KR101879468B1

KR101879468B1 - 릴피비린 중간체의 제조를 위한 공정

Info

Publication number: KR101879468B1
Application number: KR1020137011114A
Authority: KR
Inventors: 무쿤드 케샤브 구르자르; 골라크챤드라 수다르샨 마이캅; 샤쉬칸트 강가람 조쉬; 사친 아라빈드 바드헤; 사티쉬 메타 사미트
Original assignee: 엠큐어 파마슈티컬즈 리미티드
Priority date: 2011-04-15
Filing date: 2012-04-09
Publication date: 2018-07-17
Also published as: EP2643294B1; AP2013006779A0; ES2604405T3; WO2012143937A3; KR20130143046A; EA024409B1; JP5870183B2; ZA201302020B; JP2014522385A; EA201301170A1; EP2643294A4; WO2012143937A2; US20140275538A1; EP2643294A2; US8952155B2; BR112013016546A2

Abstract

본 발명은 팔라듐 아세테이트의 존재에서 아크릴로니트릴과 2,6-디메틸-4-아미노-1-카르복시벤질 페닐아민 (VI)의 디아조늄 이온의 테트라플루오로보레이트 염을 반응시키는 단계, 이후 산을 이용한 처리 및 이후 바람직하지 않은 Z 이성질체가 0.5% 미만인 그의 염산염 (II)으로의 전환단계를 포함하는 공정에 의한, 핵심 릴피비린(Rilpivirine) 중간체 즉, (E)-4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐아민 염산염 (II)의 제조에 관한 것이고, Z-이성질체를 0.1% 미만으로 가지는 가지는 릴피비린 염산염을 제공한다.

Description

릴피비린 중간체의 제조를 위한 공정{PROCESS FOR PREPARATION OF RILPIVIRINE INTERMEDIATE}

본 발명은 릴피비린(Rilpivirine) 염산염의 합성을 위한 신규한, 비용 효과적이고 입체선택적인 공정에 관한 것이다. 전형적으로, 본 발명은 핵심 릴피비린 중간체 즉, (E)-4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐아민 염산염의 입체선택적인 합성에 관한 것이며 여기서 상기 바람직한 E 이성질체가 0.5% 미만의 바람직하지 않은 Z 이성질체로 선택적으로 수득되며 이를 통해 Z-이성질체를 0.1% 미만으로 가지는 릴피비린 염산염을 얻는 것을 돕는다.

화학적으로 4-{[4-({4-[(1E)-2-시아노에테닐]-2,6-디메틸페닐}아미노)피리미딘-2-일]아미노}벤조니트릴로서 공지된 릴피비린은 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제(NNRTI)이며 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 복제 저해 특성을 나타낸다. 릴피비린은 항-HIV 제제에서 염산염으로서 사용된다.

릴피비린 염산염 (I)

통상적으로, 릴피비린 염산염 (I)의 합성을 위해 따르는 다양한 공정은, 일반적으로 식 (II)의 핵심 중간체, (E)-4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐아민 염산염의 제조를 포함한다.

(E)-4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐아민 염산염 (II)

WO 03/016306은 최초로 4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐아민의 합성을 위해 상이한 경로를 포함하는 랄피비린의 합성을 개시하였다. 첫 번째 경로는 4-브로모-2,6-디메틸페닐아민의 아미노 기를 N,N-디메틸메탄이미드아미드로 전환시킴으로써 보호하는 단계, 그 후에 n-부틸 리튬 및 디메틸포름아미드를 포함하는 포르밀화 단계를 포함하였다. 수득된 포르밀 유도체를 디에틸(시아노메틸) 포스포네이트로 처리하여 시아노에테닐 화합물을 얻었고 이 화합물을 염화아연을 사용하여 탈보호하여 미지의 E/Z 비를 가지는 시아노에테닐페닐아민 중간체를 수득하였다. 상기 경로는 아민을 이미드로 전환시킴에 의한 아민의 보호 단계, 부틸 리튬과 같은 고감습성(moisture sensitive)이고 발화성인(pyrophoric) 염기의 사용 단계 및 저수율의 포르밀화 반응 단계를 포함하는 합성의 복잡한 순서를 수반하였다. 모든 이들 요인들은 상기 공정을 산업적 규모에서 매우 실행불가하게 만들었다.

WO 03/016306에 개시된 두 번째 경로는 시아노에테닐페닐아민 중간체의 합성을 위한 출발 물질로서 4-아이오도-2,6-디메틸페닐아민을 사용하였고, 상기 합성은 나트륨 아세테이트 및 탄소상 팔라듐과 같은 불균일 촉매의 존재에서 130℃에서 적어도 12 시간 동안 아크릴로니트릴과 디메틸페닐아민 유도체를 반응시키는 단계를 포함하였다. 바람직한 화합물의 단리는 복수의 용매를 이용한 용매 처리 단계, 그 이후의 증발 단계를 포함하였다. 상기 경로는 또한 불포화된 중간체 생성물의 E/Z 비에 대한 어떠한 설명도 제공하지 않는다. 비록 상기 경로가 포스핀 리간드의 사용을 회피함에도 불구하고, 긴 반응 시간 및 중간 수율과 연관되는 순수한 할로-페닐아민 유도체의 입수가능성의 문제가 이 경로의 상업적 유용성을 막는다.

WO 03/016306에 개시된 세 번째 경로는 팔라듐 아세테이트, 트리스(2-메틸페닐)포스핀 및 N,N-디에틸에탄아민의 존재에서 아크릴아미드와 4-브로모-2,6-디메틸페닐아민의 반응을 포함하였다. 수득된 아미드를 염화 포스포릴을 사용하여 탈수화하여 4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐아민을 67%의 중간 수율로 얻었으며, E/Z 비에 대한 언급은 없었다.

비록 이들 경로로부터 수득된 시아노에테닐 유도체에 관한 E/Z 이성질체 비는 상기 특허에 구체적으로 개시되지 않지만, 상기 언급된 반응의 재현성을 통해 70/30 내지 80/20의 E/Z 비를 제공함이 확인되었다.

시아노에테닐 기를 릴피비린 내에 도입하기 위한 다양한 다른 방법들이 또한 문헌에 보고되어 있다. Journal of Medicinal Chemistry (2005), 48, 2072-79는 80/20의 E/Z 이성질체 비를 가지는 생성물을 제공하기 위해 상응하는 알데히드와 시아노메틸 트리페닐포스포늄 클로라이드의 비티히(Wittig) 또는 워즈워스-에몬스(Wadsworth-Emmons) 반응을 개시한다. 트리-o-톨릴포스핀 및 팔라듐 아세테이트의 존재에서 아릴 브로마이드와 아크릴로니트릴의 반응을 포함하는 헥(Heck) 반응의 대안적인 방법은 동일한 화합물을 90/10의 더 높은 E/Z 이성질체 비로 제공하였다. 상기 방법은 불포화 중간체 내에 Z 이성질체가 상당한 비율로 존재한다는 점에서 추가적인 정제를 필요로 하였다.

유사한 방법이 Organic Process Research and Development (2008), 12, 530-536에 개시되어 있다. 그러나, 4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐아민의 E/Z 비는 80/20인 것으로 밝혀졌고, 이는 에탄올 및 이소프로판올 혼합물을 이용하여 화합물을 그의 염산염으로 전환한 후에 98/2 (E/Z)까지 향상되는 것이 발견되었다.

전술된 내용으로부터 선행기술의 방법이 하기의 단점들을 수반한다는 점이 분명해질 것이다:

a) Z 이성질체의 높은 비율, 이것은 컬럼 크로마토그래피 기술, 결정화, 또는 복수의 용매를 이용한 순차적인 처리를 이용하는 복잡한 정제를 필요로 하며, 이러한 정제는 전반적인 수율을 떨어뜨린다,

b) 포르밀화된 벤젠아민 유도체에 시아노에테닐 기를 도입하는 것은 n-부틸 리튬과 같은 산업적 규모에서 바람직하지 않은 감습성 시약을 포함한다. 게다가, 상기 방법은 시아노메틸 포스포네이트 에스테르를 사용하며, 복잡한 정제를 요하고 궁극적으로는 수율을 떨어뜨리는 Z 이성질체의 비율 및 더 높은 백분율의 불순물에 대해 언급이 없다,

c) 선행기술 경로는 고비용이며, 대량 규모 작업에 있어서는 환경에 유독한 포스핀 리간드의 사용을 포함한다,

d) 선행기술 방법은 테트라부틸 암모늄 브로마이드와 같은 상 전이(phase transfer) 촉매를 화학량론적 양으로 사용하며 반응은 최대 140-150℃의 매우 높은 온도에서 수행된다.

따라서, 0.5% 미만의 Z-이성질체를 가지는 식 (II)의 (E)-4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐아민 염산염의 제조를 위해 어떠한 정제도 수반하지 않으며 포스핀 시약의 사용도 포함하지 않는, 향상된, 편리하고 비용 효과적이며, 결과적으로 규제 기준에 준하는 릴피비린 염산염 (I)을 제공하는 공정을 개발할 필요성이 존재한다.

본 발명자는 핵심 릴피비린 중간체인, (E)-4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐아민 염산염 (II)의 입체선택적인 합성을 위한 공정을 개발하였고, 이 공정은 디아조늄 이온의 테트라플루오로보레이트 염을 제공하기 위해 2,6-디메틸-4-아미노-1-카르복시벤질 페닐아민을 디아조화하고, 그 이후 알칼리 테트라플루오로보레이트를 이용하여 처리한 후 상기 염을 팔라듐 (II) 아세테이트의 존재에서 아크릴로니트릴과 반응시키고 이어서 산을 이용하여 아미노 기를 탈보호시킨 다음 염산으로 처리하여 0.5% 미만의 Z 이성질체 함량을 가지고 75-80%의 수율로 화합물 (II)의 바람직한 E 이성질체를 얻는 것을 포함한다. 상기 화합물 (II)은 이후에 0.1% 미만의 Z 이성질체 함량을 갖는 식 (I)의 릴피비린 염산염으로 전환되었다.

본 발명의 목적은 환경에 유독한 포스핀 시약의 사용을 수반하지 않는, 편리하고, 비용-효과적이며, 산업적으로 실행가능한 공정에 의해 0.5% 미만의 Z 이성질체를 가지는 (E)-4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸 페닐아민 염산염 (II)을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 상업적 규모의 합성에 적합하고, 유해하지 않은 비감습성 시약을 사용함으로써 4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐아민 염산염 (II)의 E 이성질체가 선택적으로 합성되는 공정을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 바람직하지 않은 Z 이성질체를 0.5% 미만으로 갖는 식 (II)의 (E)-4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸 페닐아민 염산염을 이용하여 0.1% 미만의 Z-이성질체 함량을 갖는 릴피비린 염산염 (I)의 제조를 위한 효율적이고 비용-효과적인 공정을 제공하는 것이다.

본 발명은 바람직한 순도를 가지는 식 (II)의 (E)-4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐아민 염산염의 합성을 위한 신규한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 한 양상은 염산에서 2,6-디메틸-4-아미노-1-카르복시벤질 페닐아민 (V)과 아질산나트륨을 반응시킨 후, 상기 디아조화된 화합물을 나트륨 테트라플루오로보레이트로 처리하여 상응하는 식 (VI)의 테트라플루오로보레이트 염을 얻고, 상기 염을 팔라듐 아세테이트 및 용매의 존재에서 아크릴로니트릴과 반응시켜 화합물 (VII)을 얻고, 이 화합물을 산을 이용한 탈보호 후 염산으로 처리하여 화합물 (II)을 얻는 것을 포함하는 공정에 의한, 0.5% 미만의 Z-이성질체를 가지는 (E)-4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐아민 염산염 (II)의 제조를 위한 신규하고 비용-효과적인 공정에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 양상은 0.1% 미만의 Z 이성질체를 가지는 릴피비린 염산염 (I)의 제조를 위한 신규하고 비용-효과적인 공정에 관한 것이며, 상기 공정은 용매로서의 아세토니트릴 내에서, 식 (II)의 (E)-4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐아민 염산염과 식 (XI)의 4-[(4-클로로-2-피리미디닐)아미노] 벤조니트릴을 반응시키는 단계, 알칼리성 pH에서 릴피비린 유리 염기를 단리하는 단계, 임의로 아세톤을 이용하여 정제하는 단계, 디메틸 설폭사이드에 용해하는 단계, 혼합물을 50-55℃까지 가열하는 단계 및 염산을 부가한 후 물을 부가하는 단계 및 25-30℃의 온도에서 0.1% 미만의 Z 이성질체를 가지는 릴피비린 염산염을 단리하는 단계를 포함한다.

본 발명의 목적은 하기의 상세한 설명으로부터 더욱 명백해질 것이다.

본 발명자는 0.5% 미만의 Z 이성질체를 가지는 (E)-4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐아민 염산염 (II)이 2,6-디메틸-4-아미노-1-카르복시벤질 페닐아민의 디아조늄 테트라플루오로보레이트 염과 아크릴로니트릴의 팔라듐 아세테이트 촉매된 반응에 의해 75-80% 수율로 제조될 수 있음을 예기치 않게 발견하였다. 게다가, 화합물 (II)로부터 수득된 릴피비린 염산염이 0.1% 미만의 Z 이성질체를 가지는 것을 발견하였다 (도식 1).

도식 1: 릴피비린의 제조를 위해 본 발명에서 실시된 방법

식 (V)의 화합물은 2,6-디메틸-4-니트로아닐린 (III)과 벤질클로로포르메이트의 반응에 의해 3,5-디메틸-4-카르복시벤질아민-1-니트로벤젠 (IV)을 얻었고, 이것을 이후 용매로서의 메탄올에서 염화 제1주석을 이용하여 환원시킴으로써 3,5-디메틸-4-카르복시벤질아민-1-페닐아민 염산염 (Va)으로 전환하여 제조하였다.

한 구체예에서, 식 (Va)의 3,5-디메틸-4-카르복시벤질아민-1-벤젠아민 염산염을 0 내지 25℃의 수성 매체 내에서 염산의 존재에서 아질산나트륨으로 처리하여 디아조늄 화합물을 얻었다. HPLC로 관찰된 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 수성 테트라플루오로보레이트 용액으로 처리하여 3,5-디메틸-4-카르복시벤질아미노-1-디아조늄 테트라플루오로보레이트 (VI)를 얻었다.

수성 테트라플루오로보레이트 용액은 나트륨 테트라플루오로보레이트 또는 칼륨 테트라플루오로보레이트와 같은 알칼리 테트라플루오로보레이트를 물에 용해시켜 30-50% 수성 용액을 얻음으로써 제조하였다.

분리되어 나온 식 (VI)의 아렌디아조늄 테트라플루오로보레이트 염을 여과하고 건조하였다. 유기 용매를 상기 식 (V)의 화합물에 부가하였다.

유기 용매는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군에서 선택하였다.

상기 혼합물에 팔라듐 아세테이트의 존재에서 아크릴로니트릴을 점차적으로 부가하고 주변 온도에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 물질을 여과하고 농축하여 2,6-디메틸-4-(2-시아노에테닐)-1-카르복시벤질 페닐아민 (VII)을 함유하는 잔사를 얻었다.

유기산 또는 무기산 그러나 바람직하게는 테트라플루오로아세트산과 같은 유기산을 화합물 (VII)의 탈보호를 위해 사용하였다.

테트라플루오로아세트산을 상기 잔사에 부가하고 40-60℃에서 TLC로 관찰하여 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 물질을 물로 퀀칭하고 액체 암모니아로 중화하였다. 혼합물을 톨루엔과 같은 수-혼화성 용매로 추출하였다. 유기층을 농축하고 이소프로판올과 같은 알코올과 디이소프로필 에테르와 같은 에테르의 혼합물로 처리하였다. 이소프로판올에 용해된 염산을 이후 상기 혼합물에 부가하여 (E)-4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐아민 염산염 (II)을 분리해내었다.

화합물 (II)은 75-80%의 수율로 수득되었고 Z 이성질체를 0.5% 미만으로 가지는 것을 확인하였고 이는 릴피비린 염산염에서 쉽게 0.1% 미만까지 감소되었다는 점을 강조하는 것이 적절하다.

상기 방법은, (E)-4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐아민 염산염 (II)이 2% 초과의 Z 이성질체를 가지고 단리되며 릴피비린 염산염 (I) 내에 바람직한 한도 미만으로 Z 이성질체를 수득하기 위해서 반복적인 정제를 요하는 선행기술 방법과 매우 대조적이다.

(E)-4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐아민 염산염 (II)을 이후 아세토니트릴에 용해시키고 4-[(4-클로로-2-피리미디닐)아미노]벤조니트릴 (XI)을 첨가한 후에, 수득된 혼합물을 HPLC로 관찰하여 반응이 완료될 때까지 70 내지 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 이후 40℃까지 냉각하였고 반응 혼합물을 탄산 나트륨과 같은 무기 염기의 수성 용액으로 알칼리성이 되도록 하였을 때 릴피비린 염기가 분리되어 나오기 시작하였다.

릴피비린 유리 염기를 이후 아세톤과 같은 유기 용매 내에서 환류시킴으로써 정제하였고 임의로 탄소 처리한 후에 부분적으로 농축하고, 냉각하고 여과하였다.

약 0.6%의 Z-이성질체를 갖는 젖은 케이크를 건조시키고, 디메틸 설폭사이드에 용해하고, 50-55℃에서 염산과 서서히 혼합한 후에 동일한 온도에서 물로 희석하였다.

분리되어 나온 최종 생성물을 25 내지 30℃에서 여과하고 물로 세척하여 0.1% 미만의 Z-이성질체를 가지는 릴피비린 염산염을 얻었다. 0.1% 미만의 Z 이성질체 함량을 갖는 최종 생성물을 얻는데 있어서 여과 온도가 핵심적이라는 점이 관찰되었다.

본 발명자는 어떠한 추가적인 정제도 필요하지 않았고 이를 통해 임의의 수율 손실 기회를 미연에 방지하였음을 발견하였다.

릴피비린 유리 염기의 제조를 위해 필요한 식 (XI)의 화합물을 도식-2에 개시된 바와 같이 수득하였다.

도식 2: 4-[(4- 클로로 -2- 피리미디닐 )아미노] 벤조니트릴 ( XI )의 제조

식 (VIII)의 4-히드록시-2-티오메틸피리미딘을 170 내지 190℃의 온도 범위에서 그리고 용매의 부재에서 식 (IX)의 4-아미노벤조니트릴로 처리하여 바람직한 순도의 식 (X)의 4-[(4-히드록시-2-피리미디닐)아미노]벤조니트릴을 얻었다.

화합물 (X)을 추가로 옥시염화인으로 처리하여 식 (XI)의 4-[(4-클로로-2-피리미디닐)아미노] 벤조니트릴을 얻었다. 상기 반응은 60 내지 80℃의 온도 범위에서, 용매로서 톨루엔을 사용하여 수행하였다.

다음의 실시예는 본 발명을 설명하는 것으로 이해된다. 이들 실시예는 본 발명을 예시하며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 간주되어서는 안된다.

실시예

실시예 1:

3,5-디메틸-4- 카르복시벤질아민 - 페닐 -1- 디아조늄 테트라플루오로보레이트 ( VI )의 합성

3,5-디메틸-4-카르복시벤질아민-1-페닐아민 염산염(150 gms)을 물(1500 ml)에 부가하였고 반응 혼합물을 10 내지 15℃까지 냉각시켰다. 진한 염산(150 ml)을 반응 물질에 천천히 부가하고, 그 후에 50% 수성 아질산나트륨 용액(102 ml)을 부가하고 동일한 온도에서 교반하였다. TLC로 관찰된 반응의 완료 후, 나트륨 테트라플루오로보레이트의 50% 수성 용액(323 ml)을 반응 물질에 부가하고 교반하였다. 반응 물질로부터 분리되어 나온 테트라플루오로보레이트 염을 여과하고 건조하여 3,5-디메틸-4-카르복시벤질아민-페닐-1-디아조늄 테트라플루오로보레이트를 얻었다.

수율 = 165 gms

% 수율: 91%

실시예 2:

2,6-디메틸-4-(2- 시아노에테닐 )-1- 카르복시벤질 페닐아민 ( VII )의 합성

아크릴로니트릴(43.1 gms)을 메탄올(2000 ml) 내 3,5-디메틸-4-카르복시벤질아민-페닐-1-디아조늄 테트라플루오로보레이트(200 gms)에 천천히 부가하였다. 팔라듐 아세테이트(5 gms)를 25 내지 30℃에서 교반 하에 반응 물질에 부가하고 반응 물질을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 완료되면, 반응 물질을 여과하고, 농축하여 2,6-디메틸-4-(2-시아노에테닐)-1-카르복시벤질페닐아민 (VII)을 함유하는 잔사를 얻었고 이를 다음 반응을 위해 사용하였다.

수율 = 161 gms

실시예 3:

2,6-디메틸-4-(2- 시아노에테닐 ) 페닐아민 염산염 ( II )의 합성

테트라플루오로아세트산(600 ml)을 25 내지 30℃에서 실시예 2로부터 수득한 2,6-디메틸-4-(2-시아노에테닐)-1-카르복시벤질 페닐아민의 잔사(161 gms)에 천천히 부가하고 반응 물질을 45-60℃에서 TLC로 관찰하여 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 물(1800 ml)을 반응 물질에 부가하고, 수성 암모니아로 중화시키고 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 분리하고 농축하여 2,6-디메틸-4-(2-시아노에테닐)페닐아민을 얻었다. 잔사를 이소프로판올 및 디이소프로필 에테르의 1:1 혼합물(1000 ml)과 혼합하고 이소프로판올 내에 용해된 HCl로 처리하여 2,6-디메틸-4-(2-시아노에테닐)페닐아민 염산염 (II)을 얻었고 이를 25-30℃까지 냉각시키고, 여과하고 건조하였다.

수율 = 90 g

% 수율: 80% (화합물 VI을 기초로 함)

실시예 4:

3,5-디메틸-4- 카르복시벤질아민 -1-니트로벤젠 ( IV )의 합성

벤질클로로포르메이트의 용액(1027 gms; 톨루엔 내 50% 용액)을 25 내지 30℃에서 톨루엔(1000 ml) 내 2,6-디메틸-4-니트로아닐린(100 gms)의 현탁액에 천천히 부가하였다. 상기 혼합물을 반응이 완료될 때까지 환류시켰다. 반응 혼합물을 10-15℃로 냉각시키고, 여과하고 건조하여 3,5-디메틸-4-카르복시벤질아민-1-니트로벤젠 (IV)을 얻었다.

수율: 160 g

% 수율: 88%

실시예 5:

3,5-디메틸-4- 카르복시벤질아민 -1- 페닐아민 염산염 ( Va )의 합성

염화 제1주석 2수화물(394 gms)을 3,5-디메틸-4-카르복시벤질아민-1-니트로벤젠(150 gms)과 메탄올(1500 ml)의 혼합물에 부가하였다. 반응 물질을 60 내지 65℃까지 가열하고 HPLC로 관찰하여 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 물(750 ml)로 희석하였다. 수산화나트륨(2000 ml)의 20% 용액을 15 내지 20℃에서 교반하면서 천천히 부가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 10-15℃에서 염산과 함께 교반하여 3,5-디메틸-4-카르복시벤질아민-1-페닐아민 염산염 (Va)을 분리하였고, 이것을 여과하고 건조하였다.

수율 = 145 gms

% 수율: 94%

실시예 6:

4-[(4- 클로로 -2- 피리미디닐 )아미노] 벤조니트릴 (X)의 합성

4-히드록시-2-티오메틸피리미딘 (VIII)(500 gms)과 4-아미노벤조니트릴 (IX; 1246.5 g)의 혼합물을 교반하면서 100 내지 125℃까지 천천히 가열하고, 그 후에 추가로 180 내지 185℃로 가열하고 상기 온도를 HPLC로 관찰하여 반응이 완료될 때까지 유지하였다. 반응 물질을 이후 100-110℃까지 냉각시키고 여기에 톨루엔(2000 ml)을 부가하였다. 반응 물질을 100 내지 110℃에서 교반하고, 주변 온도까지 냉각시키고, 여과하고 건조하여 4-[(4-히드록시-2-피리미디닐)아미노]벤조니트릴을 얻었다. 여기에 톨루엔(2500 ml)을 부가하고 옥시염화인(434.5 gms)을 50 내지 70℃에서 상기 혼합물에 천천히 부가하였다. 반응 물질을 70 내지 75℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하고 10-20℃까지 냉각하고, 물로 퀀칭하고 탄산 나트륨 용액을 부가하여 중화시키고, 10-20℃에서 여과하고 건조하여 4-[(4-클로로-2-피리미디닐)아미노]벤조니트릴 (X)을 얻었다.

수율 = 450 g

% 수율: 83%

실시예 7:

릴피비린 염산염의 합성

4-[(4-클로로-2-피리미디닐)아미노]벤조니트릴(100 gms) 및 2,6-디메틸-4-(2-시아노에테닐) 페닐아민 염산염(90.65 gms)을 불활성 대기에서 아세토니트릴(800 ml)과 혼합하고 HPLC로 관찰하여 반응이 완료될 때까지 85-90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 40℃까지 냉각시키고 반응 물질의 pH를 20% 탄산 나트륨 용액을 이용하여 약 pH 10까지 조정하였다. 반응 물질을 5 내지 10℃에서 여과하고 건조하여 릴피비린(110 gms)을 얻었다. 이렇게 수득된 릴피비린을 아세톤(3600 ml)에 용해하고 임의로 차콜 처리한 후에 500 ml까지 농축시키고 5-10℃에서 여과하고, 건조하여 릴피비린(80 gms)을 얻었고, 이후 이를 디메틸 설폭사이드(338 ml)에 부가하고 70-75℃까지 가열하였다. 혼합물을 50 내지 55℃까지 냉각시키고 일정하게 교반하면서 염산(25 ml)과 혼합하였다. 물(1350 ml)을 40 내지 45℃에서 상기 혼합물에 부가하고, 이를 추가로 교반하고 냉각하였다. 반응 물질을 25 내지 30℃에서 여과하고 젖은 케이크를 건조하여 0.1% 미만의 Z 이성질체를 가지는 90그램의 릴피비린 염산염 (I)을 얻었다.

Claims

염산에서 2,6-디메틸-4-아미노-1-카르복시벤질 페닐아민 (V)과 아질산나트륨을 반응시켜 디아조화된 화합물을 얻고, 상기 디아조화된 화합물을 알칼리 테트라플루오로보레이트로 처리하여 상응하는 식 (VI)의 테트라플루오로보레이트 염을 얻고, 상기 염을 팔라듐 아세테이트 및 용매의 존재에서 아크릴로니트릴과 반응시켜 화합물 (VII)을 얻고, 이 화합물을 산을 이용한 탈보호 후 염산으로 처리하여 0.5% 미만의 Z-이성질체를 가지는 화합물 (II)을 얻는 것을 포함하는, 식 (II)의 (E)-4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐아민 염산염을 제조하기 위한 공정:

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제1항에 있어서, 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군에서 선택된 방법.
제1항에 있어서, 화합물 (VII)의 탈보호는 유기산 및 무기산을 이용하여 수행되는 방법.
제3항에 있어서, 상기 산은 유기산인 방법.
제1항에 있어서, 알칼리 테트라플루오로보레이트는 나트륨 테트라플루오로보레이트 및 칼륨 테트라플루오로보레이트로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
식 (VI)의 3,5-디메틸-4-(카르복시벤질아민)페닐-1-디아조늄 테트라플루오로보레이트 염을 팔라듐 아세테이트 (II)의 존재에서 아크릴로니트릴로 처리하여 식 (VII)의 화합물을 얻는 단계, 이 화합물을 산을 이용한 탈보호 후 염산으로 처리하여, 0.5% 미만의 Z 이성질체를 가지는 (E)-4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐아민 염산염 (II)을 얻는 단계, (E)-4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐아민 염산염 (II)을 용매로서의 아세토니트릴 내에서 식 (XI)의 4-[(4-클로로-2-피리미디닐)아미노] 벤조니트릴로 처리하여, 알칼리성 pH에서 릴피비린 유리 염기를 얻는 단계, 이를 디메틸 설폭사이드에 용해하는 단계, 혼합물을 50-55℃까지 가열하는 단계, 염산을 부가한 후 물을 부가하여 0.1% 미만의 Z 이성질체를 가지는 릴피비린 염산염을 얻는 단계를 포함하는, 릴피비린 염산염 (I)을 제조하기 위한 공정:

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제1항에 있어서, 식 (V)의 화합물은 2,6-디메틸-4-니트로아닐린과 벤질 클로로포르메이트를 반응시켜 3,5-디메틸-4-카르복시벤질아민-1-니트로벤젠을 얻고 이를 이후 염화 제1주석으로 처리하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 방법.
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