JP6887022B2 - ケトライド化合物を製造するための方法 - Google Patents

Description

本出願は、インド国特許出願第２０１７２１００９１８２号（２０１７年３月１６日出願）の優先権および利益を主張し、その開示は、本明細書に完全に再度記載されたようにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、ケトライド化合物を製造するための方法に関する。

ＰＣＴ国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／０５２３２５号およびＰＣＴ／ＩＢ２０１１／０５０４６４号は、抗菌特性を有するいくつかのケトライド化合物を開示している。本発明は、そのようなケトライド化合物および他のケトライド化合物を製造するための改善された方法を開示する。

したがって、ケトライド化合物を製造するための方法を提供する。

一般的な一態様において、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法を提供する。

別の一般的な態様では、式（ＶＩＩ）の化合物を製造するための方法を提供する。

本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細は、以下の説明に記載されている。本発明の他の特徴、目的および利点は、特許請求の範囲を含む以下の説明から明らかになるであろう。
これより例示的な実施形態を参照し、本明細書では特定の言語を使用してそれを説明する。しかしながら、それによって本発明の範囲の限定が意図されないことが理解されるべきである。関連分野の当業者および本開示の所有者に行われる可能性がある、本明細書に示されている本発明の特徴の変更およびさらなる修正、ならびに本明細書に示されている本発明の原理の追加の適用は、本発明の範囲内であると考えられる。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈から明らかにそうでないと示される場合を除き、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。本明細書で引用された特許、特許出願および文献を含むすべての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。

一般的な一態様において、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、

（ａ）式（ＩＩ）の化合物を塩基および溶媒の存在下で塩化トリエチルシリルと反応させることによって式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程、

（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を塩基および溶媒の存在下でトリホスゲンと反応させることによって式（ＩＶ）の化合物を得る工程、

（ｃ）式（ＩＶ）の化合物を溶媒の存在下で塩基と反応させることによって式（Ｖ）の化合物を得る工程、

（ｄ）式（Ｖ）の化合物をカップリング剤および溶媒の存在下でクロロ酢酸および４−ジメチルアミノピリジンと反応させることによって式（ＶＩ）の化合物を得る工程、

（ｅ）式（ＶＩ）の化合物を塩基、活性化剤および溶媒の存在下でシアン化トリメチルシリルと反応させることによって式（ＶＩＩ）の化合物を得る工程、

（ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物を溶媒の存在下で塩酸で処理し、続いて、塩基および溶媒の存在下で塩化トリエチルシリルで処理することによって式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る工程、

（ｇ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を塩基および溶媒の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することによって式（ＩＸ）の化合物を得る工程、

（ｈ）式（ＩＸ）の化合物を１８−クラウン−６エーテル、塩基および溶媒の存在下で式（Ｘ）の化合物で処理することにより、式（ＸＩ）の化合物を得る工程、

（ｉ）式（ＸＩ）の化合物を硫化ジメチル、塩基および溶媒の存在下でＮ−クロロスクシンイミドと反応させることによって式（ＸＩＩ）の化合物を得る工程、ならびに

（ｊ）式（ＸＩＩ）の化合物を脱保護することによって式（Ｉ）の化合物を得る工程
を含む、方法を提供する。
別の一般的な態様では、式（ＶＩＩ）の化合物を製造するための方法であって、塩基、活性化剤および溶媒の存在下で式（ＶＩ）の化合物をシアン化トリメチルシリルと反応させることを含む、方法を提供する。

（工程（ａ）：式（ＩＩＩ）の化合物の製造）
一般に、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を塩基および溶媒の存在下で塩化トリエチルシリルと反応させることによって得られる。

この工程では、様々な塩基および溶媒が使用できる。この工程で使用できる塩基の典型的で非限定的な例には、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、またはそれらの混合物が含まれる。この工程で使用できる溶媒の典型的で非限定的な例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルスルホキシド、またはそれらの混合物が含まれる。反応は、広範囲の温度で実施され得る。いくつかの実施形態では、この反応は５℃〜３０℃の温度で実施される。いくつかの他の実施形態では、この反応は５℃〜１０℃の温度で実施される。

（工程（ｂ）：式（ＩＶ）の化合物の製造）
一般に、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を塩基および溶媒の存在下でトリホスゲンと反応させることによって得られる。

この工程では、様々な塩基および溶媒が使用できる。この工程で使用できる塩基の典型的で非限定的な例には、ピリジン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、またはそれらの混合物が含まれる。この工程で使用できる溶媒の典型的で非限定的な例には、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルスルホキシド、またはそれらの混合物が含まれる。反応は、広範囲の温度で実施され得る。いくつかの実施形態では、この反応は５℃〜３０℃の温度で実施される。いくつかの他の実施形態では、この反応は５℃〜１０℃の温度で実施される。

（工程（ｃ）：式（Ｖ）の化合物の製造）
一般に、式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を溶媒の存在下で塩基と反応させることにより得られる。

この工程では、様々な塩基および溶媒が使用できる。この工程で使用できる塩基の典型的で非限定的な例には、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノナ−５−エン、またはその混合物が含まれる。この工程で使用できる溶媒の典型的で非限定的な例には、アセトン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、またはそれらの混合物が含まれる。反応は、広範囲の温度で実施され得る。いくつかの実施形態では、この反応は５℃〜３０℃の温度で実施される。いくつかの他の実施形態では、この反応は２０℃〜３０℃の温度で実施される。

（工程（ｄ）：式（ＶＩ）の化合物の製造）
一般に、式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物をカップリング剤および溶媒の存在下でクロロ酢酸および４−ジメチルアミノピリジンと反応させることによって得られる。

この工程では、様々なカップリング剤および溶媒が使用できる。この工程で使用できるカップリング剤の典型的で非限定的な例には、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、またはその混合物が含まれる。この工程で使用できる溶媒の典型的で非限定的な例には、ジクロロメタン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、またはそれらの混合物が含まれる。反応は、広範囲の温度で実施され得る。いくつかの実施形態では、この反応は０℃〜３０℃の温度で実施される。いくつかの他の実施形態では、この反応は０℃〜１０℃の温度で実施される。

（工程（ｅ）：式（ＶＩＩ）の化合物の製造）
一般に、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を塩基、活性化剤および溶媒の存在下でシアン化トリメチルシリルと反応させることによって得られる。

この工程では、様々な塩基、活性化剤および溶媒が使用できる。この工程で使用できる塩基の典型的で非限定的な例には、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、またはそれらの混合物が含まれる。この工程で使用できる活性化剤の典型的で非限定的な例には、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコール、水、またはそれらの混合物が含まれる。いくつかの実施形態では、使用される活性化剤はメタノールである。この工程で使用できる溶媒の典型的で非限定的な例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、またはそれらの混合物が含まれる。いくつかの実施形態では、使用される溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応は、広範囲の温度で実施され得る。いくつかの実施形態では、この反応は０℃〜５０℃の温度で実施される。いくつかの他の実施形態では、この反応は４０℃〜５０℃の温度で実施される。

（工程（ｆ）：式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造）
一般に、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を溶媒の存在下で塩酸で処理し、続いて、塩基および溶媒の存在下で塩化トリエチルシリルで処理することによって得られる。

この工程では、様々な塩基および溶媒が使用できる。この反応で使用できる溶媒の典型的で非限定的な例には、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルスルホキシド、またはそれらの混合物が含まれる。この工程で使用できる塩基の典型的で非限定的な例には、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、またはそれらの混合物が含まれる。反応は、広範囲の温度で実施され得る。いくつかの実施形態では、この反応は０℃〜５０℃の温度で実施される。いくつかの他の実施形態では、この反応は３０℃〜４０℃の温度で実施される。

（工程（ｇ）：式（ＩＸ）の化合物の製造）
一般に、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を塩基および溶媒の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することによって得られる。

この工程では、様々な塩基および溶媒が使用できる。この工程で使用できる塩基の典型的で非限定的な例には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ピリジン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、またはそれらの混合物が含まれる。この工程で使用できる溶媒の典型的で非限定的な例には、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジクロロメタン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、またはそれらの混合物が含まれる。反応は、広範囲の温度で実施され得る。いくつかの実施形態では、この反応は０℃〜５０℃の温度で実施される。いくつかの他の実施形態では、この反応は３０℃〜４０℃の温度で実施される。

（工程（ｈ）：式（ＸＩ）の化合物の製造）
一般に、式（ＸＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物を１８−クラウン−６エーテル、塩基および溶媒の存在下で式（Ｘ）の化合物で処理することによって得られる。

この工程では、様々な塩基および溶媒が使用できる。この反応に使用できる塩基の典型的で非限定的な例には、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ピリジン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、またはそれらの混合物が含まれる。この工程で使用できる溶媒の典型的で非限定的な例には、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、またはそれらの混合物が含まれる。反応は、広範囲の温度で実施され得る。いくつかの実施形態では、この反応は０℃〜５０℃の温度で実施される。いくつかの他の実施形態では、この反応は３０℃〜４０℃の温度で実施される。

（工程（ｉ）：式（ＸＩＩ）の化合物の製造）
一般に、式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物を硫化ジメチル、塩基および溶媒の存在下でＮ−クロロスクシンイミドと反応させることによって得られる。

この工程では、様々な塩基および溶媒を使用できる。この反応で使用できる塩基の典型的で非限定的な例には、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノナ−５−エン、またはその混合物が含まれる。この工程で使用できる溶媒の典型的で非限定的な例には、ジクロロメタン、トルエン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、またはそれらの混合物が含まれる。反応は、広範囲の温度で実施され得る。いくつかの実施形態では、この反応は−２０℃〜３０℃の温度で実施される。いくつかの他の実施形態では、この反応は０℃〜−１０℃の温度で実施される。

（工程（ｊ）：式（Ｉ）の化合物の製造）
一般に、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物を塩酸および溶媒の存在下で脱保護することにより得られる。この工程では、様々な溶媒を使用できる。この工程で使用できる溶媒の典型的で非限定的な例には、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、またはそれらの混合物が含まれる。反応は、広範囲の温度で実施され得る。いくつかの実施形態では、この反応は０℃〜５０℃の温度で実施される。いくつかの他の実施形態では、この反応は３０℃〜４０℃の温度で実施される。

別の一般的な態様では、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、

（ａ）式（ＩＩ）の化合物をトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で塩化トリエチルシリルと反応させることによって式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程、

（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物をピリジンおよびジクロロメタンの存在下でトリホスゲンと反応させることによって式（ＩＶ）の化合物を得る工程、

（ｃ）式（ＩＶ）の化合物をアセトンの存在下で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンと反応させることによって式（Ｖ）の化合物を得る工程、

（ｄ）式（Ｖ）の化合物をＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジクロロメタンの存在下でクロロ酢酸および４−ジメチルアミノピリジンと反応させることによって式（ＶＩ）の化合物を得る工程、

（ｅ）式（ＶＩ）の化合物を炭酸セシウム、メタノールおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下でシアン化トリメチルシリルと反応させることによって式（ＶＩＩ）の化合物を得る工程、

（ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物をメタノールの存在下で塩酸で処理し、続いて、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で塩化トリエチルシリルで処理することによって式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る工程、

（ｇ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を炭酸ナトリウムおよびメタノールの存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することによって式（ＩＸ）の化合物を得る工程、

（ｈ）式（ＩＸ）の化合物を１８−クラウン−６エーテル、水酸化カリウムおよびイソプロピルアルコールの存在下で式（Ｘ）の化合物で処理することによりって式（ＸＩ）の化合物を得る工程、

（ｉ）式（ＸＩ）の化合物を硫化ジメチル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびジクロロメタンおよびトルエンの存在下でＮ−クロロスクシンイミドと反応させることによって式（ＸＩＩ）の化合物を得る工程、ならびに

（ｊ）式（ＸＩＩ）の化合物をメタノールおよび塩酸の存在下で脱保護することによって式（Ｉ）の化合物を得る工程
を含む、方法を提供する。

これらの機能的な変換をもたらすことができる他の多種多様な試薬を使用することができる。本発明の範囲および趣旨から逸脱することなく、本明細書に開示された本発明に対して様々な置換および変更を行うことができることは、当業者には容易に明らかであろう。例えば、当業者であれば、記載された一般的な説明内で様々な異なる化合物を使用して本発明を実施できることを認識するであろう。

以下の例は、現在最もよく知られている本発明の実施形態を例示するものである。しかしながら、以下は、本発明の原理の適用の例示または事例に過ぎないことは理解すべきである。本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、多数の修正および代替の組成物、方法、およびシステムが当業者によって考案され得る。添付の特許請求の範囲は、そのような修正および配置を網羅することを意図している。それゆえ、本発明を詳細に上記で説明したが、以下の例は、本発明の最も実用的かつ好ましい実施形態であると現在見なされているものに関してさらなる詳細を提供する。

（例１）
（式（Ｉ）の化合物の製造）
（工程１：式（ＩＩＩ）の化合物の製造）
ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）中の式（ＩＩ）の化合物（１００ｇｍ）の混合物を５〜１０℃に冷却し、この冷却した懸濁液にトリエチルアミン（４７．５ｇｍ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、４９ｇｍ）を添加した。得られた反応物に、塩化トリエチルシリル（６０ｇｍ）を撹拌しながら約６０〜９０分で添加し、反応をＨＰＬＣを使用して監視した。完了後、反応内容物を水（１００ｍｌ）で失活させ、メタノール（９００ｍｌ）を加え、反応内容物を１時間撹拌した。固形分として得られた式（ＩＩＩ）の化合物を水−メタノール混合物（１：１、２００ｍｌ）で洗浄し、次いで約６０℃で８時間乾燥させた。（収率：９２．３％；ＨＰＬＣ純度：９８％）

（工程２：式（ＩＶ）の化合物の製造）
式（ＩＩＩ）の化合物（１１０ｇｍ）のジクロロメタン（５５０ｍｌ）溶液を約５℃に冷却した。冷却した溶液に、ピリジン（２６ｇｍ）を加え、続いて撹拌しながらトリホスゲン（１６．７ｇｍ）のジクロロメタン（１１０ｍｌ）溶液を約６０〜１２０分で加えた。撹拌を３時間続け、ＨＰＬＣの助けを借りて反応を監視した。反応の完了後、水（６６０ｍｌ）をゆっくりと反応混合物に加えて、分離した有機層と水層を得た。有機層を水（６６０ｍｌ）で洗浄し、次いで有機溶媒を蒸留により除去し、次いでアセトン（１１０）ｍｌを使用して取り出した。反応物を脱気して式（ＩＶ）の化合物を得て、それをさらなる反応においてそのまま使用した。

（工程３：式（Ｖ）の化合物の製造）
上記の工程２で得られた式（ＩＶ）の化合物のアセトン（６８０ｍｌ）溶液に、約２５℃〜３０℃で撹拌しながら１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、３４ｇｍ）を加え、反応物を約６〜８時間還流した。ＨＰＬＣの助けを借りて、反応を監視した。反応完了後、反応内容物を約２５〜３０℃に冷却し、水（６８０ｍｌ）を内容物に加え、６０分間撹拌した。そのようにして得られた式（Ｖ）の化合物をアセトン：水混合物（２２０ｍｌ、１：１）で洗浄し、約６０℃で約８〜１０時間乾燥させた（収率：９８％、ＨＰＬＣ純度＝９７％）。

（工程４：式（ＶＩ）の化合物の製造）
式（Ｖ）の化合物（１００ｇｍ）のジクロロメタン（５００ｍｌ）溶液に４−ジメチルアミノピリジン（６ｇｍ）を加え、溶液を約０〜１０℃に冷却した。冷却した溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、４３ｇｍ）およびクロロ酢酸（２０ｇｍ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を約３０〜６０分で加え、反応内容物全体を約６０分間撹拌した。反応をＨＰＬＣの助けを借りて監視した。反応完了後、内容物をろ過し、固形分をジクロロメタン（２００）で洗浄した。ろ液を水（２×５００ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空下で約４０℃で留去し、メタノール（１００ｍｌ）を使用して残渣を取り出した。約３０分間脱気した後、メタノール（４００ｍｌ）を加えることにより式（ＶＩ）の化合物を得て、得られたスラリーをろ過した。単離した生成物をメタノール（２００ｍｌ）で洗浄し、約６０℃で約８時間真空下で乾燥させた（収率：８５％、ＨＰＬＣ純度：９７％）
（工程５：式（ＶＩＩ）の化合物の製造）
式（ＶＩ）の化合物（５０ｇｍ）のジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）中の混合物に、炭酸セシウム（１８．９ｇｍ）、シアン化トリメチルシリル（１４．３８ｇｍ）およびメタノール（４．６４ｇｍ）を添加し、反応物を約４０〜４５℃で約３〜４時間撹拌した。ＨＰＬＣの助けを借りて、反応の進行を監視した。反応完了後、反応物を水（２５０ｍｌ）で失活させ、そのようにして得られたスラリーをろ過して式（ＶＩＩ）の化合物を得、これをさらに温水（２５０ｍｌ）で洗浄し、次に約６０℃で約８時間真空乾燥した（収率：９７％；ＨＰＬＣ純度：９７％）。

（工程６：式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造）
式（ＶＩＩ）の化合物（４５ｇｍ）のメタノール（１８０ｍｌ）溶液に塩酸水溶液（２Ｎ、４５ｍｌ）を加え、内容物を約３５〜４０℃で約３時間撹拌した。ＨＰＬＣの助けを借りて、反応の進行を監視した。反応完了後、水（４５０ｍｌ）およびシクロヘキサン（１８０ｍｌ）を反応物に加えた。層を分離し、水層を１０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８〜９にした。水層をジクロロメタン（７６５ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタンを真空下で留去し、脱気して半固体生成物を得て、次にそれをジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）に溶解し、溶液を約５〜１０℃に冷却した。この冷却溶液に、トリエチルアミン（８ｇｍ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、９．６ｇｍ）を加え、続いて塩化トリエチルシリル（１４ｇｍ）を約６０分かけて加えた。反応をＨＰＬＣの助けを借りて監視した。完了後、反応をメタノール（８４ｍｌ）で失活させ、次いで反応物全体を水（５３０ｍｌ）にゆっくりと加え、約２５〜３０℃で１時間撹拌し、続いて１０〜１５℃に冷却した。そのようにして得られたスラリーをろ過して、粗形態の式（ＶＩＩＩ）の化合物を得、これを水とメタノールの混合物（１：１、３４ｍｌ）で洗浄し、次に約６０℃で約８時間乾燥させた（収率：９５％；ＨＰＬＣ純度：８５％）。

式（ＶＩＩＩ）の粗化合物を、約２５〜３０℃の温度で約１時間撹拌しながらシクロヘキサン（１３５ｍｌ）に懸濁し、続いて、約１０〜１５℃に冷却し、その温度でさらに１時間攪拌し、次に、スラリーをろ過して固形分を得、これをシクロヘキサン（３４ｍｌ）で洗浄して、式（ＶＩＩＩ）の純粋な化合物を得た。生成物を約６０℃で４時間乾燥させた（収率：８５％、ＨＰＬＣ純度：９５％）。

（工程７：式（ＩＸ）の化合物の製造）
式（ＶＩＩＩ）の化合物（２０ｇｍ）のメタノール（１６０ｍｌ）中の撹拌懸濁液中に、炭酸水素ナトリウム（６．７６ｇｍ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（５．６ｇｍ）を加え、内容物を約３５〜４０℃で約８時間撹拌した。ＨＰＬＣの助けを借りて、反応の進行を監視した。完了後、活性炭を内容物に加え、３０分間撹拌し、次に、セライトベッドでろ過して活性炭を除去し、ベッドをメタノール（４０ｍｌ）で洗浄し、ろ液を回収した。このろ液に、水（２００ｍｌ）を約２５〜３０℃の温度で約３０〜６０分で添加し、スラリーをろ過して固形分を得た。固形分を水−メタノール混合物（１：１、４０ｍｌ）で洗浄した。得られた式（ＩＸ）の化合物を真空下で約６０℃で８時間乾燥させた（収率：９５％、ＨＰＬＣ純度：９８％）。

（工程８：式（ＸＩ）の化合物の製造）
式（ＩＸ）の化合物（２０ｇｍ）のイソプロピルアルコール（１００ｍｌ）中の混合物に、１８−クラウン−６エ−テル（１．３４ｇｍ）、水酸化カリウム粉末（１．８５ｇｍ）、および式（Ｘ）の化合物（１０ｇｍ）を添加した。反応物を約３５〜４０℃で３０分間撹拌し、ＨＰＬＣの助けを借りて反応の進行を監視した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）で希釈した。この混合物を１５分間撹拌し、層を分離した。有機溶媒を蒸留により除去し、次にメタノール（１２０ｍｌ）を使用して取り出した。反応混合物を脱気して半固体生成物を得、次にメタノール（１００ｍｌ）を加えた。内容物を約４５〜５０℃に温めた。この溶液に水（２０ｍｌ）をゆっくりと加えて沈殿物を得、１５分間撹拌した。反応混合物を約１０〜１５℃に冷却し、１時間撹拌してろ過した。そのようにして得られた式（ＸＩ）の化合物をメタノール：水混合物（４０ｍｌ、１：１）で洗浄し、約６０℃でさらに約８時間乾燥させた（収率：８５％；ＨＰＬＣ純度：９５％）。

（工程９：式（ＸＩＩ）の化合物の製造）
ジクロロメタン（５７ｍｌ）およびトルエン（７６ｍｌ）中のＮ−クロロスクシンイミド（６．５ｇｍ）の混合物を約０〜−１０℃に冷却した。この冷却した懸濁液に、温度を約−５〜−１０℃に維持しながら、硫化ジメチル（３．３ｇｍ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液を加えた。懸濁液を約３０分間撹拌し、次に式（ＸＩ）の化合物（１９ｇｍ）のトルエン（１２２ｍｌ）溶液を撹拌した。得られた反応物を約９０分間撹拌し、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．５ｇｍ）を加え、撹拌をさらに３０分間続けた。ＨＰＬＣの助けを借りて、反応の進行を監視した。反応完了後、水（１９０ｍｌ）を反応物に加え、層を分離した。生成物を含む有機層を４％重炭酸ナトリウム水溶液（１９０ｍｌ）で洗浄し、次に水（１９０ｍｌ）で洗浄した。有機溶媒を真空下で除去し、メタノール（１２０ｍｌ）を使用して取り出し、次に脱気した。そのようにして得られた式（ＸＩＩ）の化合物を、さらなる反応においてそのまま使用した。

（工程１０：式（Ｉ）の化合物の製造）
式（ＸＩＩ）の化合物のメタノール（５７ｍｌ）溶液に、２Ｎ塩酸（３８ｍｌ）を加えた。反応物を約３５〜４０℃で３時間撹拌し、反応をＨＰＬＣで監視した。反応完了後、水（３８ｍｌ）を反応物に加え、内容物をトルエン（１１４ｍｌ）を使用して抽出した。水層に活性炭（１ｇｍ）と共にメタノール（３８ｍｌ）を加え、内容物を１５分間撹拌し、セライトベッドでろ過し、ろ液をフラスコに回収した。このろ液のｐＨを１０％水酸化ナトリウム溶液を使用して約８．５〜９．０に調整し、内容物を約２５〜３０℃で１時間撹拌した。そのようにして得られた式（Ｉ）の粗化合物をろ過し、約１５分間撹拌しながら約５０℃でメタノール（９５ｍｌ）に懸濁し、次に、約２５〜３０℃に冷却し、さらに１時間撹拌し、メタノール（４０ｍｌ）で洗浄し、約６０℃で約１０時間真空下で乾燥させて、式（Ｉ）の純粋な化合物を得た（収率：６５％；比回転［α］₂₅Ｄ（ｃ ０．５、アセトニトリル）：−６０．１４°）。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、
〔化１〕

（ａ）式（ＩＩ）の化合物を塩基および溶媒の存在下で塩化トリエチルシリルと反応させることにより、式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程、
〔化２〕

（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を塩基および溶媒の存在下でトリホスゲンと反応させることにより式（ＩＶ）の化合物を得る工程、
〔化３〕

（ｃ）式（ＩＶ）の化合物を溶媒の存在下で塩基と反応させることにより式（Ｖ）の化合物を得る工程、
〔化４〕

（ｄ）式（Ｖ）の化合物をカップリング剤および溶媒の存在下でクロロ酢酸および４−ジメチルアミノピリジンと反応させることにより式（ＶＩ）の化合物を得る工程、
〔化５〕

（ｅ）式（ＶＩ）の化合物を塩基、活性化剤および溶媒の存在下でシアン化トリメチルシリルと反応させることにより式（ＶＩＩ）の化合物を得る工程、
〔化６〕

（ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物を溶媒の存在下で塩酸で処理し、続いて、塩基および溶媒の存在下で塩化トリエチルシリルで処理することによって式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る工程、
〔化７〕

（ｇ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を塩基および溶媒の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することによって式（ＩＸ）の化合物を得る工程、
〔化８〕

（ｈ）式（ＩＸ）の化合物を１８−クラウン−６エ−テル、塩基および溶媒の存在下で式（Ｘ）の化合物で処理することによって式（ＸＩ）の化合物を得る工程、
〔化９〕

（ｉ）式（ＸＩ）の化合物を硫化ジメチル、塩基および溶媒の存在下でＮ−クロロスクシンイミドと反応させることによって式（ＸＩＩ）の化合物を得る工程、ならびに
〔化１０〕

（ｊ）式（ＸＩＩ）の化合物を脱保護することによって式（Ｉ）の化合物を得る工程
を含む、方法。
〔２〕工程（ｅ）で使用される塩基が、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、またはそれらの混合物から選択される、前記〔１〕に記載の方法。
〔３〕工程（ｅ）で使用される溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、またはそれらの混合物から選択される、前記〔１〕に記載の方法。
〔４〕工程（ｅ）で使用される活性化剤が、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルコール、水、またはそれらの混合物から選択される、前記〔１〕に記載の方法。
〔５〕工程（ｅ）で使用される活性化剤が、メタノール、水、またはそれらの混合物である、前記〔１〕に記載の方法。
〔６〕式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、
〔化１１〕

（ａ）式（ＩＩ）の化合物をトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、塩化トリエチルシリルと反応させることによって式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程、
〔化１２〕

（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物をピリジンおよびジクロロメタンの存在下でトリホスゲンと反応させることによって式（ＩＶ）の化合物を得る工程、
〔化１３〕

（ｃ）式（ＩＶ）の化合物をアセトンの存在下で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンと反応させることによって式（Ｖ）の化合物を得る工程、
〔化１４〕

（ｄ）式（Ｖ）の化合物をＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジクロロメタンの存在下でクロロ酢酸および４−ジメチルアミノピリジンと反応させることによって式（ＶＩ）の化合物を得る工程、
〔化１５〕

（ｅ）式（ＶＩ）の化合物を炭酸セシウム、メタノールおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下でシアン化トリメチルシリルと反応させることにより式（ＶＩＩ）の化合物を得る工程、
〔化１６〕

（ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物をメタノールの存在下で塩酸で処理し、続いて、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で塩化トリエチルシリルで処理することによって式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る工程、
〔化１７〕

（ｇ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を炭酸ナトリウムおよびメタノールの存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することによって式（ＩＸ）の化合物を得る工程、
〔化１８〕

（ｈ）式（ＩＸ）の化合物を１８−クラウン−６エ−テル、水酸化カリウムおよびイソプロピルアルコ−ルの存在下で式（Ｘ）の化合物で処理することによって式（ＸＩ）の化合物を得る工程、
〔化１９〕

（ｉ）式（ＸＩ）の化合物を硫化ジメチル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびジクロロメタンおよびトルエンの存在下でＮ−クロロスクシンイミドと反応させることによって式（ＸＩＩ）の化合物を得る工程、ならびに
〔化２０〕

（ｊ）式（ＸＩＩ）の化合物をメタノールおよび塩酸の存在下で脱保護することによって式（Ｉ）の化合物を得る工程
を含む、方法。
〔７〕式（ＶＩＩ）の化合物を製造するための方法であって、式（ＶＩ）の化合物を塩基、活性化剤および溶媒の存在下でシアン化トリメチルシリルと反応させることを含む、方法。
〔化２１〕

〔８〕塩基が、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、またはそれらの混合物から選択される、前記〔７〕に記載の方法。
〔９〕活性化剤がＣ ₁ −Ｃ ₆ アルコール、水、またはそれらの混合物から選択される、前記〔７〕に記載の方法。
〔１０〕活性化剤がメタノールである、前記〔７〕に記載の方法。
〔１１〕式（ＶＩＩ）の化合物を製造するための方法であって、式（ＶＩ）の化合物を炭酸セシウム、メタノールおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下でシアン化トリメチルシリルと反応させることを含む、方法。
〔化２２〕

Claims (9)

1. 式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、
   

   

   （ａ）式（ＩＩ）の化合物を塩基および溶媒の存在下で塩化トリエチルシリルと反応させることにより、式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程、
   

   

   
   （ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を塩基および溶媒の存在下でトリホスゲンと反応させることにより式（ＩＶ）の化合物を得る工程、
   

   

   （ｃ）式（ＩＶ）の化合物を溶媒の存在下で塩基と反応させることにより式（Ｖ）の化合物を得る工程、
   

   

   （ｄ）式（Ｖ）の化合物をカップリング剤および溶媒の存在下でクロロ酢酸および４−ジメチルアミノピリジンと反応させることにより式（ＶＩ）の化合物を得る工程、
   

   

   （ｅ）式（ＶＩ）の化合物を塩基、活性化剤および溶媒の存在下でシアン化トリメチルシリルと反応させることにより式（ＶＩＩ）の化合物を得る工程、ここで、活性化剤は、Ｃ ₁ −Ｃ ₆ アルコール、水、またはそれらの混合物から選択される、
   

   

   （ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物を溶媒の存在下で塩酸で処理し、続いて、塩基および溶媒の存在下で塩化トリエチルシリルで処理することによって式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る工程、
   

   

   （ｇ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を塩基および溶媒の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することによって式（ＩＸ）の化合物を得る工程、
   

   

   （ｈ）式（ＩＸ）の化合物を１８−クラウン−６エ−テル、塩基および溶媒の存在下で式（Ｘ）の化合物で処理することによって式（ＸＩ）の化合物を得る工程、
   

   

   （ｉ）式（ＸＩ）の化合物を硫化ジメチル、塩基および溶媒の存在下でＮ−クロロスクシンイミドと反応させることによって式（ＸＩＩ）の化合物を得る工程、ならびに
   

   

   （ｊ）式（ＸＩＩ）の化合物を脱保護することによって式（Ｉ）の化合物を得る工程
   を含む、方法。
2. 工程（ｅ）で使用される塩基が、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、またはそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の方法。
3. 工程（ｅ）で使用される溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、またはそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の方法。
4. 工程（ｅ）で使用される活性化剤が、メタノール、水、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の方法。
5. 式（Ｉ）の化合物を製造するための請求項１に記載の方法であって、
   

   

   （ａ）式（ＩＩ）の化合物をトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、塩化トリエチルシリルと反応させることによって式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程、
   

   

   （ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物をピリジンおよびジクロロメタンの存在下でトリホスゲンと反応させることによって式（ＩＶ）の化合物を得る工程、
   

   

   （ｃ）式（ＩＶ）の化合物をアセトンの存在下で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンと反応させることによって式（Ｖ）の化合物を得る工程、
   

   

   （ｄ）式（Ｖ）の化合物をＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジクロロメタンの存在下でクロロ酢酸および４−ジメチルアミノピリジンと反応させることによって式（ＶＩ）の化合物を得る工程、
   

   

   （ｅ）式（ＶＩ）の化合物を炭酸セシウム、メタノールおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下でシアン化トリメチルシリルと反応させることにより式（ＶＩＩ）の化合物を得る工程、
   

   

   （ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物をメタノールの存在下で塩酸で処理し、続いて、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で塩化トリエチルシリルで処理することによって式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る工程、
   

   

   （ｇ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を炭酸ナトリウムおよびメタノールの存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することによって式（ＩＸ）の化合物を得る工程、
   

   

   （ｈ）式（ＩＸ）の化合物を１８−クラウン−６エ−テル、水酸化カリウムおよびイソプロピルアルコ−ルの存在下で式（Ｘ）の化合物で処理することによって式（ＸＩ）の化合物を得る工程、
   

   

   （ｉ）式（ＸＩ）の化合物を硫化ジメチル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびジクロロメタンおよびトルエンの存在下でＮ−クロロスクシンイミドと反応させることによって式（ＸＩＩ）の化合物を得る工程、ならびに
   

   

   （ｊ）式（ＸＩＩ）の化合物をメタノールおよび塩酸の存在下で脱保護することによって式（Ｉ）の化合物を得る工程
   を含む、方法。
6. 式（ＶＩＩ）の化合物を製造するための方法であって、式（ＶＩ）の化合物を塩基、活性化剤および溶媒の存在下でシアン化トリメチルシリルと反応させることを含み、活性化剤がＣ ₁ −Ｃ ₆ アルコール、水、またはそれらの混合物から選択される、方法。
   

   
7. 塩基が、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、またはそれらの混合物から選択される、請求項６に記載の方法。
8. 活性化剤がメタノールである、請求項６に記載の方法。
9. 式（ＶＩＩ）の化合物を製造するための請求項６に記載の方法であって、式（ＶＩ）の化合物を炭酸セシウム、メタノールおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下でシアン化トリメチルシリルと反応させることを含む、方法。