JP2000501116A

JP2000501116A - 置換ピリド―またはピリミド―含有６，６―または６，７―二環式誘導体

Info

Publication number: JP2000501116A
Application number: JP10507754A
Authority: JP
Inventors: チェン，ユーピン，リアン
Original assignee: ファイザーインク．
Priority date: 1996-08-06
Filing date: 1997-07-23
Publication date: 2000-02-02
Anticipated expiration: 2017-07-23
Also published as: ATE232863T1; NO313293B1; AP1096A; AP9701052A0; CZ292806B6; WO1998005661A1; NO990544D0; HRP970432B1; CN1227552A; MA24296A1; DE69719193D1; EA003188B1; TR199900228T2; CA2262692A1; IL128188A0; AU3356397A; NZ333727A; UY24655A1; AR008829A1; KR20000029843A

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｇ、Ｚ、Ｒ³およびＲ⁵は、明細書の通りに定義される）及びこのような化合物の薬学的に許容することのできる塩に関する。化合物（Ｉ）は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ホルモン）ＣＲＦ（ＣＲＨ）アンタゴニストである。

Description

【発明の詳細な説明】置換ピリド−またはピリミド−含有６，６−または６，７−二環式誘導体発明の背景本発明は、特定の薬学的に活性な置換ピリド−またはピリミド−含有６，６− または６，７−二環式誘導体、それらを含む医薬組成物および副腎皮質刺激ホルモン放出因子(corticotropin releasing factor)アンタゴニスト活性を必要とする対象者にそれらを投与する方法に関する。この場合に請求される置換複素環式誘導体は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ホルモン）ＣＲＦ（ＣＲＨ）アンタゴニストとしての活性を示す。ＣＲＦアンタゴニストは、それぞれ、ペプチド類およびピラゾリノン類に言及している合衆国特許４，６０５，６４２および５，０６３，２４５に述べられている。それらは、以下のものにおいても述べられている：合衆国を指定しており、１９９５年６月６日に出願され、１９９５年１２月１４日に公開されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＩＢ９５／００４３９；合衆国を指定しており、１９９５年５月１８日に出願され、１９９５年１２月２１日に公開されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＩＢ／９５／００３７３；１９９３年１１月１２日にＰＣＴで出願され、１９９５年６月１４日に合衆国国内段階に入った合衆国特許出願０８／４４８，５３９；１９９３年１０月１２日に出願され、１９９５年４月２０に公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９５／１０５０６および１９９３年１１月２６日にＰＣＴで出願され、１９９５年７月２４日に合衆国国内段階に入った合衆国特許出願０８／４８１，４１３；１９９５年４月１９日に出願された合衆国特許出願０８／２５４，８２０；１９９５年１２月８日に出願された合衆国仮特許出願６０／００８，３９６；ならびに１９９５年１１月８日に出願された合衆国仮特許出願６０／００６，３３３。前述の特許出願物の全ては、参照によりその全体を本明細書に含めるものとする。ＣＲＦアンタゴニストの重要性は、文献、例えば、Ｐ．ブラック(P．Black)，Scientific American SCIENCE & MEDICINE ，1995，16-25頁; Ｔ．ローベンバーグ(T．Lovenberg)等，Current Pharmaceutical Design，1995，1，305-316; および上記で言及されている合衆国特許５，０６３，２４５に示されている。ＣＲＦアンタゴニストにより有される異なる活性についての最近の概略は、Ｍ．Ｊ．オーウェンズ(M．J．Owens)等，Pharm．Rev.，43 巻，425から473頁(1991)に見られ、やはり、参照により本明細書に含めるものとする。これら２つおよび他の参考文献に基づくと、ＣＲＦアンタゴニストは、ヒトおよび動物における、広い範囲のストレス関連疾患、うつ病、重症型うつ病、単一エピソードうつ病、周期性うつ病、幼児虐待が誘導するうつ病、産褥期うつ病、気分変調、両極性障害および循環気質のような気分障害；慢性疲労症候群；神経性食思不振症および大食症のような食行動異常；全般不安障害；恐慌性障害；恐怖症；強迫障害、心的外傷後ストレス反応、線維筋肉痛のような疼痛知覚；頭痛；胃腸疾患；出血性ストレス；潰瘍；ストレスが誘導する精神病性エピソード；発熱；下痢；術後イレウス、大腸過敏症；過敏性腸症候群；クローン病；結腸痙攣；慢性関節リウマチおよび変形性関節症のような炎症性疾患；疼痛；喘息；乾癬；アレルギー；骨粗鬆症；早産；高血圧、うつ血性心不全；睡眠障害；アルツハイマー病、アルツハイマー型の老年痴呆、多発性梗塞性痴呆、パーキンソン病、およびハンチントン病のような神経消耗性疾患；頭部損傷；虚血性神経損傷；興奮毒性神経損傷；てんかん；卒中；脊髄損傷；心理社会的小人症；トリヨードサイロニン低下状態；不適合下痢止めホルモン症候群；肥満；化学物質依存症および嗜癖；薬物およびアルコール離脱症候群；不育症、癌；不育症；筋肉痙攣；尿失禁；低血糖症および、ストレス誘導免役機能障害、免役抑制およびヒト免役不全ウィルス感染症を含む免役機能障害；ならびにストレスが誘導する感染症の治療に効果的である。また、本発明の化合物は、ＣＲＨ結合蛋白質の阻害物質であると考えられており、従って、このような蛋白質を阻害することにより達成または容易にすることのできる疾患の治療に有用である。このような疾患の例は、アルツハイマー病および肥満である。発明の概要本発明は、下記一般式の化合物及びこのような化合物の薬学的に許容することのできる塩に関する：［破線は、任意の二重結合を表し；Ａは、窒素またはＣＲ⁷であり；Ｂは、＝ＮＲ¹Ｒ²、−ＣＲ¹Ｒ²Ｒ¹⁰、−Ｃ（＝ＣＲ²Ｒ¹¹）Ｒ¹、−ＮＨＣＲ¹ Ｒ²Ｒ¹⁰、−ＯＣＲ¹Ｒ²Ｒ¹⁰、−ＳＣＲ¹Ｒ²Ｒ¹⁰、−ＣＲ²Ｒ¹⁰ＮＨＲ¹、−ＣＲ² Ｒ¹⁰ＯＲ¹、−ＣＲ²Ｒ¹⁰ＳＲ¹またはＣＯＲ²であり、そしてＤに単結合しているか；またはＢは、−ＣＲ¹Ｒ²であり、そしてＤに二重結合しており、Ｄは炭素であり；Ｄは、窒素またはＣＲ⁴であり、それが結合している全ての原子に単結合しているか、またはＤは、炭素であり、Ｅに二重結合しているかＢに二重結合しており；Ｅは、酸素、窒素、硫黄、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＲ⁶Ｒ¹²、ＮＲ⁶またはＣＲ⁶であるか；またはＥは、原子の一方が、酸素、窒素、硫黄、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＲ⁶ Ｒ¹²、ＮＲ⁶またはＣＲ⁶であり、他方が、ＣＲ⁶Ｒ¹²またはＣＲ⁹である、２個の原子のスペーサーであり；ＫおよびＧは、両方の隣接する環原子に単結合している場合、それぞれ独立に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、硫黄、酸素、ＣＨＲ⁸もしくはＮＲ⁸であり、または隣接する環原子に二重結合している場合、窒素もしくはＣＲ⁸であり；Ｄ、Ｅ、ＫおよびＧを有する６員または７員の環は、１個から３個の二重結合、酸素、窒素および硫黄から選ばれる０個から２個のヘテロ原子、ならびに０個から２個のＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓ基を有することができ、このような基の炭素原子は、環の一部であり、酸素および硫黄原子は、環上で置換され；Ｒ¹は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ＣＦ₃、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ₁− Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、− ＣＯＮ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＳＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）および−ＳＯ₂Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）から独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、ここで、前述のＲ¹基におけるＣ₁−Ｃ₄アルキル基のそれぞれは、１個または２個の二重または三重結合を任意に有することができ；Ｒ²は、１個から３個の二重または三重結合を任意に有してもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキル、アリールまたは（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）アリール｛ここで、このアリール及びこの（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）アリールのアリール部分は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロピリジル、オキサゾリルおよびベンゾオキサゾリルから選ばれる｝；Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルまたは（Ｃ₁ −Ｃ₆アルキレン）（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）｛ここで、このシクロアルキル及びこの（Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン）（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）の５から８員のシクロアルキル部分の１個または２個の炭素原子は、酸素または硫黄により任意且つ独立に置換することができる｝であり、ここで、前述のＲ²基のそれぞれは、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびＣ₁−Ｃ₄アルキルから独立に選ばれる１個から３個の置換基、またはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、アミノ、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ₁− Ｃ₄アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＳＯ（Ｃ₁− Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）および−ＳＯ₂Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）から選ばれる１個の置換基で任意に置換することができ； −ＮＲ¹Ｒ²またはＣＲ¹Ｒ²Ｒ¹⁰は、飽和した３から８員の環から選ばれる１つの環を形成することができ、その中の５から８員の環は、１個または２個の二重結合を任意に有することができ、ここで、このような５から８員の環の１個または２個の環炭素原子は、酸素もしくは硫黄原子により、またはＺ³が水素もしくはＣ₁−Ｃ₄アルキルであるＮＺ³により任意且つ独立に置換することができ；Ｒ³は、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）または−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）であり；Ｒ⁴は、水素、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、ヒドロキシまたはフルオロであり；炭素原子に結合している各Ｒ⁶、Ｒ⁸およびＲ⁹は、水素、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ホルミル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、 −Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、 −ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₂ アルキル）から独立に選ばれ、ここで、前述のＲ⁶、Ｒ⁸およびＲ⁹基のそれぞれのＣ₁−Ｃ₂アルキル部分は、１個の二重または三重結合を任意に有することができ；窒素原子に結合している各Ｒ⁶、Ｒ⁸およびＲ⁹は、水素およびＣ₁−Ｃ₄アルキルから独立に選ばれ；Ｒ⁵は、置換されたフェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルであり、ここで、前述のＲ⁵基のそれぞれは、２個から４個の置換基Ｒ¹⁵で置換され、ここで、これらの置換基の１個から３個は、クロロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−Ｏ（Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル）および−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）から独立に選ぶことができ、ここで、これらの置換基の１個は、ブロモ、ヨード、ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）および−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）から独立に選ぶことができ、ここで、前述のＲ⁵基のＣ₁−Ｃ₄アルキルおよびＣ₁−Ｃ₆アルキル部分のそれぞれは、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびアセチルから独立に選ばれる１個から２個の置換基で任意に置換することができ；Ｒ⁷は、水素、メチル、ハロ（例えば、クロロ、フルオロ、ヨードまたはブロモ）、ヒドロキシ、メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルまたはホルミルであり；Ｒ¹⁰は、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはフルオロであり；Ｒ¹¹は、水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ¹²は、水素またはメチルであり；そしてＺは、ＮＨ、酸素、硫黄、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、またはＣＲ¹³Ｒ¹⁴であり、ここで、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、水素およびメチルから独立に選ばれるが、但し、Ｒ¹³およびＲ¹⁴の一方は、任意にシアノであってもよく；但し、（ａ）一般式Ｉの構造の６または７員環において、互いに隣接する２つの二重結合が存在してはならず；そして（ｂ）Ｄが炭素でありＢに二重結合している場合、Ｂは、ＣＲ¹Ｒ²である］。一般式Ｉの更に特定の態様の例は、以下のものであり、ここで、（Ｒ）_nは、０個から２個の置換基を表し、ここで、このような置換基は、上記の一般式Ｉの定義で定義した通りである。および本発明の更に特定の態様としては、Ｂが、−ＣＨＲ¹Ｒ²または−ＮＲ¹Ｒ²であり、Ｒ¹が、１個のヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはＣ₁−Ｃ₄ アルコキシ基で任意に置換することができ且つ任意に二重または三重結合を有することができるＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；そしてＲ²が、ベンジルまたは任意に１個の二重もしくは三重結合を有することのできるＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、ここで、このＣ₁−Ｃ₆アルキル及びこのベンジルのフェニル部分が、１個のフルオロ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂アルコキシまたはクロロ基で任意に置換することができる一般式Ｉの化合物が挙げられる。本発明の他の更に特定の態様としては、Ｒ³が、メチル、エチル、クロロまたはメトキシであり；Ｒ⁶、Ｒ⁸およびＲ⁹が、水素およびメチルから独立に選ばれ；Ｒ⁵が、３個までの置換基を、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）および（Ｃ₁−Ｃ₂アルキレン）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）から独立に選ぶことのできるジ−またはトリ−置換フェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、ここで、１個の置換基を、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＨＯ、（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−ＯＨ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードおよびニトロから独立に選ぶことができ、ここで、前述の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基のそれぞれが、１個の二重または三重結合を任意に有することができ；そしてＺが、酸素またはＮＨである一般式Ｉの化合物が挙げられる。本発明の他の更に特定の態様としては、Ａが、窒素またはＣＨである一般式Ｉの化合物が挙げられる。本発明の好ましい化合物の例は：１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−オン；１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−２−オキソ−５−（２，４，６ −トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−２−オキソ−５−（２，４，６ −トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸イソプロピルエステル；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，６−ジアザ−ナフタレン；１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，６−ジアザ −ナフタレン；１−（１−エチル−プロピル）−３，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−３−オキサ−［１，６］−ナフチリジン−２−オン；および１−（１−エチル−プロピル）−３，３，６−トリメチル−４−（２，４，６ −トリメチル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンである。一般式Ｉの他の化合物としては、以下のものが挙げられる：１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−５−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−オン；１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−５−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４ −ｂ］ピラジン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−２−オキソ−５−（４−ブロモ −２，６−ジメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−２−オキソ−５−（４−ブロモ −２，６−ジメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸イソプロピルエステル；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２ −オン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，６−ジアザ −ナフタレン；１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−５−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，６− ジアザ−ナフタレン；１−（１−エチル−プロピル）−３，７−ジメチル−５−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−３−オキサ−［１，６］−ナフチリジン−２−オン；１−（１−エチル−プロピル）−３，３，６−トリメチル−４−（４−ブロモ −２，６−ジメチル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２ −ｃ］ピリジン；１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−５−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−オン；１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−５−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４ −ｂ］ピラジン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−２−オキソ−５−（４−クロロ −２，６−ジメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−２−オキソ−５−（４−クロロ −２，６−ジメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸イソプロピルエステル；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２ −オン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，６−ジアザ −ナフタレン；１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−５−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，６− ジアザ−ナフタレン；１−（１−エチル−プロピル）−３，７−ジメチル−５−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−３−オキサ−［１，６］−ナフチリジン−２−オン；１−（１−エチル−プロピル）−３，３，６−トリメチル−４−（４−クロロ −２，６−ジメチル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２ −ｃ］ピリジン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］［１，３］オキサジン；［１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３ −オキサ−１，６−ジアザ−ナフタレン−５−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン；［１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン；３−［７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−４Ｈ−３ −オキサ−１，６−ジアザ−ナフタレン−１−イル］−ペンタン−１−オール；２−［７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−４Ｈ−３ −オキサ−１，６−ジアザ−ナフタレン−１−イル］−ブタン−１−オール；１−（１−エチル−ブチル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル− フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，６−ジアザ−ナフタレン；７−メチル−１−（１−プロピル−ブチル）−５−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，６−ジアザ−ナフタレン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル −フェニルアミノ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン −３−オン；８−（１−エチル−プロピル）−２−メチル−４−（２，４，６−トリメチル −フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−プテリジン−６−オン；８−（１−エチル−プロピル）−２−メチル−４−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−プテリジン−６−オン；８−（１−エチル−プロピル）−２−メチル−４−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−プテリジン；［８−（１−エチル−プロピル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−プテリジン−４−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン；［１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル］−（２，４，６−トリメチル− フェニル）−アミン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン；８−（１−エチル−プロピル）−２−メチル−４−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−プテリジン；［８−（１−エチル−プロピル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−プテリジン−４−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン；［１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−５−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン；８−（１−エチル−プロピル）−２−メチル−４−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；［８−（１−エチル−プロピル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（２，４，６−トリメチル −フェニル）−アミン；１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］［１，３］オキサジン；［１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル］−（２，４，６ −トリメチル−フェニル）−アミン；［１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，６−ジアザ−ナフタレン−５−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン；１−（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６− トリメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−オン；１−（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４− ｂ］ピラジン−３−オン；２−［４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−１−イル］−ブタン− １−オール；２−［７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−３，４− ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−１−イル］−ブタン−１−オール；２−［７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−３，４− ジヒドロ−２Ｈ−［１，６］ナフチリジン−１−イル］−ブタン−１−オール；２−［４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−４Ｈ−３−オキサ−１，６−ジアザ−ナフタレン−１−イル］−ブタン−１−オール；５−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−イソキノリン；ジエチル−［３−メチル−１−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−イソキノリン−５−イル］−アミン；［５−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−イソキノリン−１−イル］− （２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン；Ｎ−５−ブチル−Ｎ−５−エチル−３−メチル−Ｎ１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イソキノリン−１，５−ジアミン；５−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−［２，６］ナフチリジン；５−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−１−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−［２，７］ナフチリジン；４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−８−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−［１，７］ナフチリジン；［５−（１−エチル−プロピル）−３−メチル−［２，６］ナフチリジン−１ −イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル −フェニルアミノ）−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン；４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−８−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン；４−ジエチルアミノ−６−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−ナフタレン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−チア−１，６−ジアザ−ナフタレン；［１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−５−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン；［１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４ −オキサ−１，６−ジアザ−ナフタレン−５−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン；［１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４ −チア−１，６−ジアザ−ナフタレン−５−イル］−（２，４，６−トリメチル −フェニル）−アミン；［１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル］−（２，４，６−トリメチル− フェニル）−アミン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−チア−１，６−ジアザ−ナフタレン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；１−（１−エチル−プロピル）−３，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］ナフチジンテトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−チア−１，６−ジアザ− ナフタレン；１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−８−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オン；１−ｓｅｃ−ブチル−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−オン；１−ｓｅｃ−ブチル−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］３ナフチリジン；１−ｓｅｃ−ブチル−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，６−ジアザ−ナフタレン；１−ｓｅｃ−ブチル−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン；１−ｓｅｃ−ブチル−４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，６−ジアザ−ナフタレン；１−ｓｅｃ−ブチル−４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン；７−メチル−１−（１−プロピル−ブチル）−５−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン；５−ｓｅｃ−ブチル−３−メチル−１−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−イソキノリン；ジエチル−［３−メチル−１−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−イソキノリン−５−イル］−アミン；［５−ｓｅｃ−ブチル−３−メチル−イソキノリン−１−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン；Ｎ−５−ブチル−Ｎ−５−エチル−３−メチル−Ｎ１−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イソキノリン−１，５−ジアミン；５−ｓｅｃ−ブチル−３−メチル−１−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−［２，６］ナフチリジン；５−ｓｅｃ−ブチル−３−メチル−１−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−［２，７］ナフチリジン；４−ｓｅｃ−ブチル−６−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−［１，７］ナフチリジン；［５−ｓｅｃ−ブチル−３−メチル−［２，６］ナフチリジン−１−イル］− （２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン；１−ｓｅｃ−ブチル−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン；４−ｓｅｃ−ブチル−６−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン；４−ジエチルアミノ−６−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン；１−ｓｅｃ−ブチル−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン；１−ｓｅｃ−ブチル−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−ナフタレン；１−ｓｅｃ−ブチル−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−チア−１，６−ジアザ−ナフタレン；［１−ｓｅｃ−ブチル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−５−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン；［１−ｓｅｃ−ブチル−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ− １，６−ジアザ−ナフタレン−５−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン；［１−ｓｅｃ−ブチル−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−チア−１，６−ジアザ−ナフタレン−５−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン；［１−ｓｅｃ−ブチル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル） −アミン；１−ｓｅｃ−ブチル−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−チア−１，６−ジアザ−ナフタレン；１−ｓｅｃ−ブチル−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド−［４，３−ｄ］ピリミジン；１−ｓｅｃ−ブチル−３，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド−［４，−ｄ］ピリミジン；１−ｓｅｃ−ブチル−４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］−ナフチジンテトラヒドロ−ピリド−［４，３−ｄ］ピリミジン；１−ｓｅｃ−ブチル−４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−チア−１，６−ジアザ−ナフタレン；１−ｓｅｃ−ブチル−４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド−［４，３−ｄ］ピリミジン；および４−ｓｅｃ−ブチル−６−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オン。本明細書で論及されるアルキル基ならびに本明細書で論及される他の基のアルキル部分（例えば、アルコキシ）は、直鎖または分枝鎖であってもよく、また、環式（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル）または直鎖もしくは分枝鎖で且つ環式部分を有していてもよい。また、本発明は、次のような疾患の治療に効果的である量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩および薬学的に許容することのできる担体を含む、ヒトを含む哺乳類における、（ａ）それらに限定される訳ではないがＣＲＦにより誘導もしくは助長される疾患を含む、ＣＲＦを拮抗することによりその治療を達成もしくは容易にすることのできる疾患、または（ｂ）慢性関節リウマチおよび変形関節症のような炎症性疾患、疼痛、喘息、乾癬およびアレルギー；全般不安障害；恐慌；恐怖症；強迫障害、心的外傷後ストレス反応、ストレスにより誘導される睡眠障害；線維筋肉痛のような疼痛知覚；重症型うつ病、単一エピソードうつ病、周期性うつ病、幼児虐待が誘導するうつ病、月経前症候群が関係する気分障害、および産褥期うつ病を含むうつ病のような気分障害；気分変調；両極性障害；循環気質；慢性疲労症候群；ストレスが誘導する頭痛；癌；過敏性腸症候群；クローン病；結腸痙攣；術後イレウス；潰瘍；下痢；ストレスが誘導する発熱；ヒト免役不全ウィルス（ＨＩＶ）感染症；アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病のような神経消耗性疾患；胃腸疾患；神経性食思不振症および大食症のような食行動異常；出血性ストレス；化学物質依存症および嗜癖（例えば、アルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン類、または他の薬物に対する依存症）；薬物およびアルコール離脱症候群；ストレスが誘導する精神病性エピソード；トリヨードサイロニン低下状態；不適合下痢止めホルモン（ＡＤＨ）症候群；肥満；不育症；頭部損傷；脊髄損傷；虚血性神経損傷（例えば、脳海馬虚血のような脳虚血）；興奮毒性神経損傷；てんかん；卒中；ストレス誘導免役機能障害を含む免役機能障害（例えば、ブタのストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性線維性攣縮、およびニワトリにおける拘禁、ヒツジにおける刈込ストレスまたはイヌにおけるヒト−動物相互作用が関係するストレスにより誘導される機能障害）；筋肉痙攣；尿失禁；アルツハイマー型の老年痴呆；多発性梗塞性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；高血圧；頻脈；うつ血性心不全；骨粗鬆症；早産；ならびに低血糖症から選ばれる疾患の治療、予防または阻止のための医薬組成物に関する。また、本発明は、次のような疾患の治療に効果的である量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩をその治療を必要とする対象者に投与することを含む、ヒトを含む哺乳類における、（ａ）それらに限定される訳ではないがＣＲＦにより誘導もしくは助長される疾患を含む、ＣＲＦを拮抗することによりその治療を達成もしくは容易にすることのできる疾患、または（ｂ）慢性関節リウマチおよび変形関節症のような炎症性疾患、疼痛、喘息、乾癬およびアレルギー；全般不安障害；恐慌；恐怖症；強迫障害、心的外傷後ストレス反応、ストレスにより誘導される睡眠障害；線維筋肉痛のような疼痛知覚；重症型うつ病、単一エピソードうつ病、周期性うつ病、幼児虐待が誘導するうつ病、月経前症候群が関係する気分障害、および産褥期うつ病を含むうつ病のような気分障害；気分変調；両極性障害；循環気質；慢性疲労症候群；ストレスが誘導する頭痛；癌；過敏性腸症候群；クローン病；結腸痙攣；術後イレウス；潰瘍；下痢；ストレスが誘導する発熱；ヒト免役不全ウィルス（ＨＩＶ）感染症；アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病のような神経消耗性疾患；胃腸疾患；神経性食思不振症および大食症のような食行動異常；出血性ストレス；ストレスが誘導する精神病性エピソード；トリヨードサイロニン低下状態；不適合下痢止めホルモン（ＡＤＨ）症候群；肥満；不育症；頭部損傷；脊髄損傷；虚血性神経損傷（例えば、脳海馬虚血のような脳虚血）；興奮毒性神経損傷；てんかん；卒中；ストレス誘導免役機能障害を含む免役機能障害（例えば、ブタのストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性線維性攣縮、およびニワトリにおける拘禁、ヒツジにおける刈込ストレスまたはイヌにおけるヒト−動物相互作用が関係するストレスにより誘導される機能障害）；筋肉痙攣；尿失禁；アルツハイマー型の老年痴呆；多発性梗塞性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；化学物質依存症および嗜癖（例えば、アルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン類、または他の薬物に対する依存症）；薬物およびアルコール離脱症候群；高血圧；頻脈；うつ血性心不全；骨粗鬆症；早産；ならびに低血糖症から選ばれる疾患の治療、予防または阻止のための方法に関する。また、本発明は、ヒトを含む哺乳類にＣＲＨ結合蛋白質を阻害する量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩を投与することを含む、この哺乳類におけるＣＲＨ結合蛋白質を阻害することにより、その治療または予防を達成または容易にすることのできる疾患または症状を治療または予防する方法に関する。また、本発明は、ＣＲＨ結合蛋白質を阻害する量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩および薬学的に許容することのできる担体を含む、ヒトを含む哺乳類における、ＣＲＨ結合蛋白質を阻害することにより、その治療または予防を達成または容易にすることのできる疾患または症状を治療または予防する医薬組成物に関する。本発明は、更に、一般式の中間化合物｛ここで、Ｔは、クロロ、ブロモ、ヨードまたは−ＯＳＯ₂ＣＦ₃、であり；Ｄが炭素である場合、Ｕは、ＣＮ、−ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＳ₂ＣＦ₃、ヒドロキシまたはアミノであり、Ｄが窒素である場合、Ｕは、水素である｝を含む。本発明は、一般式Ｉの化合物の全ての光学異性体および他の立体異性体を含む。このような化合物が、一つ以上のキラル中心を有する場合、本発明が、このような化合物のラセミ混合物ならびに全ての個々の鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびにその混合物を含むことは、当然のことである。本発明の化合物には、１個以上の水素、窒素または炭素原子が、その同位元素（例えば、トリチウムまたは炭素−１４同位元素）により置換されているという事実を除いては上述のものと同一の化合物が含まれる。このような化合物は、代謝薬物動態研究および結合測定における調査および診断の道具として有用である。発明の詳細な説明一般式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶを有する以下の化合物は、一般式Ｉの化合物の合成における中間体として有用である。および一般式ＩＩからＩＶの上記化合物において、Ｍは、クロロ、ブロモ、ヨード、− ＯＳＯ₂ＣＦ₃またはＺＲ⁵であり；Ｐは、ＮＨ、ＣＨＣＮまたはＣＨＣＯＯ（Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル）であり；Ｑは、アミノ、−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）ＣＨ［ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）］₂、（Ｃ₂−Ｃ₃アルキル）−ＣＮ、ヒドロキシまたはメルカプトであり、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＫおよびＧは、上記の通りに定義される。本発明の化合物および組成物を調製する方法を、下記で説明する。以下の考察および反応模式図において、Ｒ¹からＲ¹⁴、Ｒ¹²、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｇ、Ｚ、Ｔ、Ｍ、Ｐ、ＱおよびＵ、破線ならびに構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶは、特に断らない限り、上記の通りに定義される。模式図１模式図２一般式Ｉの化合物は、一般式ＩＩの化合物と一般式Ｒ⁵ＺＨの相当する化合物とを反応させることにより調製することができる。この反応は、通常、塩基の存在下、溶媒を用いて又は用いずに、約０℃から約２７０℃の温度で、約１４ｐｓｉから約３００ｐｓｉの圧力で行う。好適な溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、Ｃ₂−Ｃ₁₅アルコール類、クロロホルム、ジオキサン、クロロベンゼン、ベンゼン、トルエン、キシレン、スルホラン、ピリジン、キノリン、２，４，６−トリメチルピリジン、アセトアミド、ジ −(Ｃ₁−Ｃ₂)アルキルアセトアミド、および１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）のような有機溶媒が挙げられる。ＺがＮＨである場合、過剰のＲ⁵ＺＨを、試薬として及び塩基としての両方に用いることができる。用いることのできるＲ⁵ＺＨ以外の塩基の例としては、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウム（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシド類、カリウム（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシド類、ナトリウム、ナトリウムアミド、トリ−［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］アミン類、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような有機リチウムまたは有機ナトリウム化合物、およびグリニャール試薬のような有機金属塩基が挙げられる。この反応は、通常、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、スルホラン、ＤＭＳＯ、トルエン、ＤＭＦまたはＮＭＰ）中で、ハロゲン化、酸化または硫酸銅（例えば、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、Ｃｕ₂Ｏ、ＣｕＣｌ、ＣｕＳＯ₄、ＣｕＩ₂、ＣｕＢｒ₂ 、ＣｕＣｌ₂またはＣｕ（Ｏ））、Ｐｄ（ＰＰＨ₃）₄のようなＰｄ（Ｏ）塩、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（ここで、ＯＡｃは、酢酸塩）のようなＰｄ（ＩＩ）塩のような更なる触媒を用いて又は用いずに、ラセミまたは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）を用いて、約室温から約２７０℃の温度で行う。Ｚが、酸素または硫黄である場合、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウムもしくはカリウムのような水素化アルカリ金属、ナトリウム（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシド、カリウム（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシド、ナトリウムアミド、トリ−［（Ｃ₁−Ｃ₆）］アルキル］アミンまたはｎ −ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基のような、Ｒ⁵ＺＨを脱プロトン化することのできる塩基を用いることができる。反応温度は、約０℃から約１８０℃にわたることができ、好ましくは、約５０℃から約１４０℃である。好適な溶媒としては、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、スルホラン、ジオキサンおよびＮＭＰが挙げられる。Ｚが、ＣＨＣＮまたはＣＨＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）である場合、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、キシレン、ベンゼンまたはＣ₁−Ｃ₆アルカノール中の水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウムもしくはカリウム）、ナトリウム（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシド）またはｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムジイソプロピルアミドもしくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基のような、Ｒ⁵ＺＨを脱プロトン化することのできる塩基を用いることができる。ＺがＣＲ¹³ＣＮである場合、一般式Ｉの化合物は、ＺがＣＨＣＮである相当する化合物と、初めに、水素化ナトリウムもしくはカリウムのような水素化アルカリ金属、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはナトリウムジイソプロピルアミドのような塩基と、次いで、Ｌが、ヨード、クロロ、ブロモ、メシラート（ＯＭｓ）またはトシラート（ＯＴｓ）のような脱離基である一般式Ｒ¹³Ｌの化合物とを反応させることにより調製することができる。Ｚが、ＣＨＲ¹³である一般式Ｉの化合物は、ＺがＣＲ¹³ＣＮである相当する化合物の酸加水分解（例えば、８５％燐酸を用いる）、続いて約１２０℃から約１８０℃の温度で油浴で加熱することによる脱カルボキシル化により調製することができる。塩基および、Ｌが上記の通りに定義される一般式Ｒ¹⁴Ｌの化合物の存在下での更なるアルキル化は、ＺがＣＲ¹³Ｒ¹⁴である一般式Ｉの相当する化合物を提供する。ＺがＮ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）である場合、一般式Ｉの化合物は、ＺがＮＨである相当する化合物と、初めに塩基と、次いで、Ｌが上記の通りに定義される一般式（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−Ｌの化合物とを反応させることにより調製することができる。リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムジイソプロピルアミドのような塩基を用いることができる。好適な溶媒としては、ＴＨＦ、塩化メチレン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）、ＤＭＳＯ、ＤＭＰ、ＮＭＰおよびジオキサンが挙げられる。反応温度は、約２０℃から約１５０℃にわたることができ、好ましくは約室温から約１００℃である。Ｄが炭素であり、Ｂが、−ＮＲ¹Ｒ²、−ＯＣＨＲ¹Ｒ²または−ＳＣＨＲ¹Ｒ²である一般式Ｉの化合物は、一般式ＩＩの化合物の一般式Ｉの化合物への変換のために上述したものと同様の方法を用い、塩基の存在下で、Ｕが、クロロ、ブロモまたはヨードである一般式ＩＩＩの相当する化合物と一般式ＢＨの化合物とを反応させることにより調製することができる。Ｄが炭素であり、Ｂが、−ＣＲ¹Ｒ²Ｒ¹⁰、−Ｃ（＝ＣＲ²Ｒ¹¹）Ｒ¹、−ＣＲ² Ｒ¹⁰ＮＨＲ¹、−ＣＲ²Ｒ¹⁰ＯＲ¹、−ＣＲ²Ｒ¹⁰ＳＲ¹または−ＣＯＲ²である一般式Ｉの化合物は、Ｕがシアノである一般式ＩＩＩの相当する化合物と所望のＲ² 基を有するグリニャール試薬とを反応させてＢがＣＯＲ²である一般式Ｉの化合物を形成することにより調製することができる。この化合物と所望のＲ¹基を有するグリニャール試薬との更なる反応により、Ｂが−ＣＲ¹Ｒ²（ＯＨ）である一般式Ｉの化合物を得る。Ｂが、−ＣＲ¹Ｒ²Ｒ¹¹または−Ｃ（＝ＣＲ²Ｒ¹¹）Ｒ¹である一般式Ｉの化合物は、当業者等に周知の従来法を用いて調製することができる。例えば、Ｂが−Ｃ（ＯＨ）Ｒ¹Ｒ²である一般式Ｉの化合物と酢酸中の濃硫酸のような酸またはバーゲス（Burgess）内部塩（水酸化（カルボキシスルファモイル）トリエチルアンモニウムメチルエステルのような）との反応により、Ｂが−Ｃ（＝ＣＲ²Ｒ¹¹）Ｒ¹である一般式Ｉの化合物を得る。当業界で周知の標準法を用い、Ｐｄ／Ｃ（炭担持パラジウム）または酸化白金触媒を用いる、Ｂが−Ｃ（＝ＣＲ²Ｒ¹¹）Ｒ¹ である一般式Ｉの化合物の水素化により、Ｂが−ＣＨＲ¹Ｒ²である一般式Ｉの化合物を得る。Ｂが−ＣＲ¹Ｒ²（ＯＨ）である一般式Ｉの化合物と三フッ化ジエチルアミノ硫黄またはトリフェニルホスフィン／四塩化炭素との反応により、Ｂが、それぞれ、−ＣＲ¹Ｒ²Ｆまたは−ＣＲ¹Ｒ²Ｃｌである一般式Ｉの化合物を得る。（Ｃ₁−Ｃ₄アルコール）、ＴＨＦまたはジオキサンのような反応に不活性な溶媒、好ましくはメタノール中で、約室温から約１００℃の温度、好ましくは約室温から約６０℃で、Ｂが−ＣＯＲ²である一般式Ｉの化合物と水素化硼素ナトリウムとの還元反応により、Ｂが−ＣＨＲ²ＯＨである一般式Ｉの化合物を得る。塩基（水素化ナトリウム、水素化カリウムまたはナトリウムもしくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような）の存在下、約室温で、ハロゲン化アルキル（沃化アルキルのような）を用いた−ＣＨＲ²ＯＨ基のアルキル化により、Ｂが−ＣＨＲ²ＯＲ¹である一般式Ｉの相当する化合物を得る。Ｂが−ＣＲ²Ｒ¹⁰ ＮＨＲ¹である一般式Ｉの化合物は、適切な溶媒（例えば、低級アルカノールまたは酢酸）中で適切なアミンおよび還元剤（例えば、水素化シアノ硼素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム）を用いた、Ｂが−ＣＯＲ²である一般式Ｉの相当する化合物の還元アミノ化のような当業界で周知の従来法により調製することもできる。ＵがＣＮである一般式ＩＩＩの化合物は、約室温から約１８０℃の温度、好ましくは約還流温度で、Ｐｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）触媒を用いて又は用いずに、ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ、塩化メチレン、トルエンまたはＤＭＦ中で、Ｕが、クロロ、ブロモ、ヨードまたは−ＯＣＯＣＦ₃である一般式ＩＩＩの相当する化合物とシアン化カリウムまたはシアン化銅とを反応させることにより調製することができる。Ｕが、クロロ、ブロモ、ヨードまたは−ＯＣＯＣＦ₃である一般式ＩＩＩの化合物は、Ｕが、ヒドロキシまたはアミノである一般式ＩＩＩの相当する化合物から調製することができる。Ｕが、ハロまたは−ＯＣＯＣＦ₃である一般式ＩＩＩの化合物は、約室温から約還流温度の温度で、アセトニトリル、アセトン、トルエン、塩化メチレンまたはジクロロエタンのような適切な溶媒中で、Ｕがアミノである一般式ＩＩＩの化合物と一般式（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）−Ｏ−Ｎ＝Ｏの化合物およびハロゲン化銅（ＩＩ）とを反応させることにより調製することができる。この反応は、好ましくは、アセトニトロリル中で還流温度で行う。Ｕがクロロまたはブロモである一般式ＩＩＩの化合物は、ジ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アニリンを用いて又は用いずに、Ｕがヒドロキシである一般式ＩＩＩの相当する化合物とＸがクロロまたはブロモである一般式ＰＯＸ₃の化合物とを反応させることにより調製することができる。この反応は、ニートで又は、ジメチルホルムアミド、ジクロロエタンまたは塩化メチレンのような溶媒中で、約１００ ℃から約１８０℃の温度で行うことができる。Ｕが−ＯＴｆ（ここで、Ｔｆは、トリフラートである）である一般式ＩＩＩの化合物は、塩化メチレン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、クロロホルムまたはＴＨＦのような適切な溶媒中で、トリ−（Ｃ₁− Ｃ₄アルキル）アミンまたはピリジンまたは適切なピリジン誘導体（例えば、ジメチルアミノピリジン）のような塩基の存在下で、ＵがＯＨである一般式ＩＩＩの相当する化合物とＴｆ₂Ｏとを反応させることにより調製することができる。約室温から約１８０℃の温度で、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル− ピロリドン（ＮＭＰ）、またはＤＭＳＯのような適切な溶媒中で、ＵがＯＴｆである一般式ＩＩＩの化合物と一般式ＫＸ、ＮａＸまたはＣｕＸ（ここで、Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨードである）の化合物との反応により、Ｕが、クロロ、ブロモまたはヨードである一般式ＩＩＩの化合物を得る。一般式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物｛ここで、ＺおよびＲ⁵は、一般式Ｉのために上記した通りに定義され、Ｒ³は、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたは− Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル（以後、Ｒ²⁰）である｝は、任意に有機または無機塩基の存在下で、Ｒ³が、クロロ、ブロモ、ＯＴｓまたはヨードである一般式Ｉの相当する化合物と、Ｒ²⁰Ｈが、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノールまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカンチオールである一般式Ｒ²⁰Ｈの求核剤とを反応させることにより調製することができる。適切な塩基としては、ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドおよびナトリウムジイソプロピルアミドが挙げられる。Ｒ³がフルオロである一般式Ｉの化合物は、当業者等に周知の標準法を用い、Ｒ³が、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＣＯＣＦ₃、または−ＯＳＯ₂ＣＦ₃である相当する化合物とフッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化カリウムまたは他の適切なフッ化物試薬とを反応させることにより調製することができる。Ｇが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ⁸である一般式Ｉの化合物は、模式図１で具体的に説明した通りに一般式ＩＶ−ａの化合物から調製することができる。模式図１に論及すると、一般式ＩＶ−ｂの化合物は、約０℃から約１８０℃の温度、好ましくは約室温から約６０℃で、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、エーテル、ジメトキシエタンのような適切な溶媒中で、トリ−（Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル）アミン、ピリジンまたは置換ピリジンのような塩基の存在下、一般式ＩＶ−ａの適切な化合物（ここで、Ｂは、−ＣＲ¹Ｒ²Ｒ¹⁰、−Ｃ（＝ＣＲ² Ｒ¹¹）Ｒ¹、ＣＲ¹Ｒ¹⁰ＯＲ¹、ＣＲ²Ｒ¹⁰ＳＲ¹またはＣＯＲ²であり；Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ⁸であり；Ａは、ＣＲ⁷またはＮである）とＬ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＸ（ここで、Ｘは、クロロ、ブロモ、ヨード、メシラート、トシラート、トリフラートまたはＯＣＯＣＦ₃であり；Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メシラート、トシラート、トリフラートまたはＯＣＯＣＦ₃である）のようなハロゲン化アシル、または無水物（［Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）ＣＯ］₂Ｏのような）とを反応させることにより調製することができる。一般式Ｉａの化合物は、一般式ＩＶ−ｂの相当する化合物と塩基とを反応させることにより調製することができる。この反応に用いる適切な塩基としては、ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムジイソプロピルアミドまたは炭酸ナトリウムもしくはカリウムが挙げられる。その結果できた一般式Ｉａの化合物の、約−７８℃から約室温の温度で、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）を用いて又は用いずに、エーテル、ＴＨＦ、塩化メチレン、ジオキサン、ベンゼン、トルエンまたはジメトキシエタン（ＤＭＥ）のような適切な溶媒中で、塩基でのアルキル化、続いて、ハロゲン化アルキルでの反応停止により、一般式Ｉｃの相当する化合物を得る。この反応に用いる適切な塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムジイソプロピルアミドおよびブチルリチウムが挙げられる。硫化ボランメチル錯体（ＢＨ₃・ＤＭＳ）、ボラン（ＢＨ₃）、ボランＴＨＦ錯体（ＢＨ₃・ＤＭＳ）、水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素化アルミニウムリチウムのような還元剤を用いた一般式Ｉ−ａまたはＩ−ｃの化合物の還元により、それぞれ、一般式Ｉ−ｂまたはＩ−ｄの相当する化合物を得る。Ｇが炭素である一般式Ｉの化合物は、模式図２で具体的に説明した通りに一般式ＩＶ−ｃの化合物から調製することができる。模式図２に論及すると、一般式Ｉ−ｅの化合物は、文献で周知であるアミド形成の標準法を用い、一般式ＩＶ− ｃの化合物｛ここで、Ｑは、（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）ＣＲ⁴（ＣＯＯＣ₁−Ｃ₄アルキル）₂、（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）ＣＲ⁴（ＣＯＯＣ₁−Ｃ₄アルキル）、（Ｃ₁−Ｃ₂ アルキル）ＣＲ⁴（ＣＮ）₂、（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）ＣＲ⁴（ＣＮ）または（Ｃ₁− Ｃ₂アルキル）ＣＲ⁴ＣＯＯＨである｝の環化により調製することができる。このような方法としては、酸環化（例えば:（ａ）４０−８５％燐酸中で約１００℃ から約１５０℃の温度で加熱；（ｂ）水性酢酸／塩酸中で加熱；または（ｃ）塩基加水分解；続いて脱カルボキシル化、次いでアミド環化）が挙げられる。一般式Ｉ−ｆの化合物は、一般式Ｉ−ａの化合物の一般式Ｉ−ｂの化合物への変換のため上述したものと同様の方法を用い、一般式Ｉ−ｅの相当する化合物の還元により得ることができる。Ｑが、（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）ＣＲ⁴（ＣＯＯＣ₁−Ｃ₄アルキル）₂または（Ｃ₁ −Ｃ₂アルキル）ＣＲ⁴（ＣＮ）₂である一般式ＩＶ−ｃの化合物は、約０℃から約１５０℃の温度、好ましくは約１０℃から約６０℃で、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）−アルコール、アセトニトリル、アセトン、トルエン、ＮＭＰまたはジメチルアセトアミドのような適切な溶媒中で、一般式Ｎａ− 、Ｋ−もしくはＬｉ−ＣＲ⁴（ＣＯＯＣ₁−Ｃ₄アルキル）₂またはＮａ−、Ｋ−もしくはＬｉ−ＣＲ⁴（ＣＮ）₂の化合物とＱがＣＨＲ⁸ＸまたはＣＨＲ⁸ＣＨＲ⁴Ｘ（ここで、Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨードである）である一般式ＩＶ−ｃの化合物との反応により調製することができる。好ましい溶媒は、ＤＭＳＯである。一般式ＩＶの他の化合物は、合衆国を指定しており１９９５年５月１８日に公開された世界特許出願ＷＯ９５／３３７５０に記載されているものと同様の方法により調製することができる。この出願物は、参照によりその全体を本明細書に含めるものとする。ＥがＣＲ⁶であり、ＧがＣＲ⁸であり、Ｄが窒素であり、Ｋが酸素である一般式Ｉの化合物は、約室温から約１６０℃の温度、好ましくは約還流温度で、ｐ−ＴｓＯＨ、Ｈ₂ＳＯ₄またはＨＣｌのような酸触媒の存在下、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｃ₁−Ｃ₅アルキルアルコールまたはアセトニトリルのような適切な溶媒中で、ＱがＣＨＲ⁸ＯＨである一般式ＩＶ−ｃの化合物と水性ホルムアルデヒドまたはＲ⁶ＣＨＯとを反応させることにより調製することができる。トルエンまたはベンゼンが、好ましい溶媒である。一般式ＩＶ−ｃの化合物は、合衆国を指定しており１９９５年５月１８日に公開された世界特許出願ＷＯ９５／３３７５０に記載されている方法により調製することができる。一般式の化合物の酸付加塩は、相当する遊離塩基の溶液または懸濁液を１化学当量の薬学的に許容することのできる酸で処理することにより従来法で調製することができる。従来の濃縮または結晶化技法を用いて塩を単離することができる。好適な酸の具体例は、酢酸、乳酸、琥珀酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、シンナミン酸、フマル酸、硫酸、燐酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、スルファミン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸および関連の酸である。一般式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容することのできる塩（以後、集合的に゛本発明の活性化合物゛と称する）は、一回または複数回量のいずれかで、単独でまたは薬学的に許容することのできる担体と組み合わせて投与することができる。好適な製薬担体としては、不活性な固形希釈剤または賦形剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。一般式Ｉの新規な化合物および薬学的に許容することのできる担体を合わせることにより形成した医薬組成物は、次いで、錠剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、注射用液剤等のような種々の剤形で容易に投与することができる。これらの医薬組成物は、所望であれば、着香剤、結合剤、医薬品添加物等のような更なる成分を含むことができる。従って、経口投与の目的には、デンプン、メチルセルロース、アルギン酸および特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような結合剤と共にクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび燐酸カルシウムのような種々の医薬品添加物を含有する錠剤を用いることができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤は、しばしば、錠剤化目的には有用である。同様の型の固形組成物は、軟および硬ゼラチンカプセルに充填する賦形剤として用いることもできる。このために好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。経口投与用に水性懸濁剤またはエリキシル剤を所望である場合、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの組み合わせのような希釈剤と共に、種々の甘味剤または着香剤、着色剤または染料、ならびに、所望であれば、乳化剤または懸濁化剤と必須の有効成分をその中で組み合わせることができる。非経口投与には、ゴマもしくは落花生油、水性プロピレングリコール、または滅菌水溶液中の本発明の活性化合物または薬学的に許容することのできるその塩を含む液剤を用いることができる。このような水性液剤は、必要であれば適切に緩衝化すべきであり、液体希釈剤は、初めに十分な生理食塩水またはグルコースで等張にすべきである。これらの特定の水性液剤は、静脈、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に好適である。用いる滅菌水性媒体は、全て、当業者等に公知の標準技法により容易に入手可能である。本発明の活性化合物の効果的な用量は、一般に医師に知られているような、意図した投与経路並びに患者の年齢および体重のような因子に依存する。また、用量は、治療しようとする特定の疾患にも依存する。例えば、ストレスが誘導する疾患、炎症性疾患、アルツハイマー病、胃腸疾患、神経性食思不振症、出血性ストレスならびに薬物およびアルコール離脱症候群のための毎日の用量は、通常、約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇ治療しようとする患者の体重の範囲である。本発明の活性化合物及びそれらの薬学的に許容することのできる塩のＣＲＦアンタゴニスト活性を測定するのに用いることのできる方法は、Endocrinology，1 16 ，1653-1649(1985)およびPeptides，10，179-188(1985)に述べられている。ＩＣ₅₀値として表される一般式Ｉの化合物の結合活性は、通常、約０．５ナノモルから約１０マイクロモルにわたる。一般式Ｉの化合物のＣＲＦ結合蛋白質阻害活性は、Brain Research，(1997)，745(1,2)，248-255 に記載の方法を用いて測定することができる。以下の実施例により本発明を具体的に説明する。しかしながら、本発明は、これらの実施例の特定の細部に制限されるものではないことは当然のことである。融点は、未補正である。ジュウテロクロロホルム（ＣＤＣｌ₃）中の溶液のプロトン核磁気共鳴スペクトル（¹ＨＮＭＲ）および¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトル（Ｃ¹³ ＮＭＲ）を測定し、ピークの位置は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの百万分率（ｐｐｍ）下流磁場で表す。ピークの形状を以下の通りに示す：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂ、幅広線。以下の略号を、実施例中で用いる：Ｐｈ＝フェニル；ｉＰｒ＝イソプロピル；ＨＲＭＳ＝高分解能質量スペクトル。実施例１１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３ −オン２ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の２−クロロ−Ｎ−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン− ３−イル］−アセトアミド（１７０ｍｇ、０.４２ミリモル）の溶液に、−７８ ℃でＴＨＦ中の１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．８４ｍｌ、０．８４ミリモル）の溶液を加えた。混合液を徐々に室温に温め、室温で２時間攪拌した。更にＴＨＦ中の１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド０．４２ｍｌを−７８℃で加え、その結果できた混合液を、室温で一晩攪拌した。混合液を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮乾固して１６０ｍｇの黄色固形物を得た。固形残分を、溶出液としてヘキサン中の１５％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通じて精製して９１ｍｇ(５９％)の標記化合物を白色結晶として得た。¹H NMR(CDC l₃)δ7.84(s，1 H)，6.88(s，2 H)，6.22(s，1 H)，3.82(s，2 H)，3.58(m，1 H )，2.30(s，3 H)，2.18(s，3 H)，2.08(s，6 H)，1.63(m，4 H)，0.95（m，6 H ）ppm. 実施例２１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−オン２ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の１−(１−エチル−プロピル)−７−メチル−５−(２，４，６−トリメチル−フェノキシ)−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−オン（５０ｍｇ、０．１３６ミリモル）の溶液に、−７８℃でＴＨＦ（０．１４ｍｌ）中の１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを加え、混合液をその温度で２０分間攪拌した。過剰の沃化メチルを−７８ ℃で加え、その結果できた混合液をその温度で２０分間攪拌し、次いで、徐々に室温に温め、更に２時間攪拌した。混合液を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して６１ｍｇの淡黄色固形物を得た。固形物を、溶出液としてヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通じて精製して２８ｍｇの標記化合物を白色結晶として得た。融点１１２−１１４℃；¹H NMR(CDCl₃)δ6.89(s，2 H)，6.29(s，1 H)，3.63(s，2 H) ，3.59(s，3 H)，3.48(m，1 H)，2.31(s，3 H），2.18(s，3 H)，2.10(s，6 H) ，1.60(m，4 H)，0.94（t，6 H）ppm. 実施例３１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン２ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル− ５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−オン（２１ｍｇ、０．０５５ミリモル）および２Ｍの硫化ボランジメチル錯体（ＢＨ₃・ＤＭＳ）（０．０７ｍｌ、０．１４ミリモル）の混合物を、３時間加熱還流した。混合物を０℃に冷却し、０．２ｍｌのＭｅＯＨおよび０．２ｍｌの濃塩酸（ＨＣｌ）で反応停止した。その結果できた混合物を室温で２時間攪拌し濃縮乾涸した。残渣を水で反応停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して１９ｍｇの透明な油状物質を得、溶出液としてヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通じて精製して１１ｍｇの標記化合物を白色結晶として得た。融点７８−８０℃；¹H NMR(CDCl₃)δ6.85(s，2 H)，6.28(s，1 H）,3.73(m，1 H)，3 .12(m，4 H)，2.85(s，3 H)，2.29(s，3 H)，2.13(s，3 H)，2.11(s，6 H)，1.6 1(m，4 H)，0.90（t，6 H）ppm. 実施例４１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン標記化合物を、１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−オンから出発し、実施例３のそれと同様の手法により、融点１３８−１４０℃の黄褐色結晶として調製した。¹H NMR(CDCl₃)δ6.87(s，2H)，6. 17(s，1 H)，3.62(m，1 H)，3.39(m，2 H)，3.32(m，2 H)，2.29(s，3 H)，2.13 (s，3 H)，2.11(s，6 H)，1.59(m，4 H)，0.91(t，6 H)ppm．実施例５１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−２−オキソ−５−（２，４，６ −トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル２−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６ −トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−マロン酸ジメチルエステル（２２ｍｇ、０．０４８ミリモル）および２ｍｌの酢酸ならびにＨＣｌ（気体）で泡立てた混合物を、１３０℃で３０時間加熱した。反応物を冷まして濃縮乾固した。残分を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して７ｍｇの標記化合物を得た。¹H NMR(CDCl₃)δ6.89(s，2 H)，6.59(s ，1 H)，4.4(m，1 H)，3.72(s，3 H)，3.6−3.8(m，1 H)，3.4−3.6(m，1 H)，3 .1−3.2(dd，1 H)，2.31(s，3 H)，2.28(s，3 H)，2.06(s，6 H)，1.8−2.2(m， 4 H)，0.92（t，6 H）ppm. 実施例６１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−２−オキソ−５−（２，４，６ −トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸イソプロピルエステル２−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６ −トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−マロン酸ジイソプロピルエステルから出発し、実施例５のそれと同様の手法により標記化合物を調製した。¹H NMR(CDCl₃)δ6.88(s，2 H)，6.57(s，1 H)，5.00(m，1 H)，3.4−3. 6(m，2 H)，3.15(dd，1 H)，2.30(s，3 H)，2.24(s，3 H)，2.05(s，6 H)，2.0 −2.3(m，3 H)，1.75−1.95(m，2 H)，1.22(d，3 H)，1.14(d，3 H)，0.93（t， 6 H）ppm. 実施例７１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン２−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６ −トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−マロン酸ジイソプロピルエステル（４０ｍｇ、０．０７８ミリモル）および８５％燐酸の混合物を、７３℃で一晩加熱し、次いで、１３３℃で１時間加熱した。反応混合物を冷まし、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して褐色油状物質を得た。油状残分を、溶出液としてヘキサン中の３％酢酸エチルを用いシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通じて精製して２８ｍｇ（９８％）の標記化合物を得た。¹H NMR(CDCl₃)δ6.89(s，2 H)，6.59(s，1 H )，4.4(m，1 H)，3.00(m，2 H)，2.67(m，2 H)，2.31(s，3 H)，2.25(s，3 H)， 2.07(s，6 H)，1.86(m，4 H)，0.90（t，6 H）ppm. 実施例８１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オンから出発し、実施例３のそれと同様の手法により標記化合物を白色固形物として調製した。¹H NMR(CDCl₃)δ6.83(s，2 H)，6.14(s，1 H)，3.63(m，1 H)，3.08 (m，2 H)，2.75(m，2 H)，2.26(s，3 H),2.10(s，3 H)，2.07(s，6 H)，1.90(m ，2 H)，1.54(m，4 H)，0.87（t，6 H）ppm. 実施例９１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，６−ジアザ−ナフタレン３．５ｍｌのトルエン中の１−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル −２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノール（４２ｍｇ、０．１２２ミリモル）および３７％ホルムアルデヒド（０．０５ｍｌ）およびパラ−トルエン−スルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）（３５ｍｇ）の混合物をジーン−スターク（Dean-Stark）トラップ下で１５時間加熱還流した。混合物を、水、飽和重炭酸ナトリウムで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し濃縮して５２ｍｇの粗生成物を淡い緑色の固形物として得た。粗製物質を、溶出液として１：１のヘキサン／ＣＨＣｌ₃を用いシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通じて精製して３４ｍｇ（８６％）の標記化合物を融点１１２−１１４℃の白色結晶として得た。¹H NMR(CDCl₃)δ6.86(s，2 H)，6.25(s，1 H)，4.92(s，2 H)，4.68(s，2 H)，3.54(m，1 H)，2.29(s，3 H)，2.17(s，3 H )，2.07(s，6 H)，1.5−1.7(m，4 H)，0.95（t，6 H）ppm. 実施例１０１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，６−ジアザ −ナフタレン１−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６ −トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−エタノールから出発し、実施例９で説明したものと同様の方法により標記化合物を白色固形物として調製した。¹H NMR(CDCl₃)δ6.87(s，2 H)，6.26(s，1 H)，5.16(q，1 H)，4.7(Abq， 2 H)，3.63(m，1 H)，2.29(s，3 H)，2.15(s，3 H)，2.08(s，6 H)，1.65(d，3 H)，1.5−1.8(m，4 H)，0.96（m，6 H）ppm.実施例１１１−（１−エチル−プロピル）−３，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−３−オキサ−［１，６］−ナフチリジン−２−オン２−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６ −トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］メチル］−２−メチル−マロン酸ジメチルエステル（１３０ｍｇ）および８５％燐酸（４ｍｌ）および水（４ｍｌ）の混合物を、１６時間加熱還流した。混合物を、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して８０ｍｇの透明な油状物質を得た。油状物質を、溶出液としてヘキサンからヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通じて精製して６７ｍｇ（６４％）の標記化合物を白色固形物として得た。¹H NMR(CDCl₃)δ6.87(s，2 H)，6.53(s，1 H)，4.3(m，1 H)，3. 14(m，1 H)，2.69(m，2 H)，2.29(s，3 H)，2.22(s，3 H)，2.05(s，6 H)，1.83 (m，4 H)，1.25(d，3 H)，0.86（t，6 H）ppm. 実施例１２１−（１−エチル−プロピル）−３，３，６−トリメチル−４−（２，４，６ −トリメチル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン４ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の１−（１−エチル−プロピル）−３，７−ジメチル− ５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−３− オキサ−［１，６］−ナフチリジン−２−オン（５６ｍｇ）の溶液を、ＴＨＦ（０．３ｍｌ）中の２．０Ｍのボラン−硫化ジメチル錯体で処理し、１時間加熱還流した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して５０ｍｇの標記化合物を無色油状物質として得た。溶出液としてヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通じて精製して２２ｍｇの標記化合物を白色固形物として得た。¹H NMR(CDCl₃)δ6.83(s ，2 H)，6.15(s，1 H)，3.65(m，1 H)，3.12(m，1 H)，2.98(m，1 H)，2.62(m， 1 H)，2.26(s，3 H)，2.23(m，1 H)，2.12(s，3 H)，2.06(s，6 H)，1.95(m，1 H)，1.57(m，4 H)，1.07(d，3 H)，0.87（t，6 H）ppm. 実施例１３［１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３ −オキサ−１，６−ジアザ−ナフタレン−５−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン１０ｍｌのトルエン中の［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル −２−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］− メタノール（２８０ｍｇ、０．８２ミリモル）、３７％水性ホルムアルデヒド（０．３５ｍｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（７８ｍｇ、０．４１ミリモル）の混合物をジーン−スターク装置を用い３時間加熱還流した。混合物を、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、分離し、乾燥し、濃縮して２８０ｍｇの緑色の油状物質を得た。油状物質を、溶出液としてＥｔＯＡｃを用いシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通じて精製して標記化合物を褐色油状物質として得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ6.89(s，2 H)，6.09(s，1 H)，4.51(s，2 H)，4.19(s，2 H)，3 .53(m，1 H)，2.25(s，6 H)，2.15(s，6 H)，1.55(m，4 H)，0.90(t，6 H)ppm. 実施例１４１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル −フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２− オン２−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６ −トリメチル−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−マロン酸ジメチルエステル（１００ｍｇ、０．２１９ミリモル）、８５％燐酸（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）の混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を、室温に冷まし、水で希釈し、希ＮａＯＨでｐＨ６に中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して６１ｍｇの黄色泡状物質を得た。この油状物質を、溶出液としてヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通じて精製して標記化合物を融点４４−４６℃の黄褐色固形物として得た。¹H NMR(CDCl₃)δ6.87(s，2 H) ，6.36(s，1 H)，5.64(brs，1 H)，4.21(m，1 H)，2.51(m，2 H)，2.37(m， 2 H)，2.29(s，3 H)，2.27(s，3 H)，2.11(s，6 H)，2.02(m，2 H)，1.76(m，2 H)，0.86（t，6 H）ppm. 実施例１５１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン− ２−オン乾燥ＴＨＦ中の［３−アミノメチル−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン（１００ｍｇ、０．２９２ミリモル）の混合物に、トリホスゲン（３４ｍｇ、０．１１４ミリモル）を０℃で加えた。反応混合物を、徐々に室温に冷まし、２時間攪拌した。混合物を、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、乾燥し、濃縮乾固して１３０ｍｇの透明な油状物質を得た。この固形物を、溶出液としてヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通じて精製して８９ｍｇ（８２．４％）の標記化合物を融点１９７−１９９℃の白色結晶固形物として得た。¹H NMR(CDCl₃)δ6.86(s，2 H)，6.44(s，1 H)，5.14(brs，1 H)，4.49(s，2 H)，4.20(m，1 H)，2.28(s，3 H)，2.22(s，3 H)，2.04(s，6 H)，1.67(m，4 H)，0.94（t，6 H）ppm. 調製例Ａ２−クロロ−Ｎ−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２− （２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド乾燥ＴＨＦ中の２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−Ｎ４−（１− エチル−プロピル）−６−メチル−ピリジン−３，４−ジアミン（２５０ｍｇ、０．７６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．７６ミリモル）の混合物を０℃で塩化クロロアセチル（０．０６ｍｌ、０．７６ミリモル）で処理した。その結果できた混合物を、室温で１時間攪拌した。混合物を、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、乾燥し、濃縮して３１０ｍｇの緑色の結晶を得、溶出液としてヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通じて精製して２８０ｍｇ（９０％）の標記化合物を融点１５２−１５４℃の黄褐色結晶として得た。¹H NMR(CDCl₃)δ8.07(s，1H)， 6.88(s，2 H)，6.16(s，1 H)，4.75(brs，1 H)，4.25(s，2 H)，3.33(m，1 H)， 2.30(s，3 H)，2.18(s，3 H)，2.08(s，6 H)，1.4−1.8(m，4 H)，0.97(t，6 H ）ppm．調製例Ｂ２−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６ −トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］メチル］−２−メチル−マロン酸ジメチルエステル４ｍｌのＤＭＳＯ中のジメチルマロン酸メチル（２６０ｍｇ）および油中の６０％水素化ナトリウム（７０ｍｇ）の混合物を、室温で１０分間攪拌した。２ｍｌのＤＭＳＯ中の３−クロロメチル−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン（２００ｍｇ）の溶液を加えた。混合物を、室温で３時間攪拌した。混合物を、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、乾燥し、濃縮して粗製物質を得、溶出液としてヘキサンからヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いシリカゲルを通じて精製して１３７ｍｇの２−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）− ６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］メチル］−２−メチル−マロン酸ジメチルエステルを白色固形物として得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ6.83(s，2 H)，6.01(s，1 H)，5.00(m，1 H)，3.70(s，6 H)，3 .40(s，2 H)，3.25(m，1 H)，2.27(s，3 H)，2.12(s，3 H)，2.05(s，6 H)，1.5 −1.7(m，4 H)，1.48(s，3 H)，0.94（t，6 H）ppm.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/4375 Ａ６１Ｋ 31/435 ６０６ 31/4985 31/495 ６０５ 31/519 31/505 ６０６ 31/5365 31/535 ６０３Ｃ０７Ｄ 217/24 Ｃ０７Ｄ 217/24 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ１１３１１３１１７１１７Ｎ１１８１１８Ｚ１２０１２０ 491/048 491/048 498/04 498/04 １１２Ｔ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．下記一般式の化合物又はこのような化合物の薬学的に許容することのできる塩［破線は、任意の二重結合を表し；Ａは、窒素またはＣＲ⁷であり；Ｂは、−ＮＲ¹Ｒ²、−ＣＲ¹Ｒ²Ｒ¹⁰、−Ｃ（＝ＣＲ²Ｒ¹¹）Ｒ¹、−ＮＨＣＲ¹ Ｒ²Ｒ¹⁰、−ＯＣＲ¹Ｒ²Ｒ¹⁰、−ＳＣＲ¹Ｒ²Ｒ¹⁰、−ＣＲ²Ｒ¹⁰ＮＨＲ¹、−ＣＲ² Ｒ¹⁰ＯＲ¹、−ＣＲ²Ｒ¹⁰ＳＲ¹またはＣＯＲ²であり、そしてＤに単結合しているか；またはＢは、−ＣＲ¹Ｒ²であり、そしてＤに二重結合しており、Ｄは炭素であり；Ｄは、窒素またはＣＲ⁴であり、それが結合している全ての原子に単結合しているが、またはＤは、炭素であり、Ｅに二重結合しているかＢに二重結合しており；Ｅは、酸素、窒素、硫黄、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＲ⁶Ｒ¹²、ＮＲ⁶またはＣＲ⁶であるか；またはＥは、原子の一方が、酸素、窒素、硫黄、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＲ⁶ Ｒ¹²、ＮＲ⁶またはＣＲ⁶であり、他方が、ＣＲ⁶Ｒ¹²またはＣＲ⁹である、２個の原子のスペーサーであり；ＫおよびＧは、両方の隣接する環原子に単結合している場合、それぞれ独立に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、硫黄、酸素、ＣＨＲ⁸もしくはＮＲ⁸であり、または隣接する環原子に二重結合している場合、窒素もしくはＣＲ⁸であり；Ｄ、Ｅ、ＫおよびＧを有する６員または７員の環は、１個から３個の二重結合、酸素、窒素および硫黄から選ばれる０個から２個のヘテロ原子、ならびに０個から２個のＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓ基を有することができ、このような基の炭素原子は、環の一部であり、酸素および硫黄原子は、環上で置換され；Ｒ¹は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ＣＦ₃、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ₁− Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、− ＣＯＮ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＳＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）および−ＳＯ₂Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）から独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、ここで、前述のＲ¹基におけるＣ₁−Ｃ₄アルキル基のそれぞれは、１個または２個の二重または三重結合を任意に有することができ；Ｒ²は、１個から３個の二重または三重結合を任意に有してもよいＣ₁−Ｃ₁₂アルキル、アリールまたは（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）アリール{ここで、当該アリールおよび当該（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）アリールのアリール部分は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロピリジル、オキサゾリルおよびベンゾオキサゾリルから選ばれる};Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルまたは(Ｃ₁− Ｃ₆アルキレン）（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）｛ここで、当該シクロアルキルおよび当該（Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン）（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）の５から８員のシクロアルキル部分の１個または２個の炭素原子は、酸素または硫黄により任意且つ独立に置換することができる｝であり、ここで、前述のＲ²基のそれぞれは、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびＣ₁−Ｃ₄アルキルから独立に選ばれる１個から３個の置換基、またはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、アミノ、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−ＣＯ−（Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＳＯ（Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル）、−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）および−ＳＯ₂Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）から選ばれる１個の置換基で任意に置換することができ； −ＮＲ¹Ｒ²またはＣＲ¹Ｒ²Ｒ¹⁰は、飽和した３から８員の環から選ばれる１つの環を形成することができ、その中の５から８員の環は、１個または２個の二重結合を任意に有することができ、ここで、このような５から８員の環の１個または２個の環炭素原子は、酸素もしくは硫黄原子により、またはＺ³が水素もしくはＣ₁−Ｃ₄アルキルであるＮＺ³により任意且つ独立に置換することができ；Ｒ³は、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）または−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）であり；Ｒ⁴は、水素、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、ヒドロキシまたはフルオロであり；炭素原子に結合している各Ｒ⁶、Ｒ⁸およびＲ⁹は、水素、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ホルミル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、 −Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、 −ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₂ アルキル）から独立に選ばれ、ここで、前述のＲ⁶、Ｒ⁸およびＲ⁹基のそれぞれのＣ₁−Ｃ₂アルキル部分は、１個の二重または三重結合を任意に有することができ；窒素原子に結合している各Ｒ⁶、Ｒ⁸およびＲ⁹は、水素およびＣ₁−Ｃ₄アルキルから独立に選ばれ；Ｒ⁵は、置換されたフェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルであり、ここで、前述のＲ⁵基のそれぞれは、２個から４個の置換基Ｒ¹⁵で置換され、ここで、当該置換基の１個から３個は、クロロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−Ｏ（Ｃ₁− Ｃ₆アルキル）および−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）から独立に選ぶことができ、ここで、当該置換基の１個は、ブロモ、ヨード、ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、 −ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）および−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）から独立に選ぶことができ、ここで、前述のＲ⁵基のＣ₁−Ｃ₄アルキルおよびＣ₁−Ｃ₆アルキル部分のそれぞれは、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびアセチルから独立に選ばれる１個から２個の置換基で任意に置換することができ；Ｒ⁷は、水素、メチル、ハロ（例えば、クロロ、フルオロ、ヨードまたはブロモ）、ヒドロキシ、メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルまたはホルミルであり；Ｒ¹⁰は、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはフルオロであり；Ｒ¹¹は、水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ¹²は、水素またはメチルであり；そしてＺは、ＮＨ、酸素、硫黄、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、またはＣＲ¹³Ｒ¹⁴であり、ここで、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、水素およびメチルから独立に選ばれるが、但し、Ｒ¹³およびＲ¹⁴の一方は、任意にシアノであってもよく；但し、（ａ）一般式Ｉの構造の６または７員環において、互いに隣接する２つの二重結合が存在してはならず;そして（ｂ）Ｄが炭素でありＢに二重結合している場合、Ｂは、ＣＲ¹Ｒ²である］。２．Ｂが、−ＣＨＲ¹Ｒ²または−ＮＲ¹Ｒ²であり、Ｒ¹が、１個のヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基で任意に置換することができ且つ任意に二重または三重結合を有することができるＣ₁−Ｃ₆アルキルであり;そしてＲ²が、ベンジルまたは任意に１個の二重もしくは三重結合を有することのできるＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、ここで、当該Ｃ₁−Ｃ₆アルキルおよび当該ベンジルのフェニル部分が、１個のフルオロ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂アルコキシまたはクロロ基で任意に置換することができる、請求項１に記載の化合物。３．Ｒ³が、メチル、エチル、クロロまたはメトキシであり；Ｒ⁶、Ｒ⁸およびＲ⁹が、水素およびメチルから独立に選ばれ;Ｒ⁵が、３個までの置換基を、Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）および（Ｃ₁−Ｃ₂アルキレン）− Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）から独立に選ぶことのできるジ−またはトリ−置換フェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、ここで、１個の置換基を、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＨＯ、（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−ＯＨ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードおよびニトロから独立に選ぶことができ、ここで、前述の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基のそれぞれが、１個の二重または三重結合を任意に有することができ;そしてＺが、酸素またはＮＨである、請求項１に記載の化合物。４．Ａが、ＮまたはＣＨである、請求項１に記載の化合物。５．Ｄが窒素であり、Ｅ−Ｋが、ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ₂−Ｃ＝Ｏまたは（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ₂であり、Ｇが、ＣＨ₂、ＣＨＣＨ₃またはＣ（ＣＨ₃）₂である、請求項１に記載の化合物。６．Ｄが窒素であり、Ｅ−Ｋが、ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ₂−Ｃ＝Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ₂またはＣＨ₂−Ｏであり、Ｇが、ＮＨまたはＮＣＨ₃である、請求項１に記載の化合物。７．以下のものから選ばれる、請求項１に記載の化合物：１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−オン；１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−オン；１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−２−オキソ−５−（２，４，６ −トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−２−オキソ−５−（２，４，６ −トリメチル−フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸イソプロピルエステル；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン；１−（１−エチル−プロピル）−７−メチル−５−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，６−ジアザ−ナフタレン；１−（１−エチル−プロピル）−４，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，６−ジアザ −ナフタレン；１−（１−エチル−プロピル）−３，７−ジメチル−５−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−３−オキサ−［１，６］−ナフチリジン−２−オン；および１−（１−エチル−プロピル）−３，３，６−トリメチル−４−（２，４，６ −トリメチル−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン。８．哺乳類における、（ａ）それらに限定される訳ではないがＣＲＦにより誘導もしくは助長される疾患を含む、ＣＲＦを拮抗することによりその治療を達成もしくは容易にすることのできる疾患、または（ｂ）慢性関節リウマチおよび変形関節症のような炎症性疾患、疼痛、喘息、乾癬およびアレルギー；全般不安障害；恐慌；恐怖症；強迫障害、心的外傷後ストレス反応、ストレスにより誘導される睡眠障害；線維筋肉痛のような疼痛知覚；重症型うつ病、単一エピソードうつ病、周期性うつ病、幼児虐待が誘導するうつ病、月経前症候群が関係する気分障害、および産褥期うつ病を含むうつ病のような気分障害；気分変調；両極性障害；循環気質；慢性疲労症候群；ストレスが誘導する頭痛；癌；過敏性腸症候群；クローン病；結腸痙攣；術後イレウス；潰瘍；下痢；ストレスが誘導する発熱；ヒト免役不全ウィルス（ＨＩＶ）感染症；アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病のような神経消耗性疾患；胃腸疾患；神経性食思不振症および大食症のような食行動異常；出血性ストレス；化学物質依存症および嗜癖（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン類、または他の薬物に対する依存症）；薬物およびアルコール離脱症候群；ストレスが誘導する精神病性エピソード；トリヨードサイロニン低下状態；不適合下痢止めホルモン（ＡＤＨ）症候群；肥満；不育症；頭部損傷；脊髄損傷；虚血性神経損傷（例えば、脳海馬虚血のような脳虚血）；興奮毒性神経損傷；てんかん；卒中；ストレス誘導免役機能障害を含む免役機能障害（例えば、ブタのストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性線維性攣縮、およびニワトリにおける拘禁、ヒツジにおける刈込ストレスまたはイヌにおけるヒト−動物相互作用が関係するストレスにより誘導される機能障害）；筋肉痙攣；尿失禁；アルツハイマー型の老年痴呆；多発性梗塞性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；高血圧；頻脈；うつ血性心不全；骨粗鬆症；早産；ならびに低血糖症から選ばれる疾患の治療、予防または阻止のための医薬組成物であって、このような疾患の治療に効果的である量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬組成物。９．哺乳類における、（ａ）それらに限定される訳ではないがＣＲＦにより誘導もしくは助長される疾患を含む、ＣＲＦを拮抗することによりその治療を達成もしくは容易にすることのできる疾患、または（ｂ）慢性関節リウマチおよび変形関節症のような炎症性疾患、疼痛、喘息、乾癬およびアレルギー；全般不安障害；恐慌；恐怖症；強迫障害、心的外傷後ストレス反応、ストレスにより誘導される睡眠障害；線維筋肉痛のような疼痛知覚；重症型うつ病、単一エピソードうつ病、周期性うつ病、幼児虐待が誘導するうつ病、月経前症候群が関係する気分障害、および産褥期うつ病を含むうつ病のような気分障害；気分変調；両極性障害；循環気質；慢性疲労症候群；ストレスが誘導する頭痛；癌；過敏性腸症候群；クローン病；結腸痙攣；術後イレウス；潰瘍；下痢；ストレスが誘導する発熱；ヒト免役不全ウィルス（ＨＩＶ）感染症；アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病のような神経消耗性疾患；胃腸疾患；神経性食思不振症および大食症のような食行動異常；出血性ストレス；化学物質依存症および嗜癖（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン類、または他の薬物に対する依存症）；薬物およびアルコール離脱症候群；ストレスが誘導する精神病性エピソード；トリヨードサイロニン低下状態；不適合下痢止めホルモン（ＡＤＨ）症候群；肥満；不育症；頭部損傷；脊髄損傷；虚血性神経損傷（例えば、脳海馬虚血のような脳虚血）；興奮毒性神経損傷；てんかん；卒中；ストレス誘導免役機能障害を含む免役機能障害（例えば、ブタのストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性線維性攣縮、およびニワトリにおける拘禁、ヒツジにおける刈込ストレスまたはイヌにおけるヒト−動物相互作用が関係するストレスにより誘導される機能障害）；筋肉痙攣；尿失禁；アルツハイマー型の老年痴呆；多発性梗塞性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；高血圧；頻脈；うっ血性心不全；骨粗鬆症；早産；ならびに低血糖症から選ばれる疾患の治療、予防または阻止のための方法であって、このような疾患の治療に効果的である量の請求項１に記載の化合物を当該治療を必要とする対象者に投与することを含む、前記方法。１０．ヒトを含む哺乳類におけるＣＲＨ結合蛋白質を阻害することにより、その治療または予防を達成または容易にすることのできる疾患または症状を治療または予防する方法であって、当該哺乳類にＣＲＨ結合蛋白質を阻害する量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。１１．ヒトを含む哺乳類における、ＣＲＨ結合蛋白質を阻害することにより、その治療または予防を達成または容易にすることのできる疾患または症状を治療または予防する医薬組成物であって、ＣＲＨ結合蛋白質を阻害する量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬組成物。１２．ＢがＣＨＲ¹Ｒ²である、請求項２に記載の化合物。１３．ＢがＮＲ¹Ｒ²である、請求項２に記載の化合物。１４．Ｒ³が、メチル、エチル、クロロ、またはメトキシである、請求項１２に記載の化合物。１５．Ｒ³が、メチル、エチル、クロロ、またはメトキシである、請求項１３に記載の化合物。１６．ＡがＮまたはＣＨである、請求項１４に記載の化合物。１７．ＡがＮまたはＣＨである、請求項１５に記載の化合物。１８．ＤがＮであり；Ｅ-Ｋ-Ｇが、ＣＲ⁶＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ⁶Ｒ¹²ＣＨＲ⁸、ＣＲ⁶＝Ｃ⁸−ＮＨ、ＣＲ⁶＝ＣＲ⁸−ＮＣＨ₃、ＣＲ⁶Ｒ¹²Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ、ＣＲ⁶Ｒ¹²Ｃ（＝Ｏ）−ＮＣＨ₃、ＣＲ⁶Ｒ¹²−ＣＨＲ⁸−ＣＨＲ⁸、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ⁸＝ＣＲ⁸、ＣＲ⁶Ｒ¹²−ＣＨＲ⁸−Ｏ、ＣＲ⁶Ｒ¹²−ＣＨＲ⁸−Ｓ、ＣＲ⁶ ＝ＣＲ⁸−Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＲ⁸−Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＲ⁸ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＲ⁸−ＮＣＨ₃、ＣＲ⁶Ｒ¹²−Ｏ−ＣＨＲ⁸、ＣＲ⁶Ｒ¹²−Ｓ−ＣＨＲ⁸、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＲ⁸−Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₃、ＣＲ⁶Ｒ¹²−Ｎ−ＣＨＲ⁸である、請求項１６に記載の化合物。１９．ＣＲ⁶Ｒ¹²がＣＨ₂であり、ＣＲ⁶がＣＨである、請求項１８に記載の化合物。２０．ＣＨＲ⁸がＣＨ₂であり、ＣＲ⁸がＣＨである、請求項１８に記載の化合物。２１．ＣＲ⁶Ｒ¹²がＣＨ₂であり、ＣＲ⁶がＣＨであり、ＣＨＲ⁸がＣＨ₂であり、ＣＲ⁸がＣＨである、請求項１８に記載の化合物。２２．Ｒ⁵は、２個または３個の置換基が、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｏ−（Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル）、（Ｃ₁−Ｃ₂アルキレン）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＨ（＝Ｏ）、（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル） −ＯＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードおよびニトロから独立に選ばれるジ −またはトリ−置換フェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、そして、前述の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基のそれぞれは、１個の二重または三重結合を任意に有することができる、請求項２１に記載の化合物。２３．Ｂは、ＮＲ¹Ｒ²またはＣＨＲ¹Ｒ²であり；そしてＤ、Ｅ、ＫおよびＧを有する環は、ベンゾ、ピリド、またはピリミド環である、請求項２に記載の化合物。２４．Ｂは、ＮＲ¹Ｒ²、ＣＨＲ¹Ｒ²であり；そしてＤ−Ｅ−Ｋ−Ｇは、Ｃ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ、Ｃ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＭｅ、Ｃ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ、またはＣ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓである、請求項２に記載の化合物。２５．Ｒ⁵は、２個または３個の置換基が、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｏ−（Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル）、（Ｃ₁−Ｃ₂アルキレン）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＨ（＝Ｏ）、（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル） −ＯＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードおよびニトロから独立に選ばれるジ −またはトリ−置換フェニルであり、そして、前述の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基のそれぞれは、１個の二重または三重結合を任意に有することができる、請求項２３に記載の化合物。２６．Ｒ⁵は、２個または３個の置換基が、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｏ−（Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル）、（Ｃ₁−Ｃ₂アルキレン）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＨ（＝Ｏ）、（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル） −ＯＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードおよびニトロから独立に選ばれるジ −またはトリ−置換フェニルであり、そして、前述の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基のそれぞれは、１個の二重または三重結合を任意に有することができる、請求項２４に記載の化合物。