、発作、およびストレス− 誘発感染症の様な、広範囲のストレスに関連する疾病の治療に効果的である。発明の概要 本発明は、式Ｉ、IIまたはIII または ［式中、点線は、随意の二重結合を示し； Ａは、−ＣＲ7またはＮであり； Ｂは、−ＮＲ1Ｒ2、−ＣＲ1Ｒ2Ｒ11、−Ｃ（＝ＣＲ2Ｒ12）Ｒｎ1、−ＮＨＣＨ Ｒ1Ｒ2、−ＯＣＨＲ1Ｒ2、−ＳＣＨＲ1Ｒ2、−ＣＨＲ2ＯＲ12、−ＣＨＲ2ＳＲ12 、−Ｃ（Ｓ）Ｒ2または−Ｃ（Ｏ）Ｒ2であり； Ｇは、酸素、硫黄、ＮＨ、ＮＣＨ3、水素、メトキシ、エトキシ、トリフルオ ロメトキシ、メチル、エチル、チオメトキシ、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2 またはトリフルオロメチルであり； Ｙは、−ＣＨまたはＮであり； Ｚは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）または−Ｃ（Ｒ13Ｒ14）であ って、Ｒ13およびＲ14はそれぞれ、独立的に、水素、トリフルオロメチルまたは メチルであるか、あるいはＲ13およびＲ14の一方がシアノであり、他方が水素ま たはメチルであり； Ｒ1は、所望により、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ3 、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ −（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アル キル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）（Ｃ1−Ｃ4ア ルキル）、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯ（Ｃ1− Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキ ル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1 −Ｃ2アルキル）、ＣＮ、ＮＯ2、−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）および-ＳＯ2（Ｃ1 −Ｃ4アルキル）からなる基より独立的に選択される一つまたは二つの置換基Ｒ8 で置換されていても良いＣ1−Ｃ8アルキルであって、前述のＲ1基中の該Ｃ1− Ｃ8アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキル部は、所望により一つのＣ−Ｃ二重ま たは三重結合を含んで良く； Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ12アルキル、アリールまたは−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）アリー ル（式中、アリールはフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジ ル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラ ニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソ キサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、またはベンズオキサゾリルであ る）、３−から８−員環のシクロアルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）シク ロアルキル（式中、少なくとも４員環を持つ該シクロアルキルの環炭素の一つま たは二つ、および少なくとも４員環を持つ該−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）シクロア ルキルのシクロアルキル部は、所望により、酸素原子、硫黄原子、またはＲ9が 水素あるいはＣ1−Ｃ4アルキルであるＮ−Ｒ9によって置換されていて良い）で あり、また、前述のＲ2基のそれぞれは、所望により、クロロ、フルオロおよび Ｃ1−Ｃ4アルキルより独立的に選択された１から３の置換基によって、またはブ ロモ、ヨード、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル），−Ｏ −ＣＯ−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキ ル）、ＣＮ、ＮＯ2、−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）および−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アル キル）から選択される一置換基によって、置換されていて良く、また、該Ｃ1− Ｃ12アルキルおよび該−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）アリールのＣ1−Ｃ4アルキレン 部は、所望 により、一つのＣ−Ｃ二重結合または三重結合を含んで良い； また、−ＮＲ1Ｒ2あるいは−ＣＲ1Ｒ2Ｒ11は、所望により１から２のＣ−Ｃ二 重結合を含んで良い５から８員の飽和炭素環を形成して良く、また、環炭素の一 つまたは二つは酸素または硫黄原子によって置き換えられて良く； Ｒ3は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メト キシ、ＯＣＦ3、メチルチオ、メチルスルホニル、ＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2ＯＣＨ3 であり； Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1− Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3 、−ＣＨ2ＣＨ2〇ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＦ3、ＣＦ3、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ4アルキル）、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ3、 −ＳＯn（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（ｎは０、１または２である）、シアノ、ヒドロ キシ、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＨＯ、シアノまたは−ＣＯＯ（Ｃ1− Ｃ4アルキル）であり、該Ｃ1−Ｃ4アルキルは、所望により一つの二重結合また は三重結合を含んで良く、また、所望によりヒドロキシ、アミノ、−ＮＨＣＯＣ Ｈ3、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）2、−ＣＯＯ（Ｃ1 −Ｃ4アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1− Ｃ3チオアルキル、フルオロ、クロロ、シアノおよびニトロより選択される一つ の置換基で置換されていても良く； Ｒ5は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリ ル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、 またはインドリルであり、上記のＲ5基のそれぞれは、フルオロ、クロロ、Ｃ1− Ｃ6アルキル、およびＣ1−Ｃ6アルコキシから独立的に選択される１から３の置 換基によって、またはヒドロキシ、ヨード、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ 、トリフルオロメチル、アミノ、−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキ ル、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル ）、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2 Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2（ Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アル キル）から選 択される一置換基によって置換されており、また、前述のＲ5基のＣ1−Ｃ4アル キルおよびＣ1−Ｃ6アルキル部は、所望により、一つまたは二つのフルオロ基で 、またはヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびアセチルよ り選択される一置換基で置換されていて良く； Ｒ6は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、該Ｃ1−Ｃ6アルキルは、所望に より、一つのヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはフルオロ基で置換されてい て良く； Ｒ7は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロ キシ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＦ3、ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＣＨ3 または−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3であり； Ｒ11は、水素、ヒドロキシ、フルオロまたはメトキシであり； Ｒ12は、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；また、 Ｒ16およびＲ17は、それぞれ独立的に、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、 メトキシまたはエトキシであるが、Ｒ16およびＲ17の両方がメトキシまたはエト キシであることはなく； また、Ｒ16およびＲ17が一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成することもある が； ただし、Ｇが、酸素、硫黄、ＮＨまたはＮＣＨ3である場合、Ｇは構造IIIの五 員環に二重結合され、さらに環に結合した窒素が隣接する環炭素原子と二重結合 を形成する場合には、Ｒ6は存在しない］ の化合物またはその医薬として受け入れうる塩に関する。 本発明のより具体的な実施態様は：（ａ）Ｂは、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＨＣＨＲ1 Ｒ2、−ＳＣＨＲ1Ｒ2または−ＯＣＨＲ1Ｒ2であり；Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキルで あって、所望により、一つのヒドロキシ、フルオロ、ＣＦ3またはＣ1−Ｃ2アル コキシ基で置換されていて良く、また、所望により、一つの二重結合または三重 結合を含んで良く；また、Ｒ2は、ベンジル、または所望により一つのＣ−Ｃ二 重結合または三重結合を含む場合もあるＣ1−Ｃ6アルキルであり、該Ｃ1−Ｃ6ア ルキルまたは該ベンジルのフェニル部は、所望によりフルオロ、ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ2 アルキ ル、またはＣ1−Ｃ2アルコキシであって良い：または（ｂ）Ｂは、−ＣＲ1Ｒ2Ｒ11 であり；式中、Ｒ1は、所望により一つのＣ1−Ｃ2アルコキシ、ＣＦ3、フルオ ロまたはヒドロキシ基で置換されている場合もあるＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ2 は、ベンジルまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、該Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは該ベ ンジルのフェニル部は所望により一つのＣ1−Ｃ2アルキル、ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ2ア ルコキシ、フルオロ、クロロまたはブロモ基で置換されていて良く；Ｒ11はハロ ゲンまたはフルオロである： 式Ｉ、IIまたはIIIの化合物を含む。 本発明のその他のより具体的な実施態様では、式Ｉ、IIまたはIIIの化合物（ Ｒ1は、所望により、フルオロ、ＣＦ3、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ2アルキルあるいは Ｃ1−Ｃ2アルコキシで置換されていて良く、また、所望により、一つのＣ−Ｃ二 重結合または三重結合を含んでいても良い、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；また、Ｒ2 は、所望により、フルオロ、クロロ、ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4 アルコキシであって良い、Ｃ1−Ｃ4アルキルである）を含む。 本発明のその他のより具体的な実施態様は：Ｒ3が、メチル、クロロまたはメ トキシであり；Ｒ4が、メチル、−ＣＨ2ＯＨ、シアノ、トリフルオロメトキシ、 メトキシ、トリフルオロメチル、クロロ、−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、− ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｆ、アミノまたはニトロであり；Ｒ6が、水素、メチルまた はエチルであり；また、Ｒ5が、フェニルまたはピリジルであり、該フェニルま たはピリジルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ト リフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（所望により一つのヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ2 アルコキシまたはフルオロ基で置換されている場合があり、また、所望により一 つのＣ−Ｃ二重結合または三重結合を含む場合もある）、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレ ン）Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、Ｃ1−Ｃ3ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ホル ミル、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）アミノおよび −Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）より独立的に選択された二つまたは三つの置換 基によって置換されている：式Ｉ、IIまたはIIIの化合物を含む。 本発明の望まし化合物の例は： ４−（１−エチル−プロポキシ）−２，５−ジメチル−６−（２，４，６−ト リメチル−ベンジル）−ピリミジン； ２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル−プ ロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン； ２−（４−エチル−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル−プ ロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン； ３−エチル−４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２，４， ６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン； ２−（２，６−ジメチル−４−プロピル−フェノキシ）−４−（１−エチル− プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン； ４−（１−エチル−プロポキシ）−２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル− フェノキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン； ２−（４−エトキシ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル− プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン； ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ−４−（１−エチル−プロ ポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン； ４−（１−メトキシメチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−２−（２，４ ，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン； ［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジ ン−４−イル］−ジエチル−アミン； ［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジ ン−４−イル］−エチル−プロピル−アミン； ［２，５−ジメチル−６−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリミ ジン−４−イル］（１−エチル−プロピル）−アミン； ブチル−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ） −ピリジン−４−イル］−エチル−アミン； ４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−２，４，６−トリメチ ル−フェニルスルファニル）−ピリジン： ブチル−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジ メチル−ピリジン−４−イル］−エチル−アミン； ４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリ メチル−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエステル； ［３，６−ジメチル−［２−（２，４，６−トリメチル−フェニルスルファニ ル）−ピリジン−４−イル」−エチル−プロピル−アミン； ４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリ メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノール； ［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメチル− ピリジン−４−イル］−エチル−プロピル−アミン； １−（エチル−プロピル）−［６−メチル−３−ニトロ−２−（２，４，６− トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−アミン； Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−３−ニトロ−Ｎ２−（２，４ ，６−トリメチル−フェニル）−ピリジン−２，４−ジアミン； Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチ ル−フェノキシ）−ピリジン−３，４−ジアミン； ３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン −４−イル］−エチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン； Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−Ｎ２−（２，４，６−トリメ チル−フェニル）−ピリジン−２，３，４−トリアミン； ［３−クロロメチル−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキ シ）ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン； ［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジ ン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン； （１−エチル−プロピル）−［２−メチル−５−ニトロ−６−（２，４，６− トリメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミン； （１−エチル−プロピル）−［３−メトキシメチル−６−メチル−２−（２， ４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−アミン； Ｎ−（１−エチル−プロピル）−２−メチル−５−ニトロ−Ｎ’−（２，４， ６−トリメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４，６−ジアミン； ［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメチル− ピリジン−４−イル］−ジエチル−アミン； ４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−ト リメチルフェノキシ）−ピリジン； ブチル−［２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−６ ，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−エチル −アミン； ４−（ブチル−エチルアミノ）−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリ メチルフェニル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６− オン； ４−（１−エチルプロポキシ）−２，５−ジメチル−６−（２，４，６−トリ メチルフェノキシ）−ピリミジン； Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−２，５−ジメチル−Ｎ’−（２，４，６−トリメチ ルフェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン； （１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル− フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン： ［２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−イ ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミ ン； Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−６，Ｎ３−ジメチル−２−（２，４，６− トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３，４−ジアミン； Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−６，Ｎ３，Ｎ３−トリメチル−２−（２， ４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３，４−ジアミン； ６−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−Ｎ４−（２，４，６−トリメ チル−フェノル）−ピリミジン−４，５−ジアミン； ［４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン−２−イル ］−（２，４，６−トリメチルフェニル）−アミン；および ６−（エチル−プロピル−アミノ）−２，７−ジメチル−９−（２，４，６− トリメチルフェニル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン： である。 また、本発明は：ヒトを含む哺乳動物の（ａ）限定するわけではないが、ＣＲ Ｆによって誘導または助長される病気を含む、ＣＲＦと拮抗することによって病 気の治療を成し遂げるあるいは促進することの出来るような病気、または（ｂ） 慢性関節リウマチおよび変形性関節症、痛み、ぜん息、乾癬およびアレルギーの 様な炎症性疾病；全般性不安障害；パニック；恐怖症；強迫障害；心的外傷後ス トレス障害；ストレスによって誘発される睡眠障害；繊維筋肉痛（ｆｉｂｒｏｍ ｙａｌｇｉａ）のような痛み知覚；大うつ病、単純症状うつ病、再発性うつ病、 子供の虐待によって誘発されるうつ病、および産後のうつ病を含む、うつ病のよ うな気分障害；気分変調；双極性障害；循環気質；疲労症候群；ストレス−誘発 性頭痛；癌；過敏性腸管症候群；クローン病；痙攣性結腸；ヒト免疫不全ウイル ス（ＨＩＶ）感染症；アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン 病の様な、神経変性障害；胃腸病；神経性食欲不振および神経性過食症のような 、摂食障害；出血誘発性ストレス；化学薬品依存症および嗜癖（例えば、アルコ ール、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン、またはその他の薬品への依存症 ）；薬品アルコール禁断症状；ストレス誘発性精神病性症状；甲状腺機能障害症 候群；不適切下痢止めホルモン（ＡＤＨ）症候群；肥満症；不妊症；頭部外傷； 脊髄外傷；虚血性ニューロン損傷（例えば、大脳海馬虚血のような大脳虚血）； 興奮毒性ニューロン損傷；てんかん；発作；ストレス誘発性免疫機能不全を含む 免疫機能不全（例えば、ブタのストレス症候群、ウシの船積み熱、ウマの発作性 細動、ならびにニワトリの分娩、ヒツジのせん断ストレスまたはイヌのヒト−動 物相互関係ストレスによって誘発される機能不全）；筋痙攣；尿失禁；アルツハ イマー型の老年痴呆；多発脳梗塞性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；および低血糖； から選択される疾病： を治療するための医薬組成物であって、そのような疾病の治療に有効な量の式Ｉ 、IIあるいはIIIの化合物、その医薬として受け入れうる塩および医薬として受 け入れうる担体を、該治療を必要とする患者に投与することからなる、上記の疾 病治療用医薬組成物に関する。 さらに、本発明は：ヒトを含む哺乳動物の（ａ）限定するわけではないが、Ｃ ＲＦによって誘導または助長される病気を含む、ＣＲＦと拮抗することによって 病気の治療を成し遂げるあるいは促進することの出来るような病気、または（ｂ ）慢性関節リウマチおよび変形性関節症、痛み、ぜん息、乾癬およびアレルギー の様な炎症性疾病；全般性不安障害；パニック；恐怖症；強迫障害：心的外傷後 ストレス障害；ストレスによって誘発される睡眠障害；繊維筋肉痛のような痛み 知覚；大うつ病、単純症状うつ病、再発性うつ病、子供の虐待によって誘発され るうつ病、および産後のうつ病を含む、うつ病のような気分障害；気分変調；双 極性障害；循環気質；疲労症候群；ストレス−誘発性頭痛；癌；過敏性腸管症候 群；クローン病；痙攣性結腸；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症；アルツ ハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病のような、神経変性障害； 胃腸病；神経性食欲不振および神経性過食症の様な、摂食障害；出血誘発性スト レス；ストレス誘発性精神病性症状；甲状腺機能障害症候群；不適切下痢止めホ ルモン（ＡＤＨ）症候群；肥満症；不妊症；頭部外傷；脊髄外傷；虚血性ニュー ロン損傷（例えば、大脳海馬虚血のような大脳虚血）；興奮毒性ニューロン損傷 ；てんかん；発作；ストレス誘発性免疫機能不全を含む免疫機能不全（例えば、 ブタのストレス症候群、ウシの船積み熱、ウマの発作性細動、ならびにニワトリ の分娩、ヒツジのせん断ストレスまたはイヌのヒト−動物相互関係ストレスによ って誘発される機能不全）；筋痙攣；尿失禁；アルツハイマー型の老年痴呆；多 発脳梗塞性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；化学薬品依存症および嗜癖（例えば、ア ルコール、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン、またはその他の薬品への依 存症）；薬品アルコール禁断症状；および低血糖；から選択される疾病： の治療方法であって、その疾病の治療に有効な量の式Ｉ、IIあるいはIIIの化合 物、またはその医薬として受け入れうる塩を、該治療を必要とする患者に投与す ることからなる、上記疾病の治療方法を含む。 さらに、本発明は、式ＩＶ，ＸＩおよびＸ および ［式中、Ｒ4およびＲ7は、前述の式Ｉに定義した通りであり；Ｄは、クロロ、ヒ ドロキシまたはシアノであり；Ｒ19は、メチルまたはエチルであり；Ｒ5は、フ ェニルまたはピリジルであり、また、Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、クロロおよび ブロモより独立的に選択された二つまたは三つの置換基によって置換されている が、ブロモは一置換より少なく；Ａは、Ｎ、ＣＨまたはＣＣＨ3であり；また、 Ｚは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）、ＳまたはＣＨ2であるが、ただし、ＡがＣＨまた はＣＣＨ3である場合、ＺはＯまたはＳであらねばならない］ の中間体化合物を含む。 本発明のさらなる具体的な実施態様は、Ｒ7が水素またはメチルである式Ｘま たはＸＩの化合物に関する。 さらに、本発明は、式ＸII ［式中、Ｒ19は、メチルまたはエチルであり；Ａは，Ｎ、ＣＨまたはＣＣＨ3 であり；また、ＡがＮである場合、Ｂ”およびＲ4は、それぞれＢおよびＲ4とし て式Ｉに定義した通りであり、さらに、ＡがＣＨまたはＣＨ3である場合、Ｂ” は−ＮＲ1Ｒ2，−ＮＨＲ1Ｒ2、−ＯＣＨＲ1Ｒ2またはシアノであり、Ｒ4は、Ｎ Ｏ2、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＣＯＯＨまたはＣ Ｎのような電子不足基である］ の中間体化合物を含む。 本発明のさらなる具体的な実施態様は、Ｂ”が−ＮＲ1Ｒ2または−ＮＨＣＨＲ1 Ｒ2であり、ＡがＣＨまたはＣＨ3である、式ＸIIの化合物に関する。 また、本発明は、式Ｉ ［式中、Ａは、−ＣＲ7またはＮであり； Ｂは、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2、−ＯＣＨＲ1Ｒ2または−ＳＣＨＲ1Ｒ2 であり； Ｚは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）または−Ｃ（Ｒ13Ｒ14）であ り、式中、Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立的に、ハロゲン、トリフルオロメチ ルまたはメチルであるか、または、Ｒ13およびＲ14の一方がシアノであり、他方 が水素またはメチルであり； Ｒ1は、所望により、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ3 およびＣ1−Ｃ4アルコキシからなる基より独立的に選択される一つまたは二つの 置換基Ｒ8で置換されている場合もあるＣ1−Ｃ6アルキルであり、該Ｃ1−Ｃ6ア ルキルおよび該Ｃ1−Ｃ4アルコキシの（Ｃ1−Ｃ4）アルキル部は、所望により、 一つのＣ−Ｃ二重結合または三重結合を含んでも良く； Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ12アルキル、アリールまたは−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）アリー ルであり、該アリールは、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピ リジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾ フラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンスイソチアゾリル、ベンズ イソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、またはベンゾオキサゾリル 、３から８員環のシクロアルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）シクロアルキ ルであり、少なくとも４員環の該シクロアルキルおよび少なくとも４員環の−（ Ｃ1−Ｃ6アルキレン）シクロアルキルのシクロアルキル部の環炭素の一つまたは 二つは、所望により、酸素あるいは硫黄原子によって、またはＮ−Ｒ9（式中、 Ｒ9は、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルである）によって置き換えられていて良く ；また、前述のＲ2基のそれぞれは、所望により、クロロ、フルオロおよびＣ1− Ｃ4アルキルから独立的に選択された１から３の置換基によって、または、ブロ モ、ヨード、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ− ＣＯ−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル ）、ＣＮ、ＮＯ2、−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）および−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキ ル）から選択された一つの置換基によって、置換されていて良く、また、該Ｃ1 −Ｃ12アルキルおよび該−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）アリールのＣ1−Ｃ4アルキレ ン部は、所望により、一つのＣ−Ｃ二重結合または三重結合を含んでいても良い ； または、−ＮＲ1Ｒ2が、所望により一つまたは二つの二重結合を含む場合もあ る５から８員の炭素環を形成していても良く、その中の環炭素の一つまたは二つ は所望により酸素または硫黄原子によって置き換えられていても良く； Ｒ3は、メチルまたはエチルであり； Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1− Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3 、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＦ3、ＣＦ3、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ4アルキル）、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ3、 −ＳＯｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（式中、ｎは０、１あるいは２である）、シアノ 、ヒドロキシ、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＨＯ、シアノまたは−ＣＯＯ （Ｃ1-Ｃ4アルキル）であり；該Ｃ1−Ｃ4アルキルは、所望により、一つの二重 結合または三重結合を含んでよく、また、所望により、ヒドロキシ、アミノ、− ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）2、− ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｃ1−Ｃ3アルコキ シ、Ｃ1−Ｃ3チオアルキル、フルオロ、クロロ、シアノおよびニトロより選択さ れる一つの置換基で置換されていて良く； Ｒ5は、フェニルまたはピリジルであり、また、Ｒ5は、フルオロ、クロロ、Ｃ1 −Ｃ6アルキル、およびＣ1−Ｃ6アルコキシから独立的に選択される１から３の 置換基で、またはヒドロキシ、ヨード、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、ト リフルオロメチル、アミノ、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 −ＮＨＣＨ3、−ＮＨ（ＣＨ3）2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル） 、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2Ｎ （Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2，−ＮＨＳＯ2（Ｃ1 −Ｃ4アルキル）、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル ）より選択される一つの置換基で、置換されており、また、前述のＲ5基のＣ1− Ｃ4アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルキル部は、所望により、一つまたは二つのフル オロ基で、または、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよび アセチルより選択される一つの置換基で、置換されていて良く；また、 Ｒ7は、水素またはメチルである］ の化合物またはその化合物の医薬として受け入れうる塩の製造方法であって、式 ＩＶ ［式中、Ｒ19はメチルまたはエチルであり、Ｄはクロロであり、Ａ、Ｚ、Ｒ4お よびＲ5は以上に定義したとおりである］ の化合物を、式ＢＨ（式中Ｂは上に定義したとおりである）と、塩基存在下で反 応させ；次いで、所望により、そのような反応によって形成される式Ｉ化合物を 医薬として受け入れうる塩に変換することからなる、上記の製造方法に関する。 また、本発明は、式Ｉ ［式中、Ａは、−ＣＲ7またはＮであり； Ｂは、−ＮＲ1Ｒ2、−ＣＲ1Ｒ2Ｒ11、−Ｃ（＝ＣＲ2Ｒ12）Ｒ1、−ＮＨＣＨＲ1 Ｒ2、−ＯＣＨＲ1Ｒ2、−ＳＣＨＲ1Ｒ2、−ＣＨＲ2ＯＲ12、−ＣＨＲ2ＳＲ12、 −Ｃ（ｓ）Ｒ2または−Ｃ（Ｏ）Ｒ2であり； Ｚは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）または−Ｃ（Ｒ13Ｒ14）であ り、式中、Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立的に、ハロゲン、トリフルオロメチ ルまたはメチルであるか、または、Ｒ13およびＲ14の一方がシアノであり、他方 が水素またはメチルであり； Ｒ1は、所望により、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ3 およびＣ1−Ｃ4アルコキシからなる基より独立的に選択される一つまたは二つの 置換基Ｒ8で置換されている場合もあるＣ1−Ｃ6アルキルであり、該Ｃ1−Ｃ6ア ルキルおよび該Ｃ1−Ｃ4アルコキシの（Ｃ1−Ｃ4）アルキル部は、所望により、 一つのＣ−Ｃ二重結合または三重結合を含んでいても良く； Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ12アルキル、アリールまたは−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）アリー ルであり、該アリールは、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピ リジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾ フラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンスイソチアゾリル、ベンズ イソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、またはベンズオサゾリル、 ３から８員環のシクロアルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）シクロアルキル であり、少なくとも４員環の該シクロアルキルあるいは少なくとも４員環の−（ Ｃ1−Ｃ6アルキレン）シクロアルキルのシクロアルキル部の環炭素の一つまたは 二つは、所望により、酸素あるいは硫黄原子によって、またはＲ9がハロゲンま たはＣ1−Ｃ4アルキルであるＮ−Ｒ9によって置き換えられていて良く；また、 前述のＲ2基のそれぞれは、所望により、クロロ、フルオロおよびＣ1−Ｃ4アル キルから独立的に選択された１から３の置換基によって、または、ブロモ、ヨー ド、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ （Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＣＮ 、ＮＯ2、−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）および−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）から 選択された一つの置換基によって、置換されていて良く、また、該Ｃ1−Ｃ12ア ルキルおよび該−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）アリールのＣ1−Ｃ4アルキレン部は、 所望により、一つのＣ−Ｃ二重結合または三重結合を含んでいても良い； または、−ＮＲ1Ｒ2が、所望により一つまたは二つの二重結合を含む場合もあ る５から８員の飽和炭素環を形成していても良く、その中の環炭素の一つまたは 二つは所望により酸素または硫黄原子によって置き換えられていても良く； Ｒ3は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メト キシ、ＯＣＦ3、メチルチオ、メチルスルホニル、ＣＨ2ＯＨ、またはＣＨ2ＯＣ Ｈ3であり； Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1− Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3 、 −ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＦ3、ＣＦ3、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（Ｃ1− Ｃ4アルキル）、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ3、− ＳＯn（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（式中、ｎは０、１あるいは２である）、シアノ、 ヒドロキシ、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＨＯ、シアノまたは−ＣＯＯ（ Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり；該Ｃ1−Ｃ4アルキルは、所望により、一つの二重結 合または三重結合を含んでいてよく、また、所望により、ヒドロキシ、アミノ、 −ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）2、 −ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｃ1−Ｃ3アルコ キシ、Ｃ1−Ｃ3チオアルキル、フルオロ、クロロ、シアノおよびニトロより選択 される一つの置換基で置換されていて良く： Ｒ5は、フェニルまたはピリジルであり、また、Ｒ5は、フルオロ、クロロ、Ｃ1 −Ｃ6アルキル、およびＣ1−Ｃ6アルコキシから独立的に選択される１から３の 置換基で、またはヒドロキシ、ヨード、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、ト リフルオロメチル、アミノ、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 −ＮＨＣＨ3、−ＮＨ（ＣＨ3）2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル） 、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2Ｎ （Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル），−ＳＯ2ＮＨ2，−ＮＨＳＯ2（Ｃ1 −Ｃ4アルキル）、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル ）より選択される一つの置換基で、置換されており、また、前述のＲ5基のＣ1− Ｃ4アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルキル部は、所望により、一つまたは二つのフル オロ基で、または、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよび アセチルより選択される一つの置換基で、置換されていて良く；また、 Ｒ7は、水素またはメチルであり： ただし、ＡがＣＨまたはＣＣＨ3である場合には、Ｒ4はＮＯ2，−ＣＯＯ（Ｃ1 −Ｃ4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＣＯＯＨまたはＣＮのような電子不足 基である］ の化合物またはそのような化合物の医薬として受け入れうる塩の製造方法であっ て、式ＸII ［式中、Ｒ19はメチルまたはエチルであり、また、ＡはＮ、ＣＨまたはＣＣＨ3 であり；さらに、ＡがＮである場合には、Ｂ”およびＲ4は、それぞれ、Ｂおよ びＲ4として請求項１に定義された通りであり、また、ＡがＣＨまたはＣＨ3であ る場合には、Ｂ”は−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＨＲ1Ｒ2、−ＯＣＨＲ1Ｒ2またはシアノで あり、Ｒ4はＮＯ2、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ ＯＯＨまたはＣＮのような電子不足基である］ の化合物を、式Ｒ5ＺＨ（式中Ｒ5およびＺは上述の通りである）の化合物と反応 させ、次いで、所望により、そのような反応によって形成される式Ｉ化合物を医 薬として受け入れうる塩に変換することからなる、製造方法に関する。 また、本発明は、式ＩＶ ［式中，Ｒ19は、メチルまたはエチルであり； Ｄは、クロロであり； Ａは、−ＣＲ7またはＮであり； Ｚは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）または−Ｃ（Ｒ13Ｒ14）であ り、Ｒ13およびＲ14は、それぞれ、独立的に、水素、トリフルオロメチルあるい はメチルであるか、または、Ｒ13およびＲ14の一方がシアノであり、他方が水素 またはメチルであり； Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1− Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3 、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＦ3、ＣＦ3、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ4アルキル）、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ3、−ＳＯn（Ｃ1−Ｃ4 アルキル）（式中、ｎは０、１あるいは２である）、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＨＯ、シアノまたは−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル ）であり；該Ｃ1−Ｃ4アルキルは、所望により、一つの二重結合または三重結合 を含んでよく、また、所望により、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨＣＯＣＨ3、− ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）2、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4 アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3チオ アルキル、フルオロ、クロロ、シアノおよびニトロより選択される一つの置換基 で置換されていて良く； Ｒ5は、フェニルまたはピリジルであり、また、Ｒ5は、フルオロ、クロロ、Ｃ1 −Ｃ6アルキル、およびＣ1−Ｃ6アルコキシから独立的に選択される１から３の 置換基で、またはヒドロキシ、ヨード、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、ト リフルオロメチル、アミノ、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 −ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、 −ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2Ｎ（ Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル），−ＳＯ2ＮＨ2，−ＮＨＳＯ2（Ｃ1− Ｃ4アルキル）、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル） より選択される一つの置換基で、置換されており、また、前述のＲ5基のＣ1−Ｃ4 アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルキル部は、所望により、一つまたは二つのフルオ ロ基で、または、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびア セチルより選択される一つの置換基で、置換されていて良い］ の化合物の製造方法であって、式Ｘ ［式中、Ｒ19、Ｒ4およびＲ5は、上に定義した通りであり、また、Ｒ7は、水素 、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ1 −Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4 アルキル）、−ＯＣＦ3、ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＣＨ3または−ＣＨ2Ｏ ＣＨ2ＣＨ3である］ の化合物を、三塩化リンと反応させることからなる、上記の式ＩＶ化合物の製造 方法に関する。 また、本発明は、式Ｘ ［式中，Ｒ19は、メチルまたはエチルであり； Ａは、−ＣＲ7またはＮであり； Ｚは、Ｏ、Ｓまたは−Ｃ（Ｒ13Ｒ14）であり、Ｒ13およびＲ14は、それぞれ、 独立的に、水素、トリフルオロメチルあるいはメチルであるか、または、Ｒ13お よびＲ14の一方がシアノであり、他方が水素またはメチルであり； Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1− Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3 、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＦ3、ＣＦ3、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ4アルキル）、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ3、 −ＳＯn（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（式中、ｎは０、１あるいは２である）、シアノ 、ヒドロキシ、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＨＯ、シアノまたは−ＣＯＯ （Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり；該Ｃ1−Ｃ4アルキルは、所望により、一つの二重 結合または三重結合を含んでよく、また、所望により、ヒドロキシ、アミノ、− ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）2、 −ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｃ1−Ｃ3アルコ キシ、Ｃ1−Ｃ3チオアルキル、フルオロ、クロロ、シアノおよびニトロより選択 される一つの置換基で置換されていて良く； Ｒ5は、フェニルまたはピリジルであり、また、Ｒ5は、フルオロ、クロロ、Ｃ1 −Ｃ6アルキル、およびＣ1−Ｃ6アルコキシから独立的に選択される１から３の 置換基で、またはヒドロキシ、ヨード、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、ト リフルオロメチル、アミノ、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 −ＮＨＣＨ3、−ＮＨ（ＣＨ3）2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル） 、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2Ｎ （Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1 −Ｃ4アルキル）、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル ）より選択される一つの置換基で、置換されており、また、前述のＲ5基のＣ1− Ｃ4アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルキル部は、所望により、一つまたは二つのフル オロ基で、または、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよび アセチルより選択される一つの置換基で、置換されていて良い］ の化合物の製造方法であって、式ＸＩ （式中、Ｒ4、Ｒ7およびＲ19は、上に定義した通りである）の化合物を、式Ｒ5 ＯＨまたはＲ5ＳＨ（Ｒ5は上に定義した通りである）の化合物と、塩基の存在 下で、反応させることからなる、上記の式Ｘ化合物の製造方法に関する。発明の詳細な説明 本発明の化合物および組成物の製造方法を、以下に記載する。以下の考察およ び反応スキームで、Ｒ1からＲ9、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ16、Ｒ17、Ａ、Ｂ、Ｇ、点線な らびに構造式Ｉ、II、III、Ｘ、ＸＩ、ＸIIおよびＩＶは、別に指示しない限り 、上に定義した通りである。 本明細書中に、Ｃ1−Ｃ6アルキルと記載されている場合は常に、メチル、エチ ル、イソプロピル、ｔ−ブチルまたはヘキシルのような、１から６の炭素原子の 直鎖または枝分れ鎖のアルキルを意味する。 Ｒ2またはＲ5がヘテロサイクリック基である場合は常に、基は、炭素原子を通 して結合している。 本明細書中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、「一つの二重結合または三重結合を含ん で良い」Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルキルと定義されている場合は常に 、少なくとも二つの炭素が、一つの二重結合または三重結合内に存在すると理解 される。 本明細書中、ハロまたはハロゲンと記されている場合は常に、別に指示しない 限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。 式Ｉ化合物（式中、Ｂは−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2、−ＯＣＨＲ1Ｒ2また は−ＳＣＨＲ1Ｒ2であり、Ｒ3はメチル、エチルまたはクロロである）は、式Ｉ Ｖ化合物（式中、ＤはＣｌであり、また、Ａ、Ｒ4、Ｒ5およびＺは、式Ｉとして 上に定義の通りである）を、式ＢＨ化合物（式中、Ｂは直前に定義したとおりで ある）と反応させることによって、製造して良い。反応は、溶媒中、塩基存在下 、約０°Ｃから約２３０°Ｃの温度で行う。適当な溶媒は、テトラヒドロフラン （ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、 Ｃ2−Ｃ15アルキルアルコール、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ベンゼン、キシレ ン、トルエン、スルホレーン、ピリジン、キノリン、２，４，６−トリメチルピ リジン、アセトアミド、ジ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアセトアミドまたは１−メチ ル−２−ピロリジノンのような有機溶媒である。 Ａが−ＣＲ7であり、Ｂが−ＮＲ1Ｒ2または−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2である、式Ｉ化 合物の望ましい製造方法は、以下に記載する二段階の方法である。第一に、式Ｉ Ｖ化合物を、過剰のＲ1ＮＨ2あるいはＮＨ3、または当量のＮＨ3前駆物質（例え ば、ＮａＮ3、ｎＢｕ4Ｎ+Ｎ3 -またはＮＨ2ＯＨ）と、約７５°Ｃから約２５０° Ｃの温度、約０から約３００ｐｓｉの圧力、適当な溶媒中で、上記の方法に従っ て、反応させると、Ｂが−ＮＨＲ1、−ＮＨ2、−ＮＨ2ＯＨまたは−Ｎ3である式 Ｉ化合物が形成される。Ｂが−Ｎ3または−ＮＨ2ＯＨである式Ｉ化合物は、水素 添加または還元のようにこの技術分野で熟知されている方法で、Ｂが−ＮＨ2で ある式Ｉの関連化合物に変換することが出来る。Ｂが−ＮＨＲ1または−ＮＨ2で ある式Ｉ化合物は、リチウム−あるいはナトリウム−ビストリメチルシリルアミ ド、リチウム−あるいはナトリウム−ジイソプロピルアミド，ｎ−ブチルリチウ ムまたはカリウムｔ−ブトキシドのような適当な塩基存在下、ＴＨＦ、ジオキサ ンまたは塩化メチレンのような適当な溶媒中、適当なハロゲン化アルキルでアル キル化すると、Ｂが−ＮＲ1Ｒ2である式Ｉの関連化合物が得られるであろう。別 の方法として、Ｂが−ＮＨＲ1または−ＮＨ2である式Ｉ化合物を還元アミノ化す る、例えばアシル化して次に水素化ホウ素（例えば水素化ホウ素ナトリウム）で 還元すると、Ｂが−ＮＲ1Ｒ2または−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2である式Ｉの関連化合物を 形成するであろう。 Ｂが−ＮＲ1Ｒ2または−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2である場合、過剰の水素化ホウ素は、 試薬として、また、塩基としての両方で用いられであろう。また、炭酸カリウム 、トリ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミンまたは水素化ナトリウムのような水素化ホ ウ素以外の塩基も、用いられて良い。反応は、約７５°Ｃから２３０°Ｃの温度 で行われる。反応が、水素化ナトリウム、カリウムＣ1−Ｃ4アルコキシド、また はｎ−ブチルリチウムのような有機リチウム化合物、のような塩基の存在下で行 われた場合には、モル当量のアミンが用いられる。 Ｂが−ＯＣＨＲ1Ｒ2または−ＳＣＨＲ1Ｒ2である場合には、水素化ナトリウム あるいは水素化カリウムのようなアルカリ金属の水素化物、または、ナトリウム ジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウム あるいはカリウムＣ1−Ｃ4アルコキシドあるいはｎ−ブチルリチウムのような有 機金属塩基のように、ＢＨを脱プロトン化する能力を持つ塩基を用いて良い。用 いうる溶媒は、例えば、テトロヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホ キシド、アセトン、塩化メチレン、トルエン、Ｃ2−Ｃ5アルコール、クロロホル ム、ベンゼン、キシレン、または１−メチル−２−ピロリジノンであり、また、 反応温度は、約０°Ｃから約１８０°Ｃの範囲であり、望ましくは、約５０°Ｃ から約８０°Ｃである。 式Ｉ、IIおよびIIIの化合物［Ｂは、式Ｉ、IIおよびIIIに定義したとおりであ り、また、Ｒ3も、Ｒ3がメチルまたはエチルでないことを除いては、式Ｉ、II、 IIIに定義したとおりである（下文ではＲ20と記す、Ｒ20はメチルまたはエチル でないことを除いてＲ3として定義したとおりである）］は、Ｒ3がクロロである 式Ｉ、IIおよびIIIの化合物を、有機塩基あるいは無機塩基の存在下または非存 在下で、求核の式Ｒ20Ｈと反応させることによって、製造されてよい。適当な塩 基には、Ｒ20Ｈがアルカノールまたはアルカンチオールである場合、ナトリウム または水素化ナトリウムが含まれ；また、Ｒ20Ｈがアミンである場合、炭酸カリ ウムまたはトリエチルアミンのような弱塩基が含まれる。Ｒ20がフルオロである 式Ｉ化合物は、Ｒ20がクロロである関連化合物から、フッ化テトラブチルアンモ ニウムとの反応で、製造されてよい。適当な溶媒は、ジメチルスルホキシド、テ トラ ヒドロフラン、または塩化メチレン、望ましくはテトラヒドロフランである。 上に定義したように、Ｂが、−ＣＲ1Ｒ2Ｒ11、−Ｃ（Ｃ＝ＣＲ2Ｒ12）Ｒ1、− ＣＨＲ2ＯＲ12、−ＣＨＲ2ＳＲ12、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ2であり、また、Ｒ3がＲ19 である、式Ｉ化合物は、スキームＩのように、製造できる。 Ｄはシアノであり、また、Ａ、Ｒ4、Ｒ5およびＲ19は上に定義した通りである 式ＩＶＡ（ここには示していない）をもつ式ＩＶ化合物は、ジメチルスルホキシ ド、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ） またはアセトアミド中で、Ｄがクロロである関連化合物をシアン化カリウムまた はシアン化銅と反応させることによって製造され、上に定義したようなＲ2基を 含むグリニャール試薬と反応させると、式ＩＡ化合物が形成される。さらに、式 ＩＡ化合物は、上に定義したようなＲ1を含むグリニャール試薬と反応させると 、式ＩＢ化合物が提供される。Ｂ’が−ＣＲ1Ｒ2Ｒ11または−Ｃ（Ｃ＝ＣＲ2Ｒ1 2 ）Ｒ1である式ＩＣの関連化合物は、従来の方法で製造できる。このように、Ｉ Ｂを酢酸中の濃硫酸のような酸または水酸化（カルボキシスルファモイル）トリ エチルアンモニウムメチルエステルのようなバージェス（Ｂｕｒｇｅｓｓ）内部 塩と反応させると、Ｂ’が−Ｃ（＝ＣＲ2Ｒ12）Ｒ1である式ＩＣ化合物が得られ る。パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）またはプラチナジオキシド触媒を用いて、Ｂ ’が−Ｃ（＝ＣＲ2Ｒ12）Ｒ1である化合物を水素化すると、Ｂ’がＣＨＲ1Ｒ2で ある化合物ＩＣが得られる。化合物ＩＢをジエチルアミノ三フッ化硫黄またはト リフェニルホスフィン／四塩化炭素と反応させると、Ｂ’がそれぞれ−ＣＲ1Ｒ2 Ｆまたは−ＣＲ1Ｒ2Ｃｌである化合物ＩＣが出来る。式ＩＡ化合物を水素化ホウ 素ナトリウムで還元すると、Ｂが−ＣＨＲ2ＯＨである化合物Ｉが得られる。こ の−ＣＨＲ2ＯＨ基を、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、室温で、ヨウ 化アルキルのようなハロゲン化アルキルでアルキル化すると、Ｂが−ＣＨＲ2Ｏ Ｒ12である式Ｉ化合物ができる。 上に定義したようなＲ3がＲ19である式IIの化合物は、スキーム２に示したよ うに、式ＩＶ（式中、Ｒ19、Ｒ4、Ｒ5およびＡは前に定義した通りであり、Ｄは クロロであり、またはＹＲ21はＮＨまたは−ＣＨＲ21であり、このＲ21がシアノ または−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）である）化合物（以後式ＩＶＢと表示する ）から製造できる。 Ｒ4およびＲ5がそれぞれ水素であってＹがＮである式ＶIIの化合物は、式ＩＶ Ｂ化合物を、酸触媒と共に、トルエン、ベンゼン、ｔ−ブタノール、アセトニト リルおよびアセトン、望ましくはトルエンのような適当な溶媒中で、加熱するこ とによって製造できる。酸触媒は、硫酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、また はメチルスルホン酸、望ましくはｐ−トルエンスルホン酸であって良い。 式ＩＶＢのＹがＣＨまたはＮである場合、式ＩＶＢの化合物のプロトンを脱プ ロトン化するために、塩基を用いて良い。適当な溶媒は、テトラヒドロフラン、 トルエンおよび塩化メチレンであり、適当な反応温度は、約−７８°Ｃから１０ ０°Ｃ、望ましくは−７８°Ｃから５０°Ｃであり、また、適当な塩基は、水素 化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムビス（トリ メチルシリル）アミド、およびリチウム−またはナトリウム−ジイソプロピルア ミドである。 Ｒ4およびＲ6がそれぞれ水素である式ＶIIの化合物は、水素化ナトリウムのよ うな塩基またはリチウム−ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属化 合物で脱プロトン化し、次いで、Ｒ4Ｌ（Ｌはヨード、ブロモ、メシレート、ト シレートのような脱離基である）のようなＲ4基を含む求電子化合物で、または 、ｐ−トリル−Ｎ−フルオロ−Ｎ−Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホンアミド、ヨウ素、 ｐ−ニトロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ケトン、 ホルムアルデヒド、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アルデヒドまたは臭素で反応停止する と、Ｒ4がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル 、Ｓ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｃ（ ＯＨ）（ジ−Ｃ1−Ｃ4アルキル）またはＣＨ2ＯＨである式ＶIIの化合物が提供 されるであろう。さらに、従来の方法で、ヒドロキシ基をアルキル化、またはチ オアルキル基を酸化すると、Ｒ4が、それぞれ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＳＯn （Ｃ1−Ｃ4アルキル）（式中ｎは１または２である）である式ＶII化合物になる 。Ｒ4がヒドロキシでありＲ6が水素である式ＶII化合物を酸化すると、ＣＲ4Ｒ6 がＣ＝Ｏである関連化合物ができ、これを適当なアミンで還元アミノ化すると、 Ｒ4がアミノである関連化合物に変換される。Ｒ4がニトロまたはアミノである式 ＶII化合物は、Ｒ4およびＲ6が両方水素である式ＶIIの化合物を亜硝酸アルキル と反応させ、さ らに酸化または還元することによって形成され、Ｒ4がそれぞれニトロまたはア ミンである式ＶIIの化合物が得られる。 式ＶII化合物は、Ｒ4およびＲ6の一つが水素である場合、水素化リチウムアル ミニウム／テトラヒドロフランのような還元剤で還元することによって、Ｒ16お よびＲ17が両方水素である関連化合物に変換されて良い。Ｒ4およびＲ6が両方共 、水素でない場合、同様に還元すると、Ｒ16が水素でありＲ17がヒドロキシであ る化合物になる。Ｒ17がヒドロキシである化合物を、水素化ナトリウムの存在下 、ヨウ化Ｃ1−Ｃ4アルキルでアルキル化すると、Ｒ17がＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキルで ある関連化合物が得られる。式ＶII化合物を、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）亜鉛、Ｃ1 −Ｃ6アルキルリチウム、または臭化Ｃ1−Ｃ6アルキルマグネシウムのような有 機金属化合物と反応させると、Ｒ16またはＲ17の一方がＣ1−Ｃ6アルキルであり 他方がヒドロキシである式ＶIII化合物ができる。 式ＶIII化合物から式IIＡ関連化合物への転化は、式Ｉ化合物を製造するため の上記の方法による。 Ｇが酸素または硫黄でありＲ6が水素である式III化合物は、Ｒ4がアミノであ りＺがＮＨである式Ｉ化合物を、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンまたはチ オホスゲンと反応させることによって製造できる。反応は、トリ（Ｃ1−Ｃ4アル キル）アミンのような塩基の存在下、適当な溶媒、望ましくはテトラヒドロフラ ン中、約−７８°Ｃから約５０°Ｃ、望ましくは０°Ｃから室温、で行われる。 Ｒ6が水素であるこれら化合物を、無水テトラヒドロフランのような適当な溶媒 中、水素化ナトリウムのような適当な塩基で標準的にアルキル化すると、Ｒ6が Ｃ1−Ｃ4アルキルである式III化合物が提供される。 Ｇがアルキルである式III化合物は、Ｒ4がアミノでありＺがＮＨである式Ｉ化 合物を、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、メタンスルホン酸（ＭｓＯ Ｈ）、塩化水素ガス（ＨＣｌｇ）または濃硫酸（Ｈ2ＳＯ4）のような酸の存在下 、トルエン、キシレン、ベンゼン、ジオキサンまたはＴＨＦのような適当な溶媒 中、室温から約１４０°Ｃ、望ましくは約５０°Ｃから還流温度、の温度で、式 ＧＣ（ＯＣ1−Ｃ2アルキル）3の化合物と反応させることによって製造できる。 別の方法として、Ｒ4がアミノでありＺがＮＨである式Ｉ化合物を、ピリジン、 ピリジン 誘導体またはトリ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミンのような塩基存在下、ＣＨ2Ｃ ｌ2、ＣＨＣｌ3、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエンまたはベンゼンのような適当な 溶媒中、約０°Ｃから反応混合物の還流温度、望ましくは０°Ｃから室温で、［ Ｇ（Ｃ＝Ｏ）］2Ｏ、Ｇ（Ｃ＝Ｏ）ＣｌまたはＧ（Ｃ＝Ｏ）Ｆと反応させ、次い で、酸性条件下（例えば，ｐＴＳＯＨ、ＭＳＯＨ、ＨＣｌg、臭化水素ガス（Ｈ Ｂｒg）または濃Ｈ2ＳＯ4）で、環化することが出来る。環化は、Ｃ1−Ｃ5アル コール、トルエン、キシレン、ベンゼン、ジオキサンまたはＴＨＦのような適当 な溶媒中で行うことができる。この反応に適当な温度は、室温から約１４０°Ｃ の範囲でありうる。望ましくは、反応温度は、約５０°Ｃと還流温度の間である 。 Ｇが−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2アルキル）または−ＯＣＦ3である式III化合物は、Ｇが 酸素でありＲ6が水素である式III化合物を、トリ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミンの ような塩基存在下で式ＧＯＳＯ2ＣＦ3化合物と、またはＨＭＰＡまたはＤＭＦ中 でリチウムビストリメチルシリルアミドと反応させ、さらに、式ＧＯＳＯ2ＯＧ またはＧ−Ｘ（式中、Ｘはブロモ、クロロまたはＳＯ3ＣＦ3である）の化合物で 反応を停止することによって、製造できる。 ＤがクロロでありＺＲ5がＮＨＲ5である式ＩＶ化合物は、式Ｖ： （式中、ＡおよびＲ4は式Ｉに定義した通りであり、Ｒ19は上に定義した通りで ある）化合物から、Ｒ5ＮＨ2と反応させることによって、製造できる。反応は、 テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシド中、約０°Ｃから約１５０°Ｃ 、望ましくは５０°から１３０°Ｃで行われる。Ｄがクロロであり、ＺがＯ、Ｓ 、ＣＨＲ21（式中、Ｒ21は、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ＣＯＯＲのような電子不足 基であり、Ｒは、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ベンソイル、またはアリルである）、また は ＳＯn−フェニル（ｎは０、１または２）である式ＩＶ化合物は、式Ｖ化合物を 、Ｒ5ＯＨ、Ｒ5ＳＨ、Ｒ5ＮＨ2またはＲ5ＣＨＲ21と反応させることによって、 製造できる。反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、リチ ウム−あるいはナトリウム−ビス（トリメチルシリル）アミド、リチウム−ある いはナトリウム−ジアルキルアミド、ナトリウム−またはカリウム−（Ｃ1−Ｃ4 アルコキシド）またはｎ−ブチルリチウムのようなＲ5ＺＨを脱プロトン化する 能力を持つ塩基存在下、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）または塩化銅（Ｉ）、酸 化銅（II）、酸化銅（Ｉ）、銅金属およびトリアルキルチンクロリドのようなそ の他のハロゲン化有機金属の存在下または非存在下で、進められる。用いて良い 溶媒の例として、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル 、塩化メチレン、１−メチル−２−ピロリジノン、ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ −ジアルキルアセトアミド、２，４，６−トリメチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジアル キルホルムアミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ヘキサ メチルホスホルアミドおよびトルエンがあげられる。反応温度は、約０°Ｃから 約１８０°Ｃであり、望ましくは、約０°Ｃから約１５０°Ｃである。 ＡがＣＲ7であり、ＺがＯ、Ｓ、ＣＨＲ21である式ＩＶ化合物は、下に記した 式Ｘ化合物（式中、Ｒ7およびＺは直前に定義した通りである）を、塩化メチレ ンまたはクロロホルムのような適当な溶媒中、約０°Ｃから約１００°Ｃの温度 、望ましくは室温から溶媒の還流温度で、三塩化リンのような還元剤で還元する ことによって、製造できる。 式Ｘの化合物は、上記の式ＸＩの化合物（式中、Ｒ4は式Ｉで定義した通りで あり、Ｒ19は上に定義した通り、即ちメチルまたはエチル、である）から、これ を、式Ｒ5ＯＨ、Ｒ5ＳＨまたはＲ5ＣＨＲ21の化合物と反応させることによって 、製造できる。この反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウム−、 ナトリウム−あるいはカリウム−ビス（トリメチルシリル）アミド、リチウム− 、ナトリウム−あるいはカリウム−ジアルキルアミド、ナトリウム−あるいはカ リウムＣ1−Ｃ4アルコキシド、またはｎ−ブチルリチウムのようなＲ5ＺＨを脱 プロトン化する能力のある塩基存在下で、進められる。適当な溶媒には、テトラ ヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジ ノン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アセトアミド、アセトアミ ド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ホルムアミド、アセトニトリル、塩化メ チレン、トルエンおよびキシレンが含まれる。適当な反応温度は、約−７８°Ｃ から約１５０°Ｃの範囲であり、望ましくは約−４０°Ｃと約１５０°Ｃの間で あって良い。 式ＸＩの化合物は、Ａが−ＣＲ7でありＲ4およびＲ19が上に定義した通りであ る式Ｖの関連化合物を、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸、ＤＭＦ、メタノー ルのような溶媒または前述の溶媒の一つあるいはそれより多くの混合物中、約０ °Ｃから約１００°Ｃ、望ましくは室温から約６０°Ｃの温度で、ｍ−クロロ過 安息香酸、過酢酸または過トリフルオロ酢酸のような酸化剤と反応させることに よって、製造できる。 Ｒ4がＮＯ2、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＯＨ、ＣＮまたは−ＣＯ （Ｃ1−Ｃ4）アルキルのような電子求引性基である場合、式Ｉ化合物の合成で、 ＢおよびＺＲ5基を挿入するカップリング反応の反応順序は、逆であっても良い 。Ｂ基は、上記の方法に類似した方法を用いて、ＺＲ5カップリング段階の前に 、導入されても良い。例えば、Ｒ4が電子不足基である式Ｉ化合物は、式ＸII化 合物を式ＨＺＲ5化合物と反応させることによって製造されても良い。式ＸII化 合物は、ＡがＣＲ7でありＲ19およびＲ4が上に定義した通りである式Ｖの化合物 を、塩基存在下で、式Ｂ”Ｈの化合物と反応させることによって、製造できる。 ＤがクロロでありＺが−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）である式ＩＶ化合物は、Ｚが ＮＨである関連化合物を、約−７８°Ｃから約１００°Ｃの温度、望ましくは約 ０°Ｃから室温で、塩基と反応させ、次いで、ヨウ化−または臭化−Ｃ1−Ｃ4ア ルキルで反応を停止させることによって、製造できる。適当な塩基には、例えば 、水素化ナトリウム、リチウム−あるいはナトリウム−ビス（トリメチルシリル ）アミド、リチウム−あるいはナトリウム−ジアルキルアミド、およびｎ−ブチ ルリチウムが含まれる。適当な溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジ メチルスルホキシド、トルエン、ベンゼンまたは塩化メチレンが含まれる。 Ｄがクロロ、ヒドロキシまたはＯＰ（Ｐはヒドロキシの標準的保護基である） であり、Ｚが−ＣＲ13Ｒ14である式ＩＶの化合物は、Ｒ13Ｉのようなアルキル化 剤を含むＲ13を用いて、Ｚが−ＣＨＲ21である式ＩＶ化合物を、上記のようなＺ 基中のプロトンを脱プロトン化する能力を持つ塩基の存在下でアルキル化し、次 いで、Ｒ13Ｉのようなアルキル化剤を含むＲ14で反応を停止させることによって 、製造できる。Ｄがクロロまたは水素でありＺが−ＣＨ（ＣＮ）である式ＩＶ化 合物を、約８５％のリン酸中、還流温度で加熱すると、ＤがヒドロキシでありＺ がＣＨ2である式ＩＶの関連化合物が得られる。Ｒ5ＺＨの脱プロトン化で上に記 載したように、ＺがＣＨ2である式ＩＶ化合物を塩基で脱プロトン化し、次いで 、ヨウ化（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ヨウ素、臭素、アセチルクロリド、ホルムアル デヒド、アセトン、ｐ−トリル−Ｎ−フルオロ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）スル ホンアミド、ニトロベンゼン、Ｃ1−Ｃ6アルキル亜硝酸エステル、エチレンオキ シドまたはジハロエタンのような適当な求電子と共で反応を停止させると、Ｚが -ＣＨＲ13、−ＣＨ（ＯＨ）、シクロプロピルまたは−Ｃ（ＮＯＨ）である式Ｉ Ｖの関連化合物が得られる。さらに、例えば直前に記載したように、Ｚが−ＣＨ Ｒ13である化合物を式Ｒ14Ｉのアルキル化剤でアルキル化すると、Ｚが−Ｃ（Ｒ13 Ｒ14）である関連化合物を生成する。 −Ｃ（Ｒ5）ＮＯＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ5のＣ（Ｏ）Ｒ5への変換は、既知 の方法で成し遂げられて良い。Ｚが−Ｃ＝ＮＯＨである化合物を水素化または還 元すると、Ｚが−ＣＨＮＨ2である化合物が提供される。いくつかの中間物質は 、標準的有機化学で選択的に用いられる反応を制御するための保護または脱保護 の手順を必要とするであろう。 式Ｖ：式中、ＡはＮである（下文では式ＶＢ化合物と呼ぶ）か、またはＣＲ7 であり（即ち式ＶＡ化合物）、Ｒ4およびＲ19は式Ｉに定義した通りである：化 合物は、それぞれ、式ＶＩＢおよびＶＩＡの関連化合物を、１当量または過剰の ＰＯＣｌ3と、室温から約１８０°Ｃの温度、望ましくは還流温度で、溶媒存在 下または非存在下で、反応させることによって、製造しても良い。式ＶＩＡ化合 物は、文献に記載され、また当業者にも熟知されている方法と類似した方法によ って、製造できる（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ．，２５、１３０６− １３１３、１９４２を参照のこと）。 式ＶＩＢ化合物は、１当量のＲ19Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ2）の塩酸塩、１当量の Ｒ4ＣＨ（ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ2アルキル））2、および２当量のナトリウムアルコ キシドのような塩基（例えばナトリウムメトキシド）を、アルコール（例えばメ タノール）とアセトンの混合物中、約５０°Ｃから約２００°Ｃの温度、望まし くは還流温度で、反応させることによって製造できる。 本発明の化合物が一つまたはそれより多くのキラル中心を含む場合、本発明は 、ラセミ混合物ならびにそのような化合物のエナンシオマーおよびジアステレオ マー、およびその混合物を含むと理解される。 式Ｉ、IIおよびIIIの化合物の酸付加塩（本発明の活性化合物）は、関連する 遊離塩基の溶液または懸濁液を、１化学当量の医薬として受け入れうる塩で処理 することによって、従来の様式で製造することが出来る。従来からの濃縮または 結晶化の技術を用いて、塩を分離することが出来る。適当な酸の例は、酢酸、乳 酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、 安息 香酸、ケイ皮酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、 スルファミン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンス ルホン酸のようなスルホン酸、ならびにこれに関連する酸である。 本発明の活性な化合物は、単独でまたは医薬として受け入れうる担体と組み合 わせて、一回または複数回のいずれかの服用で、投与されて良い。適当な医薬担 体には、不活性な固体希釈剤または増量剤、無菌水溶液および様々な有機溶媒が 含まれる。新規の式Ｉ、IIおよびIII化合物、ならびにそれらの医薬として受け 入れうる担体を組み合わせることによって形成される医薬組成物は、その後、錠 剤、粉末、ロゼンジ、シロップ、注射用溶液およびその類似物のような様々な服 用形で容易に投与することが出来る。これらの医薬組成物は、所望するならば、 香味剤、結合剤、補助剤およびその類似物のような付加成分を含むことが出来る 。このように、経口投与のための、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび リン酸カルシウムのような様々な補助剤を含む錠剤は、デンプン、メチルセルロ ース、アルギン酸およびある複合ケイ酸塩のような様々な崩壊剤を一緒に加えて 、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアのような結合剤 と共に、用いられても良い。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸 ナトリウムおよびタルクのような潤滑剤もまた、時として、錠剤化するために有 用である。また、同じ型の固体組成物を、軟−および硬−ゼラチンカプセルを充 填する増量剤として用いても良い。これに望ましい物質には、ラクトースまたは 乳糖および高分子量のポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液またはエ リキシルが経口投与に所望される場合、その中の重要な活性成分は、水、エタノ ール、プロピレングリコール、グリセリンおよびその組み合わせのような希釈剤 と共に、さまざまな甘味剤または香味剤、着色物質または染料、および所望され るならば、乳化剤または懸濁剤と、組み合わせて良い。 非経口投与では、ゴマ油または落花生油、水性プロピレングリコール、または 無菌水溶液中に、本発明の活性化合物またはその医薬として受け入れうる塩を含 む溶液を用いて良い。そのような水溶液は、必要に応じて、適当に緩衝化しなけ ればならず、液体希釈剤は、最初に、充分な塩類溶液またはグルコースで等張に した。これらの特定の水性溶液は、特に、静脈内、筋肉内、皮下および腹膜内投 与に適している。用いられる無菌水性溶媒は、当業者に既知の標準的技術によっ て、すべて容易に入手できる。 式Ｉ、IIまたはIIIの化合物およびその塩の有効な服用量は、一般的に医者に 既知なように、投与予定経路および患者の年齢および体重といったような因子に 依存するであろう。また、服用量は、治療する個々の病気に依存するであろう。 例えば、ストレス−誘導障害、炎症性疾病、アルツハイマー病、胃腸病、神経性 食欲不振、出血性ストレスおよび薬剤アルコール禁断症状症候群の毎日の服用量 は、一般的には、治療される患者の体重（ｋｇ）当たり、約０．１から約５０ｍ ｇの範囲であろう。 本発明の活性化合物およびそれらの医薬として受け入れうる塩のＣＲＦアンタ ゴニスト活性を定量するために用いられるであろう方法は、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ ｌｏｇｙ 、１１６、１６５３−１６５９（１９８５）およびＰｅｐｔｉｄｅｓ、１０ 、１７９−１８３（１９８５）に記載されている。式Ｉ、IIおよびIIIの化 合物の結合活性は、ＩＣ50値で表され、一般的には、約０．５ナノモルから約１ ０マイクロモルの範囲である。 本発明は、以下の実施例に示される。が、本発明は、これらの実施例の具体的 な詳細に限定されるわけではないことが、理解されるであろう。融点は正確では ない。プロトンの核磁気共鳴スペクトル（1Ｈ−ＮＭＲ）およびＣ13核磁気共鳴 スペクトル（Ｃ13−ＮＭＲ）は、ジュウテリウムクロロホルム（ＣＤＣｌ3）中 の溶液で測定され、ピーク位置は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側 、ｐｐｍ、で示す。ピークの形は、以下のように表示される：ｓ、一重線；ｄ、 二重線；ｔ、三重線；ｍ、多重線；ｂ、ブロード。 以下の省略を、実施例に用いる：Ｐｈ＝フェニル；ｉＰｒ＝イソプロピル；Ｈ ＲＭＳ＝高分解能マススペクトル。 実施例１ Ａ．ブチル−（６−クロロ−２，５−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−エチ ルアミン ５ｍｌのアセトニトリル中に２，５−ジメチル−４，６−ジクロロ−ピリミジ ン（０．９９９ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を混合した物を、トリエチルアミン（０ ．５７１ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）およびＮ−ブチル−エチル−アミン（０．５７ ０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）で処理し、一晩、加熱し還流させた。混合物を冷却し 、水および希塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸カリウム で中和し、食塩水で洗浄し、乾燥濃縮すると、黄色油脂状の表題化合物０．８７ ７ｇ（６４％）が得られた。 Ｂ．Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−２，５−ジメチル−Ｎ’−（２，４，６−トリメ チルフェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン ブチル−（６−クロロ−２，５−ジメチル−ピリジミン−４−イル）−エチル アミン（３９８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチルアニリン（ ４．０４ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピル−エチル−アミン（２００ｍ ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、２１０°Ｃから２３０°Ｃで一晩加熱した 。混合物は水で反応を停止させ、塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層 を飽和炭酸カリウムで中和し、食塩水で洗浄し、乾燥濃縮させると、黒っぽい油 脂が得られた。油脂を蒸留すると、５７９ｍｇの黒っぽい油脂が得られ、さらに 、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、溶離剤として１：１ヘキサン：クロ ロホルムを用いて精製し、黄色固体の表題化合物３２７ｍｇを得た。 実施例２ Ａ．ブチル−（６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−イル）−エチレンアミン アセトニトリル５ｍｌ中に２−メチル−４，６−ジクロロ−ピリミジン（１． ６３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を混合した物を、Ｎ−ブチル−エチル−アミン（２．０ ００ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理し、０．５時間加熱し還流させた。混合物を冷却 し、水で希釈し、酢酸エチルで蒸留した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥濃縮さ せると、薄褐色油脂状の表題化合物２．２７１ｇ（１００％）が得られた。 Ｂ．Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−２−メチル−Ｎ’−（２，４，６−トリメチルフ ェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン ブチル−（６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−エチルアミン （１．００６ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリメチルアニリン（ ３ｍｌ）の混合物を、一晩、加熱し還流させた。混合物は水で反応を停止させ、 酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥濃縮すると、２．８６２ｇの褐色油脂が得 られた。油脂は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを通して精製し、黄色油 脂状の表題化合物９８１ｍｇ（６８％）を得た。 実施例３ Ａ．ブチル−（６−クロロ−２−メチル−５−エチル−ピリミジン−４−イル） −エチルアミン ５ｍｌのアセトニトリル中に２−メチル−５−エチル−４，６−ジクロロ−ピ リミジン（１．００９ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を混合した物を、トリエチルアミ ン（０．５７１ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）およびＮ−ブチル−エチルアミン（０． ５４０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）で処理し、一晩、加熱し還流させた。混合物を水 で希釈し、塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸カリウムで 中和し、食塩水で洗浄し、乾燥濃縮すると、１．１９３ｇの黄色油脂が得られ、 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通して精製して、黄色油脂状の表 題化合物１．１５７ｇ（８６％）を得た。 Ｂ．Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−２−メチル−５−エチル−Ｎ’−（２，４，６− トリメチルフェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン ブチル−（６−クロロ−２−メチル−５−エチル−ピリミジン−４−イル）− エチルアミン（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリメチル アニリン（０．９６３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間加熱し還流した 。混合物は水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸カリ ウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥濃縮すると、黒っぽい油脂が得られた。油脂を 蒸留すると、５７９ｍｇの黒っぽい油脂が得られ、次いで、シリカゲルカラムク ロマトグラフィーで、溶離剤としてクロロホルムを用いて精製し、褐色油脂状の 表題化合物を得た。 実施例４ ２−メチル−５−ニトロ−Ｎ，Ｎ’−ビス−（２，４，６−トリメチルフェ ニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン ６ｍｌのアセトニトリル中に２−メチル−５−ニトロ−４，６−ジクロロピリ ミジン（０．５１３ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を混合した物を、２，４，６−トリ メチルアニリン（０．３３３ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ １ｍｌ）で処理し、室温で４時間、攪拌した。混合物は水で反応を停止させ、酢 酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥濃縮すると、０．６２２ｇ の明るい黄色の固体が得られた。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製し、（６−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（ ２，４，６−トリメチルフェニル）アミンおよび表題物質を得た。 ６−（クロロ−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（２，４， ６−トリメチルフェニル）アミンの1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ２−メチル−５−ニトロ−Ｎ，Ｎ’−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル ）−ピリミジン−４，６−ジアミンの1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： 実施例５ Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−２−メチル−５−ニトロ−Ｎ’−（２，４，６−ト リメチルフェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン １５ｍｌのアセトニトリル中に６−（クロロ−２−メチル−５−ニトロピリミ ジン−４−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）アミン（８３８ｍｇ 、２．１０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−ｎ−ブチル−アミン（５５５ｍｇ、５ ．４８ｍｍｏｌ）を混合した物を、２時間加熱し還流させた。混合物は水で反応 を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥濃縮すると 、０．８３７ｇの黄色油脂が得られた。固体は、シリカゲルカラムクロマトグラ フィーで、溶離剤として１：１ヘキサン：クロロホルムを用いて精製し、黄色油 脂状の表題化合物７５３ｍｇを得た。 実施例６ 以下の化合物は、実施例３または５記載の方法に類似した方法に従って、適当 なアミンおよび適当な（６−クロロ−２−メチル−５−置換−ピリミジン−４− イル）−（２，４，６−トリメチルフェニル）アミンを出発物質として、製造し た。Ｎ−プロピル−Ｎ−エチル−２−メチル−５−ニトロ−Ｎ’−（２，４，６−ト リメチルフェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン ： Ｎ−ブチル−５−エチル−２−メチル−Ｎ’−（２，４，６−トリメチルフェニ ル）−ピリミジン−４，６−ジアミン ： ５，Ｎ−ジエチル−２−メチル−Ｎ’−（２，４，６−トリメチルフェニル）− ピリミジン−４，６−ジアミン ： 実施例７ Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−２−メチル−Ｎ’−（２，４，６− トリメチルフェニル）−ピリミジン−４，５，６−トリアミン ５０ｍｌのエタノール中にＮ−ブチル−Ｎ−エチル−２−メチル−５−ニトロ −Ｎ’−（２，４，６−トリメチルフェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン （２４２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および酸化プラチナ（３５ｍｇ）を混合した 物を、２４時間、４０ｐｓｉで水素添加した。混合物は、シーライトでろ過し、 乾燥するまで濃縮すると、２１７ｍｇの黄色油脂が得られた。油脂は、シリカゲ ルカラムクロマトグラフィーを通して精製し、１３５ｍｇ（６１％）の表題化合 物を得た。 実施例８ 以下の化合物は、実施例７記載の方法に従って、関連する５−ニトロ誘導体を水 素添加することによって、製造した。 Ｎ−プロピル−Ｎ−エチル−２−メチル−Ｎ’−（２，４，６−トリメチ ルフェニル）−ピリミジン−４，５，６−トリアミン ： ２−メチル−Ｎ，Ｎ’−ビス−（２．４，６−トリメチルフェニル）−ピ リミジン−４，５，６−トリアミン ： 実施例９ ６−（エチル−プロピル−アミノ−２−メチル−９−（２，４，６−トリメ チルフェニル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン ５ｍｌの無水テトラヒドロフラン中にＮ−プロピル−Ｎ−エチル−２−メチル −Ｎ’−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピリミジン−４，５，６−ト リアミン（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８７ｍｇ 、０．８６ｍｍｏｌ）を混合した物を、トリホスゲン（４１ｍｇ、０．１４ｍｍ ｏｌ）、０°Ｃで処理した。すぐに沈殿が形成され、反応混合物を室温に暖めた 。 ３０分間攪拌後、混合物をろ過した。ろ液を乾燥するまで濃縮すると、緑色がか った表題化合物１２５ｍｇ（１００％）が得られた。 実施例１０ ６−（エチル−プロピル−アミノ−）−２，７−ジメチル−９−（２，４，６− トリメチルフェニル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン ３ｍｌの無水テトラヒドロフラン中に実施例９の表題化合物（５４ｍｇ、０． １５ｍｍｏｌ）を混合した物を、水素化ナトリウム（９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ 、油脂中６０％）で、室温処理した。次いで、混合物を０．０２ｍｌのヨウ化メ チルで処理し、室温で一晩、攪拌した。混合物は水で反応を停止させ、酢酸エチ ルで抽出した。有機層を乾燥濃縮すると、６０ｍｇの褐色油脂が得られた。油脂 は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、溶離剤としてクロロホルムを用い て精製すると、黄色油脂状の表題化合物５６ｍｇが得られ、そのまま置くと結晶 化した。 実施例１１ 以下の化合物は、実施例１０記載の方法に従って、実施例９の表題化合物を適 当なヨウ化アルキルと反応させることによって、製造した。 ７−エチル−６−（エチル−プロピル−アミノ）−２−メチル−９−（２， ４，６−トメチルフェニル）７，９−ジヒドロプリン−８−オン ６−（エチル−プロピル−アミノ）−２−メチル−７−プロピル−９−（２ ，４，６−トリメチルフェニル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン 実施例１２ ［４−クロロ−２−メチル−６−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）− ピリミジン−５−イル］−酢酸 エチルエステル １５ｍｌのジメチルスルホキシド中に（２−メチル−４，６−ジクロロ−ピリ ミジン−５−イル）−酢酸エチルエステル（１．４７０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）お よび２，４，６−トリメチルアニリン（２．５６ｍｌ、１７．７ｍｍｏｌ）を混 合した物を、１２０°Ｃで一晩、さらに１３８°Ｃで５時間、加熱した。混合物 は水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、濃縮 すると、褐色油脂が得られた。油胆はシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通 して精製し、黄褐色固体の表題化合物１．０７０ｇ（５２％）を得た。 実施例１３ Ａ． ４−クロロ−２−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ「２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン １０ｍｌのトルエン中に実施例１２の表題化合物（９６０ｍｇ、２．７６ｍｍ ｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を混合 した物を、８時間、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ下で、加熱し還流させた。混 合物は水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、 乾燥濃縮すると、８００ｍｇの褐色の塊が得られ、シリカゲルカラムクロマトグ ラフィーを通して精製すると、黄色粉末の表題化合物３４８ｍｇ（４２％）を得 た。 Ｂ． ４−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−２−メチル−７−（２ ，４，６−トリメチルフェニル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ リミジン−６−オン ５ｍｌのジメチルスルホキシド中にＡ（１６８ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）で 製造した化合物および（Ｓ）−２−アミノ−ブタノール（０．２７ｍｌ、２．７ ８ｍｍｏｌ）を混合した物を、５時間、１４５°Ｃに加熱した。混合物は水で反 応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥濃縮する と、油脂が得られた。油脂は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを通して精 製し、次いで、ジエチルエーテルで再結晶化すると、灰色固体の表題化合物１６ ６ｍｇが得られた。 実施例１４ ４−ジエチルアミノ−２−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）− ５，７−ジヒドロピロロ「２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン 表題化合物は、実施例１３Ｂに記載の方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−ブ タノールの代わりにジエチルアミンを用いて、製造した。 実施例１５ Ａ． ４−クロロ−２，５，５−トリメチル−７−（２，４，６−トリメチルフ ェニルアミノ）−５，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン および ４−クロロ−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェ ニル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に４−クロロ−２−メチル−７−（２，４， ６−トリメチルフェニルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ リミジン−６−オン（９３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（ １４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、油脂中６０％）を混合した物を、５分間攪拌し、 その後、過剰のヨウ化メチルで処理して、１時間攪拌した。混合物は水で反応を 停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥濃縮すると、 油脂が得られた。油脂は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを通して精製し 、３２ｍｇの４−クロロ−２，５，５−トリメチル−７−（２，４，６−トリメ チルフェニル−アミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン −６−オンおよび６４ｍｇの４−クロロ−２，５−ジメチル−７−（２，４，６ −トリメチル）−フェニルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ ピリミジン−６−オンを得た。 ４−クロロ−２，５，５−トリメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニ ルアミノ）−５，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンの ４−クロロ−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニルアミ ノ）−５，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン）の Ｂ． ４−（１−ヒドロキシメチルプロピルアミノ）−２，５，５−トリメチル −７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５，７−ジヒドロピロロ［２，３ −ｄ］ピリミジン−６−オン 表題化合物は、実施例１３Ｂ記載の方法に従って、４−クロロ−２，５，５− トリメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−５，７−ジヒド ロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン）および（Ｓ）−２−アミノ− ブタノールから、ジメチルスルホキシド中、１４０°Ｃで製造した。 実施例１６ ５−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシメチルプロピルアミノ）−２，５−ジメ チル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５，７−ジヒドロピロロ［ ２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン 表題化合物は、実施例１３Ｂ記載の方法に従って、４−クロロ−２，５−ジメ チル−７−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピ ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンおよび（Ｓ）−２−アミノ−ブタノー ルから、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、１４０°Ｃで製造した。二つの ジアステレオマーが得られた。両ジアステレオマーのスペクトルを以下に示す： 実施例１７ ５−メトキシ−４−（ブチル−エチル−アミノ）−２，５−ジメチル−７− （２，４，６−トリメチルフェニル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ ］ピリミジン−６−オン ５−ヒドロキシ−４−（ブチル−エチル−アミノ）−２，５−ジメチル−７− （２，４，６−トリメチルフェニル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ ］ピリミジン−６−オンは、は、実施例１６記載の方法に類似した方法に従って 、４−クロロ−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニルアミ ノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンおよびＮ −ブチル−エチル−アミンを出発物質として、ＤＭＳＯ中、１４０°Ｃで製造し た。実施例１０記載の方法を用いて、５−ヒドロキシ−４−（ブチル−エチル− アミノ）−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５， ７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンを水素化ナトリウム およびヨウ化メチルでメチル化すると、表題化合物が提供される。 実施例１８ ４−（ブチル−エチル−アミノ）−２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル フェニル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ「２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン 表題化合物は、実施例１３（Ｂ）記載の方法に類似した方法に従って、４−ク ロロ−２−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−５，７− ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンおよびＮ−ブチル−エチ ル−アミノを出発物質として、ＤＭＳＯ中、１３５°Ｃに２．５時間加熱するこ とによって製造し、油脂を得た。 実施例１９ ４−（ブチル−エチル−アミノ）−２，５−ジメチル−７−（２，４， ６−トリメチルフェニル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ ン−６−オン ４−（ブチル−エチル−アミノ）−２−メチル−７−（２，４，６−トリメチ ルフェニル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン （２８５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を、リチウムビ ス（トリメチルシリル）アミド（１．０５ｍｍｏｌ）、−７８°Ｃで処理し、５ 分間攪拌した。混合物は、ヨウ化メチル（０．０５４ｍｌ、０．８５８ｍｍｏｌ ）で、−７８°Ｃに急冷した。１０分間攪拌した後、混合物を０°Ｃに暖め、そ の温度で２０分間攪拌した。混合物は飽和塩化アンモニウムで反応を停止させ、 酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥濃縮すると、紫色の形成 物が得られた。形成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを通して精製し 、紫色ガラス状の４−（ブチル−エチル−アミノ）−２，５−ジメチル−７−（ ２，４，６−トリメチルフェニル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ ピリミジン−６−オン（１２０ｍｇ）、紫色ガラス状の４−（ブチル−エチル− アミノ）−２，５，５−トリメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル） −５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（３５ｍｇ） 、および紫いろガラス状の２成分の混合物９８ｍｇを得た。 ４−（ブチル−エチル−アミノ）−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−ト リメチルフェニル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６ −オン）の1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ４−（ブチル−エチル−アミノ）−２，５，５−トリメチル−７−（２，４， ６−トリメチルフェニル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジ ン−６−オン）の1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： 実施例２０ ブチル−［２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−６ ，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−エチル アミン （４−ブチル−エチル−アミノ）−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−ト リメチルフェニル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６ −オン（１１１ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ溶液を、水素化アルミ ニウムリチウムで、室温で処理した。得られた混合物は、５時間、加熱し還流し た。標準的に混合した後、油脂状の粗物質９７ｍｇを得た。油脂は、クロマトト ロンで、溶離剤として１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製すると、透明な 薄黄色油脂状のブチル−［２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフ ェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イ ル］−エチルアミンを得た。 高分解能ＭＳ（Ｃ23Ｈ34Ｎ4）計算値 366.2776、測定値 366.27622。 実施例２１ ４−（ブチル−エチル−アミノ）２，５，５−トリメチル−７−（２，４ ，６−トリメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ ピリミジン−６−オール 表題化合物は、実施例２０に記載の方法に従って、４−（ブチル−エチル−ア ミノ）−２，５，５−トリメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）− ５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンを出発物質とし て製造すると、薄黄色の固体が得られた。 実施例２２ ブチル−エチル−［６−メトキシ−２，５，５−トリメチル−７−（２， ４，６−トリメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ− ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン４−イル］−アミン ４−（ブチル−エチル−アミノ）−２，５，５−トリメチル−７−（２，４， ６−トリメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ リミジン−６−オール（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（１ｍｌ） 溶液を、水素化ナトリウム（油脂中６０％、４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理し 、次いで、ヨウ化メチル（０．３ｍｌ）を室温で加えた、室温で２．５時間攪拌 後、混合物は飽和塩化アンモニウムで反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、乾燥濃縮させると、２６ｍｇの粗物質が得られた。１ ０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製した後、１９ｍｇの 無色油脂状の表題化合物を得た。 実施例２３ ４−（ブチル−エチル−アミノ）−２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５，６−ジオン アセトニトリル２ｍｌ中に４−（ブチル−エチル−アミノ）−２−メチル−７ −（２，４，６−トリメチルフェニル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３− ｄ］ピリミジン−６−オン（７６ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ3（０ ．０３９ｍｌ、０．４１５ｍｍｏｌ）、およびトリメチルアミン（０．０５９ｍ ｌ）およびジメチルアミン（１ｍｌ）を溶解し、この溶液を、１時間、加熱し還 流させた。混合物は水で反応を停止させた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を 乾燥濃縮すると、褐色の形成物（１０５ｍｇ）が得られた。シリカゲルゲルカラ ムクロマトグラフィー後、表題化合物は、黄色ガラス（１０ｍｇ）状で分離され た。 実施例２４ Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−２，５，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−（２，４，６−ト リメチルフェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン １ｍｌのＤＭＳＯ中に（６−クロロ−２，５−ジメチル−ピリミジン−４−イ ル）−メチル−（２，４，６−トリメチルフェニル）−アミン（２００ｍｇ）お よびＮ−ブチル−エチルアミン（０．３ｍｌ）を混合した物を、１６０°Ｃの油 浴中で１５時間加熱した。混合物は水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した 。有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、粗物質を得た。溶離剤としてクロロホル ムを用いてシリカゲルカラムで精製すると、表題化合物が油脂として得られた。 実施例２５ ［２，５−ジメチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ピリミジ ン−４−イル］−（２，４，６−トリメチルフェニル）−アミン 無水ＴＨＦ中に３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）および水 素化ナトリウム（油脂中６０％、５３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を混合した物を 、室温で５分間攪拌し、（６−クロロ−２，５−ジメチル−ピリミジン−４−イ ル）−（２，４，６−トリメチルフェニル）−アミン（１０７ｍｇ、０．３８８ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は、１５時間、加熱し還流した。混合物は水で反応 を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥濃縮すると、黄色の 油脂が得られた。油脂は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、溶離剤とし て２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製すると、灰色がかった白色結晶の表 題化合物４８ｍｇが得られた。 実施例２６ ２−（Ｓ）−［２，５−ジメチル−６−（２，４，６−トリメチルフェノキ シ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−オール ０．５ｍｌ−ＤＭＳＯ中に４−クロロ−２，５−ジメチル−６−（２，４，６ −トリメチルフェノキシ）−ピリミジン（３０ｍｇ）および２−（Ｓ）−アミノ −１−ブタノール（０．５ｍｌ）を混合した物を、１３０°Ｃに４時間加熱した 。混合物は水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥 濃縮すると、粗物質が得られた。粗残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ ー で精製し、白色結晶の表題化合物２４ｍｇを得た。高分解能ＭＳ（Ｃ19Ｈ27Ｎ3 Ｏ2）計算値３２９．２１０３、測定値３２９．２１２４９； 実施例２７ ４−（１−エチル−プロポキシ）−２，５−ジメチル−６−（２，４， ６−トリメチルフェノキシ）−ピリミジン ＤＭＳＯ中に３−ペンタノール（０．３ｍｌ）および水素化ナトリウム（油脂 中６０％、３２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を混合した物を、室温で５分間攪拌し た。４−クロロ−２，５−ジメチル−６−（２，４，６−トリメチルフェノキシ ）−ピリミジン（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１ ５０°Ｃに５時間加熱した。混合物は水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し た。有機層を分離し、乾燥濃縮させると、ベージュ色の固体が得られた。固体は 、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、溶離剤として２０％クロロホルム／ ヘキサンを用いて精製し、白色結晶の表題化合物を得た、ｍｐ９３．５−９５． ５°Ｃ。 実施例２８ ［［６−（ブチル−Ｎ−エチルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル］− （２，４，６−トリメチルフェニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル ４ｍｌのＤＭＳＯ中に［（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）− （２，４，６−トリメチルフェニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（８５ｍ ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）およびＮ−ブチル−エチルアミン（０．１７ｍｌ、１ ．１ｍｍｏｌ）を混合した物を、１３５°Ｃに１５時間加熱した。さらに、１ｍ ｌのＮ−ブチル−エチルアミンを加え、反応物は、さらに１５時間、その温度に 加熱した（ｔｌｃには出発物質が認められなかった）。混合物は水で反応を停止 させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥濃縮すると、１２３ｍｇの 薄い琥珀色の油脂が得られた。油脂は、シリカゲルクロマトトロンで、溶離剤と し て５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製し、白色ガラス状の表題化合物９２ｍ ｇ（９１％）を得た。 実施例２９ ４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−２−（２，４ ，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン ３−ペンタノール（０．２ｍｌ、０．５２０５ｍｏｌ）／ＤＭＳＯ（１ｍｌ） 溶液に、６０％水素化ナトリウム／油脂（３０ｍｇ）を分割して加えた。室温で ５分間攪拌後、４−クロロ−２，５−ジメチル−６−（２，４，６−トリメチル フェノキシ）−ピリジン（９８ｍｇ）／無水ＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液を加え、 得られた混合物を１３０°Ｃに５時間加熱した。混合物は水で反応を停止させ、 酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥濃縮させると、黄色の固体が得ら れた。固体は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、溶離剤として２０％ク ロロホルム／ヘキサンからクロロホルムを用いて精製すると、白色結晶の表題化 合物７ｍｇが得られた、ｍｐ７２．５−７４°Ｃ。 ４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−ト リメチル−フェノキシ）−ピリジンのメシル化物は、１当量のメタンスルホン酸 ／酢酸エチルを加えることによって、製造した。白色結晶な、酢酸エチルから形 成された。Ｍｐ１１７−１１９°Ｃ 実施例３０ ［６−（ブチル−エチル−アミノ）−２，５−ジメチルピリミジン−４−イル］ −（２，４，６−トリメチルフェニル）−アセトニトリル メシチルアセトニトリル（６６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）／ＤＭＳＯ（１ｍｌ ）溶液を、ＮａＨ（油脂中６０％、２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理し、室 温で２０分間攪拌し、ブチル−（６−クロロ−２，５−ジメチルピリミジン−４ − イル）−エチルアミン（１００ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混 合物を、１３０°Ｃに１５時間加熱した。混合物は水で反応を停止させ、酢酸エ チルで抽出した。有機層を分離し、乾燥濃縮すると、１６０ｍｇの褐色油脂が得 られた。油脂をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、溶離剤として５％酢酸 エチル／ヘキサンを用いて精製し、褐色油脂状の表題化合物を得た。 実施例３１ ２［６−（１−エチル−プロポキシ）−２，５−ジメチルピリミジン−４−イル ］−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−プロピオニトリル ３−ペンタノール（１４０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（２ｍｌ） 溶液に、水素化ナトリウム（油脂中６０％、３８ｍｇ）を加え、混合物を室温で ５分間攪拌した。２−（６−クロロ−２，５−ジメチルピリミジン−４−イル） −２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−プロピオニトリル（１００ｍｇ、 ０．３１９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、得られた混合物を４時間加熱し還流 した。混合物は水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、 乾燥濃縮すると、褐色油脂（１７０ｍｇ）が得られた。残留物は、クロマトトロ ンで、溶離剤として２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製すると、黄色ガラ ス形状の２つの異性体の混合物が得られ、両者は、ＧＣ／ＭｓからＭ＋３６５で あった。 実施例３２ ４−（１−エチル−プロポキシ）−２，５−ジメチル−６（２，４， ６トリメチルベンジル）−ピリミジン 表題化合物は、実施例３２記載の方法に類似した方法に従って、４−クロロ− ２，５−ジメチル−６−（２，４，６−トリメチル−ベンジル）−ピリミジンお よび３−ペンタノールを出発物質として、製造した。白色結晶、ｍｐ．８２−８ ４°Ｃ。 実施例３３−３９の表題化合物は、実施例２７記載の方法に類似した方法に従 って、適当な４−クロロ−２−メチル−５−置換、６−置換−フェノキシ）ピリ ミジンおよび３−ペンタノールを出発物質として、製造した。 実施例３３ ４−（２，４−ジメチル−フェノキシ）−６−（１−エチル−プロポキ シ）−２，５−ジメチル−ピリミジン 実施例３４ ４−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−（１−エチル−プロポキ シ）−２，５−ジメチル−ピリミジン 実施例３５ ４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−６−（２，４，６−トリメ チル−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル 実施例３６ ５−tert−ブチル−４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−６−（ ２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリミジン 実施例３７ ４−（１−エチル−プロポキシ）−５−イソプロピル−２−メチル−６−（ ２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリミジン 実施例３８ ５−ブロモ−４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−６−（２，４ ，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリミジン 実施例３９ ５−クロロ−４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−６−（２，４ ，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリミジン 実施例４０−４１の表題化合物は、実施例２４記載の方法と類似した方法に従 って、４−クロロ−２，５−ジメチル−６−（２，４，６−トリメチルフェノキ シ）−ピリミジンおよび適当なアミンを出発物質として、製造した。 実施例４０ ［２，５−ジメチル−６−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリ ミジン−４−イル］（１−エチル−プロピル）−アミン 実施例４１ ブチル−［２，５−ジメチル−６−（２，４，６−トリメチル− フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−エチル−アミン 実施例４２−５４の表題化合物は、実施例２９記載の方法と類似した方法に従 って、適当な４−クロロ−２−メチル−６−（置換フェノキシまたはチオフェノ キシ）−ピリジンおよび適当なアルコールを出発物質として、製造した。 実施例４２ ２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル −プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン 実施例４３ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル −プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン 実施例４４ ３−エチル−４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２， ４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン 実施例４５ ４−（１−エチル−プロペニルオキシ）−３，６−ジメチル−２−（２， ４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン（シス、トランス異性体混合物） 実施例４６ ４−（１−エチル−プロポキシ）−２，３，５−トメチル−６−（２，４， ６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジンのメタンスルホン酸塩 実施例４７ ４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメ チル−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエステル 実施例４８ ４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−６−（２，４，６− トリメチル−フェノキシ）−ピリジン 実施例４９ ３，６−ジメチル−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−（ ２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン 実施例５０ ４−（１−メトキシメチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−２−（２， ４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン 実施例５１ ３−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリ ジン−４−イルオキシ］−ペンタン−２−オール 実施例５２ ４−ｓｅｃ−ブトキシ−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−ピリジン 実施例５３ ２（２，４−ジメチル−フェノキシスルファニル）−４−（１−エチル− プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン 実施例５４ ４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−２−（２，４， ６−トリメチル−フェニルスルファニル）−ピリジン 実施例５５ ２−（４−エチル−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチ ル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン ２．５Ｎのｎ−ＢｕＬｉ（０．４７ｍｌ、１．１８ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（５ｍ ｌ）溶液に、−７８°Ｃで、２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ ）−４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン（４６５ｍ ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（５ｍｌ）を加えた。その温度で５分間か くはん後、過剰のヨウ化エチル（０．４ｍｌ）を加え、得られた混合物を−７８ °Ｃで３０分間、次いで０°Ｃで１５分間、攪拌した。混合物は飽和塩化アンモ ニウムで反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥濃縮すると、薄 褐色の油脂が得られた。油脂は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、溶離 剤としてクロロホルムを用いて精製して、白色固体の表題化合物２６０ｍｇを得 た。 実施例５６−６２の表題化合物は、実施例５５記載の方法に類似した方法に従 って、ｎ−ＢｕＬｉおよび２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ） −４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジンを出発物質と して、次いで適当な求電子で反応を停止させることによって、製造した。 実施例５６ ４−［４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン− ２−イルオキシ］−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド 実施例５７ ２−（２，６−ジメチル−４−プロピル−フェノキシ）−４−（１−エ チル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン 実施例５８ ２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル−プロ ポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン 実施例５９ ２｛４−［４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン−２ −イルオキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−プロパン−２−オール 実施例６０ ４−（１−エチル−プロポキシ）−２−（４−ヨード−２，６−ジメチル −フェノキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン 実施例６１ ４−［４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン −２−イルオキシ］−３，５−ジメチル−フェノール 実施例６２ １−｛４−［４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン− ２−イルオキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−ピロリジン−２−オン 実施例６３ ｛４−［４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン−２ −イルオキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−メタノール ３ｍｌのメタノール中に４−［４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジ メチル−ピリジン−２−イルオキシ］−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（ １１４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびナトリウムボロヒドリド（６３ｍｇ、１ ．６ｍｍｏｌ）を混合した物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物は水で反応 を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥濃縮すると、黄色の油脂が得 られた。油脂は、シリカゲルで、溶離剤としてクロロホルムを用いて精製して、 無色油脂状の表題化合物７０ｍｇを得た。 実施例６４ ４−（１−エチル−プロポキシ）−２−（４−メトキシ−２，６−ジメチ ル−フェノキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン ４−［４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン−２− イルオキシ］−３，５−ジメチルフェノール（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）／ ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、１０ｍｇの６０％水素化ナトリウム／油脂を、室温で 加えた。５分間攪拌した後、０．３ｍｌのヨウ化メチルを加え、得られて混合物 を室温で一晩攪拌した。混合物は水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。 有機層を乾燥濃縮すると、黄色の固体が得られた。固体は、シリカゲルカラムク ロマトグラフィーで、溶離剤としてヘキサン−１：１クロロホルム：ヘキサンを 用いて精製して、黄色固体の表題化合物２０ｍｇを得た。 実施例６５ ４−（１−エチル−プロポキシ）−２−（４−イソプロポキシ−２，６− ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン ４−［４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン−２− イルオキシ］−３，５−ジメチル−フェノール（５８ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ ）／無水ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（７０ｍｇ、０．２ ６４ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え た。得られた混合物は、室温で５分間攪拌し、ジエチルアゾジカルボキシレート （４６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は、室温で一晩攪拌した。 さらに２０ｍｇのジエチルアゾジカルボキシレートを加え、混合物をさらに４時 間攪拌した。混合物は水で反応を停止させ、塩化メチレンで抽出した。有機層を 乾燥濃縮すると、油脂が得られた。油脂残留物は、シリカゲルカラムクロマトグ ラフィーで、溶離剤として１：１ヘキサン：クロロホルム−１：２ヘキサン：ク ロロホルムを用いて精製し、無色油脂状の表題化合物３８ｍｇ（５８％）を得た 。 実施例６６−６７の表題化合物は、実施例６４記載の方法に類似した方法に従 って、塩基を含む適当なピリジン−３，５−ジメチルフェノールまたはピリジン −３，５−ジメチル−フェニルメタノールを出発物質として、適当なハロゲン化 アルキルで反応停止することによって、製造した。 実施例６６ ２−（４−エトキシ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エ チル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン 実施例６７ ４−（１−エチル−プロポキシ）−２−（４−メトキシメチル−２，６ −ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメチルピリジン 実施例６８ ［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ） −ピリジン−４−イル］−エチル−アミン １３ｍｌの１−メチル−２−ピロリジノン中に４−クロロ−３，６−ジメチル −２−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−ピリジン（１．３３０ｇ、４． ８２２ｍｍｏｌ）および２０ｍｌのエチルアミンを混合した物を、加圧反応器中 、１５０°Ｃ、２５０ｐｓｉで一晩加熱した。反応物は、さらに１７５°Ｃ、３ ００ｐｓｉで２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸 エチルで抽出した。有機層を乾燥濃縮すると、褐色の油脂が得られた。油脂残留 物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、溶離剤としてクロロホルム−２ ％メタノール／クロロホルムを用いて精製し、白色固体の表題化合物０．８２０ ｇ（６０％）を得た。ｍｐ１１５−１１６°Ｃ 実施例６９−７１の表題化合物は、実施例６８記載の方法に類似した方法に従 って、適当な４−クロロ−２−置換フェノキシ−ピリジンおよび適当なアミンを 出発物質として、製造した。 実施例６９ ［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェニルスルファニル） −ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン 実施例７０ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６− ジメチル−ピリジン−４−イル］−エチル−アミン（白色固体） 実施例７１ ［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェニルスルファ ニル）−ピリジン−４−イル］−エチル−アミン 実施例７２ ［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリ ジン−４−イル］−エチル−プロピル−アミン ［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジ ン−４−イル］−エチル−アミン（７．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（ １００ｍｌ）溶液に、１．０Ｍ−リチウムビス（トリメチルシリル）アミド／ヘ キサン（３２ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）を、−７８°Ｃで加えた。その温度で１０分 間攪拌した後、反応混合物を、ヨードプロパン（１３ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ）、 −７０°Ｃで処理した。その温度で２０分間攪拌した後、ドライアイスバスを取 り除き、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物は水で反応を停止させ 、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥濃縮すると、油脂が得られた。油脂残留 物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、溶離剤として１：１クロロホル ム：ヘキサンからクロロホルムを用いて精製し、黄色固体の［３，６−ジメチル −２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−エチ ル−プロピル−アミン５．０４ｇ（６２．５％）を得た。 実施例７３−７９の表題化合物は、実施例７２記載の方法に類似した方法に従 って、適当な２−（置換フェノキシまたはチオフェノキシ）−ピリジン−４−イ ル−エチルアミンおよび塩基（リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたは リチウムジイソプロピルアミド）を出発物質として、適当なハロゲン化アルキル で反応を停止させることによって、製造した。 実施例７３ ［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ− ピリジン−４−イル］−ジエチル−アミン 実施例７４ ［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリ ジン−４−イル］−エチル−メチル−アミン 実施例７５ ブチル−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキ シ）−ピリジン−４−イル］エチル−アミン 実施例７６ ブチル−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６ −ジメチル−ピリジン−４−イル］−エチル−アミン 実施例７７ ［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメチ ル−ピリジン−４−イル］−エチル−プロピル−アミン 実施例７８ ［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメチ ル−ピリジ−４−イル］−ジエチル−アミン 実施例７９ ［３，６−ジメチル−［２−（２，４，６−トリメチル−フェニルスルファニル ）−ピリジン−４−イル］−エチル−プロピル−アミン 実施例８０ Ｎ−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピ リジン−４−イル］−Ｎ−エチル−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド ［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジ ン−４−イル］−エチル−アミン（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）／無水塩化メ チレン溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．７３ｍｍｏｌ）および無水 トリフルオロ酢酸（０．１１ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪 拌した。反応混合物は水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾 燥濃縮すると、粗物質が得られた。粗物質は、シリカゲルカラムクロマトグラフ ィーで、溶離剤として２５％ヘキサン／クロロホルムを用いて精製し、白色結晶 の表題化合物２２５ｍｇ（８３％）を得た、ｍｐ１１０−１１１°Ｃ。 実施例８１ ３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン− ４−イル］−エチル−（２，２，２，−トリフルオロ−エチル）−アミン Ｎ−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピ リジン−４−イル］−Ｎ−エチル−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（ ２９２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、２Ｍ−ＢＨ3 ＤＭＳ／ＴＨＦ（０．９６ｍｌ、１．９２ｍｍｏｌ）を、室温で加えた。得ら れた混合物を、一晩、加熱し還流した。混合物は水で反応を停止させ、酢酸エチ ルで抽出した。有機層を乾燥濃縮すると、３００ｍｇの白色固体が得られた。固 体は、ヘキサンおよび２滴のメタノールで再結晶して、白色結晶（２９８ｍｇ、 ９６％）を得た。 実施例８２ ４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリ メチル−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエステル １ｍｌ−ＤＭＳＯ中に４−クロロ−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチ ル−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ ）および１−エチル−プロピル−アミン（０．８ｍｌ）を混合した物を、１５時 間加熱し還流した。混合物は、飽和塩化アンモニウムで反応を停止させ、酢酸エ チルで抽出した。有機層を乾燥濃縮すると、４４５．６ｍｇの黄色固体が得られ た。固体は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、溶離剤として比率１：１ のクロロホルム：ヘキサンを用いて精製し、白色結晶の表題化合物（２８９ｍｇ ，５０％）を得た、ｍｐ９８−１０２°Ｃ； 実施例８３ ４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリ メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノール 無水ＴＨＦ（３ｍｌ）に４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル− ２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエステル（２ ２０ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）および１Ｍ−水素化アルミニウムリチウム／Ｔ ＨＦ（４ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を混合した物を、１０分間加熱し還流し、その後、 室温で一晩攪拌した。混合物を、０．３ｍｌの水，０．３ｍｌの２Ｎ−ＮａＯＨ 、次いで０．８ｍｌの水で反応を停止させ、室温で１０分間攪拌した。白色固体 が形成され、シーライトでろ過した。ろ液を乾燥するまで濃縮すると、白色固体 の表題化合物２０７ｍｇ（１００％）が得られた。 実施例８４ ４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４， ６−トリメチル−フェノキシ）−ニコチン酸 ジオキサン（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）中に４−（１−エチル−プロピルア ミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ニコチン 酸メチルエステル（１６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（３ ０ｍｇ）を混合した物を、室温で一晩攪拌した。混合物は水で反応を停止させ、 ｐＨ７．０に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥濃縮すると、粗物 質が得られた。粗物質は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、溶離剤とし て１０％酢酸エチル／クロロホルムを用いて精製し、白色固体の表題化合物（７ ｍｇ）を得た。 実施例８５ ［３−クロロメチル−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ ）−ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン塩酸塩 ［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−ト リメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノール（４０ｍｇ、０． １１７ｍｍｏｌ）／無水塩化メチレン（０．３ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（０ ．１５ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、ポ ンプで真空にすると、白色のガラス形成物が得られた。ガラス形成物は、エーテ ルで粉砕し、白色固体の表題化合物（４７ｍｇ、１００％）を得た。 実施例８６ ［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリ ジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン ［３−クロロメチル−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキ シ）−ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン（３５ｍｇ、 ０．０８８ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液中に、１Ｍ−水素化リチ ウムアンモニウム／ＴＨＦ（０．３ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１． ５時間攪拌した。混合物は、０．１ｍｌの水、０．１ｍｌの２Ｎ−ＮａＯＨおよ び０．３ｍｌの水で反応を停止させ、５分間攪拌した。混合物をろ過し、ＴＨＦ で洗浄した。ろ過液は乾燥するまで濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮すると、２８ｍｇ （１００％）の油脂が得られた。油脂は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー で、溶離剤としてクロロホルムを用いて精製し、油脂状の表題化合物２６ｍｇを 得た。 関連塩酸塩を調整し、エーテルで粉砕すると、２０ｍｇの白色固体が得られた。 実施例８７ （１−エチル−プロピル）−［３−メトキシメチル−６−メチル−２−（２ ，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−アミン ［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−ト リメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノール（４６ｍｇ、０． １３４ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液に、６０％水素化ナトリウム ／油脂（６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加え、２分間攪拌した、ヨウ化メチル （０．１ｍｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物は水で反応を 停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥濃縮すると、油脂状の表題化合 物（４０ｍｇ、８４％）が得られた。 実施例８８ （１−エチル−プロピル）−［６−メチル−３−ニトロ−２−（２，４，６−ト リメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−アミン ２ｍｌの無水ＴＨＦに（２−クロロ−６−メチル−３−ニトロ−ピリジン−４ −イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ） および２，４，６−トリメチルフェノール（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を混 合した物に、カリウムtert-ブトキシド（３５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え 、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物は水で反応を停止させ、酢酸エ チルで抽出した。有機層を乾燥濃縮すると、黄色固体が得られた。固体は、シリ カゲルカラムクロマトグファフィーで、溶離剤として比率６：４のクロロホルム ：ヘキサンを用いて精製し、黄色固体の表題化合物（９１ｍｇ、８３％）を得た 。 実施例８９ Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−３−ニトロ−Ｎ２−（２， ４，６−トリメチル−フェニル）−ピリジン−２，４−ジアミン ４ｍｌの無水ＤＭＳＯ中に（２−クロロ−６−メチル−３−ニトロ−ピリジン −４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン（２５０ｍｇ、０．９７ｍｍ ｏｌ）および２，４，６−トリメチルアニリン（２６２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ ）を混合した物を、一晩１３０°Ｃに加熱した。混合物は水で反応を停止させ、 酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥濃縮すると、黄色の油脂が得られた。油脂 は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを通して精製し、黄色固体の表題化合 物（１５０ｍｇ、４３％）を得た。 実施例９０ Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメ チル−フェノキシ）−ピリジン−３，４−ジアミン １０ｍｌのエタノール中に（１−エチル−プロピル）−［６−メチル−３−ニ トロ−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］− アミン（４０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）および４ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを混合 した物を、一晩５０ｐｓｉで水素化した。混合物は、セライト（ＣｅｌｉｔｅR ）でろ過し、ろ液を乾燥するまで濃縮すると、薄褐色の結晶が得られ、これを、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、溶離剤として１：１クロロホルム：ヘ キサンを用いて精製すると、金色結晶の表題化合物（３６ｍｇ、９７％）が得ら れた。 実施例９１ ［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−３− ニトロ−ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン 無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中に（２−クロロ−６−メチル−３−ニトロ−ピリジ ン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミン（８５０ｍｇ、３．３０ｍ ｍｏｌ）および４−クロロ−２，６−ジメチルフェノール（５１６ｍｇ、３．３ ０ｍｍｏｌ）を混合し、これにカリウムtert−ブトキシド（３７０ｍｇ、３．３ ０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物は水で反 応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥濃縮すると、黄色の固体（ １．３１ｇ）が得られた。固体は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、溶 離剤として比率６：４のクロロホルム：ヘキサンを用いて精製し、黄色固体の表 題化合物１．１０ｇ（８８％）を得た。 実施例９２ ２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−Ｎ４−（１−エチル−プロピル ）−６−メチル−ピリジン−３，４−ジアミン １５０ｍｌのエタノール中に（１−エチル−プロピル）−［６−メチル−３− ニトロ−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリジン−４− イル］−アミン（８００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）および１６０ｍｇの１０％Ｐ ｄ／Ｃを混合した物を、５０ｐｓｉで一晩水素化した。混合物をセライトRでろ 過し、ろ液を乾燥するまで濃縮すると、紫色のガラス形状物（８１０ｍｇ）が得 られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、溶離剤として１：１クロ ロホルム：ヘキサンを用いて精製すると、黄褐色結晶の表題化合物（３６０ｍｇ ）が得られた。 実施例９３ Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−Ｎ２−（２，４，６−トリ メチル−フェニル）−ピリジン−２，３，４−トリアミン ２０ｍｌのエタノール中にＮ４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−３ −ニトロ−Ｎ２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピリジン−２，４− ジアミン（４０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）および８ｍｇの１０％パラジウム／ 炭素（Ｐｄ／Ｃ）（８ｍｇ）を混合した物を、一晩５００ｐｓｉで水素化した。 混合物はセライトを通してろ過し、ろ液を乾燥するまで濃縮すると、黒っぽい残 留物（４０ｍｇ）が得られた。 実施例９４ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−Ｎ４−（１−エチル −プロピル）−６−メチル−ピリジン−３，４−ジアミン １２ｍｌのＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）中に（１−エチル−プロピル）−［６ −メチル−３−ニトロ−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）− ピリジン−４−イル］−アミン（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）および鉄（ ７３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を混合した物を、６０°Ｃに３時間加熱した。混 合物は、乾燥するまで濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。 有機層を乾燥濃縮されると、表題化合物が得られた。 実施例９５ Ｎ−（１−エチル−プロピル）−２−メチル−５−ニトロ−Ｎ’−（２，４，６ −トリメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４，６ジアミン （６−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（２， ４，６−トリメチル−ピリジン−３−イル）−アミン（８８ｍｇ、０．２９ｍｍ ｏｌ）／無水ＴＨＦ（１ｍｌ）の冷溶液に、１−エチル−プロピル−アミン（８ ０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を−７８°Ｃで加えた。混合物をその温度で３時間 攪拌し、その後、−１０°Ｃに１時間暖めた。混合物は水で反応を停止させ、酢 酸エチルで抽出した。有機層を乾燥濃縮すると、オレンジ色固体の表題化合物（ ８８ｍｇ、８６％）が得られた。 実施例９６ （１−エチル−プロピル）−［２−メチル−５−ニトロ−６−（２，４，６−ト リメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミン ３−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチルピリジン（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏ ｌ）／無水ＴＨＦ（１ｍｌ）の溶液を、６０％水素化ナトリウム／油脂（１３ｍ ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、室温で処理した。反応混合物を−７８°Ｃに冷却し、（ ６−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（１−エチル −プロピル）−アミン（７８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（１ｍｌ）の 溶液を加えた。反応物は、−７８°Ｃで１時間攪拌し、水で反応を停止させ、酢 酸エチルで抽出した。有機層を乾燥濃縮すると、９１ｍｇ（８４％）の白色固体 の表題化合物が得られた。 実施例９７ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−Ｎ４−（１−エチル −プロピル）−６−メチル−ピリジン−３，４−ジアミン ９６ｍｌの１：１ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ中に［２−（４−クロロ−２，６−ジメチ ル−フェノキシ）−５−メチル−３−ニトロ−ピリジン−４−イル］−（１−エ チル−プロピル）−アミン（８１０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）および鉄（Ｆｅ） （５９４ｍｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）を混合し、これを２時間加熱し還流させた 。さらにＦｅ（６００ｍｇ）を加えた。混合物をさらに１．５時間加熱した。反 応混合物は、乾燥するまで濃縮した。残留物は水で反応を停止させ、ｐＨ９．０ に塩基化し、さらにセライトでろ過した。ろ液は酢酸エチルで抽出した。有機層 を食塩水で洗浄し、乾燥濃縮すると、黄色油脂状の表題化合物が得られた。油脂 は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、溶離剤としてクロロホルムを用い て精製し、黄褐色固体の２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）− Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−ピリジン−３，４−ジアミン（ ５７０ｍｇ）を得た。 関連するジ−ＨＣｌ塩は、白色固体として製造された、ｍｐ２０８−２１０°Ｃ 。 実施例９８ Ｎ−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６− トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド ５ｍｌの塩化メチレン中に２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−Ｎ ４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−ピリジン−３，４−ジアミン（２ ５０ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）、無水酢酸（７２ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ） およびトリエチルアミン（７７ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）を混合し、これを室 温で３時間攪拌した。混合物は水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有 機層を乾燥させ、乾燥するまで濃縮すると、３１０ｍｇの粗物質が得られた。こ の粗物質は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、溶離剤として２％メタノ ール／クロロホルムを用いて精製すると、黄褐色固体のＮ−［４−（１−エチル −プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ ）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド（２５０ｍｇ、収率８９％）が得られ た。 実施例９９ Ｎ−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル −プロピルアミノ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−アセトアミド 表題化合物（３５ｍｇ）は、実施例９７記載の還元実験から副生成物として分 離された。化合物は、標準的アシル化法に従って、２−（４−クロロ−２，６− ジメチル−フェノキシ）−Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−ピリ ジン−３，４−ジアミンを無水酢酸およびトリエチルアミン／塩化メチレンと反 応させることによって、製造することが出来る。黄褐色の固体が製造された。 実施例１００ １−エチル−３−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２− （２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−尿素 実施例１０１ Ｎ−［４−（１−エチル−プロピル）−２−メチル−Ｎ”−（２，４，６−トリ メチル−ピリジン−３−イル）−ピリジン−４，５，６−トリアミン 表題化合物は、実施例９３に記載の方法に類似した方法に従って、Ｎ−（１− エチル−プロピル）−２−メチル−５−ニトロ−Ｎ”−（２，４，６−トリメチ ル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４，５−ジアミンを水素化することに よって、製造した。 実施例１０２ Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−２−メチル−６−（２，４，６−トリメ チル−フェノキシ）−ピリミジン−４，５−ジアミン 表題化合物は、実施例９３記載の方法に類似した方法に従って、（１−エチル −プロピル）−［２−メチル−５−ニトロ−６−（２，４，６−トリメチル−フ ェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミンを水素化することによって、製造 した。 実施例１０３ ［６−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４ −イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン ２ｍｌの無水ＴＨＦ中に３−ペンタノール（０．５ｍｌ）および６０％水素化 ナトリウム（ＮａＨ）／油脂（８９ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を混合した物を、 ２分間攪拌し、その後、６−（クロロ−２−メチル−５−ニトロピリミジン−４ −イル）−（２，４，６−トリメチルフェニル）−アミン（３５０ｍｇ、１．１ ４ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（３ｍｌ）の溶液、−７８°Ｃ、で処理し、その温度 で１時間攪拌し、その後室温で一晩攪拌した。混合物は水で反応を停止させ、酢 酸エチルで抽出した。有機層を乾燥濃縮すると、粗物質が得られ、これをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで、溶離剤として２：１のヘキサン：ＣＨＣｌ3 を用いて精製し、３３１ｍｇ（８５％）の黄色固体の表題化合物を得た。 実施例１０４ Ｎ−（１−エチル−プロピル）−２−メチル−５−ニトロ−Ｎ’−（２，４ ，６−トリメチル−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン 表題化合物は、実施例５記載の方法に類似の方法に従って、１−エチルプロピ ルアミンを用いて、製造した。 実施例１０５ ６−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−Ｎ４−（２，４，６−トリ メチル−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン 表題化合物は、実施例９３記載の方法に類似した方法に従って、６−（１−エ チル−プロポキシ）−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−（２ ，４，６−トリメチル−フェニル）−アミンから、製造した。 実施例１０６ ６−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４ −イル］−（２，４，６−トリメチル−ピリジン−３−イル）−アミン 表題化合物は、実施例１０３記載の方法に類似した方法に従って、（６−クロ ロ−２−メチル−５−ニトロピリミジン−４−イル）−（２，４，６−トリメチ ル−ピリジン−３−イル）−アミンおよびナトリウム３−ペンタンオキシドを出 発物質として、製造した。 実施例１０７ Ｎ−（１−エチル−プロピル）−２−メチル−Ｎ”（２，４，６−トリメ チル−フェニル）−ピリミジン−４，５，６−トリアミン 表題化合物は、実施例９３記載の方法に類似した方法に従って、Ｎ−（１−エ チル−プロピル）−２−メチル−５−ニトロ−Ｎ’−（２，４，６−トリメチル −フェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミンを出発物質として、製造した。 実施例１０８ ６−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−９−（２，４，６−トリメ チル−フェニル）−７，９−ジヒドロ−プリン−６−オン ６ｍｌの無水ＴＨＦ中に６−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−Ｎ４ −（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミン（１ ８２ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９ｍｇ、０．３８８ｍ ｍｏｌ）およびトリホスゲン（５８ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を混合した物を 、室温で３０分間攪拌した。混合物は水で反応を停止させ、クロロホルムで抽出 した。有機層を乾燥濃縮すると、１７７ｍｇ（９０％）の白色固体の表題化合物 が得られた。 実施例１０９ ６−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−Ｎ４−（２，４，６−トリ メチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４，５−−ジアミン 表題化合物は、実施例９３記載の方法に類似した方法に従って、６−（１−エ チル−プロポキシ）−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］−（２ ，４，６−トリメチル−ピリジン−３−イル）−アミンを出発物質として、製造 した。 実施例１１０ ６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−メチル−９−（２，４，６−トリ メチル−フェニル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン 表題化合物は、実施例１０８記載の方法に類似した方法に従って、Ｎ−（１− エチル−プロピル）−２−メチル−Ｎ’−（２，４，６−トリメチル−フェニル ）−ピリミジン−４，５，６−トリアミンを出発物質として、製造した。 実施例１１１ Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−６，Ｎ３，Ｎ３−トリメチル−２−（２ ，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３，４−ジアミン および Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−６，Ｎ３−ジメチル−２−（２，４，６ −トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３，４−ジアミン Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチ ル−フェノキシ）−ピリジン−３，４−ジアミン（０．２５０ｇ、０．７６３ｍ ｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（６ｍｌ）溶液は、１Ｍ−ＬｉＮ（ＳｉＭｅ3）2／ＴＨＦ （１．０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）、−７８°Ｃで処理し、１０分間攪拌し、さら に過剰のヨウ化メチルを加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物は 水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥濃縮して、粗物質を 得た。粗物質は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、溶離剤として５％酢 酸エチル／ヘキサンを用いて精製すると、Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−６ ，Ｎ３，Ｎ３−トリメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピ リジン−３，４−ジアミンおよびＮ４−（１−エチル−プロピル）−６，Ｎ３− ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３，４− ジアミンが得られた。 Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−６，Ｎ３，Ｎ３−トリメチル−２−（２ ，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３，４−ジアミン Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−６，Ｎ３−ジメチル−２−（２，４，６ −トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３，４−ジアミン 実施例１１２ Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメ チル−フェノキシ）−ピリミジン−３−クロロ−４−アミン 表題化合物は、実施例３３−３９記載の方法に類似した方法に従って、３，４ −ジクロロ−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリ ミジンおよび１−エチル−プロピルアミンを出発物質として、製造した。 実施例１１３ ブチル−｛２，８−ジメチル−９−（２，４，６−トリメチル−フェニル ）−９Ｈ−プリン−６−イル｝−エチル−アミン トルエン中にＮ−ブチル−Ｎ−エチル−２−エチル−Ｎ’−（２，４，６−ト リメチルフェニル）−ピリミジン−４，５，６−トリアミン（１０５ｍｇ、０． ６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルオルト酢酸（０．２０４ｇ，１．２５ｍｍｏｌ ）および１０ｍｇのｐ−ＴｓＯＨを混合した物を、一晩、加熱し還流した。混合 物は、乾燥するまで濃縮し、残留物は水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し た。有機層を乾燥濃縮すると、黄色油脂が得られた。油脂は、シリカゲルカラム クロマトグラフィーで、溶離剤として１：１のヘキサン：クロロホルムを用いて 精製すると、表題化合物が得られた。 製造例Ａ （６−クロロ−２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）− （２，４，６−トリメチルフェニル）−アミン ６ｍｌのＤＭＳＯ中に２，５−ジメチル−４，６−ジクロロピリミジン（１． ７７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリメチルアニリン（２．７０ｇ、２０ｍｍｏｌ ）を混合した物を、１６０°Ｃの油浴中で、４時間加熱した。混合物は、水で反 応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥濃縮して、粗物質を得 た。シリカゲルカラムで精製した後、ヘキサンで粉砕し、白色結晶（７９０ｍｇ ）を得た；高分解能ＭＳ、計算値２７５．１１８５、測定値２７６．１１６６７ ； 製造例Ｂ （６−クロロ−２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−メチル−（ ２，４，６−トリメチルフェニル）−アミン （６−クロロ−２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−（２，４，６−ト リメチルフェニル）−アミン（２７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（２ｍｌ ）溶液は、水素化ナトリウム（油脂中６０％、６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、室 温で処理した。２分間攪拌した後、過剰のヨウ化メチル（０．５ｍｌ）を加え、 得られた混合物を室温で２０分間攪拌した。混合物は飽和塩化アンモニウムで反 応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥濃縮すると、薄黄色 の固体（２５５ｍｇ）が得られた。 製造例Ｃ ４−クロロ−２，５−ジメチル−６−（２，４，６−トリメチルフ ェニルオキシ）−ピリミジン ２，４，６−トリメチルフェノール（２．７２０ｇ、２０ｍｍｏｌ）／無水Ｔ ＨＦ（６０ｍｌ）溶液は、ＮａＨ（油脂中６０％、１．２００ｇ、３０ｍｍｏｌ ）、室温で処理した。室温で１５分間攪拌した後、２，５−ジメチル−４，６− ジクロロピリミジン（３．３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１ ５時間、加熱し還流させた。混合物は、飽和塩化アンモニウムで反応停止し、酢 酸エチルで抽出した。有機層を乾燥濃縮すると、５．４５２８ｇのベージュの固 体が 得られた。固体は、イソプロパノールで再結晶し、５．１３４５ｇの薄黄色の固 体を得た、ｍｐ８６−８７°Ｃ；高分解能ＭＳ（Ｃ15Ｈ17ＣｌＮ20）計算値２７ ６．１０２５、測定値２７６．１０３６９。 製造例Ｄ ２，４−ジクロロ−３，６−ジメチルピリジン ２，４−ジヒドロキシ−３，６−ジメチルピリジン（２．８５ｇ、２０．５８ ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ3（１５ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（３．６ ｍｌ、２２．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間、加熱し還流した。混合物を冷 却し、氷水中に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥濃縮して 、３．０２ｇの粗物質を得た。溶離剤としてクロロホルムを用いてシリカゲルカ ラムクロマトグラフィーで精製すると、黄色油脂状の表題化合物１．３１０２ｇ が得られた。 製造例Ｅ ４−クロロ−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル− フェニルオキシ）−ピリジン ２，４，６−トリメチルフェノール（４５０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）／ＤＭ ＳＯ（２ｍｌ）溶液をＮａＨ（油脂中６０％、１６０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）で 処理した。５分後、２，４−ジクロロ−３，６−ジメチル−ピリジン（５２８ｍ ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は、１３０°Ｃの湯浴中で６時間加熱した。 混合物は水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥濃縮して、２つ の部分異性体を持つ８１２．５ｍｇの粗物質を得た。溶離剤として１：１のＣＨ Ｃｌ3：ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、表題 化合物が白色結晶（１４１ｍｇ）として分離された、ｍｐ５７−６２°Ｃ；高分 解能ＭＳ（Ｃ18Ｈ18ＣｌＮＯ）計算値２７５．１０７２、測定値２７５．７０１ ７２； 非所望の部分異性体のレジオケミストリー（ｒｅｇｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、 ２−クロロ−３，６−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニルオキ シ）−ピリジンは、Ｘ線構造分析によって決定した。 ４−クロロ−２，５−ジメチル−６−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ ）−ピリジン１−オキシド（３４ｍｇ）／無水塩化メチレン（１ｍｌ）の溶液に 、２Ｍ−ＰＣｌ3／塩化メチレン（０．０２２ｍｌ）を加えた。添加後、混合物 を、０．５時間加熱し還流し、冷却して、乾燥するまで濃縮した。残留物を氷水 中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、飽和炭酸ナ トリウムで中和し、乾燥濃縮して、４７ｍｇの粗物質を得た。粗物質を、そのま まの状態で結晶化させると、３１ｍｇ（９５％）の白色結晶の表題化合物が得ら れた。 製造例Ｆ （６−クロロ−２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−（２，４， ６−トリメチルフェニル）−アセトニトリル メシチルアセトニトリル（０．９００ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（ ６ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（油脂中６０％、０．２５０ｇ、６．２１ｍ ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４０分間攪拌した。２，５−ジメチル−４，６ −ジクロロピリミジン（１．０００ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混 合物を、５時間加熱し還流した。混合物は水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し た。有機層を乾燥濃縮すると、１．８００ｇの黄色油脂が得られた。油脂残留物 は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、溶離剤として１０％酢酸エチル／ ヘキサンを用いて精製し、０．９８６ｇ（５８．３％）の表題化合物を白色固体 として得た。 製造例Ｇ ２−（６−クロロ−２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−２−（２ ，４，６−トリメチルフェニル）−プロピオニトリル （６−クロロ−２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−（２，４，６−ト リメチルフェニル）−アセトニトリル（０．２５０ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）／ 無水ＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を、−７８°Ｃに冷却し、リチウムビストリメチルシ リルアミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．９２ｍｌ）で処理し、その温度で、４５分 間攪拌した。ヨウ化メチル（０．４２６ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応 混合物は、徐々に室温まで暖め、１時間攪拌した。反応混合物は水で反応停止し 、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥濃縮すると、黄色油脂が得られた。油脂 残留物は、シリカゲルクロマトロンで、溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン（４ ：６）を用いて精製し、１６１ｍｇ（６２％）の黄色固体を得た。 製造例Ｈ ４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−６−（２，４，６−トリメチル −ベンジル）−ピリミジン ６−クロロ−２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−（２，４，６−トリ メチルフェニル）−アセトニトリル（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および６０ｍ ｌの８５％リン酸の混合物を２時間加熱し還流させた。混合物を室温にまで冷却 し、水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥濃縮 させると、白色固体の表題化合物１．２１ｇ（９５％）が得られた：ｍｐ２６０ −２６２°Ｃ。 製造例Ｉ ４−クロロ−２，５−ジメチル−６−（２，４，６−トリメチル− ベンジル）−ピリミジン ４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−６−（２，４，６−トリメチル−ベンジ ル）−ピリミジン（１．２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ3（２５ｍｌ ）の混合物は、１時間加熱し還流させた。混合物を冷却し、乾燥するまで蒸発さ せた。残留物を、氷水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で 洗浄し、乾燥するまで濃縮すると、１．２４ｇ（９７％）の金色結晶が得られた ：ｍｐ８２−８４°Ｃ 製造例Ｊ 以下の化合物は、製造例Ｃ記載の方法に類似した方法に従って、６−置換−４ ， ６−ジクロロ−２−メチル−ピリミジンおよび置換フェノール／テトラヒドロフ ランを出発物質として、塩基（水素化ナトリウム）存在下、以下に示した温度で 、製造した。 ５−tert−ブチル−４−クロロ−２−メチル−６−（２，４，６− トリメチル−フェノキシ）−ピリミジン 反応は、ＴＨＦ中、還流温度で行い、白色結晶を得た：ｍｐ７０−７２°Ｃ。 ４−クロロ−５−イソプロピル−２−メチル−６−（２，４，６− トリメチル−フェノキシ）−ピリミジン 反応は、ＴＨＦ中、還流温度で行い、白色結晶を得た：ｍｐ６８−７０°Ｃ。 ４，５−ジクロロ−２−メチル−６−（２，４，６−トリメチル− フェノキシ）−ピリミジン 反応は、室温で行い、白色結晶を得た：ｍｐ６８−７０°Ｃ ４−クロロ−５−ブロモ−２−メチル−６−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−ピリミジン 反応は、０°Ｃから室温でおこなった。 ４−クロロ−２−メチル−６−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ ）−ピリミジン−５−カルボニトリル 反応は、−４０°Ｃで行われ、黄色結晶が得られた。 製造例Ｋ ２，４−ジクロロ−３，６−ジメチル−ピリジン−１ オキシド １０ｍｌのクロロホルム中に２，４−ジクロロ−３，６−ジメチル−ピリジン （７９０ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）および５０％のｍ−クロロ過安息香酸（１． ５４４ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を混合した物を、室温で２０時間攪拌した。混合 物は水で反応停止し、飽和チオ硫酸ナトリウムおよび飽和炭酸ナトリウム、食塩 水で洗浄し、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥濃縮して、９５４ｍｇの粗 物質を得た。物質は、シリカゲルを通して精製すると、５６２ｍｇの表題化合物 が白色結晶として得られた。 製造例Ｌ 以下の化合物は、製造例Ｋ記載の方法に類似した方法に従って、適当な２，４ −ジクロロ−ピリジンおよび酸化剤を出発物質として、製造した。 ２，４−ジクロロ−６−メチル−１−オキシ−ニコチン酸メチルエステル （２，４−ジクロロ−６−メチル−１−オキシ−ピリジン−３− イル）−メタノール ２，４−ジクロロ−３，５，６−トリメチル−ピリジン １−オキシド ２，４−ジクロロ−６−メチル−ピリジン １−オキシド 製造例Ｍ ４−クロロ−２，５−ジメチル−６−（２，４，６−トリメチル− フェノキシ）−ピリジン−１−オキシド ２，４，６−トリメチルフェノール（４１５ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）／無水 ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を、６０％水素化ナトリウム／油脂（１２２ｍｇ、３． ０５ｍｍｏｌ）、室温で処理した。全Ｈ2を放出させた後、２，４−ジクロロ− ３，６−ジメチル−ピリジン １−オキシド（５８５．４ｍｇ、３．０５ｍｍｏ ｌ）を加え、得られた混合物を、２時間、加熱し還流させた。混合物は、飽和塩 化ア ンモニウムで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、乾燥するま で濃縮すると、固体が得られた。固体はペット（ｐｅｔ）エーテルから再結晶し 、白色結晶の表題化合物８０２ｍｇ（９０％）を得た。 製造例Ｎ 以下の化合物は、製造例Ｍ記載の方法に類似した方法に従って、適当な２，４ −ジクロロ−ピリジン−１−オキシドを出発物質として、適当なフェノールまた はチオフェノールを加え、塩基（カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム 、または水素化カリウム）存在下、室温から還流温度の間、無水ＴＨＦ中で、製 造した。 ２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−クロロ−３ ，６−ジメチル−ピリジン １−オキシド ４−クロロ−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ） −３，６−ジメチル−ピリジン １−オキシド ４−クロロ−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ ）−１−オキシ−ニコチン酸メチルエステル ４−クロロ−２，３，５−トリメチル−６−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−ピリジン １−オキシド ４−クロロ−２−メチル−６−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ ）−ピリジン １−オキシド ４−クロロ−２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−３，６ −ジメチル−ピリジン １−オキシド ４−クロロ−２−（２，４，６−トリメチル−フェニルスルファニル）−３ ，６−ジメチル−ピリジン １−オキシド 製造例Ｏ 以下の化合物は、製造例Ｅ（第二段落）に記載の方法に類似した方法に従って 、適当な４−クロロ−６−置換フェノキシ−ピリジン １−オキシドおよび三塩 化リンを出発物質として、製造した。 ２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−クロロ− ３，６−ジメチル−ピリジン ４−クロロ−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ） −３，６−ジメチル−ピリジン ４−クロロ−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ ）−ニコチン酸メチルエステル ４−クロロ−２，３，５−トリメチル−６−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−ピリジン ４−クロロ−２−メチル−６−（２，４，６−トリメチル−フェ ノキシ）−ピリジン ４−クロロ−２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル） −３，６−ジメチル−ピリジン ４−クロロ−２−（２，４，６−トリメチル−フェニルスルファニル ）−３，６−ジメチル−ピリジン 製造例Ｐ ２−クロロ−４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル− ニコチン酸メチルエステル ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中に２，４−ジクロロ−６−メチル−ニコチン酸メチルエ ステル（２．２２８ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）および１−エチル−プロピルアミ ン（１．７６２ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ）を混合した物を、１１０°Ｃに５時間 加熱し、次いで室温で一晩おいた。混合物は水で反応を停止させ、酢酸エチルで 抽出した。有機層を乾燥濃縮して、１．７９６ｇの粗物質を得た。粗物質は、シ リカゲルカラムクロマトグラフィーで、溶離剤としてクロロホルムから５％メタ ノール／クロロホルムを用いて精製すると、無色油脂状の表題化合物１．１６７ ｇ（４３％）が得られた。 製造例Ｑ （２−クロロ−６−メチル−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）− （１−エチル−プロピル）−アミン ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中に２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ニトロ−ピリジ ン（２５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および１−エチル−プロピルアミン（１０ ５ｍｇ、１，２１ｍｍｏｌ）を混合した物を、室温で１５時間攪拌した、混合物 は水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥濃縮すると、２８ ０ｍｇの黄色油脂が得られた。油脂は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで 、溶離剤として６５％クロロホルム／ヘキサンを用いて精製して、黄色結晶の表 題化合物１１０ｍｇ（３５％）を得た。 製造例Ｒ （６−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル） −（１−エチル−プロピル）−アミン 無水ＴＨＦ２ｍｌ中に２−メチル−５−ニトロ−４，６−ジクロロ−ピリミジ ン（２０８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および１−エチル−プロピル−アミン（８ ７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を混合した物を、−７８°Ｃで４時間、攪拌した。 混合物は水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し 、乾燥濃縮すると、緑色油脂が得れらた。油脂は、シリカゲルカラムクロマトグ ラフィーで、溶離剤としてクロロホルムから１：１ヘキサン／クロロホルムを用 いて精製すると、表題化合物（９３ｍｇ、３５％）が得られた。 製造例Ｓ （６−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（２， ４，６−トリメチル−ピリジン−３−イル）−アミン ２−メチル−５−ニトロ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（２０８ｍｇ、１． ００ｍｍｏｌ）／アセトニトリル（２．５ｍｌ）溶液を、２，４，６−トリメチ ル−３−アミノ−ピリジン（２７３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間 攪拌した。混合物は水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩 水で洗浄し、乾燥濃縮して、赤色の残留物を得た。残留物は、シリカゲルカラム クロマトグラフィーで、溶離剤としてクロロホルムから６％メタノール／クロロ ホルムを用いて精製すると、オレンジ色油脂の表題化合物（１１０ｍｇ、３６％ ） が得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 213/80 9164−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 213/80 239/26 8615−4Ｃ 239/26 239/34 8615−4Ｃ 239/34 239/38 8615−4Ｃ 239/38 239/42 8615−4Ｃ 239/42 Ｚ 401/04 ２３９ 9159−4Ｃ 401/04 ２３９ 401/12 ２０７ 9159−4Ｃ 401/12 ２０７ ２３９ 9159−4Ｃ ２３９ 405/12 ２１３ 9159−4Ｃ 405/12 ２１３ ２３９ 9159−4Ｃ ２３９ 473/22 9271−4Ｃ 473/22 473/40 9271−4Ｃ 473/40 487/04 １４０ 9271−4Ｃ 487/04 １４０ １４４ 9271−4Ｃ １４４ // Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＡＨ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＡＨ 31/44 ＡＢＧ 9454−4Ｃ 31/44 ＡＢＧ 31/505 ＡＡＢ 9454−4Ｃ 31/505 ＡＡＢ ＡＡＥ 9454−4Ｃ ＡＡＥ ＡＡＦ 9454−4Ｃ ＡＡＦ ＡＡＫ 9454−4Ｃ ＡＡＫ ＡＡＭ 9454−4Ｃ ＡＡＭ ＡＡＮ 9454−4Ｃ ＡＡＮ ＡＢＢ 9454−4Ｃ ＡＢＢ ＡＢＦ 9454−4Ｃ ＡＢＦ ＡＣＤ 9454−4Ｃ ＡＣＤ ＡＣＪ 9454−4Ｃ ＡＣＪ ＡＣＭ 9454−4Ｃ ＡＣＭ ＡＣＮ 9454−4Ｃ ＡＣＮ ＡＣＲ 9454−4Ｃ ＡＣＲ ＡＤＡ 9454−4Ｃ ＡＤＡ ＡＤＤ 9454−4Ｃ ＡＤＤ ＡＤＰ 9454−4Ｃ ＡＤＰ ＡＤＱ 9454−4Ｃ ＡＤＱ ＡＤＵ 9454−4Ｃ ＡＤＵ ＡＤＹ 9454−4Ｃ ＡＤＹ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ、IIまたはIII または ［式中、点線は、随意の二重結合を示し； Ａは、−ＣＲ7またはＮであり； Ｂは、−ＮＲ1Ｒ2、−ＣＲ1Ｒ2Ｒ11、−Ｃ（＝ＣＲ2Ｒ12）Ｒ1、−ＮＨＣＨＲ1 Ｒ2、−ＯＣＨＲ1Ｒ2、−ＳＣＨＲ1Ｒ2、−ＣＨＲ2ＯＲ12、−ＣＨＲ2ＳＲ12、 −Ｃ（Ｓ）Ｒ2または−Ｃ（Ｏ）Ｒ2であり； Ｇは、酸素、硫黄、ＮＨ、ＮＨ3、水素、メトキシ、エトキシ、トリフルオロ メトキシ、メチル、エチル、チオメトキシ、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2ま たはトリフルオロメチルであり； Ｙは、−ＣＨまたはＮであり； Ｚは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）または−Ｃ（Ｒ13Ｒ14）であ って、Ｒ13およびＲ14はそれぞれ、独立的に、水素、トリフルオロメチルまたは メチルであるか、あるいはＲ13およびＲ14の一方がシアノであり、他方が水素ま たはメチルであり； Ｒ1は、所望により、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ3 、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ −（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アル キル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）（Ｃ1−Ｃ4ア ルキル）、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯ（Ｃ1− Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキ ル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1 −Ｃ2アルキル）、ＣＮ、ＮＯ2、−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）および−ＳＯ2（ Ｃ1−Ｃ4アルキル）からなる基より独立的に選択される一つまたは二つの置換基 Ｒ8で置換されていても良いＣ1−Ｃ6アルキルであって、前述のＲ1基中の該Ｃ1 −Ｃ6アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキル部は、所望により一つのＣ−Ｃ二重 結合または三重結合を含んで良く； Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ12アルキル、アリールまたは−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）アリー ル（式中、アリールはフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジ ル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラ ニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソ キサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、またはベンズオキサゾリルであ る）、３−から８−員のシクロアルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）シクロ アルキル［式中、少なくとも４環員を持つ該シクロアルキルの環炭素の一つまた は二つ、および少なくとも４員環を持つ該−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）シクロアル キルのシクロアルキル部は、所望により、酸素あるいは硫黄原子またはＮ−Ｒ9 （Ｒ9は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルである）によって置換されていて良い］で あり、また、前述のＲ2基のそれぞれは、所望により、クロロ、フルオロおよび Ｃ1−Ｃ4アルキルより独立的に選択される１から３の置換基、またはブロモ、ヨ ード、 Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル），−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1 −Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＣＮ、Ｎ Ｏ2、−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）および−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）から選択 される一置換基、で置換されていて良く、また、該Ｃ1−Ｃ12アルキルおよび該 −（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）アリールのＣ1−Ｃ4アルキレン部は、所望により、一 つのＣ−Ｃ二重結合または三重結合を含んでいて良い； または、−ＮＲ1Ｒ2あるいは−ＣＲ1Ｒ2Ｒ11は、所望により１から２のＣ−Ｃ 二重結合を含んで良い５から８員の飽和炭素環を形成していて良く、また、環炭 素の一つまたは二つは酸素または硫黄原子によって置き換えられていて良く； Ｒ3は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メト キシ、ＯＣＦ3、メチルチオ、メチルスルホニル、ＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2ＯＣＨ3 であり； Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1− Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3 、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＦ3、ＣＦ3、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ4アルキル）、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ3、 −ＳＯn（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（ｎは０、１または２である）、シアノ、ヒドロ キシ、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＨＯ、シアノまたは−ＣＯＯ（Ｃ1− Ｃ4アルキル）（該Ｃ1−Ｃ4アルキルは、所望により一つの二重結合または三重 結合を含んでいて良く、また、所望によりヒドロキシ、アミノ、−ＮＨＣＯＣＨ3 ，−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2アルキル），−Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）2，−ＣＯＯ（Ｃ1 −Ｃ4アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3 チオアルキル、フルオロ、クロロ、シアノおよびニトロより選択される一つの 置換基で置換されていても良い）であり； Ｒ5は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリ ル、ピラジニル、ピリミジル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、 またはインドリルであり、上記のＲ5基のそれぞれは、フルオロ、クロロ、Ｃ1− Ｃ6アルキル、およびＣ1−Ｃ6アルコキシから独立的に選択される１から３の置 換基で、またはヒドロキシ、ヨード、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、トリ フルオロ メチル、アミノ、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＣＨ3 、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1 −Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1−Ｃ4ア ルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキ ル）、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選択 される一置換基で置換されており、また、前述のＲ5基のＣ1−Ｃ4アルキルおよ びＣ1−Ｃ6アルキル部は、所望により、一つまたは二つのフルオロ基で、または ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびアセチルより選択さ れる一置換基で置換されていて良く； Ｒ6は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、該Ｃ1−Ｃ6アルキルは、所望に より、一つのヒドロキシ、メチル、エトキシまたはフルオロ基で置換されていて 良く； Ｒ7は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロ キシ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＦ3、ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＣＨ3 または−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3であり； Ｒ11は、水素、ヒドロキシ、フルオロまたはメトキシであり； Ｒ12は、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；また、 Ｒ16およびＲ17は、それぞれ独立的に、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、 メトキシまたはエトキシであるが、Ｒ16およびＲ17の両方がメトキシまたはエト キシであることはなく； また、Ｒ16およびＲ17が一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成することもある が； ただし、Ｇが、酸素、硫黄、ＮＨまたはＮＣＨ3である場合、Ｇは構造IIIの五 員環に二重結合され、さらに結合する窒素が隣接する環炭素原子と二重結合を形 成する場合には、Ｒ6は存在しない］ の化合物またはその化合物の医薬として受け入れうる塩。 ２． Ｂは、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2、−ＳＣＨＲ1Ｒ2または−Ｏ ＣＨＲ1Ｒ2であり；Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキルであって、所望により、一つのヒ ド ロキシ、フルオロ、ＣＦ3またはＣ1−Ｃ2アルコキシ基で置換されていて良く、 また、所望により、一つの二重結合または三重結合を含んでいて良く；また、Ｒ2 は、ベンジル、または所望により一つのＣ−Ｃ二重結合または三重結合を含む 場合もあるＣ1−Ｃ6アルキルであり、該Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは該ベンジルのフ ェニル部は、所望によりフルオロ、ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ2アルキル、またはＣ1−Ｃ2 アルコキシであって良い、請求項１記載の化合物。 ３． Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、フルオロ、ＣＦ3、ヒドロキシ、 Ｃ1−Ｃ2アルキルあるいはＣ1−Ｃ2アルコキシで置換されていて良く、また、所 望により、一つのＣ−Ｃ二重結合または三重結合を含んでいても良い：請求項１ 記載の化合物。 ４． Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、所望により、フルオロ、クロロ 、ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシであって良い：請求項１ 記載の化合物 ５． Ｒ3は、メチル、クロロまたはメトキシである：請求項１記載の化 合物 ６． Ｒ4が、メチル、−ＣＨ2ＯＨ、シアノ、トリフルオロメトキシ、メ トキシ、クロロ、トリフルオロメチル、−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ Ｈ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｆ、エチル、アミノまたはニトロである；請求項１記載の化合 物。 ７． Ｒ5が、２つまたは３つの置換基で置換されたフェニルである、請 求項１記載の化合物。 ８． Ｒ6が、水素、メチルまたはエチルである；請求項１記載の化合物 。 ９． Ｒ5が、２つまたは３つの置換基で置換されたピリジルである、請 求項１記載の化合物。 １０． 置換基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1−Ｃ4アルコキ シ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（所望により一つのヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ4アルコキシまたはフルオロ基より独立的に選択されてよく、また所望によ り一つのＣ−Ｃ二重結合または三重結合を含んでよい）、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレ ン）Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、Ｃ1−Ｃ3ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ホル ミル、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）アミノ、およ び−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）より独立的に選択される：請求項７記載の化 合物。 １１． 置換基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1−Ｃ4アルコキ シ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（所望により一つのヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ4アルコキシまたはフルオロ基より独立的に選択されてよく、また、所望に より一つのＣ−Ｃ二重結合または三重結合を含んでいてよい）、−（Ｃ1−Ｃ4ア ルキレン）Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、Ｃ1−Ｃ3ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ 、ホルミル、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）アミノ 、および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）より独立的に選択される：請求項９記 載の化合物。 １２． 化合物が： ４−（１−エチル−プロポキシ）−２，５−ジメチル−６−（２，４，６−ト リメチル−ベンジル）−ピリミジン； ２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル−プ ロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン； ２−（４−エチル−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル−プ ロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン； ３−エチル−４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２，４， ６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン； ２−（２，６−ジメチル−４−プロピル−フェノキシ）−４−（１−エチル− プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン； ４−（１−エチル−プロポキシ）−２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル− フェノキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン； ２−（４−エトキシ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル− プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン； ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル−プ ロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン； ４−（１−メトキシメチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−２−（２，４ ，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン； ［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジ ン−４−イル］−ジエチル−アミン； ［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジ ン−４−イル］−エチル−プロピル−アミン； ［２，５−ジメチル−６−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリミ ジン−４−イル］（１−エチル−プロピル）−アミン； ブチル−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ） −ピリジン−４−イル］−エチル−アミン； ４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−２，４，６−トリメチ ル−フェニルズルファニル）−ピリジン： ブチル−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジ メチル−ピリジン−４−イル］−エチル−アミン； ４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリ メチル−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエステル； ［３，６−ジメチル−［２−（２，４，６−トリメチル−フェニルスルファニ ル）−ピリジン−４−イル］−エチル−プロピル−アミン； ４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリ メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノール； ［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメチル− ピリジン−４−イル］−エチル−プロピル−アミン； １−（エチル−プロピル）−［６−メチル−３−ニトロ−２−（２，４，６− トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−アミン； Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−３−ニトロ−Ｎ２−（２，４ ，６−トリメチル−フェニル）−ピリジン−２，４−ジアミン； Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチ ル−フェノキシ）−ピリジン−３，４−ジアミン； ３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン −４−イル］−エチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン； Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−Ｎ２−（２，４，６−トリメ チル−フェニル）−ピリジン−２，３，４−トリアミン； ［３−クロロメチル−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキ シ）ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン； ［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジ ン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン； （１−エチル−プロピル）−［２−メチル−５−ニトロ−６−（２，４，６− トリメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミン； （１−エチル−プロピル）−［３−メトキシメチル−６−メチル−２−（２， ４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−アミン； Ｎ−（１−エチル−プロピル）−２−メチル−５−ニトロ−Ｎ’−（２，４， ６−トリメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４，６−ジアミン； ［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメチル− ピリジン−４−イル］−ジエチル−アミン； ４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−ト リメチルフェノキシ）−ピリジン； Ｎ−ブチル−［２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル） −６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−エ チル−アミン； ４−（ブチル−エチルアミノ）−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリ メチルフェニル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６− オン； ４−（１−エチルプロポキシ）−２，５−ジメチル−６−（２，４，６−トリ メチルフェノキシ）−ピリミジン； Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−２，５−ジメチル−Ｎ’−（２，４，６−トリメチ ルフェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン； （１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル− フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン： ［２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−イ ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミ ン； Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−６，Ｎ３−ジメチル−２−（２，４，６− トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３，４−ジアミン； Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−６，Ｎ３，Ｎ３−トリメチル−２−（２， ４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３，４−ジアミン； ６−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−Ｎ４−（２，４，６−トリメ チル−フェノキシ）−ピリミジン−４，５−ジアミン； ［４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン−２−イル ］−（２，４，６−トリメチルフェニル）−アミン；または ６−（エチル−プロピル−アミノ）−２，７−ジメチル−９−（２，４，６− トリメチルフェニル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン： または上記化合物の内の１つの医薬として受け入れうる塩である、請求項１記載 の化合物。 １３． 哺乳動物の（ａ）限定するわけではないが、ＣＲＦによって誘導ま たは助長される病気を含む、ＣＲＦと拮抗することによって治療を成し遂げるあ るいは促進することの出来るような病気、または（ｂ）慢性関節リウマチおよび 変形性関節症、痛み、ぜん息、乾癬およびアレルギーの様な炎症性疾病；全般性 不安障害；パニック；恐怖症；強迫障害；心的外傷後ストレス障害；ストレスに よって誘発される睡眠障害；繊維筋肉痛のような痛み知覚；大うつ病、単純症状 うつ病、再発性うつ病、子供の虐待によって誘発されるうつ病、および産後のう つ病を含む、うつ病のような気分障害；気分変調；双極性障害；循環気質；疲労 症候群；ストレス−誘発性頭痛；癌；過敏性腸管症候群；クローン病；痙攣性結 腸；ヒト免疫不全ウイルス感染症；アルツハイマー病、パーキンソン病、および ハンチントン病のような神経変性障害；胃腸病；神経性食欲不振および神経性過 食症のような摂食障害；出血誘発性ストレス；化学薬品依存症および嗜癖；薬品 アルコール禁断症状；ストレス誘発性精神病症状；甲状腺機能障害症候群；不適 切下痢止めホルモン症候群；肥満症；不妊症；頭部外傷；脊髄外傷；虚血性ニュ ーロン損傷；興奮毒性ニューロン損傷；てんかん；発作；ストレス誘発性免疫機 能不全を含む免疫機能不全；筋痙攣；尿失禁；アルツハイマー型の老年痴呆；多 発脳梗塞性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；および低血糖；から選択される疾病： を治療するための医薬組成物であって、そのような疾病の治療に有効な量の請求 項１記載の化合物、およびその医薬として受け入れうる担体からなる、上記の治 療用医薬組成物。 １４． 哺乳動物の（ａ）限定するわけではないが、ＣＲＦによって誘導ま たは助長される病気を含む、ＣＲＦと拮抗することによって治療を成し遂げるあ るいは促進することの出来るような病気、または（ｂ）慢性関節リウマチおよび 変形性関節症、痛み、ぜん息、乾癬およびアレルギーの様な炎症性疾病；全般性 不安障害；パニック；恐怖症；強迫障害；心的外傷後ストレス障害；ストレスに よって誘発される睡眠障害；繊維筋肉痛のような痛み知覚；大うつ病、単純症状 うつ病、再発性うつ病、子供の虐待によって誘発されるうつ病、および産後のう つ病を含む、うつ病のような気分障害；気分変調；双極性障害；循環気質；疲労 症候群；ストレス−誘発性頭痛；癌；過敏性腸管症候群；クローン病；痙攣性結 腸；ヒト免疫不全ウイルス感染症；アルツハイマー病、パーキンソン病およびハ ンチントン病のような神経変性障害；胃腸病；神経性食欲不振および神経性過食 症の様な摂食障害；出血誘発性ストレス；ストレス誘発性精神病症状；甲状腺機 能障害症候群；不適切下痢止めホルモン症候群；肥満症；不妊症；頭部外傷；脊 髄外傷；虚血性ニューロン損傷；興奮毒性ニューロン損傷；てんかん；発作；ス トレス誘発性免疫機能不全を含む免疫機能不全；筋痙攣；尿失禁；アルツハイマ ー型の老年痴呆；多発脳梗塞性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；化学薬品依存症およ び嗜癖；薬品アルコール禁断症状；および低血糖；から選択される疾病： を治療方法であって、そのような疾病を治療するに有効な量の請求項１記載の化 合物を、該治療を必要とする患者に投与することからなる、上記疾病の治療方法 。 １５． 式ＩＶ，ＸＩおよびＸ または ［式中、Ｒ7は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨウド、シアノ、 ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、− Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＦ3、ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2Ｏ ＣＨ3または−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3であり； Ｄは、ジクロロ、ヒドロキシまたはシアノであり； Ｒ19は、メチルまたはエチルであり； Ｒ5は、フェニルまたはピリジルであり、また、Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ク ロロおよびブロモより独立的に選択された二つまたは三つの置換基によって置換 されているが、ブロモは一置換より多くなく； Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨウド、Ｃ1- Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3 、 −ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＦ3、ＣＦ3、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（Ｃ1− Ｃ4アルキル）、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ3、− ＳＯn（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（式中ｎは、０、１または２である）、シアノ、ヒ ドロキシ、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル），−ＣＨＯ、シアノ、または−ＣＯＯ（ Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり、該Ｃ1−Ｃ4アルキルが、所望により、一つの二重結 合または三重結合を含んで良く、また所望によりヒドロキシ、アミノ、−ＮＨＣ ＯＣＨ3、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）2、−ＣＯＯ （Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1 −Ｃ3チオアルキル、フルオロ、クロロ、シアノおよびニトロより選択された一 つの置換基で置換されていても良く； Ａは、Ｎ、ＣＨまたはＣＨ3であり；また、 Ｚは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）、ＳまたはＣＨ2であるが、ただし、ＡがＣＨま たはＣＣＨ3である場合、ＺはＯまたはＳであらねばならない］ の化合物。 １６． Ｒ7は、水素またはメチルであリ、Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、 −Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、クロロまたはシアノである、式ＸＩを持つ、請求項 １５記載の化合物。 １７． 式ＸII ［式中、Ｒ19は、メチルまたはエチルであり； Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨウド、Ｃ1- Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3 、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＦ3、ＣＦ3、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ3、−Ｓ Ｏn（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（式中ｎは、０、１または２である）、シアノ、ヒド ロキシ、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル），−ＣＨＯ、シアノ、または−ＣＯＯ（Ｃ1 −Ｃ4アルキル）であり、該Ｃ1−Ｃ4アルキルが、所望により、一つの二重結合 または三重結合を含んでいて良く、また所望によりヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ ＣＯＣＨ3、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）2、−ＣＯ Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、 Ｃ1−Ｃ3チオアルキル、フルオロ、クロロ、シアノおよびニトロより選択された 一つの置換基で置換されていても良く； Ａは、Ｎ、ＣＨまたはＣＣＨ3であり； Ｂ”は、−ＮＲ1Ｒ2、−ＣＲ1Ｒ2Ｒ11、−Ｃ（＝ＣＲ2Ｒ12）Ｒ1、−ＮＨＣＨ Ｒ1Ｒ2、−ＯＣＨＲ1Ｒ2、−ＳＣＨＲ1Ｒ2、−ＣＨＲ2ＯＲ12、−ＣＨＲ2ＳＲ12 、−Ｃ（Ｓ）Ｒ2または−Ｃ（Ｏ）Ｒ2であり；また、 ＡがＣＨまたはＣＣＨ3である場合、Ｂ”は−ＮＲ1Ｒ2，−ＮＨＲ1Ｒ2、−Ｏ ＣＨＲ1Ｒ2またはシアノであり、Ｒ4は、ＮＯ2、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル） 、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＣＯＯＨまたはシアノのような電子不足基である］ の化合物。 １８． Ｂ”は−ＮＲ1Ｒ2または−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2であり、ＡはＣＨまたは ＣＨ3である、請求項１７記載の化合物。 １９． 式Ｉ： ［式中、Ａは、−ＣＲ7またはＮであり； Ｂは、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＨＲ1Ｒ2、−ＯＣＨＲ1Ｒ2または−ＳＣＨＲ1Ｒ2であ り； Ｚは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）または−Ｃ（Ｒ13Ｒ14）であ り、式中、Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立的に、水素、トリフルオロメチルま たはメチルであるか、または、Ｒ13およびＲ14の一方がシアノであり、他方が水 素またはメチルであり； Ｒ1は、所望により、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ3 およびＣ1−Ｃ4アルコキシからなる基より独立的に選択される一つまたは二つの 置換基Ｒ8で置換されている場合もあるＣ1−Ｃ6アルキルであり、該Ｃ1−Ｃ6ア ルキルおよび該Ｃ1−Ｃ4アルコキシの（Ｃ1−Ｃ4）アルキル部は、所望により、 一つのＣ−Ｃ二重結合または三重結合を含んでいても良く； Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ12アルキル、アリールまたは−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）アリー ルであり、該アリールは、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピ リジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾ フラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンスイソチアゾリル、ベンズ イソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、またはベンゾキサゾリル； ３から８員環のシクロアルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）シクロアルキル であり、少なくとも４員環の該シクロアルキルあるいは少なくとも４員環の−（ Ｃ1−Ｃ6アルキレン）シクロアルキルのシクロアルキル部の環炭素の一つまたは 二つは、所望により、酸素あるいは硫黄原子によって、またはＮ−Ｒ9（式中、 Ｒ9は、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ4アルキルである）によって置き換えられていて 良く；また、前述のＲ2基のそれぞれは、所望により、クロロ、フルオロおよび Ｃ1−Ｃ4アルキルから独立的に選択された１から３の置換基で、または、ブロモ 、ヨード、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ−Ｃ Ｏ−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル） 、ＣＮ、ＮＯ2、−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）および-ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル ）から選択された一つの置換基で、置換されていて良く、また、該Ｃ1−Ｃ12ア ルキルおよび該−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）アリールのＣ1−Ｃ4アルキレン部は、 所望により、一つのＣ−Ｃ二重結合または三重結合を含んでいても良く； または、−ＮＲ1Ｒ2が、所望により一つまたは二つの二重結合を含む場合もあ る５から８員の炭素環を形成していても良く、その中の環炭素の一つまたは二つ は所望により酸素または硫黄原子によって置き換えられていても良く； Ｒ3は、メチルまたはエチルであり； Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1− Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3 、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＦ3、ＣＦ3、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ4アルキル）、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ3、 −ＳＯn（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（式中、ｎは０、１あるいは２である）、シアノ 、ヒドロキシ、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＨＯ、シアノまたは−ＣＯＯ （Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり；該Ｃ1−Ｃ4アルキルは、所望により、一つの二重 結合または三重結合を含んでいてよく、また、所望により、ヒドロキシ、アミノ 、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）2 、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｃ1−Ｃ3アル コキシ、Ｃ1−Ｃ3チオアルキル、フルオロ、クロロ、シアノおよびニトロより選 択される一つの置換基で置換されていて良く； Ｒ5は、フェニルまたはピリジルであり、また、Ｒ5は、フルオロ、クロロ、Ｃ1 −Ｃ6アルキル、およびＣ1−Ｃ6アルコキシから独立的に選択される１から３の 置換基で、またはヒドロキシ、ヨード、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、ト リフルオロメチル、アミノ、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 −ＮＨＣＨ3、−ＮＨ（ＣＨ3）2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル） 、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2Ｎ （Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル），−ＳＯ2ＮＨ2，−ＮＨＳＯ2(Ｃ1 −Ｃ4アルキル）、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル ）より選択される一つの置換基で、置換されており、また、前述のＲ5基のＣ1− Ｃ4アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルキル部は、所望により、一つまたは二つのフル オロ基で、または、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよび アセチルより選択される一つの置換基で、置換されていて良く；また、 Ｒ7は、水素またはメチルである］ の化合物またはその医薬として受け入れうる塩の製造方法であって、式ＩＶ （式中、Ｒ19はメチルまたはエチルであり、Ｄはクロロであり、Ａ、Ｚ、Ｒ4お よびＲ5は上に定義した通りである） の化合物を、式ＢＨ（式中Ｂは上に定義した通りである）化合物と、塩基存在下 で反応させ、次いで、所望により、そのような反応で形成された式Ｉ化合物を、 医薬として受け入れうる塩に変換することからなる、上記化合物の製造方法。 ２０． 式Ｉ ［式中、Ａは、−ＣＲ7またはＮであり； Ｂは、−ＮＲ1Ｒ2、−ＣＲ1Ｒ2Ｒ11、−Ｃ（＝ＣＲ2Ｒ12）Ｒ1、−ＮＨＲ1Ｒ2 、−ＯＣＨＲ1Ｒ2、−ＳＣＨＲ1Ｒ2、−ＣＨＲ2ＯＲ12、−ＣＨＲ2ＳＲ12、−Ｃ （Ｓ）Ｒ2または−Ｃ（Ｏ）Ｒ2であり； Ｚは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）または−Ｃ（Ｒ13Ｒ14）であ り、式中、Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立的に、水素、トリフルオロメチルま たはメチルであるか、または、Ｒ13およびＲ14の一方がシアノであり、他方が水 素またはメチルであり； Ｒ1は、所望により、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ3 およびＣ1−Ｃ4アルコキシからなる基より独立的に選択される一つまたは二つの 置換基Ｒ8で置換されていても良いＣ1−Ｃ6アルキルであり、該Ｃ1−Ｃ6アルキ ルおよび該Ｃ1−Ｃ4アルコキシのＣ1−Ｃ4アルキル部は、所望により、一つのＣ −Ｃ二重結合または三重結合を含んでいても良く； Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ12アルキル、アリールまたは−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）アリー ルであり、該アリールは、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピ リジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾ フラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンスイソチアゾリル、ベンズ イソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、またはベンズオキサゾリル ；３から８員環のシクロアルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）シクロアルキ ルであり、少なくとも４員環の該シクロアルキルあるいは少なくとも４員環の− （Ｃ1−Ｃ6アルキレン）シクロアルキルのシクロアルキル部の環炭素の一つまた は二つは、所望により、酸素あるいは硫黄原子によって、またはＮ−Ｒ9（式中 、Ｒ9は、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルである）によって置き換えられていて良 く；また、前述のＲ2基のそれぞれは、所望により、クロロ、フルオロおよびＣ1 −Ｃ4アルキルから独立的に選択された１から３の置換基で、または、ブロモ、 ヨード、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ−ＣＯ −Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、 ＣＮ、ＮＯ2、−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）および−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル） から選択された一つの置換基で、置換されていて良く、また、該Ｃ1−Ｃ12アル キルおよび該−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）アリールのＣ1−Ｃ4アルキレン部は、所 望により、一つのＣ−Ｃ二重結合または三重結合を含んでいても良く； または、−ＮＲ1Ｒ2が、所望により一つまたは二つの二重結合を含む場合もあ る５から８員の炭素環を形成しても良く、その中の環炭素の一つまたは二つは所 望により酸素または硫黄原子によって置き換えられていても良く； Ｒ3は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メト キシ、ＯＣＦ3、メチルチオ、メチルスルホニル、ＣＨ2ＯＨ、またはＣＨ2ＯＣ Ｈ3であり； Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1− Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3 、 −ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＦ3、ＣＦ3、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（Ｃ1− Ｃ4アルキル）、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ3、− ＳＯn（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（式中、ｎは０、１あるいは２である）、シアノ、 ヒドロキシ、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＨＯ、シアノまたは−ＣＯＯ（ Ｃ1-Ｃ4アルキル）であり；該Ｃ1−Ｃ4アルキルは、所望により、一つの二重結 合または三重結合を含んでよく、また、所望により、ヒドロキシ、アミノ、−Ｎ ＨＣＯＣＨ3、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）2、−Ｃ ＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ 、Ｃ1−Ｃ3チオアルキル、フルオロ、クロロ、シアノおよびニトロより選択され る一つの置換基で置換されていて良く； Ｒ5は、フェニルまたはピリジルであり、また、Ｒ5は、フルオロ、クロロ、Ｃ1 −Ｃ6アルキル、およびＣ1−Ｃ6アルコキシから独立的に選択される１から３の 置換基で、またはヒドロキシ、ヨード、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、ト リフルオロメチル、アミノ、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 −ＮＨＣＨ3、−ＮＨ（ＣＨ3）2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル） 、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2Ｎ （Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル），−ＳＯ2ＮＨ2，−ＮＨＳＯ2（Ｃ1 −Ｃ4アルキル）、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル ）より選択される一つの置換基で、置換されており、また、前述のＲ5基のＣ1− Ｃ4アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルキル部は、所望により、一つまたは二つのフル オロ基で、または、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよび アセチルより選択される一つの置換基で、置換されていて良く；また、 Ｒ7は、水素またはメチルであり： ただし、ＡがＣＨまたはＣＣＨ3である場合には、Ｒ4はＮＯ2，−ＣＯＯ（Ｃ1 −Ｃ4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＣＯＯＨまたはＣＮのような電子不足 基である］ の化合物またはそのような化合物の医薬として受け入れうる塩の製造方法であっ て、式ＸII ［式中、Ｒ19はメチルまたはエチルであり、また、ＡはＮ、ＣＨまたはＣＣＨ3 であり；さらに、ＡがＮである場合には、Ｂ”およびＲ4は、それぞれ、Ｂおよ びＲ4として上に定義された通りであり、また、ＡがＣＨまたはＣＨ3である場合 には、Ｂ”は−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＨＲ1Ｒ2、−ＯＣＨＲ1Ｒ2またはシアノであり、 またＲ4はＮＯ2、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＣＯ ＯＨまたはＣＮのような電子不足基である］ の化合物を、式Ｒ5ＺＨ（式中、Ｒ5およびＺは上に定義した通りである）の化合 物と反応させ、次いで、所望により、そのような反応で形成された式Ｉ化合物を 、医薬として受け入れうる塩に変換することからなる、上記化合物の製造方法。 ２１． 式Ｉ化合物および式ＩＶの化合物の両化合物のＲ4がニトロである 、請求項２０記載の方法。 ２２． 式ＩＶ ［式中，Ｒ19は、メチルまたはエチルであり； Ｄは、クロロであり； Ａは、−ＣＲ7またはＮであり； Ｚは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）または−Ｃ（Ｒ13Ｒ14）であ り、Ｒ13およびＲ14は、それぞれ、独立的に、水素、トリフルオロメチルあるい はメチルであるか、または、Ｒ13およびＲ14の一方がシアノであり、他方が水素 またはメチルであり； Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1− Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3 、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＦ3、ＣＦ3、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ4アルキル）、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ3、 −ＳＯn（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（式中、ｎは０、１あるいは２である）、シアノ 、ヒドロキシ、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＨＯ、シアノまたは−ＣＯＯ （Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり；該Ｃ1−Ｃ4アルキルは、所望により、一つの二重 結合または三重結合を含んでよく、また、所望により、ヒドロキシ、アミノ、− ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）2、− ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｃ1−Ｃ3アルコキ シ、Ｃ1−Ｃ3チオアルキル、フルオロ、クロロ、シアノおよびニトロより選択さ れる一つの置換基で置換されていて良く； Ｒ5は、フェニルまたはピリジルであり、また、Ｒ5は、フルオロ、クロロ、Ｃ1 −Ｃ6アルキル、およびＣ1−Ｃ6アルコキシから独立的に選択される１から３の 置換基で、またはヒドロキシ、ヨード、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、ト リフルオロメチル、アミノ、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 −ＮＨＣＨ3、−ＮＨ（ＣＨ3）2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル） 、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2Ｎ （Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル），−ＳＯ2ＮＨ2，−ＮＨＳＯ2（Ｃ1 −Ｃ4アルキル）、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル ）より選択される一つの置換基で、置換されており、また、前述のＲ5基のＣ1− Ｃ4アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルキル部は、所望により、一つまたは二つのフル オロ基で、または、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよび アセチルより選択される一つの置換基で、置換されていて良い］ の化合物の製造方法であって、式Ｘ ［式中、Ｒ19、Ｒ4およびＲ5は、上に定義した通りであり、Ｒ7は、水素、メチ ル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4 アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキ ル）、−ＯＣＦ3、ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＣＨ3または−ＣＨ2ＯＣＨ2 ＣＨ3である］ の化合物を、三塩化リンと反応させることからなる、上記化合物の製造方法。 ２３． 式Ｘ ［式中，Ｒ19は、メチルまたはエチルであり； Ａは、−ＣＲ7またはＮであり； Ｚは、Ｏ、Ｓまたは−Ｃ（Ｒ13Ｒ14）であり、Ｒ13およびＲ14は、それぞれ、 独立的に、水素、トリフルオロメチルあるいはメチルであるか、または、Ｒ13お よびＲ14の一方がシアノであり、他方が水素またはメチルであり； Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1− Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3 、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＦ3、ＣＦ3、アミノ、ニトロ、−ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ4アルキル）、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ3、 −ＳＯn（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（式中、ｎは０、１あるいは２である）、シアノ 、ヒドロキシ、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＨＯ、シアノまたは−ＣＯＯ （Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり；該Ｃ1−Ｃ4アルキルは、所望により、一つの二重 結合または三重結合を含んでよく、また、所望により、ヒドロキシ、アミノ、− ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）2、− ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｃ1−Ｃ3アルコキ シ、Ｃ1−Ｃ3チオアルキル、フルオロ、クロロ、シアノおよびニトロより選択さ れる一つの置換基で置換されていて良く； Ｒ5は、フェニルまたはピリジルであり、また、Ｒ5は、フルオロ、クロロ、Ｃ1 −Ｃ6アルキル、およびＣ1−Ｃ6アルコキシから独立的に選択される１から３の 置換基で、またはヒドロキシ、ヨード、ブロモ、ホルミル、シアノ、ニトロ、ト リフルオロメチル、アミノ、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 −ＮＨＣＨ3、−ＮＨ（ＣＨ3）2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル） 、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2Ｎ （Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1 −Ｃ4アルキル）、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）および−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル ）より選択される一つの置換基で、置換されており、また、前述のＲ5基のＣ1− Ｃ4アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルキル部は、所望により、一つまたは二つのフル オロ基で、または、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよび アセチルより選択される一つの置換基で、置換されていて良い］ の化合物の製造方法であって、式ＸＩ （式中、Ｒ4、Ｒ7およびＲ19は、上に定義の通りである） の化合物を、式Ｒ5ＯＨまたはＲ5ＳＨ（Ｒ5は上に定義の通りである）の化合物 と、塩基の存在下で、反応させることからなる、上記化合物の製造方法。
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