PT1529032E - Processos para a preparação de 4-[[(4-[[4-(2-cianoetenilo)-2,6 dimetilofenilo]amino]-2-pirimidinilo]amino]benzonitrilo - Google Patents
Processos para a preparação de 4-[[(4-[[4-(2-cianoetenilo)-2,6 dimetilofenilo]amino]-2-pirimidinilo]amino]benzonitrilo Download PDFInfo
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Description
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DESCRIÇÃO "PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE 4-[[(4-[[4-(2-CIANOETENILO)-2,6-DIMETILOFENILO]AMINO]-2-PIRIMIDINILO]AMINO]BENZONITRILO" A presente invenção relaciona-se com um processo para a preparação de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenilo)-2,6- dimetilofenilo]amino]-2—piridinilo]amino]benzonitrilo, um seu N-óxido, sal de adição farmaceuticamente aceitável, amina quaternária ou forma estereoquimicamente isomérica; bem como com a preparação de um intermediário chave na referida preparação. WO 99/50250 e WO 0185700 divulgam compostos de diaminopirimidina substituídos tendo propriedades inibidoras do VIH (Virus da Imunodeficiência Humana) e a sua preparação. WO 03/16306 divulga a preparação de 4 —[[4 — [[4-(2-cianoetenilo)-2,6-dimetilofenilo]amino]-2— piridinilo]amino]benzonitrilo a partir de uma fusão de [4-[(4-cloro-2-pirimidinilo)amino]benzonitrilo e 3-(4-amino-3,5-dimetilo)-2-propenonitrilo. 4-[[4-[[4-(2-cianoetenilo)-2,6-dimetilofenilo]amino]-2— piridinilo]amino]benzonitrilo, seus N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, aminas quaternárias ou formas estereoquimicamente isoméricas são compostos inibidores da replicação do VIH, especialmente VIH-1, novos, muito potentes. Eles têm uma elevada capacidade de inibir a replicação do Virus da Imunodeficiência Humana de tipo selvagem bem como as suas estirpes mutantes resistentes. 2
Portanto, 4-[[4-[[4-(2-cianoetenilo)-2,6-dimetilofenilo]amino]-2—piridinilo]amino]benzonitrilo, seus N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, aminas quaternárias ou formas estereoquimicamente isoméricas podem ser usados como um medicamento. Podem ser úteis na prevenção ou tratamento de infeção por VIH, incluindo a prevenção ou o tratamento de infeção por VIH de estirpes mutantes, i.e. estirpes que se tornaram resistentes a fármaco(s) conhecido(s) na técnica (estirpes de VIH resistente a fármaco ou multifármaco); podem ser úteis no tratamento de animais de sangue quente incluindo humanos infetados com VIH ou infetados com virus cuja existência é mediada pela, ou depende da, enzima transcriptase reversa, ou para a profilaxia dessas infeções nestes animais de sangue quente. Assim sendo, a presente invenção também se relaciona com o uso de 4 — [ [4 — [ [4 — (2 — cianoetenilo)-2,β-dimetilofenilo]amino]-2— piridinilo]amino]benzonitrilo, um seu N-óxido, sal de adição farmaceuticamente aceitável, amina quaternária ou forma estereoquimicamente isomérica para o fabrico de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de infeção por VIH. A invenção também se relaciona com um método de tratamento de animais de sangue quente, incluindo humanos, sofrendo de ou um método que previna que animais de sangue quente, incluindo humanos, sofram de infeções virais, especialmente infeções por VIH. 0 referido método compreende a administração, preferencialmente administração oral, de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), uma sua forma de N-óxido, sal de adição farmaceuticamente aceitável, amina quaternária ou forma estereoisomérica possivel, a animais de sangue quente, incluindo humanos. 3 São descritas composições para tratamento de infeções virais compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4-[[4-[[4- (2-cianoetenilo)-2,6-dimetilofenilo]amino]-2— piridinilo]amino]benzonitrilo, um seu N-óxido, sal de adição farmaceuticamente aceitável, amina quaternária ou forma estereoquimicamente isomérica e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Os compostos preparados de acordo com a presente invenção ou qualquer seu subgrupo podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Como composições apropriadas, podem ser citadas todas as composições usualmente empregues para administração sistémica de fármacos. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente na forma de sal de adição, como o ingrediente ativo é combinada em mistura intima com um transportador farmaceuticamente aceitável, transportador esse que pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitária adequada, particularmente, para administração oral, retal, percutânea, ou por injeção parenteral. Por exemplo, na preparação das composições em forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregue, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações orais liquidas tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou transportadores sólidos tais como amidos, açúcares, caolina, diluentes, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e similares no caso de pós, pilulas, cápsulas, e comprimidos. Devido à sua facilidade na 4 administração, os comprimidos e as cápsulas representam as formas unitárias de dosagem oral o mais vantajosas, caso em que são obviamente empregues transportadores farmacêuticos sólidos. Para composições parenterais, o transportador irá usualmente compreender água estéril, pelo menos em grande parte, embora possam estar incluídos outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar na solubilidade. Podem ser preparadas soluções injetáveis, por exemplo, nas quais o transportador compreende solução salina, solução de glucose ou um mistura de solução salina e de glucose. Podem ser também preparadas suspensões injetáveis, caso em que podem ser empregues transportadores líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares. Também incluídas estão preparações de forma sólida que se destinam a ser convertidas, imediatamente antes do uso, em preparações de forma líquida. Nas composições adequadas para administração percutânea, o transportador compreende opcionalmente um agente intensificador da penetração e/ou um agente molhante adequado, combinado opcionalmente com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções mínimas, aditivos esses que não introduzem um efeito deletério significativo na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para a preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de várias maneiras, e.g., como um penso transdérmico, como um adesivo, como uma pomada. Os compostos da presente invenção podem também ser administrados através de inalação ou insuflação por meio de métodos e formulações empregues na técnica para administração através desta maneira. Assim sendo, em geral os compostos da presente invenção podem ser administrados aos pulmões na forma de uma solução, uma suspensão ou um pó seco. Qualquer sistema desenvolvido para a distribuição de soluções, suspensões ou pós secos através 5 de inalação ou insuflação oral ou nasal é adequado para a administração dos presentes compostos. A atividade inibidora da replicação do VIH do 4—[[4—[[4 — (2 — cianoetenilo)-2,6-dimetilofenilo]amino]-2— piridinilo]amino]benzonitrilo, um seu N-óxido, sal de adição farmaceuticamente aceitável, amina quaternária ou forma estereoquimicamente isomérica, pode ser testada usando o seguinte teste.
Determinação da atividade anti-VIH
Um procedimento de ensaio rápido, sensivel e automatizado foi usado para a avaliação in vitro de agentes anti-VIH. Uma linha de células T4 transformada por VIH-1, MT-4, a qual mostrou (Koyanagi et ai., Int. J. Câncer, 36, 445-451, 1985) ser altamente suscetível e permissiva à infeção por VIH, serviu como a linha celular alvo. A inibição do efeito citopático induzido pelo VIH foi usada como o ponto final. A viabilidade de ambas as células infetadas pelo VIH e não infetadas foi avaliada espetrofotometricamente através da redução in situ do brometo de 3-(4,5-dimetilotiazol-2-ilo)-2,5-dinfeilotetrazólio (MTT). A concentração citotóxica a 50% (CC50 em M) foi definida como a concentração de composto que reduziu a absorvância da amostra de controlo não infetada em 50%. A proteção em percentagem alcançada pelo composto em células infetadas por VIH foi calculada pela seguinte fórmula: expressa em %, Onde (DOt)vih é a densidade
(,DQ VIH, " ( C)vth{ .DO Q)hÃO " ( DO c) VIH ótica medida com uma dada concentração do composto de teste em células infetadas por VIH; (DOc)vih é a densidade ótica medida para as células 6 infetadas por VIH não tratadas de controlo; (DOc)não é a densidade ótica medida para as células não infetadas não tratadas de controlo; todos os valores de densidade ótica foram determinados a 540 nm. A dose alcançando proteção de 50% de acordo com a fórmula acima foi definida como a concentração inibidora a 50% (C150 em M) . A razão de CC50 em relação a CI50 foi definida como o indice de seletividade (IS).
Os resultados obtidos para o Composto X, i.e.
são os seguintes: CI50 = IO'9'4 M; CC50 = 10"5 M; IS de 10-5 M/10"9'4 M = 25,119. O Composto X foi também testado quanto à sua atividade inibidora da replicação em relação a mutantes resistentes de VIH-1 (mutantes únicos e duplos). Os resultados obtidos revelaram uma elevada atividade do Composto X contra estirpes resistentes.
De modo a assegurar um fornecimento económico dos compostos da invenção para propósitos de desenvolvimento e marketing, um processo sintético eficaz que possa ser levado a cabo numa escala grande, comercial é requerido para a produção dos compostos. 7 É um objeto da presente invenção proporcionar processos para a preparação de 4-[ [4-[[4-(2-cianoetenilo)-2,6-dimetilofenilo]amino]-2—piridinilo]amino]benzonitrilo, um seu N-óxido, sal de adição farmaceuticamente aceitável, amina quaternária ou forma estereoquimicamente isomérica, com um elevado rendimento e sob condições que proporcionem vantagens económicas para operação numa escala grande, comercial. A presente invenção proporciona portanto um processo para a preparação de 4-[ [4-[[4-(2-cianoetenilo)-2,6-dimetilofenilo]amino]-2—piridinilo]amino]benzonitrilo da fórmula (I), um seu N-óxido, sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável, amina quaternária ou forma estereoquimicamente isomérica,
0) o qual compreende a reação de um intermediário da fórmula (II) , um seu sal de adição ácida apropriado ou forma estereoquimicamente isomérica
CH=CH-CN
nh2 m com um intermediário da fórmula (III), um seu sal de adição ácida apropriado ou N-óxido
(«0 em que Wi representa um grupo abandonante adequado, na presença de um solvente adequado.
Grupos abandonantes adequados representados por Wi são por exemplo halo, triflato, tosilato, metilosulfonilo e similares. Preferencialmente, Wi representa halo, mais particularmente cloro.
Solventes adequados na reação acima são por exemplo acetonitrilo; um álcool, tal como por exemplo etanol, 2-propanol, 2-propanol-HCl; N,N-dimetiloformamida; N, N- dimetiloacetamida; l-metilo-2-pirrolidinona; 1,4-dioxano; 9 monometiloéter de propilenoglicol. Preferencialmente o solvente é acetonitrilo; um álcool, tal como por exemplo etanol, -propanol, 2-propanol-HCl; N, Aí-dimetiloformamida; Aí, Aí- dimetiloacetamida; l-metilo-2-pirrolidinona; 1,4- dioxano; monometiloéter de propilenoglicol. Mais preferencialmente, o solvente é 2-propanol, HC1 a 6 N em 2-propanol ou acetonitrilo, especialmente acetonitrilo.
Preferencialmente, o intermediário da fórmula (II) é usado como um sal de adição ácida, especialmente o sal de adição do ácido clorídrico, e o intermediário da fórmula (III) é preferencialmente usado como base livre. 0 produto resultante da reação acima descrita pode ser convenientemente isolado como um sal de adição básica ou ácida, e pode ser adicionalmente convertido num sal de adição ácida por tratamento com um ácido, ou reciprocamente, a forma de sal de adição ácida pode ser convertida na base livre por tratamento com alcalino e, se desejado, podem ser formadas formas estereoquimicamente isoméricas, formas de Aí-óxido ou aminas quaternárias do produto. 0 isolamento do produto da reação a partir do meio reacional e, se necessário a purificação adicional, pode ser realizado de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica tais como, por exemplo, extração, cristalização, destilação, trituração e cromatografia.
De acordo com outro aspeto da presente invenção, é proporcionado um processo para a preparação de 4—[[4—[[4 — (2-cianoetenilo)-2,6-dimetilofenilo]amino]-2— piridinilo] amino] benzonitrilo da fórmula (I), um seu Aí-óxido, sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável, amina quaternária ou forma estereoquimicamente isomérica
10 NC*“CH=CH
(0 o qual compreende a reação de um intermediário da fórmula (IV), um seu sal de adição ácida apropriado ou V-óxido
em que W2 representa um grupo abandonante adequado, com acetonitrilo na presença de um catalisador de paládio adequado, uma base adequada e um solvente adequado.
Grupos abandonantes adequados representados por W2 são por exemplo halo, triflato, tosilato, mesilato e similares. Preferencialmente, W2 é halo, mais particularmente iodo ou bromo. O catalisador de paládio (Pd) pode ser um catalisador de Pd homogéneo, tal como por exemplo Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3) 2C12, Pd2(dba)3 (tris(dibenzilideno acetona) dipaládio), metalaciclo de tiometilofeniloglutaramida de paládio e similares, ou um catalisador de Pd heterogéneo, 11 tal como por exemplo paládio em carvão vegetal, paládio em óxidos de metal, paládio em zeólitos.
Preferencialmente, o catalisador de paládio é um catalisador de Pd heterogéneo, mais preferencialmente palácio em carvão vegetal (Pd/C). Pd/C é um catalisador recuperável, é estável e relativamente barato. Pode ser facilmente separado (filtração) da mistura reacional reduzindo desse modo o risco de vestígios de Pd no produto final. 0 uso de Pd/C também evita a necessidade de ligandos, tais como por exemplo ligandos de fosfina, os quais são caros, tóxicos e contaminantes dos produtos sintetizados.
Bases adequadas são por exemplo acetato de sódio, acetato de potássio, N,N- dietiloetanamina, hidrogenocarbonato de sódio, hidróxido de sódio e similares.
Solventes adequados são por exemplo acetonitrilo, N,N-dimetiloacetamida, um líquido iónico e.g. [bmim]PF6, N,N-dimetiloformamida, água, tetraidrofurano, dimetilosulfóxido, l-metilo-2-pirrolidinona e similares. 0 produto resultante da reação acima descrita pode, se desejado, ser convenientemente convertido num sal de adição ácida por tratamento com um ácido e, se desejado, podem ser formadas formas estereoquimicamente isoméricas, formas de N-óxido ou aminas quaternárias do produto. 0 isolamento do produto da reação a partir do meio reacional e, se necessário a purificação adicional, pode ser realizado de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica tais como, por exemplo, extração, cristalização, destilação, trituração e cromatografia. 12
Alternativamente, o composto da fórmula (I) pode também ser preparado por desidratação do correspondente derivado de amida.
Portanto, a presente invenção também proporciona um processo para a preparação de 4-[ [4-[ [4-(2-cianoetenilo) -2,6-dimetilofenilo]amino]-2—piridinilo]amino]benzonitrilo da fórmula (I), um seu N-ôxido, sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável, amina quaternária ou forma estereoquimicamente isomérica,
N (I) o qual compreende a reação de um intermediário da fórmula (VI), um seu sal de adição ácida apropriado ou forma estereoquimicamente isomérica
CH-CH-C(-0)NH2 nh2 m) com um intermediário da fórmula (III), um seu sal de adição ácida apropriado ou N-óxido
13 CN
em que Wi representa um grupo abandonante adequado, na presença de um solvente adequado, seguida de desidratação do intermediário da fórmula (VII) assim obtido, um seu sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável, forma estereoquimicamente isomérica ou N-óxido
N (VII)
Grupos abandonantes adequados representados por Wi são por exemplo halo, triflato, tosilato, metilosulfonilo e similares. Preferencialmente, Wi representa halo, mais particularmente cloro.
Solventes adequados na reação acima são por exemplo acetonitrilo; um álcool, tal como por exemplo etanol, 2-propanol, 2-propanol-HCl; N,N- dimetiloformamida; N,N-dimetiloacetamida; l-metilo-2-pirrolidinona; 1,4-dioxano; monometiloéter de propilenoglicol. Preferencialmente o 14 solvente é acetonitrilo; um álcool, tal como por exemplo etanol, 2-propanol, 2-propanol-HCl; N,N- dimetiloformamida; N,N- dimetiloacetamida; l-metilo-2-pirrolidinona; 1,4- dioxano; monometiloéter de propilenoglicol. Mais preferencialmente, o solvente é 2-propanol, HC1 a 6 N em 2-propanol ou acetonitrilo. A conversão do intermediário da fórmula (VII) no composto da fórmula (I), i.e. o passo de desidratação, pode ser realizada de acordo com metodologias bem conhecidas da pessoa perita na técnica, tais como as divulgadas em "Comprehensive Organic Transformations. Ά guide to functional group preparations" por Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc, 1999, p 1983-1985, o qual é incorporado aqui como referência. Diferentes reagentes adequados são enumerados na referida referência, tais como por exemplo S0C12, HOSO2NH2, CISO2NCO, Me02CNS02 NEt3, PhS02Cl, TsCl, P2O5, (PhsPChSCFs) O3SCF3, éster de polifosfato, (EtO) 2POP(OEt)2, (EtO)3Pl2, 2-cloro-l,3,2-dioxafosfolano, 2,2,2-tricloro-2,2-diidro-l,3,2-dioxafosfolano, POCI3, PPh3, P(NC12)3, P (NEt2) 3, COCI2, NaCl. A1C13, C1C0C0C1,
ClC02Me, CI3CCOCI, (CF3CO)20, C13CN=CC12, 2,4,6-tricloro- 1,3,5-triazina, NaCl.AlCl3, HN(SiMe2)3, N(SiMe2)4, cloreto de sulfonilo de metano e similares. Todos os reagentes listados na referida publicação são incorporados aqui por referência. 0 produto resultante da reação acima descrita pode ser convenientemente isolado como um sal de adição básica ou ácida, e pode ser adicionalmente convertido num sal de adição ácida por tratamento com um ácido, ou reciprocamente, a forma de sal de adição ácida pode ser convertida na base livre por tratamento com alcalino e, se 15 desejado, podem ser formadas formas estereoquimicamente isoméricas, formas de N-óxido ou aminas quaternárias do produto. 0 isolamento do produto da reação a partir do meio reacional e, se necessário a purificação adicional, pode ser realizado de acordo com metodoloqias qeralmente conhecidas na técnica tais como, por exemplo, extração, cristalização, destilação, trituração e cromatografia.
Adicionalmente, a presente invenção também diz respeito a um processo para a preparação de 4 — [ [4—[ [4 — (2 — cianoetenilo)-2,6-dimetilofenilo]amino]-2— piridinilo]amino]benzonitrilo da fórmula (I), um seu N-óxido, sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável, amina quaternária ou forma estereoquimicamente isomérica
o qual compreende a reação de um intermediário da fórmula (IV), um seu sal de adição ácida apropriado ou N-óxido
(IV) 16 em que W2 representa um grupo abandonante adequado, com acrilamida na presença de um catalisador de paládio adequado, uma base adequada e um solvente adequado, seguida de desidratação do intermediário da fórmula (VII) assim obtido, um seu sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável, forma estereoquimicamente isomérica ou N-óxido
Grupos abandonantes adequados representados por W2 são por exemplo halo, triflato, tosilato, mesilato e similares. Preferencialmente, W2 é halo, mais particularmente iodo ou bromo. 0 catalisador de paládio (Pd) pode ser um catalisador de Pd homogéneo, tal como por exemplo Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd (PPh3) 2C12, Pd2(dba)3 (tris(dibenzilideno acetona) dipaládio), metalaciclo de tiometilofeniloglutaramida de paládio e similares, ou um catalisador de Pd heterogéneo, tal como por exemplo paládio em carvão vegetal, paládio em óxidos de metal, paládio em zeólitos.
Preferencialmente, o catalisador de paládio é um catalisador de Pd heterogéneo, mais preferencialmente palácio em carvão vegetal (Pd/C). Pd/C é um catalisador recuperável, é estável e relativamente barato. Pode ser facilmente separado (filtração) da mistura reacional reduzindo desse modo o risco de vestigios de Pd no produto 17 final. 0 uso de Pd/C também evita a necessidade de ligandos, tais como por exemplo ligandos de fosfina, os quais são caros, tóxicos e contaminantes dos produtos sintetizados.
Bases adequadas são por exemplo acetato de sódio, acetato de potássio, N,N-dietiloetanamina, hidrogenocarbonato de sódio, hidróxido de sódio e similares.
Solventes adequados são por exemplo acetonitrilo, N,N-dimetiloacetamida, um liquido iónico e.g. [bmim]PF6, N,N-dimetiloformamida, água, tetraidrofurano, dimetilosulfóxido, l-metilo-2-pirrolidinona e similares. A conversão do intermediário da fórmula (VII) no composto da fórmula (I), i.e. o passo de desidratação, pode ser realizada de acordo com metodologias bem conhecidas da pessoa perita na técnica, tais como as divulgadas em "Comprehensive Organic Transformations. Ά guide to functional group preparations" por Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc, 1999, p 1983-1985, o qual é incorporado aqui como referência. Diferentes reagentes adequados são enumerados na referida referência, tais como por exemplo S0C12, HOSO2NH2, CISO2NCO, Me02CNS02 NEt3, PhS02Cl, TsCl, P2O5, (PIL3PO3SCF3) O3SCF3, éster de polifosfato, (EtO)2POP(OEt)2, (EtO)3PI2, 2-cloro-l, 3,2-dioxafosfolano, 2,2,2-tricloro-2,2-diidro-l,3,2-dioxafosfolano, POCI3, PPh3, P(NC12)3, P (NEt2) 3, COCI2, NaCl.AlCls, C1C0C0C1,
ClC02Me, CI3CCOCI, (CF3CO)20, C13CN=CC12, 2,4,6-tricloro- 1,3,5-triazina, NaCl.AlCl3, HN(SiMe2)3, N(SiMe2)4, cloreto de sulfonilo de metano e similares. Todos os reagentes listados na referida publicação são incorporados aqui por referência. 18 0 produto resultante da reação acima descrita pode, se desejado, ser convenientemente convertido num sal de adição ácida por tratamento com um ácido e, se desejado, podem ser formadas formas estereoquimicamente isoméricas, formas de N-óxido ou aminas quaternárias do produto. 0 isolamento do produto da reação a partir do meio reacional e, se necessário a purificação adicional, pode ser realizado de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica tais como, por exemplo, extração, cristalização, destilação, trituração e cromatografia.
De modo a se chegar a um processo sintético eficaz, não é suficiente otimizar somente o último passo da reação, i.e. o passo da reação no qual o produto desejado é formado, mas a sintese dos intermediários também necessita de ser otimizada.
Portanto, um aspeto adicional da presente invenção relaciona-se com o fornecimento de um processo para a preparação de um intermediário chave, i.e. o intermediário da fórmula (II), na sintese do composto da fórmula (I), ou um seu N-óxido, sal de adição farmaceuticamente aceitável, amina quaternária ou forma estereoquimicamente isomérica.
Assim sendo, a presente invenção também proporciona um processo para a preparação de um intermediário da fórmula (II), um seu sal de adição ácida apropriado, amina quaternária ou forma estereoquimicamente isomérica 19
m o qual compreende a reação de um intermediário da fórmula (V), um seu sal de adição ácida apropriado ou amina quaternária
(V) em que W3 representa um qrupo abandonante adequado, com acrilonitrilo na presença de um catalisador de paládio adequado, uma base adequada e um solvente adequado.
Grupos abandonantes adequados representados por W3 são por exemplo halo, triflato, tosilato, mesilato e similares. Preferencialmente, W3 é halo, mais particularmente iodo ou bromo. 0 mais preferencial é iodo. 0 catalisador de paládio (Pd) pode ser um catalisador de Pd homogéneo, tal como por exemplo Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3) 2C12, Pd2(dba)3 (tris(dibenzilideno acetona) 20 dipaládio), metalaciclo de tiometilofeniloglutaramida de paládio e similares, ou um catalisador de Pd heterogéneo, tal como por exemplo paládio em carvão vegetal, paládio em óxidos de metal, paládio em zeólitos.
Preferencialmente, o catalisador de paládio é um catalisador de Pd heterogéneo, mais preferencialmente palácio em carvão vegetal (Pd/C). Pd/C é um catalisador recuperável, é estável e relativamente barato. Pode ser facilmente separado (filtração) da mistura reacional reduzindo desse modo o risco de vestígios de Pd no produto final. O uso de Pd/C também evita a necessidade de ligandos, tais como por exemplo ligandos de fosfina, os quais são caros, tóxicos e contaminantes dos produtos sintetizados.
Bases adequadas são por exemplo acetato de sódio, acetato de potássio, N,N- dietiloetanamina, hidrogenocarbonato de sódio, hidróxido de sódio e similares.
Solventes adequados são por exemplo acetonitrilo, N,N-dimetiloacetamida, um liquido iónico e.g. [bmim]PF6, N,N-dimetiloformamida, água, tetraidrofurano, dimetilosulfóxido, l-metilo-2-pirrolidinona e similares. O produto resultante da reação acima descrita pode, se desejado, ser convenientemente convertido num sal de adição ácida por tratamento com um ácido e, se desejado, podem ser formadas formas estereoquimicamente isoméricas, formas de N-óxido ou aminas quaternárias do produto. 0 isolamento do produto da reação a partir do meio reacional e, se necessário a purificação adicional, pode ser realizado de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica 21 tais como, por exemplo, extração, cristalização, destilação, trituração e cromatografia.
Alternativamente, o intermediário da fórmula (II) pode ser também preparado por desidratação do correspondente derivado de amida.
Assim sendo, a presente invenção também se relaciona com um processo para a preparação de um intermediário da fórmula (II), um seu sal de adição ácida apropriado, amina quaternária ou forma estereoquimicamente isomérica
(») o qual compreende a reação de um intermediário da fórmula (V), um seu sal de adição ácida apropriado ou amina quaternária
{V) 22 em que W3 representa um grupo abandonante adequado, com acrilamida na presença de um catalisador de paládio adequado, uma base adequada e um solvente adequado, seguida de desidratação do intermediário da fórmula (VI) assim obtido, um seu sal de adição ácida apropriado, amina quaternária ou forma estereoquimicamente isomérica
(Vt)
Grupos abandonantes adequados representados por W3 são por exemplo halo, triflato, tosilato, mesilato e similares. Preferencialmente, W3 é halo, mais particularmente iodo ou bromo. 0 catalisador de paládio (Pd) pode ser um catalisador de Pd homogéneo, tal como por exemplo Pd(0Ac)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3) 2CI2, Pd2(dba)3 (tris(dibenzilideno acetona) dipaládio), metalaciclo de tiometilofeniloglutaramida de paládio e similares, ou um catalisador de Pd heterogéneo, tal como por exemplo paládio em carvão vegetal, paládio em óxidos de metal, paládio em zeólitos.
Preferencialmente, o catalisador de paládio é um catalisador de Pd heterogéneo, mais preferencialmente palácio em carvão vegetal (Pd/C) . Pd/C é um catalisador recuperável, é estável e relativamente barato. Pode ser 23 facilmente separado (filtração) da mistura reacional reduzindo desse modo o risco de vestígios de Pd no produto final. 0 uso de Pd/C também evita a necessidade de ligandos, tais como por exemplo ligandos de fosfina, os quais são caros, tóxicos e contaminantes dos produtos sintetizados.
Bases adequadas são por exemplo acetato de sódio, acetato de potássio, N,N-dietiloetanamina, hidrogenocarbonato de sódio, hidróxido de sódio e similares.
Solventes adequados são por exemplo acetonitrilo, N,N-dimetiloacetamida, um líquido iónico e.g. [bmim]PF6, N, N-dimetiloformamida, água, tetraidrofurano, dimetilosulfóxido, l-metilo-2-pirrolidinona e similares. A conversão do intermediário da fórmula (VI) no intermediário da fórmula (II), i.e. o passo de desidratação, pode ser realizada de acordo com metodologias bem conhecidas da pessoa perita na técnica, tais como as divulgadas em "Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations" por Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc, 1999, p 1983-1985, o qual é incorporado aqui como referência. Diferentes reagentes adequados são enumerados na referida referência, tais como por exemplo S0C12, H0S02NH2, C1S02NC0, Me02CNS02 NEt3,
PhS02Cl, TsCl, P205, (Ph3P03SCF3) O3SCF3, éster de polifosfato, (EtO)2POP(OEt)2t (EtO)3PI2, 2-cloro-l,3,2-dioxafosfolano, 2,2,2-tricloro-2,2-diidro-l,3,2- dioxaf osf olano, P0C13, PPh3, P(NC12)3, P(NEt2)3, C0C12,
NaCl.AlCls, C1C0C0C1, ClC02Me, CI3CCOCI, (CF3C0)20, C13CN=CC12, 2,4,6-tricloro-l,3,5-triazina, NaCl.AlCl3, HN(SiMe2)3, N(SiMe2)4, cloreto de sulfonilo de metano e similares. Todos os reagentes listados na referida publicação são incorporados aqui por referência. 0 produto resultante da reação acima descrita pode, se desejado, ser convenientemente convertido num sal de adição ácida por tratamento com um ácido e, se desejado, podem ser formadas formas estereoquimicamente isoméricas, formas de N-óxido ou aminas quaternárias do produto. 0 isolamento do produto da reação a partir do meio reacional e, se necessário a purificação adicional, pode ser realizado de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica tais como, por exemplo, extração, cristalização, destilação, trituração e cromatografia.
Como usado aqui antes ou doravante, o termo halo é genérico de flúor, cloro, bromo e iodo.
Para uso terapêutico, os sais do composto da fórmula (I) são aqueles em que o contraião é farmaceuticamente aceitável. No entanto, os sais de ácidos ou bases que não sejam farmaceuticamente aceitáveis podem também encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, quer farmaceuticamente aceitáveis ou não, estão incluidos no âmbito da presente invenção.
Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis como mencionados aqui antes ou doravante destinam-se a compreender as formas de sal de adição ácida não tóxicas farmaceuticamente ativas que o composto da fórmula (I) é capaz de formar. Estas últimas podem ser convenientemente obtidas por tratamento da forma básica com tais ácidos apropriados como ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos 25 hidrohálicos, e.g. clorídrico, bromídrico e similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico e similares; ou ácidos orgânicos, por exemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, tartárico, 2-hidroxi-l,2,3-propanocarboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, benzenosulfónico, 4-metilobenzenosulfónico, ciclohexanosulfâmico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico e similares. Reciprocamente, a forma de sal pode ser convertida por tratamento com alcalino na forma básica livre. 0 termo sal de adição também compreende os hidratos e formas de adição de solvente que o composto da fórmula (I) é capaz de formar. Exemplos de tais formas são e.g. hidratos, alcoolatos e similares. 0 termo "amina quaternária" como usado aqui antes ou doravante define os sais de amónia quaternária que o composto da fórmula (I) é capaz de formar por reação entre um nitrogénio básico do composto da fórmula (I) e um agente de quaternização apropriado, tal como, por exemplo, um alquilohaleto, arilohaleto ou ariloalquilohaleto opcionalmente substituído, e.g. metiloiodeto ou benziloiodeto. Outros reagentes com bons grupos abandonantes podem ser também usados, tais como trifluorometanosulfoantos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo, e p-toluenosulfonatos de alquilo. Uma amina quaternária tem um nitrogénio positivamente carregado. Contraiões farmaceuticamente aceitáveis incluem cloro, bromo, iodo, trifluoroacetato e acetato. 0 contraião de escolha pode ser introduzido usando resinas de permuta iónica. 26
As formas de N-óxido dos presentes compostos destinam-se a compreender o composto da fórmula (I) em que um ou vários átomos de nitrogénio terciário estão oxidados no assim chamado N-óxido. 0 composto da fórmula (I) pode ser convertido nas correspondentes formas de N-óxido seguindo procedimentos conhecidos na técnica para conversão de um nitrogénio trivalente na sua forma de N-óxido. A referida reação de N-oxidação pode ser geralmente levada a cabo por reação do material de partida da fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogénio, peróxidos de metal alcalino ou de metal alcalinoterroso, e.g. peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos apropriados podem compreender ácidos de peroxi tais como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxoico ou ácido benzenocarboperoxoico substituído por halo, e.g. ácido 3-clorobenzenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, e.g. ácido peroxoacético, alquiloidroperóxidos, e.g. hidro-peróxido de tert-butilo. Solventes adequados são, por exemplo, água, álcoois inferiores, e.g. etanol e similares, hidrocarbonetos, e.g. tolueno, cetonas, e.g. 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, e.g. diclorometano, e misturas de tais solventes.
Será apreciado que o composto da fórmula (I) e os óxidos, sais de adição, aminas quaternárias e estereoquimicamente isoméricas podem conter um centros de quiralidade e existem como estereoquimicamente isoméricas. existem como seus N-formas ou mais formas 27 0 termo "formas estereoquimicamente isoméricas" como usado aqui antes ou doravante define todas as possíveis formas estereoisoméricas que o composto da fórmula (I), e os seus N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias ou derivados fisiologicamente funcionais possam possuir. A não ser que de outro modo mencionado ou indicado, a designação quimica dos compostos denota a mistura de todas as possíveis formas estereoquimicamente isoméricas, contendo as referidas misturas todos os diastereómeros e enantiómeros da estrutura molecular básica bem como cada uma das formas isoméricas individuais da fórmula (I) e os seus N-óxidos, sais, solvatos ou aminas quaternárias substancialmente isentos, i.e. associados a menos do que 10%, preferencialmente menos do que 5%, em particular menos do que 2% e o mais preferencialmente menos do que 1% dos outros isómeros. Em particular, os centros estereogénicos podem ter a configuração R ou S ou a configuração cis ou trans; e.g. substituintes em radicais bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados podem ter a configuração cis ou trans. O composto da fórmula (I) pode ter uma estereoquímica E (entgegen) ou Z (zusammen) na ligação dupla. Quando o composto da fórmula (I) é especificado como (E) , isto significa que o composto está substancialmente isento do isómero (Z) . Os termos cis, trans, R, S, E e Z são bem conhecidos de uma pessoa perita na técnica. As formas estereoquimicamente isoméricas do composto da fórmula (I) estão destinadas obviamente a ser abrangidas pelo âmbito desta invenção.
Sempre que usado aqui antes ou doravante, o termo "composto da fórmula (1)" destina-se a também incluir as suas formas de N-óxido, sais de adição, aminas quaternárias e formas estereoquimicamente isoméricas. De especial interesse são 28 aqueles compostos da fórmula (I) que são estereoquimicamente puros. Um composto preferencial é o Composto X. 0 isómero Z do 4-[[4-[[4-(2-cianoetenilo)-2,6-dimetilofenilo]amino]-2—piridinilo]amino Jbenzonitrilo pode ser também preparado de acordo com as reações da presente invenção e pode ser isolado de acordo com metodologias conhecidas na técnica. Consequentemente, o 4—[[4—[[4—(2— cianoetenilo)-2,6-dimetilofenilo]amino]-2— piridinilo]amino]benzonitrilo (Z) está também abrangido pela presente invenção.
Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção.
Parte experimental A. Preparação dos compostos intermediários
Exemplo AI
Preparação do intermediário (II)
CH-CH-CN
m de 159 g de 4 mL de N, N-dimet iodo-2,6-dimetilo-loacetamida foram a) A uma solução benzenamina em 650 29 adicionados 63,8 g de acetato de sódio. A mistura reacional foi mantida sob atmosfera de nitrogénio. Foram adicionados 7 g de paládio humedecido em carvão vegetal (Pd/C 10%) e 64,4 mL de acrilonitrilo. A mistura reacional foi aquecida até 130°C e agitada durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, foram adicionados 0,5 L de tolueno e 0,5 L de N,N-dimetiloacetamida. A mistura reacional foi filtrada sobre Dicalite e o residuo foi lavado com 0,5 L de tolueno. Foi adicionada água (6 L) à mistura, a qual foi agitada durante 30 minutos. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi adicionado 1 L de tolueno e a mistura foi agitada durante 30 minutos. As camadas foram separadas novamente. As camadas orgânicas separadas foram recolhidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 123 g do intermediário da fórmula (II). O tempo de retenção do intermediário (II) em CPSIL8CB (25 m x 0,32 mm x 0,5 pm) purgado com He com uma temperatura inicial de 40 °C aumentada em 10°C/min até uma temperatura de 300°C foi de 17,50 minutos para o isómero (Z) e de 18,77 minutos para o isómero (E).
Exemplo A2
Preparação do sal do ácido clorídrico (1:1) do intermediário da fórmula (II) 30
a) A uma mistura de 123 g do intermediário da fórmula (II) em 630 mL de etanol foram adicionados 1,25 L de éter de diisopropilo. A mistura reacional foi mantida sob atmosfera de nitrogénio. A mistura foi aquecida até 60°C e agitada durante 30 minutos. Foram adicionados 120 mL de uma solução de ácido clorídrico a 6 N em 2-propanol e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada e o resíduo foi lavado com 100 mL de 2-propanol. O resíduo resultante foi seco sob pressão reduzida a 50°C. Rendimento: 103 g (77%) do sal do ácido clorídrico (1:1) do intermediário da fórmula (II). b) 1,012 kg de paládio humedecido em carvão vegetal (Pd/C 10%), 9,361 kg de acetato de sódio e 34,41 kg de N,N-dimetiloacetamida foram introduzidos num reator e colocados sob atmosfera de nitrogénio. A mistura foi agitada e aquecida a 140°C. 23,497 kg de 4-iodo-2,6-dimetilo-benzenoamina, 7,569 kg de acrilonitrilo e 54,98 kg de N,N- dimetiloacetamida foram introduzidos num segundo reator e colocados sob atmosfera de nitrogénio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução do segundo reator foi transferida para 31 o primeiro reator ao longo de 1 hora e a temperatura do primeiro reator foi mantida a 140°C. A mistura reacional foi agitada a 140°C durante a noite e depois permitiu-se que arrefecesse até à temperatura ambiente. A mistura reacional foi depois filtrada (1) e o filtro foi lavado com 95,1 L de tolueno (2). À fase orgânica assim obtida, i.e. (1) + (2), foram adicionados 380,4 L de água e a mistura foi agitada vigorosamente. Depois, a agitação foi parada e as fases foram separadas (3) . A camada de água foi lavada uma vez com 95,1 L de tolueno e as fases foram separadas novamente (4) . As fases orgânicas combinadas, i.e. (3) + (4), foram transferidas para o segundo reator e destiladas sob pressão reduzida. Foram adicionados 190,2 L de EtOH e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Uma solução de HC1 (6 N) em 2-propanol (18,13 L) foi adicionada à temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, seguida de filtração (*). O sólido obtido foi lavado com 14,74 L de 2-propanol (**) e seco sob pressão reduzida a 50°C. Rendimento: 50-60% do sal do ácido clorídrico (1:1) do intermediário da fórmula (II). Produto adicional (10-15%) foi recuperado por destilação do filtrado (*) e do líquido de lavagem (**) seguida de filtração à temperatura ambiente.
Exemplo A3
Preparação do intermediário da fórmula (III) em que Wi representa cloro, sendo o referido intermediário representado pela fórmula (IlI-a) 32
CN
0 intermediário da fórmula (IlI-a) foi preparado com base no procedimento como descrito em WO 99/50250.
Em particular, uma mistura de 4-[(1,4-diidro-4-oxo-2-pirimidinilo)amino]benzonitrilo (0,12 mol) em POCI3 (90 mL) foi agitada e submetida a refluxo sob Árgon durante 20 minutos. A mistura reacional foi lentamente vertida em 750 mL de água gelada, e o sólido foi separado por filtração. O sólido foi suspenso em 500 mL de água, e o pH da suspensão foi ajustado para neutro por adição de uma solução de NaOH a 20%. O sólido foi novamente separado por filtração, suspenso em 200 mL de 2-propanona, e foram adicionados 1000 mL de CH2C12. A mistura foi aquecida até todo o sólido se ter dissolvido. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a camada aquosa foi separada, e a camada orgânica foi seca. Durante a remoção do agente secante por filtração, formou-se um sólido branco no filtrado.
Arrefecimento adicional do filtrado no congelador, seguido de filtração, rendeu 21,38 g (77,2%) de [4-[(4-cloro-2-pirimidinilo)amino]benzonitrilo, i.e. o intermediário da fórmula (IlI-a). 33 0 tempo de retenção do intermediário (IlI-a) em Hypersil BDS (10 cm x 4 mm x 3 ym) eluido com NH4AC/CH3CN a 0,5% 90/10 a tempo 0 e 0/100 a 15 minutos foi de 8,33 minutos.
Exemplo A4
Preparação do intermediário da fórmula (IV) em que W2 é bromo, sendo o referido intermediário representado pela fórmula (IV-a)
Uma mistura de 4-bromo-2,6-dimetilobenzenamina (0,013 mol) e do intermediário (IlI-a) (0,013 mol) foi agitada a 150°C durante 1 hora. A mistura foi vertida em solução aquosa de K2CO3 a 10% e extraida com CH2Cl2/MeOH (95/5) . A camada orgânica foi separada, seca (MgSCy) , filtrada e o solvente foi evaporado. O residuo foi cristalizado a partir do éter de diisopropilo. O precipitado foi filtrado e seco. Rendimento: 2,3 g (45%) . A camada mãe foi purificada por cromatografia em coluna com silica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH-NH4OH 98/2/0,2; 15-40 ym) . As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,90 g (17%). O rendimento global do intermediário (IV-a) foi: 3,2 g (62%) . 34 0 tempo de retenção do intermediário (IV-a) em Hypersil BDS (10 cm x 4 mm x 3 ym) eluido com NH4AC/CH3CN a 0,5% 90/10 a tempo 0 e 0/100 a 15 minutos foi de 10,31 minutos. O intermediário (IV), em que W2 representa iodo, sendo o referido intermediário representado pela fórmula (IV-b), pode ser preparado de uma maneira análoga.
(íV-ò) O tempo de retenção do intermediário (IV-b) em Hypersil BDS (10 cm x 4 mm x 3 ym) eluido com NH4AC/CH3CN a 0,5% 90/10 a tempo 0 e 0/100 a 15 minutos foi de 10,54 minutos.
Exemplo A5 a) Preparação do intermediário da fórmula (VI) (E)
(VI) 35
Em 10 mL de acetonitrilo, seco, foram dissolvidos 2,00 g (10,0 mol) de 4-bromo-2,6-dimetiloanilina, 1,07 g (1,5 eq) de acrilamida, 224 mg (0,1 eq) de Pd(0Ac)2, 609 mg (0,2 eq) de tris(2-metilofenilo)fosfina e 1,52 g de N,N- dietiloetanamina. A mistura foi purgada com N2 durante 20 minutos e agitada durante a noite a 70°C. A mistura foi diluída com 150 mL de cloreto de metileno, lavada com solução de NaHCCb sat., seca (NaCl sat., Na2S04) e filtrada. O solvente foi evaporado e o resíduo foi agitado em éter de diisopropilo seguido de filtração. Rendimento: 1,51 g (79,5%) do intermediário (VI) (E). b) Preparação do intermediário da fórmula (II) (E)
(B) POCI3 (3 mL) foi arrefecido até 0°C e foram adicionados 500 mg (2,63 mmol) do intermediário (VI) (E). Após 30 minutos, o banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada durante a noite a 20°C. A mistura foi adicionada gota a gota a 150 mL de éter de diisopropilo enquanto se agitava vigorosamente. 0 precipitado foi filtrado e lavado com éter de diisopropilo. 0 resíduo foi adicionado a 100 mL de acetato de etilo/100 mL de solução de NaHC03 saturada e agitado. A camada de acetato de etilo foi separada, seca 36 (NaCl sat., Na2SC>4) e filtrada. 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 380 mg (84%) do intermediário (II) (E). c) Preparação do intermediário (VII) (E)
Num frasco de 100 mL sob N2 foram introduzidos 0,8 g (4,33 iranol; 1 eq.) do intermediário (VI) (E) , 1 g (4,33 mmol; 1 eq.) do intermediário (IlI-a) e 16 mL de 2-propanol. A esta mistura foram adicionados 0,72 mL de HC1 a 6 N em 2-propanol. A mistura foi agitada sob refluxo durante 72 horas e depois arrefecida, rendendo o intermediário (VII) (E) HC1. O intermediário (VII) (E) HC1 pode ser convertido na base livre de acordo com metodologias conhecidas na técnica (ver também o Exemplo Bl). O intermediário da fórmula (VII) (E) pode ser convertido no composto X de acordo com o método descrito acima no Exemplo A5b.
Exemplo A6
Preparação do intermediário da fórmula (VII) (E) 37 37
Ο íl Η2Ν—C”CH^Cfí Η (Ε) (VÍÍ) 2,53 mL de acetonitrilo, 0,056 g (0,253 inmol) de Pd(OAc)2 e 0,154 g (0,506 mmol) de tris(2-metilofenilo)fosfina foram colocados num frasco de 100 mL sob nitrogénio e a mistura foi agitada durante 10 minutos. À mistura foram adicionados 1 g (2,53 mmol) do intermediário (IV-a), 0,51 mL (3,8 mmol) de N,N-dietiloetanamina e 0,36 g (5,06 mmol) de acrilamida. A mistura foi aquecida a refluxo (80°C) durante 5 dias rendendo 28% do intermediário (VII) (E). O tempo de retenção do intermediário (VII) (E) em Hypersil BDS (10 cm x 4 mm x 3 pm) eluido com NH4Ac/CH3CN a 0,5% 90/10 a tempo 0 e 0/100 a 15 minutos foi de 6,59 minutos. O intermediário (VII) (E) pode ser convertido no composto X de acordo com o método descrito acima no Exemplo A5b. B. Preparação_do_4- [ [4- [ [4- (2-cianoetenilo) -2, 6- dimetilofenilo]amino]-2—piridinilo]amino]benzonitrilo (E) (Composto X) (ponto de fusão de 245°C)
N
38
Exemplo BI a) Uma mistura de 93,9 g (0,45 mol) do sal de ácido clorídrico do intermediário (II), preparado de acordo com o Exemplo A2, e 109 g (0,4725 mol) do intermediário (III- a) em 1,8 L de acetonitrilo foi preparada sob atmosfera de nitrogénio. A mistura foi agitada e submetida a refluxo durante 69 horas, depois permitiu-se que arrefecesse até 55°C. A mistura foi filtrada e o resíduo foi lavado com 200 mL de acetonitrilo, seguida de secagem sob pressão reduzida a 50°C durante a noite. 144,6 g (0,3666 mol) do sólido obtido foram colocados em 1 L de solução aquosa de K2CO3 a 10%. A mistura foi agitada à temperatura ambiente seguida de filtração. O resíduo obtido foi lavado duas vezes com água seguida de secagem a 50°C sob pressão reduzida. 0 resíduo foi colocado em 6,55 L de isopropanol e a mistura foi submetida a refluxo, depois agitada durante a noite e filtrada a temperatura ambiente. O resíduo foi seco a 50°C sob pressão reduzida. Rendimento: 113,2 g (68,6%) de 4 — [ [4 — [ [4- (2-cianoetenilo)-2,6-dimetilofenilo]amino]-2— piridinilo]amino]benzonitrilo (E) (Composto X). b) Uma mistura de 93,9 g (0,45 mol) do sal de ácido clorídrico do intermediário (II), preparado de acordo com o Exemplo A2, e 103,8 g (0,45 mol) do intermediário (III— a) em 0,9 L de acetonitrilo foi preparada sob atmosfera de nitrogénio. A mistura foi agitada e submetida a refluxo durante 24 horas, depois permitiu-se que arrefecesse até 55°C. Uma solução de K2CO3 (124,4 g, 0,9 mol) em H2O (0,45 L) foi adicionada ao longo de um período de 15-20 minutos a 40-50°C, seguida de agitação durante 1 hora a 50°C. O precipitado foi separado e 39 lavado duas vezes com 0,045 L de acetonitrilo, seguida de secagem a 50°C sob pressão reduzida. 73,3 g do sólido obtido e 400 mL de EtOH foram misturados e submetidos a refluxo durante 2 horas, depois permitiu-se que arrefecessem até à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado e o residuo foi lavado com 50 mL de EtOH. O resíduo obtido foi seco durante a noite a 50°C sob pressão reduzida. Rendimento: 65,7 g (89,6%) de 4 —[ [4 — [[4-(2-cianoetenilo)-2,6-dimetilofenilo]amino] -2— piridinilo]amino]benzonitrilo (E) (Composto X).
Exemplo B2
Uma mistura do intermediário (IV-a) (0,00021 mol), preparado de acordo com o Exemplo A4, acrilonitrilo (CH2=CH-CN) (0,00213 mol), Pd(OAc) 2 (0,000043 mol), N, N- dietiloetanamina (0,000043 mol) e tris(2- metilofenilo) fosfina (0,00021 mol) em CH3CN (7 mL) foi agitada num vaso selado a 150°C durante a noite. Foi adicionada H20. A mistura foi extraída com CH2C12. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCq) , filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,15 g) foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (eluente: CH2Cl2/acetato de etilo 80/20; 15-40 ym) . A fração 1 foi recolhida e o solvente foi evaporado, rendendo 0,045 g de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenilo)-2,6-dimetilofenilo]amino]-2— piridinilo]amino]benzonitrilo (E/Z = 80/20). O sólido foi cristalizado a partir de dietiloéter. Rendimento: 0,035 g de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenilo)-2,6-dimetilofenilo]amino]-2— piridinilo]amino]benzonitrilo (E) (Composto X) (55%).
Exemplo B3 40 4,41 g (10 irunol) do intermediário (IV-b) e 15 mL de N,N-dimetiloacetamida foram colocados frasco de 100 mL sob nitrogénio. A esta mistura foram adicionados 0,98 g de acetato de sódio (12 mmol) , 107 mg (0,1 mmol Pd) de Pd/C 10% (húmido) e 1 mL (15 mmol) de acrilonitrilo. A mistura foi aquecida a 140°C e a evolução da reação foi seguida de cromatografia liquida. A reação rendeu 4—[[4-[[4— (2 — cianoetenilo)-2,6-dimetilofenilo]amino]-2— piridinilo]amino]benzonitrilo (E/Z = 80/20), o qual pode ser processado para render 4-[[4-[[4-(2-cianoetenilo)-2,6-dimetilofenilo]amino]-2—piridinilo]amino]benzonitrilo (E) como descrito acima no Exemplo B2.
Lisboa, 03 de Julho de 2013
Claims (20)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para a preparação de 4 — [ [4— [ [4— (2 — cianoetenilo)-2,6-dimetilofenilo]amino]-2— piridinilo] amino] benzonitrilo da fórmula (I), um seu Ν'-óxido, sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável, amina quaternária ou forma estereoquimicamente isomérica,
N o qual compreende a reação de um intermediário da fórmula (II), um seu sal de adição ácida apropriado ou forma estereoquimicamente isomérica hCH-CH
nh2
com um intermediário da fórmula (III), um seu sal de adição ácida apropriado ou N-óxido 2 CN
m em que Wx representa um grupo abandonante adequado, na presença de um solvente adequado, opcionalmente seguida, se desejado, de conversão da base livre num sal de adição ácida por tratamento um ácido, ou reciprocamente, por conversão da forma de sal de adição ácida na base livre por tratamento com alcalino; e opcionalmente seguida, se desejado, de preparação de suas formas estereoquimicamente isoméricas, formas de N-óxido ou aminas quaternárias.
2. Um processo de acordo com a reivindicação 1 em que o solvente é acetonitrilo.
3. Um processo de acordo com a reivindicação 1 em que o solvente é l-metilo-2-pirrolidinona.
4. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 em que o intermediário da fórmula (II), um seu sal de adição ácida apropriado ou forma estereoquimicamente isomérica, é feito reagir com um intermediário da fórmula (III) ou um seu sal de adição ácida apropriado. 3
5. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 em que o intermediário da fórmula (II), ou um seu sal de adição ácida apropriado, é feito reaqir com um intermediário da fórmula (III) ou um seu sal de adição ácida apropriado, opcionalmente seguida, se desejado, de conversão da base livre num sal de adição ácida por tratamento um ácido, ou reciprocamente, por conversão da forma de sal de adição ácida na base livre por tratamento com alcalino; e opcionalmente seguida, se desejado, de preparação de suas formas estereoquimicamente isoméricas, formas de N-óxido ou aminas quaternárias.
6. Um processo para a preparação de 4— [ [4—[ [4— (2 — cianoetenilo)-2,6-dimetilofenilo]amino]-2— piridinilo]amino]benzonitrilo (E) ou um seu sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 em que
m é feito reagir com 4 CN
seguida de preparação da forma estereoquimicamente isomérica (E) e, se desejado, de conversão da base livre num sal de adição ácida por tratamento com um ácido.
7. Um processo para a preparação de 4 — [ [4—[ [4 — (2 — cianoetenilo)-2,6-dimetilofenilo]amino]-2— piridinilo]amino]benzonitrilo (E) ou um seu sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 em que um sal de adição ácida de CH-CH-CN
é feito reagir com (II) 5
seguida de preparação da forma estereoquimicamente isomérica (E) e, se desejado, de conversão da forma de sal de adição ácida na base livre por tratamento com alcalino.
8. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes em que Wi é halo.
9. Um processo de acordo com a reivindicação 8 em que Wi é cloro.
10. Um processo para a preparação de 4 — [ [4—[[4—(2 — cianoetenilo)-2,6-dimetilofenilo]amino]-2— piridinilo]amino]benzonitrilo da fórmula (I), um seu N-óxido, sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável, amina quaternária ou forma estereoquimicamente isomérica 6 MC-CH=CH
N (I) o qual compreende a reação de um intermediário da fórmula (IV), um seu sal de adição ácida apropriado ou N-óxido
{IV> em que W2 representa um grupo abandonante adequado, com acetonitrilo na presença de um catalisador de paládio adequado, uma base adequada e um solvente adequado, opcionalmente seguida, se desejado, de conversão da base livre num sal de adição ácida por tratamento um ácido, ou reciprocamente, por conversão da forma de sal de adição ácida na base livre por tratamento com alcalino; e opcionalmente seguida, se desejado, de preparação de suas formas estereoquimicamente isoméricas, formas de N-óxido ou aminas quaternárias.
11. Um processo para a preparação de 4— [ [4—[ [4- (2-cianoetenilo)-2,6-dimetilofenilo]amino]-2— piridinilo]amino]benzonitrilo da fórmula (I), um seu N- 7 óxido, sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável, amina quaternária ou forma estereoquimicamente isomérica
NC—CH= U) o qual compreende a reação de um intermediário da fórmula (VI), um seu sal de adição ácida apropriado ou forma estereoquimicamente isomérica
MH2 ívn com um intermediário da fórmula (III), um seu sal de adição ácida apropriado ou N-óxido 8CN
em que Wi representa um grupo abandonante adequado, na presença de um solvente adequado, seguida de desidratação do intermediário da fórmula (VII) assim obtido, um seu sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável, forma estereoquimicamente isomérica ou Ν'-óxido, O II H2N“C“-C«=CH
(VII) opcionalmente seguida, se desejado, de conversão da base livre num sal de adição ácida por tratamento um ácido, ou reciprocamente, por conversão da forma de sal de adição ácida na base livre por tratamento com alcalino; e opcionalmente seguida, se desejado, de preparação de suas formas estereoquimicamente isoméricas, formas de N-óxido ou aminas quaternárias. 9
12. Um processo para a preparação de 4 — [ [4—[ [4 — (2 — cianoetenilo)-2,6-dimetilofenilo]amino]-2— piridinilo] amino] benzonitrilo da fórmula (I), um seu Aí-óxido, sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável, amina quaternária ou forma estereoquimicamente isomérica
o qual compreende a reação de um intermediário da fórmula (IV), um seu sal de adição ácida apropriado ou Aí-óxido
em que W2 representa um grupo abandonante adequado, com acrilamida na presença de um catalisador de paládio adequado, uma base adequada e um solvente adequado, seguida de desidratação do intermediário da fórmula (VII) assim obtido, um seu sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável, forma estereoquimicamente isomérica ou Aí-óxido, 10
(VII) opcionalmente seguida, se desejado, de conversão da base livre num sal de adição ácida por tratamento um ácido, ou reciprocamente, por conversão da forma de sal de adição ácida na base livre por tratamento com alcalino; e opcionalmente seguida, se desejado, de preparação de suas formas estereoquimicamente isoméricas, formas de N-óxido ou aminas quaternárias.
13. Um processo para a preparação de um intermediário da fórmula (II), um seu sal de adição ácida apropriado, amina quaternária ou forma estereoquimicamente isomérica
(») o qual compreende a reação de um intermediário da fórmula (V) , um seu sal de adição ácida apropriado ou amina quaternária 11
em que W3 representa um grupo abandonante adequado, com acrilonitrilo na presença de um catalisador de paládio adequado, uma base adequada e um solvente adequado, opcionalmente seguida, se desejado, de conversão da base livre num sal de adição ácida por tratamento um ácido, ou reciprocamente, por conversão da forma de sal de adição ácida na base livre por tratamento com alcalino; e opcionalmente seguida, se desejado, de preparação de suas formas estereoquimicamente isoméricas, formas de N-óxido ou aminas quaternárias.
14. Um processo para a preparação de um intermediário da fórmula (II), um seu sal de adição ácida apropriado, amina quaternária ou forma estereoquimicamente isomérica
[») 12 o qual compreende a reação de um intermediário da fórmula (V) , um seu sal de adição ácida apropriado ou amina quaternária 12
(V) em que W3 representa um grupo abandonante adequado, com acrilamida na presença de um catalisador de paládio adequado, uma base adequada e um solvente adequado, seguida de desidratação do intermediário da fórmula (VI) assim obtido, um seu sal de adição ácida apropriado, amina quaternária ou forma estereoquimicamente isomérica
NH, (VI) opcionalmente seguida, se desejado, de conversão da base livre num sal de adição ácida por tratamento um ácido, ou reciprocamente, por conversão da forma de sal 13 de adição ácida na base livre por tratamento com alcalino; e opcionalmente seguida, se desejado, de preparação de suas formas estereoquimicamente isoméricas, formas de Aí-óxido ou aminas quaternárias.
15. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 10, 13 ou 14 em que o catalisador de paládio é um catalisador de paládio heterogéneo.
16. Um processo de acordo com a reivindicação 15 em que o catalisador de paládio heterogéneo é paládio em carvão vegetal.
17. Um processo de acordo com a reivindicação 13 ou 14 em que W3 é halo.
18. Um processo de acordo com a reivindicação 17 em que W3 é iodo.
19. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 em que o 4—[[4—[[4—(2— cianoetenilo)-2,6-dimetilofenilo]amino]-2— piridinilo] amino] benzonitrilo da fórmula (I), um seu Aí-óxido, sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável, amina quaternária ou forma estereoquimicamente isomérica, é 4-[ [4-[ [4-(2-cianoetenilo)-2,6- dimetilofenilo]amino]-2—piridinilo]amino]benzonitrilo (E) .
20. Um processo de acordo com a reivindicação 13 ou 14 em que o intermediário da fórmula (II), um seu sal de adição ácida apropriado, amina quaternária ou uma forma estereoquimicamente isomérica é 14 OHHCH-CN 1
Lisboa, 03 de Julho de 2013
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