ES2938053T3 - Nuevo procedimiento de preparación de enzalutamida - Google Patents

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ES2938053T3
ES2938053T3 ES16807929T ES16807929T ES2938053T3 ES 2938053 T3 ES2938053 T3 ES 2938053T3 ES 16807929 T ES16807929 T ES 16807929T ES 16807929 T ES16807929 T ES 16807929T ES 2938053 T3 ES2938053 T3 ES 2938053T3
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Yuan-Xiu Liao
Jiunn-Cheh Guo
Wen-Li Shih
Shang-Hong Chen
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Scinopharm Taiwan Ltd
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    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

La presente invención proporciona un proceso para la preparación eficiente de enzalutamida de la siguiente fórmula I: (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevo procedimiento de preparación de enzalutamida
Referencias cruzadas a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad en virtud de 35 U.S.C. § 119(e) de la solicitud provisional EE. UU. n.° de serie 62 173814, presentada el 10 de junio de 2015.
Declaración relativa a los derechos sobre las invenciones realizadas en el marco de actividades de investigación y desarrollo por el gobierno federal
No procede.
Referencia a un "listado de secuencias", una tabla o un apéndice de listado de programas informáticos presentado en un disco compacto
No procede.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento novedoso para preparar enzalutamida que tiene el nombre químico 4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-sulfanilidenimidazolidin-1-il)-2-fluoro-N-metilbenzamida y está representado por la estructura:
Figure imgf000002_0001
La enzalutamida (comercializada como XTANDI®) se utiliza como agente para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración y fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) el 31 de agosto de 2012.
La patente de EE. UU. n.° 7709517 (la patente '517) describe que la anilina 1 se hizo reaccionar con cianohidrina de acetona 2 para dar lugar al compuesto 3 con un rendimiento del 75 % (esquema 1). La tiourea 5 se produjo tras hacer reaccionar el compuesto 3 con el isotiocianato 4, disponible en el mercado. Sin aislar, la tiourea 5 se sometió a condiciones de hidrólisis obteniéndose enzalutamida con un rendimiento del 25 % tras la purificación en columna (acetona/DCM (5/95)). El enfoque sintético es muy limitado para la aplicación industrial, porque la cianohidrina de acetona 2 ha sido identificada como una sustancia química extremadamente peligrosa.
Esquema 1: Preparación de enzalutamida divulgada en el documento US7709517B2
Figure imgf000002_0002
Un enfoque similar para la preparación de enzalutamida se notificó en la publicación PCT WO2011106570A1 (esquema 2). La reacción del bromuro 6 con el aminoácido 7 asistida por CuCl generó el compuesto 8 con un 76 % de rendimiento. El compuesto 8 se convirtió en su correspondiente éster 9 con un 95 % de rendimiento utilizando Mel y K2CO3. Mediante el calentamiento de una mezcla que contenía el éster 9 y el isotiocianato 4 a temperatura elevada se obtuvo enzalutamida con un 82 % de rendimiento tras la recristalización en IPA.
Esquema 2: Preparación de enzalutamida divulgada en el documento WO2011106570A1
Figure imgf000003_0001
También se ha notificado otra vía sintética también en la publicación PCT WO2011106570A1 (esquema 3). Brevemente, el compuesto 8 se acopló con la anilina 10 dando lugar a la producción del compuesto 11 con un 36 % de rendimiento. La enzalutamida se generó con un 4 % de rendimiento tras calentar el compuesto 11 en tiofosgeno.
Esquema 3: Preparación de enzalutamida divulgada en el documento WO2011106570A1
Figure imgf000003_0002
Se ha notificado una preparación concisa de enzalutamida en la solicitud de patente china CN103910679A (esquema 4). La anilina 12 se hizo reaccionar con el éster 13 en presencia de K2CO3 proporcionando el compuesto 9 con un rendimiento del 81-85% (esquema 4). Mediante el calentamiento de una mezcla que contenía el éster 9 y el isotiocianato 4 a temperatura elevada se obtuvo enzalutamida con un 88-90 % de rendimiento tras recristalización en IPA.
Esquema 4: Preparación de enzalutamida divulgada en el documento CN103910679A
Figure imgf000004_0001
Enzalutamida (88-90%)
En vista de lo anterior, sigue siendo necesario desarrollar procedimientos mejorados para la preparación de enzalutamida.
El documento WO 2016/005875 A1 divulga un procedimiento para la preparación de enzalutamida por medio de un enfoque ácido a una temperatura de 25-30 °C en presencia de una base, en concreto, en presencia de trietilamina.
El documento WO 2015/154730 A1 divulga un procedimiento para la preparación de enzalutamida por medio de un enfoque ácido en presencia de una base y un alcohol (por ejemplo, fenol o p-cresol) con un rendimiento del 65-77 %.
Breve sumario de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 y un procedimiento alternativo para preparar un compuesto de fórmula I según la reivindicación 7. Las realizaciones preferidas se exponen en las reivindicaciones dependientes.
Breve descripción de los dibujos
No procede.
Descripción detallada de la invención
Generalidades
La presente invención proporciona un esquema novedoso y en condiciones suaves para la preparación de enzalutamida. La presente invención evita el uso de los reactivos tóxicos cianohidrina y yoduro de metilo, y la temperatura de reacción se mantiene a temperatura ambiente o inferior. Además, la presente invención proporciona un mejor rendimiento de conversión de la enzalutamida y también reduce la formación de la impureza A.
Definiciones
Tal como se utilizan en el presente documento, el término "reaccionar" y la expresión "poner en contacta" se refieren al procedimiento de poner en contacto al menos dos especies distintas de forma que puedan reaccionar. Debe apreciarse, sin embargo, que el producto de reacción resultante puede producirse directamente a partir de una reacción entre los reactivos añadidos o a partir de un intermedio de uno o más de los reactivos añadidos que puede producirse en la mezcla de reacción. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "tratar" se refiere a poner en contacto una sustancia con al menos otra sustancia.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "disolvente" se refiere a una sustancia que es líquida a temperatura y presión ambiental. Algunos ejemplos de disolventes son el agua y disolventes orgánicos, tales como acetona, tolueno, cloruro de metileno (DCM), acetato de etilo (EtOAc), acetonitrilo (MeCN), tetrahidrofurano (THF), benceno, cloroformo (CHCh), éter dietílico (Et2O), dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilacetamida (DMAc), metanol (MeOH), etanol (EtOH), isopropanol o alcohol isopropílico (IPAc) y éter de petróleo. Las mezclas de disolventes orgánicos incluyen combinaciones de dos, tres, cuatro o más de los disolventes orgánicos mencionados.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "base" se refiere a una molécula capaz de aceptar un protón (es decir, un catión hidrógeno) para formar un ácido conjugado de la base. Algunos ejemplos de bases son la base de Hunig (es decir, W,A/-diisopropiletilamina), las lutidinas, incluida la 2,6-lutidina (es decir, 2,6-dimetilpiridina, también denominada a veces lutidina), la trietilamina y la piridina.
Realizaciones de la invención
La presente invención proporciona un nuevo procedimiento para preparar enzalutamida (véase la fórmula I).
En un ejemplo de referencia, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000005_0001
comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula II:
Figure imgf000005_0002
en la que Ra se selecciona entre -OH y-NR1R2; en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C8, con un compuesto de fórmula III:
Figure imgf000005_0003
en condiciones suficientes para proporcionar el compuesto de fórmula I.
En general, la reacción del compuesto de fórmula II con el compuesto de fórmula III puede llevarse a cabo en condiciones suaves utilizando un exceso (sobre una base molar o equivalente) de compuesto III en relación con el compuesto II. La reacción puede controlarse por procedimientos convencionales, y pueden añadirse cantidades adicionales de III para facilitar una reacción completa que produzca el compuesto I. La reacción se lleva a cabo en general en un disolvente orgánico, generalmente un disolvente secado que sea aprótico. Los disolventes adecuados incluyen DMSO, tolueno, dimetilacetamida (DMAc), acetato de isopropilo (IPAc), acetonitrilo (MeCN) y similares, así como mezclas de los mismos.
Dependiendo de la temperatura, la cantidad y la concentración de los reactivos, la reacción se lleva a cabo a menudo a temperatura ambiente (20 °C a 30 °C), aunque también pueden utilizarse temperaturas elevadas, así como temperaturas reducidas. En consecuencia, la reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, a temperaturas de 10 °C a 90 °C, de 20 °C a 80 °C, de 25 °C a 70 °C, de 10 °C a 50 °C, de 40 °C a 80 °C, de 50 °C a 70 °C, de 40 °C a 60 °C o de 20 °C a 30 °C. Como alternativa, la reacción puede llevarse a cabo por etapas, a temperaturas iniciales de 0 °C a 20 °C o de 10 °C a 30 °C, seguidas de temperaturas más elevadas en algunos de los intervalos señalados anteriormente.
El aislamiento del producto, el compuesto I, se lleva a cabo en general utilizando condiciones de procesamiento convencionales, en las que la mezcla del producto se reparte entre una mezcla de disolvente orgánico y acuoso, separándose el producto de la porción acuosa y aislándose tras la eliminación del disolvente orgánico o de la mezcla de disolventes.
En un aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000005_0004
comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIa:
Figure imgf000006_0001
en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H y alquilo Ci-C8, con un compuesto de fórmula III:
Figure imgf000006_0002
en condiciones suficientes para formar el compuesto de fórmula I.
En algunas realizaciones, R1 es H y R2 es etilo. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en el disolvente orgánico. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico se selecciona entre DMSO/tolueno, DMSO/IPAc, DMSO, DMAc y MeCN. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico es MeCN. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura superior a 50 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de reacción es de 60-70 °C.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula IIa se prepara a partir del compuesto de fórmula IIb mediante reacción con una amina, tal como HNR1R2.
Figure imgf000006_0003
En algunas realizaciones, la amina se selecciona entre una amina primaria. En algunas realizaciones, la amina primaria es etilamina.
En un aspecto relacionado, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000006_0004
comprendiendo el procedimiento:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIb:
Figure imgf000006_0005
con un compuesto de fórmula III:
Figure imgf000006_0006
para producir el compuesto de fórmula I, en el que la reacción se lleva a cabo con NaOH; y
b) aislar y purificar el compuesto de fórmula I obtenido en la etapa a), en el que el compuesto de fórmula I no contiene más del 0,5 % en porcentaje de área de HPLC (A %) de la impureza A
Figure imgf000007_0001
La evaluación por HPLC para cuantificar las cantidades de impureza A puede realizarse según una serie de procedimientos conocidos por los expertos en la materia. En una realización, la cantidad de impureza A se determina utilizando una columna Agilent Zorbax SB-C18 (4,6 mm*150 mm, 3,5 um) con una fase móvil de MeCN, H3PO4(ac) al 0,1 %.
En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura inferior a 30 °C, por ejemplo, de 0 °C a 25 °C, o de 5 °C a 20 °C, o de 5 °C a 15 °C. En algunas realizaciones, la temperatura es de aproximadamente 10 °C. Según la presente invención, la reacción se lleva a cabo con una base, en la que la base es NaOH. En algunas realizaciones, las etapas ssintéticas descritas anteriormente pueden llevarse a cabo en un disolvente orgánico, tal como THF, o cualquier otro disolvente adecuado, tal como se ha descrito anteriormente. También pueden utilizarse mezclas de disolventes. En algunas realizaciones, la proporción de THF/NaOH es 8/1 (v/v). En algunas de estas realizaciones, con cantidades en volumen de NaOH, una cantidad seleccionada es una solución acuosa de NaOH, que tiene aproximadamente un 23,9 % de NaOH en agua.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I comprende no más del 0,3 % en porcentaje de área de HPLC (A %) de la impureza A. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I comprende no más del 0,1 % en porcentaje de área de HPLC (A %) de la impureza A. En algunas realizaciones, el contenido de la impureza A no es detectable, cuando se mide según el procedimiento de HPLC descrito anteriormente.
Tal como se ha indicado anteriormente, el compuesto IIa puede prepararse a partir del compuesto IIb, acoplando una amina (HNR1R2) al ácido IIb. Son adecuadas diversas condiciones y reacciones de formación de amidas. El esquema 5 ilustra la preparación utilizando una amina primaria (etilamina), EDCI (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) y HOBt (hidroxibenzotriazol).
En el esquema 5, el ácido 8 se hizo reaccionar con etilamina (en THF o solución acuosa) en presencia de EDCI y HOBt, obteniéndose la amida 14 con un 61-65 % de rendimiento (tabla 1).
Esquema 5: Preparación de enzalutamida a partir de la amida 14
Figure imgf000007_0002
Tabla 1: Resultados de la formación de la amida 14
Figure imgf000008_0001
La formación de enzalutamida se logró a partir de la amida 14 y el isotiocianato 4 a 50-60 °C en diferentes sistemas de disolventes (tabla 2). La enzalutamida se obtuvo con un 31-39% cuando la reacción se llevó a cabo en DMSO/tolueno, DMSO/IPAc, DMSO o DMAc (entrada 1-4).
Tabla 2: Resultados de la formación de enzalutamida
Figure imgf000008_0002
Se descubrió que se podía obtener un rendimiento ligeramente mejor al 51 % cuando la reacción se llevaba a cabo en MeCN a 50-60 °C (tabla 3, entrada 1). El rendimiento pudo mejorarse hasta el 69 % (entrada 2) utilizando más isotiocianato 4 (5,4 frente a 2,2 equiv.) a mayor temperatura (60-70 frente a 50-60 °C).
Tabla 3: Resultados de la formación de enzalutamida
Figure imgf000008_0003
Se estableció otra vía sintética para producir enzalutamida como se muestra en el esquema 6.
Esquema 6: Preparación de enzalutamida a partir del ácido 8
Figure imgf000009_0001
La primera reacción se llevó a cabo tratando el ácido 8 con isotiocianato 4 (3,6 equiv.) en una mezcla de NaOH(ac)/THF a 20-30 °C (tabla 5). La enzalutamida se aisló con un rendimiento del 53,7 % tras un tratamiento seguido de recristalización en iPa . Estas nuevas condiciones de reacción se consideran más favorables que las notificadas (documentos US7709517B2, WO2011106570A1 y CN103910679A).
Tabla 5: Resultados de la reacción de ciclización (enfoque ácido)
Figure imgf000009_0004
En otro aspecto, el uso de un sistema de NaOH(ac)/THF para la preparación de enzalutamida proporcionó un mejor rendimiento de conversión de enzalutamida y también puede reducir la formación de la impureza A (Pm 422).
Figure imgf000009_0002
Ejemplos
Ejemplo 1
Preparación de la diamida 14
Figure imgf000009_0003
Se equipó un matraz de fondo redondo de cuatro cuellos con un agitador mecánico y un termómetro. Al matraz se le añadió el compuesto 8 (10 g, 39,39 mmol, 1 eq.), EDCI (7,33 g, 47,2 mmol, 1,2 eq.), HOBt (7,20 g, 47,3 mmol, 1,2 eq.) y DMF (50 ml, 5 vol) a 20-30 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 20-30 °C durante 5 min, después se añadió EtNH2 (2 M en THF, 49 ml, 98 mmol, 2,5 eq.) al matraz de reacción. La mezcla de reacción se agitó a 20­ 30 °C durante 15 h. Una vez completada la reacción, se añadió EtOAc (100 ml, 10 vol) y NH4Cl(ac) saturado (100 ml, 10 vol) a la mezcla de reacción y se siguió agitando durante 5 min. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se añadió a H2O (50 ml). Se extrajo la porción orgánica y la capa acuosa se lavó con EtOAc (3 x 50 ml, 5 vol). Las porciones orgánicas reunidas se concentraron hasta la sequedad para obtener aproximadamente 7 g del compuesto 14 bruto como un aceite amarillo. A este aceite amarillo se le añadió EtOAc (5 ml, 0,5 vol) y n-heptano (30 ml, 3 vol) para realizar un intercambio de disolventes, dos veces. La solución se convirtió en una suspensión amarilla después de completar el intercambio de disolventes. El sólido se filtró y se lavó con n-heptano (10 ml, 1 vol) para obtener el compuesto 14 puro con un 60,6 % de rendimiento como un sólido blanquecino.
Ejemplo 2
Reacción de ciclización: enfoque de amida
Figure imgf000010_0001
Se equipó un matraz de fondo redondo de cuatro cuellos con un agitador mecánico y un termómetro. Al matraz se le añadió el compuesto 14 (0,5 g, 2 mmol, 1 eq.), el compuesto 4 (0,89 g, 3,9 mmol, 2,2 eq.), tamices moleculares 3Á (0,5 g, 1 peso) y MeCN (2 ml, 4 vol) a 20-30 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 20­ 30 °C para eliminar el agua. Tras 16 h, la mezcla de reacción se calentó hasta 60-70 °C durante 24 h. Se añadió más cantidad de compuesto 4 (1,29 g, 5,66 mmol, 3,2 eq., dos veces) y se continuó agitando durante 24 h más. Una vez completada la reacción, se añadieron EtOAc (10 ml, 20 vol), H2O (10 ml, 20 vol) y NaCl(ac) saturado (5 ml, 10 vol) a la mezcla de reacción y se siguió agitando durante 5 min. La mezcla se filtró, seguido de la separación de fases. La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc (50 ml, 5 vol). Las porciones orgánicas reunidas se concentraron hasta casi la sequedad para obtener 1,31 g de enzalutamida bruta como un aceite amarillo. Al aceite amarillo se le añadió IPA (5 ml, 10 vol) y la mezcla se calentó hasta 40-50 °C para conseguir una solución homogénea. La mezcla se enfrió hasta 20-30 °C y se agitó durante 16 h. La suspensión amarilla se filtró y la torta filtrada se lavó con IPA (5 ml, 10 vol) para obtener enzalutamida (0,39 g) con un rendimiento del 47,3 %.
Ejemplo 3
Reacción de ciclización: enfoque ácido
Figure imgf000010_0002
Se equipó un matraz de fondo redondo de cuatro cuellos con un agitador mecánico y un termómetro. Al matraz se le añadió el compuesto 8 (5 g, 19,66 mmol, 1 eq.), THF (25 ml, 5 vol) y NaOH(ac) 2N (14,8 ml, 29,6 mmol, 1,5 eq.) a 20­ 30 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 20-30 °C durante 30 min. El compuesto 4 (13,5 g, 58,98 mmol, 3,6 eq.) se añadió a 20-30 °C en tres porciones iguales cada 5-6 h. Una vez completada la reacción, se añadieron EtOAc (25 ml, 5 vol) y H2O (10 ml, 2 vol). La mezcla se agitó durante 5 min y a continuación se produjo la separación de fases. La porción acuosa separada se extrajo con EtOAc (25 ml, 5 vol). Las porciones orgánicas reunidas se concentraron hasta casi la sequedad para obtener 10,5 g de enzalutamida bruta en forma de un aceite amarillo. Al aceite amarillo se le añadió IPA (50 ml, 10 vol) y la mezcla se calentó hasta 50-60 °C para conseguir una solución homogénea. La mezcla se enfrió hasta 20-30 °C y se agitó durante 1 h. La suspensión amarilla se filtró y la torta filtrada se lavó con IPA (5 ml, 10 vol). El filtrado y el lavado reunidos se concentraron hasta un volumen de aproximadamente 35 ml. La mezcla se agitó a 20-30 °C durante 16 h. Se añadió más IPA (30 ml) y la mezcla se calentó hasta 50-60 °C para conseguir una solución homogénea. La mezcla se enfrió hasta 20-30 °C y se agitó durante 16 h. La suspensión amarilla se filtró y la torta filtrada se lavó con IPA (10 ml x 2) para obtener enzalutamida (4,8 g) con un rendimiento del 52,5 %.
El volumen de agua afectó a la descomposición del compuesto 4 y a las tasas de formación de la impureza A. Se realizaron dos nuevos ensayos utilizando diferentes proporciones de H2O/THF (tabla 6). Cuando se utilizó una mezcla de THF/H2O (9 vol, 6/3, v/v), el rendimiento de conversión de la enzalutamida fue del 81,7 % y el contenido de impureza A fue del 9,4 % (entrada 1). Cuando se utilizó una mezcla de THF/H2O (9 vol, 8/1, v/v), el rendimiento de conversión de la enzalutamida fue del 87,3 % y el contenido de impureza A fue del 7,4 % (entrada 2). Por lo tanto, se seleccionó una mezcla de THF/H2O (9 vol, 8/1, v/v) como sistema de disolventes.
Tabla 6: Resultados de los estudios de formación de enzalutamida (proporción de los estudios de THF/H2O)
Figure imgf000011_0002
En la siguiente tabla 7 se muestran los resultados obtenidos utilizando diferentes cantidades de NaOH. Cuando se utilizó 1,0 equivalente de NaOH, el rendimiento de conversión de la enzalutamida fue del 83,3 %, pero el contenido de impureza A aumentó al 23,5% (entrada 1). Cuando se utilizaron 2,0 equivalentes de NaOH, el rendimiento de conversión de la enzalutamida disminuyó ligeramente al 76,3 % y el contenido de impureza A se redujo en gran medida al 6,5 % (entrada 2). Cuando se utilizaron 3,0 equivalentes de NaOH, el rendimiento de conversión de la enzalutamida fue del 48,1 % y el contenido de impureza A fue del 9,0 % (entrada 3). Por lo tanto, 2,0 equiv. de NaOH parecían ser óptimos.
Tabla 7: Resultados de los estudios de formación de enzalutamida (equivalentes de los estudios con NaOH)a
Figure imgf000011_0003
La siguiente tabla 8 resume la producción de enzalutamida utilizando diferentes disolventes.
Tabla 8: Diferentes disolventes utilizados para la formación de enzalutamida
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
La siguiente tabla 9 muestra el uso de NaHCO3 como base para la preparación de enzalutamida.
Tabla 9: Uso de NaHCO3 como base para la formación de enzalutamida
Figure imgf000013_0001
Según los resultados mencionados, el uso de NaOH/THF como condición de reacción permite la producción de enzalutamida con mayor pureza y menos impurezas.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000014_0001
comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIa:
Figure imgf000014_0002
en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H y alquilo Ci-C8, con un compuesto de fórmula III:
Figure imgf000014_0003
para formar dicho compuesto de fórmula I.
2. - Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que R1 es H y R2 es etilo.
3. - Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción de IIa y III se lleva a cabo en un disolvente orgánico o una mezcla de disolventes orgánicos, preferentemente seleccionado del grupo que consiste en DMSO/tolueno, DMSO/IPAc, DMSO, DMAc y MeCN, más preferentemente MeCN.
4. - Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción de IIa y III se lleva a cabo en un disolvente orgánico o una mezcla de disolventes orgánicos a una temperatura superior a 50 °C, preferentemente a una temperatura de aproximadamente 60-70 °C.
5. - Un procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además formar dicho compuesto de fórmula IIa haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IIb:
Figure imgf000014_0004
con una amina de fórmula HNR1R2.
6. - Un procedimiento según la reivindicación 5, en el que la amina es una amina primaria, preferentemente etilamina.
7. - Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000014_0005
comprendiendo dicho procedimiento:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIb:
Figure imgf000015_0001
con un compuesto de fórmula III:
Figure imgf000015_0002
para producir dicho compuesto de fórmula I, en el que la reacción se lleva a cabo con NaOH; y
b) aislar y purificar el compuesto de fórmula I obtenido en la etapa a), en el que el compuesto de fórmula I no contiene más del 0,5 % en porcentaje de área de HPLC (A %) de la impureza A:
Figure imgf000015_0003
8.- Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que la reacción se lleva a cabo a una temperatura inferior a 30 °C, preferentemente a una temperatura de aproximadamente 10 °C.
9.- Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico, más preferentemente THF, en concreto, en el que la proporción de THF/H2O es de 8/1 (v/v).
10.- Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que el compuesto de fórmula I comprende no más del 0,3 % en porcentaje de área de HPLC (A %) de la impureza A, preferentemente no más del 0,1 % en porcentaje de área de HPLC (A %) de la impureza A, más preferentemente en el que el contenido de impureza A no es detectable.
11.- Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que el compuesto de fórmula III está en una cantidad de aproximadamente 3,6 equivalentes en relación con el compuesto de fórmula IIb y se añade en porciones a 20-30 °C en tres porciones iguales cada 5-6 h.
12. - Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 10 °C con THF y NaOH acuoso, en el que la proporción de THF/NaOH acuoso es de 8/1 v/v, y el NaOH acuoso es aproximadamente NaOH al 23,9 % en agua, y en el que el compuesto de fórmula I comprende no más de 0,1 % en porcentaje de área de HPLC (A %) de la impureza A.
13. - Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que R1 es H y R2 es etilo; la reacción de IIa y III se lleva a cabo en MeCN a una temperatura superior a 50 °C; y que comprende además formar dicho compuesto de fórmula IIa haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IIb:
Figure imgf000015_0004
con etilamina.
14. - Un procedimiento según la reivindicación 1o 7, en el que dicho compuesto de fórmula I se produce con al menos un 80 % de rendimiento a partir del compuesto II, IIa, o IIb.
15. - Un procedimiento según la reivindicación 1,en el que el compuesto de fórmula I obtenido en la etapa a) comprende no más del 0,5 % en porcentaje de área de HPLC (A %) de la impureza A:
Figure imgf000016_0001
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