EA024409B1 - Улучшенный способ получения промежуточного соединения для синтеза рилпивирина - Google Patents

Улучшенный способ получения промежуточного соединения для синтеза рилпивирина Download PDF

Info

Publication number
EA024409B1
EA024409B1 EA201301170A EA201301170A EA024409B1 EA 024409 B1 EA024409 B1 EA 024409B1 EA 201301170 A EA201301170 A EA 201301170A EA 201301170 A EA201301170 A EA 201301170A EA 024409 B1 EA024409 B1 EA 024409B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
hydrochloride
dimethyl
tetrafluoroborate
Prior art date
Application number
EA201301170A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201301170A1 (ru
Inventor
Мукунд Кешав Гурджар
Голакчандра Сударшан Майкап
Шашикант Гангарам Джоши
Сачин Аравинд Бадхе
Самит Сатиш Мехта
Original Assignee
Эмкьюар Фармасьютикалз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эмкьюар Фармасьютикалз Лимитед filed Critical Эмкьюар Фармасьютикалз Лимитед
Publication of EA201301170A1 publication Critical patent/EA201301170A1/ru
Publication of EA024409B1 publication Critical patent/EA024409B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/04—Preparation of carboxylic acid nitriles by reaction of cyanogen halides, e.g. ClCN, with organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/34—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring with cyano groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретение относится к получению ключевого промежуточного соединения для рилпивирина, а именно гидрохлорида (Е)-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфениламина (II), способом, включающим взаимодействие соли тетрафторбората иона диазония 2,6-диметил-4-амино-1-карбоксибензилфениламина (VI) с акрилонитрилом в присутствии ацетата палладия с последующей обработкой кислотой и его последующую конверсию в соль гидрохлорид (II), при этом нежелательного изомера Z имеется менее 0,5%, который дает гидрохлорид рилпивирина, имеющий менее 0,1% изомера Z.

Description

Настоящее изобретение относится к новому рентабельному и стереоселективному способу синтеза гидрохлорида рилпивирина. Типично изобретение относится к стереоселективному синтезу ключевого промежуточного для рилпивирина соединения, а именно гидрохлорида (Е)-4-(2-цианоэтенил)-2,6диметилфениламина, при этом нужный изомер Е получают селективно с содержанием нежелательного изомера Ζ менее 0,5%, что способствует получению гидрохлорида рилпивирина с содержанием изомера Ζ менее 0,1%.
Предшествующий уровень техники
Рилпивирин, известный как соединение 4-{[4-({4-[(1Е)-2-цианоэтенил]-2,6-диметилфенил}амино)пиримидин-2-ил]амино}бензонитрил, является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ΝΝΚΤΙ) и обнаруживает ингибирующие свойства в отношении репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Рилпивирин используют в виде его соли гидрохлорида в препаратах против ВИЧ:
Обычно различные способы синтеза гидрохлорида рилпивирина (I) включают, как правило, получение ключевого промежуточного соединения гидрохлорида (Е)-4-(2-цианоэтенил)-2,6диметилфениламина формулы (II):
В АО 03/016306 впервые раскрывается синтез рилпивирина, включающий различные пути синтеза 4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфениламина. Первый путь включает защиту аминогруппы 4-бром-2,6-диметилфениламина путем превращения в Ν,Ν-диметилметанимидамин с последующим формилированием с участием н-бутиллития и диметилформамида. Полученное формилсодержащее производное обрабатывают диэтил(цианометил)фосфонатом, получают цианоэтенильное соединение, из которого удаляют защитную группу с использованием хлорида пинка, и получают промежуточный цианоэтенилфениламин с нераскрытым соотношением Е/Ζ. Такой путь включает тщательно разработанную последовательность синтеза, включающую защиту амина путем превращения его в имид, использование высоко влагочувствительного и пирофорного основания, такого как бутиллитий, и низкий выход реакции формилирования. Все указанные факторы делают способ совершенно нежизнеспособным для промышленного масштаба.
На втором пути, раскрытом в АО 03/016306, используют 4-йод-2,6-диметилфениламин в качестве исходного материала для синтеза промежуточного цианоэтенилфениламина, который включает взаимодействие производного диметилфениламина с акрилонитрилом в течение по меньшей мере 12 ч при 130°С в присутствии ацетата натрия и гетерогенного катализатора, такого как палладий на угле. Выделение нужного соединения включает обработку несколькими растворителями с последующим выпариванием. На таком пути также не приводятся какие-либо детали по соотношению Е/Ζ ненасыщенного промежуточного продукта. Хотя на таком пути избегают использования фосфиновых лигандов, но длительное время реакции и проблема доступности чистых галогенфениламиновых производных в сочетании с умеренным выходом ставят под сомнение промышленную применимость такого пути.
Третий путь, раскрытый в АО 03/016306, включает взаимодействие 4-бром-2,6-диметилфениламина с акриламидом в присутствии ацетата палладия, трис-(2-метилфенил)фосфина и Ν,Ν-диэтилэтанамина. Полученный амид дегидрируют с использованием фосфорилхлорида и получают 4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфениламин с умеренным выходом 67% без упоминания о соотношении Е/Ζ.
Хотя соотношение изомеров Е/Ζ для цианоэтенильного производного, полученного такими путями, в патенте конкретно не раскрывается, однако найдено, что сходимость результатов вышеуказанных реакций обеспечивает соотношение Е/Ζ между 70/30 и 80/20.
- 1 024409
В литературе также сообщается о различных других способах введения цианоэтинильной группы в рилпивирин. В 1оигпа1 о£ Мейю1иа1 СНсппПгу. (2005), 48, 2072-79 раскрывается реакция Виттига или Уодсворса-Эммонса соответствующего альдегида с хлоридом цианометилтрифенилфосфония с образованием продукта с соотношением изомеров Ε/Ζ 80/20. Альтернативный способ с реакцией Хека, включающий взаимодействие арилбромида с акрилонитрилом в присутствии три-о-толилфосфина и ацетата палладия, дает такое же соединение с более высоким соотношением изомеров Ε/Ζ 90/10. Способ требует дополнительной очистки ввиду присутствия значительной части изомера Ζ в ненасыщенном промежуточном соединении.
Подобный способ раскрывается в Огдашс Ртосе88 Кекеатсй аий Эеуе1ортеи1, (2008), 12, 530-536. Однако найдено, что соотношение Ε/Ζ 4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфениламина составляет 80/20, которое, как было найдено, улучшается до 98/2 (Ε/Ζ) после того, как соединение превращают в его соль гидрохлорид с использованием смеси этанола и изопропанола.
Из вышеуказанного очевидно, что способы известного уровня техники ассоциируются с недостатками, указанными далее.
a) Высокая доля изомера Ζ, что требует тщательной очистки с использованием методов колоночной хроматографии, кристаллизации или последовательной обработки несколькими растворителями, что снижает общий выход.
b) Введение цианоэтенильной группы в формилированные производные бензоламина включает влагочувствительный реагент, подобный н-бутиллитию, что не является предпочтительным для промышленного масштаба. Кроме того, в способе используют эфиры цианометилфосфонаты и скрывается примерная доля изомера Ζ, и получают более высокий процент примесей, из-за чего требуется тщательная очистка, и в итоге снижается выход.
c) Пути известного уровня техники включают использование фосфиновых лигандов, которые в случае операций в промышленном масштабе являются дорогостоящими и токсичными для окружающей среды.
й) В способах известного уровня техники используют межфазные катализаторы, такие как бромид тетрабутиламмония, в стехиометрических количествах, и реакции осуществляют при весьма высоких температурах до 140-150°С.
Таким образом, существует потребность в разработке нового удобного и рентабельного способа получения гидрохлорида (Е)-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфениламина формулы (II), имеющего менее 0,5% изомера Ζ, не включающего какую-либо очистку и не включающего использование фосфинового реагента, который, по существу, дает гидрохлорид рилпивирина (I), соответствующий установленным условиям.
Авторы настоящего изобретения разработали способ стереоселективного синтеза промежуточного соединения для рилпивирина гидрохлорида (Е)-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфениламина (II), включающий диазотирование 2,6-диметил-4-амино-1-карбоксибензилфениламина с последующей обработкой тетрафторборатом щелочного металла с образованием соли тетрафторбората иона диазония, за которой следует взаимодействие с акрилонитрилом в присутствии ацетата палладия(П) и последующее удаление защиты аминогруппы кислотой и затем обработка хлороводородной кислотой с образованием нужного изомера Е соединения (II), имеющего менее 0,5% изомера Ζ и с выходом 75-80%. Затем соединение (II) превращают в гидрохлорид рилпивирина (I) с содержанием изомера Ζ менее 0,1%.
Цель изобретения
Целью настоящего изобретения является получение гидрохлорида (Е)-4-(2-цианоэтенил)-2,6диметилфениламина (II), имеющего менее 0,5% изомера Ζ, удобным рентабельным промышленно жизнеспособным способом, который не включает использование токсичных для окружающей среды фосфиновых реагентов.
Другой целью изобретения является способ, который приемлем для синтеза в коммерческом масштабе и по которому изомер Е гидрохлорида (Е)-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфениламина (II) селективно синтезируют, используя реагенты, которые не являются вредными и влагочувствительными.
Еще одной целью настоящего изобретения является эффективный и рентабельный способ получения гидрохлорида рилпивирина (I) с содержанием изомера Ζ менее 0,1% путем использования гидрохлорида (Е)-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфениламина формулы (II), имеющего менее 0,5% нежелательного изомера Ζ.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза гидрохлорида (Е)-4-(2-цианоэтенил)2,6-диметилфениламина формулы (II), имеющего нужную чистоту.
Один аспект изобретения относится к новому и рентабельному способу получения гидрохлорида (Е)-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфениламина (II), имеющего менее 0,5% изомера Ζ, за счет процесса, включающего взаимодействие 2,6-диметил-4-амино-1-карбоксибензилфениламина (V) с нитритом натрия в хлороводородной кислоте с последующей обработкой диазотированного соединения тетрафторборатом натрия с образованием соответствующей соли тетрафторбората формулы (VI), которая при взаимодействии с акрилонитрилом в присутствии ацетата палладия и растворителя дает соединение
- 2 024409 (VII), которое после удаления защитной группы с помощью кислоты и последующей обработки хлороводородной кислотой дает соединение (II).
Другой аспект изобретения относится к новому и рентабельному способу получения гидрохлорида рилпивирина (I), имеющего менее 0,1% изомера Ζ, включающему взаимодействие гидрохлорида (Е)-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфениламина формулы (II) с 4-[(4-хлор-2пиримидинил)амино]бензонитрилом формулы (XI) в ацетонитриле в качестве растворителя, выделение свободного основания рилпивирина при щелочном рН, необязательно, очистку ацетоном, растворение в диметилсульфоксиде, нагревание смеси до 50-55°С и добавление соляной кислоты, а затем воды и выделение гидрохлорида рилпивирина, имеющего менее 0,1% изомера Ζ, при температуре 25-30°С.
Цели настоящего изобретения станут более явными из последующего подробного описания. Осуществление изобретения
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что гидрохлорид (Е)-4-(2-цианоэтенил)2.6- диметилфениламина (II), имеющий менее 0,5% изомера Ζ, можно получить с выходом 75-80% катализируемым ацетатом палладия взаимодействием акрилонитрила с солью тетрафторборатом диазония
2.6- диметил-4-амино-1-карбоксибензилфениламина. Кроме того, обнаружено, что гидрохлорид рилпивирина, полученный из соединения (II), имеет менее 0,1% изомера Ζ (схема 1).
Схема 1
Способ получения гидрохлорида рилпивирина (I), воплощенный в настоящем изобретении
Соединение формулы (V) получают взаимодействием 2,6-диметил-4-нитроанилина (III) с бензилхлорформиатом с образованием 3,5-диметил-4-карбоксибензиламин-1-нитробензола (IV), который затем превращают в гидрохлорид 3,5-диметил-4-карбоксибензиламин-1-фениламина (να) путем восстановления хлоридом олова в метаноле в качестве растворителя.
В одном воплощении гидрохлорид 3,5-диметил-4-карбоксибензиламин-1-фениламина формулы (να) обрабатывают нитритом натрия в присутствии соляной кислоты в водной среде при 0-25°С и получают соединение диазония. По завершении реакции, которое контролируют ВЭЖХ, реакционную смесь обрабатывают водным раствором тетрафторбората и получают тетрафторборат 3,5-диметил-4карбоксибензиламино-1 -диазония (VI).
Водный раствор тетрафторбората получают, растворяя в воде тетрафторборат щелочного металла, такой как тетрафторборат натрия или тетрафторборат калия, для получения 30-50% водного раствора. Соль тетрафторборат арендиазония формулы (VI), которая выделяется, отфильтровывают и сушат. К соединению формулы (V) добавляют органический растворитель.
Органический растворитель выбирают из группы, включающей этанол, метанол, изопропанол, диметилформамид, диметилацетамид и тетрагидрофуран.
К смеси постепенно добавляют акрилонитрил в присутствии ацетата палладия и перемешивают при температуре окружающей среды до завершения реакции. Реакционную массу фильтруют и концентрируют и получают остаток, содержащий 2,6-диметил-4-(2-цианоэтенил)-1-карбоксибензилфениламин (VII).
Для удаления защитной группы из соединения (VII) используют органическую или неорганическую кислоту, но предпочтительно органическую кислоту.
- 3 024409
К остатку добавляют трифторуксусную кислоту и перемешивают при 40-60°С до завершения реакции, которое контролируют ТСХ. Реакционную массу гасят водой и нейтрализуют жидким аммиаком. Смесь экстрагируют несмешивающимся с водой растворителем, подобным толуолу. Органический слой концентрируют и обрабатывают смесью спирта, подобного изопропанолу, и простого эфира, подобного диизопропиловому эфиру. Затем к смеси добавляют раствор хлороводорода в изопропаноле и выделяют гидрохлорид (Е)-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфениламина (II).
Уместно отметить, что соединение (II) получают с выходом 75-80%, и обнаружено, что изомера Ζ имеется менее 0,5%, что легко снижается до уровня ниже 0,1% в гидрохлориде рилпивирина.
Это является полной противоположностью методам известного уровня техники, в которых гидрохлорид (Е)-4-(2-цианоэтенил)-2,6-димегилфениламина (II) выделяют с более чем 2% изомера Ζ, и требуется дополнительная очистка для получения содержания изомера Ζ в гидрохлориде рилпивирина (I) ниже желательных пределов.
Затем гидрохлорид (Е)-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфениламина (II) растворяют в ацетонитриле и после добавления 4-[(4-хлор-2-пиримидинил)амино]бензонитрила (XI) полученную смесь греют при 7090°С до завершения реакции, которое контролируют ВЭЖХ. Затем реакционную смесь охлаждают до 40°С, и, когда реакционную смесь подщелачивают водным раствором неорганического основания, подобного карбонату натрия, начинает выделяться рилпивирин-основание.
Затем рилпивирин свободное основание очищают путем кипячения с обратным холодильником в органическом растворителе, подобном ацетону, и раствор после необязательной обработки углем частично концентрируют, охлаждают и фильтруют.
Влажный остаток на фильтре с содержанием изомера Ζ«0,6% сушат, растворяют в диметилсульфоксиде и после постепенного смешивания с соляной кислотой при 50-55°С разбавляют водой при той же температуре.
Конечный продукт, который извлекают, отфильтровывают при 25-30°С, промывают водой и получают гидрохлорид рилпивирина, имеющий менее 0,1% изомера Ζ. Отмечают, что температура фильтрации является критичной для получения конечного продукта с содержанием изомера Ζ менее 0,1%.
Авторы изобретения обнаружили, что дополнительная очистка не требуется, в силу чего появляется какая-то возможность избежать потери выхода.
Соединение формулы (XI), требуемое для получения рилпивирина как свободного основания, получают так, как раскрывается на схеме 2.
Схема 2
Получение 4-[(4-хлор-2-пиримидинил)амино]бензонитрила (XI)
4-Гидрокси-2-тиометилпиримидин формулы (VIII) обрабатывают 4-аминобензонитрилом формулы (IX) при температуре в интервале 170-190°С и в отсутствие растворителя и получают
4-[(4-гидрокси-2-пиримидинил)амино]бензонитрил формулы (X) нужной чистоты.
Затем соединение (X) обрабатывают оксихлоридом фосфора и получают
4-[(4-хлор-2-пиримидинил)амино]бензонитрил формулы (XI). Реакцию выполняют в температурном интервале 60-80°С с использованием толуола в качестве растворителя.
Приведенные далее примеры предназначены для пояснения настоящего изобретения. Указанные примеры являются примерами осуществления изобретения и не истолковываются как ограничивающие объем изобретения.
Примеры
Пример 1.
Синтез тетрафторбората 3,5-диметил-4-карбоксибензиламинфенил-1-диазония (VI).
Гидрохлорид 3,5-диметил-4-карбоксибензиламин-1-фениламина (150 г) добавляют к воде (1500 мл) и реакционную смесь охлаждают до 10-15°С. К реакционной массе постепенно добавляют концентрированную соляную кислоту (150 мл), затем добавляют 50% водный раствор нитрита натрия (102 мл) и смесь перемешивают при той же температуре. По завершении реакции, которое контролируют ТСХ, к реакционной массе добавляют 50% водный раствор тетрафторбората натрия (323 мл) и перемешивают. Соль тетрафторбората, выделяющуюся из реакционной массы, отфильтровывают и сушат и получают тетрафторборат 3,5-диметил-4-карбоксибензиламинфенил-1-диазония. Выход = 165 г. Выход в %: 91%.
- 4 024409
Пример 2.
Синтез 2,6-диметил-4-(2-цианоэтенил)-1-карбоксибензилфениламина (VII).
К тетрафторборату 3,5-диметил-4-карбоксибензиламинфенил-1-диазония (200 г) в метаноле (2000 мл) постепенно добавляют акрилонитрил (43,1 г). К реакционной массе при перемешивании при 25-30°С добавляют ацетат палладия (5 г) и реакционную массу перемешивают до завершения реакции. По завершении реакции реакционную массу фильтруют и концентрируют и получают остаток, содержащий 2,6-диметил-4-(2-цианоэтенил)-1-карбоксибензилфениламин (VII), который используют в следующей реакции. Выход = 161 г.
Пример 3.
Синтез гидрохлорида 2,6-диметил-4-(2-цианоэтенил)фениламина (II).
К остатку 2,6-диметил-4-(2-цианоэтенил)-1-карбоксибензилфениламина, полученному в примере 2 (161 г), при 25-30°С постепенно добавляют трифторуксусную кислоту (600 мл) и реакционную массу перемешивают при 45-60°С до завершения реакции, которое контролируют ТСХ. По завершении реакции к реакционной массе добавляют воду (1800 мл), реакционную массу нейтрализуют водным аммиаком и экстрагируют толуолом. Органический слой отделяют и концентрируют и получают 2,6-диметил4-(2-цианоэтенил)фениламин. Остаток смешивают со смесью 1:1 изопропанола и диизопропилового эфира (1000 мл) и обрабатывают НС1, растворенным в изопропаноле, и получают соль гидрохлорид
2,6-диметил-4-(2-цианоэтенил)фениламина (II), который охлаждают до 25-30°С, отфильтровывают и сушат. Выход = 90 г. Выход в %: 80% (относительно соединения VI).
Пример 4.
Синтез 3,5-диметил-4-карбоксибензиламин-1-нитробензола (IV).
К суспензии 2,6-диметил-4-нитроанилина (100 г) в толуоле (1000 мл) при 25-30°С постепенно добавляют раствор бензилхлорформиата (1027 г, 50% раствор в толуоле). Смесь кипятят с обратным холодильником до завершения реакции. Реакционную смесь охлаждают до 10-15°С, фильтруют, остаток на фильтре сушат и получают 3,5-диметил-4-карбоксибензиламин-1-нитробензол (IV). Выход 160 г. Выход в %: 88%.
Пример 5.
Синтез гидрохлорида 3,5-диметил-4-карбоксибензиламин-1-фениламина Аа).
К смеси 3,5-диметил-4-карбоксибензиламин-1-нитробензола (150 г) и метанола (1500 мл) добавляют дигидрат хлорида олова (394 г). Реакционную массу греют при 60-65°С и перемешивают до завершения реакции, которое контролируют ВЭЖХ. Реакционную смесь концентрируют и остаток разбавляют водой (750 мл). Постепенно при перемешивании при 15-20°С добавляют 20% раствор гидроксида натрия (2000 мл). Смесь экстрагируют дихлорметаном и органический слой перемешивают с соляной кислотой при 10-15°С для отделения соли гидрохлорида 3,5-диметил-4-карбоксибензиламин-1-фениламина Аа), который отфильтровывают и сушат. Выход = 145 г. Выход в %: 94%.
Пример 6.
Синтез 4-[(4-хлор-2-пиримидинил)амино]бензонитрила (XI).
Смесь 4-гидрокси-2-тиометилпиримидина (VIII) (500 г) и 4-аминобензонитрила (IX; 1246,5 г) при перемешивании постепенно нагревают до 100-125°С, затем нагревают далее до 180-185°С и такой нагрев продолжают до завершения реакции, которое контролируют ВЭЖХ. Затем реакционную массу охлаждают до 100-110°С и к ней добавляют толуол (2000 мл). Реакционную массу перемешивают при 100110°С, охлаждают до температуры окружающей среды, фильтруют, сушат и получают 4-[(4-гидрокси-2пиримидинил)амино]бензонитрил. К нему добавляют толуол (2500 мл) и к смеси при 50-70°С постепенно добавляют оксихлорид фосфора (434,5 г). Реакционную массу перемешивают при 70-75°С до завершения реакции и охлаждают до 10-20°С, гасят водой и нейтрализуют, добавляя раствор карбоната натрия, фильтруют при 10-20°С, сушат и получают 4-[(4-хлор-2-пиримидинил)амино]бензонитрил (XI). Выход = 450 г. Выход в %: 83%.
Пример 7.
Синтез гидрохлорида рилпивирина.
4-[(4-Хлор-2-пиримидинил)амино]бензонитрил (100 г) и гидрохлорид 2,6-диметил-4-(2цианоэтенил)фениламина (90,65 г) смешивают с ацетонитрилом (800 мл) в инертной атмосфере и греют при 85-90°С до завершения реакции, которое контролируют ВЭЖХ. Реакционную смесь охлаждают до 40°С и рН реакционной массы доводят примерно до 10 20% раствором карбоната натрия. Реакционную массу фильтруют при 5-10°С, сушат и получают рилпивирин (110 г).
Полученный таким образом рилпивирин растворяют в ацетоне (3600 мл) и после необязательной обработки углем раствор концентрируют до 500 мл и фильтруют при 5-10°С, сушат и получают рилпивирин (80 г), который затем добавляют к диметилсульфоксиду (338 мл) и нагревают до 70-75°С. Смесь охлаждают до 50-55°С и смешивают с соляной кислотой (25 мл) при постоянном перемешивании. К смеси при 40-45°С добавляют воду (1350 мл) и смесь перемешивают и охлаждают далее. Реакционную массу фильтруют при 25-30°С, влажный остаток на фильтре сушат и получают 90 г гидрохлорида рилпивирина, имеющий менее 0,1% изомера Ζ.

Claims (5)

1. Способ получения гидрохлорида (Е)-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфениламина формулы (II) включающий взаимодействие 2,6-диметил-4-амино-1-карбоксибензилфениламина формулы (V) с нитритом натрия в соляной кислоте с последующей обработкой образующегося диазотизированного соединения тетрафторборатом щелочного металла, с получением соответствующей тетрафторборатной соли формулы (VI) взаимодействие соединения формулы (VI) с акрилонитрилом в присутствии ацетата палладия и растворителя с образованием соединения формулы (VII) которое после удаления защитной группы с помощью органической кислоты и последующей обработки соляной кислотой дает соединение формулы (II), имеющее менее чем 0,5% Ζ-изомера.
2. Способ по п.1, в котором растворитель выбирают из группы, включающей метанол, этанол, изопропанол, диметилформамид, диметилацетамид и тетрагидрофуран.
3. Способ по п.1, в котором органическая кислота представляет собой трифторуксусную кислоту.
4. Способ по п.1, в котором тетрафторборат щелочного металла выбирают из группы, включающей тетрафторборат натрия и тетрафторборат калия.
5. Способ по п.1, в котором соединение формулы (V) получают способом, включающим взаимодействие 2,6-диметил-4-нитроанилина формулы (III) с бензилхлорформиатом с образованием соединения формулы (IV) и последующим восстановлением соединения формулы (IV) хлоридом олова.
EA201301170A 2011-04-15 2012-04-09 Улучшенный способ получения промежуточного соединения для синтеза рилпивирина EA024409B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1223MU2011 2011-04-15
PCT/IN2012/000246 WO2012143937A2 (en) 2011-04-15 2012-04-09 An improved rilpivirine process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201301170A1 EA201301170A1 (ru) 2014-02-28
EA024409B1 true EA024409B1 (ru) 2016-09-30

Family

ID=47041983

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201301170A EA024409B1 (ru) 2011-04-15 2012-04-09 Улучшенный способ получения промежуточного соединения для синтеза рилпивирина

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8952155B2 (ru)
EP (1) EP2643294B1 (ru)
JP (1) JP5870183B2 (ru)
KR (1) KR101879468B1 (ru)
AP (1) AP2013006779A0 (ru)
BR (1) BR112013016546A2 (ru)
EA (1) EA024409B1 (ru)
ES (1) ES2604405T3 (ru)
WO (1) WO2012143937A2 (ru)
ZA (1) ZA201302020B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2755959B1 (en) * 2011-09-16 2018-05-16 Hetero Research Foundation Rilpivirine hydrochloride
WO2013153161A2 (en) * 2012-04-11 2013-10-17 Sandoz Ag Novel polymorph of rilpivirine hydrochloride
WO2013153162A1 (en) * 2012-04-11 2013-10-17 Sandoz Ag Polymorph of rilpivirine hydrochloride
CZ201532A3 (cs) * 2015-01-21 2015-02-25 Zentiva, K.S. Způsob výroby vysoce čistého Rilpivirinu a jeho solí
CN107162987A (zh) * 2016-03-07 2017-09-15 宜昌人福药业有限责任公司 一种利匹韦林的工业化合成方法及中间体化合物
EP3870568B1 (en) 2018-10-25 2023-06-28 Minakem Process for the preparation of rilpivirine
CN112778214A (zh) * 2021-01-13 2021-05-11 安徽贝克联合制药有限公司 用于合成利匹韦林的中间体、其合成方法和利匹韦林的合成方法
CN115856127B (zh) * 2022-11-30 2025-07-25 瑞阳制药股份有限公司 检测盐酸利匹韦林中基因毒性杂质的方法
CN116675649A (zh) * 2023-06-05 2023-09-01 中科苏州药物研究院 一种高效安全合成利匹韦林中间体的新工艺

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004016581A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2757543B1 (fr) * 1996-12-23 1999-04-02 Sanofi Sa Procede pour la cristallisation d'un derive de tetrahydropyridine et formes cristallines ainsi obtenues
PT1632232E (pt) * 2004-09-02 2011-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Sal de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]- 2-pirimidinil]amino]benzonitrilo

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004016581A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014522385A (ja) 2014-09-04
KR101879468B1 (ko) 2018-07-17
ES2604405T3 (es) 2017-03-06
EA201301170A1 (ru) 2014-02-28
ZA201302020B (en) 2014-05-28
EP2643294A4 (en) 2014-12-24
KR20130143046A (ko) 2013-12-30
US8952155B2 (en) 2015-02-10
EP2643294B1 (en) 2016-08-24
WO2012143937A2 (en) 2012-10-26
JP5870183B2 (ja) 2016-02-24
WO2012143937A3 (en) 2013-03-21
US20140275538A1 (en) 2014-09-18
EP2643294A2 (en) 2013-10-02
BR112013016546A2 (pt) 2016-09-27
AP2013006779A0 (en) 2013-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024409B1 (ru) Улучшенный способ получения промежуточного соединения для синтеза рилпивирина
KR20090057031A (ko) Ｎ-알킬날트렉손 할로겐화물의 제조 방법
EP3265455B1 (en) Process for preparing ceritinib and intermediates thereof
US6350877B1 (en) Manufacturing process
JP6014912B2 (ja) ベンダムスチンアルキルエステル、ベンダムスチン、およびそれらの誘導体の製造のためのプロセス
JP5622842B2 (ja) アルキルアミン誘導体の製造方法
JP4345095B2 (ja) 銅塩を用いるアミド化合物の高選択的ｏ−アルキル化方法
CA1082198A (en) Process for preparation of a therapeutically active compound
CN114845991B (zh) 合成美法仑的方法
EA004922B1 (ru) Способ получения полигалогенированных паратрифторметиланилинов
TWI542570B (zh) 製備氯胺類之方法
WO2011117876A1 (en) An improved process for the preparation of amlodipine free base and acid addition salts thereof
NO20025652L (no) Fremgangsmåte for fremstilling av trifluoretoksysubstituerte benzosyrer
OA16353A (en) An improved rilpivirine process.
JPH06102656B2 (ja) ラニチジンの製法
KR101195631B1 (ko) ９-［２-(포스포노메톡시)에틸］아데닌의 개선된 제조방법
OA16374A (en) Reinforcement element for casting comprising ring shaped portions and reinforcement with such reinforcement elements.
WO2007069265A1 (en) A novel process for the synthesis of lamotrigine and its intermediate
JPS5923314B2 (ja) 新規ピロ−ル誘導体
JP4263427B2 (ja) ハロゲノ−４−ジヒドロキシメチルピリジン、その製造法及びそれを用いたハロゲノ−４−ピリジンカルバルデヒドの製造法
CN117777198A (zh) 一种基于磷杂芴结构的三芳基膦化合物及其制备方法
WO2011121598A1 (en) Crystalline 7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonyl-methyl-amino)-pyrimidin-5-yl]-3(r)-hydroxy-5-oxo-hept-6-enoic acid methyl ester and process thereof
JP2012246231A (ja) 複素環化合物の製造方法
JPH08225572A (ja) Ｂｍｓ １８００４８および類似体を大量生産するための改良法
JP2019196359A (ja) ピリミジン誘導体およびそれらの中間体を調製する化学的方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU