KR101140785B1 - 4-〔〔4-〔〔4-（2-시아노에테닐）-2,6-디메틸페닐〕아미노〕-2-피리미디닐〕아미노〕벤조니트릴의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

화학식 (I)의 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성체가 제공되며, 상기 방법은 a) 적합한 용매의 존재 하에서 4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸벤젠아민을 화학식 (III)의 중간체와 반응시키고; b) 적합한 팔라듐 촉매, 적합한 염기 및 적합한 용매 하에서 화학식 (IV)의 중간체를 아크릴로니트릴과 반응시키며 ; c) 화학식 (I)의 화합물의 상응하는 아미드를 탈수시키는 것을 포함한다.

Description

4-〔〔4-〔〔4-（2-시아노에테닐）-2,6-디메틸페닐〕아미노〕-2-피리미디닐〕아미노〕벤조니트릴의 제조방법{Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile}
본 발명은 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]-아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성체 및 그의 제조 그리고 상기 제조에서 중요한 중간체의 제조에 관한 것이다.
WO 99/50250는 HIV (인간 면역결핍 바이러스)를 저해하는 특성을 갖는 치환된 디아미노피리미딘 화합물 및 그의 제조를 개시한다. WO 03/16306는 [4-[(4-클로로-2-피리미디닐)아미노]벤조니트릴 및 3-(4-아미노-3,5-디메틸페닐)-2-프로펜니트릴의 용해물로부터의 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴의 제조를 개시한다.
4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]- 벤조니트릴, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체는 신규하며, 매우 강력한 HIV, 특히 HIV-1, 복제 저해 화합물이 다. 그들은 야생형 인간 면역결핍 바이러스 뿐만 아니라 그의 내성 돌연변이의 복제를 저해하는 뛰어난 능력을 갖는다.
그러므로, 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]-아미노]벤조니트릴, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체는 의약으로서 이용될 수 있다. 그들은 돌연변이 세포주(mutant strains), 즉 당업계 공지된 약물(들) (약물 또는 다중약물 내성 HIV 세포주)에 내성을 갖는 세포주의 HIV 감염의 예방 또는 치료를 포함하는 HIV 감염의 예방 또는 치료에 있어서 유용할 수 있으며; 그들은 HIV에 감염되거나, 역전사효소에 의해 매개되거나 그에 따라 존재하는 바이러스로 감염된 인간을 포함하는 온혈동물의 치료 또는 이러한 온혈동물에서의 이러한 감염의 예방에 있어서 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 HIV 감염의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 4-[[4-[[4-(2-시아노-에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성체의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 바이러스 감염, 특히 HIV 감염으로 고통받는 인간을 포함한 온혈동물을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가염, 4급 아민 또는 가능한 이성체를 인간을 포함한 온혈동물에 투여, 바람직하게는 경구 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허 용되는 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성체 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 바이러스 감염을 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹은 투여 목적을 위한 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다. 적당한 조성물로서 전신 투여 약물에 대해 일반적으로 사용되는 모든 조성물이 인용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 유효량의 특정 화합물이, 임의로 부가염 형태로 희석제에 요구되는 제제화의 형태에 따른 매우 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 긴밀한 혼합물로 배합될 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 경구, 직장, 경피 투여 또는 비경구적 주사에 특히 적합한 단위 투여량 형태인 것이 요구될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여 형태의 조성물을 제조함에 있어서, 현탁액, 시럽, 엘릭시르제, 유제 및 액제와 같은 경구 액제의 경우, 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 분제, 환제, 캡슐제 및 정제의 경우, 녹말, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체와 같은 일반적인 약제학적 매질 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 그의 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구용 단위 투여형으로 대표되며, 이 경우 고체 약제학적 담체가 눈에 띄게 사용된다. 비경구 조성물에 대해서는, 담체는 예를 들어 용해성을 돕기 위한 다른 성분이 포함될 수도 있으나, 통상적으로 적어도 대부분은 멸균수를 포함할 것이다. 예를 들어, 주사용 액제는 담체가 식염수 용액, 글루코스 용액, 또는 식염수 및 글루코스 용액의 혼합물을 포함하도록 제조할 수 있다. 주사 현탁액은 적당한 액체 담체의 경우에서, 현탁제 등이 사용될 수 있다. 경피 투여에 적합 한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 피부 상에 어떤 유의한 해로운 효과도 야기하지 않는 소량 비율의 임의의 천연물의 적합한 첨가제와 임의로 혼합된 투과 향상 제제 및/또는 적당한 습윤제를 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/또는 원하는 조성물의 제조를 도울 수 있다. 이 조성물은 다양한 방법, 예컨대, 경피 패치, 스팟 온(spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 이러한 방식을 통한 투여에 대해 당업계에서 사용되는 방법 및 제제에 의한 흡입 또는 통기법을 통해 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 일반적으로, 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 형태로 폐에 투여될 수 있다. 경구 또는 비강 흡입 또는 통기법을 통한 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 전달을 위해 개발된 임의의 시스템이 본 화합물의 투여에 적합할 수 있다.
4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸-페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성체의 HIV 복제 저해 활성은 하기 시험을 이용하여 시험할 수 있다.
항-HIV 활성의 결정
신속하고, 민감하며, 자동화된 분석 방법이 항-HIV 제제의 인비트로 평가를 위해 사용되었다. 표적 세포주로서 제공된, HIV-1 형질전환된 T4-세포주, MT-4는 HIV 감염에 대해 매우 감수성이고 증식허용인 것으로 이전에 보여진 바 있다(Koyanagi et al., Int. J. Cancer, 36,445-451, 1985). HIV-유도된 세포변성 효과는 종결점(endpoint)으로서 이용되었다. HIV- 및 가상-감염된(mock-infected) 세포 둘 다의 생육성은 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드 (MTT)의 인 시츄 감소를 통해 분광측광학적으로 분석되었다. 50% 세포독성 농도(M로 CC 50)는 가상-감염된 대조군 샘플의 흡광도가 50%까지 감소되는 화합물의 농도로서 정의되었다. HIV-감염된 세포에서 화합물에 의해 달성된 보호 퍼센트는 하기 식에 의해 계산되었다:
Figure 112005002572050-pct00001
여기에서, (OD T) HIV는 HIV-감염된 세포에서의 시험 화합물의 주어진 농도로 측정된 광학 밀도이고; (OD C) HIV는 대조군 비처리된 HIV-감염된 세포에 대해 측정된 광학 밀도이며; (OD C) MOCK은 대조군 비처리된 가상-감염된 세포에 대해 측정된 광학 밀도이고; 모든 광학 밀도는 540 nm에서 측정되었다. 상기 식에 따라 50% 보호를 달성하는 용량을 50% 저해 농도(M로 IC 50)로서 정의했다. IC 50에 대한 CC 50의 비율을 선택성 인덱스(selectivity index, SI)로서 정의했다.
화합물 X, 즉
Figure 112005002572050-pct00002
에 대해 얻은 결과는 다음과 같다:
IC 50= 10 -9.4M ;
CC 50 = 10 -5 M ;
10 -5M/10 -9.4M의 SI = 25,119.
화합물 X는 또한 HIV-1의 내성 돌연 변이 (단일 및 이중 돌연변이)에 대한 그것의 복제 저해 활성에 대해 시험되었다. 얻어진 결과는 내성 세포주에 대한 화합물 X의 높은 활성을 드러냈다.
개발 목적 및 판매을 위한 본 발명 화합물의 경제적인 공급을 보증하기 위해서는, 대량의 상업적 규모로 수행될 수 있는 효율적인 합성 방법이 화합물의 생산에 대해 요구된다.
본 발명의 목적은 대량의 상업적 규모 상에서의 운용에 대해 경제적 이득을 제공하는 조건 하에서 높은 수득율을 갖는 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
그러므로 본 발명은 화학식 (II)의 중간체, 그의 적당한 산 부가염 또는 입체화학적 이성체를 적합한 용매의 존재 하에서 화학식 (III)의 중간체, 그의 적당한 산 부가염 또는 N-옥사이드 형태와 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 4급 아민 또는 입체화학 적 이성체의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112005002572050-pct00003
Figure 112005002572050-pct00004
Figure 112005002572050-pct00005
여기에서,
W 1은 적합한 이탈기를 나타낸다.
W 1로 나타낸 적합한 이탈기는 예를 들어, 할로, 트리플레이트, 토실레이트, 메틸설포닐 등이다. 바람직하게는, W 1은 할로, 보다 특히 클로로를 나타낸다.
상기 반응에서의 적합한 용매는 예를 들어 아세토니트릴 ; 알콜, 예를 들어 에탄올, 2-프로판올, 2-프로판올-HCl ;N,N-디메틸포름아미드 ; N,N-디메틸아세트아미드 ;1-메틸-2-피롤리디논 ; 1,4-디옥산 ; 프로필렌글리콜 모노메틸에테르이다. 바람직하게는 용매는 아세토니트릴; 알콜, 예를 들어 에탄올, 2-프로판올, 2-프로 판올-HCl ;N,N-디메틸포름아미드 ; N,N-디메틸아세트아미드 ; 프로필렌글리콜 모노메틸에테르이다. 보다 바람직하게는, 용매는 2-프로판올, 2-프로판올 또는 아세토니트릴, 특히 아세토니트릴 중의 6 N HCl이다.
바람직하게는, 화학식 (II)의 중간체는 산 부가염, 특히 염산 산 부가염으로서 사용되며, 화학식 (III)의 중간체는 바람직하게는 유리 염기로서 사용된다.
상기 기술된 반응으로부터 생성되는 산물은 통상적으로 염기 또는 산 부가염으로서 분리될 수 있으며, 이는 추가로 산으로 처리하여 산부가염으로 전환하거나, 역으로, 산 부가염을 알칼리로 처리하여 유리 염기로 전환시킬 수 있으며, 필요하다면, 산물의 입체화학적 이성체, N-옥사이드 형태 또는 4급 아민을 형성시킬 수 있다. 반응 매질로부터의 반응 산물의 분리 및, 필요한 경우 추가적 정제는 예를 들어, 추출, 결정화, 증류, 연화 및 크로마토그래피와 같은 당업계에 일반적으로 공지된 방법론에 따라 수행할 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 화학식 (IV)의 중간체, 그의 적당한 산 부가염 또는 또는 N-옥사이드 형태를 적합한 팔라듐 촉매, 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에서 아크릴로니트릴과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 (I)의 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2피리미디닐]아미노]벤조니트릴, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성체 형태를 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112005002572050-pct00006
Figure 112005002572050-pct00007
여기에서, W 2는 적합한 이탈기를 나타낸다.
W 2에 의해 표현되는 적합한 이탈기는 예를 들어 할로, 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트 등이다. 바람직하게는, W 2는 할로, 보다 특히 요오도 또는 브로모이다.
팔라듐 (Pd) 촉매는 균질성 Pd 촉매, 예를 들어 Pd(OAc) 2, PdCl 2, Pd(PPh 3) 4, Pd(PPh 3) 2Cl 2, Pd 2(dba) 3(트리스(디벤질리덴 아세톤)디팔라듐), 팔라듐티오메틸페닐글루타르아미드 메탈라사이클 등, 또는 이종성 Pd 촉매, 예를 들어 챠콜 상의 팔라듐, 메탈 옥사이드 상의 팔라듐, 제올라이트 상의 팔라듐일 수 있다.
바람직하게는, 팔라듐 촉매는 이종성 Pd 촉매, 보다 바람직하게는 챠콜 상의 팔라듐(Pd/C)이다. Pd/C는 회수가능한 촉매이며, 안정적이고 상대적으로 비싸지 않다. 이는 반응 혼합물로부터 쉽게 분리(여과)될 수 있어서 최종 산물 중 Pd 흔적의 위험을 감소시킬 수 있다. Pd/C의 사용은 또한 비싸고, 독성이 있으며, 합성 산물 의 오염물인 예를 들어 포스핀 리간드와 같은 리간드의 필요를 피한다.
적합한 염기는 예를 들어 소듐 아세테이트, 포타슘 아세테이트, N,N-디에틸-에탄아민, 소듐 하이드로젠카보네이트, 소듐 하이드록사이드 등이다.
적합한 용매는 예를 들어 아세토니트릴, N,N-디메틸아세트아미드, 이온성 액체, 예컨대 [bmim]PF 6, N,N-디메틸포름아미드, 물, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 1-메틸-2-피롤리디논 등이다.
상기 기술된 반응으로부터 생성되는 산물은 원한다면, 산으로 처리하여 산 부가염으로 전환하거나, 원한다면, 산물의 입체화학적 이성체, N-옥사이드 형태 또는 4급 아민을 형성할 수 있다. 반응 매질로부터의 반응 산물의 분리 및, 필요한 경우 추가적 정제는, 예를 들어, 추출, 결정화, 증류, 연화 및 크로마토그래피와 같은 당업계에 일반적으로 공지된 방법론에 따라 수행될 수 있다.
다르게는, 화학식 (I)의 화합물은 또한 상응하는 아미노 유도체를 탈수시켜 제조할 수 있다.
그러므로, 본 발명은 또한 화학식 (VI)의 중간체, 적합한 산 부가염 또는 입체화학적 이성체를 적합한 용매의 존재 하에서 화학식 (III)의 중간체, 적합한 산 부가염 또는 N-옥사이드 형태와 반응시킨 후, 얻어진 화학식 (VII)의 중간체, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 입체화학적 이성체 또는 N-옥사이드 형태를 탈수시키는 것을 포함하는 화학식 (I)의 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용 되는 산 부가염, 4급 아민 또는 입체이성체의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112005002572050-pct00008
Figure 112005002572050-pct00009
Figure 112005002572050-pct00010
Figure 112005002572050-pct00011
여기에서, W 1는 적합한 이탈기를 나타낸다.
W 1에 의해 표현된 적합한 이탈기는 예를 들어 할로, 트리플레이트, 토실레이트, 메틸설포닐 등이다. 바람직하게는, W 1은 할로, 보다 특히 클로로를 나타낸다.
상기 반응 중 적합한 용매는 예를 들어 아세토니트릴; 알콜, 예를 들어 에탄올, 2-프로판올, 2-프로판올-HCl ; N,N-디메틸포름아미드 ; N,N-디메틸아세트아미드 ; 1-메틸-2-피롤리디논 ; 1,4-디옥산 ; 프로필렌글리콜 모노메틸에테르이다. 바 람직하게는 용매는 아세토니트릴; 알콜, 예를 들어 에탄올, 2-프로판올, 2-프로판올-HCl ;N,N-디메틸포름아미드 ; N,N-디메틸아세트아미드 ; 프로필렌글리콜 모노메틸에테르이다. 보다 바람직하게는, 용매는 2-프로판올, 2-프로판올 또는 아세토니트릴 중의 6 N HCl이다.
화학식 (VII)의 중간체의 화학식 (I)의 화합물로의 전환, 즉, 탈수 단계는 여기에서 참고문헌으로서 포함되어 있는 "Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations"(Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc, 1999, p 1983-1985)에서 기술된 것과 같은 당업계에서 당업자에게 잘 알려진 방법론에 따라 수행할 수 있다. 예를 들어 SOCl 2, HOS0 2NH 2, ClS02NCO, Me0 2CNS0 2NEt 3, PhS0 2Cl, TsCl, P 20 5, (Ph 3PO 3SCF 3)0 3SCF 3, 폴리포스페이트 에스테르, (EtO) 2POP(OEt) 2, (EtO) 3PI 2, 2-클로로-1,3,2-디옥사포스폴란, 2,2,2-트리클로로-2,2-디하이드로-1,3,2-디옥사포스폴란, POCl 3, PPh 3, P(NCl 2) 3, P(NEt 2) 3, COCl 2, NaCl.AlCl 3, ClCOCOCl, ClCO 2Me, Cl 3CCOCl, (CF 3CO) 2O, Cl 3CN=CCl 2, 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진, NaCl.AlCl 3, HN (SiMe 2) 3, N(SiMe 2)4, 메탄 설포닐 클로라이드 등과 같은 상이한 적합한 시약들이 상기 참고 문헌 중에 나열되어 있다. 상기 문헌 중에 나열된 모든 시약들은 참조로서 여기에 포함한다.
상기 기술된 반응으로부터 생성되는 산물은 통상적으로 염기 또는 산 부가염으로 분리될 수 있으며, 이는 추가로 산 처리에 의해 산 부가염으로 전환될 수 있 거나, 또는 역으로, 산 부가염을 알칼리로 처리하여 유리 염기로 전환할 수 있으며, 원한다면, 산물의 입체화학적 이성체, N-옥사이드 형태 또는 4급 아민을 형성할 수 있다. 반응 매질로부터의 반응산물의 분리 및 필요한 경우 추가적 정제는 예를 들어, 추출, 결정화, 증류, 연화 및 크로마토그래피와 같은 당업계에 잘 알려진 방법론에 따라 수행될 수 있다.
추가로, 본 발명은 화학식 (IV)의 중간체, 적당한 산 부가염 또는 N-옥사이드 형태를 적합한 팔라듐 촉매, 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재하에서 아크릴아미드와 반응시킨 후, 얻어진 화학식 (VII)의 중간체, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 입체화학적 이성체 또는 N-옥사이드 형태를 탈수시키는 것을 포함하는 화학식 (I)의 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성체의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112005002572050-pct00012
Figure 112005002572050-pct00013
Figure 112005002572050-pct00014
여기에서, W 2는 적합한 이탈기를 나타낸다.
W 2에 의해 표현된 적합한 이탈기는 예를 들어 할로, 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트 등이다. 바람직하게는, W 2는 할로, 보다 특히 요오도 또는 브로모이다.
팔라듐 (Pd) 촉매는 균질성 Pd 촉매, 예를 들어 Pd(OAc) 2, PdCl 2, Pd(PPh 3) 4, Pd(PPh 3) 2Cl 2, Pd 2(dba)3(트리스(디벤질리덴 아세톤)디팔라듐), 팔라듐티오메틸페닐글루타르아미드 메탈라사이클 등, 또는 이종성 Pd 촉매, 예를 들어 챠콜 상의 팔라듐, 메탈 옥사이드 상의 팔라듐, 제올라이트 상의 팔라듐일 수 있다.
바람직하게는, 팔라듐 촉매는 이종성 Pd 촉매, 보다 바람직하게는 챠콜 상의 팔라듐(Pd/C)이다. Pd/C는 회수가능한 촉매이며, 안정적이고 상대적으로 비싸지 않다. 이는 반응 혼합물로부터 쉽게 분리(여과)될 수 있어서 최종 산물 중 Pd 흔적의 위험을 감소시킬 수 있다. Pd/C의 사용은 또한 비싸고, 독성이 있으며, 합성 산물의 오염물인 예를 들어 포스핀 리간드와 같은 리간드의 필요를 피한다.
적합한 염기는 예를 들어 소듐 아세테이트, 포타슘 아세테이트, N,N-디에틸-에탄아민, 소듐 하이드로젠카보네이트, 소듐 하이드록사이드 등이다.
적합한 용매는 예를 들어 아세토니트릴, N,N-디메틸아세트아미드, 이온성 액체, 예컨대 [bmim]PF 6, N,N-디메틸포름아미드, 물, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 1-메틸-2-피롤리디논 등이다.
화학식 (VII)의 중간체의 화학식 (I)의 화합물로의 전환, 즉, 탈수 단계는 여기에서 참고문헌으로서 포함되어 있는 "Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations"(Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc, 1999, p 1983-1985)에서 기술된 것과 같은 당업계에서 당업자에게 잘 알려진 방법론에 따라 수행할 수 있다. 예를 들어 SOCl 2, HOS0 2NH 2, ClS02NCO, Me0 2CNS0 2NEt 3, PhS0 2Cl, TsCl, P 20 5, (Ph 3PO 3SCF 3)0 3SCF 3, 폴리포스페이트 에스테르, (EtO) 2POP(OEt) 2, (EtO) 3PI 2, 2-클로로-1,3,2-디옥사포스폴란, 2,2,2-트리클로로-2,2-디하이드로-1,3,2-디옥사포스폴란, POCl 3, PPh 3, P(NCl 2) 3, P(NEt 2) 3, COCl 2, NaCl.AlCl 3, ClCOCOCl, ClCO 2Me, Cl 3CCOCl, (CF 3CO) 20, Cl 3CN=CCl 2, 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진, NaCl.AlCl 3, HN (SiMe 2) 3, N(SiMe 2)4, 메탄 설포닐 클로라이드 등과 같은 상이한 적합한 시약들이 상기 참고 문헌 중에 나열되어 있다. 상기 문헌 중에 나열된 모든 시약들은 참조로서 여기에 포함한다.
상기 기술된 반응으로부터 생성되는 산물은 원한다면, 산 처리에 의해 산 부가염으로 전환될 수 있으며, 원한다면, 산물의 입체화학적 이성체, N-옥사이드 형태 또는 4급 아민을 형성할 수 있다. 반응 매질로부터의 반응 산물의 분리 및 필요한 경우 추가적 정제는 예를 들어, 추출, 결정화, 증류, 연화 및 크로마토그래피와 같은 당업계에 일반적으로 알려진 방법론에 따라 수행될 수 있다.
효율적인 합성 과정에 도달하기 위해서는, 최종 반응 단계, 즉, 원하는 산물 이 형성되는 반응 단계만을 최적화하는 것으로는 충분하지 못하며, 중간체의 합성 또한 최적화될 필요가 있다.
그러므로, 본 발명의 추가적 측면은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성체의 합성에 있어서, 중요한 중간체, 즉, 화학식 (II)의 중간체의 제조 방법의 제공에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 (V)의 중간체, 그의 적당한 산 부가염 또는 4급 아민을 적합한 팔라듐 촉매, 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에서 아크릴로니트릴과 반응시켜 화학식 (II)의 중간체, 그의 적당한 산 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성체를 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112005002572050-pct00015
Figure 112005002572050-pct00016
여기에서, W 3는 적합한 이탈기를 나타낸다.
W 3에 의해 표현된 적합한 이탈기는 예를 들어 할로, 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트 등이다. 바람직하게는, W 3는 할로, 보다 특히 요오도 또는 브로모이 다. 가장 바람직한 것은 요오도이다.
팔라듐 (Pd) 촉매는 균질성 Pd 촉매, 예를 들어 Pd(OAc) 2, PdCl 2, Pd(PPh 3) 4, Pd(PPh 3) 2Cl 2, Pd 2(dba)3(트리스(디벤질리덴 아세톤)디팔라듐), 팔라듐티오메틸페닐글루타르아미드 메탈라사이클 등, 또는 이종성 Pd 촉매, 예를 들어 챠콜 상의 팔라듐, 메탈 옥사이드 상의 팔라듐, 제올라이트 상의 팔라듐일 수 있다.
바람직하게는, 팔라듐 촉매는 이종성 Pd 촉매, 보다 바람직하게는 챠콜 상의 팔라듐(Pd/C)이다. Pd/C는 회수가능한 촉매이며, 안정적이고 상대적으로 비싸지 않다. 이는 반응 혼합물로부터 쉽게 분리(여과)될 수 있어서 최종 산물 중 Pd 흔적의 위험을 감소시킬 수 있다. Pd/C의 사용은 또한 비싸고, 독성이 있으며, 합성 산물의 오염인 예를 들어 포스핀 리간드와 같은 리간드의 필요를 피한다.
적합한 염기는 예를 들어 소듐 아세테이트, 포타슘 아세테이트, N,N-디에틸-에탄아민, 소듐 하이드로젠카보네이트, 소듐 하이드록사이드 등이다.
적합한 용매는 예를 들어 아세토니트릴, N,N-디메틸아세트아미드, 이온성 액체, 예컨대 [bmim]PF 6, N,N-디메틸포름아미드, 물, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 1-메틸-2-피롤리디논 등이다.
상기 기술된 반응으로부터 생성되는 산물은 원한다면, 산 처리에 의해 산 부가염으로 전환될 수 있으며, 원한다면, 산물의 입체화학적 이성체, N-옥사이드 형태 또는 4급 아민을 형성할 수 있다. 반응 매질로부터의 반응산물의 분리 및 필요한 경우 추가적 정제는 예를 들어, 추출, 결정화, 증류, 연화 및 크로마토그래 피와 같은 당업계에 잘 알려진 방법론에 따라 수행될 수 있다.
다르게는, 화학식 (II)의 화합물은 또한 상응하는 아미노 유도체를 탈수시켜 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 (V)의 중간체, 적당한 산 부가염 또는 4급 아민을 적합한 팔라듐 촉매, 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재하에서 아크릴아미드와 반응시킨 후, 얻어진 화학식 (VI)의 중간체, 그의 적당한 산 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성체를 포함하는 화학식 (II)의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112005002572050-pct00017
Figure 112005002572050-pct00018
여기에서, W 3는 적합한 이탈기를 나타낸다.
W 3에 의해 표현된 적합한 이탈기는 예를 들어 할로, 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트 등이다. 바람직하게는, W 3는 할로, 보다 특히 요오도 또는 브로모이다.
팔라듐 (Pd) 촉매는 균질성 Pd 촉매, 예를 들어 Pd(OAc) 2, PdCl 2, Pd(PPh 3) 4, Pd(PPh 3) 2Cl 2, Pd 2(dba)3(트리스(디벤질리덴 아세톤)디팔라듐), 팔라듐티오메틸페닐글루타르아미드 메탈라사이클 등, 또는 이종성 Pd 촉매, 예를 들어 챠콜 상의 팔라듐, 메탈 옥사이드 상의 팔라듐, 제올라이트 상의 팔라듐일 수 있다.
바람직하게는, 팔라듐 촉매는 이종성 Pd 촉매, 보다 바람직하게는 챠콜 상의 팔라듐(Pd/C)이다. Pd/C는 회수가능한 촉매이며, 안정적이고 상대적으로 비싸지 않다. 이는 반응 혼합물로부터 쉽게 분리(여과)될 수 있어서 최종 산물 중 Pd 흔적의 위험을 감소시킬 수 있다. Pd/C의 사용은 또한 비싸고, 독성이 있으며, 합성 산물의 오염인 예를 들어 포스핀 리간드와 같은 리간드의 필요를 피한다.
적합한 염기는 예를 들어 소듐 아세테이트, 포타슘 아세테이트, N,N-디에틸-에탄아민, 소듐 하이드로젠카보네이트, 소듐 하이드록사이드 등이다.
적합한 용매는 예를 들어 아세토니트릴, N,N-디메틸아세트아미드, 이온성 액체, 예컨대 [bmim]PF 6, N,N-디메틸포름아미드, 물, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 1-메틸-2-피롤리디논 등이다.
화학식 (VI)의 중간체의 화학식 (II)의 중간체로의 전환, 즉, 탈수 단계는 여기에서 참고문헌으로서 포함되어 있는 "Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations"(Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc, 1999, p 1983-1985)에서 기술된 것과 같은 당업계에서 당업자에게 잘 알려진 방법론에 따라 수행할 수 있다. 예를 들어 SOCl 2, HOS0 2NH 2, ClS02NCO, Me0 2CNS0 2NEt 3, PhS0 2Cl, TsCl, P 20 5, (Ph 3PO 3SCF 3)0 3SCF 3, 폴리포스페이트 에스테르, (EtO) 2POP(OEt) 2, (EtO) 3PI 2, 2-클로로-1,3,2-디옥사포스폴란, 2,2,2-트리클로로-2,2-디하이드로-1,3,2-디옥사포스폴란, POCl 3, PPh 3, P(NCl 2) 3, P(NEt 2) 3, COCl 2, NaCl.AlCl 3, ClCOCOCl, ClCO 2Me, Cl 3CCOCl, (CF 3CO) 20, Cl 3CN=CCl 2, 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진, NaCl.AlCl 3, HN (SiMe 2) 3, N(SiMe 2)4, 메탄 설포닐 클로라이드 등과 같은 상이한 적합한 시약들이 상기 참고 문헌 중에 나열되어 있다. 상기 문헌 중에 나열된 모든 시약들은 참조로서 여기에 포함한다.
상기 기술된 반응으로부터 생성되는 산물은 원한다면, 산 처리에 의해 산 부가염으로 전환될 수 있으며, 원한다면, 산물의 입체화학적 이성체, N-옥사이드 형태 또는 4급 아민을 형성할 수 있다. 반응 매질로부터의 반응산물의 분리 및 필요한 경우 추가적 정제는 예를 들어, 추출, 결정화, 증류, 연화 및 크로마토그래피와 같은 당업계에 일반적으로 알려진 방법론에 따라 수행될 수 있다.
이전 또는 이후에서 사용된, 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도의 총칭이다.
치료학적 사용을 위해, 화학식 (I)의 화합물의 염은 반대이온(counterion)이 약제학적으로 허용되는 것들이다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 산 및 염기의 염 또한 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에서의 사용을 찾을 수 있다. 약제학적으로 허용되던 아니던 간에 모든 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
이전 또는 이후 언급된 약제학적으로 허용되는 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 무-독성 산 부가염 형태를 포함하는 것으로 의미된다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 통상적으로 예를 들어, 할로겐화수소산과 같은 무기산, 예로써, 하이드로클로로산, 하이드로브롬산 등; 황산; 질산; 인산 등; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로파노산, 2-옥소프로파노산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카볼실산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-메톡시벤젠술폰산, 사이클로헥산술팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등과 같은 적당한 산으로 염기 형태를 처리함으로써 얻어질 수 있다. 역으로 상기 염 형태는 적당한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
용어 "부가염"은 또한 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 수산화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 그러한 형태의 예는 수산화물, 알콜화물 등이다.
이전 또는 이후에서 사용된 용어 "4급 아민"은 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (I)의 화합물의 염기성 질소 및 예를 들어, 임의로 치환된 알킬할라이드, 아릴할라이드 또는 아릴알킬할라이드, 예컨대 메틸아이오다이드 또는 벤질아이오다이드와 같은 적당한 4급화 시약(quaternizing agent) 간의 반응에 의해 형성될 수 있는 4급 암모늄 염을 정의한다. 알킬 트리플루오로메탄설포네이트, 알킬 메탄설포네이트, 및 알킬 p-톨루엔설포네이트과 같은 우수한 이탈기를 갖는 다른 반응물이 또한 사용될 수 있다. 4급 아민은 양전하로 차전된 질소를 갖는다. 약제학적으로 허용되는 반대이온은 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트를 포함한다. 선택의 반대이온은 이온 교환 수지를 이용하는 것을 도입할 수 있다.
본 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수 개의 4급 질소 원자가 소위 N-옥사이드 형태로 산화되는 화학식 (I)의 화합물를 포함하는 것을 의미한다.
화학식 (I)의 화합물은 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환하는 것에 대한 당업계 공지된 방법을 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 (I)의 화합물을 적당한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 적당한 무기 퍼옥사이드는 예를 들어, 할로겐 퍼옥사이드, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 퍼옥사이드, 예로써, 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함할 수 있고; 적당한 유기 퍼옥사이드는 예를 들어, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예로써, 3-클로로벤젠-카보퍼옥소산, 퍼옥소알카노산, 예로써, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예로써, t-부틸 하이드로퍼옥사이드와 같은 퍼옥시산을 포함할 수 있다. 적절한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알카놀, 예로써, 에탄올 등, 탄화수소, 예로써, 톨루엔, 케톤, 예로써, 2-부타논, 할로겐화된 탄화수소, 예로써, 디클로로메탄, 및 이러한 용매들의 혼합물이다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥사이드 형태, 부가염, 4급 아민 및 약제학적으로 허용되는 이성체는 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 입체화학적 이성체로 존재할 수 잇다.
이전 또는 이후에서 사용된 용어 "입체화학적 이성체"는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥사이드 형태, 부가염, 4급 아민 또는 생리학적 기능성 유도체가 가질 수 있는 가질 수 있는 모든 가능한 입체이성체를 정의한다. 달리 언급하거나 지적하지 않는다면, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성체의 혼합물을 나타내며, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머 뿐만 아니라 다른 이성체가 실질적으로 없는, 즉, 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만으로 관련되는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 N-옥사이드 형태, 염, 용매화물 또는 4급 아민의 각각의 개별적인 이성체를 포함할 수 있다. 특히, 입체생성적 중심(stereogenic centers)은 R- 또는 S-배위 또는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있으며; 예컨대 2가 사이클릭 (부분적으로) 포화된 라디칼 상의 치환체는 시스 또는 트랜스-배위 중 하나를 가질 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 이중결합에서 E (entgegen) 또는 Z (zusammen)-입체화학을 갖는다. 화학식 (I)의 화합물이 (E)로 특정될 때, 이는 화합물이 (Z) 이성체가 실적적으로 없는 것을 의미한다. 용어 "시스", "트랜스""R", "S", "E" 및 "Z"는 당업계자에게 잘 알려져 있다. 화학식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성체는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 자명하게 여겨질 것이다.
이전 또는 이후 언제 사용되던 간에, 용어 "화학식 (I)의 화합물"은 또한 그의 N-옥사이드 형태, 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체를 포함하는 것으로 의미된다. 특별히 관심있는 것은 입체화학적으로 순수한 화학식 (I)의 이들 화합물이다. 바람직한 화합물은 화합물 X이다.
4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴의 Z-이성체 또한 본 발명의 반응에 따라 제조될 수 있으며, 당업계-공지된 방법론에 따라 분리될 수 있다. 그러므로, 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐l아미노]벤조니트릴 (Z)는 또한 본 발명에 포함된다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
실험적 부분
A. 중간체 화합물의 제조
실시예 A1
중간체 (II)의 제조
Figure 112005002572050-pct00019
a) 650ml의 N,N-디메틸아세트아미드 중의 159 g의 4-요오도-2,6-디메틸-벤젠아민의 용액에 63.8 g의 소듐 아세테이트를 가했다. 반응 혼합물을 질소 대기 하에 두었다. 7 g의 젖은 챠콜 상의 팔라듐(Pd/C 10 %) 및 64.4 ml의 아크릴로니트릴을 가했다. 반응혼합물을 130 ℃로 가열하고, 밤새 교반했다. 실온으로 냉각 후, 0.5 ℓ의 톨루엔 및 0.5 ℓ의 N,N-디메틸아세트아미드를 가했다. 반응혼합물을 디칼리 트 상에서 여과하고 잔여물을 0.5 ℓ의 톨루엔으로 세척했다. 물(6ℓ)을 혼합물에 가하고, 30 분 동안 교반했다. 층을 분리했다. 수성 층에, 1 ℓ의 톨루엔을 가하고, 혼합물을 30 분 도안 교반했다. 층을 다시 분리했다. 분리된 유기층을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수득율: 화학식 (II)의 중간체 123 g.
최초 온도 40 ℃에서 10 ℃/분으로 증가시켜 300 ℃까지 He로 세정한 CPSIL8CB(25m x O.32mm x O.5㎛) 상의 중간체 (II)의 보유 시간은 (Z) 이성체에 대해 17.50분 및 (E) 이성체에 대해 18.77 분이었다.
실시예 A2
화학식 (II)의 중간체의 하이드로클로로산 염 (1: 1)의 제조
Figure 112005002572050-pct00020
a) 630 ml의 에탄올 중의 123 g의 화학식 (II)의 중간체의 혼합물에 1,25 ℓ의 디이소프로필 에테르를 가했다. 반응혼합물을 질소 대기 하에 두었다. 혼합물을 60 ℃ 로 가열하고 30분 동안 교반했다. 2-프로판올 중의 120 ml의 하이드로클로로산의 6 N 용액을 가하고 혼합물을 30분 동안 교반했다. 실온으로 냉각 후, 반응혼합물을여과하고 잔여물을 100 ml의 2-프로판올로 세척했다. 생성된 잔여물을 감압하 50 ℃에서 건조시켰다. 수득율: 103 g (77 %)의 화학식 (II)의 중간체의 하이드 로클로로산 염 (1: 1).
b) 1,012 kg의 젖은 챠콜 상의 팔라듐 (Pd/C 10%), 9,361 kg의 소듐 아세테이트 및 34,41 kg의 N,N 디메틸아세트아미드를 반응기 내로 도입하고, 질소 대기 하에 두었다. 혼합물을 교반하고 140 ℃에서 가열했다. 23,497 kg의 4-요오도-2,6-디메틸-벤젠아민, 7,569 kg의 아크릴로니트릴 및 54,98 kg의 N,N 디메틸아세트아미드를 제 2 반응기 내로 도입하고 질소 대기 하에 두었다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 제 2 반응기의 용액을 제 1 반응기로 1시간에 걸쳐 옮기고, 제 1 반응기의 온도를 140 ℃에서 유지시켰다. 반응혼합물을 140 ℃에서 밤새 교반한 후, 실온으로 냉각되도록 했다. 그 후 반응혼합물을 여과하고 (1) 필터를 95,1 ℓ의 톨루엔으로 세척했다(2). 그 후 얻어진 유기상, 즉 (1) + (2)에, 380,41의 물을 가하고, 혼합물을 강하게 교반했다. 그 후 교반을 중지하고, 상을 분리했다(3).
수층을 95,1 ℓ의 톨루엔으로 1회 세척하고, 상을 다시 분리했다(4). 결합된 유기층, 즉 (3) + (4)을, 제 2 반응기로 옮기고, 감압 하에서 증류했다. 190,2 ℓ의 EtOH를 가하고 혼합물을 실온에서 교반했다. 2-프로판올 (18,13ℓ) 중의 HCI (6N)의 용액을 실온에서 가하고, 반응혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 여과했다 (*). 얻어진 고체를 14,74 ℓ의 2-프로판올로 세척하고 (**) 감압 하 50 ℃에서 건조시켰다. 수득율: 50-60 %의 화학식 (II)의 중간체의 하이드로클로로산 염 (1: 1). 추가적인 산물(10-15%)을 여액의 증류에 의해 회수하고(*) 액체를 세척한 후(**) 실온에서 여과했다.
실시예 A3
화학식 (III-a)로 표현되는 W 1이 클로로인 화학식 (III)의 중간체의 제조.
Figure 112005002572050-pct00021
화학식 (III-a)의 중간체를 WO 99/50250에서 기술된 방법에 기초하여 제조했다.
특히, POCl 3(90 ml) 중의 4-[(1,4-디하이드로-4-옥소-2-피리미디닐)아미노]벤조니트릴(0.12 mol)을 교반하고, 아르곤 하에서 20분 동안 환류시켰다. 반응혼합물을 750 ml 빙수(ice/water)로 서서히 붓고, 고체를 여과에 의해 분리했다. 고체를 500 ml의 물 중에서 현탁시키고, 20% NaOH 용액을 가해 현탁액의 pH를 중성으로 조절했다. 고체를 다시 여과에 의해 분리하고, 200 ml의 2-프로판온 중에 현탁시키고, 1000 ml의 CH 2Cl 2를 가했다. 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 가열했다. 실온으로 냉각 후, 수층을 분리하고, 유기층을 건조시켰다. 여과에 의한 건조제의 제거 도안, 백색 고체가 여액 중에서 형성되었다. 냉각기 내에서의 여액의 추가의 냉각 후, 여과하여, 21.38 g (77.2%)의 [4-[(4-클로로-2-피리미디닐)아미노]벤조니트릴, 즉, 화학식 (III-a)의 중간체를 수득했다.
시간 0에서 0.5% NH 4Ac/CH 3CN 90/10 및 시간 15분에서 0/100으로 용리된 Hypersil BDS(10cm x 4mm x 3㎛) 상의 중간체 (III-a)의 잔류 시간은 8.33 분이었다.
실시예 A4
화학식 (IV-a)로 표현되는 W 2가 브로모인 화학식 (IV)의 중간체의 제조.
Figure 112005002572050-pct00022
4-브로모-2,6-디메틸벤젠아민 (0.013 mol) 및 중간체(III-a) (0.013 mol)의 혼합물을 150 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 K 2CO 3 10% 수용액으로 붓고, CH 2Cl 2/MeOH (95/5)로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수득율 : 2.3g (45%). 모층을 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카겔 상에서 정제했다(용리액:CH2Cl 2/CH 30H-NH 40H 98/2/0.2 ;15-40㎛). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수득율: 0.90 g (17%). 중간체 (IV-a)의 총 수득율은: 3.2 g (62%).
시간 0에서 0.5% NH 4Ac/CH 3CN 90/10 그리고 15분에서 0/100으로 용리시킨 Hypersil BDS(lOcm x 4mm x 3㎛) 상의 중간체 (IV-a)의 잔류 시간은 10.31분이었다.
화학식 (IV-b)로 표현되는 W 2가 요오도를 나타내는 중간체 (IV)를 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
Figure 112005002572050-pct00023
시간 0에서 0.5% NH 4Ac/CH 3CN 90/10 그리고 15분에서 0/100으로 용리시킨 Hypersil BDS(lOcm x 4mm x 3㎛) 상의 중간체 (IV-b)의 잔류 시간은 10.54 분이었다.
실시예 A5
화학식 (VI) (E)의 중간체의 제조
Figure 112005002572050-pct00024
10 ml 건조, 아세토니트릴 중에서 2.00 g (10.0 mol)의 4-브로모-2,6-디메틸-아닐린, 1.07 g (1.5 eq)의 아크릴아미드, 224 mg (0.1 eq)의 Pd(OAc) 2, 609 mg (0.2 eq)의 트리스(2-메틸페닐) 포스핀 및 1.52 g의 N,N 디에틸에탄아민을 용해시켰다. 혼합물을 N2로 20분 동안 정화하고, 밤새 70 ℃에서 교반했다. 혼합물을 150ml의 메틸렌 클로라이드로 희석하고, sat.NaHC0 3 용액으로 세척하고, 건조(sat. NaCl, Na 2SO 4) 및 여과시켰다. 용매를 증발시키고 잔여물을 디이소프로필 에테르 중에서 교반 후 여과했다. 수득율: 1.51 g (79.5 %)의 중간체 (VI) (E).
b) 화학식 (II) (E)의 중간체의 제조
Figure 112005002572050-pct00025
POCl 3 (3 ml)를 0 ℃로 냉각시키고 500 mg (2.63 mmol)의 중간체 (VI) (E)를 가했다. 30분 후, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 20 ℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 강하게 교반하면서 150 ml의 디이소프로필 에테르로 적가했다. 침전물을 여과하고 디이소프로필 에테르로 세척했다. 잔여물을 100 ml 에틸 아세테이트/100 ml의 포화 NaHC0 3 용액에 가하고, 교반했다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조 (sat.NaCl,Na 2SO 4) 및 여과했다. 용매를 증발시켰다. 수득율: 380 mg (84 %)의 중간체(II) (E).
c) 화학식 (VII) (E)의 중간체의 제조
Figure 112005002572050-pct00026
N 2 하의 100 ml 플라스크 중에 0,8g (4,33mmol; 1 eq.)의 중간체 (VI) (E), 1g (4,33 mmol; 1 eq.)의 중간체(III-a) 및 16 ml의 2-프로판올을 도입했다. 이 혼합물에 0,72 ml의 2-프로판올 중의 HCl 6N 를 가했다. 혼합물을 환류하면서 72시간 동안 교반한 후 냉각시켜, 중간체 (VII) (E)HCl을 수득했다.
중간체 (VII) (E) HCl는 당업계-공지된 방법론에 따라 유리 염기로 전환시킬 수 있다(실시예 B1을 또한 참조). 화학식 (VII) (E)의 중간체는 상기 실시예 A5b에서 기술된 방법에 따라 화합물 X로 전환시킬 수 있다.
실시예 A6
화학식 (VII) (E)의 중간체의 제조
Figure 112005002572050-pct00027
2.53 ml의 아세토니트릴, 0.056 g (0.253 mmol)의 Pd(OAc) 2 및 0.154 g(0. 506 mmol)의 트리스(2-메틸페닐) 포스핀을 질소 하의 100 ml 플라스크로 가져와 혼합물을 10분 동안 교반했다. 혼합물에 1 g (2. 53 mmol)의 중간체 (IV-a), 0.51 ml (3.8 mmol)의 N,N-디에틸에탄아민 및 0.36 g (5.06 mmol)의 아크릴아미드를 가했다. 혼합물을 환류기에서 5일 동안 가열하여(80 ℃) 28 %의 중간체 (VII) (E)를 수득했다.
시간 0에서 0.5% NH 4Ac/CH 3CN 90/10 그리고 15분에서 0/100으로 용리시킨 Hypersil BDS(lOcm x 4mm x 3㎛) 상의 중간체 (VII) (E)의 잔류시간은 6.59 분이었다.
화학식 (VII) (E)의 중간체는 상기 실시예 A5b에서 기술된 방법에 따라 화합물 X 로 전환시킬 수 있다.
B. 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴 (E) (화합물 X)(녹는점 245 ℃)의 제조
Figure 112005002572050-pct00028

실시예 B1
a) 1.8ℓ의 아세토니트릴 중의 실시예 A2에 따라 제조된 93.9 g (0.45 mol)의 중간체 (II)의 하이드로클로로산 염 및 109 g (0.4725 mol)의 중간체(III-a)의 혼합물을 질소 대기 하에서 제조했다. 혼합물을 교반하고 69 시간 동안 환류시킨 후, 55 ℃로 냉각되도록 했다. 혼합물을 여과하고 잔여물을 200ml의 아세토니트릴로 세척한 후, 감압 하 50 ℃에서 밤새 건조되도록 했다. 144,6 g (0.3666 mol)의 얻더진 고체를 1 ℓ의 K 2CO 3 10% 수용액 중으로 가져왔다. 혼합물을 실온에서 교반한 후 여과했다. 얻어진 잔여물을 물로 2회 세척한 후, 감압 하 50 ℃에서 건조시켰다. 잔여물을 6.55 ℓ 이소프로판올 중으로 가져오고, 혼합물을 환류시킨 후 밤 새 교반하고 실온에서 여과했다.
잔여물을 감압 하 50 ℃에서 건조시켰다. 수득율: 113.2 g(68. 6 %)의 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴 (E) (화합물 X).
b) 0.9 ℓ의 아세토니트릴 중의 실시예 A2에 따라 제조된 93. 9 g (0. 45 mol)의 중간체(II)의 하이드로클로로산 염 및 103.8 g (0.45 mol)의 중간체 (III-a)의 혼합물을 질소 대기 하에서 제조했다. 혼합물을 교반하고 24 시간 동안 환류시킨 후, 50 ℃로 냉각되도록 했다. H 20 (0.45ℓ) 중의 K 2C0 3 (124.4 g, 0.9 mol)의 용액을 15-20 분에 걸쳐 40-50 ℃에서 가한 후, 1 시간 동안 50 ℃에서 교반시켰다. 침전물을 분리하고, 0.045 ℓ의 아세토니트릴로 2회 세척한 후, 감압 하 50 ℃에서 건조시켰다. 73.3 g의 얻어진 고체 및 400 ml의 EtOH를 혼합하고 2 시간 도안 환류시킨 후, 실온으로 냉각되도록 했다. 침전물을 여과하고 잔여물을 50 ml의 EtOH로 세척했다. 얻어진 잔여물을 감압하 50 ℃ 에서 밤새 건조시켰다. 수득율: 65.7 g (89. 6 %)의 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴 (E) (화합물 X).
실시예 B2
CH 3CN (7 ml) 중의 실시예 A4에서 제조된 중간체 (IV-a) (0.00021mol), 아크릴로니트릴(CH 2=CH-CN) (0.00213 mol), Pd(OAc) 2 (0.000043 mol), N,N디에틸에탄아 민 (0.000043 mol) 및 트리스(2-메틸페닐)포스핀 (0.00021 mol)의 혼합물을 밀봉된 용기 내에서 150 ℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 CH 2Cl 2로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조(MgS0 4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 (0.15 g) 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 정제했다(용리액:CH 2Cl 2/에틸 아세테이트 80/20;15-40㎛).
분획 1을 모으고 용매를 증발시켜, 0.045g의 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴 (E/Z=80/20)을 수득했다. 고체를 디에틸에테르로부터 결정화했다. 수득율: 0.035g의 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴 (E) (화합물 X)(55%).
실시예 B3
4,41g (10 mmol)의 중간체 (IV-b) 및 15 ml의 N,N-디메틸아세트아미드를 질소 하 100 ml 플라스크 중으로 가져왔다. 이 혼합물에 0,98g의 소듐 아세테이트 (12 mmol), 107 mg (0,1 mmol Pd)의 Pd/C 10% (wet) 및 1 ㎖ (15 mmol)의 아크릴로니트릴을 가했다. 혼합물을 140 ℃에서 가열하고, 반응의 전개는 액체 크로마토그래피에 의해 뒤따랐다. 반응은 실시예 B2에서 기술된 바와 같이 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴 (E)를 수득하도록 할 수 있는 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴 (E/Z=80/20)을 수득했다.

Claims (23)

  1. 화학식 (II)의 중간체, 그의 산 부가염 또는 입체화학적 이성체를 용매의 존재 하에 화학식 (III)의 중간체, 그의 산 부가염 또는 N-옥사이드와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성체의 제조 방법:
    Figure 112011056897663-pct00029
    Figure 112011056897663-pct00030
    Figure 112011056897663-pct00031
    상기 식에서, W1은 이탈기를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, 용매가 아세토니트릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 용매가 1-메틸-2-피롤리디논인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 후, 산으로 처리하여 유리 염기를 산 부가염으로 전환시키거나, 역으로, 알칼리로 처리하여 산 부가염 형태를 유리 염기로 전환시키거나; 또는, 입체화학적 이성체, N-옥사이드 형태 또는 4급 아민을 제조하거나; 또는, 산으로 처리하여 유리 염기를 산 부가염으로 전환시키거나, 역으로, 알칼리로 처리하여 산 부가염 형태를 유리 염기로 전환시키고, 입체화학적 이성체, N-옥사이드 형태 또는 4급 아민을 제조하는 단계를 더 포함하는 방법.
  5. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 중간체, 그의 산 부가염 또는 입체화학적 이성체를 화학식 (III)의 중간체 또는 그의 산 부가염과 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 단계 후, 산으로 처리하여 유리 염기를 산 부가염으로 전환시키거나, 역으로, 알칼리로 처리하여 산 부가염 형태를 유리 염기로 전환시키거나; 또는, 입체화학적 이성체, N-옥사이드 형태 또는 4급 아민을 제조하거나; 또는, 산으로 처리하여 유리 염기를 산 부가염으로 전환시키거나, 역으로, 알칼리로 처리하여 산 부가염 형태를 유리 염기로 전환시키고, 입체화학적 이성체, N-옥사이드 형태 또는 4급 아민을 제조하는 단계를 더 포함하는 방법.
  7. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 중간체 또는 그의 산 부가염을 화학식 (III)의 중간체 또는 그의 산 부가염과 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 단계 후, 산으로 처리하여 유리 염기를 산 부가염으로 전환시키거나, 역으로, 알칼리로 처리하여 산 부가염 형태를 유리 염기로 전환시키거나; 또는, 입체화학적 이성체, N-옥사이드 형태 또는 4급 아민을 제조하거나; 또는, 산으로 처리하여 유리 염기를 산 부가염으로 전환시키거나, 역으로, 알칼리로 처리하여 산 부가염 형태를 유리 염기로 전환시키고, 입체화학적 이성체, N-옥사이드 형태 또는 4급 아민을 제조하는 단계를 더 포함하는 방법.
  9. 화학식 (II)의 중간체를 화학식 (III)의 중간체와 반응시킨 후, 입체화학적 이성체(E)를 제조하는 단계를 포함하는, 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항의 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴(E) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 제조 방법:
    Figure 112011056897663-pct00045
    Figure 112011056897663-pct00046
    상기 식에서, W1은 이탈기를 나타낸다.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 단계 후, 산으로 처리하여 유리 염기를 산 부가염으로 전환시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  11. 화학식 (II)의 중간체의 산 부가염을 화학식 (III)의 중간체와 반응시킨 후, 입체화학적 이성체(E)를 제조하는 단계를 포함하는, 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항의 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴(E) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 제조 방법:
    Figure 112011056897663-pct00047
    Figure 112011056897663-pct00048
    상기 식에서, W1은 이탈기를 나타낸다.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 단계 후, 알칼리로 처리하여 산 부가염 형태를 유리 염기로 전환시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  13. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, W1이 할로인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, W1이 클로로인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 화학식 (IV)의 중간체, 그의 산 부가염 또는 N-옥사이드를 팔라듐 촉매, 염기 및 용매의 존재 하에서 아크릴로니트릴과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성체의 제조 방법:
    Figure 112011056897663-pct00049
    Figure 112011056897663-pct00050
    상기 식에서, W2는 이탈기를 나타낸다.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 단계 후, 산으로 처리하여 유리 염기를 산 부가염으로 전환시키거나, 역으로, 알칼리로 처리하여 산 부가염 형태를 유리 염기로 전환시키거나; 또는, 입체화학적 이성체, N-옥사이드 형태 또는 4급 아민을 제조하거나; 또는, 산으로 처리하여 유리 염기를 산 부가염으로 전환시키거나, 역으로, 알칼리로 처리하여 산 부가염 형태를 유리 염기로 전환시키고, 입체화학적 이성체, N-옥사이드 형태 또는 4급 아민을 제조하는 단계를 더 포함하는 방법.
  17. 화학식 (VI)의 중간체, 그의 산 부가염 또는 입체화학적 이성체를 용매의 존재 하에 화학식 (III)의 중간체, 그의 산 부가염 또는 N-옥사이드와 반응시킨 후, 얻어진 화학식 (VII)의 중간체, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 입체화학적 이성체 또는 N-옥사이드를 탈수시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성체의 제조 방법:
    Figure 112011056897663-pct00051
    Figure 112011056897663-pct00052
    Figure 112011056897663-pct00053
    Figure 112011056897663-pct00054
    상기 식에서, W1는 이탈기를 나타낸다.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 단계 후, 산으로 처리하여 유리 염기를 산 부가염으로 전환시키거나, 역으로, 알칼리로 처리하여 산 부가염 형태를 유리 염기로 전환시키거나; 또는, 입체화학적 이성체, N-옥사이드 형태 또는 4급 아민을 제조하거나; 또는, 산으로 처리하여 유리 염기를 산 부가염으로 전환시키거나, 역으로, 알칼리로 처리하여 산 부가염 형태를 유리 염기로 전환시키고, 입체화학적 이성체, N-옥사이드 형태 또는 4급 아민을 제조하는 단계를 더 포함하는 방법.
  19. 화학식 (IV)의 중간체, 그의 산 부가염 또는 또는 N-옥사이드를 팔라듐 촉매, 염기 및 용매의 존재 하에서 아크릴아미드와 반응시킨 후, 얻어진 화학식 (VII)의 중간체, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 입체화학적 이성체 또는 N-옥사이드 형태를 탈수시키는 단계를 포함하는, 화학식(I)의 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성체의 제조 방법:
    Figure 112011056897663-pct00055
    Figure 112011056897663-pct00056
    Figure 112011056897663-pct00057
    상기 식에서, W2는 이탈기를 나타낸다.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 단계 후, 산으로 처리하여 유리 염기를 산 부가염으로 전환시키거나, 역으로, 알칼리로 처리하여 산 부가염 형태를 유리 염기로 전환시키거나; 또는, 입체화학적 이성체, N-옥사이드 형태 또는 4급 아민을 제조하거나; 또는, 산으로 처리하여 유리 염기를 산 부가염으로 전환시키거나, 역으로, 알칼리로 처리하여 산 부가염 형태를 유리 염기로 전환시키고, 입체화학적 이성체, N-옥사이드 형태 또는 4급 아민을 제조하는 단계를 더 포함하는 방법.
  21. 제 15항에 있어서, 팔라듐 촉매가 이종성 팔라듐 촉매인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 이종성 팔라듐 촉매가 챠콜 상의 팔라듐인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 1항 내지 제 3항, 제 15항, 제 17항 및 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성체가 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴(E)인 것을 특징으로 하는 방법.
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
US8101629B2 (en) * 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
WO2004016581A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
BR0316680A (pt) * 2002-11-28 2005-10-18 Schering Ag Pirimidinas inibidoras de chk, pdk e akt, sua produção e uso como agentes farmacêuticos
WO2005123662A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Modified heck reaction
KR101284361B1 (ko) * 2004-09-02 2013-07-15 얀센 파마슈티카 엔.브이. 4-((4-((4-(2-시아노에텐일)-2,6-디메틸페닐)아미노-2-피리미딘일)아미노)벤조니트릴의 하이드로클로라이드
CA2577273C (en) * 2004-09-02 2013-11-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Fumarate of 4-((4-((4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl)amino)-2-pyrimidinyl)amino)benzonitrile
JP4912309B2 (ja) * 2004-09-02 2012-04-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリルの塩酸塩
AP2296A (en) * 2004-09-02 2011-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Hydrochloride of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile.
JP4922937B2 (ja) * 2004-09-02 2012-04-25 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ４−（（４−（（４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル）アミノ）−２−ピリミジニル）アミノ）ベンゾニトリルのフマル酸塩
US7314962B2 (en) * 2005-04-15 2008-01-01 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Alkylation of aromatic compounds
CN101248051B (zh) 2005-05-26 2013-07-17 泰博特克药品有限公司 制备4-[(1,6-二氢-6-氧代-2-嘧啶基)氨基]苯基氰的方法
AR065720A1 (es) 2007-03-14 2009-06-24 Tibotec Pharm Ltd Polvos para reconstitucion que comprenden rilpivirina dispersos en ciertos polimeros. uso. proceso.
CA2693044C (en) * 2007-07-12 2017-03-14 Tibotec Pharmaceuticals Crystalline form of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2 pyrimidinyl]amino]benzonitrile
WO2012125993A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid state forms of rilpivirine base, and rilipivirine salts
BR112013016546A2 (pt) * 2011-04-15 2016-09-27 Emcure Pharmaceuticals Ltd processo para aperfeiçoamento de rilpivirina
CA2834257C (en) 2011-04-25 2019-03-12 Hetero Research Foundation Process for rilpivirine
US9233935B2 (en) * 2011-09-16 2016-01-12 Hetero Research Foundation Rilpivirine hydrochloride
WO2013170421A1 (zh) * 2012-05-14 2013-11-21 上海迪赛诺药业有限公司 利匹韦林盐酸盐醇化物多晶型物及其制备方法
WO2013179105A1 (en) * 2012-06-01 2013-12-05 Laurus Labs Private Limited Improved process for preparation of rilpivirine and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2014009968A2 (en) * 2012-07-12 2014-01-16 Hetero Research Foundation Process for rilpivirine using novel intermediate
CZ201532A3 (cs) 2015-01-21 2015-02-25 Zentiva, K.S. Způsob výroby vysoce čistého Rilpivirinu a jeho solí
CN106008366A (zh) * 2016-05-25 2016-10-12 山东大学 一种利匹韦林的制备方法
DK3528791T3 (da) 2016-10-24 2024-01-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Dispergible sammensætninger
WO2020084142A1 (en) 2018-10-25 2020-04-30 Minakem Process for the preparation of rilpivirine
CN110526873B (zh) * 2019-08-15 2022-09-16 复旦大学 氰乙烯基取代的苯并二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CN115397422A (zh) 2019-11-29 2022-11-25 西皮欧生命科学有限公司 包含利匹韦林的组合物和其用于治疗肿瘤或癌症的用途
CN112010810B (zh) * 2020-09-09 2024-01-30 瑞阳制药股份有限公司 一锅法制备高纯度利匹韦林中间体的方法
CN112778214A (zh) * 2021-01-13 2021-05-11 安徽贝克联合制药有限公司 用于合成利匹韦林的中间体、其合成方法和利匹韦林的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001085700A2 (en) * 2000-05-08 2001-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
WO2003016306A1 (en) 2001-08-13 2003-02-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting pyrimidines derivatives

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
EP0002341B1 (en) 1977-11-28 1982-01-20 Barry Boettcher Complexes of bivalent copper, methods of preparation thereof and compositions containing said complexes
US5691364A (en) 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
SK67298A3 (en) 1995-11-23 1998-11-04 Janssen Pharmaceutica Nv Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
BRPI9909191B8 (pt) 1998-03-27 2021-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de pirimidina inibidores do hiv, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
SK287996B6 (sk) 1998-03-27 2012-09-03 Janssen Pharmaceutica N. V. Pyrimide compound, pharmaceutical composition the compound is comprised, method for preparation thereof, combination and product containing the composition and use of the pyrimide compound
JP2000035628A (ja) 1998-07-16 2000-02-02 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
ATE342892T1 (de) 1998-08-29 2006-11-15 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
HU230394B1 (hu) 1998-11-10 2016-04-28 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV-vírus szaporodását gátló pirimidin-származékok
ES2184705T3 (es) 1999-03-09 2003-04-16 Upjohn Co 4-oxo-4,7-dihidro-tieno(2,3-b)piridina-5-carboxamidas como agentes antivirales.
EP3222619A1 (en) 1999-04-15 2017-09-27 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
SI1225874T1 (sl) 1999-09-24 2006-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Protivirusne trdne disperzije
DE19945982A1 (de) 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
WO2001060816A1 (en) 2000-02-17 2001-08-23 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US6596729B2 (en) * 2000-07-20 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-2-pyridone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
PL364658A1 (en) 2001-03-02 2004-12-13 Smithkline Beecham Corporation Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
ES2292753T4 (es) 2001-03-29 2009-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de quinasas n-terminales c-jun (jnk) y otras proteina quinasas.
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
EP1427366A2 (en) 2001-08-29 2004-06-16 UMD, Inc. Vaginal delivery of chemotherapeutic agents and inhibitors of membrane efflux systems for cancer therapy
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
PL220850B1 (pl) 2002-05-03 2016-01-29 Janssen Pharmaceutica Nv Kopolimer dwublokowy, kompozycja zawierająca składnik aktywny i jej zastosowanie oraz sposób jej wytwarzania
WO2004016581A1 (en) 2002-08-09 2004-02-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
WO2004050068A1 (en) 2002-11-29 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001085700A2 (en) * 2000-05-08 2001-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
WO2003016306A1 (en) 2001-08-13 2003-02-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting pyrimidines derivatives

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