BRPI0014271B1 - Partícula consistindo em uma dispersão de sólidos, uso da dita partícula, dispersão de sólidos, forma de dosagem farmacêutica, bem como processos de preparação de dita partícula, dispersão e forma de dosagem - Google Patents

Abstract

composições antivirais. a presente invenção refere-se às composições farmacêuticas de compostos antivirais, as quais podem ser administradas a um mamífero, em particular um ser humano, sofrendo de uma infecção viral. estas composições compreendem partículas obteníveis por extrusão em fusão de uma mistura compreendendo um ou mais compostos antivirais e um ou mais polímeros solúveis em água apropriados, e subseqüentemente moagem da dita mistura extrudada em fusão.

Description

A presente invenção refere-se às composições farmacêuticas de compostos antivirais, as quais podem ser administradas a um mamífero, em parti-cular um ser humano, sofrendo de uma infecção viral. Estas composições com-preendem partículas obteníveis por extrusão em fusão de uma mistura compreen-dendo um ou mais compostos antivirais e um ou mais polímeros solúveis em água apropriados, e subseqüentemente moagem da dita mistura extrudada em fusão.

Os compostos antivirais que constituem as composições farma-cêuticas da presente invenção estão dispersos em um carreador por extrusão em fusão, para obter uma dispersão de sólidos, a fim de aperfeiçoar a sua biodisponibilidade.

Os compostos estruturalmente relacionados aos presentes com-postos antivirais são divulgados na técnica anterior.

Pharmazie (1990), 45(4), pág. 284, divulga derivados trissubsti- tuídos de 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina tendo atividade antibacteriana. Chem. Abstr. (1990), 112, n° 1, refere-se à síntese de derivados fluorados de 1,3,5-triazina como agentes bactericidas potenciais. Chem. Abstr. (1988), 108, ns 15, descreve as 1,3,5-triazinas 2,4,6-mistas, funcionais, substituídas, como anticonvulsivos. Chem. Abstr. (1983), 98, n- 11, refere-se à preparação de p-(2,4- diarilamino-6-S-triazinilamino)-benzaldeído/acetofenona tiossemicarbazonas como agentes tuberculostáticos potenciais. Chem. Abstr. (1981), 95, ns 4, descreve a preparação de polipi- romelitimidas contendo unidades de melamina do tipo dialquilamino. Chem. Abstr. (1975), 83, n- 23, descreve derivados de S-triazina opticamente ativos. FR-A-2099730 refere-se às diamino-, e dinitro-S-triazinas, as quais podem ser usadas para a preparação de material polimérico e colorantes. EP-A-0795549 divulga derivados de bis-ariloxi(amino)-triazinil- oxi(amino)arila como agentes antivirais.

Ashley et al. (J. Chem. Soc. (I960), 1 de janeiro, págs. 4525- 4532) descrevem amidinoanilino-1,3,5-triazinas tendo atividade tripanocida potencial. WO 91/18887 divulga diaminopirimidinas como inibidores da ^cjp_gãojie^áQÍd£kg.ásirico. EP-A-0588762 refere-se ao uso de derivados de A/-fenií-2- pirimidinamina como inibidores de cinase C protéica e agentes anticâncer. WO 95/10506 descreve /V-alquil-/V-arÍI-pirimidinaminas e seus derivados como antagonistas ao receptor para o Fator Liberador de Corti- cotropina. <4ÊR^Q270111 divulga derivados de pirimidina como fungicidas em composições agrícolas e hortícolas. J. Med. Chem. (1969), 10, págs. 974-975, descreve as 2,4- bis(arilamino)-5-metil-pirimidinas e Chem. Abstr. (1981), 95, nQ 11, descreve as 2,4-bis(arilamíno)-6-metilpirimidinas como agentes antimicrobianos. J. Med. Chem. (1996), 39, págs. 4358-4360 trata de 4-anilino:6- aminopirimidinas como antagonistas ao receptor para o Faton Liberador de CorticotroppaJuimaiios, de alta afinidade, não-peptídicos. \ ER-0.634JSβ7>divulga derivados de diamino 1,3,5-triazina subs- tituidos tendo propriedades de inibição da replicação de HIV.

As partículas da presente invenção consistem em uma dispersão de sólidos compreendendo (a) um composto antiviral de fórmula

um N-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável ou uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, em que Y éCR5ouN; A é CH, CR4 ou N; é 0, 1,2, 3 ou 4; é -NR1R2 ou quando Y for CR5, então Q pode também ser hidro indepQn d entemente, selecionados de hidrogênio, hidróxi, Ci-i2alqj/ila, C>12alquilóxi, Ci-i2alquilcarbonila, CY 12alquiloxicarbonila/arila Amino, mono- ou di(Ci-i2alquil)amino, mono- ou di(Ci.i2alqutt)aminocarbonila, em que cada um dos grupos Ci--i2alquila antes mencionados pode opcionalmente e cada um individualmente ser substituído com um ou dois subs- tituintes, cada um independentemente selecionado de hidróxi, Ci.6alquilóxi, hidroxiCi.6alquilóxi, carboxila, Ci.θalquiloxicarbonila, ciano, amino, imino, aminocarbonila, aminocarbonilamino, mono- ou di(Ci.6alquil)amino, arila e Het; ou R1 e R2, considerados juntos, podem formar pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, azido ou mono- ou di(Ci-i2alquil)aminoCi. 4alquilideno; R3 é hidrogênio^, arila, Ci.6alquilcarbonila, Ci-6alquila, Ci- 6alquiloxicarboniia, Ci.6alquila substituída com Cv 6alquiloxicarbonila; e cada R4 independentemente é hidróxjjfh^) Ci.6alqcríía, Ci-6alqunóxi, ciano, amino carbonila, nitro, amino, Aíaiom^íaptrialorríetílóxC ou quando Y for CR5, então R4 pode também representar Ci-6alquila substituída com ciano ou aminocarbonila; R5 é hidrogênio ou C^alquila; L é-X'-R6 ou-X2-Alk-R7, em que 0 0 R e R , cada um, independentemente, são fenila ou fenila substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes, cada um independentemente selecionado dej^haloj) hidróxi, C^alquila, Ci- 6alquílóxi, Ci.6alquilcarbonila, Ci.6alquiloxicarbonila, formila, cia- 30 no, nitro, amino, e trifluormetila; ou quando Y for CR5, então R6 e R7 podem também ser selecionados de fenila substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes, cada um indepen- ∑ * * Al *■ ■* • ;• ?:. ’: I dentemente selecionado de aminocarbonila, trialometilóxi e tri- alometila; ou quando Y for N, então R e R podenpambém jer<^ β selecionados de indaniia ou indolila, cada uma da dita mdanila ou indolila pode ser substituída com um, dois, três, quatro ou "5- cinco substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, Ci.6alquila, Ci-ealquilóxi, Ci.6alquilcarbonila, Cμ 6alquiloxicarbonila, formila, ciano, nitro, amino, e trifluormetila; quando R6 for indanila ou indolila opcionalmente substituída, ele está preferivelmente ligado ao restante da molécula pelo anel de fenila fundido. Por exemplo, R6 é adequadamente 4-, 5-, 6- ou 7- indolila; X1 e X2 são, cada um, independentemente, -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- ou -S(=O)2-; Alk é Ci-4alcanodiíla; ou quando Y for CR5, então L pode também ser selecionado de Cvwaiquila, C3. walquenila, C3.i0alquinila, C3.7cicloalquila, ou Ci.iOalquila substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados de C3.7cicloalquila, indanila, indolila e fenila, em que as ditas fenila, indanila e indolila podem ser substituídas com um, dois, três, quatro ou, onde possível, cinco substi- 20 tuintes, cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, Cv 6alquila, Cvealquilóxi, ciano, aminocarbonila, Ci.6alquiloxicarbonila, formila, nitro, amino, trialometila, trialometilóxi e Ci.6alquilcarbonila; arila é fenila ou fenila substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, 25 6alquila, C-f.ealquilóxi, ciano, nitro e trifluormetila;

Het é um radical alifático ou aromático heterocíclico; o dito radical alifático heterocíclico é selecionado de pirrolidinila, piperidinila, homopiperidinila, piperazinila, morfolinila, tetrahidrofuranila e tetrahidrotienila, em que cada um do dito radical alifático hetero- 30 cíclico pode opcionalmente ser substituído com um grupo oxo; e o dito radical aromático heterocíclico é selecionado de pirrolila, furanila, tienila, piridila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila, em que cada um do dito radical aromático heterocíclico pode opcio-nalmente ser substituído com hidróxi; ou um composto antiviral de fórmula

Os N-óxidos, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, as aminas quaternárias e as suas formas estereoquimicamente isoméricas, em que -b1-b2-C(R2a)=b3-b4- representa um radical bivalente de fórmula (^-CH=CH-C(R2a)=CH-CH=2^) ~ (b-1); ^=CH-C7R5SÍÍCH= — J (b-2); - CH=N-C(R2a)=CH-CH= - 3 - (b-3); - N=CH-C(R2a)=N-CH= - (b-4); - N=CH-C(R2a)=CH-N= (b-5); - CH=N-C(R2a)=N-CH= (b-6); - N=N-C(R2a)=CH-CH= (b-7); q é 0, 1,2; ou onde possível q é 3 ou 4; R1 é hidrogênio, arila, formila, Ci-βalquilcarbonila, Ci.6alquila, Cb 6alquiloxicarbonila, Ci.6alquila substituída com formila, Ci. θalquiicarbonila, Ci-6alquiloxicarbonila; R2a é ciano, aminocarbonila, mono- ou di(metil)aminocarbonila, Ci. 6alquila substituída com ciano, aminocarbonila ou mono- ou di(metil)aminocarbonila, C2.6alquenila substituída com ciano, ou C2.6alquinila substituída com ciano; cada R2 independentemente é hidróxi,(halo) C .θalquila opcionalmente subs-tituída com ciano ou -C(=O)R6, C3-7cicloalquila, C2.6alquenila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio ou ciano, C2.6alquinila op-cionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio ou ciano, Ci. salquilóxi, Ci-6alquiloxicarbonila, carboxila/^ianoQnitroAamino, mono- ou di(Ci.6alquil)amíno, polialometila, polialomeiifôxi; polialometiltio, -S(=O)PR6, -NH-S(=O)PR6( -C(=O)RS,J -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 ou um-radieat^e fórmula

em que cada A independentemente é N, CH ou CR6; B é NH, O, S ou NR6; 5 p é 1 ou 2; e R6 é metila, amino, mono- ou dimetilamino ou polialometila; L é C1.iQal_guila, C2-ioalquenila, C2.ioalquinila, C3.7cicloalquila, com o que cada urn do dito grupo alifatico'pode^er substituído com urn ou dois substituintes independentemente selecionados de 10 * C3.7cicloalquila, * indolila ou isoindolila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes, cada um independente-mente selecionado de halo, Ci.6alquila, hidróxi, Ci.6alquilóxi, ciano, aminocarbonila, nitro, amino, polialometila, polialometilóxi e 15 Ci-6alquilcarbonila, * fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, em que cada um dos ditos anéis aromáticos pode opcionalmente ser substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes, cada um independentemente selecionado a partir dos substi- 20 tuintes definidos em R2; ou L é -X-R3, em que R é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, em que cada um dos ditos anéis aromáticos pode opcionalmente ser substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes, 25 cada um independentemente selecionado a partir dos substi tuintes definidos em R2; e X é -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- ou -S(=O)2-; Q representa hidrogênio, Ci.6alquiia^ halo,) polialoCμealquila ou - 30 NR4R5; e - y R4 e R5 são, cada um, independentemente, selecionados de hidrogênio, hidróxi, C^aalquila, Ci-i2alquilóxi, Cv^alquilcarbonila, Cv . _ i2alquiioxicarbonila, arila, amino, mono- ou di(Ci.i2alquil)amino, mono- ou di(Ci-i2alquil)aminocarbonila, em que cada um dos 5’ grupos Ci-i2alquila antes mencionados pode opcionalmente e cada um individualmente ser substituído com um ou dois subs-tituintes, cada um independentemente selecionado de hidróxi, Ci.6alquilóxi, hidroxiCi-ealquilóxi, carboxila, Cí-ealquiloxicarbonila, ciano, amino, imino, mono- ou di(Ci.6alquil)amino, polialometila, 10 polialometilóxi, polialometiltio, -S(=O)PR6, -NH-S(=O)PR6, - C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)RS, -C(=NH)R6, arila e Het; ou R4eR5, considerados juntos, podem formar pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, azido ou mono- ou di(Cμi2alquil)aminoCi. 4alquílideno; Y representa hidróxi, halo, C3-7cicloalquiia, C2-6alquenila opcional mente substituída com um ou mais átomos de halogênio, C2- ©alquinila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio, Ci-6alquila substituída com ciano ou -C(=O)R6, Cv 20 6alquilóxi, Cvθalquiloxicarbonila, carboxila, ciano, nitro, amino, mono- ou ditCh-ealquilJamino, polialometila, polialometilóxi, poli-alometiltio, -S(=O)PR6, -NH-S(=O)PR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, - C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 OU arila; arila é fenila ou fenila substituída com um, dois, três, quatro ou cinco subs- 25 tituintes, cada um independentemente selecionado de halo, Ci.6alquila, C3. 7cicloalquila, C^ealquilóxi, ciano, nitro, polialoCi-6alquila e polialoCi. 6alquilóxi;

Het é um radical alifático ou aromático heterocíclico; o dito radical alifático heterocíclico é selecionado de pirrolidinila, piperidinila, 30 homopiperidinila, piperazinila, morfolinila, tetrahidrofuranila e tetrahidrotienila, em que cada um do dito radical alifático hetero-cíclico pode opcionalmente ser substituído com um grupo oxo; e o dito radical aromático heterocíclico é selecionado de pirrolila, furanila, tienila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila, em que cada um do dito radical aromático heterocíclico pode opcionalmente ser substituído com hidróxi; Het é pretendido incluir todas as formas isoméricas possíveis dos heterociclos mencionados na definição de Het, por exemplo, pirrolila também inclui a 2/7-pirroliia; o radical Het pode estar ligado ao restante da molécula de fórmula (l-B) através de qualquer carbono ou hete- roátomo no anel, conforme apropriado, assim, por exemplo, quando o heterociclo for a piridinila, ele pode ser 2-piridinila, 3- piridinila ou 4-piridinila, ou um composto antiviral de fórmula

os /V-óxidos, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, as aminas quaternárias e as suas formas estereoquimicamente isoméricas, em que -a1=a2-a3-a4- representa um radical bivalente de fórmula . -CH=CH-CH=CH-- -N=CH-CH=CH- 6alquilcarbonila, C^ealquiloxicarbonilaj.e cada R2 independentemente é hidróxi, halo, Ci-ealquila opcionalmente substituída com ciano ou -C(=O)R4, C3.7cicloalquila, C2-6ãlquenila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio ou ciano, C2-6alquinila op- cionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio ou ciano, Ci- θalquiloxi, Ci-6alquiloxicarbonila, carboxila, ciano, nitro, amino, mono- ou . _ di(Ci.6alquil)amino, polialometila, polialometilóxi, polialometiltio, -S(=O)PR4, -NH-S(=OLR4, -C(=O)R4, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R4, 5" (4-C(=NH)R4Z)U um radical de fórmula

em que cada A independentemente é N, CH ou CR4; B é NH, O, Sou NR4; p é 1 ou 2; e R4 é metila, amino, mono- ou dimetilamino ou polialometila; L é Ci-iOalquila, C2.walquenila, C2.i0alquinila, C3-7cicloalquila, com o que cada um do dito grupo alifático pode ser substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de * C3-7cicloalquila, * indolila ou isoindolila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes, cada um independente mente selecionado de halo, Ci_6alquila, hidróxi, Ci.6alquilóxi, ciano, aminocarbonila, nitro, amino, polialometila, polialometilóxi e Ci-6alquilcarbonila, * fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, em que cada um dos ditos anéis aromáticos pode opcionalmente ser substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes, cada um independentemente selecionado a partir dos substituintes definidos em R2; ou -S(=O)2-; arila é fenila ou fenila substituída com um, dois, três, quatro ou cinco subs- , _ tituintes, cada um independentemente selecionado de halo, C^alquila, C3. 7cicloalquila, Ci-6alquilóxi, ciano, nitro, polialoCi.θalquila e polialoCi. 5 6alquilóxi; com a condição de que os compostos em que * L é Ci.3alquila; R1 é selecionado de hidrogênio, etila e metila; - a1=a2-a3=a4- representa um radical bivalente de fórmula (a-1); n é 0 ou 1 e R2 é selecionado de flúor, cloro, metila, trifluormetila, 10 etilóxi e nitro; ou * L é -X-R3, X é -NH-; R1 é hidrogênio; -a1=a2-a3=a4- representa um radical bivalente de fórmula (a-1); n é 0 ou 1 e R2 é selecio-nado de cloro, metila, metilóxi, ciano, amino e nitro e R3 é fenila, opcionalmente substituída com um substituinte selecionado de 15 cloro, metila, metilóxi, ciano, amino e nitro; e os compostos * /V./V-dipiridinil-( 1,3,5)-triazina-2,4-diamina; * (4-cloro-f eni l)-(4-( 1 -(4-isobutü-fen i l)-eti l)-( 1,3,5) triazin-2-il)- amina não sejam incluídos; e (b) um ou mais polímeros solúveis em água farmaceuticamente aceitáveis.

Conforme usados nas definições precedentes e nas partes que se seguem, halo define flúor, cloro, bromo e iodo; polialometila, como um 25 grupo ou parte de um grupo, é definida como metila mono- ou polialossubs- tituída, em particular metila com um ou mais átomos de flúor, por exemplo, difluormetila ou trifluormetila; polialoCi-θalquila, como um grupo ou parte de um grupo, é definida como Ci.θalquila mono- ou polialossubstituída, por exemplo, os grupos definidos em halometila, 1,1 -diflúor-etila e similares; no 30 caso de mais do que um átomo de halogênio estar ligado a um grupo alquila dentro da definição de polialometila ou polialoCi.6alquila, eles podem ser iguais ou diferentes; C^alquila, como um grupo ou parte de um grupo, inclui os radicais hidrocarboneto saturados de cadeia reta e ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metila, etila, propila, butila - w e similares; Ci^alquila, como um grupo ou parte de um grupo, inclui os radicais hidrocarboneto saturados de cadeia reta e ramificada, como definidos 5" em C1.4alquila, bem como os seus homólogos superiores contendo 5 ou 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo pentila ou a hexila; Ci.10alquila, como um grupo ou parte de um grupo, inclui os radicais hidrocarboneto saturados de cadeia reta e ramificada, como definidos em Cv6alquila, bem como os seus homólogos superiores contendo 7 a 10 átomos de carbono, 10 tais como, por exemplo, heptila, octila, nonila ou decila; Ci-i2alquila, como um grupo ou parte de um grupo, inclui os radicais hidrocarboneto saturados de cadeia reta e ramificada, como definidos em Ci-iOalquÍla, bem como os seus homólogos superiores contendo 11 ou 12 átomos de carbono, tais como, por exemplo, undecila, dodecila e similares; Ci.4alquilideno, como um 15 grupo ou parte de um grupo, define hidrocarbonetos bivalentes de cadeia reta e ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metileno, etilideno, propilideno, butilideno e similares; C^alcanodiíla, como um grupo ou parte de um grupo, inclui aqueles radicais definidos em 4alquilideno, bem como outros hidrocarbonetos bivalentes de cadeia reta e 20 ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, 1,2- etanodiíla, 1,3-propanodiíla, 1,4-butanodiíla e similares; C3.7cicloalquila, como um grupo ou parte de um grupo, é genérica para ciclopropila, ciclobu- tila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila; C3-wafquenila, como um grupo ou parte de um grupo, define radicais hidrocarboneto de cadeia reta e ramifica- 25 da contendo uma ligação dupla e tendo de 3 a 10 átomos de carbono, tais como, por exemplo, 2-propenila, 2-butenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 3-metíí- 2-butenila, 3-hexenila, 3-heptenila, 2-octenila, 2-nonenila, 2-decenila e similares, com o que o átomo de carbono ligado ao anel de pirimidina é preferivelmente um átomo de carbono alifático; C3-ioalquiníla, como um grupo ou 30 parte de um grupo, define radicais hidrocarboneto de cadeia reta e ramificada contendo uma ligação tripla e tendo de 3 a 10 átomos de carbono, tais como, por exemplo, 2-propinila, 2-butinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 3-metil-2- P h'li'HW 12 butinila, 3-hexinila, 3-heptinila, 2-octinila, 2-noninila, 2-decinila e similares, com o que o átomo de carbono ligado ao anel de pirimidina é preferivel- . - mente um átomo de carbono alifático; C2.6alquenila define radicais hidrocar boneto de cadeia reta e ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono cons' tendo uma ligação dupla, tais como etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila e similares; C2.i0alqueníIa define radicais hidrocarboneto de cadeia reta e ramificada tendo de 2 a 10 átomos de carbono contendo uma ligação dupla, tais como os grupos definidos para C2.6alquenila e heptenila, octenila, nonenila, decenila e similares; C2.6alquinila define radicais hidrocarboneto 10 de cadeia reta e ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono contendo uma ligação tripla, tais como etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila e similares; C2.10alquínila define radicais hidrocarboneto de cadeia reta e ramificada tendo de 2 a 10 átomos de carbono contendo uma ligação tripla, tais como os grupos definidos para C2.6alquinila e heptinila, octinila, nonini- 15 la, decinila e similares; Ci-3alquila, como um grupo ou parte de um grupo, inclui os radicais hidrocarboneto saturados de cadeia reta e ramificada tendo de 1 a 3 átomos de carbono, tais como, metila, etila e propila; C4-ioalquila inclui os radicais hidrocarboneto saturados de cadeia reta e ramificada, como definidos acima, tendo de 4 a 10 átomos de carbono. O termo Oi. 6alquilóxi define radicais hidrocarboneto saturados de cadeia reta ou ramificada, tais como metóxi, etóxi, propilóxi, butilóxi, pentilóxi, hexilóxi, 1- metiletilóxi, 2-metil-propilóxi, 2-metilbutilóxi e similares; C3.6cicloalquilóxi é genérico para ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi e cicloexilóxi.

Conforme usado aqui antes, o termo (=0) forma uma porção carbonila quando ligado a um átomo de carbono, um grupo sulfóxido quando ligado uma vez a um átomo de enxofre, e um grupo sulfonila quando ligado duas vezes a um átomo de enxofre.

Quando qualquer variável (por exemplo, arila, R3, R4 na fórmula (l-A) etc.) ocorrer mais do que uma vez em qualquer constituinte, cada defi- 30 nição é independente.

As linhas desenhadas para dentro dos sistemas de anéis a partir dos substituintes indicam que a ligação pode estar unida a quaisquer dos átomos dos anéis adequados. Por exemplo, para os compostos de fórmula (l-A), R4 pode estar ligado a qualquer átomo de carbono disponível do anel . . de fenila ou de piridila.

Os sais de adição como mencionados aqui são pretendidos "*5’ compreender as formas de sais de adição terapeuticamente ativas que os compostos de fórmula (l-A), (l-B) ou (l-C) são capazes de formar com ácidos apropriados, tais como, por exemplo, os ácidos inorgânicos, tais como os ácidos hidroálicos, por exemplo, o ácido clorídrico ou bromídrico; os ácidos sulfúrico; nítrico, fosfórico e similares; ou os ácidos orgânicos, tais como, 10 por exemplo, os ácidos acético, propanóico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malônico, succínico, maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclámico, salicílico, p-aminossalicílico, pamóico e similares.

Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, como mencio- 15 nado aqui acima, são também pretendidos compreender a base não-tóxica terapeuticamente ativa, em particular, as formas de sais de adição de metal ou amina que os compostos da presente invenção são capazes de formar. Os ditos sais podem convenientemente ser obtidos tratando os compostos da presente invenção, contendo átomos de hidrogênio acídicos, com bases 20 orgânicas e inorgânicas apropriadas, tais como, por exemplo, os sais de amónio, os sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos, por exemplo, os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares, os sais com bases orgânicas, por exemplo, os sais de benzatina, /V-metil-D-glucamina, hidra- bamina, e os sais com aminoácidos, tais como, por exemplo, a arginina, a 25 lisina e similares. Inversamente, as ditas formas de sais podem ser convertidas, por tratamento com uma base ou ácido apropriado, na forma de ácido ou de base livre.

O termo sais de adição também compreende os hidratos e as formas de adição de solventes que os compostos de fórmula (l-A), (l-B) ou 30 (l-C) são capazes de formar. Os exemplos de tais formas são, por exemplo, os hidratos, os alcooiatos e similares.

O termo formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (l-A), (l-B) ou (l-C), como usado aqui antes, define todos os compostos possíveis constituídos dos mesmos átomos ligados pela mesma se- . _ qüência de ligações, porém tendo diferentes estruturas tridimensionais que não são intercambiáveis, que os compostos da presente invenção podem 5’ possuir. A não ser que de outra forma mencionado ou indicado, a designação química de um composto inclui a mistura de todas as formas estereo- quimicamente isoméricas possíveis que o dito composto pode possuir. A dita mistura pode conter todos os diastereômeros e/ou enantiômeros da es-trutura molecular básica do dito composto. Todas as formas estereoquimi- 10 camente isoméricas dos compostos de fórmula (l-A), (l-B) ou (l-C), tanto na forma pura quanto em mistura uma com a outra, são pretendidas serem incluídas dentro do escopo da presente invenção.

Alguns dos compostos de fórmula (l-A), (l-B) ou (l-C) podem também existir em suas formas tautoméricas. Tais formas, embora não ex- 15 plicitamente indicadas na fórmula acima descrita, são pretendidas serem incluídas dentro do escopo da presente invenção.

Sempre que usado nas partes que se seguem, o termo composto de fórmula (l-A), (l-B) ou (l-C) é pretendido incluir qualquer subgrupo do mesmo, também os A/-óxidos, os sais de adição farmaceuticamente 20 aceitáveis, as aminas quaternárias e todas as formas estereoisoméricas.

Os compostos adequados de fórmula (l-A) são aqueles em que Y é CR5 ou N; A é CH, CR4 ou N; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; Q é -NR1R2; R1 e R2 são, cada um, independentemente, selecionados de hidrogênio, hidróxi, Ci. 12alquila, Ci-i2alquilóxi, Ci.-i2alquilcarbonila, Ci-i2alquiloxicarbonila, arila, 25 amino, mono- ou di(Ci-i2alquil)amino, mono- ou di(Cμ i2alquil)aminocarbonila, em que cada um dos grupos Ci-i2alquila antes mencionados pode opcionalmente e cada um individualmente ser substituído com um ou dois substituintes, cada um independentemente selecionado de hidróxi, Ci.6alquilóxi, hidroxiCi.6alquilóxi, carboxila, Ci-6alquiloxicarbonila, 30 ciano, amino, imino, aminocarbonila, aminocarbonilamino, mono- ou di(Ci- 6alquil)amino, arila e Het; ou R1 e R2, considerados juntos, podem formar pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, azido ou mono- ou di(Ci- 12alquil)amínoCi.4alquilídeno; R3 é hidrogênio, arila, Ci.6alquilcarbonila, Ci. 6alquila, Ci.6alquiloxicarbonila, Ci.6alquila substituída com Cv < . 6alquiloxicarbonila; cada R4 independentemente é hidróxi, halo, Ci.6alquila, Ci.6alquilóxi, ciano, aminocarbonila, nitro, amino, trialometiia, trialometilóxi; S' R5 é hidrogênio ou C^alquila; L é -X1-R6 ou -X2-Alk-R7, em que R6 e R7, cada um, independentemente, são fenila ou fenila substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, Cvealquila, Ci-6alquilóxi, Ci.6alquilcarbonila, Ci. 6alquiloxicarbonila, formila, ciano, nitro, amino, e trifluormetila, X1 e X2 são, 10 cada um, independentemente, -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- ou - S(=O)2, e Alk é Ci.4alcanodiíla; arila é fenila ou fenila substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, Ci-6alquila, Ci.6alquilóxi, ciano, nitro e trifluormetila; Het é um radical alifático ou aromático heterocíclico; o dito radical alifático hetero- cíclico é selecionado de pirrolidinila, piperidinila, homopiperidinila, piperazi- nila, morfolinila, tetrahidrofuranila e tetrahidrotienila, em que cada um do dito radical alifático heterocíclico pode opcionalmente ser substituído com . um grupo oxo; e o dito radical aromático heterocíclico é selecionado de pir- rolila, furanila, tienila, piridila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila, em que cada um do dito radical aromático heterocíclico pode opcionalmente ser substituído com hidróxi.

Os compostos mais preferidos de fórmula jPA) são 4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila (*1.B1; comp. 1); 6-[(2,6-diclorofenil)metiI]-A/2-(4-fluorfenil)-2,4-pirimidinadiamina (*1.B1; comp. 2); 4-[[4-[(2,4-diclorofenil)metil]-6-[(4-hidroxibutil)amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila (*1.B2; comp. 3); 4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[(3-hidroxipropil)arnino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila (*1 .B1; comp. 4); /V-[2-[(4-cianofenil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-4- pirimidinil]acetamida (*1.B7; comp. 5); W-[2-[(4-cianofenil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-4- pirimidinil]butanamida (*1.B7; comp. 6); . _ 4-[[2-amMae-ê-(2)6-diciorofenóxi)-4-pirimidinil]amino]benzonitrila (*1.B1; comp. 7); 3' 4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]-2- pirimidiniljamiripjbenzonitrila (*1.B2; comp. 8); 4-[[4-[(2,6“diclorofenil)metil]-6-[[3-(2-oxo-1- pirrolidinil)propil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (*1.B2; comp. 9); monocloridrato de 4-[[4-[(256-diclorofenil)metil]-6-[[2-(2- 10 hidroxietóxi)etil]amino]-2-pirimidini!]amino]benzonitrila (*1 .B2; comp. 10); 4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[(2,3-diidroxipropil)amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila (*1 .B2; comp. 11); 4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-(hidroxiamino)-2- pirimidinil]amino]benzonitrila (*1.B4; comp. 12); 15 4-[[4-[(2-cianoetil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila (*1.B3; comp. 13); ' 4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[[2-(1-pirrolidinil)etil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila (*1.B3; comp. 14); — . 4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-metil-2- 20 piπmidinil]amino]benzonitrila (*1.B1; comp. 15); A/2-(4-bromofenil)-6-[(2!6-diclorofenil)metil]-5-metil-2,4- pirimidinadiamina (*1 .B1; comp. 16); 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (*1 .B8a; comp. 17); 25 4-[[2-[(2,4!6-tnmetilfenil)amino]-4-pirimidinil]amino]benzonitrila (*1.B9a; comp. 18); ’ 4-[[4-[(2)6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (*1.B9a; comp. 19); 4-[[4-(2,4,6-trimetilfenóxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrila 30 (*1.B10; comp. 20); 4“[[4-[(2,6-diclorofenil)tio]-2-pirimidinil]amino]benzonitriia (*1 .B10; comp. 21); 4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil]amino]-2- _£irimi^il]amino]benzonitrila (*1 .B9a; comp. 22); - „ 4-[[4-[[2,6-dicloro-4-(triflúormetil)fenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila (*1.B9c; comp. 23); 5' 4-[[4-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila (*1.B9a; comp. 24); 4-[[2-[(cianofenil)amino]-4-pirimidinii]amino]-3,5- dimetilbenzonitrila (*1 .B8a ou 1 .B8b; comp. 25); 4-[[4-[(2,4-dibromo-6-fluorfenil)amino]-2- 10 piπmidinil]amino]benzonitπla (*1 .B9c; comp. 26); 4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-5"metil-2- pjrimyiniljamino]benzenoacetonitrila comp. 27); 4-[[4-[metil(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2- piπmidinyamino]benzon (*1.B9c; comp. 28); 15 4-[[4-[(2,4,6-triclorofenil)amino1-2-pirimidinil]amino1benzonitrila (*1.B9c; comp. 29); 4-[[4-[(2,4,64rimetilfenil)tio]-2-piπmidinil]amino]benzonitrila (*1.B10; comp. 30); 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila 20 (*1.B11; comp. 31); 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2- j5Íd_miclíniJ]amino]benzonitrÍla (*1.B1; comp. 32); 4-[[2-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-4’ pirimidinil]amino]benzonitrila (*1 .B1; comp. 33); 25 ' ~~ 4-[[4-(2-bromo-4-cloro-6-metilfenóxi)-2- pirimidinil]amino]benzonitrila (*1.B10; comp. 34); 4-[[4-[(4-cloro-2,6-dimetilfenil)amino]-2- piπmidinil]amino]benzonitrila (*1.B9c; comp. 35); 3,5-dicloro-4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-4- 30 pirimidinil]amino]benzonitrila (*1 .B9a; comp. 36); 4-[[4-[[2,6-dicloro-4-(triflúormetóxi)fenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila (*1.B9c; comp. 37); 4-[[4-[(2,4-dibromo-3,6-diclorofenil)amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila (*1.B9c; comp. 38); - - 4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propi!fenil)amino]-2- piximidinij]amino]benzonitrila (*1.B9c; comp. 39); 5^ 4-[[4-[(2,4;6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzamida (*1.B11; comp. 40); 4-[[4-[(4-(1 ,l-dimetiletil)-2,6-dimetilfenil)amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila (*1.B9a; comp. 41); 4-[[2-[(4-cianofeniI)amino]-4-pirimidinil]oxi]-3,5- 10 dimetilbenzonitrila (*1 .B10; comp. 42); 4-[[4-[(4-cloro-2,6-dimetilfenil)amino]-5-metil-2- pirimidin[l]amino]benzonitπla (*1.B9c; comp. 43); 4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-5“metil-4-pirimidinil]amino-3,5- dimetilbenzonitrila (*1 .B9b; comp. 44); 15 4-[[4-[[4-(1,1-dimetiletil)’2,6-dimetilfenil]amino]-5-metil-2- pjjjmidinil]amino]benzonitrila (*1.B9c; comp. 45); 4-[[4-[(4-bromo-2,6-dimetilfenil)amino]-5-metil-2- pmmidjnil]amino]benzonitrila (*1.B9c; comp. 46); 4-[[5-metil-4-[(2!4,6-trimetilfenil)tio]-2- 20 p[rimidinil]amino]benzonitrila (*1.B9c; comp. 47); 4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propilfenil)amino]-5-metil-2- pirimidinil]amino]benzonitrila (*1.B9a; comp. 48); ' A/3-óxido de 4-[[4-[(2t4,6-trimetilfenil)amino]-2- pirimidinil]amino]benzamida (*1.B12; comp. 49); 25 A/2-(4-clorofenil)-N4-(2,4,6-trimetilfenil)-2,4-pirimidinadiamina (*1.B8a; comp. 50); 4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil]amino]-5-metil-2- pirimh^n.il]amino]benzonitrila (*1.B9a; comp. 51); 4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-5-metil-4-pirimidinil]amino]-3,5- 30 dimetilbenzonitrila (*1.B9b; comp. 52); 4-[[4“[(fenilmetil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (comp. 53); 4-[[4-amino-6-(2,6-dimetilfenóxi)-1,3,5-triazin-2- ij^ i)]amino]benzonitri!a comp. 54); μ J J - _ 4-[[4-am[np-6-[(2-cloro-6-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2- il]amino]benzonitrila (*1.B13a; comp. 55); 5' ’ 4“[[4-amino-6-[(2,4)6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2- il]amino]benzonitrila (*1.B13a ou 1.B13b; comp. 56); 44[4-(hidroxiaminQ)-6-[(2>4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2- il]amino]benzonitrila (*1.B14; comp. 57); 4-[[4-am[no-6-[(2-eti!-6-metilfenil)arnino]-1,3,5-triazin-2- 1 ° il1amino]benzonitrila (*1 .B13b; comp. 58); 4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)tio]-1,3,5-triazin-2- il]amino]benzonitrila (*1.B13b; comp. 59); 4-[[4-(hidroxiamino)-6-[(2,4,6-triclorofenil)amino]-1,3,5-triazin-2- il]amino]benzonitrila (*1.B14; comp. 60); 15 4-[[4-amino-6-(2,4)6-trimetilfenóxi)-1,3,5-triazin-2- il]amino]benzonitrila (*1.B13b; comp. 61); 4-[[4-(hidroxiamino)-6-(2,4,6-trimetilfenóxi)-1,3,5-triazÍn-2- il]amino]benzonitrila (*1.B14; comp. 62); 4-[[4-amino-6-[(2;4-dicloro-6-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2- 20 il]amino]benzonitrila (*1 .B13b; comp. 63); 4-[[4-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]-6-(hidroxiamino)-1,3,5- triazin-2-il]amino]benzonitrila (*1.B14; comp. 64); triflúoracetato de 4-[[4-(hidroxiamino)-6-(2,4!6-triclorofenóxi)- 1,3,54riazin-2dl]amino]benzonitrila (1:1) (*1.B14; comp. 65); 25 4-[[4-(4-acetil-2,6-dimetilfenóxi)-6-amino-1,3,5-triazin-2- il]amino]benzonitnla (*1.B16; comp. 66); 4-[[4-amino-6-(2)4)6-tribromofenóxi)-1,3,5»triazin-2- il]amino]benzonitrila (*1.B17; comp. 67); 4-[[4-amino-6-(4-nitro-2,6-dimetilfenóxi)-1,3,5-triazin-2- 30 il]amino]benzonitrila (*1.B17; comp. 68); 4-[[4-amino-6-(2,6-dibromo-4-metilfenóxi)’1,3,5-triazin-2- il]amino]benzonitrila (*1.B17; comp. 69); 4-[[4-amino-6-(4-formil-2,6-dimetilfenóxi)-1 ,3,5-triazin-2- il]amino]benzonitrila (*1.B17; comp. 70); - „ 4-[[4-amino-6-[(2,4-diclorofenil)tio]-1,3,5-triazín-2- il]amino]benzonitrila (*1.B17; comp. 71); 5’ ’ 4-[[4-[(5-acetil-2,3-diidro-7-metil-1 H-inden-4-il)oxÍ]-6-amÍno- i.3.5- triazin-2-il]amino]benzonitrila (*1.B20; comp. 72); 4-[[4-amino-6-[(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin- 2-íl]amino]benzonitrila (*1.B20; comp. 73); 4-[[4-amino-6-[(2-cloro-4,6-djmetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2- 10 il]amino]benzonitrila (*1 ,B20; comp. 74); 4-[[4-amino-6-[[2,4-dicloro-6-(triflúormetil)fenil]amino]-1,3,5- triazin-2-i!]amino]benzonitrila (*1.B13; comp. 75); 4-[[4-amino-6-[metil(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2- il]amino]benzonitrila (*1.B18; comp. 76); 15 4-[[4-amino-6-[(2,6-dibromo-4-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2- il]amino]benzonitrila (*1.B13b; comp. 77); 4-[[4-amino-6-[[2,6-dibromo-4-(1-metileti!)fenil]amino]-1,3,5- triazin-2-il]amino]benzonitrila (*1.B13b; comp. 78);

Os N-óxidos, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e as suas for- 20 mas estereoquimicamente isoméricas (* indica o número do exemplo do procedimento de preparação listado na parte experimental, de acordo com o qual o composto de fórmula (l-A) foi sintetizado).

Os compostos adequados de fórmula (l-B) são aqueles em que uma ou mais das seguintes restrições se aplicam: i) -b1=b2-C(R2a)-b3-b4= é um radical de fórmula (b-1); ii) q θ 0; iii) R2a é ciano ou -C(=O)NH2, preferivelmente R2a é ciano; iv) Y é ciano, -C(=O)NH2 ou um halogênio, preferivelmente um halogênio; v) Q é hidrogênio ou -NR4R5, em que R4 e R5 são preferivelmente hidrogênio; vi) L é -X-R3, em que X é preferivelmente NR1, O ou S, mais prefe- rivelmente X é NH, e R3 é fenila substituída, com a Ci.6alquila, o halogênio e o ciano como substituintes preferidos. - „ (Jm outro grupo interessante de compostos de fórmula (l-B) são aqueles compostos de fórmula (l-B) nos quais L é -X-R3, em que R3 é fenila 5' ’ 2,4,6-trissubstituída, cada substituinte independentemente selecionado de cloro, bromo, flúor, ciano ou Ci.4alquila. Também interessantes são aqueles compostos de fórmula (l-B) nos quais Y é cloro ou bromo e Q é hidrogênio ou amino.

Os compostos particulares de fórmula (l-B) são aqueles com- postos de fórmula (l-B) em que a porção na posição 2 do anel de pirimidina é um grupo 4-ciano-anilino.

Os compostos preferidos de fórmula (l-B) são aqueles compostos de fórmula (l-B) em que a porção na posição 2 do anel de pirimidina é um grupo 4-ciano-anilino, L é -X-R3, em que R3 é uma fenila 2,4,6- 15 trissubstituída, Y é um halogênio e Q é hidrogênio ou NH2.

Os compostos ainda mais preferidos de fórmula (l-B) são: 4-[[4-amino-5-cloro-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[5-cloro-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenóxi)-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-amino-5-cloro-6-[(4-ciano-2,6-dimetilfenil)amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[5-bromo-6-[(4-cianO"2,6-dimetilfenil)amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-amino-5-cloro-6-(4-ciano-2,6-dimetilfenilóxi)-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; e 4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-ciano-2,6-dimetilfenilóxi)-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; os A/-óxidos, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, as aminas quaternárias e as suas formas estereoquimi- camente isoméricas.

Um grupo interessante de compostos de fórmula (l-C) são aqueles compostos de fórmula (l-C) nos quais uma ou mais das seguintes condições são atendidas: (i) né1; (ii) -a1=a2-a3=a4- representa um radical bivalente de fórmula (a-1); (iii) R1 é hidrogênio ou alquila; (iv) R2 é ciano; aminocarbonila; mono- ou di(metil)aminocarbonila; Ci-6alquila substituída com ciano, aminocarbonila ou mono- ou di(metil)aminocarbonila; e mais em particular, R2 está sobre a posição 4 relativa à porção de -NR1-; (v) L é -X-R3, em que X é preferivelmente -NR1-, -O- ou -S-, mais preferivelmente X é -NH-, e R3 é fenila substituída, com a Ci- 6alquila, o halogênio e o ciano como substituintes preferidos.

Os compostos preferidos de fórmula (l-C) são aqueles compostos de fórmula (l-C) nos quais L é -X-R3, em que R3 é um grupo fenila dissubstituído ou um grupo fenila trissubstituído, cada substituinte independentemente selecionado de cloro, bromo, flúor, ciano ou Ci-4alquila.

O composto mais preferido de fórmula (l-C) é a 4-[[4-[(2,4,6- trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrila. Os compostos de fórmula (l-A) podem ser preparados de acordo com procedimentos conhecidos na técnica.

Em particular, os compostos de fórmula (l-A) podem em geral ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (II), em que W1 é um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, um átomo de halogênio, com um derivado de amino de fórmula (III), em um solvente inerte para a reação, tal como, por exemplo, 1,4-dioxana, tetrahidrofurano, 2-propanol, /V-metil-pirrolidinona e similares, opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, hidróxido de sódio, hidreto de sódio, trie- tilamina e A/,/V-di-isopropil-etilamina ou similar.

No caso de Q ser NR1R2 e R2 conter uma porção hidróxi, pode ser conveniente efetuar a reação acima mencionada com uma forma protegida do intermediário (111), com o que a porção hidróxi porta um grupo protetor adequado P sendo, por exemplo, benzila, e subseqüentemente remo- 5 vendo o grupo protetor de acordo com metodologias conhecidas na técnica, tais como, por exemplo, reagindo com BBr3 em diclorometano, sob atmosfera de nitrogênio.

Os compostos de fórmula (l-A), em que Y é CR5, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (l-A-a), podem também ser prepa- 10 rados por reação de um intermediário de fórmula (IV), em que W1 é um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, um átomo de halogênio, com um derivado de amino de fórmula (V), opcionalmente em um solvente, tal como, por exemplo, água, 2-propanol, éter dietílico, 1-metil-2-pirrolidinona e similares, e opcionalmente na presença de um ácido, ta! como, por exemplo, 15 o ácido clorídrico 1 N em éter dietílico. Pode ser conveniente efetuar a reação sob uma atmosfera de reação inerte, tal como, por exemplo, o argônio sem oxigênio ou o nitrogênio.

Os compostos de fórmula (l-A-a), em que L é -X1-R6, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (l-A-a-1), podem também ser 20 preparados por reação de um intermediário de fórmula (VI) com um intermediário de fórmula (VII), em um solvente adequado, tal como, por exemplo, a 1,4-dioxana.

Dependendo da natureza de X1, uma base ou um ácido adequado pode ser usado para aperfeiçoar a taxa de reação. Por exemplo, no caso de X1 ser -O-, o hidreto de sódio pode ser usado como base adequada; ou no caso de X1 ser -NR3-, o HCI pode ser usado como um ácido adequado.

Os compostos de fórmula (l-A), em que Y é N, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (l-A-b), podem também convenientemente ser preparados usando técnicas de síntese em fase sólida. Em geral, a síntese em fase sólida envolve reagir um intermediário em uma síntese com um suporte de polímero. Este intermediário suportado por polímero pode então ser conduzido através de diversas etapas sintéticas. Após cada etapa, as impurezas são removidas filtrando a resina e lavando-a numerosas vezes com diversos solventes. Em cada etapa, a resina pode ser distribuída para reagir com os diversos intermediários na etapa seguinte, assim permitindo a síntese de um grande número de compostos. Após a última etapa no procedimento, a resina é tratada com um reagente ou processo para clivar a resina da amostra.

Os suportes de polímeros adequados incluem, por exemplo, a resina Rink Amide (Calbiochem-Novabiochem Corp., San Diego, Califórnia).

Por exemplo, os compostos de fórmula (l-A-b), em que n é 1 e o substituinte R4 é colocado na posição meta de A, e NR1R2 é NH2, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (l-A-b-1), foram preparados de acordo com o procedimento representado no Esquema 1. Esquema 1

No esquema 1, a resina Rink Amide é reagida em um solvente adequado, tal como, por exemplo a /V,/V-dimetilformamida, na presença de piperidina, para obter a amina primária de fórmula (Vlll-a), a qual pode en- 5 tão adicionalmente ser reagida com um intermediário de fórmula (IX), em que W1 é um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, um átomo de halogênio, na presença de uma base, tal como, por exemplo, a A/,A/- diisopropiletilamina, em um solvente adequado, tal como, por exemplo, o sulfóxido de dimetila. As impurezas podem ser removidas lavando numero- sas vezes com diversos solventes, tais como, por exemplo, N,N- dimetilformamida, diclorometano, sulfóxido de dimetila e similares. O inter-mediário ligado ao polímero resultante de fórmula (Vlll-b) foi então adicio-nalmente reagido com L-H (X). Para facilitar esta transformação, o triflato de prata, a hexametildissilazida de sódio ou o carbonato de césio pode ser usado. A resina é finalmente tratada com um reagente de clivagem, tal como, por exemplo, o ácido trifluoroacético em tetrahidrofurano, assim obtendo os compostos de fórmula (l-A-b-1).

Nesta e nas preparações que se seguem, os produtos de reação podem ser isolados do meio de reação e, se necessário, adicionalmente 20 purificados de acordo com as meto.dolo.gias...erTtgeral conhecidas na técnica, tais como, por exemplo, a extração, a cristalização, a destilação, a trituração e a cromatografia. - 2 Os compostos dejórmula (l-A) podem adicionalmente ser prepa- rados convertendo qs compostos de fórmula (l-A) um no outro, de acordo 5' * com reações de transformação de grupo conhecidas na técnica.

Os compostos de fórmula (l-A) podem ser convertidos nas for- mas de A/-óxidos correspondejntes^^egmndb_J3Sj3i^cedi.mentos. conhecidos na técnica para converter um nitrogênio trivalente em sua forma de A/-óxido. A dita reação de A/-oxidação pode^enixiexaL-ser. realizada reagindo o mate- 10 rial de partida de fórmula (l-A) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado.,. Os peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, o peróxido de hidrogênio, os peróxidos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, por exemplo, o peróxido de sódio, o peróxido de potássio; os peróxidos orgânicos apropriados podem compreender os peróxi 15 ácidos, tais como, por exemplo, o ácido benzenocarboperoxóíco ou o ácido benzenocarboperoxóico substituído com halogênio, por exemplo, o ácido 3- clorobenzenocarboperoxóico, os ácidos peroxoalcanóicos, por exemplo, o ácido peroxoacético, os hidroperóxídos de alquila, por exemplo, o hidrope- róxido de t.butila. Os solventes adequados são, por exemplo, a água, os 20 álcoois inferiores, por exemplo, o etanol e similares, os hidrocarbonetos, por exemplo, o tolueno, as cetonas, por exemplo, a 2-butanona, os hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, o diclorometano, e as misturas de tais solventes.

Por exemplo, os compostos de fórmula (l-A-a), nos quais Qé 25 NR1R2 e R1 e R2 são considerados juntos para formar o mono- ou o di(Ci. i2alquil)aminoCi.4alquilidenp, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (l-A-a-2), podem ser preparados por reação de um composto de fórmula (l-A-a), em que R1 e R2 são hidrogênio, o dito composto sendo representado pela fórmula (l-A-a-3), com um intermediário de fórmula (XI) ou 30 um derivado funcional do mesmo.

Também, os compostos de fórmula (l-A-a), nos quais Q é NR1R2 e R1 e R2 são hidrogênio, podem adicionalmente ser reagidos com um halo- geneto de acila ou um cloroformiato de alquila, em um solvente inerte para a reação, tal como, por exemplo, o diclorometano, na presença de uma base 5 adequada, tal como, por exemplo, a piridina, para formar o derivado de car- bamato de amida, respectivamente, correspondente.

Alguns dos compostos je fórmula..(l-A) e alguns dos intermediários na presente invenção podem conter um átomo de carbono assimétrico. As formas estereoquimicamente isoméricas. juras, dos ditos jompostos e 10 dos ditos intermediários podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. Por exemplo, os diastereoisômeros podem ser sepa- rados por métodos físicos, tais como a cristalização seletiva ou astécnjcas cromatográf i cas, rrente, a çromato- grafia líquida e métodos similares. Os enantiômeros podem ser obtidos a 15 partir das misturas racêmicas primeiramente convertendo as ditas misturas racêmicas com agentes de resolução adequados, tais como, por exemplo, os ácidos quirais, em misturas de sais ou compostos diastereoméricos; então fisicamente separando as djtas misturas de sais ou compostos diastere- oméricosatravésde, por exemplo, cristalização seletiva ou técnicas croma- 20 tográficas, por exemplo, a cromatografia líquida e métodos similares; e finalmente convertendo os ditos sais ou compostos diastereoméricos separados nos enantiômeros correspondentes. As formas estereoquimicamente isoméricas, puras, podem também ser obtjdas jà partir das formas estereo- q u i micamente i so me rlca& puras, dos intermed i ários e mate rjais ^-partkja apropriados, desde que as reações intermediárias ocorram de forma estere- K oespecífica.

Um modo alternativo de separar as formas enantioméncas dos “ compostos de fórmula (l-A) e intermediários envolve a cromatografia líquida, em particular a cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral.

Alguns dos intermediários e materiais de partida são compostos conhecidos e podem estar comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos conhecidos na técnica.

Os intermediários de fórmula (II), em que Y é CR5, os ditos in-termediários sendo representados pela fórmula (ll-a), podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (XII) com um intermediário de fórmula (V) analogamente à preparação dos compostos de fórmula (l-a).

Um subgrupo particular dos intermediários de fórmula (ll-a) é representado pela fórmula

em que n1 é 0, 1,2, ou 3.

Os intermediários particulares de fórmula (H'-a) são aqueles em que W1 é um átomo de halogênio, mais em particular, um átomo de cloro.

Os intermediários de fórmula (II), em que Y é N, R4 está colocado na posiçãq^para) c(eJMF?) e n é 1, os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (ll-b-1), podem ser preparados reagindo um intermediário de fórmula (XIII), em que W1 é um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, um halogênio, com um derivado de amina de fórmula (XIV) em um solvente inerte para a reação, tal como, por exemplo, o tetrahi- drofurano, a 1,4-dioxana ou similares, na presença de uma base adequada, - s tal como, por exemplo, a trietilamina; e subsequentemente reagindo o intermediário assim obtido de fórmula (XV) com um intermediário dé fórmula 5' (XVI), em um solvente inerte para a reação, tal como, por exemplo, a aceto- nitrila, a 1,4-dioxana ou similar, na presença de uma base, tal como, por exemplo, o carbonato de potássio, o hidreto de sódio, a A/,/V-diisopropil-

A ordem do esquema de reação acima descrito pode também 10 ser invertida, isto é, primeiro um intermediário de fórmula (XIII) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (XVI), e então, o intermediário resultante de fórmula (XVII) pode adicionalmente ser reagido com um derivado de amina de fórmula (XIV); assim formando um intermediário de fórmula (II-

Os intermediários particulares são aqueles intermediários de fórmula (ll-b-1) em que R4 é ciano, amino, carbonila, nitro ou trifluormetila, R3 é hidrogênio, A é CH, W1 é um halogênio, tal como, cloro e bromo, e L é como definido nos compostos de fórmula (I), desde que R6 seja diferente de p-ciano-fenila, p-nitro-fenila, p-metoxi-fenila e p-aminocarboníl-fenila, e R7 seja diferente de 2-(4-hidroxifenil)etil]amino; mais em particular, R3, A e W1 são como definidos acima, R4 é ciano e L é -X1-R6 ou X2-Alk-R7; em que R6 e R7, cada um, independentemente, são indanila, indolila ou fenila; cada uma da dita indanila, indolila ou fenila pode ser substituída com dois, três, quatro ou cinco substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, , Ci-ealquila, C^alquilóxi, hidróxi, Ci^alquilcarbonila, Ci.6alquiloxicarbonila, formila, ciano, nitro, amino e trifluormetila.

Os intermediários de fórmula (IV), nos quais Q é NR1R2, os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (IV-a), podem ser prepa-rados por reação de um derivado de pirimidina de fórmula (XVIII), em que W1 é um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, um átomo de halogênio, com um intermediário de fórmula (III), em um solvente inerte para a reação, tal como, por exemplo, a 1,4-dioxana, o 2-propanol ou similar. Po-dem ser formados diferentes isômeros regioespecíficos e podem ser sepa-rados um do outro usando técnicas adequadas de separação, tal como, por exemplo, a cromatografia.

Os intermediários de fórmula (XVIII), com o que L é L'-CH2 e está ligado na posição 2 do anel de pirimidina e W1 é cloro, os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (XVIII-a), podem ser preparados reagindo uma imidamida de fórmula (XIX) com um éster de ácido pro- panodióico de fórmula (XX) em um solvente, tal como, por exemplo, o eta- nol, e na presença de, por exemplo, sódio, e subseqüentemente reagindo o intermediário assim formado de fórmula (XXI) com um reagente adequado, tal como, por exemplo, o cloreto de fosforila.

Os intermediários de fórmula (XVIII), com o que L é Ll-CH2 e está ligado na posição 4 ou 6 do anel de pirimidina e W1 é cloro, os ditos • z intermediários sendo representados pela fórmula (XVIII-b), podem ser preparados reagindo um intermediário de fórmula (XXII) com a uréia ou um de- 5 rivado funcional da mesma, em um solvente, tal como, por exemplo, o eta- nol, e na presença de, por exemplo, sódio, e subseqüentemente reagindo o intermediário assim formado de fórmula (XXIII) com um reagente adequado,

Os intermediários de fórmula (XVIII), em que L é L'-CH2 e está 10 ligado em qualquer lugar sobre o anel de pirimidina, os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (XVIII-c), podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (XXIV), em que W1 é um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, um átomo de halogênio, com um intermediário de fórmula (XXV), em que W2 é um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, um halogênio, de acordo com o procedimento de uma reação de Grignard.

Os intermediários de fórmula (XVIII), em que L é -Z-R6, -Z- representando no mesmo -O- ou -NH-, e -Z-R6 está ligado na posição 4 ou 6 do anel de pirimidina, os ditos intermediários sendo representados pela fór- mula (XVlll-d), podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (XXVI) com um intermediário de fórmula (XXVII), em que W1 é um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, um átomo de halogênio, em um solvente inerte para a reação, tal como, por exemplo, o tetrahidrofu- rano ou a 1,4-dioxana, e na presença de uma base adequada, tal como, por j exemplo, o hidróxido de potássio ou a diisopropil etanoamina, ou o hidreto de sódio.

Os compostos de fórmula (l-A) e alguns dos intermediários podem ter um ou mais centros estereogênicos em sua estrutura, presentes em uma configuração R ou uma S.

Em geral, os compostos de fórmula (l-B) podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (11(b)), em que W1 é um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, um halogênio, hidróxi, trifiato, tosi- lato, tiometila, metilsulfonila, triflúormetilsulfonila e similares, com um derivado de amino de fórmula (lll(b)), opcionalmente sob condições sem solventes ou em um solvente inerte para a reação, tal como, por exemplo, eta- nol, 1-metü-2-pirrolidinona, /V,/V-dimetilformamida, 1,4-dioxana, tetrahidrofu- rano, sulfóxido de dimetila, tetralina, sulfolano, acetonitrila e similares, sob uma atmosfera inerte para a reação, tal como, por exemplo, o argônio sem oxigênio ou o nitrogênio, e opcionalmente na presença de um ácido, tal como, por exemplo o ácido clorídrico 1 N em éter dietílico ou similar. Esta reação pode ser efetuada em uma temperatura variando entre 50°C e 250°C.

Nesta e nas preparações que se seguem, os produtos de reação podem ser isolados do meio de reação e, se necessário, adicionalmente purificados de acordo com as metodologias em geral conhecidas na técnica, tais como, por exemplo, extração, cristalização, destilação, trituração e cro- • x matografia.

Os compostos de fórmula (l-B), em que L é um radical de fór- 5 ’ ’mula -NR1-R3, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (l-B-1), podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (IV(b)), em que W2 é um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, um halogênio ou um triflato, com um intermediário de fórmula (V(b)), sob condições sem solventes ou em um solvente apropriado, tal como, por exemplo, etanol, 1-metil-2-pirrolidinona, /V,/V-dimetilformamida, 1,4-dioxana, tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetila, tetralina, sulfolano, acetonitrila e similares, sob uma atmosfera inerte para a reação, tal como, por exemplo, o argônio sem oxi-gênio ou o nitrogênio, e opcionalmente na presença de um ácido, tal como, por exemplo o ácido clorídrico a 1 N em éter dietílico. Esta reação pode ser efetuada em uma temperatura variando entre 50 -C e 250 SC.

Os compostos de fórmula (l-B), em que L é um radical de fór-mula -O-R3, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (l-B-2), podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (IV(b)), em que W2 é um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, um halo- 20 gênio ou um triflato, com um intermediário de fórmula (Vl(b)), em um solvente apropriado, tal como, por exemplo, 1,4-dioxana, sulfóxido de dimetila, tetralina, sulfolano e similares, sob uma atmosfera inerte para a reação, tal como, por exemplo, argônio sem oxigênio ou nitrogênio, e na presença de uma base, tal como, por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hi- 25 dróxido de sódio ou similar. Esta reação pode ser efetuada em uma temperatura variando entre 50°C e 250°C.

Os compostos de fórmula (l-B) podem adicionalmente ser prepa-rados por conversão dos compostos de fórmula (l-B) um no outro, de acordo com as reações de transformação de grupo conhecidas na técnica.

Os compostos de fórmula (l-B) podem ser convertidos nas for- 5 mas de N-óxido correspondentes pelos procedimentos descritos aqui acima.

Por exemplo, os compostos de fórmula (l-B) nos quais Q é um halogênio podem ser convertidos nos compostos correspondentes nos quais Q é -NR4H, usando NH2R4 como um reagente em um solvente inerte para a reação, tal como, por exemplo, 1,4-dioxana e similar, opcionalmente na pre- 10 sença de uma base adequada, tal como, por exemplo, trietilamina ou /V,/V- diisopropil-etilamina ou similar. No caso de R4 conter uma porção hidróxi, pode ser conveniente efetuar a reação acima descrita com uma forma protegida de NH2R4, com o que a porção hidróxi contém um grupo protetor adequado P sendo, por exemplo, um grupo trialquilsilila, e subseqüente- 15 mente removendo o grupo protetor de acordo com as metodologias conhecidas na técnica.

Alguns dos compostos de fórmula (l-B) e alguns dos intermediá-rios na presente invenção podem conter um átomo de carbono assimétrico. As formas estereoquimicamente isoméricas, puras, dos ditos compostos e 20 dos ditos intermediários podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. Por exemplo, os diastereoisômeros podem ser separados por métodos físicos, tais como a cristalização seletiva ou as técnicas cromatográficas, por exemplo, distribuição de contracorrente, cromatografia líquida e métodos similares. Os enantiômeros podem ser obtidos a partir 25 das misturas racêmicas primeiramente convertendo as ditas misturas racê- micas com agentes de resolução adequados, tais como, por exemplo, os ácidos quirais, em misturas de sais ou compostos diastereoméricos; então fisicamente separando as ditas misturas de sais ou compostos diastereomé- ricos através de, por exemplo, cristalização seletiva ou técnicas cromato- gráficas, por exemplo, a cromatografia líquida e métodos similares; e final- ' i mente convertendo os ditos sais ou compostos diastereoméricos separados nos enantiômeros correspondentes. As formas estereoquimicamente ísomé- 5 ricas, puras, podem também ser obtidas a partir das formas estereoquimicamente isoméricas, puras, dos intermediários e materiais de partida apropriados, desde que as reações intermediárias ocorram de forma estereoes- pecífica.

Um modo alternativo de separar as formas enantioméricas dos 10 compostos de fórmula (l-B) e intermediários envolve a cromatografia líquida, em particular a cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral.

Alguns dos intermediários e materiais de partida são compostos conhecidos e podem estar comercialmente disponíveis ou podem ser prepa-rados de acordo com procedimentos conhecidos na técnica.

Os intermediários de fórmula (ll(b)), em que L é -X-R3, os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (ll(b)-1), podem ser prepa-rados por reação de um derivado de pirimidina de fórmula (Vll(b)), em que cada W1 é como definido anteriormente, com HXR3 (Vlll(b)), em um solvente inerte para a reação, tal como, por exemplo, 1,4-dioxana, 2-propanol ou si- milares, e na presença de uma base, tal como, por exemplo, trietilamina ou /V,/V-diisopropiletil-amina ou similar. Podem ser formados diferentes isôme- ros regioespecíficos e podem ser separados um do outro usando técnicas adequadas de separação, tal como, por exemplo, a cromatografia.

Os intermediários de fórmula (IV(b)) podem ser preparados por 25 reação de um intermediário de fórmula (Vll(b)-a), em que W2 é um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, um halogênio, com um intermediário de fórmula (IX(b)), em um solvente adequado, tal como, por exemplo, 1- metil-2-pirrolidinona, 1,4-dioxana ou similar, na presença de um ácido, tal como, por exemplo, ácido clorídrico 1 N em éter dietílico. Esta reação pode

Alternativamente, os intermediários de fórmula (IV(b)) podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (X(b)) com o oxiclo- reto fosforoso, anidrido tríflico ou um seu derivado funcional, sob uma at-mosfera inerte para a reação, tal como, por exemplo, o argônio sem oxigênio ou o nitrogênio. Esta reação pode ser efetuada em uma temperatura va-riando entre 20°C e 150°C.

Os intermediários de fórmula (X(b)) podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (Xl(b)), ou um seu derivado funcional, com um intermediário de fórmula (IX(b)). Esta reação pode ser efetuada sob condições sem solventes ou em um solvente apropriado, tal como, por exemplo, diglima, tetralina ou similar, sob uma atmosfera inerte para a reação, tal como, por exemplo, o argônio sem oxigênio ou o nitrogênio, e opci-onalmente na presença de uma base, tal como, por exemplo, o hidreto de sódio, o hidreto de potássio ou similar. Esta reação pode ser efetuada em uma temperatura variando entre 100 2C e 250 2C.

Os intermediários de fórmula (X(b)) podem também ser prepara- dos por reação de um intermediário de fórmula (Xll(b)), em que W e um Í grupo de saída adequado e Y e Q são definidos como descrito para um composto de fórmula (l-B), com um intermediário de fórmula (Xlll(b)), em um solvente apropriado, tal como, por exemplo, etanol, ou similar, e na presença de uma base, tal como, por exemplo, etóxido de sódio ou similar, sob uma atmosfera inerte para a reação, tal como, por exemplo, argônio sem oxigênio ou nitrogênio. A reação pode ser efetuada em uma temperatura variando entre 20°C e 125°C.

Um modo conveniente de preparar um intermediário de fórmula (IV(b)), em que Y é um átomo de bromo ou cloro, os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (IV(b)-1), envolve a introdução de um átomo de bromo ou cloro em um intermediário de fórmula (XIV(b)), usando /V-bromossuccinimida ou A/-clorossuccÍnimida, em um solvente inerte para a reação, tal como, por exemplo, o clorofórmio, o tetracloreto de carbono ou similar. Esta reação pode ser efetuada em uma temperatura variando entre 20°Ce 125°C.

Análogo à conversão dos compostos de fórmula (l-B) nos quais Q é um halogênio em compostos de fórmula (l-B) nos quais Q é -NHR4, os intermediários de fórmulas (ll(b)), (IV(b)) e (Vll(b)) podem também ser con-vertidos.

Os compostos de fórmula (l-C), em que L é urn radical de fórmula -X-R3, os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (l-C- t a), podem ser preparados reagindo um intermediário de fórmula (ll(c)), em que W1 é um grupo de saída adequado, por exemplo, um halogênio, com um derivado de amina de fórmula (lll(c)), em um solvente inerte para a reação, por exemplo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxana ou similares, na presença de uma base adequada, tal como a trietilamina; e subseqüentemente reagindo o intermediário assim obtido de fórmula (lV(c)) com um intermediário de fórmula (V(c)), em um solvente inerte para a reação, tal como acetonitrila, 1,4- dioxana ou similar, na presença de uma base, tal como, carbonato de potássio, hidreto de sódio, A/,/V-diisopropil-etilamina ou similar.

A ordem do esquema de reação acima descrito pode também ser invertida, isto é, primeiro um intermediário de fórmula (ll(c)) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (V(c)), e então, o intermediário resultante pode adicionalmente ser reagido com um derivado de amina de fórmula (!ll(c)); assim formando um composto de fórmula (l-C-a).

Os produtos de reação podem ser isolados do meio de reação e, se necessário, adicionalmente purificados de acordo com as metodologias em geral conhecidas na técnica, tais como, extração, cristalização, destilação, trituração e cromatografia.

Os compostos de fórmula (l-C), em que L é uma ÚMoalquila, C2- walquenila, C2_10aIquinila, C^cicloalquila opcionalmente substituídas, os ditos compostos são representados pela fórmula (l-C-b), podem ser preparados primeiramente produzindo um reagente de Grignard de um intermediário de fórmula (Vl(c)), em que W^é um substituirLte--adequado-...tal como um hajogênio, por exemplo, bromp^Qa-pcesença de magnésio^ em um solvente inerte para a reação, tal como o éter dietílico, e subseqüentemente reagindo

O dito reagente de Grignard com um intermediário de fórmula (ll(c)), em que W1 é um grupo de saída adequado, tal como um halogênio, por exemplo, s cloro, em um solvente inerte para a reação, por exemplo benzeno, assim formando um intermediário de fórmula (Ví 1(c)). Pode ser conveniente efetuar a reação acima descrita sob uma atmosfera inerte, por exemplo, o argônio. O intermediário (Vll(c)) pode ser isolado de seu meio de reação, ou pode ser reagido adicionalmente in situ com um intermediário de fórmula (lll(c)), em um solvente inerte para a reação, tal como 1,4-dioxana, e na presença de uma base adequada, tal como diisopropiletilamina ou similar, assim for mando um composto de fórmula (l-C-b).

Os compostos de fórmula (l-C) podem adicionalmente ser pre-parados por conversão dos compostos de fórmula (l-C) um no outro, de acordo com as reações de transformação de grupo conhecidas na técnica.

Os compostos de fórmula (l-C) podem ser convertidos nos N- óxidos correspondentes pelos procedimentos como descritos acima.

Alguns dos intermediários como mencionados acima são comer-cialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedi-mentos conhecidos na técnica.

Os compostos de fórmula (l-C) e alguns dos intermediários po-dem ter um ou mais centros estereogênicos em sua estrutura, presentes em uma configuração R ou uma S.

Os compostos de fórmula (l-A), (l-B) ou (l-C), como preparados nos processos acima descritos, podem ser sintetizados como uma mistura de formas estereoisomérícas, em particular na forma de misturas racêmicas de enantiômeros, as quais podem ser separadas uma da outra seguindo os procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racêmi- cos de fórmula (l-A), (l-B) ou (l-C) podem ser convertidos nas formas de sais díastereoméricos correspondentes por reação com um ácido quiral adequa- do. As ditas formas de sais diastereoméricos são subsequentemente sepa-radas, por exemplo, através de cristalização seletiva ou fracionária, e os ’ ; enantiômeros são liberados das mesmas por álcali. Um modo alternativo de separar as formas enancioméricas dos compostos de fórmula (l-A), (l-B) ou 5 (l-C) envolve a cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral.

As ditas formas estereoquimicamente isoméricas, puras, podem também ser derivadas a partir das formas estereoquimicamente isoméricas, puras, cor-respondentes, dos materiais de partida apropriados, desde que a reação ocorra de forma estereoespecífica. De preferência, se um estereoisômero 10 específico for desejado, o dito composto será sintetizado por métodos este- reoespecíficos de preparação. Estes métodos empregarão vantajosamente os materiais de partida enanciomericamente puros.

Será apreciado por aqueles versados na técnica que nos pro-cessos descritos acima os grupos funcionais dos compostos intermediários 15 para preparar os compostos de fórmula (l-A), (l-B) ou (l-C) podem necessitar ser bloqueados por grupos protetores.

Os grupos funcionais que são desejáveis proteger incluem hi-dróxi, amino e ácido carboxílico. Os grupos protetores adequados para hidróxi incluem grupos trialquilsilila (por exemplo, terc-butildimetilsilila, terc- 20 butildifenilsilila ou trimetilsilila), benzila e tetrahidropiranila. Os grupos protetores adequados para o amino incluem terc-butiloxicarbonilaj>u benziloxi- carbonila. Os grupos protetores adequados para o ácido carboxílico incluem a C;-6alquila ou os ésteres de benzila. A proteção ou a desproteção dos grupos funcionais pode ocor- 25 rer antes ou após uma etapa de reação.

O uso de grupos protetores é inteiramente descrito em 'Protecti-ve Groups in Organic Chemistry', editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), e em 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2s edição, T W Gree-ne e P G M Wutz, Wiley Interscience (1991).

Os compostos de fórmulas (l-A), (l-B) e (l-C) e os intermediários de fórmula jJLra)—inesperadamente mostram propriedades anti-retrovirais, em particular contra o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), que é o agente etiológico da Síndrome da Deficiência Imunológica Adquirida (AIDS) em seres humanos. O vírus HIV preferencialmente infecta as células T-4 * humanas e as destrói ou modifica a sua função normal, particularmente a coordenação do sistema imunológico. Como um resultado, um paciente in-fectado tem um número sempre decrescente de células T-4, as quais, além disso, comportam-se anormalmente. Portanto, o sistema de defesa imunoló-gico é incapaz de combater as infecções e os neoplasmas e o paciente in-fectado com HIV normalmente morre por infecções oportunistas, tais como a pneumonia, ou por cânceres. As outras condições associadas com a infecção por HIV incluem a trombocitopenia, a esclerose múltipla, o sarcoma de Kaposi e a infecção do sistema nervoso central caracterizada por desmieli- nização progressiva, resultando em demência e sintomas tais como disartria progressiva, ataxia e desorientação. A infecção por HIV adicionalmente tem também estado associado com a neuropatia periférica, a linfadenopatia ge- neralizada progressiva (PGL) e o complexo relacionado à AIDS (ARC).

Os compostos defórmulas (l-A), (l-B) e (l-C) também mostram atividade contra as cepas de HIV-1 que têm resistência adquirida aos inibi- dores da transcritase reversa que não são de nucleosídeos, conhecidos na técnica. Eles também têm pouca ou nenhuma afinidade de ligação à glico- proteína-de-ácido a-1 humana.

Aqueles de habilidade no tratamento de infecção por HIV pode-riam determinar a quantidade diária eficaz a partir dos resultados de teste apresentados aqui. Em geral, é contemplado que uma quantidade diária efi-caz seria de 0,01 mg/kg^a^CLmg/kq de peso do corpo, mais preferivelmente de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso do corpo. Pode ser apropriado administrar a dose requerida como duas, três, quatro ou mais subdoses, em intervalos apropriados, por todo o dia. As ditas subdoses podem ser formuladas como formas de dosagem de unidade, por exemplo, contendo 1 a 1000 mg, em particular 5 a 600 mqjdejnci red i ente ativo por forma de dosagem de unida-de, e mais em particular de 200 a 400 mg por forma de dosagem de unidade ou de 5 a^2Q0 mg de ingrediente^ajiyo-pox Jorma de dosagem de unidade, dependendo do composto particular que está sendo usado.

A dosagem exata e a freqüência de administração dependem do composto particular de fórmula (l-A), (l-B) ou (l-C) usado, da condição parti- x cular que está sendo tratada, da gravidade da condição que está sendo tratada, da idade, peso e condição física geral do paciente particular, bem como de outra medicação que o indivíduo possa estar tomando, conforme é bastante conhecido para aqueles versados na técnica. Além disso, é evidente que a dita quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada, dependendo da resposta do paciente tratado e/ou dependendo da avaliação do médico prescrevendo os compostos da presente invenção. As faixas de quantidades diárias eficazes mencionadas aqui acima são, portanto, somente uma relação e não são pretendidas para limitar o escopo ou o uso da invenção em nenhum grau.

Os compostos de fórmuiaJI-A). (l-B) ou (l-C) podem também ser usados na presente invenção em combinação^çorn_oiutro. composto de fór-mula (l-A), (l-B)_ou^(kC^.ou~com outro composto anti-retroviral. Desse modo, a presente invenção também refere-se a uma composição farmacêutica contendo (a) um composto de fórmula (l-A),(l:B) ou (l-C), (b) um outro com- posto de fórmula (l-A), (l-B) ou (l-c) ououtro,composto.,anti-retroviral,.,e„.(c) um ou mais polímeros solúveis em água, como uma preparação combinada para o tratamento anti-HIV. Os ditos outrQ^.GPJw.QStQ,s„anti-retroviraiS- dem ser compostos anti-retrovirajs. conhecidos, tais como os inibidores da transcritas© reversa de núcleos ideo, por exemplo, zidovudina (3’-azido-3'- desoxitimidina, AZT), didanosina (didesóxi inosina; ddl), zalcitabina (dideso- xicitidina, ddC) ou lamivudina (3'-tia-2'-3'-didesoxicitidina. 3TC) e similares; os inibidores da transcritase reversa que não são de nucleosídeo, tais como a suramina, o foscamet-sódio (fosfono formiato de trissódio), nevi rapina (11- ciclopropil-5,11-diidro-4-metil-6H-dipirido[3,2-b : 2‘,3r-e] [1,4]diazepin-6-ona), sustiva (efavirenz), tacrina (tetrahidroaminoacridina) e similares; os compostos do tipo TIBO (tetrahidro-imidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepina-2(1H)- ona e tiona), por exemplo, (S)-8-cloro-4,5,6,7-tetrahidro-5~metil-6-(3-metil-2- butenií)imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepina-2(1H)-tiona; os compostos do tipo a-APA (a-anilino fenil acetamida), por exemplo, a-[(2-nitro-fenil)amino]- 2,6-diclorobenzeno-acetamida e similares; os inibidores de TAT, por exem-plo, RO-5-3335 e similares; os inibidores da protease, por exemplo, indjria_- i. vir, ritanovir, saquinovir e similares; os inibidores do receptor para NMDA, por exemplo, pentamidina; o inibidor da α-glicosidase, por exemplo, casta- noespermina e similares; o inibidor da Rnase H, por exemplo, dextrana (sulfato de dextrana) e similares; ou os agentes imunomoduladores, por exemplo, levamisol, timopentina e similares.

O termo "uma dispersão de sólidos" define um sistema em um estado sólido (em oposição a um estado líquido ou gasoso) compreendendo pelo menos dois componentes, em que umcomponente está .disperso mais ou menos uniformemente por todo o outro componente ou componentes. Quando a dita dispersão dos componentes for tal que o sistema seja quími-ca e fisicamente uniforme ou homogêneo inteiramente ou consistir em uma fase, conforme definido na termodinâmica, uma tal dispersão de sólidos será chamada "uma solução de sólidos" nas partes que se seguem. As ditas soluções de sólidos são sistemas físicos preferidos porque os componentes nas mesmas estão, de uma forma usual, prontamente disponíveis para os organismos aos quais eles são administrados. Esta vantagem pode provavelmente, sor .explicada pela facilidade com a qual as ditas soluções de sólidos podem formar soluções líquidas quando contatadas com um meio líquido, tal como o suco gástrico. A facilidade de dissolução pode ser atribuída, pelo menos em parte, ao fato de que a energia requerida para a dissolução dos componantes dP-uma^soLução demolidos é menor do que aquela requerida para a dissolução dos componentes de uma fase cristalina ou micro- cristalina.

O termo "uma dispersão de sólidos" também compreende as dispersões que são menos homogêneas inteiramente do que as soluções de sólidos, Tais dispersões não são química e fisicamente uniformes inteira-mente ou compreendem mais do que uma fase. Por exemplo, o termo "uma dispersão de sólidos1' também refere-se às partículas tendo domínios ou pequenas regiões nas quais o (a) amorfo, microcristalino ou cristalino, ou o (b) amorfo, microcristalino ou cristalino, ou ambos, estão dispersos mais ou menos uniformemente em uma outra fase compreendendo o (b), ou o (a), ou uma solução de sólidos compreendendo (a) e (b). Os ditos domínios são »- regiões dentro das partículas distintamente marcadas por alguma caracte- rística física, de tamanho pequeno comparado ao tamanho da partícula como um todo, e uniforme e aleatoriamente distribuídas por toda a partícula. Conforme descrito acima, as partículas da presente invenção também compreendem um ou mais polímeros solúveis em água.

O polímero solúvel em água nas partículas de acordo com a presente invenção é um polímero que preferivelmente tem uma viscosidade aparente, quando dissolvido à 209C em uma solução aquosa a 2 % (p/v), de 1 a 5000 mPa.s, mais preferivelmente de 1 a 700 mPa.s, e mais preferido de 1 a 100 mPa.s. Por exemplo, o polímero solúvel em água pode ser selecio-nado do grupo compreendendo as alquilceluloses, tal como metilcelulose, as hidroxialquilceluloses, tais como hidroximetilcelulose, hidro- xietilcelulose, hidroxipropilcelujose e hidroxibutilcelulose, as hidroxialquil alquilceluloses, tais como hidroxietil metilcelulose e hidroxipropil metilcelulose, as carboxialquilceluloses, tais como carboximetilcelulose, os sais de metais alcalinos de carboxialquilceluloses, tal como carboximetilcelulose de sódio, as carboxialquilalquilceluloses, tal como carboximetiletilcelulose, os ésteres de carboxialquilceluloses, qs amidos, as pectinas, tal como carboximetilamilopectina de sódio, os derivados de quitina, tal como guitosano, os di-, oligo- e polissacarídeos, tais como trealose, ciclodextri- nas e os seus derivados, ácido^algínico, os seus sais de metal alcalino e amónio, carrageninas, galactomananas, tragacanto. ágar-ágar, goma arábica, goma guar e goma xantana, os ácidospoliacrílicos e os seus sais, os ácidos polimetacrílicos, os sais e os ésteres dos mesmos, os copol í meros de metacrilato, o álcool polivinílico, os óxidos de pohajqjjileno,tais.c^^ e o óxido de polipropileno e os copol(meros de óxido de etileno e óxido de propileno. Os polímeros solúveis em água preferidos são o Eudragit E® e as hidroxipropil metilceluloses (HPMCs).

O dito Eudragit E® (Rohm GmbH, Alemanha) é um copol(mero de metacrilato de aminoalquila, mais em particular o poli(metacrilato de bu- tila, metacrilato de (2-dimetilaminoetila), metacrilato de metila) (1:2:1). Este polimetacrilato básico é solúvel no fluido gástrico até um pH 5. O Eudragit E® 100, que é uma substância sólida de Eudagrit E® sem solvente, é preferido.

A dita HPMC contém grupos hidroxipropila e metóxi syficientes para torná-la solúvel em água. As HPMCs tendo um grau de substituição de metóxi de cerca de 0,8 a cerca de 2,5 e uma substituição molar de hidroxi-propila de cerca de 0,05 a cerca de 3,0 são geralmente solúveis em água. O grau de substituição de metóxi refere-se ao número médio de grupos éter metílico presentes por unidade de anidroglicose da molécula de celulose. A substituição molar de hidroxipropila refere-se ao número médio de moles de óxido de propileno que reagiram com cada unidade de anidroglicose da molécula de celulose. A hidroxipropil metilcelulose é o nome adotado nos Estados Unidos para afhipromeiose^ver Martindale, The Extra Pharmaco-poeia, 29a edição, página 1435).. No número de quatro dígitos "2910", os primeiros_dois__dí£itos representam a porcentagem aproximada, de grupos metóxila e oterceiro e o quarto dígitos a porcentagem de composição apro- ximada de grupos hidroxipropoxila: 5 mPa.s é um valor indicativo da visco- sidade aparente de uma solução aquosa a 2 %, à 209C.

O peso molecular da HPMC normalmente afetaJaPÍP o perfil de liberação do extrudado moído bem como as suas propriedades físicas. Um perfil de liberação desejado pode, desse modo, ser projetado escolhendo uma HPMC de um peso^mQlejo^lajr^DXQpjia.do: para a liberação imediata do ingrediente ativo das partículas, é preferido um polímero de peso molecular _ . - - ' I ■ -11K« ■■■ II. baixo. A HPMC de alto peso molecular é mais provável de produzir uma ; forma de dosagem f armacê utica de Iii beração^cpnt ínu^. O peso molecular de um éter de celulose solúvel em água é geralmente expresso em termos da viscosidade aparente, à 20-C, de uma solução aquosa contendo dois porcento em peso do dito poKmero. As HPMCs_ ad^uadais incluem aquelas tendo uma viscosidade de cerca de 1 a cerca de_J„0_Q..mBa^s, em particular de cerca de 3 a cercajdeJ5mPa;s, preferivelmente cerca de 5 mPa.s. O tipo mais preferido de HPMC tendo uma viscosidade de 5 mPa.s. é a HPMC 2910 5 mPa.s comercialmente disponível, porque esta produz^ partículas a parti.r.das..q.uai.s.pQdem.serpreparadas as formas.dedosagermora^uperio- res dos compostos de fórmula (l-A), (l-B) ou (l-C), coniorrnθ ,se,rá.disc.utido abaixo e na parte experimental.

A razão de peso por peso de (a) (isto é, o composto antiviral) : (b) (isto é, o polímero solúvel em água) está na faixa de 1:1 a 1 : 899, pre- JeriveJαwlaJ^ 1 ^.LjJ.QO^mais preferiy^^ caso de (composto de fórmula (PA^ 29W_5,mPa,s), a dita razão preferivelmente vagadej^^ otimamente é cerca de 1 : 1,5 (ou 2 : 3). A razão de peso por peso mais apropriada de um composto de fórmula (l-A), (l-B) ou (l-C) para o(s) polímero(s) solúvel(is) em água pode ser determinada por um versado na técnica por experimenta-ção direta. Q limite inferior é determinado por considerações práticas. De fato, dada a quantidade terapeutlçamente^eíLçaz (PA), (l-B) ou (l-C) (de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg por forma de do-sagem de unidade, preferivelmente cerca de 200 mg a 400 mg ou 5 a 200 mgjDor forma de dosagem de unidade), o limite inferior da razão é determi- nado pela quantidade máxima de mistura que pode ser processada em uma forma de dosagem de tamanho-prátigo. Quando a quantidade relativa de polímero solúvel em água for muito alta, a quantidade absoluta de mistura necessitada para atingir o nível terapêutico será muito alta para ser proces- sada em uma cápsula ou comprimido. Os comprimidos, por exemplo, têm um peso máximo de cerca de 1 g, e o extrudado pode ser responsável por maximamente cerca de 90 % (p/p) do mesmo. Consequentemente, o limite inferior da quantidade de um composto de fórmula (l-A), (l-B) ou (l-C) sobre ; o polímero solúvel em água será cerca de 1 : 899 (1 mg de um composto de fórmula (l-A), (l-B) ou (l-C) + 899 mg de polímero solúvel em água).

Por outro lado, se a razão for muito alta, isto significa que a quantidade do composto de fórmula (l-A), (l-B) ou (l-C) é relativamente alta comparada à quantidade de polímero so[úvel em água, então há o risco de queo composto de fórmula (l-A), (l-B) ou jPÇ) não dissolva suficientemente no polímero solúvel em águaj^..desse modos a, biodisponiNlidade não será obtida. O grau até o qual um composto dissolveu-se em um polí-mero solúvel em água pode freqüentemente ser checado visualmente: $e_g extrudado estiver claro, então é muito provável que o composto terá dissol-vido completamente no polímero solúvel em água. Será apreciado que o limite superior de 1 : 1 pode ser subestimado para os compostos particula- resde. fórmula (l-A), (l-B) ou (l-C) e os polímeros solúveis em água particulares. Visto que isto pode ser estabelecido facilmente, se não fosse pelo tempo de experimentação envolvido, as dispersões de sólidos nas quais a razão de (a) : (b) é maior do que 1 : 1 são também pretendidas estar compreendidas dentro do escopo da presente invenção.

As partículas de acordo com a presente invenção podem ser preparadas primeiramente preparaQdp∑se...uma dispersão de sólidos dos componentes, e então opcionalmente triturando-se ou moendo-se esta dis-persão. Existem diversas técnicas para preparar as dispersões de sólidos, incluindo a extrusão em fusão, a secagem, por .pulverização.e..a evaporação da solução, a extrusão em fusão sendo pretenda.

O processo de extrusão em fusão compreende as seguintes etapas: a) \(Tiisturar gs componentes (a) e (b), b) combinar opcionalmente os aditivos com a mistura assim obtida, c) aquecer a combinação assim obtida até que se obtenha um material fundido homogêneo, d) forçar o material fundido assim obtido através de um ou mais bocais; e esfriar o material fundido até ele solidificar-se.

Os termos "material fundido" e "fusão" devem ser interpretados de forma ampla. Para os propósitos, estes termos não somente significam a alteração de um estado sólido para um estado líquido, como podem também referir-se a uma transição para um estado vítreo ou um estado elástico, e no qual é possível para um componente da mistura encerrar-se mais ou menos homogeneamente no outro. Nos casos particulares, um componente fundir- se-á e o(s) outro(s) componente(s) dissolver-se-á(ão) no material fundido, assim formando uma solução, a qual, com o esfriamento, pode formar uma solução de sólidos tendo propriedades de dissolução vantajosas.

Um. dos parâmetros mais importantes da extrusão em fusão é a temperatura na qual a extrusora em fusão está operando. Foi verificado que a temperatura de operação pode facilmente variar entre cerca de 209C e cerca de 300-C, mais preferivelmente cerca de 70QC e 250QC. O limite inferior de temperatura depende da solubilidade de um composto de fórmula ((- A), (l-B) ou (l-C) no polímero solúvel em água e da viscosidade da mistura. Quando o composto de fórmula (l-A), (l-B) ou (l-C) não estiver completamente dissolvido no polímero solúvel em água, o extrudado não terá a bio- disponibilidade requerida; quando a viscosidade da mistura for muito alta, o processo de extrusão em fusão será difícil. Em temperaturas de mais do que 3009C, o polímero solúvel em água pode decompor-se até um nível inacei-tável . Pode ser observado que não há nenhuma necessidade de temer a decomposição de um composto de fórmula (lALJl-B) ou (l-C) em temperaturas até 3009C. Um versado na técnica reconhecerá facilmente a faixa de temperaturas mais apropriada a ser usada.

A taxa de produção é também de importância porque, mesmo em temperaturas relativamente baixas, o polímero solúvel em água pode começar a decompor-se quando permanecer muito tempo em contato com o elemento de aquecimento.

Será apreciado que o versado na técnica será capaz de otimizar os parâmetros do processo de extrusão em fusão dentro das faixas dadas acima. As temperaturas de operagão-lambánxse^ pelo tipo de extrusora ou pelo tipo de configuração dentro da extrusora que é usada. , A maior parte da energia necessitada para fundir, misturar e dissolver os componentes na extrusora pode ser fornecida pelos elementos de aqueci-mento. Entretanto, o atrito do material dentro da extrusora pode também proporcionar uma quantidade substancial de..energia para a mistura e auxiIi- ar na formação de um material fundido ho„moggue.ajlQ„s^.omponentes.

Uma pessoa versada na técnica facilmente reconhecerá a extru-sora mais apropriada, tal como, por exemplo, uma extrusora de parafuso único, uma de parafuso duplo ou uma extrusora com múltiplos parafusos, para a preparação da matéria da presente invenção.

A secagem por pulverização de uma solução dos componentes também produz uma dispersão de sólidos dos ditos componentes e pode ser uma alternativa útil para o processo de extrusão em fusão, partiçularmente naqueles..caso.s_oiid£.j^pnlímeK^^ estável para suportar as condições de extrusão e onde o solvente residual pode eficazmente ser removido da .d^ Mais uma outra preparação possível consiste em preparar uma solução dos componente^, verter a dita solução sobre uma grande superfície de modo a formar um filme fino, e evaporar o solvente do mesmo.

O produto^a...dispeisão~de~sólLdcis™á-mQídO‘OU-trituFado^até^p^Lr,- t ículas tendo um tamanho de pa irt í.oula .de. men os. do que. 1500 ym, preferivelmente menos do que 4 0Q.Lim.-mais_ preferivelmente menos do que 250 μm, e mais preferivelmente.aiiida.mew.s^dQ^que^l25,..μm. O tamanho, de partícula prova ser umjator importante que determina a velocidade< çpm.a qual uma forma de dosagem particular pode ser manufaturada em uma grande^esçala.,Por exemplo, para as cápsulas, o tamanho de. partícula .pode variar preferivelmente de 100 a 1500 μm: para os comprimidos, o tamanho de partícula é preferivelmente menos do que 250 μm. Quanto menor as par-tículas, mais rápida pode ser a velocidade de formação dos comprimidos, sem efeitos prejudiciais sobre a sua qualidade. A distribuição de tamanho de partícula é tal que mais do que 70% das partículas (medidos em peso) têm um diâmetro variando de cerca de 50 μm a cerca de 1400 μm, em particular de cerca de 50 μm a cerca de 200 μm, mais em particular de cerca de ; 50 μm a cerca de 150, e mais em particular ainda de cerca je 50 μm a cerca de 125 μm. As partículas das dimensões mencionadas aqui podem ser obtidas peneirando-as através de peneiras de teste padrão, nominais, como descrito no CRC Handbook, 64â ed., página F-114. As peneiras padrão nominais são caracterizadas pelos valores de largura da malha/abertura (μm), DIN 4188 (mm), ASTM E 11-70 (No), Tyler® (malha) ou BS 410 (malha). Por toda esta descrição, e nas reivindicações nas partes que se seguem, os tamanhos de partículas são designados por referência à largura da malha/abertura em μm e ao N° da Peneira correspondente no padrão de ASTM E11-70.

Preferidas são as partículas nas quais o composto de fórmula (I- A), (l-B) ou (l-C) está em uma fase não-cristalina, visto que estas têm, uma taxa de dissolução intrinsecamente mais rápida do que aquelas nas quais parte ou todo o composto de fórmula (l-A), (l-B) ou (l-C) está em uma forma microcristalina ou cristalina.

De preferência, a dispersão de sólidos está na forma de uma solução de sólidos compreendendo (a) e (b). Altemativamente, ela pode estar na forma de uma dispersão na qual o (a) amorfo ou microcristalino ou o (b) amorfo ou microcristalino está disperso mais ou menos uniformemente em uma solução de sólidos compreendendo (a) e (b).

As partículas preferidas são aaueJasj3Menívei.s_.por__extrusão eni fusão dos componentes e moagem, e opcionalmente peneiramento. Mais em particular, a presente invenção refere-se às partículas consistindo em uma solução de sólidos compreendendo duas partes em peso deum composto de fórmula (l-A), (l-B) ou (l-C) e três partes em peso da hidroxipropil metiice.lulo_se_. HEMC---2.9^ combinação dos ditos componentes, extrusão em fusão da combinação em uma temperatura na faixa de 209C - 3009C, moagem do extr.ud.ado,_e„ opcional mente pen ei ramento das partículas assim obtidas^ A preparação é fácil de efetuar e produz |oartículasje um composto de fórmula (l-A), (l-B) ou (l-C) quejestão_ jsentas de solvente orgânico.

A partícula, como descrita aquiacima, pode adicionalmerite * ; compreender um ou mais excipientes„.farmaceutLcameate~.aGeítáveis. tais como, por exemplo, os agentes plasticizantes, as essências, os,goloraotes, 5 os conservantes e similares. Os ditos excipientes não devem ser sensíveis ao calor, em outras palavras, eles não devem mostrar nenhuma degradação ou decomposição apreciável na temperatura de operação da extrusora em fusão.

Nas formulações correntes (composto de fórmula (l-A), (l-B) ou 10 (l-C):HPMC 2910 5 mPa.s), a quantidade de agente plasticizante é preferivelmente pequena, na ordem de 0 % a 15 % (p/p), preferivelmente menos do que 5 % (p/p). Com os outros polímeros solúveis em água contudo, os agentes plasticizantes podem ser empregados em quantidades muito diferentes, frequentemente maiores, porque os agentes plasticizantes, conforme 15 mencionado abaixo, d i rni n uem a temperatu ra na qual é fo rmado, u m mate ri al fundido de (a), (b)e agente plasticizante, e^esta çljminuição do ponto de fusão é vantajosa onde o polímero tiver uma estabilidade térmica limitada. Os agentes plasticizantes adequados são farmaceuticamente aceitáveis e incluem os poliálcoois de baixo peso molecular, tais como etileno glicol, _pro- 20 pileno glicol, 1,2 butileno g11içol ,2,3-^tneno.^^^ osj^olie- t i I en o_g,lkó is, tais como d i eti I en o g.lic_QL-.tr.ietileao_jgl icol, _ tetraeti I eno g I i co I; outros polietileno glicóis tendo um peso molecular menor do que 1.000 g/mol; os polipropileno glicóis tendo um peso molecular menor do que 200 g/moí; os éteres de glicol, tais como monoisopropil éter de monopropileno 25 glicol; monoetil éter de propileno glicol; monoetil éter de dietileno glicol; os agentes plasticizantes do tipo éster, tais comoJ^l^to^^jorliiLol, lactato de etila, lactato de butila, glicolato de etila, glicol.ato^de.aljla;,..e as aminas, tais como monoetanolamina, di^nglambia^,trietanolamina, monoisopropanola- mina; trietilenotetramina, 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol e similares. Des- 30 tes, os polietileno glicóis de baixo peso molecular, etileno glicol, os polipropileno glicóis de baixo peso molecular e especialmente o propileno glicol são preferidos.

Logo que o extrudado forobtido. ele pode ser moído e peneira- do, e pode ser usado como i ng redientepara fazer as.f o rmas de dosagem ' ; farmacêuticas.

As partículas, da presente invenção podem ser formuladas em formas de dosagem farmacêuticas_cgmpreendendo urna quantidade tera- peuticamente eficaz de partículas. Embora, em primeiro lugar, as formas de dosagem farmacêuticas para a administração oral, tais como os comprimidos e as cápsulas, sejam consi de radas ,aspartíoulas da presente invenção podem também ser u sad as pa ra p reparar ip rmas dedosag e m farmacêuti- 10 cas, por exemplo, joara a administração retal. As formas de dosagem preferi das são aquelas adaptadas paraja administração oral moIdadas como um comprimido. Elas podem ser produzidas por técnicas convencionais de formação de comprimidos, com ingredientes ou excipientes convencionais e com máquinas convencionais de formação de comprimidos. Conforme men- 15 cionado acima, uma dose antiviral eficaz de um composto de fórmula (l-A), (l-B) ou (l-C) varia de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg por forma de dosagem de unidade, e preferivelmente é cerca de 200 a 400 mg ou 5 a 200 mg por forma de dosagem de unidade, dependendo do composto particular que está sendo usado. Quando se considera que a razão de peso-em-peso de (a) : (b) é maximamente cerca de 1 : 1, então. segjULexseL.queuuma^orma de dosagem oesará pelo me.nQsJ.0...a.8Q.0.ma. A fim de facilitar a deglutição de uma tal forma de dosagem por um mamífero, é vantajoso dar à forma de dosagem, em particular os comprimidos, um formato apropriado. Portanto, os comprimidos que podem ser deglutidos de maneira confortável são prefe- rivelmente dejçrmato alongado em vez de redondo. Especialmente preferidos são os comprimidos biconvexos achatados nos pólos. Conforme discu- tido abaixo em mais detalhe, uma cobertura de filme sobre o comprimido “ — . , . . . . - - * *-«' - । । ' । « contribui adicionalmente para a fac.ilid.ade.com a qual ele pode ser engolido.

Os comprimidos que dão uma liberação imediata de um com- posto de fórmula (l-A), (l-B)_ouíl-.C) com-a ingestão oral e que têm boa bio- disponibiiidade são projetados...em. ,um. modo taLque-,os. comprimidos desin- tegram-se rapidamente no estômago (liberação imediata) e que as partícu- las que são liberadas desse modo são mantidas distantes uma da outra, de modo que elas (não}coalesçam, dêem altas concentrações locais de um^ ó^^ ; composto de fórmula (l-A), (l-B) ou (L-CLLe drchance que a drog^ffifecipite [&- \ ’ ‘ ' (biodisponibilidade). O efe i to d esejado po.de ser obti do .p.or d i st ri bu Lçãa_das ditas jçartículas homogeneamente por toda uma mistura de um_.agente de desintegração e um diluente.

Os agentes de desintegração adequados são aqueles que têm um grande coeficiente de expansão. Os exemplos dos..jmesmo.s_s..ão.._o.s_p.oJj“ meros reticulados insolúveis ou in satisfatoriamente solúveLs.em..áq.ua. hi- drofílicos, tais como a crospovidona (polivinilpirrolidona reticulada) e a_cros- carmelose (carboximetilceIuIose de sódio reticulada). A quantidade de agente de desintegração nos comprimidos de liberação imediata de acordo com a presente invenção jpode convenientemente variar de cerca de 3 a cerca de 15 % (p/p) e p ref e ri ve I mente é cerca de 7 a 9 %, em particular cer- c.a_de_8J5_%4β/BL Esta quantidade tende a ser maior do que o usual em comprimidos a fim de assegurar que as partículas sejam espalhadas sobre um grande volume dos conteúdos-do-^stômago com a ingestão. Porque os agentes de desintegração, por sua natureza, produzem formulações de libe-ração continuada quando empregados em massa, é vantajoso dilui-los com uma substância inerte chamada um diluente ou carga.

Uma variedade de materiais pode ser usada como diluentes ou cargas. Os exemplos são a lactose secada por pulverização ou anidra, sacarose, dextrose, manitol, sorbitol, amido, celulose (por exemplo, celulose microcristalina A vicei®), o fosfato de cálcio dibásico düdratado ou anidro, e outros conhecidos na técnica, e as suas misturas. Preferida é uma mistura secada por pulverização, comercial, de monoidrato de lactose (75%) com celulose microcristalina (25 %), que está comercial mente disponível como Microcelac®. A quantidade de diluente ou carga nos comprimidos pode con- < ■■ ■ ■ ■ venientemente variar de cerca de 20 % a cerca de 40 % (p/p) e preferivelmente varia de cerca de...25 % a cerca de 32 % (p/p).

O comprimido pode incluir uma variedade de um ou mais outros excipientes convencionais, tais como os aglutinantes, os agentes de tampo- namθnto, os lubrificantes, os agentes de deslizamento, os agentes espes- santes, os agentes adoçantes, as essências, e os corantes. Alguns excipi- entes podem desempenhar múltiplos propósitos.

Os lubrificantes e os agentes de deslizamento podem ser empregados na manufatura de certas formas de dosagem e normalmente serão empregados quando produzindo os comprimidos. Os exemplos de lubrificantes e de agentes de deslizamento são os óleos vegetais hidrogenados, por exemplo, o óleo de Caroço de Algodão hidrogenado, o estearato de magnésio, o ácido esteárico, o lauril sulfato de sódio, o lauril sulfato de magnésio, a sílica coloidal, o talco, as suas misturas, e outros conhecidos na técnica. Os lubrificantes e os agentes de deslizamento interessantes são o estearato de magnésio, e as misturas de estearato de magnésio com sílica coloidal. Um lubrificante preferido é o óleo vegetal hidrogenado tipo 1, mais preferivelmente o óleo de Caroço de Algodão desodorizado, hidrogenado (comercialmente disponível da Karlshamns como Akofine NF™ (primeiramente chamado Sterotex™)). Os lubrificantes e os agentes de deslizamento geralmente compreendem 0,2 a 7,0 % do peso total do comprimido.

Outros excipientes, tais como os agentes colorantes e os pigmentos, podem também ser adicionados aos comprimidos da presente invenção. Os agentes colorantes e os pigmentos incluem o dióxido de titânio e os corantes adequados para alimento. Um agente colorante é um ingrediente opcional no comprimido da presente invenção, porém, quando usado, o agente colorante pode estar presente em uma quantidade até 3,5 %, com base no peso total do comprimido.

As essências são opcionais na composição e podem ser escolhidas a partir de óleos aromatizantes sintéticos e óleos aromatizantes aromáticos ou naturais, extratos de folhas das plantas, flores, frutas e assim por diante e as suas combinações. Estes podem incluir o óleo de canela, o óleo de gualtéria, os óleos de hortelã-pimenta, o óleo de louro, o óleo de anis, o eucalipto, o óleo de tomilho. Também úteis como essências são a baunilha, o óleo cítrico, incluindo o limão, a laranja, a uva, a lima e a toronja, e as essências de frutas, incluindo a maçã, a banana, a pêra, o pêssego, o moran- go, a framboesa, a cereja, a ameixa, o abacaxi, o abricó e assim por diante. A quantidade de essência pode depender de diversos fatores, incluindo o " --efeito organoléptico desejado. Geralmente a essência estará presente em r— - “ —- ■————"—- • •• - uma quantidade de cerca de 0 % a cerca de 3 % (p/p).

Conforme sabido na técnica, as combinações de comprimidos podem ser granuladas a seco ou granuladas a úmido antes da formação dos comprimidos. O processo de formação de comprimidos propriamente dito é, de outra forma, padrão e prontamente praticado por moldagem de um comprimido a partir da combinação ou mistura desejada de ingredientes no for- 10 mato apropriado, usando uma prensa de comprimido convencional.

Os comprimidos da presente invenção podem adicionalmente ser revestidos com um filme para aperfeiçoar o sabor, proporcionar uma facilidade de deglutição e. um aspecto refinado. Muitos materiais de revestimento de filme poliméricos, adequados, são conhecidos na técnica. Um 15 material de revestimento de filme preferido é a hidroxipropil metilcelulose HPMC. especialmente a HPMC 2910 5 mPa.s. Outros polímeros formadores de filme adequados também podem ser usados aqui, incluindo os copolíme- ros de hjdroxipropilceluloseL e acrilato-metacrilato. Além de um polímero formador de filme, a cobertura de filme pode adicionalmente compreender 20 um agente plasticizante (por exemplo, o propileno glicol) e opcionalmente um pigmento (por exemplo, o dióxido de titânio). A suspensão de revestimento de filme também pode conter o talco como um antiadesivo. Nos com- primidos de liberação imediata de acordo com a invenção, a cobertura de filme é pequena e,. em.termos, de peso, é responsável por menos do que 25 cerca de 3 % (p/p) do peso total do comprimido.

As formas de dosagem preferidas são aquelas em que o peso das partículas é pelo menos 40 % do peso total daJorma de dosagem total, aquele do diluente varia de 20 a 40 %, e aquele do agente de desintegração vanadaJ3laJLCL%^Qj:£s^ mais dos excipi- entes descritos-aqui acima.

A presente invenção adicionalmente diz respeito a um processo de preparar as partículas como descritas antes, caracterizado, por combinar qs componentes, extrudar a dita cpmbinacãQ^mjj,cna temperatura na faixa de 20 - 300 -C, moer o extrudado, e opcionalmente peneirar as partículas.

A invenção também diz respeito às dispersões de sólidos obte- níveis por extrusão em fusão de (a) um composto de fórmula (l-A), (l-B) ou (l-C) ou um de seus este- reoisômeros ou uma mistura de dois ou mais de seus estere- oisômeros, e (b) um ou mais polímeros solúveis em água, farmaceuticamente aceitáveis.

É um outro objetivo da invenção proporcionar um processo de preparar uma forma de dosagem farmacêutica como descrita antes, caracte-rizado po r. combi n ar u ma q uanti dad e. te rape uti camente ef i çaz de pa rt.í cu las, como descritas antes, com excipientes farmaceuticamente aceitáveis e compri mi r a dita combinação em comp ri mi dos ou encher a dita çomb i nação em cápsulas.

Ademais, esta invenção diz. resp.eito.Jàs..,pa,rtjçulas .como descritas antes, para uso na preparação de uma fo.rma de dosagemfarmacêutica para a administração oral a.um mamífero sofrendo de uma infecção virai, em que preferivelmente uma única tal forma de dosagem pode ser administrada uma vez, diariamente, ao dito mamífero.

A presente invenção também diz respeito ao uso das partículas em conformidade como descrito antes, para a preparação de uma forma de dosagem farmacêutica para a administração oral a um mamífero sofrendo de uma infecção virai, em que preferivelmente uma única tal forma de dosagem pode ser administrada uma vez, diariamente, ao dito mamífero.

A invenção também relaciona-se a um método de tratar uma infecção virai em um mamífero, o qual compreende administrar ao dito ma- mífero uma quantidade antiviral eficaz de um composto de fórmula (l-A), (I- B) ou (l-C), preferivelmente em uma única forma de dosagem oral, a qual “ - pode ser administrada uma vez, diariamente.

A jnvenção também relaciona-se a uma embalagem farmacêuti- ca adequada para a venda comercial, compreendendo um recipiente, uma forma de dosagem oral de um composto de fórmula (l-A), (l-B) ou (l-C) como descrita antes, e associada com a materia escrita da dita embalagem. " r Os exemplos que se seguem são pretendidos para ilustrar a presente invenção. Parte experimental Compostos de fórmula (l-A) 1.A. Preparação dos compostos intermediários^ ExemplokAI^„„ - ' a) Uma solução de cloreto de 2,6-diclorobenzila (0,102 mol) em 1 éter 1,1-dietílico (10 ml) foi adicionada, gota a gota, ao magnésio (0,102 mol) em éter 1,1 -dietílico (60 ml). A reação foi iniciada por adição de 2 gotas de 1,2-dibromoetano. Após a maior parte do magnésio desaparecer, a 2,4,6- tricloropirimidina (0,051 mol) em éter 1,1-dietílco (30 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante a noite, à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de vaporização sobre sílica-gel (eluente: CH2Cl2/hexano 1/2). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 3,3 g (21%) de 2,4- dicloro-6-[(2,6-dicloro-fenil)metil]pirimidina (interm. 1; ponto de fusão (pf): 106-107 2C). b) O intermediário (1) (0,0081 mol) em 2-propanol (100 ml) foi aquecido até a dissolução completa. A solução foi então transferida para um tubo de pressão e o gás de NH3 foi borbulhado nela por 20 minutos. Então a mistura foi aquecida até 80 -C por 16 horas. O solvente foi evaporado, pro-duzindo um resíduo de dois compostos : a 2-cloro-6-[(2,6-dicloro-fenil)metil]- 4-pirimidinamina (interm. 2) e a 4-cloro-6-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-2- pirimidinamina (interm. 3). Exemplo 1 ,A2 a) A uréia (0,03 mol) foi adicionada a uma mistura de 2,6- 'dicloro-fenil-α-metil-β-oxobutanoato de (±)-etila (0,02 mol) em NaOC2H5 em etanol, (1M; 0,040 mol; 40 ml). A mistura de reação foi agitada e refluxada durante a noite. O solvente foi evaporado, a água foi adicionada e a mistura foi neutralizada com HOAc 0,3 N. O precipitado foi filtrado fora e foi adicio- nalmente triturado com éter e então H2O, então filtrado fora e secado, produzindo 2,2 g (39%) de 6-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-5-metil-2,4(1 H,3H}~ ^pirimidinadiona (interm. 4). b) Uma mistura do intermediário (4) (0,0095 mol) em cloreto de fosforila (50 ml) foi agitada e refluxada durante a noite. O excesso de cloreto de fosforila foi então evaporado. A água gelada foi adicionada ao resíduo. Um precipitado branco foi formado, filtrado fora e secado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de vaporização sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 2,06 g (67%) de 2,4-dicloro-6-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-5-metil- pirimidina (interm. 5). c) O 4-cloro-6-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-5-metil-2-pirimidinamina (interm. 6) e o 2-cloro-6-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-5-metil-4-pirÍmidinamina (interm. 7) foram preparados a partir do intermediário 5, seguindo os procedimentos como descritos no exemplo A1b. Exemplo 1 ,A3 a) À solução agitada de 2,6-diclorobenzenoetanimidamida HCI . (1:1), (0,0042 mol), em etanol (20 ml), foi adicionada primeiramente uma solução de sódio (0,013 mol) em etanol (10 ml), gota a gota, e então o éster de dietila de ácido propanodióico (0,0109 mol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada e refluxada por 4 horas e então agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após adicionar um outro equivalente de éster de dietila de ácido propanodióico (agitando e refluxando-o durante a noite), o solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em água e acidificado com HCI 1 N. O sólido foi filtrado fora, lavado com água e secado, produzindo 0,87 g (76,4%) de 2-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-4,6-pirimidinadiol (interm. 8). b) A 6-cloro-2-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-4-pirimidinamina (interm. 9) foi preparada começando a partir do intermediário 8, de acordo com os procedimentos descritos nos exemplos A1b), A2b) e A2c). Exemplo 1 ,A4 O 4-amino-1-butanol (1,57 ml) foi adicionado a uma solução do intermediário (1) (0,008 mol) em 1,4-dioxana (20 ml), sob Argônio. A mistura de reação foi agitada por 2 horas, à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de vaporização sobre sílica-gel (gradiente de eluente: CH2CI2/CH3OH: de 100/0 a 98/2). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 2,05 g de uma mistura de 4-[[2-cloro-6-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-4- pi rimidinil]-amino]-1 -butanol (interm. 10) e 4-[[4-cloro-6-[(2,6-dicloro- fenil)metil]-2-pirimidinil]amino]-1-butanol (interm. 11). Exemplo 1.A5 a) O hidróxido de potássio/etanol (10%; 0,035 mol) foi adicionado a uma solução de 2,6-diclorofenol (0,035 mol) em tetrahidrofurano (100 ml). A mistura foi agitada e a 2,4,6-tricloropirimidina (0,044 mol) foi adicionada. A mistura foi agitada durante a noite, à 60 gC. A reação foi esfriada rapidamente com solução de NaOH 1N. As camadas aquosas foram extraídas com EtOAc diversas vezes e então as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com NaOH 3N e NaCI saturado, secadas e concentradas. O resíduo foi recristalizado a partir de CH2CI2/hexano. O precipitado foi filtrado fora e secado, produzindo 5,98 g de 2,4-dicloro-6-(2,6- diclorofenóxi)pirimidina (55%) (interm. 12). b) Reação sob atmosfera de Argônio. A 2,4,6-trimetilanilina (0,0678 mol) foi adicionada à 2,4-dicloropirimidina (0,0664 mol) em 1,4- dioxana (100 ml). A A/,/V-di(1-metiletil)-etanoamina (0,0830 mol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada e refluxada por 4 dias e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2, lavado com uma solução saturada de NaHCO3, então secado (Na2SO4), filtrado e o solvente foi evaporado para dar 17,1 g de resíduo sólido. Este sólido foi dissolvido em CH2CI2:hexano (1:1; 150 ml), e a solução resultante foi concentrada até 100 ml, então filtrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre KP-Sil (eluente: CH2CI2). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. A fração menos polar foi agitada em CH2CI2 por 3 horas e filtrada, produzindo 0,44 g de 4-cloro-/V-(2,4,6-trimetilfenil)-2-pirimidinamina (intermediário 10). Uma segunda fração foi recristalizada a partir de acetonitrile, filtrada fora e secada, produzindo a 2-cloro-/V-(2,4,6-trimetil-fenil)-4- pirimidinamina (intermediário 14). Exemplo 1.A6

A piridina (1 ml) foi adicionada a uma mistura de 4-[[4-amino-6- [(2,6-dicloro-fenil)-metil]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (0,00135 mol) em CH2CI2 (19 ml). Uma solução de cloreto de cloroetanofla (0,001375 mol) em CH2CI2 (0,5 ml) foi adicionada, gota a gota, sobre um banho de gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 2 horas. Foi adicionado mais cloreto de cloroetanofla (0,00625 mol) em CH2CI2 (0,5 ml). A mistura permaneceu no refrigerador durante a noite. O solvente foi evaporado. O resíduo foi tratado com uma solução saturada de Na2CO3 e a mistura foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica separada foi secada, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre sílica- gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,22 g (36,5%) de 2-cloro- /V-[6-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-2-[(4-ciano-fenil)amino]-4-pÍrimidinil]acetamida (interm. 13). Exemplo 1 .A7

Uma mistura de 4-[(4-cloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrila (0,005 mol) e tetrafluorborato de nitrila (0,0025 mol), em acetonitrila (5 ml), foi agitada à temperatura ambiente, por 4 h. O material foi esfriado rapidamente com bicarbonato saturado (50 ml) sobre gelo quebrado. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente, e o sólido amarelo foi filtrado fora. O sólido foi adsorvido sobre sílica e purificado por cromatografia de coluna (eluente: 30%, 50%, 60%, 70% de CH2CI2 em hexanos). O solvente da fração desejada foi evaporado e o resíduo foi secado, produzindo 0,89 g (64%) de 3-nitro-4-[(4-cloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrila (interm. 15). Exemplo 1 .A8

Uma mistura de 2,6-dicloro-/V-(2,4,6-trimetilfenil)-4- pirimidinamina (0,00376 mol), em uma solução de NH3 2,0 M em 2-propanol (25 ml) e uma solução de NH3 0,5 M em dioxana (25 ml), foi aquecida em uma amostra de pressão à 110-115 9C, por 24 horas. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi cromatografado sobre Biotage (eluente: 1:1 CH2CI2: hexano). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo uma mistura de 0,523 g de 2-cloro-/V4-(2,4,6-trimetilfenil)-4,6- Í pirimidina-diamina (interm. 53) e 0,101 g de 6-cloro-A/4-(2,4J6-trimetilfenil)- 2,4-pirimidinadiamina (interm. 16). Exemplo 1.A9 a) A 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina (0,07440 mol) e o tetrahidrofu- rano (100 ml) foram combinados e esfriados até -75-C, sob atmosfera de Ar. A 4-aminobenzonitrila (0,07440 mol) foi adicionada e a solução foi agitada por 4 horas, a -75°C. A trietilamina (0,07440 mol) foi adicionada, gota a gota, e a mistura de reação foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente e agitada por 3 dias. Após adicionar a 1,4-dioxana (100 ml), o precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com tetrahidrofurano, e secado, produzindo 12,74 g de 4-[(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2- il)amino]benzonitrila (interm. 17). b) O NaH (0,0113 mol), o CH3CN (30 ml) e o 2,6-diclorofenol (0,0113 mol) foram combinados e agitados por 15 minutos, sob atmosfera de Ar. O intermediário (17) (0,0113 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente, por 16 horas. A mistura de reação foi esfriada rapidamente com água gelada (30 ml) e filtrada. Um precipitado se formou no filtrado e foi filtrado fora. O sólido resultante foi lavado com H2O e CH3CN, então secado, produzindo 0,62 g (14,0%) de 4-[[4-cloro-6- (2,6-dicloro-fenóxi)-1,3,5-triazin-2-ÍI]amino]benzonitrila (interm. 18). c) A /V,/V-diisopropiletilamina (0,00714 mol) foi adicionada a uma solução de 2-cloro-6-metilbenzenamina (0,00714 mol) em 1,4-dioxana (20 ml), sob fluxo de Ar. Uma solução do intermediário (17) (0,00714 mol) em 1,4-dioxana (5 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada e refluxa- da por 24 horas. O solvente foi evaporado e o CH2CI2 foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, e o precipitado resultante foi filtrado, produzindo 0,56 g (21,1%) de 4-[[4-cloro- 6-[(2-cloro-6-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrila (interm. Exemplo 1.A10 a) A 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina (0,0266 mol) foi adicionada à * ’ 1,4-dioxana (50 ml) sob atmosfera de Ar. A solução foi agitada até que ela se tornasse homogênea, então a 2,6-diclorobenzenamina (0,0266 mol) e o 5 K2CO3 (0,0362 mol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. O solvente foi evaporado. A água foi adicionada ao resíduo e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura, secada com carbonato de potássio, filtrada e o filtrado foi evaporado, produzindo 7,52 g (91,2%) de A/-(2,6- 10 diclorofenil)-4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-amina (interm. 20). b) A 1,4-dioxana (50 ml), a 4-cianoanilina (0,0243 mol), e a A/,A/- diisopropiletilamina (0,0243 mol) foram adicionadas ao intermediário (20 (0,0243 mol), sob atmosfera de Ar. A mistura de reação foi agitada e refluxada por 1 semana. A reação foi esfriada, o solvente foi evaporado e o resí- 15 duo foi dissolvido em acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaHCO3 e com salmoura, secada com carbonato de potássio, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi agitado em uma mistura de CH2CI2 e NaHCO3 saturado, e o precipitado filtrado, produzindo 2,26 g (23,8%) de 4-[[4-cloro-6-[(2,6-diclorofenií)amino]-1,3,5-triazin-2- 20 il]amino]benzonitrila (interm. 21). Exemplo 1 ,A11

A resina Rink Amide (15 g; Calbiochem-Novabiochem Corp., San Diego, Califórnia; Produto Ne 01-64-0013) foi lavada, em um vaso de reação, com CH2CI2 (100 ml), /V,/V-dimetilformamida (200 ml), e a A/,/V- 25 dimetilformamida:piperidina (150 ml:50 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada por 2 horas, lavada com /V,/V-dimetilformamida, CH2CI2, e sulfóxido de dimetila. O intermediário (17) (0,06 mol), a /V,/\/-diisopropiletilamina (10,5 ml) e o sulfóxido de dimetila (200 ml) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por três dias, então lavada com A/,A/-dimetilformamida e CH2Cl2, 30 produzindo o intermediário (17) ligado à resina. 1 .B. Preparação dos compostos de fórmula (l-AP Exemplo 1 ,B1

Uma mistura de (*1.A4) (0,004 mol) e a 4-amino-benzonitrila (0,0084 mol) foram combinadas 5 em um tubo vedado e aquecidas por 1-6 horas, a 160°C, sob Argônio. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e dissolvida em CH2CI2/CH3OH 90/10 (20 ml) e 5 g de sílica-gel foram adicionados. Após evaporar o solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre sílica-gel (gradiente de eluente: CH2CI2/CH3OH: de 100/0 a 10 97/3). A fração desejada foi coletada e 0 solvente foi evaporado, produzindo 0,31 g (18,1%) de 4-ff44(2,6-dicloro-fenil)metil]-6-f(3-hidroxipropil)aminol-2- pirimidinil]amino]benzonitrila (comp. 4). (* indica 0 número do exemplo de -----— — - - - G -7 T acordo com 0 qual 0 intermediário foi sintetizado) z z ' Exemplo 1 ,B2

mol). e a 4-aminobenzonitrila (0,0012 mol), em 1-metil-2-pirrolidinona (3 ml), foram agitados por 16 horas, a 130°C, sob Argônio. Então, a mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e esfriada rapidamente com H2O (200 ml). Um precipitado se formou, o qual foi agitado*por 16 horas, e separado por filtração sobre Celite. O resíduo foi dissolvido em CH3OH/CH2CI2 (10%, 200 ml), secado sobre K2CO3, filtrado, e evaporado. Este material resultante foi adicionalmente purificado por cromatografia de coluna flash sobre sílica-gel (eluente com gradiente: CH2CI2/CH3OH de 100/0 a 95/5). A fração desejada foi coletada e o solvente foi evaporado, 25 produzindo 0,43 g (21,7%) de 4-[[6-[(2,6-diclorofenil)metil]^[[3-(2-oxo-1- pirrolidinil)propil]amino]-4-pirimidinilJamino]benzonitrila^pf de 104-1149C). Exemplo 1 .B3

O HCI/éter dietílico (1N; 2,77 ml) foi agitado em uma solução de

(*1.A4) (0,00277 mol) em 1-metil-2-pirrolidinona (4 ml), sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi aquecida por 5 minutos. A seguir, a 4-aminobenzonitrila (0,0061 mol) foi adicionada e a reação foi aquecida à 100 eC por 16 horas. Então, a mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (10 ml). A camada orgânica foi lavada com NaOH (1 N; 2 x 100 ml), H2O (2 x 100 ml), salmoura (50 ml), respectivamente, secada, filtrada e o filtrado foi evaporado. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (eluente: 2,5-7,5% de CH3OH contendo 10% de NH4OH em CH2CI2). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi secado, produzindo 0,160 g (12,0%) de 4-[[4-[(2,6-dicloro-fenil)metil]-6-[[2-(1 -pirrolidinil)etil]amino]-2- pinmidjni!]amino]benzonitrila (comp. 14; pf de 80-85-C). Exemplo 1 ,B4

em CH2CI2 (150 ml), foi agitada rapidamente e esfriada até 0 9C sob nitrogênio. O BBr3 (0,015 mol) foi introduzido por seringa. A mistura de reação foi agitada rapidamente por duas horas. A mistura de reação foi resfriada novamente até 0 9C e resfriada bruscamente com NaOH (1 N aq., 25 ml). A mistura de resfriamento brusco parcial bifásica deu um precipitado, o qual foi filtrado fora e secado, produzindo 2,5 g (91%) de pentaidrato dicloridrato de 4-[[4-[(2,6-dicloro-feni))metil]-6-(hidroxiamino)-2- ^3 pirimidinil]amíno]benzonitrila (compfl2?bf de 240-2449C). 7 oh / Exemplo 1 .B5 \

A 1,1-dimetoxi-/V,/V-dimetilmetanamina (0,152 mol) foi adiciona- f/Q p da à 4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila / (0,0008 mol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias e en- 4/£ tão concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 99/1). A fração desejada foi coletada e o solvente foi evaporado. O resíduo resultante foi triturado com hexano, pro- duzindo aJ\/,-[2-[(4-ciano-fènil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-4-pirimidinil]- ;A/,/\/-dimetilmetani.midamida^pf. de 175-1809C). -1vB6"

A piperidina (0,12 ml) foi adicionada a uma mistura diário (13) (0,00047 mol) em tetrahidrofurano (20 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Mais piperidina (0,14 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada por outras 2 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre sílica-gel (CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,05 g (21,5%) de N-[6-[(2,6-diclor fenil)metil]-2-[(4-ciano-fenil)amino]-4-pinmidinil]-1-piperidina<|cetamida^ (pf.^ de 175-1809C). Exemplo 1.B7

A piridina (0,014 mol) foi adicionada a uma mistura^de 4-[[4- amino-6-[(2J6-diclorofenil)-metil]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (0,0013 mol) em CH2CI2. Uma solução de cloreto de octanoíla (1,5 equiv) em CH2CI2 (0,5 ml) foi adicionada, gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 2 horas. Mais cloreto de octanoíla (3,5 equiv) em CH2CI2 foi adicionado, gota a gota. A mistura foi agitada. O solvente foi então evaporado. O resíduo foi tratado com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e a mistura foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica separada foi secada, filtrada e o solvente foi evaporado para dar o produto bruto. O resíduo foi recristali- zado a partir de CHCI3 e hexano, produzindo 0,443 g (68,6%) de N-[6-[(2,6- dicloro-fenil)-meti!]-2-[(4-ciano-fenil)amino]-4-pirimidinil]octanamida (pf de 135-1379C). Exemplo 1.B8 a) Uma mistura do intermediário 14 (0,082 mol) e HCI 5,4 N em 2-propanol (0,086 mol), em água (300 ml), foi agitada e aquecida até 40-45 9C, durante 30 minutos. A 4-amino-benzonitrila (0,242 mol) foi adicionada à 40-45 9C. A mistura de reação foi agitada e refluxada por 4,5 horas, então esfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi alcalinizada por adição, em porções, de NaHCO3. Esta mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada, filtrada e o ^solvente foi evaporado. Esta fração foi agitada em etanol p.a. (100 ml), filtrada fora, lavada com etanol (50 ml), então secada, produzindo 23,1 g (86%) de 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)-amino]-2-pinmÍdinil]amino]benzonitrila (comp. 17). b) Uma mistura de 4-[(4-cloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrila (0,021 mol) e HCI em 2-propanol (0,0095 mol), em água (30 ml), foi agitada por uma hora, a 45 2C. A 4-amjno-3,5-dimetil-benzonitrila (0,025 mol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada e refluxada durante a noite. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, então neutralizada com NaHCO3. Esta mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura, secada, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de CH3CN, filtrado fora e secado. O resí-duo foi agitado em CH2CI2 fervente (20 ml), então filtrado fora e secado. O resíduo foi cristalizado a partir de metiljsobutil cetona, filtrado fora e secado, produzindo 0,3 g de 4-[f^H(cianofenil)amino]-4-pirimÍdiní^mino]-3,5- dimetilbenzonitrila (comp. 25). Exemplo 1 .B9 a) A 4-[(4-cloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrila (0,003 mol), a 2,6-dibromO"4-metil-benzenamina (0,006 mol) e o HCI 1 M em éter dietílico (4,5 ml), em 1,4-dioxana (10 ml), foram combinados em um tubo e aquecidos sob Ar até que todo o éter dietílico tivesse evaporado. O tubo foi vedado e aquecido à 170 2C por 2,5 dias. A sílica-gel foi adicionada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre sílica-gel (gradiente do eluente: CH2CI2:CH3OH:NH4OH 100:0:0 a 99:0,9:0,1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi recristalizado a partir de acetonitrila, filtrado fora e secado, produzindo 0,22 g (15,9%) de 4-[[4-[(2,6-dÍbromo-4-metilfenil)amino]-2- pirimidiníl]amino]benzonitrila. b) A 4-[[4-[(4-cloro-5-metil-2-pirímidinil]amino]benzonitrila (0,01541 mol), a 4-amino-3,5-dimetil-benzonitrila (0,00219 mol), a 1-metil-2- pirrolidinona (4 ml), a 1,4-dioxana (15 ml) e a diisopropiletilamina (0,0154 mol) foram combinadas em um frasco, sob uma corrente de argônio, e ' ;aquecidas à 160-230 2C por 16 horas. O CH2Cl2 e o NaOH 1N foram adicio- < nados, e a mistura foi agitada 1 hora e filtrada para dar um sólido marrom 5 (!>. O filtrado de CH2CI2 foi separado e foi evaporado e purificado por cro matografia de coluna flash (eluente: 2% de CH3OH/CH2CI2). As frações de-sejadas foram combinadas, evaporadas e o resíduo foi agitado em CH2CI2. O precipitado sólido foi filtrado fora, combinado com o sólido marrom (!) e recristalizado a partir de CH3CN. O precipitado foi filtrado fora e secado, 10 produzindo 1,57 g (29%) de 4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-5-metÍI-4- pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitrila (comp. 52). c) O trifluormetanossulfonato de 2-[(4-cianofenil)amino]-4- pirimidinila (0,0022 mol) e a 2,6-dicloro-4-(triflúormetil)-benzenamina (0,0044 mol) foram combinados em 1,4-dioxana (2,5 ml) e aquecidos em um 15 tubo vedado, sob Ar, à 170 SC, por 40 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente. A sílica-gel foi adicionada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre sílica-gel (gradiente do eluente: CH2CI2:CH3OH:NH4OH 100:0:0 a 97:2,7:0,3). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evapo- 20 rado. O resíduo foi recristalizado a partir de CH3CN, filtrado fora e secado, produzindo 0,086 g (9,2%) de 4-[[4-[[2,6-dicloro-4-(triflúormetÍI)-fenil]amino]- 2-pirimidinil]amino]benzonitrila (comp. 23). Exemplo 1.B10

A uma suspensão de NaH (0,006 mol) em 1,4-dioxana (30 ml) 25 foi adicionado o 2,4,6-trimetil-fenol (0,006 mol). A mistura foi agitada por 15 minutos, à temperatura ambiente, e uma solução clara se formou. A 4-[(4- cloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrila (0,004 mol) foi adicionada, e a mistura de reação foi aquecida até o refluxo, sob Argônio, por 15 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, 0,5 ml de água foi 30 adicionado, seguido por 4 g de sílica-gel, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre sílica-gel (gradiente do eluente: CH2CI2:CH3OH 100:0:0 a 97:3). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 1,18 g (89,4%) de 4-[[4- (2,4,6“trimetilfenóxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (comp. 20). ;Exemplo 1 ,B11

A 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (0,0015 mol) foi agitada em etanol fervente (8 ml). O HCI 6 M em 2-propanol (0,0015 mol) foi adicionado e o sal foi deixado cristalizar-se durante a noite, à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado fora, lavado com 2- propanol e secado, produzindo 0,47 g (86%) de cloridrato de 4-[[4-[(2,4,6- trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (comp. 31). Exemplo 1.B12

Uma mistura de 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfeníl)amino]-2-pirimidiniI]ami- nojbenzonitrila (0,00303 mol) e NaBO3.4H2O (0,00911 mol), em CH3OH (30 ml) e H2O (10 ml), foi agitada e refluxada por 4 dias. A mistura de reação foi esfriada. O precipitado foi filtrado fora e o precipitado (!) foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre sílica-gel (eluente: gradiente de CH2CI2/CH3OH de 100/0 a 95/5). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,586 g (56%) de 4-[[4-[(2,4,6- trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzamida (comp. 40). O filtrado (!) foi purificado por HPLC de fase reversa (gradiente do eluente: ((0,5% de acetato de amónio em H2O)/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN (0 minuto) 75/25/0, (44 minutos) 0/50/50, (57 minutos) 0/0/100, (61,1-70 minutos) 75/25/0). Três grupos de frações desejadas foram coletados e o seu solvente foi evaporado, produzindo 0,18 g de A/3-óxido de 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2- pirimidinil]amino]benzamida (comp. 49) e 0,030 g de A/1-óxido de 4-[[4- [(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzamida. Exemplo 1 ,B13 a) Uma mistura de 4-[[4-cloro-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il]-amino]benzonitrila (*A9c) (0,00137 mol) e NH3 em 1,4-dioxana (0,5 M; 0,00548 mol) foi aquecida em um vaso de pressão, a 100 eC, por 6 dias. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2, lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, secada, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 100/0, 99/1 e 98/2). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi recristalizado a -■partir de tolueno. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 0,29 g (61,4%) de 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]- , * — —— benzonitrila. b) Como uma alternativa para a preparação deste composto, uma mistura de 4-[[4-cloro-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]- aminojbenzonitrila (0,0230 mol) em NH3 em 2-propanol (2,0 M; 60 ml) e NH3 em 1,4-dioxana (0,5 M; 20 ml) foi aquecida a 95°C por 21 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com NaOH 1 N, água e salmoura, secado, filtrado e 0 filtrado foi evaporado. O resíduo foi recristalizado com acetonitrila, produzindo 5,25 g (66,1%) de 4- [[4-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]-benzonitrila.

(0,00150 mol) e NH3 0,5 M em 1,4 dioxana (0,015 mol) foram adicionadas a um frasco de pressão. A mistu-ra de reação foi aquecida até 402C. Após 5 dias, a reação foi esfriada até a temperatura ambiente. A NH3 2,0 M em 2-propanol (0,015 mol) foi adiciona-da, e a reação foi retornada para 40-C. A reação foi diluída com éter dietíli- co e extraída com NaOH a 1 M gelado. A camada aquosa foi extraída duas vezes mais, e as fases orgânicas foram combinadas. O material insolúvel foi filtrado fora e lavado com éter dietílico, o qual dissolveu a maior parte do material no filtrado. O filtrado foi combinado com as fases orgânicas e esta solução foi secada, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado sobre cromatografia flash em sílica-gel, eluindo com CH2CI2:éter dietílico a 4:1 até 100% de éter dietílico. O material resultante foi recristalizado em tetrahidrofurano/CH3CN, filtrado fora e secado, produzindo 0,36 g (67%) de 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)azo]-1,3,5-triazin-2-il]amino]-benzonitrila. Exemplo 1 ,B14

A O-(trimetilsilil)-hidroxilamina (0,0282 mol) foi adicionada à

α N (*1.A10b) (0,00282 mol), em 1,4-dioxana (10 ml). A 'mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias. O solvente - foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com HCI 1 NI, lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e com salmoura, secado, filtrado e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cro-matografia de coluna sobre sílica-gel ((I) gradiente do eluente: CH2CI2/CH3OH 98/2 a 96/4 e (II) gradiente do eluente: CH2CI2/CH3OH 100/0, 99/1 e 98/2). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi recristalizado a partir de acetonitrila. O precipitado foi filtrado fora e secado, produzindo 0,32 g (29,2%) de 4-[[[6-(2,6- diclorofenilamino)-4-(hidroxilajnino)]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrila. Exemplo 1 .B15

O tetrahidrofurano (10 ml) e o 2,5-dimetilfenol (0,00818 mol) foram adicionados ao NaH (0,00859 mol). A mistura foi agitada por 30 minutos, à temperatura ambiente. Então, uma solução do intermediário (17) (0,00818 mol) em tetrahidrofurano (100 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 16 horas. Então, o solvente foi evaporado e NH3 em 1,4- dioxana (50 ml) foi adicionada. A mistura de reação resultante foi agitada por 16 horas. O solvente foi evaporado; e, o resíduo resultante foi tratado com H2O/CH2CI2, agitado, e filtrado. Um precipitado se formou no filtrado e foi filtrado fora, produzindo 0,42 g de fração 1. O filtrado resultante foi secado sobre K2CO3 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de vaporização (eluente: CH3OH/CH2CI2 2,5/97,5). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 2,89 g de fração 2. As frações 1 e 2 foram combinadas e recristalizadas a partir de CH3CN. O precipitado foi filtrado fora e secado, produzindo 1,16 g (42,7%) de 4-[[4-amino-6-(2,5-dimetilfenóxi)-1,3,5-triaziD.-2-il]amino]benzonitrila. Exemplo 1.B16 0

A um vaso de reação, sob Ar, foram adicionados o intermediário (17) ligado à resina, conforme preparado no exemplo A 11 (0,00015 mol), uma solução de triflato de prata (0,075 g) em sulfóxido de dimetila (1 ml), o 4-bromo-2-cloro-6-metilfenol (0,0027 mol), e o sulfóxido de dimetila (3 ml), e a bis(trimetilsilil)amida de sódio 1,0M e o dissilazano (sal sódico de 1,1,1- rlrimetil-N-(trimetilsilil)-silanamina) (3 ml). A mistura de reação foi aquecida a 95°C por 12 horas. A amostra foi filtrada, e a resina foi lavada com N,N- dimetilformamida (3 x), CH2CI2, N,/V-dimetilformamida, CH3OH, e CH2CI2 (3 x). A amostra foi clivada duas vezes com 10 % de ácido trifluoracético em CH2CI2 (5 ml, então 3 ml). O solvente foi evaporado sob N2. A purificação por HPLC de fase reversa produziu 0,0055 g de 4-[[4-amino-6-(4-bromo-2- cloro-6-metilfenóxi)-1,3,5-triazin-2-il]-amino]benzonitrila. Exemplo 1.B17

A um frasco sob Ar foram adicionados 0 intermediário (17) ligado à resina, conforme preparado no exemplo A 11 (0,00015 mol), o CsCO3 (0,975 g), o 4-cloro-2,6-dimetilfenol (0,0038 mol), o sulfóxido de dimetila (2 ml) e 1 ml de uma solução de triflato de prata (0,075 g) em sulfóxido de di-metila (1 mi). O Ar foi borbulhado através da mistura de reação por 1 minuto. O frasco foi aquecido à 95 2C, por 20 horas. A amostra foi então filtrada, e lavada com /V,N-dimetilformamida (2 x), água (3 x), A/,A/-dimetilformamida (2 x), CH3OH (1 x), e CH2CI2 (3 x). A amostra foi então clivada com 10 % de ácido trifluoracético em CH2CI2 (3 ml), produzindo 0,0043 g de 4-[[4-amino- 6-(4-cloro-2,6-dimetilfenóxi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrila. Exemplo 1 ,B18

A um frasco sob Ar foram adicionados o intermediário (17) (0,00752 mol), a /V,2,4,6-tetrametil-benzenamina (0,00752 mol) em 1,4- dioxana (20 ml) e a /V,/V-diisopropiletilamina (0,00752 mol). A mistura de reação foi agitada e refluxada por 20 horas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi transferido para um vaso de pressão com NH3 0,5M em 1,4- dioxana (0,005 mol) e NH3 2,0M em 2-propanol (0,040 mol) e a mistura foi aquecida à 115°C por 24 horas. O solvente foi evaporado, o resíduo dissol-vido em CH2CI2, lavado com NaOH 1N e água, secado com carbonato de potássio, filtrado, e 0 solvente evaporado. O resíduo foi recristalizado duas vezes com acetonitrila, filtrado fora e secado, produzindo 1,0 g (37%) de 4- [[4-amino-6-[metil-(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2- il]amino]benzonitrila (comp. 76). Exemplo 1.B19 r A 4,6-dicloro-A/-(2,6-dibromo-4-metilfenil)-1,3,5-triazin-2-amina (0,00651 mol) foi dissolvida em 1,4-dioxana (30 ml). Seqüencialménte, a 4- aminobenzonitrila (0,0066 mol) e a /V,/V-diisopropiletilamina (0,0066 mol) foram adicionadas, e a solução clara foi aquecida até o refluxo, por 4 dias. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, durante a noite, e a mistura foi diluída com acetato de etila e tratada com NaOH 1 M gelado. As camadas foram separadas, e a fase orgânica foi extraída novamente com NaOH 1 M novo. As fases aquosas combinadas foram tratadas com NaOH sólido para manter o pH > 10 e contraiavadas com acetato de etila (2 x). As fases orgânicas combinadas foram secadas, filtradas e concentradas. O re-síduo foi separado e purificado por cromatografia de coluna de vaporização sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2). As frações desejadas foram combinadas, tratadas com CH3CN, trituradas com CH3CN, filtradas fora e secadas, produzindo 0,30 g (8,0%) de 4-[[4-amino-6-[(2,6-dibromo-4-metilfenil)- amino]-1,3,5-triazin-2-iI]amino]benzonitrila. Exemplo 1.B20

O intermediário (17), a 1-(2,3-diidro-4-hidroxÍ-7-metÍI-1H-inden- 5-il)-etanona, o Cs2CO3, e a 1,4-dioxana foram adicionados a um vaso de reação, sob Ar, e aquecidos até 100-C por 48 horas, ao mesmo tempo que a amostra era ligeiramente turbilhonada. A amostra foi esfriada, e NH3 em isopropanol foi adicionada. A reação foi aquecida a 1009C em um tubo vedado por 48 horas. A mistura de reação foi esfriada e a água (3 ml) foi adicionada para dissolver o Cs2CO3. A amostra foi filtrada e purificada por HPLC, produzindo a 4-[[4-[(5-acetil-2,3-diidro-7-metil-1H-inden-4-il)oxi]-6-_ amin.o-1.3,5:triazin-2-il]annÍ£o]benzonitrila. .^kC. Atividade dos compostos de fórmula (l-A) no HIV .Exemplo 1.Ç.1 „

Um procedimento de ensaio rápido, sensível e automatizado foi usado para a avaliação in vitro dos agentes anti-HIV. Uma linha de células T4 transformada de HIV-1, MT-4, a qual foi anteriormente mostrada (Koya- nagi e col., Int. J. Câncer, 36, 445-451, 1985) ser altamente suscetível a, e permissiva para a, infecção por HIV, serviu como a linha de célula alvo. A ^inibição do efeito citopátíco induzido por HIV foi usada como o ponto final. A viabilidade das células infectadas tanto com o HIV quanto com a imitação foi avaliada de forma espectrofotométrica pela redução in situ do brometo de 3- (4,5-dimetÍltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT). A concentração citotóxica de 50% (CC50 θm μM) foi definida como a concentração de composto que reduziu a absorbância da amostra de controle infectada com a imitação em 50%. A porcentagem de proteção atingida pelo composto nas células infec-tadas por HIV foi calculada pela seguinte fórmula:

pela qual (ODT)HIV θ a densidade óptica medida com uma dada concentração do composto de teste em células infectadas com HIV; (ODC)HIV θ a densidade óptica medida para as células infectadas com HIV, não tratadas, de controle; (ODC)IMITAÇÂO é a densidade óptica medida para as células infectadas com a imitação, não tratadas, de controle; todos os valores da densidade óptica foram determinados a 540 nm. A dose que atinge 50% de proteção de acordo com a fórmula acima descrita foi definida como a concentração inibitória de 50% (IC5o θm μM). A razão de CC50 para IC50 foi definida como 0 índice de seletividade (SI). Os compostos de fórmula (l-A) foram mostrados inibir o HIV-1 eficazmente. Os valores particulares de IC50, CC50 e SI são listados na Tabela 1 abaixo. Tabela 1

2:'Compõstos de fórmula (l-Bp^^ 2.A. Preparação dos compostos intermediários ExempIo 2.A1^^_ -

Reação sob atmosfera de argônio. Uma solução de 2,4,6- trimetilbenzenamina (0,00461 mol) em 1,4-dioxana (5 ml) foi adicionada a uma solução de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (0,00439 mol) em 1,4-dioxana (5 ml). A N,/V-bis(1-metÍletil)etanamina (0,00548 mol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada e refluxada por 20 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura, secado com sulfato de sódio, filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2: hexano a 1:5, 1:2 e 1:1). Dois grupos de frações puras foram coletados e o seu solvente foi evaporado, produzindo 0,35 g (24%) de 5-bromo-4-cloro-/V-(2,4,6- trimetilfenil)-2-pirimidinamina (interm. 1) e 0,93 g (65%) de 5-bromo-2-cloro- /V-(2,4,6-trimetilfenil)-4-pinmidinamina (interm. 2). Exemplo 2.A2 a) A 4-hidroxi-5-cloro-2-metÍltÍopirimidina (0,0156 mol) e a 4- aminobenzonitrila (0,078 mol) foram combinadas como um material fundido e agitadas a 180-200-C por 6 horas. A mistura de reação foi esfriada, e triturada seqüencialmente com CH2CI2 fervente e CH3CN para obter 95% de composto puro, o qual foi secado, produzindo 1,27 g (33%) de 4-[(5-cloro-4- hidroxi-2-pirimidinil)amino]benzonitrila (interm. 3; pf. >300-C). b) O POCI3 (10 ml) foi adicionado ao intermediário (3) (0,0028 mol). O frasco foi equipado com um condensador e aquecido até 809C por 35 minutos. O material foi resfriado bruscaemnte sobre gelo e deixado e 0 precipitado resultante foi coletado e lavado com água (50 ml). A amostra foi secada. Uma fração da mesma foi adicionalmente purificada por cromato-grafia de coluna. As frações puras foram coletadas e o solvente foi evapo-rado, produzindo a 4-[(4,5-dicloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrila (interm. 4). c) A mistura do intermediário (4) (0,0132 mol) em tetrahidrofura- no (75 ml) e CH2CI2 (10 ml) foi agitada por 15 min. O HCI em éter dietílico (0,0145 mol) foi adicionado lentamente, e a mistura foi agitada por 5 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida, produzindo 3,98 g de monocloridrato de 4-[(4,5-dicloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrila (interm. 5). Exemplo 2.A3 a) A 2,4,5,6-tetracloropirimidina (0,0134 mol), a 1,4-dioxana (30 ml), a 2,4,6-trimetil anilina (0,0134 mol), e a /V,/V-bis( 1-metiletil)etanamina (0,0136 mol) foram adicionadas a um frasco, sob argônio, e agitadas à 55 9C, por 16 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2, então purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/hexano a 1/4, e 1/2). As frações desejadas foram coletadas e o seu solvente foi evaporado, produzindo 0,15 g de 4,5,6-tricloro-/\/-(2,4,6- trimetilfenil)-2-pirimidinamina (interm. 6) e 3,15 g de 2,5,6-tricloro-/V-(2,4,6- trimetilfenil)-4-pirimidinamina (interm. 7). b) Uma mistura de intermediário 7 (0,00474 mol) em NH3 (2,0 M em 2-propanol; 20 ml) foi aquecida em um vaso de pressão a 75~809C, por 40 horas. A temperatura foi aumentada para 110-115-C. O solvente foi eva-porado para produzir 1,85 g de resíduo. A amostra foi aquecida com NH3 (0,5 M em 1,4-dioxana, 20 mi), a 125gC, por 18 horas. O solvente foi evaporado, produzindo 1,7 g de uma mistura de dois isômeros, isto é, a 2,5- dicloro-/V4-(2,4,6-trimetilfenil)-4,6-pirimidinadiamina (interm. 8) e a 5,6- dicloro-A/4-(2,4,6-trimetilfenil)-2,4-pirimidinadiamina (interm. 9). Exemplo 2.A4 a) Uma mistura de 4-[(1,4-diidro-4-oxo-2-pirimidinil)amino] ben- zonitrila (0,12 mol), em POCI3 (90 ml), foi agitada e refluxada sob Argônio, por 20 minutos. A mistura de reação foi lentamente vertida sobre 750 ml de gelo/água, e o sólido foi separado por filtração. O sólido foi suspenso em 500 ml de água, e o pH da suspensão foi ajustado para neutro por adição de uma solução a 20% de NaOH. O sólido foi novamente separado por filtração, suspenso em 200 ml de 2-propanona, e 1000 ml de CH2CI2 foram adi- * sionados. A mistura foi aquecida até que todo o sólido tivesse dissolvido. , Após esfriar até a temperatura ambiente, a camada aquosa foi separada, e 5 a camada orgânica foi secada. Durante a remoção do agente secante por filtração, um sólido branco se formou no filtrado. O esfriamento adicional do filtrado no freezer, seguido por filtração, produziu 21,38 g (77,2%) de 4-[(4- cloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrila (interm. 10). b) O intermediário (10) (0,005 mol), a 1 -bromo-2,5- 10 pirrolidinadiona (0,006 mol) e o triclorometano (10 ml) foram combinados ef um tubo vedado e aquecidos a 100°C durante a noite. A mistura de rea^ao foi deixada esfriar até a temperatura ambiente. A sílica-gel (2 g) foi adicionada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia * de coluna de vaporização sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/hexanos a 9/1). * 15 As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 1,31 g (84,5%) de 4-[(5-bromo-4-cloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrila (in- A term. 11). Exemplo 2.A5

A um frasco sob Argônio foi adicionada a 4-amÍno-2,5,6- 20 tricloropírimidina (0,08564 mol), a 4-amino-benzonitrila (0,1071 mol), a 1- metil-2-pirrolidinona (17 ml) e o HCI em éter dietílico (1M; 85,6 ml). A mistura foi colocada em um banho de óleo a 130°C, sob uma corrente de nitrogênio, até que o éter fosse terminado. Uns 10 ml adicionais de 1-metil-2- pirrolidinona foram adicionados. A mistura foi aquecida a 145°C por 16 ho- 25 ras, sob argônio. A 1,4-dioxana foi adicionada. A mistura foi refluxada, esfriada, então filtrada. O filtrado foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2, lavado com NaOH a 1 N, então filtrado. O sólido foi dissolvido em 2- 7 propanona, evaporado sobre sílica-gel, e cromatografado usando 1-3% de 2-propanona em hexano como eluente. As frações puras foram coletadas e 30 o solvente foi evaporado, produzindo 1,63 g (6,8%) de 4-[(4-amino-5,6- dicloro-2-pirimidinil)amino]benzonitriia (interm. 12). 2.B. Preparação dos compostos finais de fórmula (l-B) Exemplo 2.B1 sob argônio, contendo o intermediário (1) (0,00107 mol), foi adicionado o éter. A esta solução homogênea foi adicionado o HCI/éter dietílico (1M; 0,00109 mol). O solvente foi evaporado e a 1,4-dioxana (35 ml) e a 4-aminobenzonitrila (0,00322 mol) foram adicionadas. A mistura de reação foi agitada e refluxada por 4 dias. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2, lavado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, secado, filtrado e o solvente foi evaporado para dar 0,79 g de óleo âmbar. O óleo foi purificado por HPLC de fase reversa. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo os resíduos 1 e 2.

O resíduo 1 foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: 0 e 2% de CH3OH:CH2CI2). As frações puras foram cole-tadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,0079 g (2,0%) de 4-[[5-cloro- 2-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-4-pirimidÍnil] amino]benzonitrila (composto 1).

O resíduo 2 foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: 0 e 2% de CH3OH:CH2CI2). As frações puras foram cole-tadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,0044 g (1,0%) de 4-[[5- bromo-2-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-4-pirimidinil]amino]benzonitrila (composto 2). b) A um frasco contendo o intermediário 2 (0,00285 mol) foi adi-cionado o éter. A esta solução homogênea foi adicionado o HCI em éter di- etíiico (1M; 0,00855 mol). O solvente foi evaporado e a 1,4-dioxana (20 ml) foi adicionada. Finalmente, a 4-aminobenzonitrila (0,00291 mol) e a 1,4- dioxana (15 ml) foram adicionadas e a mistura de reação foi agitada e refluxada por sete dias. O solvente foi evaporado, o resíduo dissolvido em CH2CI2, lavado com NaOH 1 M, e o solvente evaporado. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (10 ml) e o precipitado foi filtrado fora e secado, produzindo 0,15 g (13%) de 4-[[5-bromo-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila (comp. 3). Exemplo 2.B2 a) Uma mistura a 3:1 de intermediário (8) e intermediário (9) 4como preparados no exemplo A3b] e 4-aminobenzonitrila (0,01422 mol) foi aquecida em um vaso de pressão, a 180°C, por 5 horas. A amostra foi divi-dida entre o CH2CI2 e o NaHCO3 diluído, secada sobre K2CO3, filtrada, e evaporada. O CH3CN foi agitado nela, o precipitado resultante removido por filtração. O filtrado foi adicionalmente purificado por HPLC de fase reversa. As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,17 g de trifluoracetato de 4-[[4-amino-5-cloro-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]- 2-pirimidinil]amino]benzonitrila (1:1) (comp. 4). Exemplo 2.B3

O HCI em éter dietílico (1M; 0,0045 mol) foi adicionado a uma suspensão de intermediário (4) (0,003 mol) em 1,4-dioxana (5 ml), agitado sob argônio em um tubo capaz de vedação. A mistura foi aquecida para evaporar o éter dietílico, e a 2,4,6-trimetilbenzenamina (0,009 mol) foi adici-onada. O tubo foi vedado, e a mistura de reação foi aquecida para 150eC por 12 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente. Seqüencialmente, sílica-gel (2,2 g) e o CH3OH (50 ml) foram adicionados. Após a evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia flash (gradiente do eluente: CH2CI2:CH3OH:NH4OH 99,5: 0,45: 0,05 até 99: 0,9: 0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi secado, produzindo 0,80 g (73,4%) de 4-[[5-cloro-4-[(2,4,6- trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (comp. 5). Exemplo 2.B4

Uma mistura de intermediário (5) (0,0025 mol) e 2,6-dibromo-4- metilbenzenamina (0,0075 mol) em 1,3-dioxana (5,0 ml), em um tubo vedado, sob argônio, foi aquecida e agitada a 160°C, por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada por evaporação rotativa sobre sílica-gel (2,0 g). O material foi purificado por cromatografia flash (eluente: hexanos: CH2CI2 a 1:1; CH2CI2 puro; 0,5%, 1% de (10% de NH4OH em CH3OH) em CH2CI2) para 90% de pureza. A recristalização proporcionou 0,15 g (12,2%) de 4-[[5- cloro-4-[(2,6-dibromo-4-metilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (comp. 10; 95% de pureza). Exemplo 2.B5

O NaH (0,0075 mol; suspensão a 60% em óleo) foi adicionado a uma suspensão de 2,4,6-trimetil-fenol (0,0075 mol) em 1,4-dioxana (5 ml), em um tubo capaz de vedação, sob argônio. A mistura foi agitada por 15 minutos, e o intermediário (4) (0,0025 mol) foi adicionado. O tubo foi vedado, e a mistura de reação foi aquecida para 1509C, por 15 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente. Após a sílica-gel (2,0 g) ser adicionada, o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromato-grafia de coluna flash sobre sílica-gel (gradiente do eluente: CH2CI2: hexano a 9:1 até 100:0; então CH2CI2:CH3OH:NH4OH a 100: 0: 0 até 97: 2,7: 0,3). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi secado, produzindo 0,73 g de (80,2%) de 4-[[5-cloro-4-(2,4,6-trimetilfenóxi)- 2-pirimidinil]amino] benzonitrila (comp. 6). Exemplo 2.B6

O NaH, suspensão a 60% em óleo (0,003 mol), e 1-metil-2- pirrolidinona (3 ml) foram adicionados a uma suspensão de 4-hidroxi-3,5- dimetilbenzonitrila (0,003 mol) em 1,4-dioxana (3 ml), em um tubo capaz de vedação, sob argônio. Após o H2 ter evolvido, o intermediário (11) (0,001 mol) foi adicionado. O tubo foi vedado e a mistura de reação foi aquecida para 1602C por 16 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, transferida para um bequer e diluída com metanol (20 ml). A água (200 ml) foi adicionada, gota a gota. A mistura aquosa foi extraída com CH2CI2/CH3OH a 90/10 (3 x 300 ml). A camada orgânica foi separada, secada, filtrada e adsorvida sobre sílica-gel (1 g). O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH de 100/0/0 a 98/1,8/0,2). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi triturado com CH3CN quente, filtrado fora, então secado, produzindo 0,20 g (47,6%) de 4-[[5-bromo-4-(4“CÍano-2,6-dimetilfenóxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (comp. 17). Exemplo 2.B7

A um vaso de pressão sob argônio foi adicionado o intermediário 12 (0,00286 mol), a 4-ciano-2,6-dimetilanilina (0,00571 mol), o HCI a1M em éter dietílico (0,00140 mol) e a 1,4-dioxana (8 ml). A mistura de reação foi aquecida em um banho de óleo, sob uma corrente de nitrogênio, até que todos os solventes tivessem evaporado. 1-metü-2-pirrolidinona (3 ml) foi adicionada, e a mistura de reação aquecida à 220-240 -C por 3 horas. O aquecimento foi continuado à 210-220 -C por 6 horas. O resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxana, evaporado, dividido entre o CH2CI2 θ o NaOH a 1 N, filtrado, as camadas orgânicas secadas com carbonato de potássio e evaporadas. O composto desejado foi isolado e purificado por cromatografia de fase reversa preparativa. As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,0165 g (1,1% após a liofilização) de trifluoracetato de 4-[[4-^mino-5-cloro-6-[(4-ciano-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino] benzonitrila (1:1) (comp. 19). Exemplo 2.B8

Uma mistura de intermediário (11) (0,0011 mol), 2,6-dimetil-4-(2- propil)benzenamina (0,0011 mol), /V,/V,/V'/V-tetrametil-1,8-naftalenodiamina (0,0022 mol) e HCI a 1 M em éter (2,3 ml) (0,0023 mol), em 1,4-dioxana (25 ml), foi agitada e aquecida até 95-C por 16 horas. O solvente foi removido por evaporação rotativa e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória de fase reversa. As frações combinadas contendo o material desejado foram liofilizadas para produzir 0,23 g de 2012C (comp.). Exemplo 2.B9 /V,/V-di(metiletil)etanamina (0,0024 mol) foi adicionada à 4- amino-2,5-dimetil-3,4-benzonitrila (0,00219 mol) e à 4-[[(5-bromo-4,6- dicloro)-2-pirimidinil]amino]-benzonitrila (0,00218 mol). O frasco pequeno de reação foi vedado e aquecido para 155-160 9C, com agitação, por 1,5 dias. A amostra foi esfriada até a temperatura ambiente. A amostra foi tratada 82 : : •*• v : :» : com cromatografia de coluna flahs sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2). A puri-ficação foi completada através de HPLC preparativa para produzir 0,05 g de * 4-[[5-bromo-4-cloro-6-[(4-ciano-2,6-dimetilfenil)amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila (5,0%); pf de 259-2602C. Exemplo 2.B10

De forma seqüencial a 2,4,6-trimetilbenzenamina (0,0022 mol) e a A/,/V-di(metiletil)-etanamina (0,0024 mol) foram adicionadas a uma solução de e 4-[[5-bromo-4,6-dicíoro)-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (0,00218 mol) em 1,4-dioxana (10 ml). O tubo foi vedado e a suspensão foi aquecida até 120-1302C em um banho de óleo, ao mesmo tempo que agitando por 90 ho ras. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente. Mais N,N- di(metiletil)-etanamina (15 mi) foi adicionada, e a amostra foi aquecida no-vamente para 120-130 SG por 64 horas. A reação foi aquecida à 1502C por 6 dias. A amostra foi esfriada até a temperatura ambiente. A amostra foi diluí- da com acetato de etila e ektraída com NaOH a 1M gelado. A fase aquosa foi contralavada com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas e concentradas. Cromatografia de coluna flash sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2). A amostra foi adicionalmente purificada por HPLC prepa-ratória, para produzir 0,53 g de 4-[[5-bromo-4-cloro-6-[(2,4,6- trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrila (54,9%); pf de 220- 2212C. Exemplo 2.B11

Uma mistura de 4-aminobenzonitrila (0,0043 mol) e

Cl (0,0021 mol), em 1,4-dioxana (30 ml), foi agitada a 100°C por 16 horas. O solvente foi removido por evaporação rotativa. O resíduo sólido foi triturado e o resíduo foi secado em vácuo, a 40°C, por 16 horas, produzindo 0,452 g de

» (55%); pf. >300-C. Exemplo 2.B12 , Br YN

A um vaso de pressão foi adicionada a

(0,00567 mol), 4-aminobenzonitrila (0,01163 mol) e 1-metil-2-pirrolidinona (20 ml). A mistura de reação foi aquecida à 140 °C por 16 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e a acetonitrila e a água foram adi-cionadas. O precipitado resultante foi filtrado, e o sólido recristalizou-se com a acetonitrila para dar 1,27 g de 4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenóxi)-6- metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (52); pf. de260-262°C. Exemplo 2.B13

O intermediário (11) (0,001 mol) e 2,6-dimetii-4-aminobenzo- nitriia (0,00473 mol) foram combinados e aquecidos até 150eC, ao mesmo tempo agitando por 16 horas. A amostra foi dissolvida em CH3OH e evapo-rada sobre sílica-gel (1 g) e eluída com hexanos: CH2CI2 a 1:1, CH2CI2:he- xanos a 4:1, e CH2CI2 puro (2 L). As frações desejadas foram evaporadas e o resíduo foi secado em vácuo por 16 horas, à 459C. O assim obtido foi transferido para um frasco pequeno de 4 ml em CH2CI2 e o solvente foi eva-porado, produzindo 0,120 g de 4-[[5-bromo-6-[(4-ciano-2,6-dimetilfenÍI)ami- no]-2-pirimidinil]amino]bénzonitrila (28,6%); pf. de 277-2802C. Exemplo 2.B14 4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenóxi)"6-cloro-2-pirimidinil] aminoj-benzonitrila (0,00250 mol) e NH3/1,4-dioxana 0,5M (0,015 mol) foram aquecidas em um vaso de pressão, a 150°C, por 4 dias. A amostra foi dei-xada assentar-se em condições ambientes por 2 dias. A água foi adicionada lentamente à mistura até que um precipitado se formasse. A mistura foi agi-tada por 2 horas e filtrada. O sólido foi recristalizado a partir de CH3CN para obter 0,58 g (fração 1). O filtrado foi evaporado (fração 2). Ambas as frações foram combinadas e purificadas por cromatografia de coluna, eluindo com CH2CI2. O resíduo resultante da fração desejada foi recristalizado a partir de CH3CN para produzir 0,44 g de 4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-ciano-2,6- dimetilfenóxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitri!a (40,5%). A amostra foi secada a 80°C por 16 horas, a 0,027 kPa (0,2 mm de Hg). Exemplo 2.B15 4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenóxi)-6-cloro-2-pirimidinil]- -aminoj-benzonitrila (0,000660 mol), o tetrahidrofurano (1 ml), e a 1- pirrolidinaetanamina (0,00198 mol) foram adicionados a um vaso' de pressão. A mistura foi aquecida à 752C, por 16 horas. O CH2CI2 foi adicionado, e a mistura foi lavada com água, secada, filtrada e o filtrado foi evaporado. A purificação usando cromatografia de coluna flash, eluindo com meta- nol:cloreto de metileno a 1:9, produziu um sólido, o qual foi redissolvido em CH3CN. O HCI/éter dietílico 1,0M (0,48 ml) foi adicionado, e a mistura foi esfriada em gelo. A filtração produziu 0,19 g de cloridrato de 4-[[5-bromo-4- (4-ciano-2,6-dimetilfenóxi)-6-[(1-pirrolidinil)etilamino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila (1:1) (50,6%); pf de 208-2102C. Exemplo 2.B16

A um vaso de pressão foi adicionada a 4-[[5-bromo-4-(4-ciano- 2,6-dimetilfenóxi)-6-cloro-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (0,00064 mol), o tetrahidrofurano (3 ml), 0-metilidroxílamina (0,06 g), o tetrahidrofurano e NaOH 1N (0,00067 mol). A mistura de reação foi agitada por 3 dias à temperatura ambiente, então por 1 dia a 75°C, por 1 dia a 90°C e por 2 dias a 110°C. À O-metilidroxilamina (0,60 g) foi adicionado tetrahidrofurano (4 m!) e NaOH 50% (0,00719 mol). O líquido foi decantado no frasco de reação e a mistura de reação foi aquecida à 110 -C por 3 dias. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2, lavado com uma solução saturada de NaHCO3 e água, secado (Na2SO4), filtrado e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 98/2). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de CH3CN, filtrado fora e secado, produzindo 0,15 g de 4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenóxi)-6- (metoxiamino)-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (51%); pf de 185-1862C. A amostra foi secada (0,027 kPa (0,2 mm de Hg), 80 -C, 16 horas). Exemplo 2.B17 a) n-butil lítio (2,0 I, 0,005 mol) foi adicionado a uma solução agitada, a 0°C, de 1-(metil-etil)-2-propanamina (0,70 ml, 0,005 mol) e te- trahidrofurano (300 ml). Após agitação sob resfriamento por 30 min, o composto (17) (0,005 mol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada gelada -por 30 min, em cujo ponto bromoacetato de 1,1 -dimetiletila (1,5 ml, 10 mmoles) foi adicionado e a temperatura foi deixada elevar-se até a temperatura ambiente e a reação foi agitada por três. Em um frasco separado, o n- butil lítio (2,0 ml, 5 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada, a 0°C, de 1-(metiletil)-2-propanamina (0,70 ml, 5 mmoles) em tetrahidrofurano (50 ml) e deixado reagir por 30 min, em cujo tempo foi transferido para a reação à temperatura ambiente. Este procedimento foi repetido. Esfriada bruscamente com 0,5 ml de H2O, a amostra foi concentrada por evaporação rotativa sobre sílica-gel, e purificada por cromatografia flash (eluindo com 0, 10, 20% de acetato de etila em hexanos), para dar um sólido branco de pf. de 195-1979C.

b) Uma suspensão do composto (17) em 40 ml de N..N- dimetilformamida foi tratada com 0,24 g de NaH. A mistura efervescente foi agitada por 90. Uma solução de 1,4-didoro-1,4-butanodiona em 10 ml de A/,/V-dimetilformamida foi preparada e esfriada em um banho de gelo. A mistura preparada a partir do composto (17) foi transferida para a solução gelada de 1(metiletil)-1-propanamina e foi aquecida até a temperatura ambiente, com agitação, por 42 horas. Outro 0,24 g de NaH foi adicionado, a reação foi agitada por 3 dias, e diluída com éter e vertida em gelo. A precipitação foi removida por filtração. O filtrado de 2 fases foi separado e a fração aquosa acídica foi extraída duas vezes mais com éter. As frações combinadas de éter foram lavadas com pequenos volumes de água destilada e secadas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica-gel. HPLC prep de fase reversa, com esfriamento imediato para a liofilização das frações apropriadas, proporcionou 0,07 g de

N (7,8%); pf. de 232-233°C. c) A um frasco sob argônio foi adicionado NaH 60% e tetrahi drofurano. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 10 min e o com-posto (17) adicionado. Após agitar por 1 h, carbonocloridato de etila foi adi-cionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por outras 16 h e o solvente evaporado. O resíduo foi parcialmente dissolvido em sul-fóxido de dimetila e filtrado. O filtrado foi purificado por Cromatografia de

fase reversa e liofilizado para dar 0,47 g (18%) de d) Uma mistura de 4-[[5-amino-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenóxi)-2- pirimidinil]amino]benzonitríla (0,00147 mol) em anidrido de ácido etanóico (10 ml) e 2-propanona (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi então aquecida até 552C, e mais anidrido de ácido etanóico (3 ml) foi adicionado. A mistura foi removida do calor após 18 horas e agitada por 6 dias à temperatura ambiente. A amostra foi concentrada por evaporação rotativa até um sólido. A purificação por cromatografia de coluna (eluindo com 0, 0,5, 1, 1,5, 2% de (10% de NH4OH em CH3OH) em clo reto de metileno) produziu

secado em vácuo por 16 horas, à 609C. Exemplo 2.B18

Uma mistura de 4-[[4-(4-ciano-2,6-dimetilfenóxí)-5-nitro-2- pirimidinil]amino]-benzonitrila (0,0005 mol) em tetrahidrofurano (20 ml) foi hidrogenada durante a noite com Pd/C a 10% (0,100 g) como um catalisador. Após a captação de H2 (3 equiv; 0,0015 mol), o catalisador foi filtrado fora e o filtrado foi concentrado por evaporação rotativa e secado em vácuo durante 16 horas, a 40°C, produzindo 0,15 g de 4-[[5-amino-4-(4-ciano-2,6- dimetilfenóxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (84%); pf. >3002C. Exemplo 2.B19 . 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-5-nitro-2-pirimidinil]amino]benzo- 5 nitrila (0,001 mol), o Pd/C a 10% (0,025 g), o etanol (20 ml), e a hidrazina (0,030 mol) foram combinados para formar uma pasta fluida e agitados à temperatura ambiente por 16 horas. O solvente foi removido por evaporação rotativa. O resíduo foi absorvido em tetrahidrofurano (20 ml) e metanol (1 ml). Uma segunda porção de hidrazina (0,5 g) foi adicionada, e a reação foi 10 agitada por 16 horas, à temperatura ambiente. Uma terceira porção de hidrazina (0,5 ml) foi adicionada e a reação foi agitada por 16 horas adicionais, à temperatura ambiente. A amostra foi concentrada por evaporação rotativa sobre sílica-gel (1 g) e purificada por cromatografia flash (eluente: 0,5, 1,2 % 10% de (NH4OH em CH3OH) em CH2CI2). As frações desejadas 15 foram purificadas por HPLC preparatória para produzir 0,24 g de 4-[[5- —-~~aminn^44(274^j±rietiLf AΠ i t.) a mi nn]-2-pi rimidi n i l]amin o]benzon itri la (70%); pf. de 224-2252C. Exemplo 2.B20

O composto (3) (0,001 mol), trimetil silanocarbonitrila (0,0012 20 mol), Pd(PPh3)2CI2 (0,020 g), Cul (0,010 g) e CF3COOH/H2O (3 ml) foram combinados em um tubo vedado e aquecidos até 110°C por 10 horas. Segundas porções dos catalisadores Pd(PPh3)2CI2 (0,020 g) e Cul (0,10 g), e CF3COOH/H2O (3 ml) foram adicionadas e a mistura de reação foi agitada por 10 horas, a 110°C. O material foi concentrado por evaporação rotativa. 25 O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa. As frações desejadas foram concentradas e purificadas por HPLC preparativa de fase reversa e secadas com uma corrente de N2, então em vácuo a 40°C por 16 horas. Rendimento: 0,011 g de 4-[[5-etinil-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2- pirimidini!]amino]benzonitrila; pf. de 165-175°C. Exemplo 2.B21

O composto (3) (0,000906 mol), o tributilfenil estanano (0,000906 mol), 0 Pd(PPh3)4 (0,002718 mol), e a 1,4-dioxana (3 ml) foram combinados sob N2 em um tubo vedado e aquecidos até 110QC por 16 ho-ras. A amostra foi purificada por HPLC de Fase Reversa Preparatória, então * -secada sob corrente de Ar. A secagem em vácuo produziu 0,0845 g de 4- , [[5-fenil-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila; pf. de 5 209-214-C. Exemoio 2.B22

O composto (3) (0,001 mol), o tetraetenil estanano (0,22 ml), a 1,4-dioxana (2 ml) e Pd(PPh3)4 (0,112 g) foram combinados em um tubo ve-dado, sob Ar. A mistura foi agitada e aquecida até 1002C por 16 horas. Mais 10 tetraetenil estanano e Pd(PPh3)4 foram adicionados. A reação foi colocada sob Ar, agitada e aquecida. A reação foi concentrada por evaporação rotativa e purificada sobre HPLC preparativa. O material foi secado com uma corrente de N2, e secado sob vácuo por 4 horas, a 609C, para obter 0,422 g de 4-[[5-etenil-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila; pf. de 237-2429C. Exemplo-2.B23

O composto (3) (0,001225 mol), o CuCN (0,001470 mol) e a . /V,/V-dimetilformamida (2 ml) foram combinados em um tubo vedado sob Ar-gônio, então agitados e aquecidos até 1609C por 16 horas. O resíduo foi 20 purificado por cromatografia de coluna (eluente: CH2CI2/hexano a 1/1, então CH2CI2 puro). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evapo-rado. O resíduo foi triturado sob CH2CI2, à temperatura ambiente. O sólido foi secado (vácuo, 409C, 24 horas), produzindo 0,0864 g de (24%); pf, de 254-2599C.

As Tabelas 2, 3, 4 e 5 listam os compostos de fórmula (l-B) que foram feitos análogos ao dos exemplos acima descritos.

O mesmo teste como descrito acima para os compostos de fór- mula (l-A) (exemplo 1.C.1) foi usado para a avaliação in vitro dos agentes anti-HIV de fórmula (l-B). Os compostos de fórmula (l-B) foram mostrados inibir o HIV-1 eficazmente. Os valores particulares de IC50, CC50 θ SI dos compostos de fórmula (l-B) são listados na Tabela 6 abaixo. Tabela 6

Nas partes-qae’'se seguem, o termo 'TA' significa temperatura ambiente, THF’ significa tetrahidrofurano e ’EtOAc' significa acetato de etila. 3.A. Preparação dos intermediários J Exemplo3J\1

O material de partida 2f4-dicloro-1,3,5-triazina foi preparado em 34,8% de rendimento pelo método de Synthesis 1981, 907. Uma solução de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,0238 mol) em 1,4-dioxana (120 ml) foi preparada com agitação vigorosa. 4-aminobenzonitrila (0,0240 mol) foi adicionada em uma porção, resultando em uma suspensão. A/,/V-bis(1 -metiletil) etanamina (0,0241 mol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada à TA por 48 horas. A reação foi concentrada em vácuo para produzir um xarope laranja viscoso, o qual foi dissolvido com EtOAc e tratado com NaOH a 1 M gelado. As fases aquosas combinadas foram extraídas de novo com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados e o filtrado foi evaporado para dar 5,27 g de pó amarelo, que foi submetido à cromatografia flash sobre sílica-gel (eluente: 100% de CH2CI2 até CH2CI2/Et2O a 90:10). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporadopara-dar-3,87gdeum--sóHdomão-.totalmente..branco..queJoLre- cristalizado a partir de CH3CN, filtrado fora e secado, produzindo 3,57 g c f-y (64,8%) de 4-[(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino]benzonitrila (Intermediary IÍTTP reparação doscompostos finaisx % e Exemplo 3.B.1 x '—" ^Intermediário (1) (0,00160 mol) foi parcialmente dissolviáo por agitação em 1,4-dioxana (10 ml). Seqüencialmente, 2,4,6- trimetilbenzenamina (0,00164 mol) e a /V,A/-bis-(1-metiletil)etanamina (0,00164 mol) foram adicionadas, e a suspensão resultante foi aquecida até o refluxo, com agitação. A mistura clareou a 40-502C. Após 4,5 dias ao refluxo, a reação foi esfriada até a TA, diluída com Et2O, e tratada com NaOH a 1 M gelado. EtOAc foi adicionado para dissolver todo o material entre as 2 camadas. A fase orgânica foi separada e extraída com NaOH a 1 M gelado. As frações aquosas combinadas foram lavadas com EtOAc, adicionando NaOH sólido para ajustar o pH para >10. As fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e o solvente foi evaporado em vácuo para dar 0,60 g de sólido ceráceo marrom. Esta fração foi purificada por croma- tografia flash sobre sílica-gel (eluente: 100% de CH2CI2 até CH2Cl2/Et2O a 80:20). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 0,40 g de sólido ceráceo branco, que foi recristalizado a partir de CH3CN. O precipitado foi filtrado fora e secado, produzindo 0,24 g (45,4%) de 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrila (composto 1). Exemplo 3.B.2 NaH (0,0025 mol) e THF (5 ml) foram adicionados a um frasco equipado com um funil de adição. Uma solução de 2,4,6-trimetilfenol (0,00206 mol) em THF (15 ml) foi adicionada, gota a gota, com agitação, durante 15 minutos. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 45 minutos. O Intermediário (1) (0,00203 mol) foi adicionado em uma porção. A mistura de reação foi agitada por 4 dias. A reação foi esfriada bruscamente vertendo sobre gelo (75 ml). Com a fusão, uma quantidade mínima de precipitado se formou. A mistura foi tratada com Et2O e EtOAc e as.frações-foram..separadas._.0.-pH-.da.fração.aquosa._foi.ajustado._para..>1.0. por tratamento com NaOH sólido e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram tratadas com NaOH a 1 M gelado. As fases orgânicas foram secadas sobre MgSO4. A concentração em vácuo proporcionou 0,65 g de pó branco. Esta fração foi recristalizada a partir de CH3CN, filtrada fora e secada, produzindo 0,50 g (74,4%) de 4-[[4-(2,4,6-trimetilfenóxi)-1,3,5- triazin-2-il]amino]benzonitrila (composto 2). Exemplo 3.B.3

O Intermediário (1) (0,00203 mol) e 1,4-dioxana (15 ml) foram adicionados a um frasco e agitados. De forma seqüencial, 2,4,6- trimetilbenzenotiol (0.002ÇH mol) e N,N-bis(1-metil-etil)etanamina (0,00207 mol) foram adicionados e agitados à temperatura ambiente. Após agitar por uma hora, o THF (10 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 64 horas e esfriada até a TA. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e tratada com NaOH a 1 M gelado. A fase aquosa foi extraída com EtOAc, ao mesmo tempo mantendo 0 pH > 10 com a adição de NaOH sólido. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 e con- centradas para proporcionar 0,75 g de pó amarelo. O resíduo foi cristalizado a partir de CH3CN, filtrado fora e secado, produzindo 0,64 g (90,7%) de 4- ' f[4-[(2,4,6-trimetilfenil)tio]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrila (composto 3).

A Tabela 7 lista os compostos de fórmula (l-C) que foram prepa- 5 rados de acordo com um dos exemplos acima descritos. Tabela 7

3ÍC. Exemplo farmacolóóicST~ Exemplo 3.C.1

O mesmo teste como descrito acima para os compostos de fór- mula (l-A) (exemplo 1.C.1) foi usado para a avaliação in vitro dos agentes antí-HIV de fórmula (l-C). Os compostos de fórmula (l-C) foram mostrados inibir o HIV-1 eficamente. Os valores particulares de IC5o, CC5o θ SI dos compostos de fórmula (l-C) são listados na Tabela 8 abaixo. Tabela 8

Preparação das partículas da presente inverfcão <8^: de composto 17 de fórmula (l-A) eM2 g)de hidroxipropil me- iilcelulose 2910 5 mPa.s (HPMC 2910 5 mPa.s) foràrrímisturados até que a mistura estivesse homogênea. A mistura foi alimentada para uma extrusora de parafuso único Gimac L/D 24:1, tendo os seguintes parâmetros de ope-ração: a taxa do parafuso era 30 revoluções por minuto, a temperatura variou de 702C a 2352C. O rendimento foi 17 g (85 %). O extrudado da fusão foi moído e as frações com tamanho de partícula abaixo de 15θQim (condição I no ponto 6) e entre 500 e 850 μm (condição II no ponto 6) foram coletados. 5. Estabilidade térmica do composto antiviral no extrudado da fusão

A estabilidade térmica do composto 17 de fórmula (l-A), após a extrusão em fusão, foi determinada por HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho). Nenhuma degradação do composto antiviral pôde ser detec-tada, o que confirma a estabilidade térmica do dito composto após a extrusão em fusão. S.-Estudo-de-dissolucão- - —

Os estudos de dissolução in vitro foram efetuados sobre as frações de extrudado da fusão descritas no ponto 4. 375 mg de cada fração foram diretamente adicionados ao meio de dissolução. A fração com tamanho de partícula entre 500 e 850 μm foi também enchida em uma cápsula de gelatina n2 0 EL, a qual foi então adicionada ao meio de dissolução (III). O meio de dissolução era 900 ml de HCI a 0,1 N, a 37°C, na Aparelhagem 2 (USP 23, Dissolução <711>, págs. 1791-1793) (pá, 100 rpm). A concentração do composto de ingrediente ativo 17 de fórmula (l-A), dissolvido no meio de teste, foi determinada removendo-se uma amostra de 3 ml no tempo indi-cado, filtrando-se a amostra sobre um filtro millex-LCR, medindo-se a sua absorbância à 286 nm e calculando-se a concentração a partir da mesma. Foram obtidos os seguintes resultados:

I: composto 17 de fórmula (l-A):HPMC 2910 5 mPa.s (1:1,5 (p/p)); fração com tamanho de partícula abaixo de 150 μm II: composto 17 de fórmula (l-A):HPMC 2910 5 mPa.s (1:1,5 (p/p)); fração com tamanho de partícula entre 500 e 850 μm III: composto 17 de fórmula (l-A):HPMC 2910 5 mPa.s (1:1,5 (p/p)); fração com tamanho de partícula entre 500 e 850 μm, enchida em uma cáp- sula-de.gelatina.nL0. EL O estudo de dissolução in vitro a partir das frações de extrudado 10 da fusão e da fração enchida em uma cápsula de gelatina mostra que a liberação da droga atingiu pelo menos 85% após 60 minutos.

Claims (61)

1. Partícula consistindo em uma dispersão de sólidos, caracterizada pelo fato de que compreende (a) um composto apresentando a fórmula

um N-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável ou uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, em que Y é CR5 ou N; A éCH; n é 1; Q é -NR1R2 ou quando Y for CR5 então Q pode também ser hidro gênio; R1 e R2 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, hidróxi, Ci-i2alquila, Ci-i2alquilcarbonila, em que cada um dos grupos C-i-i2alquila pode opcionalmente e cada um individualmente pode ser substituído com um ou dois substituintes cada independentemente selecionado de hidróxi e Het; ou R3 é hidrogênio ou C1_6alquila; e R4 cada é independentemente halo, ciano, amino-carbonila, ou quando Y for CR5 então R4 pode também representar Cvealquila substituída com ciano; R5 é hidrogênio ou Ci^alquila; L é -X1-R6 ou -X2-Alk-R7 em que R6 e R7 cada um independentemente é fenila ou fenila substituída com dois, três ou quatro substituintes cada um independentemente selecionado de halo, Ci_6alquila, Ci-βalquilcarbonila, formila, ciano, nitro, e trifluormetila; ou quando Y for CR5 então R6 e R7 podem também ser selecionados de fenila substituída com trialo- metilóxi; ou quando Y for N então R6 e R7 podem também ser selecionados de indanila, cada uma da dita indanila pode ser substituída com dois substituintes cada um independentemente selecionado de Ci.6alquila, C-i-ealquilcarbonila; X1 e X2 são cada um independentemente -NR3-, -N=N-, -O- ou -S-; Alk é Ci^alcanodiíla; ou quando Y for CR5 então L pode também ser selecionado de Ci-ioalquila substituída com fenila, em que a pode ser substituída com dois substituintes cada um independentemente selecionado de halo; arila é fenila; Het é pirrolidinila, piperidinila, opcionalmente substituída com um grupo oxo; ou um composto apresentando a fórmula R! um /V-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável, uma amina qua-ternária ou uma forma estereoquimicamente isomérica, em que -b1=b2-C(R2a)=b3-b4= representa um radical bivalente de fórmula -CH=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-1); q é 0; R1 é hidrogênio, formila, C^θalquilcarbonila, Ci.6alquiloxicarbonila, ou Ci-βalquila substituída com formila;

R e ciano; R2 cada é independentemente halo, Ci-βalquila ou ciano; R6 é metila; L é -X-R3 em que R3 é fenila, em que a fenila pode opcionalmente ser substituída com dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado a partir dos substituintes definidos em R2; e X é -NR1-, -O- ou -S-; Q representa hidrogênio, Ci.6alquila, halo ou -NR4R5; e R4 e R5 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-i2alquila ou Ci-i2alquilóxi, em que cada um dos grupos i2alquila antes mencionados pode opcionalmente e cada um individualmente ser substituído com Het; ou Y representa halo, C2-6alquenila, C2-6alquinila, ciano, nitro, amino, NHC(=O)R6 ou arila; arila é fenila; Het é pirrolidinila; ou um composto apresentando a fórmula

um A/-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável, uma amina qua-ternária ou uma forma estereoquimicamente isomérica da mesma, em que -a1=a2-a3=a4- representa um radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- (a-1); n é 1; R1 é hidrogênio; e R2 cada é independentemente halo, C-|.6alquila ou ciano, L é -X-R3 em que R3 é fenila, em que a fenila pode opcionalmente ser substituída com três substituintes cada um independentemente selecionado a partir dos substituintes definidos em R2; e X é-NR1; com a condição de que estão excluídos os compostos em que L é -X-R3, X é -NH-; R1 é hidrogênio; -a1=a2-a3=a4- representa um radical bivalente de fórmula (a-1); n é 1 e R2 é selecionado de cloro, metila e ciano, e R3 é fenila, e (b) um ou mais polímeros solúveis em água farmaceuticamente aceitáveis; em que a razão de peso por peso de (a) : (b) está na faixa de 1 : 1 a 1 : 899; e em que o polímero solúvel em água é um polímero que tem uma viscosidade aparente de 1 a 5000 mPa.s quando dissolvido à 20°C em uma solução aquosa à 2 % (p/v) e em que o polímero solúvel em água é selecionado do grupo consistindo em alquilceluloses, hidroxialquilceluloses, hidroxialquil alquilceluloses, carboxialquilceluloses, sais de metal alcalino de carboxialquilceluloses, carboxialquilalquilceluloses, ésteres de carboxialquilceluloses, pectinas, derivados de quitina, oligo- ou polissacarídeos, ácidos poliacrílicos e os seus sais, ácidos polimetacrílicos, os sais e os ésteres dos mesmos, copo- límeros de metacrilato, álcool polivinílico, óxidos de polialquileno tais como o óxido de polietileno e o óxido de polipropileno e copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno.

2. Partícula de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (l-A) como definida na reivindicação 1.

3. Partícula de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (l-A) é um composto em que Y é CR5 ou N; A é CH; n é 1; Q é -NR1R2; R1 e R2 são cada qual independentemente selecionados de hidrogênio, hidróxi, Cv^alquila, C-M2alquilcarbonila, em que cada um dos grupos Ci.^alquila pode opcionalmente e cada um individualmente ser substituído com um ou dois substituintes cada um independentemente selecionado de hidróxi, hidroxiCi.6alquilóxi, ciano, arila e Het; R3 é hidrogênio ou Ci.6alquila; cada R4 independentemente é halo, ciano, amino- carbonila; R5 é hidrogênio ou Ci^alquila; L é -X1-R6 ou -X2-Alk-R7 em que R6 e R7 cada um independentemente são fenila ou fenila substituída com dois, três ou quatro substituintes cada um independentemente selecionado de halo, Ci.6alquila, Ci-βalquilcarbonila, formila, ciano, nitro, e trifluormetila, X1 e X2 são cada um independentemente -NR3-, -O- ou -S-; Alk é Ci 4alcanodiíla; arila é fenila; Het é pirrolidinila opcionalmente substituída com um grupo oxo.

4. Partícula de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (l-A) é selecionado de 4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; 6-[(2,6-diclorofenil)metil]-/V2-(4-fluorfenil)-2,4-pirimidinadiamina; 4-[[4-[(2,4-diclorofenil)metil]-6-[(4-hidroxibutil)amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[(3-hidroxipropil)amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; A/-[2-[(4-cianofenil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-4- pirimidinil]acetamida; A/-[2-[(4-cianofenil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-4- pirimidinil]butanamida; 4-[[2-amino-6-(2,6-diclorofenóxi)-4-pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[[3-(2-oxo-1- pirrolidinil)propil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila; monocloridrato de 4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[[2-(2- hidroxietóxi)etil] amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[(2,3-diidroxipropil)amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-(hidroxiamino)-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-[(2-cianoetil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-[(2,6-diclorofenil)metil]-6-[[2-(1-pirrolidinil)etil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-metil-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; /V2-(4-bromofenil)-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-metil-2,4- pirimidinadiamina; 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[2-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-4-pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-[(2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-(2,4,6-trimetilfenóxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-[(2,6-diclorofenil)tio]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-[[2,6-dicloro-4-(triflúormetil)fenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[2-[(cianofenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-3,5- dimetilbenzonitrila; 4-[[4-[(2,4-dibromo-6-fluorfenil)amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-5-metil-2- pirimidinil]amino]benzenoacetonitrila; 4-[[4-[metil(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-[(2,4,6-triclorofenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)tio]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[2-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-4- pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-(2-bromo-4-cloro-6-metilfenóxi)-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-[(4-cloro-2,6-dimetilfenil)amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; 3,5-dicloro-4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-4- pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-[[2,6-dicloro-4-(triflúormetóxi)fenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-[(2,4-dibromo-3,6-diclorofenil)amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propilfenil)amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzamida; 4-[[4-[(4-(1,1-dimetiletil)-2,6-dimetilfenil)amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimidinil]oxi]-3,5- dimetilbenzonitrila; 4-[[4-[(4-cloro-2,6-dimetilfenil)amino]-5-metil-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-5-metil-4-pirimidinil]amino-3,5- dimetilbenzonitrila; 4-[[4-[[4-(1,1-dimetiletil)-2,6-dimetilfenil]amino]-5-metil-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-[(4-bromo-2,6-dimetilfenil)amino]-5-metil-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[5-metil-4-[(2,4,6-trimetilfenil)tio]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propilfenil)amino]-5-metil-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; A/3-óxido de 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2- pirimidinil]amino]benzamida; /V2-(4-clorofenil)-N4-(2,4,6-trimetilfenil)-2,4-pirimidinadiamina; 4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil]amino]-5-metil-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-5-metil-4-pirimidinil]amino]-3,5- dimetilbenzonitrila; 4-[[4-[(fenilmetil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-am i no-6-(2,6-d imeti Ifenóxi)-1,3,5-triazi n-2- il]amino]benzonitrila; 4-[[4-amino-6-[(2-cloro-6-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2- il]amino]benzonitrila; 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2- il]amino]benzonitrila; 4-[[4-(hidroxiamino)-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2- il]amino]benzonitrila; 4-[[4-amino-6-[(2-etil-6-metilfenil)amino]-1,3,5-triazi n-2- il]amino]benzonitrila; 4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)tio]-1,3,5-triazin-2- il]amino]benzonitrila; 4-[[4-(hidroxiamino)-6-[(2,4,6-triclorofenil)amino]-1,3,5-triazin-2- il]amino]benzonitrila; 4-[[4-amino-6-(2,4,6-trimetilfenóxi)-1,3,5-triazin-2- il]amino]benzonitrila; 4-[[4-(hidroxiamino)-6-(2,4,6-trimetilfenóxi)-1,3,5-triazin-2- il]amino]benzonitrila; 4-[[4-amino-6-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2- il]amino]benzonitrila; 4-[[4-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]-6-(hidroxiamino)-1,3,5- triazin-2-il]amino]benzonitrila; triflúoracetato de 4-[[4-(hidroxiamino)-6-(2,4,6-triclorofenóxi)- 1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrila (1:1); 4-[[4-(4-acetil-2,6-dimetilfenóxi)-6-amino-1,3,5-triazi n-2- il]amino]benzonitrila; 4-[[4-amino-6-(2,4,6-tribromofenóxi)-1,3,5-triazin-2- il]amino]benzonitrila; 4-[[4-am ino-6-(4-n itro-2,6-d imetilfenóxi)-1,3,5-triazi n-2- il]amino]benzonitrila; 4-[[4-amino-6-(2,6-dibromo-4-metilfenóxi)-1,3,5-triazin-2- il]amino]benzonitrila; 4-[[4-am i no-6-(4-form i I-2,6-d i meti Ifenóxi)-1,3,5-triazin-2- il]amino]benzonitrila; 4-[[4-amino-6-[(2,4-diclorofenil)tio]-1,3,5-triazin-2- il]amino]benzonitrila; 4-[[4-[(5-acetil-2,3-diidro-7-metil-1H-inden-4-il)oxi]-6-amino-1,3,5- triazin-2-il]amino]benzonitrila; 4-[[4-amino-6-[(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin- 2-il]amino]benzonitrila; 4-[[4-amino-6-[(2-cloro-4,6-dimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2- il]amino]benzonitrila; 4-[[4-amino-6-[[2,4-dicloro-6-(triflúormetil)fenil]amino]-1,3,5- triazin-2-il]amino]benzonitrila; 4-[[4-amino-6-[metil(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2- il]amino]benzonitrila; 4-[[4-amino-6-[(2,6-dibromo-4-metilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2- il]amino]benzonitrila 4-[[4-amino-6-[[2,6-dibromo-4-(1 -metiletil)fenil]amino]-1,3,5- triazin-2-il]amino]benzonitrila; um A/-óxido, urn sal de adição farmaceuticamente aceitável ou uma forma estereoquimicamente isomérica da mesma.

5. Partícula de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o composto apresentando a fórmula (l-A) é a 4-[[4-[(2,4,6- trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, um A/-óxido ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável.

6. Partícula de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (l-B) como definida na reivindicação 1.

7. Partícula de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (l-B) é um composto em que -b1=b2- C(R2a)=b3-b4= é um radical de fórmula (b-1); q é 0; R2a é ciano; Y é ciano ou um halogênio; Q é hidrogênio ou -NR4R5, L é -X-R3, em que R3 é fenila substituída.

8. Partícula de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (l-B) é um composto em que R2a é ciano; Y é um halogênio; Q é NH2; L é -X-R3, em que X é NR1, O ou S, e R3 é fenila substituída com Ci.6alquila, halogênio ou ciano.

9. Partícula de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (l-B) é um composto em que L é -X-R3, em que R3 é fenila 2,4,6-trissubstituída, cada substituinte independentemente selecionado de cloro, bromo, flúor, ciano ou Ci. 4alquila

10. Partícula de acordo com a reivindicação 6, 7 ou 9, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (l-B) é um composto em que Y é cloro ou bromo e Q é hidrogênio ou amino.

11. Partícula de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 10, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (l-B) é um composto em que a porção na posição 2 do anel de pirimidina é um grupo 4- ciano-anilino.

12. Partícula de acordo com a reivindicação 6, 7 ou 11, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (l-B) é um composto em que a porção na posição 2 do anel de pirimidina é um grupo 4-ciano-anilino, L é - X-R3, em que R3 é uma fenila 2,4,6-trissubstituída, Y é um halogênio e Q é hidrogênio ou NH2.

13. Partícula de acordo com a reivindicação 6, 7, 9, 10, 11 ou 12, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (l-B) é selecionado de: 4-[[4-amino-5-cloro-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[5-cloro-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenóxi)-2- pirimidinil]amino]benzonitrila; 4-[[4-amino-5-cloro-6-[(4-ciano-2,6-dimetilfenil)amino]-2- pirimidinil]amino] benzonitrila; 4-[[5-bromo-6-[(4-ciano-2,6-dimetilfenil)amino]-2- pirimidiniljamino] benzonitrila; 4-[[4-amino-5-cloro-6-(4-ciano-2,6-dimetilfenilóxi)-2- pirimidiniljamino] benzonitrila; e 4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-ciano-2,6-dimetilfenilóxi)-2- pirimidiniljamino] benzonitrila; um /V-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável ou uma amina quaternária das mesmas.

14. Partícula de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (l-B) é 4-[[4-amino-5-bromo-6-(4- ciano-2,6-dimetilfenilóxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrila; um /V-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável ou uma amina quaternária da mesma

15. Partícula de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (l-B) é 4-[[4-amino-5-bromo-6-(4- ciano-2,6-dimetilfenilóxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrila.

16. Partícula de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (l-C) como definida na reivindicação 1.

17. Partícula de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (l-C) é um composto em que n é 1; - a1=a2-a3=a4- representa um radical bivalente de fórmula (a-1); R1 é hidrogênio; R2 é ciano; L é -X-R3, em que R3 é fenila substituída.

18. Partícula de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (l-C) é um composto em que L é -X- R3, em que X é -NR1-, -O- ou -S- , e R3 é fenila substituída com C^galquila, halogênio ou ciano.

19. Partícula de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (l-C) é um composto em que L é -X- R3, em que R3 é um grupo fenila trissubstituído, cada substituinte indepen-dentemente selecionado de cloro, bromo, flúor, ciano ou C^alquila.

20. Partícula de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (l-C) é a 4-[[4-[(2,4,6- trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrila; um A/-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável ou uma amina quaternária da mesma.

21. Partícula de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (l-A), (l-B) ou (l-C) é 4-[[4-[(2,4,6- trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, 4-[[4-amino-5-bromo-6-(4- ciano-2,6-dimetilfeniloxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, 4-[[4-amino-5-cloro- 6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, 4-[[5-cloro-4- [(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, 4-[[5-bromo-4-(4- ciano-2,6-dimetilphenoxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, 4-[[4-amino-5- cloro-6-[(4-ciano-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, 4-[[5- bromo-6-[(4-ciano-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, 4- [[4-amino-5-cloro-6-(4-ciano-2,6-dimetilfeniloxi)-2-pirimidinil]amino] benzoni- trila, 4-[[2-[(cianofenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitrila ou 4- [[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrila ; um N- óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável ou uma amina quaternária das mesmas.

22. Partícula de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizada pelo fato de que o polímero solúvel em água é selecionado do grupo compreendendo metilcelulose; hidroximetilcelulose, hidroxie- tilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxibutilcelulose, hidroxietil metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, carboximetiletilcelulose, carboximetilamilopectina de sódio, quitosano, ciclodextrinas ou um derivado da mesma, ácido algínico, seus sais de metal alcalino e amónio, carrageninas, galactomananas, tragacanto, ágar-ágar, goma arábica, goma guar, goma xantana, óxido de polietileno, o óxido de polipropileno, e copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno.

23. Partícula de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que o polímero solúvel em água é selecionado de Eudragit E® e hidroxipropil metilcelulose.

24. Partícula de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizada pelo fato de que o polímero solúvel em água é um copolímero de metacrilato de aminoalquila.

25. Partícula de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizada pelo fato de que o polímero solúvel em água é hidroxipropil metilcelulose.

26. Partícula de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que a hidroxipropil metilcelulose tem uma viscosidade aparente de aproximadamente 1 a cerca de lOOmPa.s quando dissolvida a 20°C em uma solução aquosa 2% (p/v).

27. Partícula de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que a hidroxipropil metilcelulose tem uma viscosidade aparente de aproximadamente 3 a cerca de 15mPa.s quando dissolvida a 20°C em uma solução aquosa 2% (p/v).

28. Partícula de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que a hidroxipropil metilcelulose tem uma viscosidade aparente de aproximadamente 5mPa.s quando dissolvida a 20°C em uma solução aquosa 2% (p/v).

29. Partícula de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que a hidroxipropil metilcelulose é a hidroxipropil metilcelulose HPMC 2910 5 mPa.s.

30. Partícula de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizada pelo fato de que a razão de peso por peso de (a) : (b) está na faixa de 1 : 1 a 1 : 100.

31. Partícula de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que a razão de peso por peso de (a): (b) está na faixa de 1 : 1 a 1 : 5.

32. Partícula de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que a razão de peso por peso de (a): (b) está na faixa de 1 : 1 a aproximadamente 1 : 3.

33. Partícula de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que a razão de peso por peso de (a): (b) está na faixa de 1 : 1 a aproximadamente 1 : 1,5.

34. Partícula de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que a razão de peso por peso de (a): (b) está na faixa de 1 : 1,5 a aproximadamente 1 : 3.

35. Partícula de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (l-A), (l-B) ou (I- C) está em uma fase não cristalina.

36. Partícula de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizada pelo fato de que a dispersão de sólidos está na forma de uma solução de sólidos compreendendo (a) e (b) ou na forma de uma dispersão na qual o (a) amorfo ou microcristalino ou o (b) amorfo ou microcris- talino está disperso mais ou menos uniformemente em uma solução de sólidos compreendendo (a) e (b).

37. Partícula de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizada pelo fato de que tem um tamanho de partícula de menos do que 1500 μm.

38. Partícula de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizada pelo fato de que tem um tamanho de partícula de menos do que 250 μm.

39. Partícula de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizada pelo fato de que tem um tamanho de partícula de menos do que 125 μm.

40. Partícula de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizada pelo fato de que adicionalmente compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

41. Dispersão de sólidos, caracterizada pelo fato de que compreende (a) um composto de fórmula (l-A), (l-B) ou (l-C) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21; e (b) um ou mais polímeros solúveis em água farmaceuticamente aceitáveis como definido na reivindicação 1.

42. Dispersão de sólidos de acordo com a reivindicação 41, ca-racterizada pelo fato de que o polímero solúvel em água é como definido em qualquer uma das reivindicações 22 a 29.

43. Dispersão de sólidos de acordo com a reivindicação 41 ou 42, caracterizada pelo fato de que o peso por peso de (a) : (b) é como definido em qualquer uma das reivindicações 30 a 34.

44. Dispersão de sólidos de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 41 a 43, caracterizada pelo fato de que está na forma de uma solução de sólidos compreendendo (a) e (b).

45. Dispersão de sólidos de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 41 a 43, caracterizada pelo fato de que a dispersão de sólidos está na forma de uma solução de sólidos compreendendo (a) e (b), ou na forma de uma dispersão em que (a) amorfo ou microcristalino ou (b) amorfo ou microcristalino estão dispersos mais ou menos uniformemente em uma solução de sólidos compreendendo (a) e (b).

46. Forma de dosagem farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de partícula, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 40.

47. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 46, carac-terizada pelo fato de que é um comprimido.

48. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 47, carac-terizada pelo fato de ser para liberação imediata de um composto de fórmula (l-A), (l-B) ou (l-C) com a ingestão oral em que ditas partículas são homogeneamente distribuídas por uma mistura de um agente de desintegração e um diluente.

49. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 46 a 48, caracterizada pelo fato de ser revestida com um filme de revestimento compreendendo um polímero formador de filme, um agente plasticizante e opcionalmente um pigmento.

50. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 48, carac-terizada pelo fato de que o diluente é uma mistura secada por pulverização de monoidrato de lactose e celulose microcristalina (75 : 25), e o agente de desintegração é a crospovidona ou a croscarmelose.

51. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 46 a 50, caracterizada pelo fato de que o peso da partícula é pelo menos 40 % do peso total da forma de dosagem.

52. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 46 a 51, caracterizada pelo fato de que contém 200 a 400 mg de um composto de fórmula (l-A), (l-B) ou (l-C)por forma de dosagem de unidade.

53. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 46 a 51, caracterizada pelo fato de que contém 5 a 200 mg de um composto de fórmula (l-A), (l-B) ou (l-C)por forma de dosagem de unidade.

54. Processo para preparação de uma partícula, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de compreende a etapa de secar por pulverização uma solução dos componentes (a) e (b).

55. Processo para preparação de uma partícula, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de compreende as seguintes etapas: combinar os componentes (a) e (b); extrudar a combinação em uma temperatura na faixa de 20 - 300 °C; moer o extrudado; e opcionalmente peneirar as partículas.

56. Processo para preparação de uma partícula, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de moer ou triturar uma dispersão de sólidos, como definida em qualquer uma das reivindicações 41 a 45.

57. Partícula de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizada pelo fato de que consiste em uma solução de sólidos compreendendo duas partes em peso de um composto de fórmula (l-A), (l-B) ou (l-C) e três partes em peso da hidroxipropil metilcelulose HPMC 2910 5 mPa.s, obteníveis por combinação dos ditos componentes, extrusão em fusão da combinação em uma temperatura na faixa de 20°C - 300°C, moagem do extrudado, e opcionalmente peneiramento das partículas assim obtidas.

58. Processo para preparação de uma dispersão de sólidos, co- mo definida em qualquer uma das reivindicações 41 a 45, caracterizado pelo fato de que compreende uma das seguintes etapas: (a) secar por pulverização uma solução dos componentes (a) e (b); (b) preparar uma solução dos componentes (a) e (b), vertendo a dita solução sobre uma grande superfície de modo a formar um filme fino, e evapora-se o solvente do mesmo; e (c) realizar uma extrusão em fusão dos componentes (a) e (b).

59. Processo para preparação de uma forma de dosagem far-macêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 46 a 53, ca-racterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: combinar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma partícula, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 40, com excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e comprimir a combinação em comprimidos ou encher a dita combinação em cápsulas.

60. Partícula de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizadas pelo fato de ser usada na preparação de uma forma de dosagem farmacêutica para a administração oral a um mamífero sofrendo de uma infecção viral.

61. Uso de uma partícula, como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma forma de dosagem farmacêutica para a administração oral a um mamífero sofrendo de uma infecção viral. L é-^GR3, em que R3 é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, em que cada um dos ditos anéis aromáticos pode opcionalmente ser substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes, cada um independentemente selecionado a partir dos substi- tuintes definidos em R2; e fX é -NF)1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- ou