PL208533B1 - Sposób otrzymywania 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu oraz sposób otrzymywania związku pośredniego - Google Patents

Sposób otrzymywania 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu oraz sposób otrzymywania związku pośredniego

Info

Publication number
PL208533B1
PL208533B1 PL373679A PL37367903A PL208533B1 PL 208533 B1 PL208533 B1 PL 208533B1 PL 373679 A PL373679 A PL 373679A PL 37367903 A PL37367903 A PL 37367903A PL 208533 B1 PL208533 B1 PL 208533B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
addition salt
acid addition
formula
compound
amino
Prior art date
Application number
PL373679A
Other languages
English (en)
Other versions
PL373679A1 (pl
Inventor
Didier Philippe Robert Schils
Joannes Josephus Maria Willems
Bart Petrus Anna Maria Jozef Medaer
Elisabeth Therese Jeanne Pasquier
Paul Adrian Jan Janssen
Jan Heeres
Ruben Gerardus George Leenders
Jerome Emile Georges Guillemont
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31725448&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL208533(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL373679A1 publication Critical patent/PL373679A1/pl
Publication of PL208533B1 publication Critical patent/PL208533B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/20—Preparation of carboxylic acid nitriles by dehydration of carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu oraz sposób otrzymywania związku pośredniego. Sposób otrzymywania według wynalazku obejmuje także sposób otrzymywania N-tlenku, dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej, aminy czwartorzędowej lub ich postaci stereochemicznie izomerycznych i ich otrzymywania, jak również otrzymywania kluczowego związku pośredniego w wymienionym otrzymywaniu.
WO 99/50250 ujawnia podstawione związki diaminopirymidynowe, posiadające właściwości hamujące HIV Human immunodeficiency Virus - ludzki wirus upośledzenia odporności) i ich otrzymywanie WO 03/16306 ujawnia otrzymywanie 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu ze stopu i 4-[(4-chloro-2-pirymidynylo)amino]benzonitrylu i 3-(4-amino-3,5-dimetylofenylo)-2-propenonitrylu.
4-[[4-[[4-(2-Cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]-benzonitryl, N-tlenki, dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne, aminy czwartorzędowe i ich postacie stereochemicznie izomeryczne stanowią nowe związki bardzo silnie hamujące replikację HIV, szczególnie HIV-1. Wykazują one dużą zdolność hamowania replikacji dzikiego typu ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (Human Immuno-deficiency Virus), jak również jego zmutowanych szczepów opornych.
Z tego względu 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl, N-tlenki, dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne, aminy czwartorzę dowe i ich postacie stereochemicznie izomeryczne można stosować jako lek. Mogą one być użyteczne w zapobieganiu lub leczeniu infekcji HIV, obejmując zapobieganie lub leczenie infekcji HIV zmutowanych szczepów, to znaczy szczepów, które stały się oporne wobec leku(ów) znanego(ych) w tej dziedzinie (lekooporne lub wielolekooporne szczepy HIV); mogą one być użyteczne w leczeniu ciepłokrwistych zwierząt, w tym ludzi, zaraż onych HIV lub zaraż onych wirusami, w których istnieniu poś redniczy, lub zależ y od enzymu odwrotnej transkryptazy, lub w profilaktyce tych infekcji wśród zwierząt ciepłokrwistych. Tak więc, 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl, N-tlenek, dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna, amina czwartorzędowa lub ich postacie stereochemicznie izomeryczne znajdują zastosowanie do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia infekcji HIV. Związek ten znajduje zastosowanie do leczenia zwierząt lub ciepłokrwistych, w tym ludzi, cierpiących na, zapobieganiu u zwierząt ciepłokrwistych, w tym ludzi, przed zachorowaniem na infekcje wirusowe, szczególnie infekcje HIV. Leczenie to obejmuje podawanie, korzystnie podawanie doustne, skutecznej ilości związku o wzorze (I), postaci N-tlenku, dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej, aminy czwartorzędowej lub ich możliwych stereoizomerycznie postaci, zwierzętom ciepłokrwistym, w tym ludziom.
Skuteczną terapeutycznie ilość 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu, N-tlenku, dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej, aminy czwartorzędowej lub ich postacie stereochemicznie izomeryczne można formułować z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Związek otrzymany sposobem według wynalazku może być przygotowany w celu podawania w różnych postaciach farmaceutycznych. Jako odpowiednie kompozycje moż na zacytować wszystkie kompozycje zazwyczaj stosowane do ogólnoustrojowego podawania leków. W celu otrzymania takich kompozycji farmaceutycznych, skuteczną ilość związku, ewentualnie w postaci soli addycyjnej, jako substancji czynnej, łączy się dokładnie w mieszaninę z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem, który to nośnik może występować w różnorodnych postaciach, zależnie od postaci preparatu pożądanego do podawania. Te kompozycje farmaceutyczne są pożądane w postaci odpowiedniej dawki jednostkowej, korzystnie, do podawania doustnego, doodbytniczego, podskórnego, lub pozajelitowej iniekcji. Na przykład, w otrzymywaniu kompozycji w postaci dawki doustnej, można zastosować jakiekolwiek typowe farmaceutyczne środowisko, takie jak, na przykład, woda, glikole, oleje, alkohole i podobne, w przypadku doustnych preparatów pł ynnych takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry, emulsje i roztwory; lub nośniki stałe takie jak skrobie, cukry, kaolin, rozcieńczalniki, środki smarne, środki wiążące, środki ułatwiające rozpad i podobne, w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Z powodu łatwości ich podawania, tabletki i kapsułki przedstawiają najbardziej korzystne postacie dawki jednostkowej, w których oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. Dla kompozycji pozajelitowych, nośnik zazwyczaj obejmuje wodę sterylną, co najmniej w dużej części, chociaż mogą być zawarte inne składniki, na przykład, wspomagające rozpuszczalność. Można otrzymać, na przykład,
PL 208 533 B1 roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik zawiera roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę solanki i roztworu glukozy. Można również otrzymać zawiesiny do wstrzyknięć, w których można zastosować odpowiednie nośniki płynne, środki ułatwiające tworzenie zawiesiny i podobne. Również obejmuje to preparaty w postaci stałej, które są przeznaczone do przekształcenia, krótko przed zastosowaniem, w preparaty w postaci płynnej. W kompozycjach odpowiednich do podawania podskórnego, nośnik ewentualnie zawiera środek ułatwiający wnikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączone z odpowiednimi substancjami dodatkowymi jakiegokolwiek charakteru w małych proporcjach, które to substancje dodatkowe nie wprowadzają znaczącego działania szkodliwego na skórę. Wymienione substancje dodatkowe mogą ułatwiać podawanie na skórę i/lub mogą być pomocne w otrzymywaniu pożądanych kompozycji. Te kompozycje mogą być podawane różnymi drogami, np. jako plaster przezskórny, jako spot-on (miejscowo nanoszone), jako maść. Związki według niniejszego wynalazku można również podawać na drodze inhalacji lub wdmuchiwania za pomocą sposobów i preparatów stosowanych w tej dziedzinie do podawania taką drogą. W ten sposób ogólnie związki według niniejszego wynalazku można podawać do płuc w postaci roztworu, zawiesiny lub suchego proszku. Jakiekolwiek układy dostarczania roztworów, zawiesin lub suchych proszków na drodze inhalacji doustnej lub donosowej lub wdmuchiwania są odpowiednie do podawanie niniejszych związków.
Aktywność hamowania replikacji HIV przez 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylo-fenylo]-amino]-2-pirymidynylo]-amino]-benzonitryl, N-tlenek, dopuszczalną farmaceutycznie sól addycyjną, aminę czwartorzędową lub ich postacie stereochemicznie izomeryczne, można badać stosując poniższy test.
Oznaczenie aktywności anty-HIV
Zastosowano szybką, czułą i zautomatyzowaną procedurę testową do oceny in vitro środków anty-HIV. Linię komórkową-T4, przekształconą HIV-1, MT-4, które jak wykazano poprzednio (Koyanagi i inni, Int. J. Cancer, 36,445-451, 1985) są wysoce wrażliwe i przyzwalające na infekcję HIV, posłużyły jako docelowa linia komórkowa. Jako punkt końcowy zastosowano hamowanie wywołanego HIV efektu cytopatycznego. Żywotność komórek, zarówno HIV- zainfekowanych jak i próbnie (mock) zainfekowanych, oszacowano spektrofotometrycznie za pomocą in situ redukcji bromku 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ilo)2,5-difenylotetrazoliowego (MTT). 50% Cytotoksyczne stężenie (CC50 w M) zdefiniowano jako stężenie związku, które zmniejsza absorbancję próbnie (raock) zainfekowanej próbki kontrolnej o 50%. Procentową protekcję uzyskaną przez związek w komórkach HIV-zainfekowanych obliczono według poniższego wzoru:
(ODT)HIV - (ODC)HIV (ODC)MOCK - (ODC)HIV wyrażone w %, w którym (ODT)HIV stanowi gę stość optyczną zmierzoną dla danego stężenia zwią zku badanego w HIV-zainfekowanych komórkach; (ODC)HIV stanowi gę stość optyczną zmierzoną dla kontrolnych, nie leczonych HIV-zainfekowanych komórek; (ODC)Mock stanowi gęstość optyczną zmierzoną dla kontrolnych, nie leczonych próbnie (mock) zainfekowanych komórek; wszystkie wartości gęstości optycznych oznaczono przy 540 nm. Dawkę osiągającą 50% protekcji według powyższego wzoru zdefiniowano jako 50% stężenie inhibitujące (IC50 w M). Stosunek CC50 do IC50 zdefiniowano jako współczynnik selektywności (SI).
Wyniki otrzymane dla związku X, to jest
są następujące
IC50 = 109,4 M;
CC50 = 10-5 M
SI 10-5 M/10-9,4 M = 25,119
PL 208 533 B1
Związek X również przebadano pod względem jego aktywności hamującej replikację wobec opornych mutantów HIV-1 (pojedynczych i podwójnych mutantów). Uzyskane wyniki ujawniły wysoką aktywność związku X wobec opornych szczepów.
Celem zapewnienia ekonomicznego dostarczenia tego związku dla celów naukowych i marketingowych, poszukiwany jest skuteczny syntetyczny sposób otrzymywania, który można zrealizować na dużą komercyjną skalę.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest dostarczenie sposobu otrzymywania 4-[[4-[[4-(2-cyjano-etenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu, N-tlenku, dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej, aminy czwartorzędowej lub ich postaci stereochemicznie izomerycznych, z wysoką wydajnością i w warunkach, które zapewniają korzyści ekonomiczne dla operacji na dużą, komercyjną skalę.
Tak więc, wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu o wzorze (I),
N-tlenku, farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, aminy czwartorzędowej lub stereochemicznej postaci izomerycznej tego związku, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze (II),
sól addycyjną z kwasem albo stereochemiczną postać izomeryczną tego związku, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (III), solą addycyjną z kwasem lub N-tlenkiem tego związku,
w którym W1 oznacza grupę opuszczają c ą , w obecnoś ci rozpuszczalnika, ewentualnie, jeś li to pożądane, następnie przekształca się wolną zasadę w sól addycyjną z kwasem, działając kwasem lub odwrotnie, przekształca się postać soli addycyjnej z kwasem w wolną zasadę działając alkaliami; i ewentualnie, jeś li pożądane, tworzy się stereochemiczne postacie izomeryczne tego zwią zku, postacie N-tlenku lub jego aminy czwartorzędowe.
W sposobie wedł ug wynalazku, korzystnie, jako rozpuszczalnik stosuje się acetonitryl.
W sposobie wedł ug wynalazku, korzystnie, jako rozpuszczalnik stosuje się 1-metylo-2-pirolidon.
PL 208 533 B1
W sposobie według wynalazku, związek pośredni o wzorze (II), sól addycyjną z kwasem lub stereochemiczną postać izomeryczną tego związku poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III) lub solą addycyjną z kwasem.
W sposobie wedł ug wynalazku, zwi ą zek poś redni o wzorze (II) lub sól addycyjn ą z kwasem tego związku poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (III) lub solą addycyjną tego związku z kwasem, ewentualnie, jeśli to pożądane, następnie przekształca się wolną zasadę w sól addycyjną z kwasem, dział ają c kwasem lub odwrotnie, przekształ ca się postać soli addycyjnej z kwasem w wolną zasadę działając alkaliami; i ewentualnie, jeśli pożądane, tworzy się stereochemiczne postacie izomeryczne tego związku, postacie N-tlenku lub jego aminy czwartorzędowe.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, w przypadku otrzymywania (E)-4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylo-fenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu lub dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem tego związku, związek pośredni o wzorze (II)
poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (III)
i nastę pnie wytwarza się stereochemicznie izomeryczną postać (E) i, jeś li pożądane, przekształca się wolną zasadę w sól addycyjną z kwasem działając kwasem.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, w przypadku otrzymywania (E)-4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylo-fenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu lub dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem tego związku, addycyjną sól z kwasem związku pośredniego o wzorze (II)
poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (III)
PL 208 533 B1
i nastę pnie wytwarza się stereochemicznie izomeryczną postać (E) i, jeś li pożądane, przekształca się sól addycyjną z kwasem w wolną zasadę działając alkaliami.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, W1 oznacza atom fluorowca, a zwłaszcza atom chloru. W innym wykonaniu, sposób otrzymywania 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]-amino]benzonitrylu o wzorze (I),
N-tlenku, farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, aminy czwartorzędowej lub stereochemicznej postaci izomerycznej tego związku, polega na tym, że związek pośredni o wzorze (IV)
w którym W2 oznacza grupę opuszczającą, sól addycyjną z kwasem lub N-tlenek tego związku, poddaje się reakcji z akrylonitrylem, w obecności odpowiedniego katalizatora palladowego, zasady i rozpuszczalnika, ewentualnie, jeś li to pożądane, nastę pnie przekształ ca się wolną zasadę w sól addycyjną z kwasem, działając kwasem lub odwrotnie, przekształca się postać soli addycyjnej z kwasem w wolną zasadę dział ają c alkaliami; i ewentualnie, jeś li pożądane, tworzy się stereochemiczne postacie izomeryczne tego związku, postacie N-tlenku lub jego aminy czwartorzędowe.
W innym wykonaniu, sposób otrzymywania 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]-amino]benzonitrylu o wzorze (I),
N-tlenku, dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem, aminy czwartorzędowej lub stereochemicznej postaci izomerycznej tego związku, polega na tym, że związek pośredni o wzorze (VI),
PL 208 533 B1
sól addycyjną z kwasem lub stereochemiczną postać izomeryczną tego związku, podaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (III),
w którym W1 oznacza grupę opuszczają c ą , solą addycyjną z kwasem lub N -tlenkiem tego związku, w obecności rozpuszczalnika, następnie odwadnia się w ten sposób uzyskany związek pośredni o wzorze (VII),
dopuszczalną farmaceutycznie sól addycyjną z kwasem, stereochemiczną postać izomeryczną lub N-tlenek tego związku; ewentualnie, jeśli to pożądane, następnie przekształca się wolną zasadę w sól addycyjną z kwasem, dział ają c kwasem lub odwrotnie, przekszta łca się postać soli addycyjnej z kwasem w wolną zasadę dział ają c alkaliami; i ewentualnie, je ś li pożądane, tworzy się stereochemiczne postacie izomeryczne tego związku, postacie N-tlenku lub jego aminy czwartorzędowej.
W dalszym wykonaniu, sposób otrzymywania 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu o wzorze (I),
N-tlenku, dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem, aminy czwartorzędowej lub stereochemicznej postaci izomerycznej tego związku, polega na tym, że związek pośredni o wzorze (IV),
PL 208 533 B1
w którym W2 oznacza grupę opuszczającą , sól addycyjną z kwasem lub N-tlenek tego związku, poddaje się reakcji z akryloamidem, w obecności odpowiedniego katalizatora palladowego, zasady i rozpuszczalnika, a następnie odwadnia się w ten sposób uzyskany związek pośredni o wzorze (VII),
farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną, stereochemiczną postać izomeryczną lub N-tlenek tego związku; ewentualnie, jeśli to pożądane, następnie przekształca się wolną zasadę w sól addycyjną z kwasem, działając kwasem lub odwrotnie, przekształca się postać soli addycyjnej z kwasem w wolną zasadę działając alkaliami; i ewentualnie, jeśli pożądane, tworzy się stereochemicznie izomeryczne postacie tego związku, postacie N-tlenku lub jego aminy czwartorzędowe.
Dalszym aspektem wynalazku jest sposób otrzymywania związku pośredniego o wzorze (II),
soli addycyjnej z kwasem, aminy czwartorzędowej lub stereochemicznej postaci izomerycznej tego związku, który według wynalazku polega na tym, że związek pośredni o wzorze (V),
w którym W3 oznacza grupę opuszczającą, sól addycyjną z kwasem lub czwartorzędową aminę tego związku, poddaje się reakcji z akrylonitrylem, w obecności odpowiedniego katalizatora palladowego, zasady i, ewentualnie, jeśli to pożądane, następnie przekształca się wolną zasadę w sól addycyjną z kwasem, działając kwasem lub odwrotnie, przekształca się postać soli addycyjnej z kwasem w wolną zasadę dział ają c alkaliami; i ewentualnie, jeś li pożądane, tworzy się stereochemicznie izomeryczne postacie tego związku, postacie N-tlenku lub jego aminy czwartorzędowe.
PL 208 533 B1
Inny sposób otrzymywania związku pośredniego o wzorze (II)
soli addycyjnej z kwasem, czwartorzędowej aminy lub stereochemicznej postaci izomerycznej tego związku, według wynalazku polega na tym, że związek pośredni o wzorze (V)
w którym W3 oznacza grupę opuszczającą, sól addycyjną z kwasem lub czwartorzędową aminę tego związku poddaje się reakcji z akryloamidem w obecności odpowiedniego katalizatora palladowego, zasady i rozpuszczalnika, a następnie odwadnia się w ten sposób uzyskany związek pośredni o wzorze (VI), sól addycyjną z kwasem, czwartorzędową aminę lub stereochemiczną postać izomeryczną tego związku
ewentualnie, jeśli pożądane, przekształca się wolną zasadę w sól addycyjną z kwasem, działając kwasem lub odwrotnie, przekształca się postać soli addycyjnej z kwasem w wolną zasadę działając alkaliami; i ewentualnie, jeśli pożądane, tworzy się stereochemicznie izomeryczne postacie tego związku, postacie N-tlenku lub jego aminy czwartorzędowe.
Korzystnie, w sposobie według wynalazku katalizator palladowy stanowi heterogeniczny katalizator palladowy, a zwłaszcza pallad na węglu.
Korzystnie, w sposobie według wynalazku, W3 stanowi atom fluorowca, a zwłaszcza atom jodu.
Korzystnie, sposób według wynalazku polega na tym, że 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylo-fenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl o wzorze (I), N-tlenek, farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem, czwartorzędowa amina lub stereochemiczna postać izomeryczna tego związku stanowi (E)-4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl.
Korzystnie, sposób według wynalazku polega na tym, że związek pośredni o wzorze (II), sól addycyjna z kwasem, czwartorzędowa amina lub stereochemiczna postać izomeryczna tego związku stanowi
PL 208 533 B1
Korzystnie, związek pośredni o wzorze (II) jest stosowany jako kwasowa sól addycyjna, szczególnie sól addycyjna kwasu solnego, i związek pośredni o wzorze (III) jest korzystnie stosowany jako wolna zasada.
Produkty uzyskane z wyżej opisanych reakcjach można dogodnie wydzielić jako zasadę lub jako kwasową sól addycyjną, i może być dalej przekształcony w kwasową sól addycyjną, po podziałaniu kwasem lub odwrotnie, postać kwasowej soli addycyjnej można przekształcić w wolną zasadę po podziałaniu alkaliami i, jeśli pożądane można utworzyć stereochemicznie izomeryczne postacie produktu, postacie N-tlenku lub amin czwartorzędowych. Wydzielanie produktu ze środowiska reakcji, i jeśli konieczne dalsze oczyszczanie można przeprowadzić według metodologii ogólnie znanych w tej dziedzinie, takich jak, na przykład, ekstrakcja, krystalizacja, destylacja, rozcieranie i chromatografia.
Korzystnie, katalizator palladu stanowi heterogeniczny katalizator Pd, bardziej korzystnie pallad na węglu (Pd/C). Pd/C jest odzyskiwalnym katalizatorem, jest trwały i względnie niedrogi. Można go łatwo oddzielić (sączenie) od mieszaniny reakcyjnej, dzięki czemu zmniejsza się ryzyko pojawienia się śladów Pd w produkcie końcowym. Zastosowanie Pd/C również umożliwia uniknięcie stosowania ligandów, takich jak na przykład, ligandy fosfinowe, które są drogie, toksyczne i zanieczyszczają syntezowane produkty.
Odpowiednie zasady stanowią na przykład octan sodu, octan potasu, N,N-dietyloetanoamina, wodorowęglan sodu, wodorotlenek sodu i podobne.
Produkty uzyskane w wyżej opisanych reakcjach, jeśli jest to pożądane, można dalej przekształcać w kwasową sól addycyjną, po podziałaniu kwasem i, jeśli pożądane można utworzyć stereochemicznie izomeryczne postacie produktu, postacie N-tlenku lub amin czwartorzędowych. Wydzielanie produktu ze środowiska reakcji, i jeśli konieczne dalsze oczyszczanie można przeprowadzić według metodologii ogólnie znanych w tej dziedzinie, takich jak, na przykład, ekstrakcja, krystalizacja, destylacja, rozcieranie i chromatografia.
Alternatywnie, związek o wzorze (I) można również otrzymać przez odwodnienie odpowiedniej pochodnej amidowe].
Konwersji związku pośredniego o wzorze (VII) do związku o wzorze (I), to znaczy etapu odwodnienia, można dokonać według metodologii dobrze znanych specjalistom w tej dziedzinie, takich jak te ujawnione w „Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc, 1999, str. 1983-1985, które stanowi odnośnik literaturowy. W wymienionym odnośniku wyliczono różne odpowiednie reagenty, takie jak na przykład SOCl2, HOSO2NH2, ClSO2NCO, MeO2CNSO2NEt3, PhSO2Cl, TsCl, P2O5, (Ph3PO3SCF3)O3SCF3, ester polifosforanowy, (EtO)2POP(OEt)2, (EtO)3PI2, 2-chloro-1,3,2-dioksafosfolan, 2,2,2-trichloro-2,2-dihydro-1,3,2-dioksafosfolan, POCl3, PPh3, P(NCl2)3, P(NEt2)3, COCl2, NaCl.AlCl3, ClCOCOCl, ClCO2Me, Cl3CCOCl, (CF3CO)2O, CI3CN-CCI2, 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazyna, NaCl.AlCl3, HN(SiMe2)3, N(SiMe2)4, chlorek metanosulfonylowy i podobne.
Produkt uzyskany z powyżej opisanej reakcji można dogodnie wydzielić jako zasadę lub jako kwasową sól addycyjną, i może być dalej przekształcony w kwasową sól addycyjną, po podziałaniu kwasem lub odwrotnie, postać kwasowej soli addycyjnej można przekształcić w wolną zasadę po podziałaniu alkaliami i, jeśli pożądane można utworzyć stereochemicznie izomeryczne postacie produktu, postacie N-tlenku lub amin czwartorzędowych. Wydzielanie produktu ze środowiska reakcji, i jeśli konieczne dalsze oczyszczanie można przeprowadzić według metodologii ogólnie znanych w tej dziedzinie, takich jak, na przykład, ekstrakcja, krystalizacja, destylacja, rozcieranie i chromatografia.
Korzystnie, katalizator palladu stanowi heterogeniczny katalizator Pd, bardziej korzystnie pallad na węglu (Pd/C). Pd/C jest odzyskiwalnym katalizatorem, jest trwały i względnie niedrogi. Można go łatwo oddzielić (sączenie) od mieszaniny reakcyjnej, dzięki czemu zmniejsza się ryzyko pojawienia się śladów Pd w produkcie końcowym. Zastosowanie Pd/C również umożliwia uniknięcie stosowania liPL 208 533 B1 gandów, takich jak na przykład, ligandy fosfinowe, które są drogie, toksyczne i zanieczyszczają syntezowane produkty.
Odpowiednie zasady stanowią na przykład octan sodu, octan potasu, N,N-dietylo-etanoamina, wodorowęglan sodu, wodorotlenek sodu i podobne.
W celu uzyskania skutecznego sposobu syntetycznego nie jest wystarczaj ą ca optymalizacja wyłącznie końcowego etapu reakcji, to znaczy etapu reakcji, w którym tworzony jest pożądany produkt, lecz również wymaga optymalizacji synteza związków pośrednich.
Z tego względu dalszy aspekt niniejszego wynalazku dotyczy dostarczenia sposobu wytwarzania kluczowego związku pośredniego, to znaczy związku pośredniego o wzorze (II), w syntezie związku o wzorze (I), lub N-tlenku, dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej, aminy czwartorzędowej lub ich postaci stereochemicznie izomerycznych.
Jak stosowane niniejszym powyżej lub poniżej termin chlorowiec stanowi nazwę ogólną dla fluoru, chloru, bromu i jodu.
Dla zastosowań terapeutycznych sole związku o wzorze (I) stanowią te, w których przeciw-jon jest dopuszczalny farmaceutycznie. Sole kwasów i zasad, które nie są dopuszczalne farmaceutycznie mogą jednak znaleźć zastosowanie, na przykład, w otrzymywaniu lub oczyszczaniu dopuszczalnego farmaceutycznie związku. Wszystkie sole, niezależnie od tego czy są dopuszczalne farmaceutycznie czy nie, są zawarte w zakresie niniejszego wynalazku.
Dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne jak wspomniane niniejszym powyżej i poniżej mają obejmować terapeutycznie aktywne nie toksyczne postacie kwasowej soli addycyjnej, które związek o wzorze (I) może utworzyć. Te ostatnie mogą być dogodnie otrzymywane przez działanie na postać zasadową odpowiednimi kwasami, takimi jak kwasy nieorganiczne, na przykład, kwasy chlorowcowodorowe, np. solny, bromowodorowy i podobne; kwas siarkowy; kwas azotowy; kwas fosforowy i podobne; lub kwasy organiczne, na przykład, octowy, propanowy, hydroksyoctowy, 2-hydroksypropanowy, 2-oksopropanowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, 2-hydroksy-1,2,3-propanotrikarboksylowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, 4-metylobenzenosulfonowy, cykloheksanosulfamowy, 2-hydroksybenzoesowy, 4-amino-2-hydroksybenzoesowy i podobne kwasy. I odwrotnie, działając zasadą postać soli można przekształcić w postać wolnej zasady.
Termin sól addycyjna również obejmuje hydraty i postacie addycyjne rozpuszczalnika, które związek o wzorze (I) jest zdolny utworzyć. Przykłady takich postaci stanowią np. hydraty, alkoholany i podobne.
Termin „amina czwartorzędowa jak używane niniejszym powyżej i poniżej definiuje czwartorzędowe sole amonowe, które związek o wzorze (I) jest zdolny tworzyć w reakcji pomiędzy zasadowym azotem związku o wzorze (I) i odpowiedniego środka czwartorzędującego, takiego jak, na przykład, ewentualnie podstawiony alkilohalogenek, arylohalogenek lub aryloalkilohalogenek, np. jodek metylu lub jodek benzylu. Mogą być również stosowane inne reagenty z dobrymi grupami opuszczającymi, takie jak alkilotrifluorometanosulfoniany, alkilometanosulfoniany, i alkilo-p-toluenosulfoniany. Amina czwartorzędowa posiada dodatnio naładowany azot. Dopuszczalne farmaceutycznie przeciwjony obejmują jon chlorkowy, bromkowy, jodkowy, trifluorooctan i octan. Wybrany jon można wprowadzić stosując żywice jonowymienne.
Postacie N-tlenku niniejszych związków mają obejmować związek o wzorze (I), w którym jeden lub kilka czwartorzędowych atomów azotu jest utlenione do tak zwanego N-tlenku.
Związek o wzorze (I) można przekształcić do odpowiednich postaci N-tlenku postępując według dobrze znanych w tej dziedzinie procedur przekształcania trójwartościowego azotu w postać jego N-tlenku. Wymienioną reakcję N-utleniania ogólnie można przeprowadzić poddając reakcji substrat o wzorze (I) z odpowiednim nadtlenkiem organicznym lub nieorganicznym. Odpowiednie nadtlenki nieorganiczne obejmują, na przykład, nadtlenek wodoru, nadtlenki metalu alkalicznego lub metalu ziem alkaliczych, np. nadtlenek sodu, nadtlenek potasu; odpowiednie nadtlenki organiczne mogą obejmować nadkwasy, takie jak, na przykład, benzenokarboperokso-kwas lub chlorowco-podstawiony benzenokarboperokso-kwas, np. 3-chlorobenzenokarboperokso-kwas, perokso-alkanowe kwasy, np. kwas nadoctowy (peroksooctowy kwas), alkilohydroksynadtlenki, np. nadtlenek tert-butylowy. Odpowiednie rozpuszczalniki stanowią, na przykład, woda, niższe alkohole, np. etanol i podobne, węglowodory, np. toluen, ketony, np. 2-butanon, chlorowcowane węglowodory, np. dichlorometan, i mieszaniny takich rozpuszczalników.
PL 208 533 B1
Jest zrozumiałe, że związek o wzorze (I) i N-tlenki, sole addycyjne, aminy czwartorzędowe i ich postacie stereochemicznie izomeryczne mogą zawierać jedno lub więcej centrów chiralności i istnieją jako postacie stereochemicznie izomeryczne.
Termin „postacie stereochemicznie izomeryczne jak używane niniejszym powyżej i poniżej definiuje wszystkie możliwe postacie stereoizomeryczne, które może posiadać związek o wzorze (I), i jego N-tlenki, sole addycyjne, aminy czwartorzę dowe lub pochodne funkcjonalne fizjologicznie. Jeś li nie wspomniano lub wskazano osobno, chemiczne oznaczenie tych związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych postaci stereochemicznie izomerycznych, wymienione mieszaniny zawierające wszystkie elastereomery i enancjomery o podstawowej strukturze cząsteczkowej, jak również każda z indywidualnych postaci izomerycznych o wzorze (I) i ich N-tlenków, soli, solwatów lub amin czwartorzędowych zasadniczo wolne, to znaczy związane z mniej niż 10%, korzystnie mniej niż 5%, szczególnie mniej niż 2% i najbardziej korzystnie mniej niż 1% innych izomerów. W szczególności centra stereogeniczne mogą posiadać konfigurację R lub S lub konfigurację cis lub trans; np. podstawniki na dwuwartościowych cyklicznych (częściowo) nasyconych rodnikach mogą posiadać albo cis lub trans konfigurację. Związek o wzorze (I) może posiadać E (entgegen) lub Z (zusammen) -stereochemię na podwójnym wiązaniu. Jeśli związek o wzorze (I) jest określony jako (E), to oznaczą to, że związek jest zasadniczo wolny od (Z) izomeru. Termin cis, trans, R, S, E i Z są dobrze znane specjaliście w tej dziedzinie. Postacie stereochemicznie izomeryczne związku o wzorze (I) są oczywiście przewidziane jako objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Kiedykolwiek stosowany niniejszym powyżej lub poniżej, termin „związek o wzorze (I) obejmuje również postacie N-tlenku, soli addycyjnych, amin czwartorzędowych i ich postaci stereochemicznie izomerycznych. Szczególnie godne zainteresowania są te związki o wzorze (I), które są stereochemicznie czyste. Korzystny związek stanowi związek X.
Izomer Z, 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylo-fenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu można również otrzymać według reakcji niniejszego wynalazku i można go wydzielić według znanych w tej dziedzinie metodologii.
Następujące przykłady ilustrują niniejszy wynalazek.
Część doświadczalna
A. Otrzymywanie związków pośrednich
P r z y k ł a d A1
Otrzymywanie związku pośredniego (II)
CH=CH-CN
NH2 (II)
a) Do roztworu 159 g 4-jodo-2,6-dimetylo-benzenoaminy w 650 ml N,N-dimetyloacetamidu dodano 63,8 g octanu sodu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w atmosferze azotu. Dodano 7 g zwilżonego palladu na węglu (Pd/C 10%) i 64,4 ml akrylonitrylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 130°C i mieszano przez noc. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 0,5 l toluenu i 0,5 l N,N-dimetyloacetamidu. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez dicalit i pozostałość przemyto 0,5 l toluenu. Wodę (6 l) dodano do mieszaniny, którą mieszano przez 30 minut. Warstwy rozdzielono. Do warstwy wodnej dodano 1 l toluenu i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Warstwy ponownie rozdzielono. Oddzielone warstwy organiczne zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Wydajność: 123 g związku pośredniego o wzorze (II).
Czas retencji związku pośredniego (II) na CPSIL8CB(25 m x 0,32 mm x 0,5 μm), przeczyszczonej z He, z temperaturą początkową 40°C, zwiększaną o 10°C/minutę do osiągnięcia temperatury 300°C, wynosił 17,50 minut dla (Z) izomeru i 18,77 minut dla (E) izomeru.
PL 208 533 B1
P r z y k ł a d A2
Otrzymywanie soli kwasu solnego (1:1) związku pośredniego o wzorze (II)
a) Do mieszaniny 123 g związku pośredniego o wzorze (II) w 630 ml etanolu dodano 1,25 l eteru diizopropylowego. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w atmosferze azotu. Mieszaninę ogrzewano do 60°C i mieszano przez 30 minut. Dodano 120 ml 6 N roztworu kwasu solnego w 2-propanolu i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną przesączono i pozostałość przemyto 100 ml 2-propanolu. Uzyskana pozostałość wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 50°C. Wydajność: 103 g (77%) soli kwasu solnego (1:1) związku pośredniego o wzorze (II).
b) 1,012 kg zwilżonego palladu na węglu (Pd/C 10%), 9,361 kg octanu sodu i 34,41 kg N,N dimetyloacetamidu wprowadzono do reaktora i utrzymywano w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano i ogrzewano w 140°C. Do drugiego reaktora wprowadzono 23,497 kg 4-jodo-2,6-dimetylobenzenoaminy, 7,569 kg akrylonitrylu i 54,98 kg N,N dimetyloacetamidu i utrzymywano w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Roztwór z drugiego reaktora przeniesiono do pierwszego reaktora w czasie 1 godziny i temperaturę w pierwszym reaktorze utrzymywano w 140°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 140°C przez noc i następnie pozwolono na ochłodzenie do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną następnie przesączono (1) i przesącz przemyto 95,1 l toluenu (2). Do otrzymanej w taki sposób fazy organicznej, to znaczy (1) + (2), dodano 380,4 l wody i mieszaninę mieszano energicznie. Następnie mieszanie wstrzymano i fazy rozdzielono (3). Warstwę wodną przemyto jednokrotnie 95,1 l toluenu i fazy ponownie rozdzielono (4). Połączone fazy organiczne, to znaczy (3) + (4), przeniesiono do drugiego reaktora i destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano 190,2 l EtOH i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej. Roztwór HCl (6N) w 2-propanolu (18,13 l) dodano w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, następnie przesączono (*). Uzyskany osad przemyto 14,74 l 2-propanolu (**) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 50°C. Wydajność: 50-60% soli kwasu solnego (1:1) związku pośredniego o wzorze (II). Dodatkowy produkt (10-15%) odzyskano przez destylację przesączu (*) i cieczy z przemywania (**), następnie przesączenie w temperaturze pokojowej.
P r z y k ł ad A3
Otrzymywanie związku pośredniego o wzorze (III), w którym W2 oznacza chlor, wymieniony związek pośredni jest przedstawiony wzorem (Ill-a)
Związek pośredni o wzorze (III-a) otrzymano w oparciu o procedurę opisaną w WO 99/50250.
W szczególności, mieszaninę 4-[(1,4-dihydro-4-okso-2-pirymidynylo)-amino]-benzonitrylu (0,12 mol) w POCI, (90 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod argonem przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną powoli wylewano do 750 ml lód/woda, i osad oddzielono przez
PL 208 533 B1 odsączenie. Osad zawieszono w 500 ml wody, i pH zawiesiny ustalono na odczyn obojętny dodając 20% roztwór NaOH. Osad ponownie oddzielono przez odsączenie, zawieszono w 200 ml 2-propanonu, i dodano 1000 ml CH2Cl2. Mieszaninę ogrzewano do rozpuszczenia całego osadu. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, warstwę wodną oddzielono, i warstwę organiczną wysuszono.
Podczas usuwania środka suszącego przez przesączenie, w przesączu utworzył się biały osad. Dalsze ochłodzenie przesączu w zamrażalniku, następnie przesączenie, dało 21,38 g (77,2%)
[4-[(4-chloro-2-pirymidynylo)-amino]-benzonitrylu, to znaczy związku pośredniego o wzorze (III-a).
Czas retencji związku pośredniego (ΙΙΙ-a) na Hypersil BDS(10 cm x 4 mm x 3 μm) wymywanego z 0,5% NH4Ac/CH3CN 90/10 w czasie 0 i 0/100 w czasie 15 minut wyniósł 8,33 minut.
P r z y k ł a d A4
Otrzymywanie związku pośredniego o wzorze (IV), w którym W2 stanowi brom, wymieniony związek pośredni przedstawiony wzorem (IV-a)
Mieszaninę 4-bromo-2,6-dimetylobenzenoaminy (0,013 mol) i związku pośredniego (III-a) (0,013 mol) mieszano w 150°C przez 1 godzinę. Mieszaninę wylano do 10% wodnego roztworu K2CO3 i wyekstrahowano CH2Cl2 /MeOH (95/5). Oddzielono warstwę organiczną, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z eteru diizopropylowego. Wytrącony osad odsączono i wysuszono. Wydajność: 2,3 g (45%). Warstwę macierzystą oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluent: CH2Cl2/CH3OH-NH4OH 98/2/0,2; 15-40 μm). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Wydajność: 0,90 g (17%). Całkowita wydajność związku pośredniego (IV-a) wyniosła: 3,2 g (62%).
Czas retencji związku pośredniego (IV-a) na Hypersil BDS(10 cm x 4 mm x 3 μm) wymywane z 0,5% NH4Ac/CH3CN 90/10 w czasie 0 i 0/100 w czasie 15 minut wyniósł 10,31 minut.
Związek pośredni (IV), w którym W2 oznacza jod, wymieniony związek pośredni przedstawiony wzorem (IV-b), można otrzymać w analogiczny sposób.
Czas retencji związku pośredniego (IV-b) na Hypersil BDS(10 cm x 4 mm x 3 μm) wymywane z 0,5% NH4Ac/CH3CN 90/10 w czasie 0 i 0/100 w czasie 15 minut wyniósł 10,54 minut.
P r z y k ł a d A5
a) Otrzymywanie związku pośredniego o wzorze (VI) (E)
PL 208 533 B1
W 10 ml suchego acetonitrylu, rozpuszczono 2,00 g (10,0 mol) 4-bromo-2,6-dimetylo-aniliny, 1,07 g (1,5 równoważnika) akryloamidu, 224 mg (0,1 równoważnika) Pd(OAc)2, 609 mg (0,2 równoważnika) tris (2-metylofenylo)-fosfiny i 1,52 g N,N-dietyloetanoaminy. Mieszaninę przedmuchiwano z N2 przez 20 minut i mieszano przez noc w 70°C. Mieszaninę rozcieńczono z 150 ml chlorku metylenu, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wysuszono (nasycony NaCl, Na2SO4) i przesączono. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość mieszano w eterze diizopropylowym, następnie przesączono. Wydajność: 1,51 g (79,5%) związku pośredniego (VI) (E).
b) Otrzymywanie związku pośredniego o wzorze (II) (E)
POCI3 (3 ml) ochłodzono do 0°C i dodano 500 mg (2,63 mmol) związku pośredniego (VI) (E). Po 30 minutach usunięto łaźnię chłodzącą i mieszaninę mieszano przez noc w 20°C. Mieszaninę wkroplono do 150 ml eteru diizopropylowego, jednocześnie mieszając energicznie. Osad odsączono i przemyto eterem diizopropylowym. Pozostało ść dodano do 100 ml octanu etylu/100 ml nasyconego roztworu NaHCO3, i mieszano. Warstwę octanu etylu oddzielono, wysuszono (nasycony NaCl, Na2SO4) i przesączono. Rozpuszczalnik odparowano. Wydajność: 380 mg (84%) związku pośredniego (II) (E).
c) Otrzymywanie związku pośredniego o wzorze (VII) (E)
W 100 ml kolbie pod N2 wprowadzono 0,8 g (4,33 mmol; 1 równoważnik) związku pośredniego (VI) (E), 1 g (4,33 mmol; 1 równoważnik) związku pośredniego (III-a) i 16 ml 2-propanolu. Do tej mieszaniny dodano 0,72 ml HCl 6N w 2-propanolu. Mieszaninę mieszano ogrzewając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 72 godziny i następnie ochłodzono, uzyskując związek pośredni (VII) (E) HCI.
Związek pośredni (VII) (E) HCl można przekształcić w wolną zasadę według znanych w tej dziedzinie metodologii (patrz również przykład B1). Związek pośredni o wzorze (VII) (E) można przekształcić do związku X według sposobu opisanego powyżej w przykładzie A5b.
P r z y k ł a d A6
Otrzymywanie związku pośredniego o wzorze (VII) (E)
Do 100 ml kolby pod azotem wprowadzono 2,53 ml acetonitrylu, 0,056 g (0,253 mmol) Pd(OAc)2i 0,154 g (0,506 mmol) tris-(2-metylofenylo)-fosfiny i mieszaninę mieszano przez 10 minut.
PL 208 533 B1
Do mieszaniny dodano 1 g (2,53 mmol) związku pośredniego (IV-a), 0,51 ml (3,8 mmol) N,N-dietyloetanoaminy i 0,36 g (5,06 mmol) akryloamidu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną (80°C) przez 5 dni uzyskując 28% związku pośredniego (VII) (E).
Czas retencji związku pośredniego (VII) na Hypersil BDS(10 cm x 4 mm x 3 μm) wymywane z 0,5% NH4Ac/CH3CN 90/10 w czasie 0 i 0/100 w czasie 15 minut wyniósł 6,59 minut.
Związek pośredni o wzorze (VII) (E) można przekształcić w związek X według sposobu opisanego powyżej w przykładzie A5b.
B. Otrzymywanie 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]-amino]-2-pirymidynylo]-amino]-benzonitrylu (E) (Związek X) (temperatura topnienia 245°C)
P r z y k ł a d B1
a) Mieszaninę 93,9 g (0,45 mol) soli kwasu solnego związku pośredniego (II), otrzymanego według przykładu A2, i 109 g (0,4725 mol) związku pośredniego (III-a) w 1,8 1 acetonitrylu przygotowano w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 69 godzin, następnie pozostawiono do ochłodzenia do 55°C. Mieszaninę przesączono i pozostałość przemyto 200 ml acetonitrylu, następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 50°C przez noc. 144,6 g (0,3666 mol) otrzymanego osadu przeniesiono do 1 l 10% wodnego roztworu K2CO3. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej, następnie przesączono. Uzyskaną pozostałość przemyto dwukrotnie wodą, następnie wysuszono w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przeniesiono do 6,55 l izopropanolu i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, następnie mieszano przez noc i przesączono w temperaturze pokojowej.
Pozostałość wysuszono w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 113,2 g (68,6 i) 4-[[ 4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]-benzonitrylu (E) (Związek X).
b) Mieszaninę 93,9 g (0,45 mol) soli kwasu solnego związku pośredniego (II), otrzymanego według przykładu A2, i 103,8 g (0,45 mol) związku pośredniego (III-a) w 0,9 l acetonitrylu otrzymano w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotna przez 24 godziny, następnie pozostawiono do ochłodzenia do 50°C. Roztwór K2CO3 (124,4 g, 0,9 mol) w H2O (0,45 l) dodano w czasie 15-20 minut w 40-50°C, następnie mieszano przez 1 godzinę w 50°C. Osad oddzielono i przemyto dwukrotnie 0,045 i acetonitrylu, następnie wysuszono w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem. 73,3 g otrzymanego osadu i 400 ml EtOH zmieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnica zwrotną przez 2 godziny, następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Osad odsączono i pozostałość przemyto 50 ml EtOH. Uzyskaną pozostałość wysuszono przez noc w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 65,7 g (89,6%) 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]-amino]-2-pirymidynylo]-amino]-benzonitrylu (E) (Związek X).
P r z y k ł a d B2
Mieszaninę związku pośredniego (IV-a) (0,00021 mol), otrzymanego według przykładu A4, akrylonitrylu (CH2-CH-CN) (0,00213 mol), Pd(OAc)2 (0,000043 mol), N,N-dietyloetanoaminy (0,000043 mola) i tris (2-metylofenylo)-fosfiny (0,00021 mol) w CH2CN (7 ml) mieszano w zamkniętym szczelnie naczyniu w 150°C przez noc. Dodano H2O. Mieszaninę wyekstrahowano z CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (0,15 g) oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/ octan etylu 80/20;15-40 μ^ι). Zebrano frakcję 1 i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,045 g 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]-amino]-2-pirymidynylo]-amino]-benzonitrylu (E/Z=80/20).
Osad krystalizowano z eteru dietylowego. Wydajność: 0,035g 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]-amino]-2-pirymidynylo]amino]-benzonitrylu (E) (Związek X) (55%)
P r z y k ł a d B3
W 100 ml kolbie pod azotem umieszczono 4,41 g (10 mmol) związku pośredniego (IV-b) i 15 ml N,N-dimetyloacetamidu. Do tej mieszaniny dodano 0,98 g octanu sodu (12 mmol), 107 mg (0,1 mmol Pd) z Pd/C 10% (wilgotny) i 1 ml (15 mmol) akrylonitrylu. Mieszaninę ogrzewano w 140°C i rozwój reakcji śledzono za pomocą chromatografii cieczowej. Reakcja dostarczyła 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6PL 208 533 B1
-dimetylofenylo]-amino]-2-pirymidynylo]-amino]-benzonitryl (E/Z=80/20), co można opracować do uzyskania 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]-amino]-2-pirymidynylo]-amino]-benzonitrylu (E), jak opisano powyżej w przykładzie B2.

Claims (20)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób otrzymywania 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu o wzorze (I),
    N-tlenku, farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, aminy czwartorzędowej lub stereochemicznej postaci izomerycznej tego związku, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze (II), sól addycyjną z kwasem albo stereochemiczną postać izomeryczną tego związku, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (III), solą addycyjną z kwasem lub N-tlenkiem, tego związku, w którym W1 oznacza grupę opuszczają c ą , w obecnoś ci rozpuszczalnika, ewentualnie, jeś li to pożądane, następnie przekształca się wolną zasadę w sól addycyjną z kwasem, działając kwasem lub odwrotnie, przekształca się postać soli addycyjnej z kwasem w wolną zasadę działając alkaliami; i ewentualnie, jeś li pożądane, tworzy się stereochemiczne postacie izomeryczne tego zwią zku, postacie N-tlenku lub jego aminy czwartorzędowe.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się acetonitryl.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się 1-metylo-2-pirolidon.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1-3, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze (II), sól addycyjną z kwasem lub stereochemiczną postać izomeryczną tego związku poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III) lub solą addycyjną z kwasem.
    PL 208 533 B1
  5. 5. Sposób według zastrz. 1-3, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze (II) lub sól addycyjną z kwasem tego związku poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim, o wzorze (III) lub solą addycyjną tego związku z kwasem, ewentualnie, jeśli to pożądane, następnie przekształca się wolną zasadę w sól addycyjną z kwasem, działając kwasem lub odwrotnie, przekształca się postać soli addycyjnej z kwasem w wolną zasadę działając alkaliami; i ewentualnie, jeśli pożądane, tworzy się stereochemiczne postacie izomeryczne tego związku, postacie N-tlenku lub jego aminy czwartorzędowe.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1-3, znamienny tym, że w przypadku otrzymywania (E) -4-[[4-[[4-(2-cyjanoeterylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu lub dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem tego związku, związek pośredni o wzorze (II) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (III) i następnie wytwarza się stereochemicznie izomeryczną postać (E) i, jeśli pożądane, przekształca się wolną zasadę w sól addycyjną z kwasem działając kwasem.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1-3, znamienny tym, że w przypadku otrzymywania (E)-4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu lub dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem tego związku, addycyjną sól z kwasem związku pośredniego o wzorze (II) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (III)
    PL 208 533 B1 i następnie wytwarza się stereochemicznie izomeryczną postać (E) i, jeśli pożądane, przekształca się sól addycyjną z kwasem w wolną zasadę działając alkaliami.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1-7, znamienny tym, ż e W1 oznacza atom fluorowca.
  9. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, ż e W1 oznacza atom chloru.
  10. 10. Sposób otrzymywania 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu o wzorze (I),
    N-tlenku, farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, aminy czwartorzędowej lub stereochemicznej postaci izomerycznej tego związku, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze (IV) w którym W2 oznacza grupę opuszczającą , sól addycyjną z kwasem lub N-tlenek tego związku, poddaje się reakcji z akrylonitrylem, w obecności odpowiedniego katalizatora palladowego, zasady i rozpuszczalnika, ewentualnie, jeś li to pożądane, nastę pnie przekształ ca się wolną zasadę w sól addycyjną z kwasem, działając kwasem lub odwrotnie, przekształca się postać soli addycyjnej z kwasem w wolną zasadę dział ają c alkaliami; i ewentualnie, jeś li pożądane, tworzy się stereochemiczne postacie izomeryczne tego związku, postacie N-tlenku lub jego aminy czwartorzędowe.
  11. 11. Sposób otrzymywania 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu o wzorze (I),
    PL 208 533 B1
    N-tlenku, dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem, aminy czwartorzędowej lub stereochemicznej postaci izomerycznej tego związku, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze (VI), sól addycyjną z kwasem lub stereochemiczną postać izomeryczną tego związku, podaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (III), w którym W1 oznacza grupę opuszczają c ą , solą addycyjną z kwasem lub N -tlenkiem tego związku, w obecności rozpuszczalnika, następnie odwadnia się w ten sposób uzyskany związek pośredni o wzorze (VII), dopuszczalną farmaceutycznie sól addycyjną z kwasem, stereochemiczną postać izomeryczną lub N-tlenek tego związku; ewentualnie, jeśli to pożądane, następnie przekształca się wolną zasadę w sól addycyjną z kwasem, dział ają c kwasem lub odwrotnie, przekszta łca się postać soli addycyjnej z kwasem w wolną zasadę dział ają c alkaliami; i ewentualnie, je ś li pożądane, tworzy się stereochemiczne postacie izomeryczne tego związku, postacie N-tlenku lub jego aminy czwartorzędowe.
  12. 12. Sposób otrzymywania 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu o wzorze (I),
    PL 208 533 B1
    N-tlenku, dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem, aminy czwartorzędowej lub stereochemicznej postaci izomerycznej tego związku, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze (IV), w którym W2 oznacza grupę opuszczającą, sól addycyjną z kwasem lub N-tlenek tego związku, poddaje się reakcji z akryloamidem, w obecności odpowiedniego katalizatora palladowego, zasady i rozpuszczalnika, a następnie odwadnia się w ten sposób uzyskany związek pośredni o wzorze (VII), farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną, stereochemiczną postać izomeryczną lub N-tlenek tego związku; ewentualnie, jeśli to pożądane, następnie przekształca się wolną zasadę w sól addycyjną z kwasem, działając kwasem lub odwrotnie, przekształca się postać soli addycyjnej z kwasem w wolną zasadę działając alkaliami; i ewentualnie, jeśli pożądane, tworzy się stereochemicznie izomeryczne postacie tego związku, postacie N-tlenku lub jego aminy czwartorzędowe.
  13. 13. Sposób otrzymywania związku pośredniego o wzorze (II), soli addycyjnej z kwasem, aminy czwartorzędowej lub stereochemicznej postaci izomerycznej tego związku, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze (V), w którym W3 oznacza grupę opuszczającą, sól addycyjną z kwasem lub czwartorzędową aminę tego związku, poddaje się reakcji z akrylonitrylem, w obecności odpowiedniego katalizatora palladowego, zasady i, ewentualnie, jeśli to pożądane, następnie przekształca się wolną zasadę w sól addycyjną z kwasem, działając kwasem lub odwrotnie, przekształca się postać soli addycyjnej z kwasem
    PL 208 533 B1 w wolną zasadę dział ają c alkaliami; i ewentualnie, jeś li pożądane, tworzy się stereochemicznie izomeryczne postacie tego związku, postacie N-tlenku lub jego aminy czwartorzędowe.
  14. 14. Sposób otrzymywania związku pośredniego o wzorze (II) soli addycyjnej z kwasem, czwartorzędowej aminy lub stereochemicznej postaci izomerycznej tego związku, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze (V) w którym W3 oznacza grupę opuszczającą, sól addycyjną z kwasem lub czwartorzędową aminę tego związku poddaje się reakcji z akryloamidem w obecności odpowiedniego katalizatora palladowego, zasady 1 rozpuszczalnika, a następnie odwadnia się w ten sposób uzyskany związek pośredni o wzorze (VI), sól addycyjną z kwasem, czwartorzędową aminę lub stereochemiczną postać izomeryczną tego związku ewentualnie, jeśli pożądane, przekształca się wolną zasadę w sól addycyjną z kwasem, działając kwasem lub odwrotnie, przekształca się postać soli addycyjnej z kwasem w wolną zasadę działając alkaliami; i ewentualnie, jeśli pożądane, tworzy się stereochemicznie izomeryczne postacie tego związku, postacie N-tlenku lub jego aminy czwartorzędowe.
  15. 15. Sposób według zastrz. 10 albo 13, albo 14, znamienny tym, że katalizator palladowy stanowi heterogeniczny katalizator palladowy.
  16. 16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że heterogeniczny katalizator palladowy stanowi pallad na węglu.
  17. 17. Sposób według zastrz. 13 albo 14, znamienny tym, że W3 stanowi atom fluorowca.
  18. 18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że W3 oznacza atom jodu.
  19. 19. Sposób według zastrz. 1 - 12, znamienny tym, że 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylo-fenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl o wzorze (I), N-tlenek, farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem, czwartorzędowa amina lub stereochemiczna postać izomeryczne tego związku stanowi (E)-4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl.
    PL 208 533 B1
  20. 20. Sposób według zastrz. 13 albo 14, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze (II), sól addycyjna z kwasem, czwartorzędowa amina lub stereochemiczna postać izomeryczna tego związku stanowi
PL373679A 2002-08-09 2003-08-07 Sposób otrzymywania 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu oraz sposób otrzymywania związku pośredniego PL208533B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02078306 2002-08-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL373679A1 PL373679A1 (pl) 2005-09-05
PL208533B1 true PL208533B1 (pl) 2011-05-31

Family

ID=31725448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL373679A PL208533B1 (pl) 2002-08-09 2003-08-07 Sposób otrzymywania 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu oraz sposób otrzymywania związku pośredniego

Country Status (25)

Country Link
US (3) US7399856B2 (pl)
EP (1) EP1529032B1 (pl)
JP (1) JP4822707B2 (pl)
KR (2) KR101086678B1 (pl)
CN (4) CN102225902B (pl)
AR (1) AR040964A1 (pl)
AU (1) AU2003266413B2 (pl)
CA (2) CA2686429C (pl)
CL (1) CL2010000284A1 (pl)
CY (1) CY1114428T1 (pl)
DK (1) DK1529032T3 (pl)
EA (1) EA007953B1 (pl)
ES (1) ES2422196T3 (pl)
HR (1) HRP20050104B1 (pl)
IL (1) IL166710A (pl)
IS (1) IS2980B (pl)
MX (1) MXPA05001541A (pl)
MY (1) MY144894A (pl)
NO (1) NO330013B1 (pl)
NZ (1) NZ538611A (pl)
PL (1) PL208533B1 (pl)
PT (1) PT1529032E (pl)
SI (1) SI1529032T1 (pl)
TW (1) TWI314146B (pl)
WO (1) WO2004016581A1 (pl)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
AU2003266413B2 (en) 2002-08-09 2009-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
EP1565446A1 (en) * 2002-11-28 2005-08-24 Schering Aktiengesellschaft Chk-, pdk- and akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
WO2005123662A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Modified heck reaction
PL1632232T6 (pl) * 2004-09-02 2022-06-27 Janssen Pharmaceutica Nv Sól 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu
WO2006024667A1 (en) * 2004-09-02 2006-03-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Furamate of 4-( (4-( (4- (2-cyanoethenyl) -2,6-dimethylphenyl)amino)-2-pyrimidinyl)amino)benzonitrile
CN104586850A (zh) * 2004-09-02 2015-05-06 詹森药业有限公司 4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈的盐酸盐
CN101068597B (zh) * 2004-09-02 2012-04-18 詹森药业有限公司 4-((4-((4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苄腈的富马酸盐
BRPI0514861A (pt) * 2004-09-02 2008-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv furamato de 4-((4-((4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil)amino)-2-pirimidi nil)amino)benzonitrila
US7314962B2 (en) * 2005-04-15 2008-01-01 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Alkylation of aromatic compounds
SI1888537T1 (sl) 2005-05-26 2014-01-31 Janssen R&D Ireland Postopek priprave 4-((1,6-dihidro-6-okso-2-pirimidinil)amino benzonitrila
TWI494133B (zh) 2007-03-14 2015-08-01 Tibotec Pharm Ltd 重組用粉末
DK2175857T3 (da) * 2007-07-12 2013-12-02 Janssen R & D Ireland Krystallinsk form af (e) 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2.6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril
WO2012125993A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid state forms of rilpivirine base, and rilipivirine salts
EP2643294B1 (en) * 2011-04-15 2016-08-24 Emcure Pharmaceuticals Limited An improved rilpivirine process
WO2012147091A2 (en) 2011-04-25 2012-11-01 Hetero Research Foundation Process for rilpivirine
WO2013038425A1 (en) * 2011-09-16 2013-03-21 Hetero Research Foundation Rilpivirine hydrochloride
WO2013170421A1 (zh) * 2012-05-14 2013-11-21 上海迪赛诺药业有限公司 利匹韦林盐酸盐醇化物多晶型物及其制备方法
WO2013179105A1 (en) * 2012-06-01 2013-12-05 Laurus Labs Private Limited Improved process for preparation of rilpivirine and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2014009968A2 (en) * 2012-07-12 2014-01-16 Hetero Research Foundation Process for rilpivirine using novel intermediate
CZ201532A3 (cs) 2015-01-21 2015-02-25 Zentiva, K.S. Způsob výroby vysoce čistého Rilpivirinu a jeho solí
CN106008366A (zh) * 2016-05-25 2016-10-12 山东大学 一种利匹韦林的制备方法
HRP20240118T1 (hr) 2016-10-24 2024-04-12 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Disperzivni pripravci
US20210380540A1 (en) 2018-10-25 2021-12-09 Minakem Process for the preparation of rilpivirine
CN110526873B (zh) * 2019-08-15 2022-09-16 复旦大学 氰乙烯基取代的苯并二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和用途
JP2023503403A (ja) 2019-11-29 2023-01-30 シピオ ライフ サイエンシズ リミテッド リルピビリンを含む組成物及び腫瘍又は癌を治療するためのその使用
CN112010810B (zh) * 2020-09-09 2024-01-30 瑞阳制药股份有限公司 一锅法制备高纯度利匹韦林中间体的方法
CN112778214A (zh) * 2021-01-13 2021-05-11 安徽贝克联合制药有限公司 用于合成利匹韦林的中间体、其合成方法和利匹韦林的合成方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
EP0002341B1 (en) 1977-11-28 1982-01-20 Barry Boettcher Complexes of bivalent copper, methods of preparation thereof and compositions containing said complexes
US5691364A (en) 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CZ154398A3 (cs) 1995-11-23 1998-08-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Pevné směsi cyklodextrinů připravené vytlačováním taveniny
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ATE232521T1 (de) 1998-03-27 2003-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Hiv hemmende pyrimidin derivate
ES2361146T3 (es) 1998-03-27 2011-06-14 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de la piramidina inhibitatoria de vih.
JP2000035628A (ja) 1998-07-16 2000-02-02 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
EP1107957B1 (en) 1998-08-29 2006-10-18 AstraZeneca AB Pyrimidine compounds
AU762523C (en) * 1998-11-10 2004-02-12 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV replication inhibiting pyrimidines
ATE226208T1 (de) 1999-03-09 2002-11-15 Upjohn Co 4-oxo-4,7-dihydro-thieno(2,3-b)pyridin-5- carboxamide als antivirale mittel
CN1348370A (zh) 1999-04-15 2002-05-08 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 环状蛋白酪氨酸激酶抑制剂
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE19945982A1 (de) 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
DE60025837T2 (de) 1999-09-24 2006-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Antivirale feste dispersionen
US20030004174A9 (en) 2000-02-17 2003-01-02 Armistead David M. Kinase inhibitors
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
JP5230050B2 (ja) * 2000-05-08 2013-07-10 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｉｖ複製阻害剤
US6596729B2 (en) * 2000-07-20 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-2-pyridone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
PL364658A1 (pl) 2001-03-02 2004-12-13 Smithkline Beecham Corporation Benzofenony jako inhibitory odwrotnej transkryptazy
EP1373257B9 (en) 2001-03-29 2008-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
JO3429B1 (ar) * 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
CA2457526A1 (en) 2001-08-29 2003-03-13 Umd, Inc. Vaginal delivery of chemotherapeutic agents and inhibitors of membrane efflux systems for cancer therapy
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1504047B1 (en) 2002-05-03 2007-12-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Polymeric microemulsions
AU2003266413B2 (en) * 2002-08-09 2009-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
WO2004050068A1 (en) 2002-11-29 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20050104B1 (hr) 2014-02-14
EP1529032B1 (en) 2013-04-24
AU2003266413A1 (en) 2004-03-03
CY1114428T1 (el) 2016-08-31
NO20050524L (no) 2005-02-01
US20060167253A1 (en) 2006-07-27
KR101140785B1 (ko) 2012-05-03
TW200418810A (en) 2004-10-01
CL2010000284A1 (es) 2010-08-20
BR0313545A (pt) 2005-07-12
CN1681774A (zh) 2005-10-12
HRP20050104A2 (en) 2006-03-31
PT1529032E (pt) 2013-07-11
CA2493794A1 (en) 2004-02-26
KR20100127889A (ko) 2010-12-06
JP2005537303A (ja) 2005-12-08
TWI314146B (en) 2009-09-01
CN101481356B (zh) 2012-07-11
CN100554245C (zh) 2009-10-28
CN102702111B (zh) 2014-12-17
IL166710A (en) 2010-12-30
US7399856B2 (en) 2008-07-15
NZ538611A (en) 2007-03-30
SI1529032T1 (sl) 2013-08-30
US7705148B2 (en) 2010-04-27
NO330013B1 (no) 2011-02-07
CA2686429C (en) 2010-11-16
CA2686429A1 (en) 2004-02-26
CN101481356A (zh) 2009-07-15
AR040964A1 (es) 2005-04-27
KR101086678B1 (ko) 2011-11-25
MY144894A (en) 2011-11-30
BR0313545B1 (pt) 2021-07-27
IS2980B (is) 2017-09-15
HK1081527A1 (en) 2006-05-19
PL373679A1 (pl) 2005-09-05
KR20050040906A (ko) 2005-05-03
EA200500325A1 (ru) 2005-06-30
DK1529032T3 (da) 2013-07-08
IS7621A (is) 2004-12-29
ES2422196T3 (es) 2013-09-09
CN102702111A (zh) 2012-10-03
CN102225902A (zh) 2011-10-26
EP1529032A1 (en) 2005-05-11
CA2493794C (en) 2010-05-25
HK1129671A1 (en) 2009-12-04
HK1161869A1 (en) 2012-08-10
IL166710A0 (en) 2006-01-15
EA007953B1 (ru) 2007-02-27
HK1174922A1 (en) 2013-06-21
WO2004016581A1 (en) 2004-02-26
CN102225902B (zh) 2013-04-24
MXPA05001541A (es) 2005-04-19
US20080167464A1 (en) 2008-07-10
AU2003266413B2 (en) 2009-04-02
US20070191407A1 (en) 2007-08-16
US7563922B2 (en) 2009-07-21
JP4822707B2 (ja) 2011-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL208533B1 (pl) Sposób otrzymywania 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu oraz sposób otrzymywania związku pośredniego
US5917041A (en) Chloropyrimidine intermediates
JP2528218B2 (ja) ピリミジン誘導体
US4180578A (en) 2,4-Diamino-5-(4'-methylthio)benzylpyrimidenes, compounds, compositions and method of use
US20250282747A1 (en) Methods and compounds useful in the synthesis of an aak1 inhibitor
BRPI0313545B1 (pt) Processos para a preparação de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil] amino]benzonitrila
HK1161869B (en) Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
HK1081527B (en) Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
HK1129671B (en) Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
HK1174922B (en) Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
HK1004087B (en) Chloropyrimidine intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification