CZ201532A3 - Způsob výroby vysoce čistého Rilpivirinu a jeho solí - Google Patents
Způsob výroby vysoce čistého Rilpivirinu a jeho solí Download PDFInfo
- Publication number
- CZ201532A3 CZ201532A3 CZ2015-32A CZ201532A CZ201532A3 CZ 201532 A3 CZ201532 A3 CZ 201532A3 CZ 201532 A CZ201532 A CZ 201532A CZ 201532 A3 CZ201532 A3 CZ 201532A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- rilpivirine
- mixture
- mibk
- reaction
- added
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy Rilpivirinu vzorce I, případně jeho vhodné soli, přičemž tento způsob zahrnuje reakci hydrohalidu anilinového derivátu vzorce II s chlorpyrimidinem vzorce III v methylisobutylketonu a v přítomnosti polárního aditiva.
Description
Způsob výroby vysoce čistého Rilpivirinu a jeho solí
Oblast techniky
Vynález se tyká nového procesu výroby a čištění Rilpivirinu, chemický název (E)-4((4-((4-(2-kyanvinyl)-2,6-dimethylfenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)benzonitril, ve formě jak volné báze, tak soli.
Dosavadní stav techniky
První syntéza Rilpivirinu je popsaná v patentu WOX)3jpi6j306 reakcí anilinového derivátu 1 s chlorpyrimidinem 2 za vysoké teploty. Rilpivirin byl isolován v nízkém výtěžku a tato reakce bez rozpouštědla není technologicky vhodná vzhledem k silně exotermnímu průběhu (DSC). Během reakce dochází k epimerizaci dvojné vazby a vedlejší produkt (Z-isomer 4) je jednou z hlavních nečistot.
Schéma 1
k 4) Z-isomer y V
V následující patentové přihlášce W02004016581 je reakce prováděna v suspenzi v rozpouštědle, konkrétní zmíněná rozpouštědla jsou acetonitril (MeCN) a AZ-methylpyrrolidon (NMP).
Schéma 2
Rilpivirin
69% popisuje provedení této reakce v 1,4 dioxanu v přítomnosti para-toluensulfonové kyseliny (Schéma 2). Provádění této reakce v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu (např. Bu4N+AcO') v rozpouštědle je popsáno v přihlášce W0j2013179105.
Podstata vynálezu
Předkládané řešení se týká způsobu přípravy Rilpivirinu vzorce I,
případně jeho vhodné soli zahrnující reakci hydrohalidu anilinového derivátu vzorce II
s chlorpyrimidinem vzorce III
v methylisobutylketonu a v přítomnosti polárního aditiva, kterým je voda v množství 5 až 100 mol% nebo výše vroucí alkohol vybraný z (C4-C8), výhodně n-pentanol, v množství 5 až 100 mol%. Hydrohalid anilinového derivátu II je hydrochlorid nebo hydrobromid. Čištění získaného rilpivirinu hydrochloridu probíhá rekrystalizací z vodného alkoholu s výhodou 50% obj./obj. H2O-aktivní farmaceutická složka (IPA).
V uvedené reakci anilinového derivátu 1.HCI s chlorpyrimidinem 2 byla testována řada různých rozpouštědel (děkan, anisol, toluen, xylen, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, MIBK). Bylo zjištěno, že v kondenzační reakci dle schématu 2 lze s úspěchem použít 2-methyl-3-pentanon (methylisobutylketon - MIBK) v přítomnosti katalytického množství vody (5-15 molárních procent). Také přídavek výše vroucích alkoholů, například n-pentanolu do MIBK má pozitivní vliv na výtěžek a čistotu produktu z reakce v MIBK.
Také byl zjištěno, že hydrochlorid produktu lze s výhodou připravit ve vodném isopropanolu a získat tak krystalický produkt ve vysoké čistotě.
Detailní popis vynálezu
MIBK je rozpouštědlo s vysokým bodem varu (117 až 118 °C) a nízkou rozpustností ve vodě a proto je hojně využíváno v chemickém průmyslu. Oproti acetonitrilu, který je používán v W02004016581, reakce ve výše vroucím MIBK probíhá rychleji.
Voda přidávaná do reakce v MIBK úspěšně potlačuje tvorbu vedlejších produktů reakce MIBK a anilinového derivátu 1 a zároveň hydrolýza výchozího derivátu 2 je pomalá. Reakce ve vlhkém MIBK probíhá pak rychleji vzhledem k vyššímu bodu varu než v acetonitrilu a také zpracování reakce přídavkem vodného roztoku potaše a oddělením vodné fáze a následná koncentrace roztoku volné báze Rilpivirinu destilací vede po ochlazení ke krystalizaci produktu v dobré čistotě a výtěžku. Také lze takto připravený roztok surového Rilpivirinu v MIBK s výhodou použít k přípravě jeho solí přídavkem alkoholického nebo vodného roztoku vhodné kyseliny (například chlorovodíkové, methansulfonové, adipové, sacharinu a podobně).
Takto připravená volná báze se může čistit suspendací ve směsném rozpouštědle (isopropanol, acetonitril). Poslední fází je pak převod báze na hydrochlorid, který lze s výhodou provést ve vodném isopropanolu přídavkem koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové. Za varu je získán roztok, ze kterého po ochlazení krystaluje Rilpivirin hydrochlorid o vysoké čistotě. Také lze hydrochlorid Rilpivirinu výhodně čistit krystalizaci z 50% vodného isopropanolu.
Laboratorní teplota (rt) je definována jako teplota mezi 15 °C a 30 °C; přednostně je to mezi 20 až 25 °C.
Následující příklady provedení ilustrují, avšak nikterak neomezují, obecnost způsobu výroby podle vynálezu.
Příklady provedení
Příklad 1: Postup dle W003016306
Do baňky (50 ml) se naváží anilinový derivát 1 (hydrochlorid 710 mg, 3,38mmol), přidá se DCM (dichlormethan) (10 ml) a 10% vodný roztok uhličitanu draselného (5 ml). Suspenze za míchání při rt pomalu přejde do roztoku. Organická fáze se oddělí, vysuší se a odpaří k suchu za sníženého tlaku. Získá se báze anilinového derivátu 1 (582 mg, 99,32 %). K ní se přidá chlorpyrimidin 2 (401 mg, 1,7 mmol) a směs se taví v lázni o teplotě 160-165 °C po dobu 1 hodiny. Ke směsi se po zchladnutí přidá 10% vodný roztok K2CO3 (5 ml) a směs rozpouštědel DCM a methanol (2:1, 10 ml). Organická vrstva se oddělí, odpaří, a získaný odparek (0,9 g) se čistí sloupcovou chromatografií, eluent DCM/ethyl-acetát 80:20. Produkt se získá v 51,8% výtěžku (330 mg), HPLC 84,18 %, Z-isomer 14,8 %.
V 'v 'T
Příklad 2: Reakce v acetonitrilu dle procesní přihlášky WÓ2004016581
Do baňky (50 ml) se naváží anilinový derivát 1 (hydrochlorid 940 mg, 4,5 mmol) a chlorpyrimidin 2 (1092 mg, 4,76 mmol, 1,05 ekv.), přidá se acetonitril (18 ml) a hustá suspenze se zahřívá pod inertem při teplotě lázně 84 °C po dobu 69 hodin. Po zchladnutí se odsají krystaly, promyjí se acetonitrilem (3+1 ml) a přes noc se suší ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C. Získají se téměř bílé krystaly (1,467 g, 81 %). Tento hydrochlorid rilpivirinu (1,423 g) se míchá s 10% vodným roztokem K2CO3 (11 ml) 1,5 h. Žluté krystaly se odsají, promyjí se vodou (2x5 ml) a přes noc se suší ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C. Získají se žluté krystaly (1,359 g). Tyto krystaly (1,310 g) se rozmíchají v IPA (2-propanol) (60 ml), směs se 2 hodiny refluxuje a pak při rt míchá přes noc. Krystaly se odsají, promyjí se IPA (2x5 ml) a přes noc se suší ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C. Získají se světle žluté krystaly báze (1,359 g). Výtěžek celkový 77,82 %, HPLC 95,19 %, Z-isomer 0,43 %.
Příklad 3: Reakce v acetonitrilu za tlaku
K chlorpyrimidinu 2 (129 mg, 1,06 ekv.) a anilinovému derivátu 1 (110 mg, 1 ekv.) se přidá acetonitril (2,5 ml), tuba se uzavře a zahřívá se po dobu 4 hodin při teplotě lázně 130 °C. Po zchladnutí se krystaly odsají, promyjí se acetonitrilem a potom se přes noc suší ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C. Získá se 136 mg, výtěžek
70,5 %, HPLC 98,48 %, Z-isomer 0,59 %.
Příklad 4: Reakce v N-methylpyrrolidonu
Ke směsi 8,35 g (40 mmol) 1.HCI a 10,84 g (47 mmol) 2 se přidá NMP (80 ml; 0,09 % vody, sušený 4A MS - molekulová síta) a směs se zahřívá za míchání na teplotu 95 °C 17 h. Ke směsi ochlazené na 30 °C se postupně přidává roztok uhličitanu sodného (50 g Na2CO3 doplnit do 500 ml vodou) do dosažení pH 7,5-8 (celkem 58 ml). Potom se postupně přidává voda (200 ml) a suspenze se míchá 3 h při laboratorní teplotě (rt). Pevná látka se odsaje na skleněné fritě, promyje se vodným DMF (1:2 obj.-/obj.; 30 ml) a vysuší se. Získá se 15,13 g (103,2 %) surového produktu, UPLC 72,5 %, Z-isomer 8,7 %, hydroxyderivát 13,3 %.
Pevná látka se suspenduje ve směsi methylethylketonu (MEK; 14 ml), isopropylalkoholu (IPA; 42 ml) a acetonitrilu (MeCN; 42 ml) a zahřívá se kvaru za míchání 1 h. Potom se směs za míchání nechá zchladnout na laboratorní teplotu a potom se 2 h chladí na 10 °C. Krystaly se odsají na skleněné fritě, promyjí se 25 ml směsi MEK/IPA/MeCN (1/3/3) a vysuší se ve vakuu při 50 °C. Získá se 10,47 g (71,4 %) surového rilpivirinu, UPLC 82,3 %, Z-isomer 0,7 %, hydroxyderivát 16,6 %.
K suspenzi rilpivirinu (10,42 g) v IPA (100 ml) se za míchání přidá konc. kyselina chlorovodíková (7,5 ml; přebytek) a potom voda (100 ml) a směs se zahřívá k mírnému refluxu, přičemž se v několika částech postupně přidá směs IPA/voda (1:1) (140 ml). Po 1 h zahřívání kvaru se kzískanému roztoku opatrně přidá Nořit — aktivní uhlí (1,1 g), směs se dále zahřívá kvaru 1 h a přefiltruje se přes vrstvu křemeliny na předehřáté fritě. Získaný roztok se nechá chladnout na rt za míchání, a po dalších 2 h při rt se chladí 1 h na 10 °C. Krystaly se odsají, promyjí se 30 ml 1:1 směsi IPA/voda a vysuší se ve vakuu při 50 °C. Získá se 8,55 g (58,3 %) hydrochloridu rilpivirinu, UPLC 91,2 %, Z-isomer 0,2 %, hydroxyderivát 8,0 %.
Hydrochlorid rilpivirinu (8,5 g) se suspenduje ve vodě (40 ml), přidá se 40 ml kyseliny octové a magneticky míchaná směs se zahřívá v lázni o teplotě 105 °C. Potom se postupně přidává vodná kyselina octová (1:1 obj./obj.) do vyčeření (58 ml). Získaný roztok se pomalu nechá chladnout, naočkuje se formou A, a po zchladnutí na laboratorní teplotu se dále míchá 2 h. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí se vodou (30 ml) a vysuší se ve vakuu při 50 °C. Získá se 6,34 g (74,6 %, 43,3 % z 1.HCI) hydrochloridu rilpivirinu, UPLC 90,1 %, Z-isomer 0,05 %, hydroxyderivát 9,7 %.
Příklad 5: Porovnání reakce v suchém (A) a vlhkém (B) MIBK
Do dvou baněk (A a B) se naváží stejné dávky všech pevných komponentů anilinový derivát 1 (hydrochlorid, 1,21 g, 5,80 mmol, (SM1)) a chlorpyrimidin 2 (1,34 g, 5,80 mmol, 1,0 ekv, SM2), pak se přidá methylisobutylketon (MIBK, 20 ml), do baňky B se navíc přidá voda ( 5 μΙ, 0,29 mmol, 5 mol%); obě suspenze se zahřívají pod dusíkem v olejové lázni (120-125 °C) po dobu 20 hodin.
Nekalibrované HPLC analýzy (C8 kolona, CH3CN :H2O 60:40 (+0,1% v/v Et3N), 1ml/min, 215 nm) prokazují značné potlačení tvorby MIBK nečistoty (imin vznikající kondezací SM1 a MIBK) v pokusu B, kdy přítomná voda tuto nečistotu hydrolyzuje.
Šarže | SM1 | SM2 | Produkt | MIBK neč. |
A | 1,00% | 21,60% | 52,00 % | 22,00 % |
B | 2,60 % | 11,00 %^ | 75,10% | 11,30% |
Po dalších 4 hodinách refluxu se obě směsi ochladí na 70°C a zpracují se stejně jak je popsáno dále. K suspenzi se přidá 10% hm vodný roztok K2CO3 (20 ml) a MIBK (10 ml) a směs se intenzivně míchá 1 h. Po oddělení vodné fáze se k organické fázi přidá voda, směs se vyhřeje na 70 °C a intenzivně se míchá 30 min. Po oddělení vodného podílu se do organiky přidá 35% vodná HCI (0,56 ml, 6,38 mmol, 1,1 ekv) a organický podíl se potom zahustí destilací při atmosférickém tlaku (oddestiluje se 20 ml směsi MIBK-H2O). Po ochlazení na ca. 100 °C se přidá isopropanol (25 ml) a destilace se obnoví (oddestiluje se dalších 20 ml). Směs se pak ochladí k laboratorní teplotě a dále k -17 °C.
Vyloučené krystaly hydrochloridu se odfiltrují, promyjí se isopropanolem (3 x 1 ml) a vysuší se prosáváním vzduchem na fritě. Analytické výsledky jasně ukazují pozitivní vliv přídavku vody do reakce u šarže B, který se odráží v daleko lepší čistotě i výtěžku žádaného produktu.
Šarže | Výtěžek | HPLC | Zisomer | Suma MIBK nečistot |
A | 41 % | 72,30 % | 1,49% | 18,50% |
B | 64% | 95,45 % | 0,92 % | 2,70 % |
Příklad 6: Přídavek n-pentanolu
Reakce se provede se stejnými navážkami jako v příkladu 5B, ale místo vody se přidá n-pentanol (31,5 μΙ, 5 mol%). Tvorba MIBK nečistot je také menší, produkt se izoluje jako hemiadipát.
Šarže | Výtěžek | HPLC | Zisomer | Suma MIBK nečistot |
A | 33% | 98,76 % | 0,19% | 0,20 % |
Příklad 7: Reakce hydrobromidu anilinu
Do baňky se pod inertní atmosférou dusíku předloží suroviny: volná báze anilinového derivátu 1 (1,0 g, 5,81 mmol) a chlorpyrimidin 2 (1,34 g, 5,81 mmol, 1,0 ekv.), přidá se rozpouštědlo MIBK (20 ml), 33% HBr vAcOH (365 μί, 1,0 ekv) a voda (105 μΙ, 1,0 ekv.). Suspenze se míchá a zahřívá pod dusíkem celkem po dobu 48 h. Reakční směs se ochladí na 40 °C a potom se přidá 5% hm vodný roztok K2CO3 (20 ml) a MIBK (20 ml) a směs se intenzivně míchá 10 min. Po oddělení vodné fáze se k organické fázi přidá voda a směs se při 50 °C intenzivně míchá 10 min. Po oddělení vodného podílu se do organiky přidá 35% vodná HCI (0,468 ml, 5,30 mmol, 1,05 ekv), a oddělený organický podíl se zahustí destilací při atmosférickém tlaku (oddestiluje se 26 ml směsi MIBK-H2O). Směs se pak ochladí k laboratorní teplotě (rt) a dále k 5 °C, vyloučený hydrochlorid se odsaje a promyje se MIBK (10 ml). Sušením při 50 °C/180 hPa (24h) se získá produkt (1,25 g, 53 % ; HPLC: 87,66 %, Zisomer 3,53 %).
Produkt (0,5 g) se rozpustí za varu v 50% vodném isopropanolu (10 ml), přidá se aktivní uhlí (0,13 g) a směs se refluxuje 1 h. Po filtraci za horka a ochlazení krta dále k 5 °C se vyloučený produkt odsaje a promyje se 50% vodným isopropanolem (2 x 1 ml).
Produkt se suší prosáváním vzduchu na fritě; získá se 0,355 g (71 %) produktu, HPLC 95,66 %.
Příklad 8:
Do litrového duplikovaného reaktoru se předloží suroviny: hydrochlorid anilinového derivátu 1 (40,63 g, 176 mmol, 1,1 ekv.) a chlorpyrimidin 2 (33,45 g, 160 mmol), přidá se rozpouštědlo MIBK (400 ml) a 1 ml vody. Suspenze se míchá a zahřívá pod dusíkem celkem po dobu 28 h. Teplota lázně byla 126 °C a teplota reakční směsi 110 °C. Po 5,5 h se přidá 1 ml vody a přes noc se z bezpečnostních důvodů teplota lázně sníží na 116 °C. Po 23,5 h se do reakční směsi přidá ještě 1 ml vody. Reakce se monitoruje na HPLC. Po 28 h se teplota lázně sníží na 75 °C a přidá se MIBK (400 ml) a následně 10% hm vodný roztok uhličitanu draselného (200 ml). Teplota reakční směsi klesla na 72 °C a při této teplotě se směs míchá 20 mm. Vznikne dvoufázový roztok, zkontroluje se pH (alkalické 9-10), spodní čirá vodná vrstva se odpustí a hnědá organická vrstva se promíchá 5 min s vodou (50 ml) a ta se opět po rozdělení fází oddělí. Promytí vodou (50 ml) se ještě jednou zopakuje.
Destilace rozpouštědla za sníženého tlaku začíná na teplotě reakční směsi 60 °C a sníženého tlaku 350 hPa. Nejdříve se oddestiluje azeotrop s vodou a pak se dále snižuje objem rozpouštědla. V průběhu destilace dochází k vylučování produktu. Teplota reakční směsi se pomalu zvyšuje až na 65 °C a vakuum se snižuje na 200 hPa. Celkem se oddestiluje 570 ml rozpouštědel (ca 70 %). Suspenze se ochladí na 20 °C a míchá se při této teplotě přes noc. Vyloučené světle žluté krystaly se odsají. (HPLC 92,32 %, Z-isomer 3,88 %).
Tyto krystaly (34,6 g, <59% mírně vlhké, obsahují ještě rozpouštědlo) se vrátí zpět do kotlíku a přidá se směs rozpouštědel (230 ml, MIBK:IPA:MeCN 1:3.3) a zahřeje se k refluxu (teplota reakční směsi 76 °C). Při této teplotě se suspenze míchá 15 min a pak se reakční směs ochladí na 15 °C. Po 30 min míchání se odsají světle žluté krystaly. Zisk 26,35 g (44,86 %) (HPLC 98,31 %, Z-isomer 1,01 %). Tato báze se přečistí převodem na hydrochlorid, viz příklad 7.
Příklad 9: Tvorba hydrochloridu
Do litrového duplikovaného reaktoru (1 L) se předloží báze rilpivirinu (26,25 g,
71,6 mmol) a isopropanol (260 ml), potom se přikape konc. vodná HCI (20 ml, 233 mmol, 3,2 ekv.) během 5 min. Teplota reakční směsi stoupne z 20 C na 26 C. Po 10 min míchání se přidá stejný objem vody (260 ml) a teplota lázně se zvedne na 90 °C, přičemž reakce mírně refluxuje při teplotě cca 80 °C. Postupně se přidává směs voda/IPA (objemově 1:1) až dojde ke vzniku žlutého roztoku. Celkem se přidá 450 ml směsi během 1,5 h. Pak se reakční směs mírně ochladí (na cca 60 °C), aby nedošlo k vypěnění, přidá se aktivní uhlí (2,8 g) a směs se znovu zahřeje k refluxu. Po 1 hodině se směs rychle za horka zfiltruje přes křemelinu a filtrát (suspenze, při ochlazení se okamžitě vylučuje produkt) se míchá při rt přes noc. Potom se suspenze vychladí na 10 °C, míchá se 1 h, bílé krystaly se odsají a suší se ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C přes noc.
Získá se 22,26 g jiskřivě bílých krystalů (77,13 %, HPLC 99,93 %, Z-isomer 0,04 %, MIBK nečistota 0,03 %). Celkový výtěžek reakce odpovídá 34,6 %, podle US 110008343 se jedná o formu C, síranový popel 0,08 %, obsah vody 0,14 /o.
Zbytková rozpouštědla: aoetonitril < 50 ppm; IPA 1100 ppm; MIBK<50 ppm, suma
0,11 %. Titrace 100 %.
Claims (5)
- Patentové nároky1. Způsob přípravy Rilpivirinu vzorce I,případně jeho vhodné soli vyznačující se tím, že zahrnuje reakci hydrohalidu anilinového derivátu vzorce IIs chlorpyrimidinem vzorce IIIv methylisobutylketonu a v přítomnosti polárního aditiva.
- 2. Způsob přípravy Rilpivirinu podle nároku 1 vyznačující se tím, že hydrohalid anilinového derivátu II je hydrochlorid nebo hydrobromid.
- 3. Způsob přípravy Rilpivirinu podle nároku 1 vyznačující se tím, že polárním aditivem je voda v množství 5 až 100 mol% nebo výše vroucí alkohol vybraný z (C4 až C8) v množství 5 až 100 mol%.
- 4. Způsob přípravy Rilpivirinu podle nároku 3 vyznačující se tím, že aditivem je n-pentanol.
- 5. Způsob přípravy Rilpivirinu podle nároku 1 vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok čištění získaného rilpivirinu hydrochloridu rekrystalizací z vodného alkoholu s výhodou 50% obj./obj. H2O-aktivní farmaceutická složka-IPA.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2015-32A CZ201532A3 (cs) | 2015-01-21 | 2015-01-21 | Způsob výroby vysoce čistého Rilpivirinu a jeho solí |
PCT/CZ2016/000004 WO2016116074A1 (en) | 2015-01-21 | 2016-01-13 | A method of producing highly pure rilpivirine and its salts |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2015-32A CZ201532A3 (cs) | 2015-01-21 | 2015-01-21 | Způsob výroby vysoce čistého Rilpivirinu a jeho solí |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ201532A3 true CZ201532A3 (cs) | 2015-02-25 |
Family
ID=52598502
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2015-32A CZ201532A3 (cs) | 2015-01-21 | 2015-01-21 | Způsob výroby vysoce čistého Rilpivirinu a jeho solí |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ201532A3 (cs) |
WO (1) | WO2016116074A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109293581B (zh) * | 2018-09-21 | 2020-03-27 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种制备盐酸利匹韦林异构体z和杂质x的方法及杂质x作为杀虫剂在农业中的应用 |
WO2020084142A1 (en) | 2018-10-25 | 2020-04-30 | Minakem | Process for the preparation of rilpivirine |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JO3429B1 (ar) | 2001-08-13 | 2019-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز |
BR0313545B1 (pt) | 2002-08-09 | 2021-07-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | processos para a preparação de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila |
KR101879468B1 (ko) * | 2011-04-15 | 2018-07-17 | 엠큐어 파마슈티컬즈 리미티드 | 릴피비린 중간체의 제조를 위한 공정 |
US9126949B2 (en) | 2011-04-25 | 2015-09-08 | Hetero Research Foundation | Process for rilpivirine |
WO2013038425A1 (en) * | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Hetero Research Foundation | Rilpivirine hydrochloride |
WO2013179105A1 (en) | 2012-06-01 | 2013-12-05 | Laurus Labs Private Limited | Improved process for preparation of rilpivirine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
-
2015
- 2015-01-21 CZ CZ2015-32A patent/CZ201532A3/cs unknown
-
2016
- 2016-01-13 WO PCT/CZ2016/000004 patent/WO2016116074A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2016116074A1 (en) | 2016-07-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK3233803T3 (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF A DIARYLTHIO-HYDANTO COMPOUND | |
DK1797037T3 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4- {4 - [({[4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] AMINO} CARBONYL) AMINO] PHENYOXY} N-methylpyridine-2-carboxamide | |
HUE031029T2 (en) | Process for the preparation of substituted (alpha) -fluoro-beta-aminoacrylaldehydes | |
EP2794610B1 (en) | Processes and intermediates for preparing pralatrexate | |
JP6901976B2 (ja) | キサンチンをベースとする化合物の調製方法 | |
KR20130113960A (ko) | 5-치환-8-알콕실[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민의 제조 방법 | |
EP2691385A1 (en) | Improved process for preparation of imatinib and its mesylate salt | |
NO315748B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 8-metoksy-kinolonkarboksylsyrer | |
CZ201532A3 (cs) | Způsob výroby vysoce čistého Rilpivirinu a jeho solí | |
JP6014912B2 (ja) | ベンダムスチンアルキルエステル、ベンダムスチン、およびそれらの誘導体の製造のためのプロセス | |
US20150203470A1 (en) | Process for the preparation of intermediates for the synthesis of dabigatran etexilate, and crystalline forms of said intermediates | |
SK50032014U1 (sk) | Kryštalický dihydrát bilastínu | |
US20090253913A1 (en) | Process for the preparation of sorafenib and salts thereof | |
JP2010254692A (ja) | パリペリドンの精製方法 | |
WO2013059572A1 (en) | Process for the preparation of etravirine and intermediates in the synthesis thereof | |
US6562975B1 (en) | Process for preparing zolpidem | |
US20130237700A1 (en) | Process for the preparation of taurolidine and its intermediates thereof | |
CA2445766A1 (en) | Improved process for preparing zolpidem | |
EP2231161A1 (en) | A process of making imatinib | |
KR101386530B1 (ko) | 순도 및 수율이 향상된3-아미노-9,13b디하이드로-1H-디벤즈-[c,f]이미다조[1,5-a]-아제핀 염산염의 제조방법 | |
JP3338872B2 (ja) | 1,2−ベンゾイソチアゾリノン化合物の製造方法 | |
FI63758C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil | |
EP3305780A1 (en) | Method for the preparation of h-arg(mis)-oh | |
JP2012523392A (ja) | ピリミジン誘導体の調製プロセス | |
RU2236409C1 (ru) | Способ получения 7-аминопиридо[1,2-а][1,3]бензимидазола |