CN116675649A - 一种高效安全合成利匹韦林中间体的新工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及利用连续流微通道装置合成利匹韦林中间体的合成方法。本发明使用连续流微通道，以对氨基苯腈(化合物I)与2‑甲硫基‑4‑嘧啶酮(化合物II)为原料，经取代反应生成4‑(4‑羟基嘧啶‑2‑基氨基)苯甲腈(化合物III)，再经过氯化得4‑[(4‑氯‑2‑嘧啶基)氨基]苯甲腈(化合物IV)。与现有工艺相比，该工艺简单，缩短了反应时长，能连续化自动生产，操作易行。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种生产利匹韦林的重要中间体4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈的制备方法。
背景技术
利匹韦林(Rilpivirine Tablets)是由美国Tibotec公司开发的新型非核苷类逆转录酶抑制剂，用于艾滋病的治疗。它是一种二芳基嘧啶类药物，中文化学名称为4-[[4-[[4-[(1E)-2-氰基次乙基]-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯腈，结构式如下:
在合成利匹韦林的方法中，合成路线需经过关键中间4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈。
4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈
对于上述中间体，目前工业化生产4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈的路线如下：
例如，专利WO2006125809A中报道从对氨基苯腈(化合物I)为原料合成得到产4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈，其路线如下：
专利US2014/275538中采用更短的合成线路，报道以对氨基苯腈(化合物I)与2-甲硫基-4-嘧啶酮(化合物II)为原料，经过两步合成得到产品4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈，其路线如下：
发明内容
然而第一种反应该路线长，路线中涉及关环，脱羧与取代时需要高温苛刻的反应条件，危险操作，氯化反应涉及高温强酸操作，对环境与人员不友好。
第二种路线中，虽然该路线较短，收率优异，然而，熟知上述反应条件的技术人员了解，路线中涉及取代与水解反应，在取代时需要高温密闭等苛刻的反应条件，危险操作；氯化反应涉及高温强酸操作，对环境与人员不友好。另外，如此反应条件苛刻的工艺步骤，还存在着连续生产方面难以进一步提高的问题，因此存在诸多的改进余地。
现有技术中存在诸多不足，在此基础上，本发明提出一种基于连续流微通道新工艺合成4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈这一关键中间体，此发明制备过程方法安全有效，收率，后处理简单，适合大规模生产。
具体而言，本发明的目的在于提供一种用于合成利匹韦林的中间体4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈的制备方法，其特征在于，利用连续流微通道反应器以化合物I为原料，使其与另一种原料即化合物II发生反应，合成化合物III，再经官能团转换获得目标化合物IV，包括以下步骤：
步骤1)将化合物I、化合物II与吡啶的混合溶液配制组分A；
步骤2)组分A泵入连续流微通道反应器，使其发生反应；
步骤3)连续流微通道反应器流出物经后处理得到化合物III；
步骤4)将化合物III、碱与溶剂配制组分B；
步骤5)将氯化试剂与溶剂配制组分C；
步骤6)组分B与组分C泵入连续流微通道反应器，使其反应；
步骤7)连续流微通道反应器流出物经后处理得到化合物IV；
上述叠置的虚线圆环表示在连续流微通道反应器发生反应。
在本发明优选的实施方式中，步骤1)中化合物I与化合物II摩尔比例为1:1.0～1:1.5，优选1:1.1。
在本发明优选的实施方式中，组分A中化合物I的浓度为0.1～1.0mmol/mL,优选0.85mmol/ml。
在本发明优选的实施方式中，组分B的溶液浓度为0.1～1.5mmol/mL,优选1.18mmol/ml；
组分C的溶液浓度为0.5～3.0mmol/mL,优选2.35mmol/ml。
在本发明优选的实施方式中，步骤2)流速选自8ml/min～40ml/min，优选10ml/min；步骤2)中的温度为110℃～130℃，优选120℃。
在本发明优选的实施方式中，步骤3)中的流出物后处理是指：在室温搅拌，过滤，滤饼用醇类溶剂洗涤，干燥得化合物III。醇类溶剂可以是甲醇、乙醇、丙二醇、正丁醇等醇类溶剂，优选为甲醇。
在本发明优选的实施方式中，步骤4)中的溶剂选自甲苯，苯甲醚，二甲苯等试剂的一种或几种混合物，优选苯甲醚；步骤4)中的碱选自三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，吡啶等试剂的一种或几种混合物，优选三乙胺。
在本发明优选的实施方式中，步骤5)氯化试剂选自三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷与二氯亚砜等试剂的一种，优选三氯氧磷。
在本发明优选的实施方式中，步骤6)中的流速选自8ml/min～40ml/min，优选10ml/min；步骤6)中的化合物III与碱摩尔比例选自1:1.0～1:3.0，优选1:2.0；化合物III与氯化试剂摩尔比例选自1:1.0～1:3.0，优选1:2.0；步骤6)中的反应温度选80℃～100℃，优选90℃。
在本发明优选的实施方式中，步骤7)中的流出物后处理是指：在室温搅拌，调pH至7-9，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得化合物IV。
本发明与现有技术相比优势在于：相比较现有技术路线，本申请合成工艺使用了连续流微通道反应器，连续流微通道反应器是指以微米级结构部件为核心的反应、混合、分离等设备，是一种微型化的连续流动的管道式反应器。反应器中的微通道通过精密加工技术制造而成，特征尺寸一般在10到1000微米之间。微通道反应器的“微”不是指微反应装置的外形尺寸小或产品产量小，而是表示流体通道在微米或毫米级别。本发明的微通道反应器中可以包含可购买的众多的微型通道反应器，流体能够以特定的物理状态在反应器中进行组合流动。可以实现连续的生产。
另外，相比较现有技术路线，本申请利匹韦林关键中间体4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈的合成工艺使用了连续流微通道反应器，其反应效率高，时间短，操作简单。原料被连续地泵入到反应器中，危险的高温取代与氯化反应均在反应器中进行，而由于反应器的特点，原料分布在整个反应面板中，避免了反应中能量的聚集，极大的降低了危险的发生概率，具有极高的安全性。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的方法进行说明，应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的范围限制；实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。下面是具体的实行案例的详细说明
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于国药集团，百灵威科技有限公司，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司，上海毕得医药科技有限公司和上海迈瑞尔化学科技有限公司等。微通道反应器：康宁G1 SiC微通道反应器，模块材质为碳化硅5个模块结构，总反应溶剂为40mL，温度为-20℃到180℃，压力0-1.8Mpa。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃-30℃。
实施例1
使用连续流微通道反应器以对氨基苯腈(化合物I)与2-甲硫基-4-嘧啶酮(化合物II)为原料合成化合物III，反应式如下：
包括以下步骤：
将对氨基苯腈(化合物I)(50.0g，423mmol)与2-甲硫基-4-嘧啶酮(化合物II)(66.2g，466mmol)溶解在吡啶(500mL)中配制成组分A；
表1：组分A的流速设定为10mL/min，研究碳化硅模块温度对反应的影响
| 反应温度℃ | 实验数据(产品) |
| 110 | 原料：产品＝20％：80％ |
| 120 | 无原料剩余，收率86％ |
| 130 | 无原料剩余，收率83％ |
表2：研究流速对反应的影响，碳化硅模块温度设定为120℃，为流速对反应的影响
| A流速 | 实验数据(产品) |
| 10mL/min | 无原料剩余，收率86％ |
| 15mL/min | 原料：产品＝72％：28％ |
| 20mL/min | 原料：产品＝57％：43％ |
研究化合物I浓度对反应的影响，碳化硅模块温度设定为120℃
将对氨基苯腈(化合物I)(25.0g，212mmol)与2-甲硫基-4-嘧啶酮(化合物II)(33.1g，233mmol)溶解在吡啶(500mL)中配制成组分A；碳化硅模块温度设定为120℃，组分A的流速设定为10mL/min。
表3：化合物I浓度对产率的影响
| 浓度(mmol/mL) | 实验数据(产品) |
| 0.42 | 无原料剩余，收率88％ |
| 0.85 | 无原料剩余，收率86％ |
综合反应收率与时效，化合物I浓度选取0.85mmol/mL为最优浓度；
实施例2
使用连续流微通道反应器以化合物II为原料合成化合物III，反应式如下：
包括以下步骤：
将化合物III(50g，236mmol)与三乙胺(47.7g，470mmol)溶解在苯甲醚(200mL)配制成组分B；
三氯氧磷(72.1g，470mmol)的苯甲醚溶液(200mL)为组分C；
表4：组分B的流速设定为5mL/min，组分C的流速设定为5mL/min；研究碳化硅模块温度对反应的影响
| 反应温度℃ | 实验数据(产品) |
| 80℃ | 原料：产品＝：21％：79％ |
| 90℃ | 无原料剩余，收率95％ |
| 100℃ | 无原料剩余，收率87％ |
表5：研究流速对反应的影响，碳化硅模块温度设定为90℃，为流速对反应的影响
将化合物III(25g，118mmol)与三乙胺(23.9g，235mmol)溶解在苯甲醚(200mL)配制成组分B；
三氯氧磷(36.1g，235mmol)的苯甲醚溶液(200mL)为组分C；
组分B的流速设定为5mL/min，组分C的流速设定为5mL/min；
碳化硅模块温度设定为90℃
表6：化合物III浓度对产率的影响
| 浓度(mmol/mL) | 实验数据(产品) |
| 0.59 | 无原料剩余，收率89％ |
| 1.18 | 无原料剩余，收率95％ |
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人员能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。上述披露的各技术特征并不限于已披露的与其它特征的组合，本领域技术人员还可根据发明之目的进行各技术特征之间的其它组合，以实现本发明之目的，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种用于合成利匹韦林的中间体4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯甲腈的制备方法，其特征在于，利用连续流微通道反应器以化合物I为原料，使其与另一种原料即化合物II发生反应，合成化合物III，再经官能团转换获得目标化合物IV，包括以下步骤：
步骤1)将化合物I、化合物II与吡啶的混合溶液配制组分A；
步骤2)组分A泵入连续流微通道反应器，使其发生反应；
步骤3)连续流微通道反应器流出物经后处理得到化合物III；
步骤4)将化合物III、碱与溶剂配制组分B；
步骤5)将氯化试剂与溶剂配制组分C；
步骤6)组分B与组分C泵入连续流微通道反应器，使其反应；
步骤7)连续流微通道反应器流出物经后处理得到化合物IV；
上述叠置的虚线圆环表示在连续流微通道反应器发生反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中化合物I与化合物II摩尔比例为1:1.0～1:1.5，优选1:1.1。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
组分A中化合物I的浓度为0.1～1.0mmol/mL,优选0.85mmol/ml。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
组分B的溶液浓度为0.1～1.5mmol/mL,优选1.18mmol/ml；
组分C的溶液浓度为0.5～3.0mmol/mL,优选2.35mmol/ml。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤2)流速选自8ml/min～40ml/min，优选10ml/min；步骤2)中的温度为110℃～130℃，优选120℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)中的流出物后处理是指：在室温搅拌，过滤，滤饼用醇类溶剂洗涤，干燥得化合物III。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4)中的溶剂选自甲苯，苯甲醚，二甲苯等试剂的一种或几种混合物，优选苯甲醚；步骤4)中的碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶等试剂的一种或几种混合物，优选三乙胺。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤5)氯化试剂选自三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷与二氯亚砜等试剂的一种，优选三氯氧磷。
9.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤6)中的流速选自8ml/min～40ml/min，优选10ml/min；步骤6)中的化合物III与碱摩尔比例选自1:1.0～1:3.0，优选1:2.0；化合物III与氯化试剂摩尔比例选自1:1.0～1:3.0，优选1:2.0；步骤6)中的反应温度选80℃～100℃，优选90℃。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤7)中的流出物后处理是指：在室温搅拌，调pH至7-9，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得化合物IV。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| CN202310656920.8A CN116675649A (zh) | 2023-06-05 | 2023-06-05 | 一种高效安全合成利匹韦林中间体的新工艺 |
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