CZ41199A3 - Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení chorob - Google Patents
Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení chorob Download PDFInfo
- Publication number
- CZ41199A3 CZ41199A3 CZ1999411A CZ41199A CZ41199A3 CZ 41199 A3 CZ41199 A3 CZ 41199A3 CZ 1999411 A CZ1999411 A CZ 1999411A CZ 41199 A CZ41199 A CZ 41199A CZ 41199 A3 CZ41199 A3 CZ 41199A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- methyl
- pharmaceutically acceptable
- pyrido
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
Description
Vynález se týká pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklických derivátů, farmaceutických kompozic na bázi těchto sloučenin a způsobů jejich podávání subjektům, které potřebují antagonizovat účinnost faktoru uvolňujícího kortikotropin.
Substituované heterocyklické deriváty podle vynálezu vykazují antagonistickou účinnost proti faktoru (hormonu) uvolňujícímu kortikotropin, CRF, (CRH).
Dosavadní stav techniky
Antagonisty CRF jsou zmiňovány v US patentech č.
605 642 a 5 063 245, které se týkají peptidů a pyrazolinonů. Antagonistů CRF se rovněž týkají následující dokumenty: patentová přihláška PCT/IB95/00439 podaná 6. června 1995 a zveřejněná 14. prosince 1995, kde jsou USA určeným státem; patentová přihláška PCT/IB95/00373 podaná 18. května 1995 a zveřejněná 21. prosince 1995, kde jsou USA určeným státem, US patentová přihláška 08/448 539, která byla podána podle PCT 12. listopadu 1993 a do národní fáze v USA vstoupila 14. června 1995; PCT patentová přihláška W095/10506 podaná 12. října 1993 a zveřejněná 20. dubna 1995 a US patentová přihláška 08/481 413, která byla podána podle PCT 26. listopadu 1993 a do národní fáze v USA vstoupila 24. července 1995; US patentová přihláška 08/254 820 podaná 19. dubna 1995; prozatímní US patentová přihláška 60/008 396 • · • ·
podaná 8. prosince 1995; a prozatímní US patentová přihláška
60/006 333 podaná 8. listopadu 1995. Všechny tyto dokumenty jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.
Důležitost antagonistů CRF je objasněna v literatuře, viz například P. Black, Scientific American Science & Medicine, 1995, str. 16 až 25; T. Lovenberg et al., Current Pharmaceutical Design, 1995, 1, 305 až 316 a výše uvedený US patent č. 5 063 245. Nedávný přehled různých účinností, které antagonisty CRF vykazují, je možno nalézt v publikaci M. J. Owens et al., Pharm. Rev. sv. 43, str. 425 až 473 (1991). Také celý obsah této citace je relevantní pro popis tohoto vynálezu. Na základě výzkumu popsaného v těchto dvou a v jiných citacích jsou antagonisty CRF považovány za účinné při léčbě širokého rozsahu chorob se vztahem ke stresu, poruch nálady, jako je deprese, depresivní fáze, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese u zneužitých dětí, poporodní deprese, dysthemie, bipolární poruchy a cyklothymie; syndrom chronické únavy; poruchy vztahu k jídlu, jako je anorexia nervosa a bulimia nervosa; generalizovaná úzkostná porucha; panická porucha; fóbie; obsesivně-kompulsivní porucha, posttraumatická stresová porucha, percepce bolesti, jako je fibromyalgie; bolest hlavy; gastrointestinální choroby; hemorrhagický stres; vředy; psychotické epizody indukované stresem; horečka; diarrhea; pooperační ileus, přecitlivělý tračník; syndrom dráždivého střeva; Crohnova choroba; spastický tračník; zánětlivé choroby, jako rheumatoidní arthritis a osteoarthritis; bolest; asthma; psoriasis; alergie; osteoporosa; předčasný porod; hypertense, městnavé srdeční selhání; poruchy spánku; neurodegenerativní choroby, jako Alzheimerova choroba, senilní demence Alzheimerova typu, multiinfarktová demence, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba; úraz hlavy; ischemické poškození neuronů; exci• · · · » · · · • · · • · · · · ·
- 3*w totoxické poškození neuronů; epilepsie; mrtvice; poranění míchy; psychosociální nanismus; euthyroidní chorobný syndrom; syndrom nevhodného antidiarrheického hormonu; obezita; závislost na chemických látkách a návyk na ně; symptomy po odnětí drog a alkoholu; neplodnost; rakovina; svalové křeče; inkontinence moči; hypoglykémie a imunitní dysfunkce, jako imunitní dysfunkce indukované stresem, potlačením imunity a infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti; a stresem indukované infekce u lidí a zvířat.
sloučeninách podle vynálezu se také předpokládá, že budou působit jako inhibitory proteinu vázajícího CRH, a budou proto užitečné při léčení poruch, jejichž léčení lze provádět nebo usnadňovat inhibicí tohoto proteinu. Jako příklady takových poruch je možno uvést Alzheimerovu chorobu a obezitu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou pyrido- nebo pyrimido-6,6nebo -6,7-bicyklické deriváty obecného vzorce I
N,
(i) kde přerušovaná čára představuje vždy případnou dvojnou vazbu;
A představuje dusík nebo skupinu CR ;
• · _ 4 ··.· představuje skupinu -NR1R2, -CR1R2R10,
-c(=cr2r11)r1, -nhcr-^r10, -OCR1R2R10, -SCR1R2R10, -CR2R10NHR1, -CR^-^OR1, -CR2R10SR1 nebo -COR2 a k D je vázán jednoduchou vazbou; nebo B představuje skupinu -CR1R2 a k D je vázán dvojnou vazbou, přičemž D je uhlík;
představuje dusík nebo skupinu CR4 a je vázán jednoduchou vazbou ke všem atomům, k nimž je připojen, nebo D představuje uhlík a je dvojnou vazbou vázán k E nebo je dvojnou vazbou vázán k B;
představuje kyslík, dusík, síru, skupinu C=O, C=S, CR6R12, NR6 nebo CR6, nebo E představuje rozšiřující skupinu s dvouatomovým řetězcem, přičemž jeden ze dvou členů této rozšiřující skupiny představuje kyslík, dusík, síru, skupinu C=0, C=S, CR6R12, NR6 nebo CR6 a druhý představuje skupinu CR6R12 nebo CR9;
šestipředstavuje každý nezávisle skupinu C=0, C=S, síru, kyslík, skupinu CHR8 nebo NR8, když je vázán jednoduchou vazbou k oběma sousedním kruhovým β > Q atomům, nebo dusík nebo skupinu CR , když je k sousednímu kruhovému atomu vázán dvojnou vazbou;
nebo sedmičlenný kruh, který obsahuje D, Ε, K a G může obsahovat 1 až 3 dvojné vazby, 0 až 2 heteroatomy zvolené ze souboru sestávajícího z kyslíku, dusíku a síry a 0 až 2 skupiny C=0 nebo C=S, přičemž uhlíkové atomy těchto skupin tvoří část kruhu a kyslíkové a sírové atomy jsou substituenty na kruhu;
• · » * · • · · · «
R1 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, fluoru, chloru, bromu, jodu, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny CF3, -C(=O)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=0)-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -0C(=0)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -0C(=O)N(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -NHCO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -COOH, -COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CONH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CON(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -CN, -N02, -SO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a SO2N(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, přičemž každá z alkylskupin χ η s 1 až 4 atomy uhlíku uvedena v definici R popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby;
o
R představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu až tři dvojné nebo trojné vazby; arylskupinu nebo alkylenarylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž arylskupina a arylová část uvedené alkylenarylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z fenyl-, naftyl-, thienyl-, benzothienyl-, pyridyl-, chinolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, imidazolyl-, furyl-, benzofuryl-, benzothiažolyl-, isothiazolyl-,
6' pyrazolyl-, pyrrolyl-, indolyl-, pyrrolopyridyl-, oxazolyl- a benzoxazolylskupiny; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo alkylencykloalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové a 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylová části, přičemž jeden nebo dva atomy uhlíku v uvedené cykloalkylskupině a pěti- až osmičlenné cykloalkylové části uvedené alkylencykloalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové a 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části jsou popřípadě nezávisle nahrazeny atomy kyslíku nebo síry a každá z výše uvedených skupin R2 je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru, fluoru, hydroxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -0C(=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -OC(=O)N(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -S-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, amínoskupiny, -NH-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku,
-N(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části,
-N-(alkyl)-CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -NHCO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -COOH, -COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CONH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CON-(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -SH, -CN, -NO2, -SO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a -SO2N-(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části;
• ·
-NR3R2 nebo -CR1R2R10 mohou tvořit nasycený tří- až osmičlenný karbocyklický kruh, přičemž takové kruhy, pokud jsou pěti- až osmičlenné, mohou popřípadě obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby a jeden nebo dva kruhové atomy uhlíku takových pěti- až osmičlenných kruhů jsou popřípadě nezávisle nahrazeny atomy kyslíku nebo síry nebo NZ3, kde Z3 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R3 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, chlor, fluor, brom, jod, skupinu -S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -SO2-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;
R4 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyskupinu nebo fluor;
R6, R8 a R9, připojený k atomu uhlíku, představuje nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, hydroxyskupinu, hydroxymethylskupinu, formylskupinu, trifluormethylskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, skupinu -O-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku,
-N-(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -S-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku, -CO-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=O)H nebo -C(=O)O-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každá z alkylových částí ε 1 až 2 atomy uhlíku ve výše uvedené definici R6, R8 a R9 popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a každý z R , R a R , když je připojen k atomu dusíku, představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R5 představuje fenyl-, naftyl-, pyridyl- nebo pyrimidinylskupinu, z nichž každá je substituována dvěma až čtyřmi substituenty R15, přičemž jeden až tři takové substituenty mohou být nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z chloru, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -O-alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylen-O-alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a jeden z takových substituentů může být zvolen ze souboru sestávajícího z bromu, jodu, formylskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, skupiny -NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -N-(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -C(=O)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=O)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -COOH, -SO2NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2N(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -SO2NH2, -NHSO2-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -S-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a SO2~alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž každá z alkylových částí s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 6 atomy uhlíku ve výše uvedené definici R5 je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, hydroxyskupiny, aminoskupiny, methylaminoskupiny, dimethylaminoskupiny a acetylskupiny;
R7 představuje vodík, methylskupinu, halogen (například chlor, fluor, jod nebo brom), hydroxyskupinu, methoxyskupinu, skupinu -C(=0)-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=O)O-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, trifluormethoxyskupinu, hydroxymethylskupinu, trifluormethylskupinu nebo formylskupinu;
R10 představuje vodík, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo fluor;
R11 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R12 představuje vodík nebo methylskupinu; a
Z představuje skupinu NH, kyslík, síru, skupinu
-N-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu
CR13R14, kde R13 a R14 představuje nezávisle vždy vodík nebo methylskupinu, přičemž jeden z R13 a R14 popřípadě může představovat kyanoskupinu;
přičemž však (a) v šesti- nebo sedmičlenných kruzích v obecném vzorci I se nemohou vyskytovat dvě dvojné vazby vedle sebe a (b) když D představuje uhlík a k B je připojen dvojnou vazbou, potom B představuje skupinu CR-Lr2;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Jako příklady konkrétnějších významů sloučenin obecného vzorce I je možno uvést sloučeniny následujících obecných vzorců, kde (R)n představuje 0 až 2 substituenty definované výše u obecného vzorce I.
• ·
• ·
·* · » · * · · · ··· ··«· ···
* » s· • »
Β
• · · • · · · · · • ·· · · · · · • · ···· ··· ··· • · · · · ·· ·· · · ··
• · — 16 ·τ·
V konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR3R2 nebo -NR^R2 a R1 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou, fluorem, trifluormethylskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a R2 představuje benzylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylová část uvedené benzylskupiny jsou popřípadě monosubstituovány fluorem, alkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku nebo chlorem.
V jiném konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje methylskupinu, ethylskupinu, chlor nebo methoxyskupinu;
R6, R8 a R9 představuje každý nezávisle vodík nebo methylskupinu; R5 představuje disubstituovanou nebo trisubstituovanou fenylskupinu, pyridylskupinu nebo pyrimidinylskupinu, z nichž každá je substituována až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, a alkylen-O-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylenové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a jeden ze substituentů je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, skupiny CHO, alkyl-OH s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupiny, chloru, fluoru, bromu, jodu a nitroskupiny, přičemž každá z výše uvedených alkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a Z představuje kyslík nebo skupinu NH..
• ·
- 17 • ··· · ··· ··· • · · · ·· ·· ·· ··
V jiném konkrétnějším provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje dusík nebo skupinu CH.
Jako příklady přednostních sloučenin obecného vzorce I je možno uvést:
1-(1-ethylpropyl) -4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on;
1-(1-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on;
1-(1-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin;
1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin;
methylester 1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-2-oxo-5-(2,4,6-tri methylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro[1,6]naftyridin-3-karboxy lové kyseliny;
isopropylester 1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-2-oxo-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro[1,6]naftyridin-3-kar boxylové kyseliny;
1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,6]naftyridin-2-on;
l-(1-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro[1,6]naftyridin;
1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,6-diazanaftalen;
• · « · ···· *·· • · · · • · · · · ·
1-(1-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,6-diazanaftalen;
1-(1-ethylpropyl)-3,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-3,4-dihydro-lH-3-oxa-[1,6]-naftyridin-2-on a
1-(1-ethylpropyl)-3,3,6-trimethyl-4-(2,4,6-trimethylfenoxy)-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin.
Jako příklady dalších sloučenin obecného vzorce I je možno uvést:
1-(1-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(4-brom-2,6-dimethylfenoxy)-l,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on;
1-(1-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(4-brom-2,6-dimethylfenoxy)-1,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on;
1-(1-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(4-brom-2,6-dimethylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin;
1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-5-(4-brom-2,6-dimethylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin;
methylester 1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-2-oxo-5-(4-brom-2,6-dimethylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydro[1,6]naftyridin-3-karboxylové kyseliny;
isopropylester 1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-2-oxo-5-(4-brom-2,6-dimethylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro[1,6]naftyridin-3-karboxylové kyseliny;
1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-5-(4-brom-2,6-dimethylfenoxy)-3,4-dihydro-lH-[l,6]naftyridin-2-on;
• ·
1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-5-(4-brom-2,6-dimethylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro[1,6]naftyridin;
1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-5-(4-brom-2,6-dimethylfenoxy)-1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,6-diazanaftalen;
1-(1-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(4-brom-2,6-dimethylfenoxy)-l,4-dihydro-2H-3-oxa-l,6-diazanaftalen;
1-(1-ethylpropyl)-3,7-dimethyl-5-(4-brom-2,6-dimethylfenoxy)-3,4-dihydro-lH-3-oxa[1,6]naftyridin-2-on;
1-(1-ethylpropyl)-3,3,6-trimethyl-4-(4-brom-2,6-dimethylfenoxy)-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin;
1-(1-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-l,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on;
1-(1-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-l,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on;
1-(1-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin;
1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-5-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin;
methylester 1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-2-oxo-5-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro[1,6]naftyridin-3-karboxylové kyseliny;
isopropylester 1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-2-oxo-5-(4-chlor -2,6-dimethylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro[1,6]naftyridin-3-karboxylové kyseliny;
• · ·
- 20*
1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-5-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-3,4-dihydro-lH-[l,6]naftyridin-2-on;
1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-5-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naftyridin;
1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-5-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,6-diazanaftalen;
1-(1-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,6-diazanaftalen;
1-(1-ethylpropyl)-3,7-dimethyl-5-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-3,4-dihydro-lH-3-oxa-[1,6]naftyridin-2-on;
1-(1-ethylpropyl)-3,3,6-trimethyl-4-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin;
1- (1-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d][1,3]oxazin;
[1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-l,4-dihydro-2H-3-oxa-l,6-diazanaftalen-5-yl]-(2,4,6-trimethylfenyl)amin;
[1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-l,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d] [1,3]oxazin-5-yl]-(2,4,6-trimethylfenyl)amin;
3-[7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-4H-3-oxa-l,6-diazanaftalen-l-yl]pentan-l-ol;
2- [7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-4H-3-oxa-l,6-diazanaftalen-l-yl]butan-l-ol;
1-(1-ethylbutyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,6-diazanaftalen;
• · · · ·· · · • ·· · · * · ·
7- methyl-l-(1-propylbuty1)-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,6-diazanaftalen;
1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenylamino)-1,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on;
8- (1-ethylpropyl)-2-methyl-4-(2,4,6-trimethylfenylamino)-7,8-dihydro-5H-pteridin-6-on;
8-(l-ethylpropyl-2-methyl-4-(2,4,6-trimethylfenoxy)-7,8-dihydro-5H-pteridin-6-on;
8-(1-ethylpropyl)-2-methyl-4-(2,4,6-trimethylfenoxy)-5,6,7,8-tetrahydropteridin;
[8-(1-ethylpropyl)-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydropteridin-4-yl]-(2,4,6-trimethylfenyl)amin;
[l-(1-ethylpropyl)-7-methyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-5-yl]-(2,4,6-trimethylfenyl)amin;
[1—(1-ethylpropyl)-7-methyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-5-yl]-(2,4,6-trimethylfenyl)amin;
1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,2,3,4 -tetrahydropyrido[3,4-b 3 pyra z in;
8-(1-ethylpropyl)-2-methyl-4-(2,4,6-trimethylfenoxy)-5,6,7,8-tetrahydropteridin;
[8-(1-ethylpropyl)-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydropteridin-4yl]-(2,4,6-trimethylfenyl)amin;
[1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-l,2,3,4-tetrahydro[1,63 naftyridin-5-yl]-(2,4,6-trimethylfenyl)amin;
8-(1-ethylpropyl)-2-methyl-4-(2,4,6-trimethylfenoxy)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin;
[ 8- (1-ethylpropyl)-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido [ 2,3-d ] pyrimidin-4-yl]-(2,4,6-trimethylfenyl)amin;
1-(1-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d][1,3 Joxazin;
[1-(1-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-l,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d][1,3]oxazin-5-yl]-(2,4,6-trimethylfenyl)amin;
[1-(1-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-l,4-dihydro-2H-3-oxa-l,6-diazanaftalen-5-yl]-(2,4,6-trimethylfenyl)amin;
1-(1-hydroxymethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy )-l ,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on;
1- (1-hydroxymethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfen oxy)-1,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on;
2- [4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-l-yl]butan-l-ol;
2-[7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-l-yl]butan-l-ol;
2-[7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-3,4-dihydro-2H-[1, 6 ]naftyridin-l-yl]butan-l-ol;
2-[4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-4H-3-oxa-l,6-diazanaftalen-l-yl]butan-l-ol;
5-(1-ethylpropyl)-3-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenoxy)isochinolin;
• · diethyl-[3-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenoxy)isochinolin-5-yl]amin;
···«·· · ···· · · · ··· • · · · · · • · · · · · · · · [5-(1-ethylpropyl)-3-methylisochinolin-l-yl]-(2,4,6-trimethyl fenyl)amin;
N-5-butyl-N-5-ethyl-3-methyl-Nl-(2,4,6-trimethylfenyl)isochinolin-l,5-diamin;
5-(1-ethylpropyl)-3-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenoxy)[2,6]naftyridin;
5-(1-ethylpropyl)-3-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenoxy)[2,7]naftyridin;
4-(1-ethylpropyl)-6-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenoxy)[1,7]naftyridin;
[5-(1-ethylpropyl)-3-methyl-[2,6]naftyridin-l-yl]-(2,4,6-trimethylfenyl)amin;
1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenylamino)-1Η-[1,6]naftyridin-2-on;
4-(1-ethylpropyl)-6-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1H-[1,7]naftyridin-2-on;
4-diethylamino-6-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1H-[1,7]naftyridin-2-on;
4-diethylamino-6-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1H-[l,7]naftyridin-2-on;
1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin;
• · • · ·
1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-2,3-dihydro-lH-4-oxa-l,6-diazanaftalen;
1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-2,3-dihydro-lH-4-thia-l,6-diazanaftalen;
[1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naftyridin-5-yl] - ( 2,4 ,6-trimethylfenyl)amin;
[1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-2,3-dihydro-lH-4-oxa-l,6-diazanaf talen-5-yl ]-2,4,6-trimethylfenyl)amin;
[1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-2,3-dihydro-lH-4-thia-l,6-diazanaf talen-5-yl ]-2,4,6-trimethylfenyl)amin;
[1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b] pyrazin-5-yl]-(2,4,6-trimethylfenyl)amin;
[l-(1-ethylpropyl)-7-methyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b] pyrazin-5-yl]-(2,4,6-trimethylfenyl)amin;
1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,4-di hydro-2H-3-thia-l,6-diazanaftalen;
1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,2,3, -tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin;
1-(1-ethylpropyl)-3,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin;
1-(1-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro[1,6]naftyridintetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin;
- 25 1-(1-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,4-dihydro-2H-3-thia-l,6-diazanaftalen;
1-(1-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin;
4- (1-ethylpropyl)-6-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrano[2,3-c]pyridin-2-on;
1-sek.butyl-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on;
1-sek.butyl-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro[ 1,6]-3-naftyridin;
1-sek.butyl-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,6-diazanaftalen;
1-sek.butyl-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin;
1-sek.butyl-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,6-diazanaftalen;
1-sek.butyl-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin;
7-methyl-1-(1-propylbutyl)-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro[1,6]naftyridin;
5- sek.butyl-3-methyl-1-(2,4,6-trimethylfenoxy)isochinolin;
diethyl-[3-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenoxy)isochinolin-5-yl] amin;
• * • · • · »
- 26 [5-sek.butyl-3-methylisochinolin-l-yl]-(2,4,6-trimethylfenyl) amin;
• · · · · » » · · · · · ··· » · · · • · · · · · 1
N-5-butyl-N-5-ethyl-3-methyl-Nl-(2,4,6-trimethylfenyl)isochinolin-l,5-diamin;
5-sek.butyl-3-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenoxy)-[2,6]naftyridin;
5-sek.butyl-3-methyl-l-(2,4,6-trimethylfenoxy)-[2,7]naftyridin ;
4-sek.buty1-6-methy1-8-(2,4,6-trimethylfenoxy)-[1,7]naftyridin ;
[5-sek.butyl-3-methyl-[2,6]naftyridin-l-yl]-(2,4,6-trimethylfenyl)amin;
l-sek.butyl-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenylamino)-IH-[1,6]naftyridin-2-on;
4-sek.butyl-6-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenoxy)-IH-[1,7]naftyridin-2-on;
4-diethylamino-6-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenoxy)-IH-[1,7]naftyridin-2-on;
4-diethylamino-6-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenoxy)-IH-[1,7]naftyridin-2-on;
l-sek.butyl-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyra z in;
l-sek.butyl-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-2,3-dihydro-ΙΗ-4-oxa-l,6-diazanaftalen;
v r ·· * · ·· • · · · » * * • r ·»·« · · · ··♦ • · · · » ·» ·« · ·» l-sek.butyl-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-2,3-dihydro-ΙΗ-4-thia-l,6-diazanaftalen;
[l-sek.butyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naftyridin-5-yl]-(2,4,6-trimethylfenyl)amin;
[l-sek.butyl-7-methyl-2,3-dihydro-lH-4-oxa-l,6-diazanaftalen -5-yl]-(2,4,6-trimethylfenyl)amin;
[l-sek.butyl-7-methyl-2,3-dihydro-lH-4-thia-l,6-diazanaftalen-5-yl]-(2,4,6-trimethylfenyl)amin;
[l-sek.butyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-5-yl]-(2,4,6-trimethylfenyl)amin;
[l-sek.butyl-7-methyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-5-yl]-(2,4,6-trimethylfenyl)amin;
l-sek.butyl-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,4-dihydro-2H-3-thia-l,6-diazanaftalen;
l-sek.butyl-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin;
l-sek.butyl-3,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin;
l-sek.butyl-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naftyridintetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin;
l-sek.butyl-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,4-dihydro-2H-3-thia-l,6-diazanaftalen;
l-sek.butyl-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin a • ·
- 28 44 ·· » » « · 4 4 4 · 4 9 4 9 9
44» 4 444 »4*
4 4 4 »4 44 44 44
4-sek.butyl-6-methyl-8-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyrano[2,3-c]pyridin-2-on.
Alkylskupiny, jakož i alkylové části jiných skupin uváděné v tomto textu (například v alkoxyskupině) mohou mít mohou být lineární nebo rozvětvené nebo cyklické (například cyklopropyl, cyklobutyl, cykiopentyl nebo cyklohexyl), nebo mohou být lineární nebo rozvětvené a obsahovat cyklické zbytky.
Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice pro léčbu, prevenci nebo inhibici (a) chorob, jejichž léčbu je možno provádět nebo usnadňovat antagonizací CRF, jako jsou například choroby, jejichž vznik ke vyvolán nebo usnadněn CRF, nebo (b) chorob zvolených ze souboru sestávajícího ze zánětlivýeh chorob, jako je rheumatoidní arthritis a osteoarthritis, bolest, asthma, psoriasis a alergie; generalizovaných úzkostných poruch; paniky; fóbií; obsesivně-kompulsivní poruchy; posttraumatické stresové poruchy; poruch spánku indukovaných stresem; percepce bolesti, jako je fibromyalgie; poruch nálady, jako jsou deprese, jako depresivní fáze, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese u zneužitých dětí, poruchy nálady spojené s premenstruačním syndromem a poporodní deprese; dysthemie; bipolárních poruch; cyklothymie; syndromu chronické únavy; bolesti hlavy vyvolané stresem; rakoviny; syndromu dráždivého střeva; Crohnovy choroby; spastického tračníku; pooperační neprůchodnosti střev; vředů; diarrhey; horečky vyvolané stresem; infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV); neurodegenerativních chorob, jako Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby a Huntingtonovy choroby; gastrointestinálních chorob; poruch vztahu k jídlu, jako anorexia a bulimia nervosa; hemorrhagického stresu; závislostí a návyků na chemických látkách (například závislosti na alkoholu, nikotinu,
- *2*9 kokainu, heroinu, benzodiazepinech nebo jiných látkách); symptomů po odnětí alkoholu a drog; psychotických epizod indukovaných stresem; euthyroidního chorobného syndromu; syndromu nevhodného antidiarrheického hormonu; obezity; neplodnosti; poranění hlavy; poranění míchy; ischemického poškození neuronů (například cerebrální ischemie, jako ischemie podvěsku mozkového); excitotoxického poškození neuronů; epilepsie; mrtvice; imunitních dysfunkcí, jako imunitních dysfunkcí indukovaných stresem (například stresového syndromu vepřů, kinetóz hovězího skotu, paroxysmální fibrilace u koní, dysfunkce indukované omezeným pohybem u kuřat, stresu po ostřihání u ovcí nebo stresu u psů vyvolaného interakcí člověk-zvíře); svalových křečí; inkontinence moči; senilní demence Alzheimerova typu; multiinfarktové demence; amyotrofické laterální sklerosy; hypertense; tachykardie; městnavého srdečního selhání; osteoporosy; předčasného porodu; a hypoglykemie u savců, včetně člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčbu takové choroby, a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále také způsob léčení, prevence nebo inhibice (a) chorob, jejichž léčbu je možno provádět nebo usnadňovat antagonizací CRF, jako jsou například choroby, jejichž vznik ke vyvolán nebo usnadněn CRF, nebo (b) chorob zvolených ze souboru sestávajícího ze zánětlivých chorob, jako je rheumatoidní arthritis a osteoarthritis, bolest, asthma, psoriasis a alergie; generalizovaných úzkostných poruch; paniky; fóbií; obsesivně-kompulsivní poruchy; posttraumatické stresové poruchy; poruch spánku indukovaných stresem; percepce bolesti, jako je fibromyalgie; poruch nálady, jako jsou deprese, jako depresivní fáze, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese u zneužitých dětí, poruchy nálady spojené
- *30 »· ·· · · ·· • · · · · · · · ···· · · · ♦ • « · · · · · · · ··· • · · · · •· ·· ·· «· s premenstruačním syndromem a poporodní deprese; dysthemie; bipolárních poruch; cyklothymie; syndromu chronické únavy; bolesti hlavy vyvolané stresem; rakoviny; syndromu dráždivého střeva; Crohnovy choroby; spastického tračníku; pooperační neprůchodnosti střev; vředů; diarrhey; horečky vyvolané stresem; infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV); neurodegenerativních chorob, jako Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby a Huntingtonovy choroby; gastrointestinálních chorob; poruch vztahu k jídlu, jako anorexia a bulimia nervosa; hemorrhagického stresu; závislostí a návyků na chemických látkách (například závislosti na alkoholu, nikotinu, kokainu, heroinu, benzodiazepinech nebo jiných látkách); symptomů po odnětí alkoholu a drog; psychotických epizod indukovaných stresem; euthyroidního chorobného syndromu; syndromu nevhodného antidiarrheického hormonu; obezity; neplodnosti; poranění hlavy; poranění míchy; ischemického poškození neuronů (například cerebrální ischemie, jako ischemie podvěsku mozkového); excitotoxického poškození neuronů; epilepsie; mrtvice; imunitních dysfunkcí, jako imunitních dysfunkcí indukovaných stresem (například stresového syndromu vepřů, kinetóz hovězího skotu, paroxysmální fibrilace u koní, dysfunkce indukované omezeným pohybem u kuřat, stresu po ostřihání u ovcí nebo stresu u psů vyvolaného interakcí člověk-zvíře); svalových křečí; inkontinence moči; senilní demence Alzheimerova typu; multiinfarktové demence; amyotrofické laterální sklerosy; hypertense; tachykardie; městnavého srdečního selhání; osteoporosy; předčasného porodu; a hypoglykemie u savců, včetně člověka, při němž se subjektu, který takové léčení potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro léčení takové choroby.
Dále je předmětem vynálezu způsob léčení nebo prevence chorob nebo stavů u savců, včetně člověka, kdy toto • · • · s · · · · • · * · · · · ···· ···· · ···· · · · · · · • · · · · · • · · · · · ·
-11 léčení nebo prevenci je možno provádět nebo usnadňovat inhibicí vazebného proteinu CRH, při němž se takovému savci podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství inhibujícím vazebný protein CRH.
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci chorob nebo stavů u savců, včetně člověka, kdy toto léčení nebo prevenci je možno provádět nebo usnadňovat inhibicí vazebného proteinu CRH, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství inhibujícím vazebný protein CRH, a farmaceuticky vhodný nosič.
Dále jsou předmětem vynálezu intermediární sloučeniny obecného vzorce II a III
kde T představuje chlor, brom, jod nebo skupinu -OSO2CF3;
U představuje kyanoskupínu, skupinu -COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, chlor, brom, jod, skupinu -OSO2CF3, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu, když D představuje uhlík, nebo U představuje vodík, když D představuje dusík.
« · • ·
- *32 • · · ·
Do rozsahu vynálezu spadají všechny optické isomery a jiné stereoisomery sloučenin obecného vzorce I. V případě, že sloučeniny obsahují jedno nebo více center chirality, jsou předmětem vynálezu racemické směsi, jakož i jednotlivé enantiomery a diastereomery takových sloučenin, a dále jejich směsi.
Do rozsahu vynálezu rovněž spadají sloučeniny, které jsou jinak shodné s výše popsanými sloučeninami, ale jeden nebo více atomů vodíku, dusíku nebo uhlíku v nich je nahrazeno jejich izotopy (například izotopy tritia nebo uhlíku C14). Takové sloučeniny jsou užitečné při jako prostředky při výzkumu a diagnostice, při metabolických farmakokinetických studiích a vazebných zkouškách.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Sloučeniny obecných vzorců II, III a IV
IV • · · » »··· « «··« ··· · · <
kde M představuje chlor, brom, jod nebo skupinu -OSO2CF3 nebo ZR5; P představuje skupinu NH, CHCN nebo CHCOO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; Q představuje aminoskupinu, skupinu (alkyl)CH(COO-alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku v každé další alkylové části, alkyl-CN se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyskupinu nebo merkaptoskupinu a A, B, D, E, KaG mají význam uvedený výše, jsou užitečné jako meziprodukty pro syntézu sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny a kompozice podle vynálezu je možno připravovat dále popsanými postupy. V následujících schématech a navazující diskusi mají obecné symboly R1 až R14, A, B, D, Ε, K, G, Z, T, Μ, P, QaU, přerušovaná čára a obecné vzorce I, II, III a IV význam uvedený výše, pokud není uvedeno jinak.
• · • ·
- .34 »· · · » · · • Λ · * · · · · · • ·
I · · ·
Schéma 1
Υ = Ο , S nebo NR8
Β
I-d • · — ·3δ ·
Schéma 2
IV-c
I -e
B
n
I-f • · • · • * · · • ·· · · · · · • · · » · · · · • · ···· ··· ···
- «36
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce II s odpovídající sloučeninou obecného vzorce R5ZH. Tato reakce se obvykle provádí popřípadě za použití rozpouštědla, za přítomnosti báze, při teplotě od asi 0 do asi 270°C za tlaku od asi 96,18 do asi 2061 kPa. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést tetrahydrofuran (THF), acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO), aceton, alkoholy se 2 až 15 atomy uhlíku, chloroform, dioxan, chlorbenzen, benzen, toluen, xylen, sulfolan, pyridin, chinolin, 2,4,6-trimethylpyridin, acetamid, dialkylacetamid s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a l-methyl-2-pyrrolidinon (NMP).
Když Z představuje skupinu NH, potom sloučenina obec ného vzorce R5ZH použitá v přebytku může sloužit jako reakční činidlo i jako báze. Jako příklady dalších bází odlišných od sloučeniny obecného vzorce R5ZH je možno uvést uhličitan draselný, hydrid sodný, hydrid draselný, alkoxidy sodné s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxidy draselné s 1 až 4 atomy uhlíku, sodík, amid sodný, trialkylaminy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, organické sloučeniny lithia nebo sodíku, jako n-butyllithium, sek.butyllithium, terc.butyllithium, lithiumdiisopropylamid, lithiumbis(trimethylsilyl)amid, natriumdiisopropylamid nebo natriumbis(trimethylsilyl) amid, a organokovové báze, jako Grignardova činidla.
Tato reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle (například tetrahydrofuranu, dioxanu, sulfolanu, dimethylsulf oxidu, toluenu, dimethylformamidu nebo 1-methyl-2-pyrrolidinonu, za případné přítomností přídavného katalyzátoru, jako halogenidu, oxidu nebo síranu mědi (například jodidu měďného, bromidu mědného, oxidu mědného, chloridu mědného, síranu mědného, jodidu mědnatého, bromidu mědnatého, chloridu mědnatého nebo oxidu mědnatého), soli palladia v oxidačním stavu 0, jako tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0), palladnaté soli, jako octanu palladnatého (Pd(OAc)2, kde OAc • · · • · ·
- 37 představuje acetátovou skupinu) s racemickým nebo (R)- nebo (S)-2,2-bis(difenylfosfino)-l,l-binaftylem (BINAP), při asi teplotě místnosti až asi 270°C.
Když Z představuje kyslík nebo síru, je možno použít báze, která je schopna deprotonovat sloučeninu obecného vzorce R5ZH, jako uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, sodíku, amidu sodného, hydridu alkalického kovu, jako hydridu sodného nebo draselného, alkoxidu sodného s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxidu draselného s 1 až 4 atomy uhlíku, amidu sodného, trialkylaminu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo organokovové báze, jako je n-butyllithium, sek.butyllithium, terč.butyllithium, lithiumdiisopropylamid, lithiumbis(trimethylsilyl)amid, natriumdiisopropylamid nebo natriumbis(trimethylsilyl)amid. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 180, přednostně od asi 50 do asi 140°C. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran, sulfolan, dioxan a 1-methyl-2-pyrrolidinon.
Když Z představuje skupinu CHCN nebo CHCOO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíkuv alkylové části, je možno použít báze, která je schopna deprotonovat sloučeninu obecného vzorce R5ZH, jako hydridu alkalického kovu (například hydridu sodného nebo draselného), alkoxidu sodného s 1 až 4 atomy uhlíku nebo organokovové báze, jako je n-butyllithium, sek.butyllithium, terč.butyllithium, lithiumdiisopropylamid, lithiumbis(trimethylsilyl)amid, natriumdiisopropylamid nebo natriumbis(trimethylsilyl)amid, ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, dimethylsulfoxidu, dioxanu, methylenchloridu, chloroformu, toluenu, xylenu, benzenu nebo alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Když Z představuje skupinu CR CN, je sloučeniny obecného vzorce I možno připravovat reakcí odpovídajících sloučenin, kde Z představuje skupinu CHCN, nejprve s bází, jako je hydrid alkalického kovu, jako hydrid sodný nebo draselný, n-butyllithium, sek.butyllithium, terc.butyllithium, lithiumdiisopropylamid, lithiumbis(trimethylsilyl)amid nebo natriumdiisopropylamid, a následnou reakcí se sloučeninou obecného vzorce R13L, kde L představuje odstupující skupinu, jako jod, chlor, brom, methansulfonátovou skupinu (OMs) nebo toluensulfonátovou skupinu (OTs).
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu CHR13, je možno připravovat kyselou hydrolýzou (například za použití 85% kyseliny fosforečné) odpovídající sloučeniny, kde Z představuje CR13CN, a následnou dekarboxylací za zahřívání v olejové lázni o teplotě od asi 120 do asi 180°C. Další alkylací za přítomnosti báze a sloučeniny obecného vzorce R14L, kde L má výše uvedený význam, se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu CR13R14.
Když Z představuje skupinu N-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, je sloučeniny obecného vzorce I možno připravovat reakcí odpovídající sloučeniny, kde Z představuje skupinu NH, nejprve s bázi a poté se sloučeninou obecného vzorce alkyl-L s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde L má výše uvedený význam. Jako báze je například možno použít lithiumdiisopropylamid, lithiumbis(trimethylsilyl)amid nebo natriumdiisopropylamid. Jako příklady vhodných rozpouštědel lze uvést tetrahydrofuran, methylenchlorid (CH2C12), dimethylsulfoxid, DMP, l-methyl-2-pyrrolidinon a dioxan. Reakční teplota leží v rozmezí od asi 20 do asi 150°C, přednostně od asi teploty místnosti do asi 100°C.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde D představuje uhlík a B představuje skupinu -NR^R3, -0CHR1R2 nebo -SCHR-Lr2, je možno připravovat reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III, kde U představuje chlor, brom nebo jod, se sloučeninou obecného vzorce BH za přítomnosti báze, podobnými postupy, jaké jsou popsány výše pro převádění sloučenin obecného vzorce II na sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde D představuje uhlík a B představuje skupinu -CR^R^R10, -C(=CR2Ri:l JR1, -CR2R10NHR1, -CR2R10OR1, -CR2R10SR1 nebo -COR2, je možno připravovat reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III, kde U představuje kyanoskupinu, s Grignardovým činidlem obsahujícím požadovanou skupinu R2 za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu COR2. Následnou reakcí s Grignardovým činidlem, které obsahuje požadovanou skupinu R1, se získá sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CR1R2(OH).
Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CR1R2R11 nebo -C(C=CR2R11JR1, je možno připravovat za použití obvyklých postupů známých odborníkům v tomto oboru. Tak se například sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -C(OH)R1R2, nechá reagovat s kyselinou, jako koncentrovanou kyselinou sírovou, v kyselině octové, nebo Burgessovou vnitřní solí, jako methylesterem (karboxysulfamoyl)triethylamoniumhydroxidu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -C(=CR2R11)R1. Hydrogenaci sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -C(=CR2R11JR1, za použití palladia na uhlíku (Pd/C) nebo oxidu platičitého, jako katalyzátoru, postupy známými odborníkům v tomto oboru se získá sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR1R2. Reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CR1R2(OH), s diethylaminosulfurtrifluoridem nebo trifenylfosfinem/tetrachlormethanem, se získá sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CR·^^ (za použití diethylamino• · sulfurtrifluoridu) nebo -CR1R2C1 (za použití trifenylfosfinu/tetrachlormethanu).
Redukcí sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -COR2, tetrahydroboritanem sodným, ve vhodném inertním rozpouštědle, jako alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, přednostně methanolu, při teplotě od asi teploty místnosti do asi 100°C, přednostně při asi teplotě místnosti až asi 60°C, se získá sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR2OH. Alkylaci sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR2OH, alkylhalogenidem (jako alkyljodidem) za přítomnosti báze, jako hydridu sodného, hydridu sodného nebo draselného nebo natrium- nebo lithiumbis(trimethylsilylamidu, při asi teplotě místnosti, se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR2OR1. Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CR2R10NHR·*·, je také možno připravovat obvyklými postupy, jako reduktivní aminaci odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -COR , vhodným aminem a redukčním činidlem (jako natriumkyanborhydridem nebo natriumtriacetoxyborhyridem) ve vhodném inertním rozpouštědle, jako nižším alkanolu nebo kyselině octové.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde U představuje skupinu CN, je možno připravit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III, kde U představuje chlor, brom, jod nebo skupinu -OCOCF3, s kyanidem draselným nebo kyanidem měďným v dimethylsulfoxidu, tetrahydrofuranu, methylenchloridu, toluenu nebo dimethylformamidu, popřípadě za přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia v oxidačním stavu 0 nebo dvojmocného palladia při teplotě od asi teploty místnosti do asi 180°C, přednostně při asi teplotě zpětného toku.
• · ·
Sloučeniny obecného vzorce III, kde U představuje chlor, brom, jod nebo skupinu -OCOCF3, je možno připravovat z odpovídajících sloučenin obecného vzorce III, kde U představuje hydroxyskupinu nebo aminoskupinu. Sloučeniny obecného vzorce III, kde U představuje halogen nebo skupinu -OCOCFg, lze připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce III, kde U představuje aminoskupinu, se sloučeninou obecného vzorce alkyl-O-N=O s 1 až 5 atomy uhlíku a halogenidem měďnatým ve vhodném rozpouštědle, jako acetonitrilu, acetonu, toluenu, methylenchloridu nebo diohlorethanu, při teplotě od asi teploty místnosti do asi teploty zpětného toku. Tato reakce se přednostně provádí v acetonitrilu při teplotě zpětného toku.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde U představuje chlor nebo brom, je možno připravovat reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III, kde U představuje hydroxyskupinu, se sloučeninou obecného vzorce POX3, kde X představuje chlor nebo brom, popřípadě za přítomnosti dialkylanilinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí. Tuto reakci lze provádět in substancia nebo v rozpouštědle, jako dimethylformamidu, diohlorethanu nebo methylenchloridu, při teplotě od asi 100 do asi 180C. Sloučeniny obecného vzorce III, kde U představuje skupinu -OTf (kde Tf představuje trifluormethansulfonátovou skupinu), lze vyrábět reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III, kde U představuje hydroxyskupinu, se sloučeninou Tf2O, za přítomnosti báze, jako trialkylaminu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo pyridinu nebo vhodného derivátu pyridinu (například dimethylaminopyridinu) ve vhodném rozpouštědle, jako methylenchloridu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, chloroformu nebo tetrahydrofuranu. Reakcí sloučeniny obecného vzorce III, kde U představuje skupinu OTf, se sloučeninou obecného vzorce KX, NaX nebo CuX (kde X • · « · · ·
představuje chlor, brom nebo jod) ve vhodném rozpouštědle, jako dimethylformamidu, dimethylacetamidu, N-methylpyrrolidonu (NMP) nebo dimethylsulfoxidu, při teplotě od asi teploty místnosti do asi 180°C se získá sloučenina obecného vzorce III, kde U představuje chlor, brom nebo jod.
Sloučeniny obecného vzorce I, II a III, kde Z a R o mají význam uvedený výše u obecného vzorce I a R představuje skupinu -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku (dále označovanou jako R ), je možno připravovat reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce
I, kde R3 představuje chlor, brom, skupinu OTs nebo jod, on on s nukleofilním činidlem obecného vzorce R H, kde R H představuje alkanol s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkanthiol s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě za přítomnosti organické nebo anorganické báze. Jako vhodné báze je možno uvést sodík, hydrid sodný, hydrid draselný, lithiumdiisopropylamid, lithiumbis(trimethylsilyl)amid a natriumdiisopropylamid. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje fluor, je možno připravovat reakcí odpovídající sloučeniny, kde R3 představuje chlor, brom, jod, skupinu -OCOCF3 nebo -OSO2CF3, s tetrabutylamoniumfluoridem, fluoridem draselným nebo jiným vhodným fluoridovým činidlem, za použití obvyklých postupů známých odborníkům v tomto oboru.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje 0,
S nebo NR8, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce IV-a, způsobem znázorněným ve schématu 1. Při postupu podle schématu 1 je sloučeniny obecného vzorce IV-b možno připravit reakcí vhodné sloučeniny obecného vzorce IV-a, kde B představuje skupinu -CR1R2R10, -C(=CR2R1:LJR1, -ΟΕ^θΟΕ1, -CR2R10SR1 nebo -COR2; Y představuje kyslík, síru nebo skupinu NR8; a A představuje skupinu CR7 nebo dusík, s acylhalogenidem, jako sloučeninou obecného vzorce L-(CH2)n-COX (kde X představuje chlor, brom, jod, methansulfonátovou • · · · • · · · · · • · • · · · • ·
- 43 skupinu, toluensulfonátovou skupinu, trifluormethansulfonátovou skupinu nebo OCOCF3; a L představuje chlor, brom, jod, hydroxyskupinu, methansulfonátovou skupinu, toluensulfonátovou skupinu, trifluormethsnsulfonátovou skupinu nebo trifluoracetátovou skupinu) nebo anhydridem (jako sloučeninou obecného vzorce (alkyl-CO)2O s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části) za přítomnosti báze, jako trialkylaminu s 1 až 4 v každé z alkylových částí, pyridinu nebo substituovaného pyridinu, ve vhodném rozpouštědle, jako methylenchloridu, chloroformu, tetrahydrofuranu, dimethylsulfoxidu, dioxanu, etheru nebo dimethoxyethanu, při teplotě od asi 0 do asi 180°C, přednostně při asi teplotě místnosti až asi 60°C.
Sloučeniny obecného vzorce la je možno připravovat reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV-b s bází. Jako báze vhodné pro tuto reakci je možno uvést sodík, hydrid sodný, hydrid draselný, lithiumdiisopropylamid, butyllithium, lithiumbis(trimethylsilyl)amid, natriumdiisopropylamid a uhličitan sodný a draselný. Alkylací výsledné sloučeniny obecného vzorce la a následným rozložením (báze a alkylhalogenid ve vhodném rozpouštědle, jako etheru, tetrahydrofuranu, methylenchloridu, dioxanu, benzenu, toluenu nebo dimethoxyethanu, popřípadě za použití hexamethylfosforamidu, při teplotě od asi -78°C do asi teploty místnosti) se získá sloučenina obecného vzorce I-c. Jako báze vhodné pro tuto reakci lze uvést lithiumdiisopropylamid, lithiumbis(trimethylsilylamid), natriumdiisopropylamid a butyllithium. Redukcí sloučeniny obecného vzorce I-a nebo I-c redukčním činidlem, jako borandimethylsulfidovým komplexem (BH^.DMS), boranem (BH3), borantetrahydrofuranovým komplexem (BH3.THF), diisobutylaluminiumhydridem nebo lithiumaluminiumhydridem, se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I-b (ze sloučeniny la) nebo I-d (ze sloučeniny Ic).
• ·
- 44 Sloučeniny obecného vzorce I, kde G představuje uhlík, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce IV-c, způsobem znázorněným ve schématu 2. Při postupu podle schématu 2 je možno připravit sloučeniny obecného vzorce 1-e cyklizací sloučenin obecného vzorce IV-c, kde Q představuje skupinu alkyl-CR4-(COO-alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy v každé z dalších alkylových částí, alkyl-CR4-(COO-alkyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, alkyl-CR4(CN)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-CR4(CN) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkyl-CR4COOH s 1 až 2 atomy uhlíku, za použití obvyklých postupů přípravy amidů známých z literatury. Jako příklad takových postupů lze uvést cyklizací za kyselých podmínek, jako například (a) zahřívání v 40 až 85% kyselině fosforečné při teplotě od asi 100 do asi 150°C; (b) zahřívání ve vodné kyselině octové/ /kyselině chlorovodíkové; nebo (c) bázickou hydrolýzu; načež následuje dekarboxylace a amidová cyklizace. Sloučeniny obecného vzorce I-f je možno získat redukcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce I-e podobnými postupy, jaké jsou popsány výše pro konverzi sloučenin obecného vzorce I-a na sloučeniny obecného vzorce I-b.
Sloučeniny obecného vzorce IV-c, kde Q představuje skupinu alkyl-CR4-(COO-alkyl)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy v každé z dalších alkylových částí, nebo alkyl-CR4(CN)2 s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, lze připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce Na-, K- nebo Li-CR4(COO-alkyl)2 s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo Na-, K- nebo Li-CR4(CN)2 se sloučeninou obecného vzorce IV-c, kde Q představuje skupinu CHR8X nebo CHR8CHR4X, kde X představuje chlor, brom nebo jod, při teplotě od asi 0 do asi 150°C, přednostně při asi 10 až asi 60 °C, ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, alkanolu s 1 až 5 • ·
• 9 9 9 • * · atomy uhlíku, acetonitrilu, acetonu, toluenu, N-methylpyrrolidinonu nebo dimethylacetamidu. Přednostním rozpouštědlem je dimethylsulfoxid. Další sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravovat podobnými postupy, jaké jsou popsány ve WO 95/33750, kde jsou USA určeným státem, zveřejněné 18. května 1995. Tato publikace je zde citována náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde E představuje skupinu vzorce CR6, G představuje skupinu CR8, D představuje dusík a K představuje kyslík, lze připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce IV-c, kde Q představuje skupinu CHR80H, s vodným formaldehydem nebo sloučeninou obecného vzorce R6CHO ve vhodném rozpouštědle, jako benzenu, toluenu, xylenu, alkanolu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo acetonitrilu, za přítomnost kyselého katalyzátoru, jako kyseliny p-toluensulf onové, kyseliny sírové nebo kyseliny chlorovodíkové, při teplotě od asi teploty místnosti do asi 160°C, přednostně při asi teplotě zpětného toku. Přednostními rozpouštědly jsou toluenu nebo benzen.
Sloučeniny obecného vzorce IV-c lze vyrábět postupy popsanými ve WO 95/33750, kde jsou USA určeným státem, zveřejněné 18. května 1995.
Adiční soli sloučenin obecného vzorce I se vyrábějí konvenčním způsobem tak, že se na roztok nebo suspenzi volné báze sloučeniny obecného vzorce I působí jedním chemickým ekvivalentem farmaceuticky vhodné kyseliny. Při izolaci solí se používá běžných koncentračních nebo krystalizačních technik. Jako ilustrativní příklady vhodných kyselin pro tvorbu farmaceuticky vhodných solí je možno uvést kyselinu octovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jantarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu glukonovou, kyselinu askorbovou, kyselinu benzoovou, kyše• » • · · *
- 46 linu skořicovou, kyselinu fumarovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu amidosulfonovou, sulfonové kyseliny, jako je kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina p-toluensulfonová a podobné kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli (tyto sloučeniny jsou dále označovány jako účinné sloučeniny podle vynálezu) je možno podávat samotné nebo v kombinacích s farmaceuticky vhodnými nosiči buď ve formě jednorázových nebo několikanásobných dávek. Jako vhodné farmaceutické nosiče je možno uvést interní pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodné roztoky, a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické kompozice (prostředky) vyrobené smícháním nových sloučenin obecného vzorce I s farmaceuticky vhodnými nosiči mohou mít různou podobu, například podobu tablet, prášků, pastilek, sirupů, injekčních roztoků apod. Tyto farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat přídavné složky, jako jsou korigencia chuti a vůně, pojivá, excipienty apod. Pro orální podávání se například může použít tablet, které jako různé excipienty mohou obsahovat citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý. Dále mohou tablety obsahovat různá rozvolňovadla, jako je škrob, methylcelulosa, kyselina alginová a některé komplexní silikáty a pojivá, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Výrobu tablet je možno často usnadnit také přídavkem lubrikantů, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevných prostředků podobného typu se také může použít jako náplně tobolek z měkké a tvrdé želatiny. Pro tuto aplikaci se přednostně používá laktosy a vysokomolekulárních polyethylenglykolů. Ve vodných suspenzích nebo elixírech, které jsou určeny pro orální podávání, může být hlavní účinná sloučenina smíchána s různými sladidly nebo
- 47 ** »· » * · · ί · » · • · · · · · • · ·· >· ochucovadly, barvicími činidly a popřípadě emulgátory nebo suspenzními činidly a dále též ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich směsi.
Pro patenterální podávání se může používat roztoků účinné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli, v sezamovém nebo arašídovém oleji, vodném propylenglykolu nebo sterilních vodných roztoků. Takové vodné roztoky by měly být účelně pufrovány a kapalné ředidlo by mělo být isotonizováno dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného nebo glukosy. Takové vodné roztoky se hodí zejména pro intravenosní, intramuskulární, subkutánní a intraperitoneální podávání. Sterilní vodná média potřebná pro výrobu těchto prostředků jsou snadno dostupná standardními technologiemi známými z dosavadního stavu techniky.
Účinná dávka účinné sloučeniny podle vynálezu je závislá na zvolené cestě podávání a jiných faktorech, jako je věk a hmotnost pacienta. Tyto okolnosti jsou lékařům známy. Dávkování také závisí na konkrétní chorobě, která je léčena. Například pro léčbu chorob indukovaných stresem, zánětlivých chorob, Alzheimerovy choroby, gastrointestinálních chorob, anorexia nervosa, hemorrhagického stresu a symptomů po odnětí drogy a alkoholu bude denní dávka ležet v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta, který má být léčen.
Způsoby zkoušení účinných sloučenin a jejich farmaceuticky vhodných solí na antagonistickou účinnost proti CRF jsou popsány v Endocrinology 116, 1653 až 1659 (1985) a Peptides 10, 179 až 188 (1985). Při tomto zkoušení se zjišťuje vazebná aktivita zkoušené sloučeniny k receptorů CRF. Hodnoty vazebné aktivity sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, vyjádřené jako hodnoty IC50, obvykle leží v rozmezí od asi 0,5nM do asi ΙΟμΜ koncentrace. Způsoby, • ·
- 48 jichž je možno použít pro stanovení inhibiční aktivity sloučenin obecného vzorce I na CRF vazebný protein, jsou popsány v Brain Research, 1997, 745 (1,2), 248 až 255.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Teploty tání uváděné v těchto příkladech jsou nekorigovány.
*1
Spektra protonové nukleární magnetické resonance ( H NMR) a spektra C13 nukleární magnetické resonance (13C NMR) byla naměřena pro roztoky v deuterochloroformu (CDC13) a polohy píků jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů (ppm) směrem dolů od tetramethylsilanu (TMS). Tvary píků jsou označovány následujícími zkratkami: s - singlet, d - dublet, t triplet, q - kvartet, m - multiplet, br - široký. HRMS označuje hmotnostní spektra s vysokým rozlišením.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1-(1-Ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on
K roztoku 2-chlor-N-[4-(l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3-yl]acetamidu (170 mg, 0,42 mmol) ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu se při -78°C přidá roztok 1M lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (0,84 ml, 0,84 mmol). Reakční směs se postupně zahřeje na teplotu místnosti, při této teplotě 2 hodiny míchá, načež se k ní při -78C přidá dalších 0,42 ml 1M lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu. Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje do sucha. Získá se
160 mg žluté pevné látky, která se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití 15% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 91 mg (59 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů.
ΤΗ NMR (CDC13): δ 7,84 (s, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,22 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,58 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,63 (m, 4H), 0,95 (m, 6H) ppm
Příklad 2
1-(1-Ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)1,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on
K roztoku 1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylf enoxy )-l ,4-dihydro-2H-pyrido[ 3 ,4-b]pyrazin-3-onu (50 mg, 0,136 mmol) ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu se při -78°C přidá 1M lithiumbis(trimethylsilyl)amid v tetrahydrofuranu (0,14 ml). Vzniklá směs se 20 minut míchá při této teplotě. Ke vzniklé směsi se při -78°C přidá přebytek methyljodidu. Reakční směs se 20 minut míchá při -78°C, postupně zahřeje na teplotu místnosti, další 2 hodiny míchá a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 61 mg světle žluté pevné látky, která se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 28 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 112 až 114°C ^H NMR (CDC13): δ 6,89 (s, 2H) , 6,29 (s, 1H) , 3,63 (s, 2H) , 3,59 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,60 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm
Příklad 3
1-(1-Ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin • ·
Směs 1-(1-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy )-1 , 4-dihydro-2H-pyrido[ 3 ,4-b]pyrazin-3-onu (21 mg, 0,055 mmol) a 2M borandimethylsulfidového komplexu (BH3.DMS) (0,07 ml, 0,14 mmol) ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na 0°C a rozloží 0,2 ml methanolu a 0,2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje do sucha. Zbytek se rozloží vodou a vodná směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 19 mg čirého oleje, který se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 11 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 78 až 80°C.
1H NMR (CDC13): δ 6,85 (s, 2H), 6,28 (s, IH), 3,73 (m, IH), 3,12 (m, 4H), 2,85 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,61 (m, 4H), 0,90 (t, 6H) ppm
Příklad 4
1-(1-Ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,2,3,4 -tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ve formě zlatohnědých krystalů o teplotě tání 138 až 140°C podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3, za použití 1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-onu, jako výchozí látky.
•’ή NMR (CDC13): δ 6,87 (s, 2H) , 6,17 (s, IH) , 3,62 (m, IH) , 3,39 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,59 (m, 4H), 0,91 (t, 6H) ppm • · ·
Příklad 5
Methylester 1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-2-oxo-5-(2,4,6-trimethylf enoxy ) -1 ,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naftyridin-3-karboxylové kyseliny
Směs dimethylesteru 2-[4-(l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3-ylmethyl]malonové kyseliny (22 mg, 0,048 mmol) a 2 ml kyseliny octové, kterou se vede proud plynného chlorovodíku, se 30 hodin zahřívá na 130°C, ochladí a zkoncentruje do sucha. Zbytek se rozloží vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 7 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
| 1H NMR (CDC13 | ): δ 6 | ,89 | (s, | 2H), 6,59 | (s, IH), 4,4 (m, IH), |
| 3,72 (s, 3H), | 3,6 - | 3,8 | (m, | IH), 3,4 | - 3,6 (m, IH), 3,1 - |
| 3,2 (dd, IH), | 2,31 | (s, | 3H) , | 2 z 2 8 ( S z | 3H), 2,06 (s, 6H), 1,8 |
| - 2,2 (m, 4H) | , 0,92 | (t, | 6H) | ppm |
Příklad 6
Isopropylester 1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-2-oxo-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naftyridin-3-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příklad 5, za použití diisopropyl esteru 2-[4-(1-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3-ylmethyl]malonové kyseliny, jako výchozí látky.
1H NMR (CDC13): δ 6,88 (s, 2H), 6,57 (s, IH), 5,00 (m, IH), 3,4 - 3,6 (m, 2H), 3,15 (dd, IH), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s,
3H), 2,05 (s, 6H), 2,0 - 2,3 (m, 3H), 1,75 - 1,95 (m, 2H), 1,22 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 0,94 (t, 6H) ppm • ·
Příklad 7
1-(1-Ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,6]naftyridin-2-on
Směs diisopropylesteru 2-[4-(l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3-ylmethyl]malonové kyseliny (40 mg, 0,078 mmol) a 85% kyseliny fosforečné se přes noc zahřívá na 73°C, poté 1 hodinu na 133°C, ochladí a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje na hnědý olej. Ólejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 3% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 28 mg (98 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.
1H NMR (CDC13): δ 6,89 (s, 2H), 6,56 (s, IH), 4,4 (m, IH), 3,00 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,86 (m, 4H), 0,90 (t, 6H) ppm
Příklad 8 l-(1-Ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,2,3,4 -tetrahydro-[1,6]naftyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ve formě bílé pevné látky podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 3, za použití l-(1-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,6]naftyridin-2-onu, jako výchozí látky.
1H NMR (CDC13): δ 6,83 (s, 2H), 6,14 (s, IH), 3,63 (m, IH) ,
3,08 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,90 (m, 2H), 1,54 (m, 4H), 0,87 (t, 6H) ppm
Příklad 9
1-(1-Ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,6-diazanaftalen
Směs 1-(l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3-yl]methanolu (42 mg, 0,122 mmol) a 37% formaldehydu (0,05 ml) a p-toluensulfonové kyseliny (p-TsOH) (35 mg) ve 3,5 ml toluenu se za použití
Dean-Starkova odlučovače 15 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté rozloží vodou a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 52 mg surového produktu ve formě světle zelené pevné látky, která se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a chloroformu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 34 mg (86 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 112 až 114°C.
1H NMR (CDC13): δ 6,86 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 4,92 (s, 2H) , 4,68 (s, 2H), 3,54 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,5 - 1,7 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm
Příklad 10
1-(1-Ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,6-diazanaftalen
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ve formě bílé pevné látky podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 9, za použití l-[4-(l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3-yl]ethanolu, jako výchozí látky.
^H NMR (CDC13): δ 6,87 (s, 2H) , 6,62 (s, 1H) , 5,16 (q, 1H) , 4,7 (Abq, 2H), 3,63 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H) , 2,08 (s, 6H), 1,65 (d, 3H), 1,5 - 1,8 (m, 4H), 0,96 (m, 6H) ppm • ·
Příklad 11
1-(1-Ethylpropyl)-3,7-dimethy1-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-3,4 -dihydro-lH-3-oxa-[1,6]naftyridin-2-on
Směs dimethylesteru 2-[4-(l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3-yl]methyl]-2methylmalonové kyseliny (130 mg) a 85% kyseliny fosforečné (4 ml) a vody (4 ml) se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší a zkoncentruje na 80 mg čirého oleje. Olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 67 mg (64 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (CDC13): δ 6,87 (s, 2H) , 6,53 (s, 1H) , 4,3 (m, 1H) ,
3,14 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,83 (m, 4H), 1,25 (d, 3H), 0,86 (t, 6H) ppm
Příklad 12 l-(1-Ethylpropyl)-3,3,6-trimethyl-4-(2,4,6-trimethylfenoxy)-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin
Roztok l-(1-ethylpropyl)-3,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-3,4-dihydro-lH-3-oxa-[1,6]naftyridin-2-onu (56 mg) ve 4 ml suchého tetrahydrofuranu se smísí s 2,0M borandimethylsulfidovým komplexem v tetrahydrofuranu (0,3 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje na 50 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje. Olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 22 mg titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (CDC13): δ 6,83 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 3,65 (m, 1H) , 3,12 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,95 (m, 1H), 1,57 (m, 4H), 1,07 (d, 3H), 0,87 (t, 6H) ppm
Příklad 13 [1-(1-Ethylpropyl)-7-methyl-l,4-dihydro-2H-3-oxa-l,6-diazanaftalen-5-yl]-(2,4,6-trimethylfenyl)amin
Směs [4-(1-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenylamino)pyridin-3-yljmethanolu (280 mg, 0,82 mmol), 37% vodného formaldehydu (0,35 ml) a p-toluensulfonové kyseliny (78 mg, 0,41 mmol) v 10 ml toluenu se za použití Dean-Starkova odlučovače 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší a zkoncentruje na 280 mg zeleného oleje. Olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědého oleje.
1H NMR (CDC13): δ 6,89 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), 4,51 (s, 2H) , 4,19 (s, 2H), 3,53 (m, 1H), 2,25 (s, 6H), 2,15 (s, 6H), 1,55 (m, 4H), 0,90 (t, 6H) ppm
Příklad 14
1-(1-Ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenylamino)-3,4-dihydro-lH-[1,6]naftyridin-2-on
Směs dimethylesteru 2-[4-(1-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenylamino)pyridin-3-ylmethyl]malonové kyseliny (100 mg, 0,219 mmol), 85% kyseliny fosfo• · • · • ···· · · · · · · * • · · · ·
- *36 - ·* ’* řečné (3 ml) a vody (3 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou. Vodná směs se zředěným hydroxidem sodným zneutralizuje na pH 6 a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje do sucha. Získá se 61 mg žluté pěny. Olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 41 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 44 až 46°C.
1H NMR (CDC13): δ 6,87 (s, 2H), 6,36 (s, 1H), 5,64 (brs,
1H), 4,21 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 2,02 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 0,86 (t, 6H) ppm.
Příklad 15 l-(l-Ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-3,4-dihydro-lH-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-on
Ke směsi [ 3-aminomethyl-6-methyl-2-( 2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl]-(l-ethylpropyl)aminu (100 mg, 0,292 mmol) v suchém tetrahydrofuranu se při 0°C přidá trifosgen (34 mg, 0,114 mmol). Reakční směs se nechá postupně zahřát na teplotu místnosti, 2 hodiny míchá a poté rozloží vodou.
Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje do sucha. Získá se 130 mg čirého oleje. Pevná látka se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 89 mg (82,4 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 197 až 199°C 1H NMR (CDC13): δ 6,86 (s, 2H) , 6,44 (s, 1H) , 5,14 (brs,
1H), 4,49 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H),
2,04 (s, 6H), 1,6 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm • * • · · ·
Preparativní postup A
2-Chlor-N-[4-(1-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy ) pyridin- 3 -yl Jacetamid
Směs 2-(2,4,6-trimethylfenoxy)-N4-(1-ethylpropyl)-6-methylpyridin-3,4-diaminu (250 mg, 0,76 mmol) a triethylaminu (0,11 ml, 0,76 mmol) v 5 ml suchého tetrahydrofuranu se při 0°C smísí s chloracetylchloridem (0,06 ml, 0,76 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 310 mg zelených krystalů, které se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 280 mg (90 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě zlatohnědých krystalů o teplotě tání 152 až 154°C.
1H NMR (CDC13): δ 8,07 (s, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,16 (s, 1H), 4,75 (brs, 12H), 4,25 (s, 2H), 3,33 (m, 1H), 2,30 (s,
3H), 2,18 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,4 - 1,8 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm
Preparativní postup B
Dimethylester 2-[4-(1-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-3-yl]methyl]-2-methylmalonové kyseliny
Směs methyldimethylmalonátu (260 mg) a 60% hydridu sodného v oleji (70 mg) ve 4 ml dimethylsulfoxidu se 10 minut míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní roztok
3-chlormethyl-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4—yl]—(1-ethylpropyl)aminu (200 mg) ve 2 ml dimethylsulfoxidu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem.
• ·
Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití hexanu až 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 137 mg dimethylesteru 2-[4-(1-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylf enoxy)pyridin-3-yljmethyl]-2-methylmalonové kyseliny ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (CDC13): δ 6,83 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,70 (s, 6H), 3,40 (s, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,5 - 1,7 (m, 4H), 1,48 (s, 3H), 0,94 (t, 6H) ppm.
Claims (26)
1. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty obecného vzorce I kde přerušovaná čára představuje vždy případnou dvojnou vazbu;
A představuje dusík nebo skupinu CR7;
B představuje skupinu -NR1R2, -CR1R2R10,
-c(=cr2r11)r1, -nhcr1r2r10, -ocr1r2r10, -scrVr10, -CR2R10NHr1, -CR^^OR1, -CR2R10SR1 nebo -COR2 a k D je vázán jednoduchou vazbou; nebo B představuje skupinu -CR1R2 a k D je vázán dvojnou vazbou, přičemž D je uhlík;
D představuje dusík nebo skupinu CR4 a je vázán jednoduchou vazbou ke všem atomům, k nimž je připojen, nebo D představuje uhlík a je dvojnou vazbou vázán k E nebo je dvojnou vazbou vázán k B;
E představuje kyslík, dusík, síru, skupinu C=O, C=S,
CR6R12, NR6 nebo CR6, nebo E představuje rozšiřující skupinu s dvouatomovým řetězcem, přičemž jeden ze dvou členů této rozšiřující skupiny představuje kyslík, dusík, síru, skupinu C=0, C=S, CR6R12, NR6 • ·
- vo - nebo CR6 a druhý představuje skupinu CR6R12 nebo CR9;
K a G představuje každý nezávisle skupinu C=O, C=S, síru, kyslík, skupinu CHR8 nebo NR8, když je vázán jednoduchou vazbou k oběma sousedním kruhovým atomům, nebo dusík nebo skupinu CR8, když je k sousednímu kruhovému atomu vázán dvojnou vazbou;
šesti- nebo sedmičlenný kruh, který obsahuje D, Ε, K a G může obsahovat 1 až 3 dvojné vazby, 0 až 2 heteroatomy zvolené ze souboru sestávajícího z kyslíku, dusíku a síry a 0 až 2 skupiny C=0 nebo C=S, přičemž uhlíkové atomy těchto skupin tvoří část kruhu a kyslíkové a sírové atomy jsou substituenty na kruhu;
R1 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, fluoru, chloru, bromu, jodu, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny CF3, -C(=0)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylové části, -C(=0)-O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylové části, -0C(=0)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylové části, -0C(=0)N(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé aikylové části, -NHCO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylové části, -COOH, -COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylové části, -CONH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylové části, -CON(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé aikylové části, -S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -CN, -N02, -SO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2NH-alkyl
- Ví s 1 až 4 atomy uhlíku a SO2N(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, přičemž každá z alkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku uvedená v definici R1 popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby;
o „
R představuje alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu až tři dvojné nebo trojné vazby; arylskupinu nebo alkylenarylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž arylskupina a arylová část uvedené alkylenarylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z fenyl-, naftyl-, thienyl-, benzothienyl-, pyridyl-, chinolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, imidazolyl-, furyl-, benzofuryl-, benzothiazolyl-, isothiazolyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, indolyl-, pyrrolopyridyl-, oxazolyl- a benzoxazolylskupiny; cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo alkylencykloalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové a 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž jeden nebo dva atomy uhlíku v uvedené cykloalkylskupině a pěti- až osmičlenné cykloalkylové části uvedené alkylencykloalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové a 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části jsou popřípadě nezávisle nahrazeny atomy kyslíku nebo síry a každá z výše uvedených skupin R2 je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z chloru, fluoru, hydroxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jedním substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -0C(=0)-alkyl ε 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové • · • · části, -OC(=0)N(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -S-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupiny, -NH-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku,
-N(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části,
-N-(alkyl)-CO-(alkyl) s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -NHCO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -COOH, -COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CONH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CON-(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -SH, -CN, -N02, -SO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2~alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a -SO2N-(alkyl)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v první a 1 až 2 atomy uhlíku ve druhé alkylové části;
-NR1R2 nebo -CR1R2R10 mohou tvořit nasycený tří- až osmičlenný karbocyklický kruh, přičemž takové kruhy, pokud jsou pěti- až osmičlenné, mohou popřípadě obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby a jeden nebo dva kruhové atomy uhlíku takových pěti- až osmičlenných kruhů jsou popřípadě nezávisle nahrazeny atomy kyslíku nebo siry nebo NZ , kde Z představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
O ,
R představuje vodík, alkylskupinu s 1 az 4 atomy uhlíku, -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, chlor, fluor, brom, jod, skupinu -S-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -S02-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;
R4 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxyskupinu nebo fluor;
R6, R8 a R9, připojený k atomu uhlíku, představuje nezávisle vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, hydroxyskupinu, hydroxymethylskupinu, formylskupinu, trifluormethylskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, nítroskupinu, skupinu -O-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku,
-N-(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -S-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku, -CO-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=O)H nebo -C(=0)O-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každá z alkylových částí s 1 až 2 atomy uhlíku ve výše uvedené definici R6, R8 a R9 popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo ť* Q Q trojnou vazbu; a každý z R , R a R , když je připojen k atomu dusíku, představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R5 představuje fenyl-, naftyl-, pyridyl- nebo pyrimidinylskupinu, z nichž každá je substituována Ί R dvěma až čtyřmi substituenty R , přičemž jeden až tři takové substituenty mohou být nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z chloru, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -O-alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylen-O-alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a jeden z takových substituentů může být zvolen ze souboru sestávajícího z bromu, jodu, formylskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, skupiny -NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -N-(alkyl)-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -C(=0)O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=0)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -COOH, -SO2NH-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2N(alkyl)-alkyl • » s 1 až 2 atomy uhlíku v první a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, -SO2NH2, -NHSO2-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -S-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž každá z alkylových částí s 1 až 4 atomy uhlíku a 1 až 6 atomy uhlíku ve vyse uvedene definici R je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, hydroxyskupiny, aminoskupiny, methylaminoskupiny, dimethylaminoskupiny a acetylskupiny;
R7 představuje vodík, methylskupinu, halogen (například chlor, fluor, jod nebo brom), hydroxyskupinu, methoxyskupinu, skupinu -C(=0)-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, -C(=0)O-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, trifluormethoxyskupinu, hydroxymethylskupinu, trifluormethylskupinu nebo formylskupinu;
R10 představuje vodík, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo fluor;
Ί Ί
R představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 az 4 atomy uhlíku;
R12 představuje vodík nebo methylskupinu; a
Z představuje skupinu NH, kyslík, síru, skupinu
-N-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu CR13R14, kde R13 a R14 představuje nezávisle vždy vodík nebo methylskupinu, přičemž jeden z R13 a R14 popřípadě může představovat kyanoskupinu;
přičemž však • · · ·» · ·*· (a) v šesti- nebo sedmičlenných kruzích v obecném vzorci I se nemohou vyskytovat dvě dvojné vazby vedle sebe a (b) když D představuje uhlík a k B je připojen dvojnou vazbou, potom B představuje skupinu CRR;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
f
2. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -CHR1R2 nebo -NR1R2 a R1 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou hydroxyskupinou, fluorem, trifluormethylskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a popřípadě obsahuje o jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a R představuje benzylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu, přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylová část uvedené benzylskupiny jsou popřípadě monosubstituovány fluorem, alkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku nebo chlorem; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
3. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické
O deriváty podle nároku l obecného vzorce I, kde R představuje methylskupinu, ethylskupinu, chlor nebo methoxyskui pinu; R6 *, R8 a R9 představuje každý nezávisle vodík nebo methylskupinu; R5 představuje disubstituovanou nebo * trisubstituovanou fenylskupinu, pyridylskupinu nebo pyrimidinylskupinu, z nichž každá je substituována až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, a alkylen-O-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylenové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a jeden ze substituentů je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího • ·
- 66 z trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, skupiny CHO, alkyl-OH s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupiny, chloru, fluoru, bromu, jodu a nitroskupiny, přičemž každá z výše uvedených alkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a Z představuje kyslík nebo skupinu NH; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
4. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde A představuje dusík nebo skupinu CH; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
5. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde D představuje dusík, E---K představuje skupinu CH2CH2, CH2-C=O nebo (C=O)-CH2 a G představuje skupinu CH2, CHCH3 nebo C(CH3)2; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
6. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde D představuje dusík, E---K představuje skupinu CH2CH2, CH=CH, CH2-C=O, (C=O)-CH2 nebo CH2-0 a G představuje skupinu NH nebo NCH3; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
7. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 1, kterými jsou
1-(1-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on;
1-(1-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-b]pyrazin-3-on;
1-(1-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyra z in;
- 67*• ·
1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin;
methylester 1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-2-oxo-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro[1,6]naftyridin-3-karboxylové kyseliny;
isopropylester 1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-2-oxo-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydro[1,6]naftyridin-3-karboxy lové kyseliny;
1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,6]naftyridin-2-on;
1-(1-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydro[1,6]naftyridin;
l-(1-ethylpropyl)-7-methyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l,4-dihydro-2H-3-oxa-l,6-diazanaftalen;
1-(1-ethylpropyl)-4,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,4-dihydro-2H-3-oxa-l,6-diazanaftalen;
1-(1-ethylpropyl)-3,7-dimethyl-5-(2,4,6-trimethylfenoxy)-3,4-dihydro-lH-3-oxa-[1,6]-naftyridin-2-on a
1-(1-ethylpropyl)-3,3,6-trimethyl-4-(2,4,6-trimethylfenoxy)-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
8. Farmaceutická kompozice pro léčbu, prevenci nebo inhibici (a) chorob, jejichž léčbu je možno provádět nebo usnadňovat antagonizací CRF, jako jsou choroby, jejichž vznik je vyvolán nebo usnadněn CRF, nebo (b) chorob zvolených ze souboru sestávajícího ze zánětlivých chorob, jako je rheumatoidní arthritis a osteoarthritis, bolest, asthma, psoriasis a alergie; generálizovaných úzkostných poruch; paniky; fóbií; obsesivně-kompulsivní poruchy; posttraumatické stresové poruchy; poruch spánku indukovaných stresem; percepce bolesti, jako je fibromyalgie; poruch nálady, jako jsou deprese, jako depresivní fáze, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese u zneužitých dětí, poruchy nálady spojené s premenstruačním syndromem a poporodní deprese; dysthemie; bipolárních poruch; cyklothymie; syndromu chronické únavy; bolesti hlavy vyvolané stresem; rakoviny; syndromu dráždivého střeva; Crohnovy choroby; spastického tračníku; pooperační neprůchodnosti střev; vředů; diarrhey; horečky vyvolané stresem; infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV); neurodegenerativních chorob, jako Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby a Huntingtonovy choroby; gastrointestinálních chorob; poruch vztahu k jídlu, jako anorexia a bulimia nervosa; hemorrhagického stresu; závislostí a návyků na chemických látkách (například závislosti na alkoholu, kokainu, heroinu, benzodiazepinech nebo jiných látkách); symptomů po odnětí alkoholu a drog; psychotických epizod indukovaných stresem; euthyroidního chorobného syndromu; syndromu nevhodného antidiarrheického hormonu (ADH); obezity; neplodnosti; poranění hlavy; poranění míchy; ischemického poškození neuronů (například cerebrální ischemie, jako ischemie podvěsku mozkového); excitotoxického poškození neuronů; epilepsie; mrtvice; imunitních dysfunkcí, jako imunitních dysfunkcí indukovaných stresem (například stresového syndromu vepřů, kinetóz hovězího skotu, paroxysmální fibrilace u koní, dysfunkce indukované omezeným pohybem u kuřat, stresu po ostřihání u ovcí nebo stresu u psů vyvolaného interakcí člověk-zvíře); svalových křečí; inkontinence moči; senilní demence Alzheimerova typu; multiinfarktové demence; amyotrofické laterální sklerosy; hypertense; tachykardie; městnavého srdečního selhání; osteoporosy; předčasného porodu; a hypoglykemie u savců, vyznačující se tím, že obsahuje pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklický derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčbu takové choroby, a farmaceuticky vhodný nosič.
9. Způsob léčení, prevence nebo inhibice (a) chorob jejichž léčbu je možno provádět nebo usnadňovat antagonizací CRF, jako jsou například choroby, jejichž vznik ke vyvolán nebo usnadněn CRF, nebo (b) chorob zvolených ze souboru sestávajícího ze zánětlivých chorob, jako je rheumatoidní arthritis a osteoarthritis, bolest, asthma, psoriasis a alergie; generalizovaných úzkostných poruch; paniky; fóbií; obsesivně-kompulsivní poruchy; posttraumatické stresové poruchy; poruch spánku indukovaných stresem; percepce bolesti, jako je fibromyalgie; poruch nálady, jako jsou deprese, jako depresivní fáze, deprese s jedinou epizodou, rekurentní deprese, deprese u zneužitých dětí, poruchy nálady spojené s premenstruačním syndromem a poporodní deprese; dysthemie; bipolárních poruch; cyklothymie; syndromu chronické únavy; bolesti hlavy vyvolané stresem; rakoviny; syndromu dráždivého střeva; Crohnovy choroby; spastického tračníku; pooperační neprůchodnosti střev; vředů; diarrhey; horečky vyvolané stresem; infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV); neurodegenerativních chorob, jako Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby a Huntingtonovy choroby; gastrointestinálních chorob; poruch vztahu k jídlu, jako anorexia a bulimia nervosa; hemorrhagického stresu; závislostí a návyků na chemických látkách (například závislosti na alkoholu, nikotinu, kokainu, heroinu, benzodiazepinech nebo jiných látkách); symptomů po odnětí alkoholu a drog; psychotických epizod indukovaných stresem; euthyroidního chorobného syndromu;
• · · · • · · syndromu nevhodného antidiarrheického hormonu; obezity; neplodnosti; poranění hlavy; poranění míchy; ischemického poškození neuronů (například cerebrální ischemie, jako ischemie podvěsku mozkového); excitotoxického poškození neuronů; epilepsie; mrtvice; imunitních dysfunkcí, jako imunitních dysfunkcí indukovaných stresem (například stresového syndromu vepřů, kinetóz hovězího skotu, paroxysmální fibrilace u koní, dysfunkce indukované omezeným pohybem u kuřat, stresu po ostřihání u ovcí nebo stresu u « psů vyvolaného interakcí člověk-zvíře); svalových křečí;
inkontinence moči; senilní demence Alzheimerova typu; multiinfarktové demence; amyotrofické laterální sklerosy; hypertense; tachykardie; městnavého srdečního selhání; osteoporosy; předčasného porodu; a hypoglykemie u savců, vyznačující se tím, že se subjektu, který takové léčení potřebuje, podává pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklický derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro léčení takové choroby.
10. Způsob léčení nebo prevence chorob nebo stavů u savců, včetně člověka, kdy toto léčení nebo prevenci je možno provádět nebo usnadňovat inhibici vazebného proteinu CRH, vyznačující se tím, že se takovému savci podává pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklický derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho ' farmaceuticky vhodná sůl v množství inhibujícím vazebný protein CRH.
11. Farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci chorob nebo stavů u savců, včetně člověka, kdy toto léčení nebo prevenci je možno provádět nebo usnadňovat inhibici vazebného proteinu CRH, vyznačující se tím, že obsahuje pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklický derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho • ·
- 71* farmaceuticky vhodnou sůl v množství inhibujícím vazebný protein CRH, a farmaceuticky vhodný nosič.
12. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, kde B představuje skupinu CHR1R2; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
13. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, kde B představuje skupinu NR-Lr2; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
14. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 12 obecného vzorce I, kde R3 představuje methylskupinu, ethylskupinu, chlor nebo methoxyskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
15. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické
O deriváty podle nároku 13 obecného vzorce I, kde R představuje methylskupinu, ethylskupinu, chlor nebo methoxyskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
16. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 14 obecného vzorce I, kde A představuje dusík nebo skupinu CH; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
17. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 15 obecného vzorce I, kde A představuje dusík nebo skupinu CH; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
18. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 16 obecného vzorce I, kde D představuje dusík; E---K---G představuje skupinu CR6=CH-C(=O), cr6r12chr8, cr6=cr8-nh, cr6=cr8-nch3, CR6R12C(=O)-NH, cr6r12c(=o)-nch3, CR6R12-CHR8-CHR8, c(=o)cr8=cr8,
CR6R12-CHR8-O, cr6r12-chr8-s, cr6=cr8-s, c(=o)-chr8-s, c(=o)-chr8nh, c(=o)-chr8-nch3, cr6r12-o-chr8, cr6r12-s-chr8, c(=o)-chr8-o, C(=O)-C(=O)-NH, C(=O)-C(=O)-CH3 nebo
Cr6r12-n-CHR8; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
19. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 18 obecného vzorce I, kde CR6R12 představuje skupinu CH2 a CR6 představuje skupinu CH; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
20. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické
Q deriváty podle nároku 18 obecného vzorce I, kde CHR představuje skupinu CH2 a CR8 představuje skupinu CH; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
21. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické
1 9 deriváty podle nároku 18 obecného vzorce I, kde CR R představuje skupinu CH2, CR6 představuje skupinu CH, CHR8
O představuje skupinu CH2 a CR představuje skupinu CH; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
22. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 21 obecného vzorce I, kde R5 představuje di- nebo trisubstituovanou fenylskupinu, pyridylskupinu nebo pyrimidinylskupinu, přičemž dva nebo tři substituenty jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylen-O-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylenové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, CH(=O), alkyl-OH s 1 až 4 atomy uhlíku, chloru, fluoru, bromu, jodu a nitroskupiny a každá z výše uvedených alkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
23. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, kde B představuje skupinu NR^R2 nebo CHR-Lr2 a kruh obsahující D, Ε, K a G je benzo, pyrido nebo pyrimido kruh; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
·· ·· ·· ·· ··· · · · · ··· • ······ · ···· ··· • · · · · · ··· · ·· · · ··
24. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, kde B představuje skupinu NrIr2 nebo CHR^-R2; a D---E---K---G představuje skupinu
C=CH-C(=0)-NH, C=CH-C(=0)-NMe, kde Me představuje methylskupinu, C=CH-C(=0)-0 nebo C=CH-C(=O)-S; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
25. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 23 obecného vzorce I, kde R5 představuje di- nebo trisubstituovanou fenylskupinu, v níž dva nebo tři substituenty jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, O-alkyl s 1 až
4 atomy uhlíku, alkylen-O-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylenové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, CH(=O), alkyl-OH s 1 až 4 atomy uhlíku, chloru, fluoru, bromu, jodu a nitroskupiny a každá z výše uvedených alkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
26. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty podle nároku 24 obecného vzorce I, kde R5 představuje di- nebo trisubstituovanou fenylskupinu, v níž dva nebo tři substituenty jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylen-O-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylenové a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, CH(=O), alkyl-OH s 1 až 4 atomy uhlíku, chloru, fluoru, bromu, jodu • · · · • · · · a nitroskupiny a každá z výše uvedených alkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jednu dvojnou nebo trojnou vazbu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2345396P | 1996-08-06 | 1996-08-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ41199A3 true CZ41199A3 (cs) | 2000-01-12 |
| CZ292806B6 CZ292806B6 (cs) | 2003-12-17 |
Family
ID=21815208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1999411A CZ292806B6 (cs) | 1996-08-06 | 1997-07-23 | Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty, farmaceutické kompozice na jejich bázi |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6492520B1 (cs) |
| EP (1) | EP0920429B1 (cs) |
| JP (1) | JP3345021B2 (cs) |
| KR (1) | KR20000029843A (cs) |
| CN (1) | CN1093130C (cs) |
| AP (1) | AP1096A (cs) |
| AR (1) | AR008829A1 (cs) |
| AT (1) | ATE232863T1 (cs) |
| AU (1) | AU709203B2 (cs) |
| BG (1) | BG103143A (cs) |
| BR (1) | BR9710808A (cs) |
| CA (1) | CA2262692C (cs) |
| CO (1) | CO4900060A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292806B6 (cs) |
| DE (1) | DE69719193T2 (cs) |
| DK (1) | DK0920429T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2289A1 (cs) |
| EA (1) | EA003188B1 (cs) |
| ES (1) | ES2191183T3 (cs) |
| GT (1) | GT199700089A (cs) |
| HK (1) | HK1021734A1 (cs) |
| HR (1) | HRP970432B1 (cs) |
| ID (1) | ID17980A (cs) |
| IL (1) | IL128188A0 (cs) |
| IS (1) | IS4948A (cs) |
| MA (1) | MA24296A1 (cs) |
| NO (1) | NO313293B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ333727A (cs) |
| OA (1) | OA10970A (cs) |
| PA (1) | PA8435201A1 (cs) |
| PE (1) | PE97098A1 (cs) |
| PL (1) | PL331602A1 (cs) |
| SA (1) | SA97180334A (cs) |
| SK (1) | SK14099A3 (cs) |
| TN (1) | TNSN97135A1 (cs) |
| TR (1) | TR199900228T2 (cs) |
| TW (1) | TW550265B (cs) |
| UY (1) | UY24655A1 (cs) |
| WO (1) | WO1998005661A1 (cs) |
| YU (1) | YU5399A (cs) |
| ZA (1) | ZA976954B (cs) |
Families Citing this family (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6187777B1 (en) | 1998-02-06 | 2001-02-13 | Amgen Inc. | Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases |
| WO2000027846A2 (en) | 1998-11-12 | 2000-05-18 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Crf receptor antagonists and methods relating thereto |
| IL143105A0 (en) | 1998-11-12 | 2002-04-21 | Neurocrine Biosciences Inc | Fused polycyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same |
| US6432989B1 (en) | 1999-08-27 | 2002-08-13 | Pfizer Inc | Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders |
| IL139197A0 (en) | 1999-10-29 | 2001-11-25 | Pfizer Prod Inc | Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions |
| WO2001058489A1 (fr) * | 2000-02-14 | 2001-08-16 | Japan Tobacco Inc. | Agents prophylactiques/therapeutiques contre le stress postoperatoire |
| WO2001062718A1 (fr) * | 2000-02-25 | 2001-08-30 | Japan Tobacco, Inc. | Dérivé de benzamide et utilisation de celui-ci |
| US7235551B2 (en) * | 2000-03-02 | 2007-06-26 | Smithkline Beecham Corporation | 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases |
| AR030053A1 (es) * | 2000-03-02 | 2003-08-13 | Smithkline Beecham Corp | 1h-pirimido [4,5-d] pirimidin-2-onas y sales, composiciones farmaceuticas, uso para la fabricacion de un medicamento y procedimiento para producirlas |
| GB0011964D0 (en) | 2000-05-18 | 2000-07-05 | Suyal N | Thick glass films with controlled refractive indices and their applications |
| CZ20031125A3 (cs) | 2000-10-23 | 2003-10-15 | Smithkline Beecham Corporation | Nové sloučeniny |
| GB0117396D0 (en) | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| CA2463039A1 (en) | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 1,6-naphthyridine derivatives as antidiabetics |
| PL373339A1 (en) * | 2002-04-19 | 2005-08-22 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds |
| FR2846657B1 (fr) | 2002-11-05 | 2004-12-24 | Servier Lab | Nouveaux composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PT1625121E (pt) | 2002-12-20 | 2010-03-11 | Pfizer Prod Inc | Derivados de piridina para o tratamento de crescimento celular anormal |
| US7109337B2 (en) | 2002-12-20 | 2006-09-19 | Pfizer Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| GB0308208D0 (en) | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| WO2006074147A2 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics, Inc. | Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof |
| US8309562B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
| WO2005003100A2 (en) | 2003-07-03 | 2005-01-13 | Myriad Genetics, Inc. | 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis |
| WO2005020910A2 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-10 | Pharmacia Corporation | Cyclooxygenase-2 selective inhibitor and corticotropin releasing factor antagonist compositions for treating ischemic mediated cns disorders or injuries |
| CA2562244A1 (en) * | 2004-04-07 | 2005-10-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cyclic compounds |
| MXPA06011658A (es) | 2004-05-14 | 2006-12-14 | Pfizer Prod Inc | Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal. |
| BRPI0510980A (pt) | 2004-05-14 | 2007-11-27 | Pfizer Prod Inc | derivados de pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células |
| CA2564199A1 (en) | 2004-05-14 | 2005-11-24 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
| UY29440A1 (es) * | 2005-03-25 | 2006-10-02 | Glaxo Group Ltd | Nuevos compuestos |
| EP1868612A4 (en) * | 2005-03-25 | 2010-03-24 | Glaxo Group Ltd | NOVEL CONNECTIONS |
| MX2007012951A (es) * | 2005-03-25 | 2008-01-11 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para preparar derivados de pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona y 3,4-dihidropirimidino[4,5-d]pirimidin-2(1h)-ona. |
| PE20061193A1 (es) | 2005-03-25 | 2006-12-02 | Glaxo Group Ltd | DERIVADOS DE 3,4-DIHIDROPIRIMIDO[4,5-d]PIRIMIDIN-2-[1H]-0NA COMO INHIBIDORES DE QUINASA p38 |
| ES2393768T3 (es) | 2005-05-26 | 2012-12-27 | Neuron Systems, Inc | Derivado de quinolina para el tratamiento de enfermedades retinianas |
| EP2345652A1 (en) | 2005-12-21 | 2011-07-20 | Abbott Laboratories | Antiviral compounds |
| AU2006330924B2 (en) | 2005-12-21 | 2012-03-15 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
| DE602006015861D1 (de) | 2005-12-21 | 2010-09-09 | Abbott Lab | Antivirale verbindungen |
| WO2007081517A2 (en) | 2005-12-21 | 2007-07-19 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
| US8236950B2 (en) | 2006-12-20 | 2012-08-07 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
| NZ612380A (en) | 2008-12-09 | 2015-01-30 | Gilead Sciences Inc | Modulators of toll-like receptors |
| US8551996B2 (en) * | 2009-02-20 | 2013-10-08 | Emory University | Compounds, compositions, methods of synthesis, and methods of treatment |
| ES2661850T3 (es) | 2009-09-14 | 2018-04-04 | Gilead Sciences, Inc. | Moduladores de receptores del tipo toll |
| WO2012088266A2 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3 |
| DK3176170T3 (en) | 2012-06-13 | 2019-01-28 | Incyte Holdings Corp | SUBSTITUTED TRICYCLIC RELATIONS AS FGFR INHIBITORS |
| WO2014026125A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Incyte Corporation | Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors |
| US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
| ES2893725T3 (es) | 2013-04-19 | 2022-02-09 | Incyte Holdings Corp | Heterocíclicos bicíclicos como inhibidores del FGFR |
| US10882868B2 (en) | 2014-05-15 | 2021-01-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Compounds for treating spinal muscular atrophy |
| MA39995B1 (fr) * | 2014-05-15 | 2019-11-29 | Hoffmann La Roche | Composés destinés à traiter l'amyotrophie spinale |
| KR102019572B1 (ko) | 2014-07-11 | 2019-09-06 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hiv의 치료를 위한 톨-유사 수용체의 조정제 |
| WO2016044183A1 (en) | 2014-09-16 | 2016-03-24 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of preparing toll-like receptor modulators |
| PT3194401T (pt) | 2014-09-16 | 2020-12-23 | Gilead Sciences Inc | Formas sólidas de modulador de recetor tipo toll |
| US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
| CN107438607B (zh) | 2015-02-20 | 2021-02-05 | 因赛特公司 | 作为fgfr抑制剂的双环杂环 |
| WO2016134294A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
| MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
| US9902703B2 (en) | 2015-07-01 | 2018-02-27 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | Somatostatin modulators and uses thereof |
| EP3337486B1 (en) | 2015-08-21 | 2024-04-03 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Deuterated compounds and uses thereof |
| PL3413892T3 (pl) | 2016-02-12 | 2022-06-13 | Cytokinetics, Incorporated | Pochodne tetrahydroizochinoliny |
| AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
| EP3658560A4 (en) | 2017-07-25 | 2021-01-06 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | SOMATOSTAT IN MODULATORS AND USES THEREOF |
| EP3694500A4 (en) * | 2017-10-10 | 2021-06-30 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | TREATMENT OF INFLAMMATORY DISORDERS |
| BR112020022392A2 (pt) | 2018-05-04 | 2021-02-02 | Incyte Corporation | formas sólidas de um inibidor de fgfr e processos para preparação das mesmas |
| MA52493A (fr) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Incyte Corp | Sels d'un inhibiteur de fgfr |
| CN112714762A (zh) | 2018-08-06 | 2021-04-27 | 奥尔德拉医疗公司 | 多晶型化合物及其用途 |
| WO2020068986A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Formulations for treatment of dry eye disease |
| WO2020185532A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor |
| JP2022526917A (ja) | 2019-03-26 | 2022-05-27 | アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド | 眼科用製剤およびその使用 |
| US11591329B2 (en) | 2019-07-09 | 2023-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
| CR20220169A (es) | 2019-10-14 | 2022-10-27 | Incyte Corp | Heterociclos bicíclicos como inhibidores de fgfr |
| US11566028B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-01-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
| JP2023505258A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-08 | インサイト・コーポレイション | Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環 |
| WO2021113462A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Derivatives of an fgfr inhibitor |
| WO2022261160A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4605642A (en) | 1984-02-23 | 1986-08-12 | The Salk Institute For Biological Studies | CRF antagonists |
| US5063245A (en) | 1990-03-28 | 1991-11-05 | Nova Pharmaceutical Corporation | Corticotropin-releasing factor antagonism compounds |
| AU661533B2 (en) * | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| TW370529B (en) * | 1992-12-17 | 1999-09-21 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines |
| US6765008B1 (en) * | 1992-12-17 | 2004-07-20 | Pfizer Inc | Pyrrolopyrimidines as CRF antagonists |
| IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
| TW530047B (en) * | 1994-06-08 | 2003-05-01 | Pfizer | Corticotropin releasing factor antagonists |
| NZ284846A (en) * | 1994-06-16 | 1998-12-23 | Pfizer | 1-substituted-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxylic acid derivatives, preparation, use, intermediates and pharmaceutical compositions thereof |
| JP2898887B2 (ja) * | 1994-08-31 | 1999-06-02 | 沖電気工業株式会社 | Ｉｃカードの読み取り装置 |
| EP0729758A3 (en) * | 1995-03-02 | 1997-10-29 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines to treat neuronal disorders and other diseases |
| WO1996035689A1 (en) * | 1995-05-12 | 1996-11-14 | Neurogen Corporation | Novel deazapurine derivatives; a new class of crf1 specific ligands |
| US6403599B1 (en) * | 1995-11-08 | 2002-06-11 | Pfizer Inc | Corticotropin releasing factor antagonists |
| ES2200039T3 (es) * | 1995-12-08 | 2004-03-01 | Pfizer Inc. | Derivados heterociclicos sustituidos como antagonistas de crf. |
| EE04282B1 (et) | 1996-02-07 | 2004-04-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pürasoolpürimidiinid, nende valmistamine ja kasutamine ravimina ning neid sisaldav kompositsioon |
| TW477787B (en) | 1996-08-27 | 2002-03-01 | Pfizer | Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same |
-
1997
- 1997-07-23 DE DE69719193T patent/DE69719193T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-23 DK DK97929472T patent/DK0920429T3/da active
- 1997-07-23 AT AT97929472T patent/ATE232863T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-23 KR KR1019997001005A patent/KR20000029843A/ko active IP Right Grant
- 1997-07-23 CZ CZ1999411A patent/CZ292806B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-23 YU YU5399A patent/YU5399A/sh unknown
- 1997-07-23 TR TR1999/00228T patent/TR199900228T2/xx unknown
- 1997-07-23 WO PCT/IB1997/000918 patent/WO1998005661A1/en active IP Right Grant
- 1997-07-23 US US09/242,076 patent/US6492520B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-23 IL IL12818897A patent/IL128188A0/xx unknown
- 1997-07-23 JP JP50775498A patent/JP3345021B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-23 EP EP97929472A patent/EP0920429B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-23 CA CA002262692A patent/CA2262692C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-23 AU AU33563/97A patent/AU709203B2/en not_active Ceased
- 1997-07-23 PL PL97331602A patent/PL331602A1/xx unknown
- 1997-07-23 NZ NZ333727A patent/NZ333727A/xx unknown
- 1997-07-23 BR BR9710808A patent/BR9710808A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-07-23 ES ES97929472T patent/ES2191183T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-23 SK SK140-99A patent/SK14099A3/sk unknown
- 1997-07-23 EA EA199900083A patent/EA003188B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-23 CN CN97197079A patent/CN1093130C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-31 AP APAP/P/1997/001052A patent/AP1096A/en active
- 1997-08-04 TW TW086111115A patent/TW550265B/zh active
- 1997-08-04 GT GT199700089A patent/GT199700089A/es unknown
- 1997-08-05 CO CO97044966A patent/CO4900060A1/es unknown
- 1997-08-05 ZA ZA976954A patent/ZA976954B/xx unknown
- 1997-08-05 AR ARP970103560A patent/AR008829A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-08-05 PE PE1997000679A patent/PE97098A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-08-05 UY UY24655A patent/UY24655A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 ID IDP972708A patent/ID17980A/id unknown
- 1997-08-05 PA PA19978435201A patent/PA8435201A1/es unknown
- 1997-08-06 TN TNTNSN97135A patent/TNSN97135A1/fr unknown
- 1997-08-06 MA MA24755A patent/MA24296A1/fr unknown
- 1997-08-06 DZ DZ970139A patent/DZ2289A1/fr active
- 1997-08-06 HR HR970432A patent/HRP970432B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-25 SA SA97180334A patent/SA97180334A/ar unknown
-
1999
- 1999-01-19 IS IS4948A patent/IS4948A/is unknown
- 1999-02-03 OA OA9900024A patent/OA10970A/en unknown
- 1999-02-03 BG BG103143A patent/BG103143A/xx unknown
- 1999-02-05 NO NO19990544A patent/NO313293B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-31 HK HK00100588A patent/HK1021734A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ41199A3 (cs) | Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení chorob | |
| AU726771B2 (en) | Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives | |
| EP0778277B1 (en) | Substituted heterocyclic derivatives as CRF antagonists | |
| JP3621706B2 (ja) | 置換された６，５―ヘテロ―二環式誘導体 | |
| CZ367096A3 (en) | Pyrazolo- and pyrrolopyridines and pharmaceutical compositions based thereon | |
| CZ20022390A3 (cs) | Antagonisty faktoru uvolňujícího kortikotropin | |
| MXPA96006203A (en) | Heterociclic derivatives sustitui | |
| US6875769B2 (en) | Substituted6,6-hetero-bicyclicderivatives | |
| US6992188B1 (en) | Substituted heterocyclic derivatives | |
| MXPA99001309A (en) | Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19970723 |