NO330013B1 - Fremgangsmater for fremstillingen av 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril - Google Patents
Fremgangsmater for fremstillingen av 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril Download PDFInfo
- Publication number
- NO330013B1 NO330013B1 NO20050524A NO20050524A NO330013B1 NO 330013 B1 NO330013 B1 NO 330013B1 NO 20050524 A NO20050524 A NO 20050524A NO 20050524 A NO20050524 A NO 20050524A NO 330013 B1 NO330013 B1 NO 330013B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- addition salt
- acid addition
- formula
- amino
- stereochemically isomeric
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 54
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- YIBOMRUWOWDFLG-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylanilino]pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C=CC#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 28
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 135
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 93
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 91
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims abstract description 49
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 36
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 15
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 29
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 16
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 15
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical group CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 11
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 9
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 47
- -1 2-cyanoethenyl Chemical group 0.000 abstract description 17
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 3
- JNRBSZUSHVFWIK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3,5-dimethylphenyl)prop-2-enenitrile Chemical compound CC1=CC(C=CC#N)=CC(C)=C1N JNRBSZUSHVFWIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 85
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 7
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 7
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 6
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- IQQRAVYLUAZUGX-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-methylimidazolium Chemical compound CCCCN1C=C[N+](C)=C1 IQQRAVYLUAZUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(C)O ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 4
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 description 4
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 4
- OLSFRDLMFAOSIA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3,2-dioxaphospholane Chemical compound ClP1OCCO1 OLSFRDLMFAOSIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 3
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXCHAADSAYQDHL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chloropyrimidin-2-yl)amino]benzonitrile Chemical compound ClC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 QXCHAADSAYQDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGLAYJCJLHNIGJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC(Br)=CC(C)=C1N QGLAYJCJLHNIGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJJSUOOEBCCLNY-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-2,6-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC(I)=CC(C)=C1N BJJSUOOEBCCLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBNOJNASJQRRSH-UHFFFAOYSA-N 4-[(6-oxo-1h-pyrimidin-2-yl)amino]benzonitrile Chemical compound N1C(=O)C=CN=C1NC1=CC=C(C#N)C=C1 BBNOJNASJQRRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 210000004366 CD4-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- GHQPBDDZGPAVJP-UHFFFAOYSA-N azanium;methanol;hydroxide Chemical compound N.O.OC GHQPBDDZGPAVJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4,6-diamine Chemical class NC1=CC(N)=NC=N1 MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/20—Preparation of carboxylic acid nitriles by dehydration of carboxylic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Fremgangsmåter for fremstillingen av 4-[[4-[[4-(2-cyanoete- nyl)-2, e-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidi- nyl]amino]benzonitril med formel {!), et W-oksid, et farma- søytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, et kvatemært amin eller en stereokjemisk isomer form derav tilveiebringes, fremgangsmåtene omfatter a) å reagere 4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylbenzenamin med et intermediat med formel (III) i nærvær av et passende løsningsmiddel; b) å reagere et intermediat med formel (IV) med akrylonitril i nærvær av en passende palladiumkatalysator, en passende base og et passende løsningsmiddel; c) å dehydratisere det tilsvarende amid av forbindelsen med formel (I).
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstillingen av 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzo-nitril, et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav og fremstillingen av et nøkkelintermediat i fremstillingen.
WO 99/50250 bringer for dagen substituerte diaminopyrimidinforbindelser som har HIV (humant immunsviktvirus) hemmende egenskaper og fremstillingen derav. WO 03/16306 beskriver fremstillingen av 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetyl-fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril fra en smelte av [4-[(4-klor-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril og 3-(4-amino-3,5-dimetylfenyl)-2-propennitril.
4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitril, /V-oksider, farmasøytisk akseptable addisjonssalter, kvaternære aminer og stereokjemisk isomere former derav er nye, svært potente HIV, spesielt HIV-1, replikasjonshemmende forbindelser. De har en høy evne til å hemme replikasjonen av den ville type humant immunsviktvirus samt resistente mutante stammer derav.
Derfor kan 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]-amino]benzonitril, /V-oksider, farmasøytisk akseptable addisjonssalter, kvaternære aminer og stereokjemisk isomere former derav anvendes som en medisin. De kan være nyttige i forebyggingen eller behandlingen av HIV-infeksjon, inklusive forebyggingen eller behandlingen av HIV-infeksjon i mutante stammer, dvs. stammer som har blitt resistente mot kjent(e) legemiddel(er) (legemiddel- eller multilege-middelresistente HIV-stammer); de kan være nyttige i behandlingen av varmblodige dyr inklusive mennesker smittet med HIV eller smittet med viruser hvis eksis-tens er mediert av, eller avhenger av, enzymet revers transkriptase, eller for profy-laksen av disse infeksjoner i disse varmblodige dyr. Således vedrører den foreliggende oppfinnelse også anvendelsen av 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav for fremstillingen av et medikament for forebyggingen eller behandlingen av HIV-infeksjon. Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for å behandle varmblodige dyr, inklusive mennesker, som lider av eller en fremgangsmåte for å forebygge varmblodige dyr, inklusive mennesker, som lider av virale infeksjoner, spesielt HIV-infeksjoner. Fremgangsmåten omfatter administrasjonen, fortrinnsvis oral administrasjon, av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I), en N- oksidform, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin eller en mulig stereoisomer form derav, til varmblodige dyr, inklusive mennesker.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også sammensetninger for å behandle virale infeksjoner omfattende en terapeutisk effektiv mengde av 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmid-del.
Forbindelsene som fremstilles i den foreliggende oppfinnelse eller enhver under-gruppe derav kan formuleres i forskjellige farmasøytiske former for administra-sjonsformål. Som passende sammensetninger kan det nevnes alle sammensetninger vanligvis anvendt for systemisk administrering av legemidler. For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kombineres en effektiv mengde av den spesielle forbindelse, eventuelt i addisjonssaltform, som den aktive ingrediens i tett tilsetning med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha en vid variasjon av former avhengig av preparatformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform passende, spesielt, for administrasjon oralt, rektalt, perkutant eller ved parenteral injeksjon. For eksempel, i fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform, kan ethvert av de vanlige farmasøytiske medier anvendes slik som, for eksempel, vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfelle av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer, emulsjoner og løsninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler og lignende i tilfelle av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkelhet i administrasjon, representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale doseringsenhetsformer, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, for eksempel, for å hjelpe på løselighet, kan inkluderes. Foreksempel kan injiserbare løsninger fremstilles hvor bæreren omfatter salineløsning, glukoseløsning eller en blanding av saline- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. Også inkludert er preparater med fast form som er ment å omdannes, kort tid før bruk, til preparater i flytende form. I sammensetningene passende for perku- tan administrasjon omfatter bæreren eventuelt et penetrasjonsøkende middel og/eller et passende fuktemiddel, eventuelt kombinert med passende additiver av enhver natur i mindre proporsjoner, hvilke additiver ikke introduserer en signifikant skadelig effekt på huden. Additivene kan lette administrasjonen til huden og/eller kan være nyttige for fremstilling av de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, f.eks., som et transdermalt plas-ter, som en "spot-on", som en salve. Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan også administreres via inhalasjon eller insufflasjon ved hjelp av metoder og formuleringer anvendt i faget for administrasjon via denne måte. Således kan generelt forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse administreres til lungene i form av en løsning, en suspensjon eller et tørt pulver. Ethvert system utviklet for leveringen av løsninger, suspensjoner eller tørre pulvere via oral eller nasal inhalasjon eller insufflasjon er passende for administrasjonen av de foreliggende forbindelser.
Den HIV-replikasjonshemmende aktivitet av 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetyl-fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav, kan testes ved å anvende den følgende test.
Bestemmelse av anti- HIV- aktivitet
En rask, sensitiv og automatisert assayprosedyre ble anvendt for in vitro-evalueringen av anti-HIV-midler. En HIV-l-transformert T4-cellelinje, MT-4, som tidligere ble vist (Koyanagi et al., Int. 3. Cancer, 36/445-451, 1985) å være ytterst følsom for og tolerant for HIV-infeksjon, tjente som målcellelinjen. Hemming av den HIV-induserte cytopatiske effekt ble anvendt som sluttpunktet. Levedyktigheten til både HIV- og mock-infiserte celler ble vurdert spektrofotometrisk via in situ-reduksjonen av 3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromid (MTT). Den 50 % cytotoksiske konsentrasjon (CC50i M) ble definert som konsentrasjonen av forbindelse som reduserte absorbansen av den mock-infiserte kontrollprøve med 50 %. Prosenten beskyttelse oppnådd av forbindelsen i HIV-infiserte celler ble bereg-net av den følgende formel:
(ODT) "(ODc)HIV
uttrykt i%
<<0D>cU<-><<OD>c)HIV
hvorved (ODj)HIVer den optiske densitet målt med en gitt konsentrasjon av test-forbindelsen i HIV-infiserte celler; (ODc)HIVer den optiske densitet målt for de kontroll ubehandlede HIV-infiserte celler; (ODc)MOCKer den optiske densitet målt for de kontroll ubehandlede mock-infiserte celler; alle optiske densitetsverdier ble bestemt ved 540 nm. Dosen som oppnår 50 % beskyttelse i henhold til formelen over ble definert som den 50 % hemmende konsentrasjon (IC50i M). Forholdet av CC50til IC50ble definert som selektivitetsindeksen (SI).
Resultatene oppnådd for Forbindelse X, dvs.
Forbindelse X ble også testet for dens replikasjonshemmende aktivitet mot resistente mutanter av HIV-1 (enkle og doble mutanter). De oppnådde resultater viste en høy aktivitet av Forbindelse X mot resistente stammer.
For å sikre en økonomisk tilgang på forbindelsene av oppfinnelsen for utviklings-formål og markedsføring, er en effektiv synteseprosess som kan utføres i en stor, kommersiell skala krevd for produksjonen av forbindelsene.
Det er et mål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe fremgangsmåter for fremstillingen av 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav, med et høyt utbytte og under betingelser som gir økonomiske fordeler for drift i en stor, kommersiell skala.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor en fremgangsmåte for fremstillingen av 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]am- ino]benzonitril med formel (I), et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav,
hvilken omfatter å reagere et intermediat med formel (II), et passende syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav med et intermediat med formel (III), et passende syreaddisjonssalt eller et N-oksid derav
hvori Wi representerer en passende utgående gruppe, i nærvær av et passende løsningsmiddel.
Passende utgående grupper representert ved Wi er for eksempel halo, triflat, tosy-lat, metylsulfonyl og lignende. Fortrinnsvis representerer Wi halo, mer spesielt klor. Passende løsningsmidler i reaksjonen over er for eksempel acetonitril; en alkohol, slik som for eksempel etanol, 2-propanol, 2-propanol-HCI; /V,/V-dimetylformamid; /V,/V-dimetylacetamid; l-metyl-2-pyrrolidinon; 1,4-dioksan; propylenglykol-monometyleter. Fortrinnsvis er løsningsmidlet acetonitril; en alkohol, slik som for eksempel etanol, 2-propanol, 2-propanol-HCI; /V,/V-dimetylformamid; /V,/V-dimetyl-acetamid; propylenglykol-monometyleter. Mer foretrukket er løsningsmidlet 2-propanol, 6 N HCI i 2-propanol eller acetonitril, spesielt acetonitril.
Fortrinnsvis anvendes intermediatet med formel (II) som et syreaddisjonssalt, spesielt saltsyreaddisjonssaltet, og intermediatet med formel (III) anvendes fortrinnsvis som fri base.
Produktet resulterende fra reaksjonen beskrevet over kan beleilig isoleres som en base eller som et syreaddisjonssalt, og det kan videre omdannes til et syreaddisjonssalt ved behandling med en syre, eller omvendt, syreaddisjonssaltformen kan omdannes til den frie base ved behandling med alkali og, hvis ønsket, kan stereokjemisk isomere former, /V-oksidformer eller kvaternære aminer av produktet dannes. Isoleringen av reaksjonsproduktet fra reaksjonsmediet og, hvis nødvendig den videre rensing, kan utføres i henhold til metoder generelt kjent i faget slik som, for eksempel, ekstraksjon, krystallisasjon, destillasjon, finmaling og kromatografi.
I henhold til et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det en fremgangsmåte for fremstillingen av 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]-amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril med formel (I), et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav
hvilken omfatter å reagere et intermediat med formel (IV), et passende syreaddisjonssalt eller et N-oksid derav
hvori W2representerer en passende utgående gruppe, med akrylonitril i nærvær av en passende palladiumkatalysator, en passende base og et passende løsningsmid-del.
Passende utgående grupper representert ved W2er for eksempel halo, triflat, tosy-lat, mesylat og lignende. Fortrinnsvis er W2halo, mer spesielt jod eller brom.
Palladium (Pd)-katalysatoren kan være en homogen Pd-katalysator, slik som for eksempel Pd(OAc)2, PdCI2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2CI2, Pd2(dba)3(tris(dibenzylidenace-ton)dipalladium), palladiumtiometylfenylglutaramid-metallacykel og lignende, eller en heterogen Pd-katalysator, slik som for eksempel palladium på trekull, palladium på metalloksider, palladium på zeolitter.
Fortrinnsvis er palladiumkatalysatoren en heterogen Pd-katalysator, mer foretrukket palladium på trekull (Pd/C). Pd/C er en gjenvinnbar katalysator, er stabil og relativt rimelig. Den kan lett separeres (filtrering) fra reaksjonsblandingen og redu-serer derved risikoen for Pd-spor i sluttproduktet. Anvendelsen av Pd/C unngår også behovet for ligander, slik som for eksempel fosfinligander, som er dyre, toksiske og kontaminanter i de syntetiserte produkter.
Passende baser er for eksempel natriumacetat, kaliumacetat, /V,/V-dietyletanamin, natriumhydrogenkarbonat, natriumhydroksid og lignende.
Passende løsningsmidler er for eksempel acetonitril, /V,/V-dimetylacetamid, en ionisk væske f.eks. [bmim]PF6, /V,/V-dimetylformamid, vann, tetrahydrofuran, dimetyl-sulfoksid, l-metyl-2-pyrrolidinon og lignende.
Produktet resulterende fra den over beskrevne reaksjon kan, hvis ønsket, omdannes til et syreaddisjonssalt ved behandling med en syre og, hvis ønsket, kan stereokjemisk isomere former, N-oksidformer eller kvaternære aminer av produktet dannes. Isoleringen av reaksjonsproduktet fra reaksjonsmediet og, hvis nødvendig den videre rensing, kan utføres i henhold til metoder generelt kjent i faget slik som, for eksempel, ekstraksjon, krystallisasjon, destillasjon, finmaling og kromatografi.
Alternativt kan forbindelsen med formel (I) også fremstilles ved å dehydratisere det tilsvarende amidderivat.
Derfor tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse også en fremgangsmåte for fremstillingen av 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]-amino]benzonitril med formel (I), et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav,
hvilken omfatter å reagere et intermediat med formel (VI), et passende syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav med et intermediat med formel (III), et passende syreaddisjonssalt eller et /V-oksid derav hvori Wi representerer en passende utgående gruppe, i nærvær av et passende løsningsmiddel, etterfulgt av dehydrering av det således oppnådde intermediat med formel (VII), et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, en stereokjemisk isomer form eller et /V-oksid derav
Passende utgående grupper representert ved WI er for eksempel halo, triflat, tosy-lat, metylsulfonyl og lignende. Fortrinnsvis representerer Wi halo, mer spesielt klor.
Passende løsningsmidler i reaksjonen over er for eksempel acetonitril; en alkohol, slik som for eksempel etanol, 2-propanol, 2-propanol-HCI; /V,/V-dimetylformamid; /V,/V-dimetylacetamid;l-metyl-2-pyrrolidinon; 1,4-dioksan; propylenglykol-monometyleter. Fortrinnsvis er løsningsmidlet acetonitril; en alkohol, slik som for eksempel etanol, 2-propanol, 2-propanol-HCI; /V,/V-dimetylformamid; N, N-dimetylacetamid; propylenglykol-monometyleter. Mer foretrukket er løsningsmidlet 2-propanol, 6 N HCI i 2-propanol eller acetonitril.
Omdanningen av intermediatet med formel (VII) til forbindelsen med formel (I), dvs. dehydreringstrinnet, kan utføres i henhold til velkjente metoder for fagman-nen, slik som de beskrevet i "Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations" av Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc, 1999, s. 1983-1985, som innlemmes heri som referanse. Forskjellige passende reagenser er regnet opp i referansen, slik som for eksempel SOCI2, HOS02NH2, CIS02NCO, Me02CNS02NEt3, PhS02CI, TsCI, P205/(Ph3P03SCF3)03SCF3, polyfosfatester, (EtO)2POP(OEt)2/(EtO)3PI2/2-klor-l,3,2-dioksafosfolan, 2,2,2-triklor-2,2-dihydro-1,3,2-dioksafosfolan, POCI3, PPh3, P(NCI2)3, P(NEt2)3,COCI2, NaCI.AICI3, CICOCOCI, CIC02Me, CI3CCOCI, (CF3CO)20, CI3CN=CCI2, 2,4,6-triklor-l,3,5-triazin, NaCI.AICI3, HN(SiMe2)3, N(SiMe2)4, metansulfonylklorid og lignende. Alle reagensene listet i publikasjonen innlemmes heri ved referanse.
Produktet resulterende fra den over beskrevne reaksjon kan beleilig isoleres som en base eller som et syreaddisjonssalt, og det kan videre omdannes til et syreaddisjonssalt ved behandling med en syre, eller omvendt, syreaddisjonssaltformen kan omdannes til den frie base ved behandling med alkali og, hvis ønsket, kan stereokjemisk isomere former, /V-oksidformer eller kvaternære aminer av produktet dannes. Isoleringen av reaksjonsproduktet fra reaksjonsmediet og, hvis nødvendig den videre rensing, kan utføres i henhold til metoder generelt kjent i faget slik som, for eksempel, ekstraksjon, krystallisasjon, destillasjon, finmaling og kromatografi.
Videre vedrører den foreliggende oppfinnelse også en fremgangsmåte for fremstillingen av 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitril med formel (I), et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav
hvilken omfatter å reagere et intermediat med formel (IV), et passende syreaddisjonssalt eller /V-oksid derav hvori W2representerer en passende utgående gruppe, med akrylamid i nærvær av en passende palladiumkatalysator, en passende base og et passende løsningsmid-del, etterfulgt av dehydrering av det således oppnådde intermediat med formel (VII), et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, en stereokjemisk isomer form eller /V-oksid derav
Passende utgående grupper representert ved W2er for eksempel halo, triflat, tosy-lat, mesylat og lignende. Fortrinnsvis er W2halo, mer spesielt jod eller brom.
Palladium (Pd)-katalysatoren kan være en homogen Pd-katalysator, slik som for eksempel Pd(OAc)2, PdCI2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2CI2, Pd2(dba)3(tris(dibenzylidenace-ton)dipalladium), palladiumtiometylfenylglutaramidmetallacykel og lignende, eller en heterogen Pd-katalysator, slik som for eksempel palladium på trekull, palladium på metalloksider, palladium på zeolitter. Fortrinnsvis er palladiumkatalysatoren en heterogen Pd-katalysator, mer foretrukket palladium på trekull (Pd/C). Pd/C er en gjenvinnbar katalysator, er stabil og relativt rimelig. Den kan lett separeres (filtrering) fra reaksjonsblandingen å derved redusere risikoen for Pd-spor i sluttproduktet. Anvendelsen av Pd/C unngår også behovet for ligander, slik som for eksempel fosfinligander, som er dyre, toksiske og kontaminanter i de syntetiserte produkter.
Passende baser er for eksempel natriumacetat, kaliumacetat, /V,/V-dietyletanamin, natriumhydrogenkarbonat, natriumhydroksid og lignende.
Passende løsningsmidler er for eksempel acetonitril, /V,/V-dimetylacetamid, en ionisk væske f.eks. [bmim]PF6, /V,/V-dimetylformamid, vann, tetrahydrofuran, dimetylsulf-oksid, l-metyl-2-pyrrolidinon og lignende.
Omdannelsen av intermediatet med formel (VII) til forbindelsen med formel (I), dvs. dehydreringstrinnet, kan utføres i henhold til velkjente metoder for fagman-nen, slik som de beskrevet i "Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations" av Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc, 1999, s. 1983-1985, som innlemmes heri som referanse. Forskjellige passende reagenser er regnet opp i referansen, slik som for eksempel SOCI2, HOS02NH2, CIS02NCO, Me02CNS02NEt3, PhS02CI, TsCI, P205, (Ph3P03SCF3)03SCF3, polyfosfatester, (EtO)2POP(OEt)2, (EtO)3PI2, 2-klor-l,3,2-dioksafosfolan, 2,2,2-triklor-2,2-dihydro-1,3,2-dioksafosfolan, POCI3, PPh3, P(NCI2)3, P(NEt2)3,COCI2, NaCI.AICI3, CICOCOCI, CIC02Me, CI3CCOCI, (CF3CO)20, CI3CN=CCI2, 2,4,6-triklor-l,3,5-triazin, NaCI.AICI3, HN(SiMe2)3, N(SiMe2)4, metansulfonylklorid og lignende. Alle reagensene listet i publikasjonen innlemmes heri ved referanse.
Produktet resulterende fra den over beskrevne reaksjon kan, hvis ønsket, omdannes til et syreaddisjonssalt ved behandling med en syre og, hvis ønsket, kan stereokjemisk isomere former, /V-oksidformer eller kvaternære aminer av produktet dannes. Isoleringen av reaksjonsproduktet fra reaksjonsmediet og, hvis nødvendig den videre rensing, kan utføres i henhold til metoder generelt kjent i faget slik som, for eksempel, ekstraksjon, krystallisasjon, destillasjon, finmaling og kromatografi.
For å komme frem til en effektiv synteseprosess er det ikke tilstrekkelig å bare op-timalisere sluttreaksjonstrinnet, dvs. reaksjonstrinnet hvor det ønskede produkt dannes, men syntesen av intermediatene trenger også å bli optimalisert.
Derfor vedrører et ytterligere aspekt av den foreliggende oppfinnelse frembringel-sen av en fremgangsmåte for fremstillingen av et nøkkelintermediat, dvs. intermediatet med formel (II), i syntesen av forbindelsen med formel (I), eller et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin eller stereokjemisk isomer form derav.
Således tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse også en fremgangsmåte for fremstillingen av et intermediat med formel (II), et passende syreaddisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav hvilken omfatter å reagere et intermediat med formel (V), et passende syreaddisjonssalt eller et kvaternært amin derav
hvori W3representerer en passende utgående gruppe, med akrylonitril i nærvær av en passende palladiumkatalysator, en passende base og et passende løsningsmid-del.
Passende utgående grupper representert ved W3er for eksempel halo, triflat, tosy-lat, mesylat og lignende. Fortrinnsvis er W3halo, mer spesielt jod eller brom. Mest foretrukket er jod.
Palladium (Pd)-katalysatoren kan være en homogen Pd-katalysator, slik som for eksempel Pd(OAc)2, PdCI2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2CI2, Pd2(dba)3(tris(dibenzyliden-aceton)dipalla-dium), palladiumtiometylfenylglutaramid-metallacykel og lignende, eller en heterogen Pd-katalysator, slik som for eksempel palladium på trekull, palladium på metalloksider, palladium på zeolitter.
Fortrinnsvis er palladiumkatalysatoren en heterogen Pd-katalysator, mer foretrukket palladium på trekull (Pd/C). Pd/C er en gjenvinnbar katalysator, er stabil og relativt rimelig. Den kan lett separeres (filtrering) fra reaksjonsblandingen å derved redusere risikoen for Pd-spor i sluttproduktet. Anvendelsen av Pd/C unngår også behovet for ligander, slik som for eksempel fosfinligander, som er dyre, toksiske og kontaminanter i de syntetiserte produkter.
Passende baser er for eksempel natriumacetat, kaliumacetat, /V,/V-dietyletanamin, natriumhydrogenkarbonat, natriumhydroksid og lignende.
Passende løsningsmidler er for eksempel acetonitril, /V,/V-dimetylacetamid, en ionisk væske f.eks. [bmim]PF6, /V,/V-dimetylformamid, vann, tetrahydrofuran, dimetylsulf-oksid, l-metyl-2-pyrrolidinon og lignende.
Produktet resulterende fra den over beskrevne reaksjon kan, hvis ønsket, omdannes til et syreaddisjonssalt ved behandling med en syre og, hvis ønsket, kan stereokjemisk isomere former, /V-oksidformer eller kvaternære aminer av produktet dannes. Isoleringen av reaksjonsproduktet fra reaksjonsmediet og, hvis nødvendig den videre rensing, kan utføres i henhold til metoder generelt kjent i faget slik som, for eksempel, ekstraksjon, krystallisasjon, destillasjon, finmaling og kromatografi.
Alternativt kan intermediatet med formel (II) også fremstilles ved å dehydratisere det tilsvarende amidderivat.
Således vedrører den foreliggende oppfinnelse også en fremgangsmåte for fremstillingen av et intermediat med formel (II), et passende syreaddisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav
hvilken omfatter å reagere et intermediat med formel (V), et passende syreaddisjonssalt eller et kvaternært amin derav hvori W3representerer en passende utgående gruppe, med akrylamid i nærvær av en passende palladiumkatalysator, en passende base og et passende løsningsmid-del, etterfulgt av dehydrering av det således oppnådde intermediat med formel (VI), et passende syreaddisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav
Passende utgående grupper representert ved W3er for eksempel halo, triflat, tosy-lat, mesylat og lignende. Fortrinnsvis er W3halo, mer spesielt jod eller brom.
Palladium (Pd)-katalysatoren kan være en homogen Pd-katalysator, slik som for eksempel Pd(OAc)2, PdCI2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2CI2, Pd2(dba)3(tris(dibenzyliden-aceton)dipalla-dium), palladiumtiometylfenylglutaramid-metallacykel og lignende, eller en heterogen Pd-katalysator, slik som for eksempel palladium på trekull, palladium på metalloksider, palladium på zeolitter.
Fortrinnsvis er palladiumkatalysatoren en heterogen Pd-katalysator, mer foretrukket palladium på trekull (Pd/C). Pd/C er en gjenvinnbar katalysator, er stabil og relativt rimelig. Den kan lett separeres (filtrering) fra reaksjonsblandingen å derved redusere risikoen for Pd-spor i sluttproduktet. Anvendelsen av Pd/C unngår også behovet for ligander, slik som for eksempel fosfinligander, som er dyre, toksiske og kontaminanter i de syntetiserte produkter.
Passende baser er for eksempel natriumacetat, kaliumacetat, /V,/V-dietyletanamin, natriumhydrogenkarbonat, natriumhydroksid og lignende.
Passende løsningsmidler er for eksempel acetonitril, /V,/V-dimetylacetamid, en ionisk væske f.eks. [bmim]PF6, /V,/V-dimetylformamid, vann, tetrahydrofuran, dimetylsulf-oksid, l-metyl-2-pyrrolidinon og lignende.
Omdannelsen av intermediatet med formel (VI) til intermediatet med formel (II), dvs. dehydreringstrinnet, kan utføres i henhold til velkjente metoder for fagman-nen, slik som de beskrevet i "Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations" av Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc, 1999, s. 1983-1985, som innlemmes heri som referanse. Forskjellige passende reagenser er regnet opp i referansen, slik som for eksempel SOCI2, HOS02NH2, CIS02NCO, Me02CNS02NEt3, PhS02CI, TsCI, P205/(Ph3P03SCF3)03SCF3, polyfosfatester, (EtO)2POP(OEt)2/(EtO)3PI2/2-klor-l,3,2-dioksafosfolan, 2,2,2-triklor-2,2-dihydro-1,3,2-dioksafosfolan, POCI3, PPh3, P(NCI2)3, P(NEt2)3,COCI2, NaCI.AICI3, CICOCOCI, CIC02Me, CI3CCOCI, (CF3CO)20, CI3CN=CCI2, 2,4,6-triklor-l,3,5-triazin, NaCI.AICI3, HN(SiMe2)3, N(SiMe2)4, metansulfonylklorid og lignende. Alle reagensene listet i publikasjonen innlemmes heri ved referanse.
Produktet resulterende fra den over beskrevne reaksjon kan, hvis ønsket, omdannes til et syreaddisjonssalt ved behandling med en syre og, hvis ønsket, kan stereokjemisk isomere former, /V-oksidformer eller kvaternære aminer av produktet dannes. Isoleringen av reaksjonsproduktet fra reaksjonsmediet og, hvis nødvendig den videre rensing, kan utføres i henhold til metoder generelt kjent i faget slik som, for eksempel, ekstraksjon, krystallisasjon, destillasjon, finmaling og kromatografi.
Som anvendt i det foregående eller heretter er begrepet halo generisk for fluor, klor, brom og jod.
For terapeutisk bruk er salter av forbindelsen med formel (I) de hvori motionet er farmasøytisk akseptabelt. Imidlertid kan salter av syrer og baser som er ikke-farmasøytisk akseptable også finne anvendelse, for eksempel, i fremstillingen eller rensingen av en farmasøytisk akseptabel forbindelse. Alle salter, enten farmasøy-tisk akseptable eller ikke er inkludert innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
De farmasøytisk akseptable addisjonssalter som nevnt i det foregående eller heretter er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsen med formel (I) er i stand til å danne. Den sistnevnte kan beleilig oppnås ved å behandle baseformen med slike passende syrer som uorganiske syrer, foreksempel, hydrohalosyrer, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre og lignende; svo-velsyre; salpetersyre; fosforsyre og lignende; eller organiske syrer, for eksempel, eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, 2-hydroksypropansyre, 2-oksopropansyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksylsyre, metansulfonsyre, etansulfonsy-re, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre, cykloheksansulfaminsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform. Begrepet addisjonssalt omfatter også hydratene og løsningsmiddeladdisjons-formene som forbindelsen med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.
Begrepet "kvaternært amin" som anvendt i det foregående eller heretter definerer de kvaternære ammoniumsalter som forbindelsen med formel (I) er i stand til å danne ved reaksjon mellom et basisk nitrogen i forbindelsen med formel (I) og et passende kvaterniseringsmiddel, slik som, for eksempel, et eventuelt substituert alkylhalid, arylhalid eller arylalkylhalid, f.eks. metyljodid eller benzyljodid. Andre reaktanter med gode utgående grupper kan også anvendes, slik som alkyltrifluor-metansulfonater, alkylmetansulfonater og alkyl-p-toluensulfonater. Et kvaternært amin har et positivt ladet nitrogen. Farmasøytisk akseptable motioner inkluderer klor, brom, jod, trifluoracetat og acetat. Det valgte motion kan introduseres ved å anvende ionebytter-resiner.
/V-oksidformene av de foreliggende forbindelser er ment å omfatte forbindelsen med formel (I) hvori ett eller flere tertiære nitrogenatomer er oksiderte til det så-kalte /V-oksid.
Forbindelsen med formel (I) kan omdannes til de tilsvarende /V-oksidformer ved å følge kjente prosedyrer i faget for å omdanne et trivalent nitrogen til dets /V-oksidform. /V-oksidasjonsreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere ut-gangsmaterialet med formel (I) med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, for eksempel, hydrogenperoksid, alkali-metall- eller jordalkalimetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer slik som, for eksempel, benzenkarboperoksosyre eller halosubstituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkansyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkyl-hydroperoksider, f.eks. tert.butyl-hydro-peroksid. Passende løsningsmidler er, for eksempel, vann, lavere alkoholer, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsningsmidler.
Det vil bli verdsatt at forbindelsen med formel (I) og /V-oksidene, addisjonssaltene, de kvaternære aminer og de stereokjemisk isomere former derav kan inneholde ett eller flere kirale sentre og eksistere som stereokjemisk isomere former.
Begrepet "stereokjemisk isomere former" som anvendt i det foregående eller heretter definerer alle de mulige stereoisomere former som forbindelsen med formel (I), og /V-oksidene, addisjonssaltene, de kvaternære aminer eller de fysiologisk funk-sjonelle derivater derav kan ha. Med mindre annet er nevnt eller indikert betegner den kjemiske angivelse av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, nevnte blandinger inneholdende alle diastereomerer og enantiome-rer med basismolekylstrukturen samt hver av de individuelle isomere former med formel (I) og /V-oksidene, saltene, solvatene eller de kvaternære aminer derav ho-vedsakelig fri, dvs. assosiert med mindre enn 10 %, fortrinnsvis mindre enn 5 %, spesielt mindre enn 2 % og mest foretrukket mindre enn 1 % av de andre isome-rer. Spesielt kan stereogene sentre ha R- eller S-konfigurasjon eller c/s- eller trans-konfigurasjon; f.eks. kan substituenter på bivalente cykliske (delvis) mettede radi-kaler ha enten c/s- eller frans-konfigurasjon. Forbindelsen med formel (I) kan ha en E (entgegen) eller Z (zusammen) stereokjemi ved dobbeltbindingen. Når forbindelsen med formel (I) er spesifisert som (E), betyr dette at forbindelsen er hovedsake-lig fri for (Z)-isomeren. Begrepene cis, trans, R, S, E og Z er velkjente for fagman-nen. Stereokjemisk isomere former av forbindelsen med formel (I) er åpenbart ment å være innbefattet innenfor rammen av denne oppfinnelse.
Når som helst anvendt i det foregående eller heretter er begrepet "forbindelse med formel (I)" ment å også inkludere /V-oksidformene, addisjonssaltene, de kvaternære aminer og de stereokjemisk isomere former derav. Av spesiell interesse er de forbindelser med formel (I) som er stereokjemisk rene. En foretrukket forbindelse er Forbindelse X.
Z-isomeren av 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]-amino]benzonitril kan også fremstilles i henhold til reaksjonene i den foreliggende oppfinnelse og kan isoleres i henhold til kjente metoder i faget. Således er også 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (Z) omfattet av den foreliggende oppfinnelse.
De følgende eksempler illustrerer den foreliggende oppfinnelse.
Eksperimentell del
A. Fremstilling av intermediatforbindelsene
Eksempel Al
Fremstilling av intermediat (II)
a) Til en løsning av 159 g 4-jod-2,6-dimetyl-benzenamin i 650 ml N, N-dimetylacetamid ble 63,8 g natriumacetat tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt
under nitrogenatmosfære. 7 g fuktet palladium på trekull (Pd/C 10 %) og 64,4 ml akrylonitril ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet til 130 °C og omrørt natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble 0,5 I toluen og 0,5 I N, N-dimetylacetamid tilsatt. Reaksjonsblandingen ble filtrert over Dicalite og residuet ble vasket med 0,5 I toluen. Vann (6 I) ble satt til blandingen som ble omrørt i 30 minutter. Fasene ble separert. Til den vandige fase ble 1 I toluen tilsatt og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Fasene ble separert igjen. De separerte organiske faser ble samlet og løsningsmidlet ble fordampet. Utbytte: 123 g av intermediatet med formel (II).
Retensjonstiden til intermediat (II) på CPSIL8CB (25 m x 0,32 mm x 0,5 |i.m) renset med He med en starttemperatur på 40 °C økte med 10 °C/minutt til en temperatur på 300 °C, var 17,50 minutter for (Z)-isomeren og 18,77 minutter for (E)-isomeren.
Eksempel A2
Fremstilling av saltsyresaltet (1:1) av intermediatet med formel (II)
a) Til en blanding av 123 g av intermediatet med formel (II) i 630 ml etanol ble 1,25 I diisopropyleter tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt under nitrogenatmosfære. Blandingen ble varmet til 60 °C og omrørt i 30 minutter. 120 ml av en 6 N løsning av saltsyre i 2-propanol ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert og residuet ble vasket med 100 ml 2-propanol. Det resulterende residu ble tørket under redusert trykk ved 50 °C. Utbytte: 103 g (77 %) av saltsyresaltet (1:1) av intermediatet med formel (II). b) 1,012 kg fuktet palladium på trekull (Pd/C 10 %), 9,361 kg natriumacetat og 34,41 kg /V,/V-dimetylacetamid ble introdusert i en reaktor og anbrakt under nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt og varmet ved 140 °C. 23,497 kg 4-jod-2,6-dimetyl-benzenamin, 7,569 kg akrylonitril og 54,98 kg /V,/V-dimetylacetamid ble introdusert i en andre reaktor og anbrakt under nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Løsningen i den andre reaktor ble over-ført til den første reaktor over 1 time og temperaturen i den første reaktor ble opp-rettholdt ved 140 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 140 °C natten over og deretter tillatt å avkjøle til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert (1) og filteret ble vasket med 95,1 I toluen (2). Til den således oppnådde organiske fase, dvs. (1) + (2), ble 380,4 I vann tilsatt og blandingen ble omrørt kraftig. Deretter ble agitasjon stoppet og fasene ble separert (3). Vannfasen ble vasket en gang med 95,1 I toluen og fasene ble separert igjen (4). De kombinerte organiske faser, dvs. (3) + (4), ble overført til den andre reaktor og destillert under redusert trykk. 190,2 I EtOH ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. En løsning av HCI (6 N) i 2-propanol (18,13 I) ble tilsatt ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur, etterfulgt av filtrering
(<*>). Det oppnådde faste stoff ble vasket med 14,74 I 2-propanol (<**>) og tørket under redusert trykk ved 50 °C. Utbytte: 50-60 % av saltsyresaltet (1:1) av interme-
diatet med formel (II). Ytterligere produkt (10-15 %) ble gjenvunnet ved destillasjon av filtratet (<*>) og vaskevæske (<**>) etterfulgt av filtrering ved romtemperatur.
Eksempel A3
Fremstilling av intermediatet med formel (III) hvori Wi representerer klor, intermediatet er representert ved formel (III-a)
Intermediatet med formel (III-a) ble fremstilt basert på prosedyren som beskrevet i WO 99/50250.
Spesielt ble en blanding av 4-[(l,4-dihydro-4-okso-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril (0,12 mol) i POCI3(90 ml) omrørt og refluksert under argon i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble langsomt helt på 750 ml is/vann, og det faste stoff ble separert ved filtrering. Det faste stoff ble suspendert i 500 ml vann, og pH i suspensjonen ble justert til nøytral ved å tilsette en 20 % NaOH-løsning. Det faste stoff ble igjen separert ved filtrering, suspendert i 200 ml 2-propanon, og 1000 ml CH2CI2ble tilsatt. Blandingen ble varmet inntil alt fast stoff hadde løst seg. Etter avkjøling til romtemperatur ble den vandige fase separert, og den organiske fase ble tørket. Under fjerning av tørkemidlet ved filtrering ble et hvitt fast stoff dannet i filtratet. Ytterligere avkjøling av filtratet i fryseren, etterfulgt av filtrering, ga 21,38 g (77,2 %) [4-[(4-klor-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril, dvs. intermediatet med formel (III-a).
Retensjonstiden til intermediat (III-a) på Hypersil BDS (10 cm x 4 mm x 3 |xm)
eluert med 0,5 % NH4Ac/CH3CN 90/10 ved tid 0 og 0/100 ved 15 minutter var 8,33 minutter.
Eksempel A4
Fremstilling av intermediatet med formel (IV) hvori W2er brom, intermediatet er representert ved formel (IV-a)
En blanding av 4-brom-2,6-dimetylbenzenamin (0,013 mol) og intermediat (III-a)
(0,013 mol) ble omrørt ved 150 °C i 1 time. Blandingen ble helt i K2C0310 % vandig løsning og ekstrahert med CH2CI2/MeOH (95/5). Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble krystallisert fra diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 2,3 g (45 %). Moderfasen ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH-NH4OH 98/2/0,2; 15-40 um). De rene fraksjoner ble samlet og løs-ningsmidlet ble fordampet. Utbytte: 0,90 g (17 %). Det totale utbytte av intermediat (IV-a) var 3,2 g (62 %).
Retensjonstiden til intermediat (IV-a) på Hypersil BDS (10 cm x 4 mm x 3 |xm) eluert med 0,5 % NH4Ac/CH3CN 90/10 ved tid 0 og 0/100 ved 15 minutter var 10,31 minutter.
Intermediat (IV), hvori W2representerer jod, intermediatet er representert ved formel (IV-b), kan fremstilles på en analog måte.
Retensjonstiden til intermediat (IV-b) på Hypersil BDS (10 cm x 4 mm x 3 |xm) eluert med 0,5 % NH4Ac/CH3CN 90/10 ved tid 0 og 0/100 ved 15 minutter var 10,54 minutter.
Eksempel A5
a) Fremstilling av intermediat med formel (VI) (E)
I 10 ml acetonitril, tørr, ble 2,00 g (10,0 mol) 4-brom-2,6-dimetylanilin, 1,07 g
(1,5 ekv) akrylamid, 224 mg (0,1 ekv) Pd(OAc)2, 609 mg (0,2 ekv) tris(2-metylfenyl)fosfin og 1,52 g /V,/V-dietyletanamin løst. Blandingen ble skyllet med N2i 20 minutter og omrørt natten over ved 70 °C. Blandingen ble fortynnet med 150 ml metylenklorid, vasket med mettet NaHC03-løsning, tørket (mettet NaCI, Na2S04) og filtrert. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet ble omrørt i diisopropyleter etterfulgt av filtrering. Utbytte: 1,51 g (79,5 %) av intermediat (VI) (E).
b) Fremstilling av intermediat med formel (II) (E)
POCI3(3 ml) ble avkjølt til 0 °C og 500 mg (2,63 mmol) intermediat (VI) (E) ble tilsatt. Etter 30 minutter ble kjølebadet fjernet og blandingen ble omrørt natten over ved 20 °C. Blandingen ble tilsatt dråpevis til 150 ml diisopropyleter under kraftig omrøring. Presipitatet ble filtrert og vasket med diisopropyleter. Residuet ble satt til 100 ml etylacetat/100 ml mettet NaHC03-løsning og omrørt. Etylacetatfasen ble separert, tørket (mettet NaCI, Na2S04) og filtrert. Løsningsmidlet ble fordampet. Utbytte: 380 mg (84 %) av intermediat (II) (E). c) Fremstilling av intermediat med formel (VII) (E)
I en 100 ml kolbe under N2ble 0,8 g (4,33 mmol; 1 ekv.) av intermediat (VI) (E), 1
g (4,33 mmol; 1 ekv.) av intermediat (III-a) og 16 ml 2-propanol introdusert. Til denne blanding ble 0,72 ml HCI 6 N i 2-propanol tilsatt. Blandingen ble omrørt under refluks i 72 timer og deretter avkjølt, hvilket ga intermediat (VII) (E) HCI.
Intermediat (VII) (E) HCI kan omdannes til den frie base i henhold til kjente metoder i faget (se også eksempel Bl). Intermediat med formel (VII) (E) kan omdannes til Forbindelse X i henhold til metoden beskrevet over i eksempel A5b.
Eksempel A6
Fremstilling av intermediat med formel (VII) (E)
2,53 ml acetonitril, 0,056 g (0,253 mmol) Pd(OAc)2og 0,154 g (0,506 mmol) tris(2-metylfenyl)fosfin ble brakt inn i en 100 ml kolbe under nitrogen og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Til blandingen ble 1 g (2,53 mmol) av intermediat (IV-a), 0,51 ml (3,8 mmol) /V,/V-dietyletanamin og 0,36 g (5,06 mmol) akrylamid tilsatt. Blandingen ble varmet ved refluks (80 °C) i 5 dager hvilket ga 28 % av intermediat (VII) (E).
Retensjonstiden til intermediat (VII) (E) på Hypersil BDS (10 cm x 4 mm x 3^m) eluert med 0,5 % NH4Ac/CH3CN 90/10 ved tid 0 og 0/100 ved 15 minutter var 6,59 minutter.
Intermediat med formel (VII) (E) kan omdannes til Forbindelse X i henhold til metoden beskrevet over i eksempel A5b.
B. Fremstilling av 4- rr4- rr4-( 2- cvanoetenvlV2. 6- dimetvlfenvllamino" l- 2-pvrimidinvnaminolbenzonitril ( E) ( Forbindelse X) ( smeltepunkt 245 °C )
Eksempel Bl
a) En blanding av 93,9 g (0,45 mol) av saltsyresaltet av intermediat (II), fremstilt i henhold til eksempel A2, og 109 g (0,4725 mol) av intermediat (III-a) i 1,8 I acetonitril ble fremstilt under nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt og refluksert i 69 timer, deretter tillatt å avkjøle til 55 °C. Blandingen ble filtrert og residuet ble
vasket med 200 ml acetonitril, etterfulgt av tørking under redusert trykk ved 50 °C natten over. 144,6 g (0,3666 mol) av det oppnådde faste stoff ble brakt i 1 I K2C0310 % vandig løsning. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur etterfulgt av filtrering. Det oppnådde residu ble vasket to ganger med vann etterfulgt av tørking ved
50 °C under redusert trykk. Residuet ble brakt i 6,55 I isopropanol og blandingen
ble refluksert, deretter omrørt natten over og filtrert ved romtemperatur. Residuet ble tørket ved 50 °C under redusert trykk. Utbytte: 113,2 g (68,6 %) av 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (E) (Forbindelse X).
b) En blanding av 93,9 g (0,45 mol) av saltsyresaltet av intermediat (II), fremstilt i henhold til eksempel A2, og 103,8 g (0,45 mol) av intermediat (III-a) i 0,9 I acetonitril ble fremstilt under nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt og refluksert i
24 timer, deretter tillatt å avkjøle til 50 °C. En løsning av K2C03(124,4 g, 0,9 mol) i H20 (0,45 I) ble tilsatt over en periode på 15-20 minutter ved 40-50 °C, etterfulgt av omrøring i 1 time ved 50 °C. Presipitatet ble separert og vasket to ganger med 0,045 I acetonitril, etterfulgt av tørking ved 50 °C under redusert trykk. 73,3 g av det oppnådde faste stoff og 400 ml EtOH ble blandet og refluksert i 2 timer, deretter tillatt å avkjøle til romtemperatur. Presipitatet ble filtrert og residuet ble vasket med 50 ml EtOH. Det oppnådde residu ble tørket natten over ved 50 °C under re dusert trykk. Utbytte: 65,7 g (89,6 %) 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfe-nyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (E) (Forbindelse X).
Eksempel B2
En blanding av intermediat (IV-a) (0,00021 mol), fremstilt i henhold til eksempel
A4, akrylonitril (CH2=CH-CN) (0,00213 mol), Pd(OAc)2(0,000043 mol), /V,/V-dietyl-etanamin (0,000043 mol) og tris(2-metylfenyl)fosfin (0,00021 mol) i CH3CN (7 ml) ble omrørt i et forseglet kar ved 150 °C natten over. H20 ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble fordampet. Residuet (0,15 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/etylacetat 80/20; 15-40 nm). Fraksjon 1 ble samlet og løsningsmidlet ble fordampet, hvilket ga 0,045 g 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (E/Z=80/20). Det faste stoff ble krystallisert fra dietyleter. Utbytte: 0,035 g 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (E) (Forbindelse X) (55 %).
Eksempel B3
4,41 g (10 mmol) av intermediat (IV-b) og 15 ml /V,/V-dimetylacetamid ble brakt i en 100 ml kolbe under nitrogen. Til denne blanding ble 0,98 g natriumacetat (12 mmol), 107 mg (0,1 mmol Pd) Pd/C 10 % (våt) og 1 ml (15 mmol) akrylonitril tilsatt. Blandingen ble varmet ved 140 °C og utviklingen av reaksjonen ble fulgt med væskekromatografi. Reaksjonen ga 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfe-nyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (E/Z=80/20) som kan opparbeides for å gi 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]ben-zonitril (E) som beskrevet over i eksempel B2.
Claims (20)
1. Fremgangsmåte for fremstillingen av 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]-amino]benzonitril med formel (I), et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav,
karakterisert vedat den omfatter å reagere et intermediat med formel (II), et passende syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav
med et intermediat med formel (III), et passende syreaddisjonssalt eller et /V-oksid derav
hvori Wi representerer en passende utgående gruppe, i nærvær av et passende løsningsmiddel,
eventuelt etterfulgt, hvis ønsket, av å omdanne den frie base til et syreaddisjonssalt ved behandling med en syre, eller omvendt, å omdanne syreaddisjonssaltformen til den frie base ved behandling med alkali; og eventuelt etterfulgt, hvis ønsket, av å fremstille stereokjemisk isomere former, /V-oksidformer eller kvaternære aminer derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert vedat løsningsmidlet er acetonitril.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert vedat løsningsmidlet er l-metyl-2-pyrrolidinon.
4. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3,karakterisert vedat intermediatet med formel (II), et passende syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, reageres med et intermediat med formel (III) eller et passende syreaddisjonssalt derav.
5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3,karakterisert vedat intermediatet med formel (II), eller et passende syreaddisjonssalt derav, reageres med et intermediat med formel (III) eller et passende syreaddisjonssalt derav, eventuelt etterfulgt, hvis ønsket, av å omdanne den frie base til et syreaddisjonssalt ved behandling med en syre, eller omvendt, å omdanne syreaddisjonssaltformen til den frie base ved behandling med alkali; og eventuelt etterfulgt, hvis ønsket, av å fremstille stereokjemisk isomere former, /V-oksidformer eller kvaternære aminer derav.
6. Fremgangsmåte for fremstillingen av 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]-amino]benzonitril (E) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3,karakterisert vedat
reageres med
etterfulgt av fremstilling av den (E)stereokjemiske isomere form, hvis ønsket, ved å omdanne den frie base til et syreaddisjonssalt ved behandling med en syre.
7. Fremgangsmåte for fremstillingen av 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]-amino]benzonitril (E) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3,karakterisert vedat syreaddisjonssalt av reageres med
etterfulgt av fremstilling av den (E) stereokjemiske isomere form, hvis ønsket, ved å omdanne syreaddisjonssaltformen til den frie base ved behandling med alkali.
8. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene,karakterisert vedatWier halo.
9. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene,karakterisert vedatWier klor.
10. Fremgangsmåte for fremstillingen av 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]-amino]benzonitril med formel (I), et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav
karakterisert vedat den omfatter å reagere et intermediat med formel (IV), et passende syreaddisjonssalt eller et /V-oksid derav
hvori W2representerer en passende utgående gruppe, med akrylonitril i nærvær av en passende palladiumkatalysator, en passende base og et passende løsningsmid-del, eventuelt etterfulgt, hvis ønsket, av å omdanne den frie base til et syreaddisjonssalt ved behandling med en syre, eller omvendt, å omdanne syreaddisjonssaltformen til den frie base ved behandling med alkali; og eventuelt etterfulgt, hvis ønsket, av å fremstille stereokjemisk isomere former, /V-oksidformer eller kvaternære aminer derav.
11. Fremgangsmåte for fremstillingen av 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]-amino]benzonitril med formel (I), et/V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav
karakterisert vedat den omfatter å reagere et intermediat med formel (VI), et passende syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav
med et intermediat med formel (III), et passende syreaddisjonssalt eller et /V-oksid derav
hvori Wi representerer en passende utgående gruppe, i nærvær av et passende løsningsmiddel, etterfulgt av dehydrering av det således oppnådde intermediat med formel (VII), et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, en stereokjemisk isomer form eller et /V-oksid derav,
eventuelt etterfulgt, hvis ønsket, av å omdanne den frie base til et syreaddisjonssalt ved behandling med en syre, eller omvendt, å omdanne syreaddisjonssaltformen til den frie base ved behandling med alkali; og eventuelt etterfulgt, hvis ønsket, av å fremstille stereokjemisk isomere former, /V-oksidformer eller kvaternære aminer derav.
12. Fremgangsmåte for fremstillingen av 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitril med formel (I), et/V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav
karakterisert vedat den omfatter å reagere et intermediat med formel (IV), et passende syreaddisjonssalt eller /V-oksid derav
hvori W2representerer en passende utgående gruppe, med akrylamid i nærvær av en passende palladiumkatalysator, en passende base og et passende løsningsmid-del, etterfulgt av dehydrering av det således oppnådde intermediat med formel (VII), et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, en stereokjemisk isomer form eller /V-oksid derav,
eventuelt etterfulgt, hvis ønsket, av å omdanne den frie base til et syreaddisjonssalt ved behandling med en syre, eller omvendt, å omdanne syreaddisjonssaltformen til den frie base ved behandling med alkali; og eventuelt etterfulgt, hvis ønsket, av å fremstille stereokjemisk isomere former, /V-oksidformer eller kvaternære aminer derav.
13. Fremgangsmåte for fremstillingen av et intermediat med formel (II), et passende syreaddisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav
karakterisert vedat den omfatter å reagere et intermediat med formel (V), et passende syreaddisjonssalt eller et kvaternært amin derav
hvori W3representerer en passende utgående gruppe, med akrylonitril i nærvær av en passende palladiumkatalysator, en passende base og et passende løsningsmid-del, eventuelt etterfulgt, hvis ønsket, av å omdanne den frie base til et syreaddisjonssalt ved behandling med en syre, eller omvendt, å omdanne syreaddisjonssaltformen til den frie base ved behandling med alkali; og eventuelt etterfulgt, hvis ønsket, av å fremstille stereokjemisk isomere former, /V-oksidformer eller kvaternære aminer derav.
14. Fremgangsmåte for fremstillingen av et intermediat med formel (II), et passende syreaddisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav
karakterisert vedat den omfatter å reagere et intermediat med formel (V), et passende syreaddisjonssalt eller et kvaternært amin derav
hvori W3representerer en passende utgående gruppe, med akrylamid i nærvær av en passende palladiumkatalysator, en passende base og et passende løsningsmid-del, etterfulgt av dehydratisering av det således oppnådde intermediat med formel (VI), et passende syreaddisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav,
eventuelt etterfulgt, hvis ønsket, av å omdanne den frie base til et syreaddisjonssalt ved behandling med en syre, eller omvendt, å omdanne syreaddisjonssaUfor-men til den frie base ved behandling med alkali; og eventuelt etterfulgt, hvis ønsket, av å fremstille stereokjemisk isomere former, /V-oksidformer eller kvaternære aminer derav.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 10, 13 eller 14,
karakterisert vedat palladiumkatalysatoren er en heterogen palladiumkatalysator.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 15,
karakterisert vedat den heterogene palladiumkatalysator er palladium på trekull.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 13 eller 14,
karakterisert vedatW3er halo.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 17,
karakterisertvedatW3er jod.
19. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12,karakterisert vedat 4-[[4-[[4-(2-cyano-etenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzo-nitrilet med formel (I), et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav, er 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (E).
20. Fremgangsmåte ifølge krav 13 eller 14,
karakterisert vedat intermediatet med formel (II), et passende syreaddisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav er
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02078306 | 2002-08-09 | ||
| PCT/EP2003/050366 WO2004016581A1 (en) | 2002-08-09 | 2003-08-07 | Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20050524L NO20050524L (no) | 2005-02-01 |
| NO330013B1 true NO330013B1 (no) | 2011-02-07 |
Family
ID=31725448
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20050524A NO330013B1 (no) | 2002-08-09 | 2005-02-01 | Fremgangsmater for fremstillingen av 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7399856B2 (no) |
| EP (1) | EP1529032B1 (no) |
| JP (1) | JP4822707B2 (no) |
| KR (2) | KR101086678B1 (no) |
| CN (4) | CN102225902B (no) |
| AR (1) | AR040964A1 (no) |
| AU (1) | AU2003266413B2 (no) |
| CA (2) | CA2686429C (no) |
| CL (1) | CL2010000284A1 (no) |
| CY (1) | CY1114428T1 (no) |
| DK (1) | DK1529032T3 (no) |
| EA (1) | EA007953B1 (no) |
| ES (1) | ES2422196T3 (no) |
| HK (4) | HK1129671A1 (no) |
| HR (1) | HRP20050104B1 (no) |
| IL (1) | IL166710A (no) |
| IS (1) | IS2980B (no) |
| MX (1) | MXPA05001541A (no) |
| MY (1) | MY144894A (no) |
| NO (1) | NO330013B1 (no) |
| NZ (1) | NZ538611A (no) |
| PL (1) | PL208533B1 (no) |
| PT (1) | PT1529032E (no) |
| SI (1) | SI1529032T1 (no) |
| TW (1) | TWI314146B (no) |
| WO (1) | WO2004016581A1 (no) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY169670A (en) | 2003-09-03 | 2019-05-08 | Tibotec Pharm Ltd | Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors |
| JO3429B1 (ar) | 2001-08-13 | 2019-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز |
| US7638522B2 (en) * | 2001-08-13 | 2009-12-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile |
| US8101629B2 (en) * | 2001-08-13 | 2012-01-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile |
| CN102225902B (zh) * | 2002-08-09 | 2013-04-24 | 詹森药业有限公司 | 制备4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈的方法 |
| WO2004048343A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-10 | Schering Aktiengesellschaft | Chk-, pdk- and akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents |
| WO2005123662A1 (en) * | 2004-06-18 | 2005-12-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Modified heck reaction |
| ES2384715T3 (es) * | 2004-09-02 | 2012-07-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fumarato de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo |
| UA92469C2 (en) * | 2004-09-02 | 2010-11-10 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Fumarate of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl amino benzonitrile |
| PT1632232E (pt) * | 2004-09-02 | 2011-08-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Sal de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]- 2-pirimidinil]amino]benzonitrilo |
| AU2005279158C1 (en) * | 2004-09-02 | 2010-12-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hydrochloride of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl] amino]benzonitrile |
| AU2005279157B2 (en) * | 2004-09-02 | 2011-07-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Fumarate of 4-[[4-[[4- (2-cyanoethenyl) -2,6-dimethylphenyl]amino)-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrile |
| US7314962B2 (en) * | 2005-04-15 | 2008-01-01 | E. I. Du Pont De Nemours & Co. | Alkylation of aromatic compounds |
| SI1888537T1 (sl) * | 2005-05-26 | 2014-01-31 | Janssen R&D Ireland | Postopek priprave 4-((1,6-dihidro-6-okso-2-pirimidinil)amino benzonitrila |
| AR065720A1 (es) | 2007-03-14 | 2009-06-24 | Tibotec Pharm Ltd | Polvos para reconstitucion que comprenden rilpivirina dispersos en ciertos polimeros. uso. proceso. |
| WO2009007441A2 (en) * | 2007-07-12 | 2009-01-15 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Crystalline form of (e) 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2 pyrimidinyl]amino]benzonitrile |
| WO2012125993A1 (en) | 2011-03-17 | 2012-09-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid state forms of rilpivirine base, and rilipivirine salts |
| JP5870183B2 (ja) * | 2011-04-15 | 2016-02-24 | エムキュア ファーマシューティカルズ リミテッド | リルピビリン中間体の合成方法 |
| EP2702044B1 (en) | 2011-04-25 | 2017-03-22 | Hetero Research Foundation | Process for rilpivirine |
| WO2013038425A1 (en) * | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Hetero Research Foundation | Rilpivirine hydrochloride |
| WO2013170421A1 (zh) * | 2012-05-14 | 2013-11-21 | 上海迪赛诺药业有限公司 | 利匹韦林盐酸盐醇化物多晶型物及其制备方法 |
| WO2013179105A1 (en) * | 2012-06-01 | 2013-12-05 | Laurus Labs Private Limited | Improved process for preparation of rilpivirine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| ES2664094T3 (es) * | 2012-07-12 | 2018-04-18 | Hetero Research Foundation | Procedimiento de preparación de rilpivirina utilizando un intermedio nuevo |
| CZ201532A3 (cs) | 2015-01-21 | 2015-02-25 | Zentiva, K.S. | Způsob výroby vysoce čistého Rilpivirinu a jeho solí |
| CN106008366A (zh) * | 2016-05-25 | 2016-10-12 | 山东大学 | 一种利匹韦林的制备方法 |
| HUE064823T2 (hu) | 2016-10-24 | 2024-04-28 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Diszpergálható készítmények |
| WO2020084142A1 (en) | 2018-10-25 | 2020-04-30 | Minakem | Process for the preparation of rilpivirine |
| CN110526873B (zh) * | 2019-08-15 | 2022-09-16 | 复旦大学 | 氰乙烯基取代的苯并二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和用途 |
| EP4065121A4 (en) | 2019-11-29 | 2023-11-29 | Aptorum Therapeutics Limited | COMPOSITION COMPRISING RILPIVIRINE AND ITS USE FOR THE TREATMENT OF TUMORS OR CANCER |
| CN112010810B (zh) * | 2020-09-09 | 2024-01-30 | 瑞阳制药股份有限公司 | 一锅法制备高纯度利匹韦林中间体的方法 |
| CN112778214A (zh) * | 2021-01-13 | 2021-05-11 | 安徽贝克联合制药有限公司 | 用于合成利匹韦林的中间体、其合成方法和利匹韦林的合成方法 |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3459731A (en) * | 1966-12-16 | 1969-08-05 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyethers and their production |
| DE2861560D1 (en) | 1977-11-28 | 1982-03-04 | Barry Boettcher | Complexes of bivalent copper, methods of preparation thereof and compositions containing said complexes |
| US5691364A (en) * | 1995-03-10 | 1997-11-25 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants |
| GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| CZ154398A3 (cs) | 1995-11-23 | 1998-08-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pevné směsi cyklodextrinů připravené vytlačováním taveniny |
| GB9705361D0 (en) | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| ES2361146T3 (es) * | 1998-03-27 | 2011-06-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de la piramidina inhibitatoria de vih. |
| DK0945443T3 (da) | 1998-03-27 | 2003-06-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | HIV-hæmmende pyrimidinderivater |
| JP2000035628A (ja) | 1998-07-16 | 2000-02-02 | Konica Corp | ハロゲン化銀写真感光材料 |
| JP2002523497A (ja) | 1998-08-29 | 2002-07-30 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ピリミジン化合物 |
| BRPI9915552B8 (pt) | 1998-11-10 | 2021-05-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | pirimidinas inibidoras da reprodução do hiv |
| AU759875B2 (en) | 1999-03-09 | 2003-05-01 | Pharmacia & Upjohn Company | 4-OXO-4,7-dihydro-thieno(2,3-b)pyridine-5-carboxamides as antiviral agents |
| ID30460A (id) | 1999-04-15 | 2001-12-06 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibitor-inhibitor protein siklik tirosin kinase |
| GB9914258D0 (en) | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| DE19945982A1 (de) | 1999-09-24 | 2001-03-29 | Knoll Ag | Geschwindigkeitsbestimmte Partikel |
| IL148801A0 (en) | 1999-09-24 | 2002-09-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral compositions |
| AU2001237041B9 (en) | 2000-02-17 | 2005-07-28 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
| GB0004887D0 (en) * | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0004888D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| AU783981C (en) * | 2000-05-08 | 2007-05-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | HIV replication inhibitors |
| US6596729B2 (en) * | 2000-07-20 | 2003-07-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic-2-pyridone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors |
| MXPA03007883A (es) | 2001-03-02 | 2003-12-04 | Smithkline Beecham Corp | Benzofenonas como inhibidores de transcriptasa inversa. |
| EP1373257B9 (en) * | 2001-03-29 | 2008-10-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases |
| JO3429B1 (ar) | 2001-08-13 | 2019-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز |
| MY169670A (en) | 2003-09-03 | 2019-05-08 | Tibotec Pharm Ltd | Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors |
| CA2457526A1 (en) * | 2001-08-29 | 2003-03-13 | Umd, Inc. | Vaginal delivery of chemotherapeutic agents and inhibitors of membrane efflux systems for cancer therapy |
| TWI329105B (en) * | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| US20060034797A1 (en) * | 2002-05-03 | 2006-02-16 | Arien Albertina M E | Polymeric micromulsions |
| CN102225902B (zh) | 2002-08-09 | 2013-04-24 | 詹森药业有限公司 | 制备4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈的方法 |
| AU2002350719A1 (en) | 2002-11-29 | 2004-06-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base |
-
2003
- 2003-08-07 CN CN2011101114129A patent/CN102225902B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-07 CN CN200910001327XA patent/CN101481356B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-07 WO PCT/EP2003/050366 patent/WO2004016581A1/en active Application Filing
- 2003-08-07 NZ NZ538611A patent/NZ538611A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-07 MY MYPI20032999A patent/MY144894A/en unknown
- 2003-08-07 SI SI200332275T patent/SI1529032T1/sl unknown
- 2003-08-07 CN CN201210159781.XA patent/CN102702111B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-07 CN CNB038192764A patent/CN100554245C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-07 KR KR1020107026275A patent/KR101086678B1/ko active IP Right Grant
- 2003-08-07 EA EA200500325A patent/EA007953B1/ru unknown
- 2003-08-07 AU AU2003266413A patent/AU2003266413B2/en not_active Expired
- 2003-08-07 DK DK03787813.9T patent/DK1529032T3/da active
- 2003-08-07 MX MXPA05001541A patent/MXPA05001541A/es active IP Right Grant
- 2003-08-07 EP EP03787813.9A patent/EP1529032B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-07 JP JP2004528518A patent/JP4822707B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-07 KR KR1020057000881A patent/KR101140785B1/ko active IP Right Grant
- 2003-08-07 CA CA2686429A patent/CA2686429C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-07 PT PT37878139T patent/PT1529032E/pt unknown
- 2003-08-07 US US10/523,753 patent/US7399856B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-07 PL PL373679A patent/PL208533B1/pl unknown
- 2003-08-07 CA CA2493794A patent/CA2493794C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-07 ES ES03787813T patent/ES2422196T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-08 TW TW092121743A patent/TWI314146B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-08-08 AR ARP030102882A patent/AR040964A1/es active IP Right Grant
-
2004
- 2004-12-29 IS IS7621A patent/IS2980B/is unknown
-
2005
- 2005-02-01 HR HRP20050104AA patent/HRP20050104B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2005-02-01 NO NO20050524A patent/NO330013B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-02-07 IL IL166710A patent/IL166710A/en active Protection Beyond IP Right Term
-
2006
- 2006-02-09 HK HK09108307.2A patent/HK1129671A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-02-09 HK HK06101734.3A patent/HK1081527A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-23 US US11/738,688 patent/US7563922B2/en active Active
-
2008
- 2008-02-14 US US12/031,011 patent/US7705148B2/en active Active
-
2010
- 2010-03-29 CL CL2010000284A patent/CL2010000284A1/es unknown
-
2012
- 2012-02-23 HK HK12101815.7A patent/HK1161869A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-02-25 HK HK13102335.5A patent/HK1174922A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2013-07-24 CY CY20131100631T patent/CY1114428T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO330013B1 (no) | Fremgangsmater for fremstillingen av 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril | |
| JP4713574B2 (ja) | ロスバスタチンアルキルエーテルを含まないロスバスタチンおよびその塩およびそれらを製造する方法 | |
| JP5580385B2 (ja) | ４−［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−ピリミジニル）アミノベンゾニトリルの製造方法 | |
| JP3160297B2 (ja) | ピリミジン誘導体の製造方法 | |
| JP2503056B2 (ja) | １，６―ジ（ｎ▲上３▼―シアノ―ｎ▲上１▼―グアニジノ）ヘキサンの製造方法 | |
| JP4590260B2 (ja) | ヒトアデノシン−ａ３受容体へのリガンドとしての１，３，５−トリアジン誘導体 | |
| US20030069423A1 (en) | Novel processes for the preparation of adenosine compounds and intermediates thereto | |
| US20230357181A1 (en) | Methods and compounds useful in the sythesis of an aak1 inhibitor | |
| JP3719269B2 (ja) | ２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造方法 | |
| NO326697B1 (no) | Nye 1,3,5-triazinderivater som ligander for humane adenosin-A3-reseptorer, og farmasøytiske sammensetninger som inneholder slike | |
| BRPI0313545B1 (pt) | Processos para a preparação de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil] amino]benzonitrila | |
| JPH05255255A (ja) | ６−ｎ−置換アミノピコリン酸誘導体及びその製造法 | |
| CA2875942A1 (en) | Preparation process of carboxylic acid derivatives and intermediates thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |