JP7087103B2 - ロキサデュスタットの合成方法及びその中間体化合物 - Google Patents

ロキサデュスタットの合成方法及びその中間体化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP7087103B2
JP7087103B2 JP2020552089A JP2020552089A JP7087103B2 JP 7087103 B2 JP7087103 B2 JP 7087103B2 JP 2020552089 A JP2020552089 A JP 2020552089A JP 2020552089 A JP2020552089 A JP 2020552089A JP 7087103 B2 JP7087103 B2 JP 7087103B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
roxadustat
synthesizing
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2020552089A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2021511369A (ja
Inventor
スー，ヨンシャン
Original Assignee
ナンジン カベンディッシュ バイオ－エンジニアリング テクノロジー カンパニー リミテッド
スー，ヨンシャン
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ナンジン カベンディッシュ バイオ－エンジニアリング テクノロジー カンパニー リミテッド, スー，ヨンシャン filed Critical ナンジン カベンディッシュ バイオ－エンジニアリング テクノロジー カンパニー リミテッド
Publication of JP2021511369A publication Critical patent/JP2021511369A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7087103B2 publication Critical patent/JP7087103B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/313—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of doubly bound oxygen containing functional groups, e.g. carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C67/347—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines

Description

本願は、医薬技術分野に限定されることなく、具体的には、ロキサデュスタットの合成方法及びその中間体化合物に関する。
ロキサデュスタット（Roxadustat）は、低酸素誘発因子-プロリルヒドロキシラーゼ（HIF-PH）阻害剤であり、その化学名称は2-(4-ヒドロキシ-1-メチル-7-フェノキシイソキノリニル-3-ホルミルアミノ) 酢酸であり、その化学構造が下記式で表される。
Figure 0007087103000001
ファイブロゲンインコーポレイティッドは、中国の特許出願CN1816527Aでロキサデュスタットの合成プロセスを開示した。この特許方法として、大量の実験によってメチルをイソキノリン環の1-位に導入することが必要であり、そして導入のプロセスには貴金属触媒と超低温法も必要であり、機器に対して高い要求する。特に、第三段階、ジカルボン酸とグリシンを徹底的に一緒に磨かせ、210℃溶融の状態で攪拌して反応させる場合、条件が厳しい。「開環 - 閉環」してイソキノリン環を形成するプロセスは、選択性が低く、反応位置のため異性体が多く、カラムクロマトグラフィーによって精製することが必要であり、収量が低く、コストが高く、規模的に生産することが難しい。
ファイブロゲン インコーポレイティッドは、中国の特許出願CN103435546Aでロキサデュスタットの別の合成工程を開示した。この工程において、5-ブロモフタリドとフェノールを反応させてエーテルを形成するプロセスに、水分に対しての要求が高く、環を開けて、より多くの副産物を生成し易い。第二段階、フタリドの開環プロセス及びメチルを形成するプロセスのいずれも貴金属Pdによって触媒反応を行うため、コストが高い。メチルを形成するプロセスに、加圧水素化還元のため、工業化にとって低いセキュリティである。
上海動和製薬テクノロジー株式会社は、中国の特許出願CN106478503Aでロキサデュスタット合成方法を開示した。この方法は、選択性が優れ、収量も高い。しかしながら、反応の過程において、多段階にも中間体を精製せずに直接的に使用したため、品質管理に有利ではなく、そしてプロセスにヒドラジン系及びスルホン酸ユニット系などの遺伝毒性不純物を使用したため、最終製品の安全性に対してリスクをもたらす。
北京貝美拓新薬開発株式会社は、中国の特許出願CN104024227Aでロキサデュスタット合成方法を開示した。この方法は、イソキノリン環を生成するための反応条件が穏やかであるが、大量の実験によってメチルをイソキノリン環の1-位に導入することが必要であり、そして導入のプロセスには貴金属触媒と超低温法も必要である。一部の反応プロセスは、収量が低く、カラムクロマトグラフィーによって精製することも必要であり、製造のコストが高く、規模的に生産することが難しい。
深セン市塔吉瑞バイオメディシン株式会社は、中国の特許出願CN106083720Aでロキサデュスタット合成方法を開示した。この方法は、反応条件が穏やかで、反応選択性が高く、異性体を生成することがなく、カラムクロマトグラフィーによって精製することも必要ではない。しかしながら、溶剤として四塩化炭素を使用することがあり、遺伝毒性不純物ベンゼンスルホン酸エステルを生成することもある。多段階に中間体を精製せずに直接的に使用したため、品質管理に対して有利ではなく、イソキノリン環を生成するための経路は、基本的に元のルートを参照して作成されたのである。
蘇州明鋭製薬テクノロジー株式会社は、中国の特許出願CN104892509Aでロキサデュスタット合成方法を開示した。この方法は、フェノールヒドロキシをフェニル基に導入するプロセスにおいて、アミノに置換された副産物を生成しやすい。イソキノリン環の4-位のヒドロキシの導入は、エタンペルオキシ酸を酸化する方法が採用されたため、副産物が多く、工業生産の過程で、安全性に比較的大きな危険がある。
上海動和製薬テクノロジー株式会社は、中国の特許出願CN106478503Aでロキサデュスタット中間体の合成方法を開示した。この方法は、反応のプロセスが短いが、使用されたジメチルメソキシレートを取ることが困難で、そして環化反応に200℃近くの高温に到達する必要があり、工業化の操作性が困難である。
発明の内容
以下、本出願の詳しい主題について説明する。この説明は、請求の範囲を限定するものではない。
本出願は、以下のプロセスを含むロキサデュスタットの合成方法を提供する：
（a）式（VIII）の化合物とフェノールを反応させて、式（IX）の化合物を取る。
Figure 0007087103000002
（b）式（IX）の化合物と式（X）の化合物を反応させて、式（XI）の化合物を取る。
Figure 0007087103000003
（c）式（XI）の化合物を酸分解反応させて、式（XII）の化合物を取る。
Figure 0007087103000004
任意な選択に、式（XII）の化合物を水解反応させて、式（IV）の化合物またはその塩を取る。
Figure 0007087103000005
（d）式（XII）の化合物、または式（IV）の化合物またはその塩をヒドロキシルアミンと反応させて、式（V）の化合物を取る。
Figure 0007087103000006
（e）式（V）の化合物を式（XIII）の化合物と反応させて、式（XIV）の化合物、その互変異性体またはそれらの混合物を取る。
Figure 0007087103000007
（f）式（XIV）の化合物、その互変異性体またはそれらの混合物をグリシンと反応させて、ロキサデュスタットを取る。
その中、式（VIII）の化合物、式（IX）の化合物、式（XI）の化合物、式（XII）の化合物におけるR1、及び式（XIII）の化合物、式（XIV）の化合物におけるR2は、互いに独立して、非置換のC1-C4アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチルまたはｎ-ブチル）、C1-C4アルコキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、メトキシメチル）、非置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、ベンジル基、またはトリフェニルメチル）、非置換のアリールオキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、フェノキシメチル）、置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、P-ニトロベンジル）である。
式（VIII）の化合物及び式（IX）の化合物におけるXは、ブロモ、ヨード、又はクロロである。
式（X）の化合物及び式（XI）の化合物におけるR3は、互いに独立して、非置換のC1-C4アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチルまたはｎ-ブチル）、C1-C4アルコキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、メトキシメチル）、非置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、ベンジル基、またはトリフェニルメチル）、非置換のアリールオキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、フェノキシメチル）、置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、P-ニトロベンジル）である。
一方、本出願は、式（IX）に示されたロキサデュスタットの合成ための中間体化合物を提供する：
Figure 0007087103000008
式（IX）におけるR1は、非置換のC1-C4アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチルまたはｎ-ブチル）、C1-C4アルコキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、メトキシメチル）、非置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、ベンジル基、またはトリフェニルメチル）、非置換のアリールオキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、フェノキシメチル）、置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、P-ニトロベンジル）である。
式（IX）におけるXは、ブロモ、ヨード、又はクロロである。
詳しく述べる
本願の実施の形態において、本出願は、以下のプロセスを含むロキサデュスタットの合成方法を提供する。
（a）式（VIII）の化合物とフェノールを反応させて、式（IX）の化合物を取る。
Figure 0007087103000009
（b）式（IX）の化合物と式（X）の化合物を反応させて、式（XI）の化合物を取る。
Figure 0007087103000010
（c）式（XI）の化合物を酸分解反応させて、式（XII）の化合物を取る。
Figure 0007087103000011
任意な選択に、式（XII）の化合物を水解反応させて、式（IV）の化合物またはその塩を取る。
Figure 0007087103000012
（d）式（XII）の化合物、または式（IV）の化合物またはその塩をヒドロキシルアミンと反応させて、式（V）の化合物を取る。
Figure 0007087103000013
（e）式（V）の化合物を式（XIII）の化合物と反応させて、式（XIV）の化合物、その互変異性体またはそれらの混合物を取る。
Figure 0007087103000014
（f）式（XIV）の化合物、その互変異性体またはそれらの混合物をグリシンと反応させて、ロキサデュスタットを取る。
その中、式（VIII）の化合物、式（IX）の化合物、式（XI）の化合物、式（XII）の化合物におけるR1、及び式（XIII）の化合物、式（XIV）の化合物におけるR2は、互いに独立して、非置換のC1-C4アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチルまたはｎ-ブチル）、C1-C4アルコキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、メトキシメチル）、非置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、ベンジル基、またはトリフェニルメチル）、非置換のアリールオキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、フェノキシメチル）、置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、P-ニトロベンジル）である。好ましくは、R1及びR2は、互いに独立して、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチル、ｎ-ブチル、メトキシメチル、ベンジル、トリフェニルメチル、フェノキシメチルまたはP-ニトロベンジルである。さらに、好ましくは、R1及びR2は、メチルである。
式（VIII）の化合物及び式（IX）の化合物におけるXは、ブロモ、ヨード、又はクロロである。さらに、好ましくは、ブロモである。
式（X）の化合物及び式（XI）の化合物におけるR3は、非置換のC1-C4アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチルまたはｎ-ブチル）、C1-C4アルコキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、メトキシメチル）、非置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、ベンジル基、またはトリフェニルメチル）、非置換のアリールオキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、フェノキシメチル）、置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、P-ニトロベンジル）である。好ましくは、R3は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチル、ｎ-ブチル、メトキシメチル、ベンジル、トリフェニルメチル、フェノキシメチルまたはP-ニトロベンジルである。更に、好ましくは、ｎ-ブチルである。
本出願のもう一つの実施形態において、本出願に提供されたロキサデュスタットの合成に、式（VIII）の化合物、式（IX）の化合物、式（XI）の化合物、式（XII）の化合物におけるR1、及び式（XIII）の化合物、式（XIV）の化合物におけるR2は、互いに独立して、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチル、ｎ-ブチル、メトキシメチル、ベンジル、トリフェニルメチル、フェノキシメチルまたはP-ニトロベンジルである。さらに、好ましくは、R1及びR2は、メチルである。
式（VIII）の化合物及び式（IX）の化合物におけるXは、ブロモ、ヨード、又はクロロである。さらに、好ましくは、ブロモである。
式（X）の化合物及び式（XI）の化合物におけるR3は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチル、ｎ-ブチル、メトキシメチル、ベンジル、トリフェニルメチル、フェノキシメチルまたはP-ニトロベンジルである。更に、好ましくは、ｎ-ブチルである。
本出願のもう一つの好ましい実施形態において、本出願に提供されたロキサデュスタットの合成方法に、式（VIII）の化合物、式（IX）の化合物、式（XI）の化合物、式（XII）の化合物におけるR1、及び式（XIII）の化合物、式（XIV）の化合物におけるR2は、メチルである。
式（VIII）の化合物及び式（IX）の化合物におけるXは、ブロモである。
式（X）の化合物及び式（XI）の化合物におけるR3は、ｎ-ブチルである。
本出願の実施形態において、本出願に提供されたロキサデュスタットの合成方法に、式（IV）化合物の塩は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を含むが、これらに限定されなく、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩が挙げられる。本出願のさらに好ましい実施形態において、本出願は、以下のプロセスを含むロキサデュスタットの合成方法を提供する。
（1）2-ブロモ-4-フルオロ安息香酸メチルとフェノールを反応させて、式（I）の化合物を取る
Figure 0007087103000015
（2）式（I）の化合物とブチルビニルエーテルを反応させて、式（II）の化合物を取る。
Figure 0007087103000016
（3）式（II）の化合物を酸分解反応させて、式（III）の化合物を取る；
Figure 0007087103000017
任意な選択的に、式（III）の化合物を水解反応させて、式（IV）の化合物またはその塩を取る；
Figure 0007087103000018
（4）式（III）の化合物、または式（IV）の化合物またはその塩をヒドロキシルアミンと反応させて、式（V）の化合物を取る；
Figure 0007087103000019
（5）式（V）の化合物を式（VI）の化合物と反応させて、式（VII）の化合物、その互変異性体またはそれらの混合物を取る；
Figure 0007087103000020
（6）式（VII）の化合物、その互変異性体またはそれらの混合物をグリシンと反応させて、ロキサデュスタットを取る。
本出願の実施形態において、本出願に提供されたロキサデュスタットの合成方法に、プロセス（a）における式（VIII）の化合物は、一般的なエステル化反応により2-ハロゲン化 -4-フルオロ安息香酸（前記ハロゲン化は、ブロモ、ヨード、又はクロロである）とアルコールR1-OHから製造することができ、または、2-ブロモ-4-フルオロ安息香酸を例えば塩化チオニルなどの塩素化試薬と反応させた後、さらにアルコールR1-OHと反応させることにより製造することができる。式（VIII）の化合物におけるXがブロモ、R1がメチルである場合、プロセス（１）における2-ブロモ-4-フルオロ安息香酸メチルは、一般的なエステル化反応により2-ブロモ-4-フルオロ安息香酸とメタノールから製造することができ、または、2-ブロモ-4-フルオロ安息香酸を例えば塩化チオニルなどの塩素化試薬と反応させた後、さらにメタノールと反応させることにより製造することができる
本出願の実施形態において、本出願に提供されたロキサデュスタットの合成方法に、プロセス（a）またはプロセス（1）に記載の反応は、塩基の存在下で行われたのである。その中で、前記の塩基は、アルカリ金属塩またはアルカリ金属水酸化物から選ばれたものである。前記のアルカリ金属塩は、例えば炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩から選ぶことができる。前記のアルカリ金属水酸化物は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムから選ぶことができる。プロセス（1）に記載の反応は、非プロトン性有機溶媒中で行われたのである。前記の非プロトン性有機溶媒は、ジメチルホルムアミド（DMF）、アセトニトリルなどから選ぶことができる。好ましくは、ジメチルホルムアミド（DMF）である。
本出願の実施形態において、本出願に提供されたロキサデュスタットの合成方法に、プロセス（b）またはプロセス（2）に記載の反応は、金属触媒及びリン配位子の条件下で行われたのである。ここで、前記の金属触媒は、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、塩化パラジウム(II)、[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、NiCl2(PPh3)2/Zn、Cu/Al2O3、CoCl(PPh3)3から選ぶことができる。好ましくは、Pd(OAc)2である。前記のリン配位子は、トリフェニルホスフィン、トリス(2-メチルフェニル)ホスフィンから選ぶことができる。好ましくは、トリス(2-メチルフェニル)ホスフィンである。
本出願の実施形態において、本出願に提供されたロキサデュスタットの合成方法に、プロセス（c）またはプロセス（3）に記載の酸分解反応は、酸の存在下で行われたのである。ここで、前記の酸は、無機酸または有機酸から選ぶことができる。前記の無機酸は、例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸であってもよい。好ましくは、塩酸である。前記の有機酸は、酢酸またはトリフルオロ酢酸であってもよい。好ましくは、トリフルオロ酢酸である。
本出願の実施形態において、本出願に提供されたロキサデュスタットの合成方法に、プロセス（d）またはプロセス（4）に記載の反応は、アルカリの存在下で行われたのである。ここで、前記のアルカリは、アルカリ金属塩から選ばれたのである。前記のアルカリ金属塩は、例えば、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウムまたは炭酸カリウムから選ぶことができる。好ましくは、酢酸ナトリウムである。
本出願の実施形態において、本出願に提供されたロキサデュスタットの合成方法に、プロセス（e）またはプロセス（5）に記載の反応は、高沸点有機溶剤の中で行われたのである。ここで、前記の高沸点有機溶剤は、トルエン、キシレン（またはo-キシレン、P-キシレン）、アニソールなどから選ばれた1種または多種である。好ましくは、キシレンである。前記の反応は、アルカリの存在下で行われたのである。ここで、前記のアルカリは、有機塩基または無機塩基から選ばれたのである。前記の有機塩基は、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIEA）、n-ブチルアミンから選ばれた1種または多種である。好ましくは、トリエチルアミンである。前記の無機塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムから選ばれた1種または多種である。好ましくは、炭酸カリウムである。
本出願の実施形態において、本出願に提供されたロキサデュスタットの合成方法に、プロセス（f）における式（XIV）の化合物、その互変異性体またはそれらの混合物をグリシンと反応させ、または、プロセス（6）における式（VII）の化合物、その互変異性体またはそれらの混合物をグリシンと反応させることとして、ナトリウムメトキシドの存在下で、一般的な圧力または加圧条件下で、式（XIV）の化合物、その互変異性体またはそれらの混合物、または式（VII）の化合物、その互変異性体またはそれらの混合物をグリシンと反応させることにより、ロキサデュスタットを製造することができる。
一方、本出願は、下式（IX）に示されたロキサデュスタットの合成ための中間体化合物を提供する：
Figure 0007087103000021
式（IX）におけるR1は、非置換のC1-C4アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチルまたはｎ-ブチル）、C1-C4アルコキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、メトキシメチル）、非置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、ベンジル基、またはトリフェニルメチル）、非置換のアリールオキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、フェノキシメチル）、置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、P-ニトロベンジル）である。好ましくは、R1は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチル、ｎ-ブチル、メトキシメチル、ベンジル基、トリフェニルメチル、フェノキシメチルまたはP-ニトロベンジルである。好ましくは、メチルである。
式（IX）におけるXは、ブロモ、ヨード、又はクロロである。好ましくは、ブロモである。
本出願のもう一つの実施形態において、本出願は、ロキサデュスタットの合成ための式（XI）に示された中間体化合物を提供する：
Figure 0007087103000022
式（XI）におけるR1は、非置換のC1-C4アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチルまたはｎ-ブチル）、C1-C4アルコキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、メトキシメチル）、非置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、ベンジル基、またはトリフェニルメチル）、非置換のアリールオキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、フェノキシメチル）、置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、P-ニトロベンジル）である。好ましくは、R1は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチル、ｎ-ブチル、メトキシメチル、ベンジル基、トリフェニルメチル、フェノキシメチルまたはP-ニトロベンジルである。好ましくは、メチルである。
式（XI）におけるR3は、非置換のC1-C4アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチルまたはｎ-ブチル）、C1-C4アルコキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、メトキシメチル）、非置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、ベンジル基、またはトリフェニルメチル）、非置換のアリールオキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、フェノキシメチル）、置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、P-ニトロベンジル）である。好ましくは、R3は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチル、ｎ-ブチル、メトキシメチル、ベンジル基、トリフェニルメチル、フェノキシメチルまたはP-ニトロベンジルである。好ましくは、ｎ-ブチルである。
出願のもう一つの実施形態において、本出願は、式（XII）に示されたロキサデュスタットの合成ための中間体化合物を提供する：
Figure 0007087103000023
式（XII）におけるR1は、非置換のC1-C4アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチルまたはｎ-ブチル）、C1-C4アルコキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、メトキシメチル）、非置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、ベンジル基、またはトリフェニルメチル）、非置換のアリールオキシに置換されたC1-C4アルキル（例えば、フェノキシメチル）、置換のアリール基に置換されたC1-C4アルキル（例えば、P-ニトロベンジル）である。好ましくは、R1は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、Sec-ブチル、ｎ-ブチル、メトキシメチル、ベンジル基、トリフェニルメチル、フェノキシメチルまたはP-ニトロベンジルである。好ましくは、メチルである。
本出願の好ましい実施形態において、本出願に提供されたロキサデュスタットの合成のための中間体化合物は、下記の化合物から選ばれた1種である。
Figure 0007087103000024
本出願の好ましい実施形態において、本出願に提供されたロキサデュスタットの合成のための中間体化合物は、下記の化合物の塩から選ばれたものである。
Figure 0007087103000025
ここで、前記の塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を含むが、これらに限定されない。
以下は、実施例によって本出願の実施形態を説明するが、当業者にとって、これらの実施例は単なる例示であり、本出願の保護範囲を限定するものではない。
本出願の実施例において、核磁気器具：bruker Avance 400M、質量分析器具：Waters tof mass LCT Premieである。
実施例1. 2-ブロモ-4-フルオロ安息香酸メチルの製造
500mlの反応フラスコ内にメタノール（182ml）を入れて攪拌し、氷水浴で0-5℃降温し、塩化チオニル（17.6ml）をゆっくり滴下する。滴下の終了後、氷水浴を撤去し、2-ブロモ-4-フルオロ安息香酸（14.00g）を入れ、4 h還流反応する。室温まで降温し、濃縮して溶剤を取り除き、2-ブロモ-4-フルオロ安息香酸メチル（14g，94%）を取る。Mass:m/z 232.96[M+H]+ 。
実施例2. 式（I）の化合物の製造
250ml反応フラスコ内に乾燥のDMF（40ml）を入れ、攪拌しながらフェノール（3.88g）、炭酸カリウム（5.70g）、2-ブロモ-4-フルオロ安息香酸メチル（8.00g）を入れる。70まで昇温し16 h反応し、室温まで降温する。水（40ml）を入れ、酢酸エチル（80ml）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、濃縮によって式（I）の化合物（10g，94%）を取り、そして次の反応で直接使用することもできる。
Mass:m/z 307.00[M+H]+;1H-NMR:（400MHz，DMSO-d6）7.844（d，1H），7.478（m，2H），7.270（m，2H），7.160（m，2H）,7.024（m，1H），3.829（s，3H）。
13C-NMR:（400MHz,DMSO-d6)165.691，160.760，154.939，133.705，130.953，130.953，126.075，125.716，122.918，122.595，120.675，120.675，116.711，52.884。
実施例3. 式（II）及び（III）の化合物の製造
100ml反応フラスコ内にアセトニトリル（25ml）を入れ、攪拌し、窒素ブロー下で、式（I）の化合物（5.00g）、ブチルビニルエーテル（3.26g）、トリス(2-メチルフェニル)ホスフィン（0.99g）、酢酸パラジウム(II)（0.11 g）、DIPEA（ジイソプロピルエチルアミン）（6.32g）を入れる。5ｈ還流反応する。降温及び濃縮して溶剤を取り除き、トルエン（50ml）を入れ、攪拌し、濾過し、ろ液（このろ液を濃縮して式（II）の化合物を取る）を集め、10％の塩酸を入れ、攪拌しながら反応5hする。分離し、飽和重炭酸ナトリウム（50ml）で有機層を2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムでそれを乾燥させ、有機層を濃縮して式（III）の化合物（6.20g，88%）を取る。
式（II）の化合物のMass:m/z 327.17[M+H]+。
式（III）の化合物のMass:m/z 271.01[M+H]+；1H-NMR: （400MHz，DMSO-d6）7.858（d，1H），7.473（t，2H），7.264（t，1H），7.146（t，3H）,7.041（t，1H），3.799（s，3H）,2.458（s，3H）。
13C-NMR:（400MHz,DMSO-d6)166.421，160.924，155.136，146.092，132.483，130.891，130.891，125.486，122.203，120.518，120.518，118.233，115.757，52.832，30.428。
実施例3. 式（IV）の化合物の製造
100mlの四つ口フラスコに1,4-ジオキサン（40ml）を入れ、攪拌しながら式（III）の化合物（5.00g）、20％硫酸溶液（15ml）を入れ、55℃で反応16 hする。降温及び濃縮して有機溶剤を取り除き、酢酸エチル（25ml）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（40ml）で有機層を2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムでそれを乾燥させ、有機層を濃縮して式（IV）の化合物（4.48g，94%）を取る。酢酸エチル/N-ヘキサンで結晶し、式（IV）の化合物（3.1g，66%）を取る。Mass:m/z 254.81[M-H]-。
1H-NMR:（400MHz，CDCl3）7.740（d，1H），7.450（t，2H），7.282（t，1H），7.101（m，4H）,1.850（s，3H）。
実施例4. 式（IV）の化合物カルシウム塩の製造
100mlの四つ口フラスコに1,4-ジオキサン（40ml）を入れ、攪拌しながら式（III）の化合物（5.00g）、20％硫酸溶液（15ml）を入れ、55℃で反応16 hする。降温及び濃縮して有機溶剤を取り除き、酢酸エチル（25ml）で抽出し、水（30ml）を入れる。10％の水酸化ナトリウム溶液でpHを8.0に調節する。水相を70-75℃に昇温し、塩化カルシウム（1.83g）の水（28ml）溶液を入れ、酢酸エチル（40ml）で2回抽出する。有機層を干燥に減圧下で濃縮し、イソプロパノール（10ml）を入れ、2h攪拌し、吸引ろ過して式（IV）の化合物のカルシウム塩としての白い固体（4.2g,77%）を取る。
1H-NMR:（400MHz，CD3OD）7.886（d，1H），7.410（t，2H），7.197（t，1H），7.049（d，2H）,6.950（d，1H），6.829（d，1H），2.471（s，3H）。
実施例5. 式（V）の化合物の製造
100ml反応フラスコ内に無水エタノール（30ml）を入れ、攪拌しながら式（III）の化合物（6.20g）または化合物（IV）（5.92g）、塩酸ヒドロキシルアミン（3.53g）、無水酢酸ナトリウム（3.76g）を入れ、6h還流反応する。室温まで降温し、1ｈ結晶し、吸引ろ過し、フィルターケーキに水（30ml）を入れてスラリーを1h打ち、吸引ろ過し、乾燥し、白い固体の式（V）の化合物（3.56g，61%）を取る。
MP:118℃；Mass:m/z 254.04[M+H]+1H-NMR:（400MHz，DMSO-d6）8.258（d，1H），7.469（m，4H），7.330（t，1H），7.236（t，2H）,2.505（s，3H）。
13C-NMR:（400MHz,DMSO-d6)163.556，163.268，154.682，154.083，131.411，131.092，131.092，129.937，126.012，123.010，120.696，120.696，116.492，114.309，16.850。
実施例6. 式（V）の化合物の製造
100ml反応フラスコ内に無水エタノール（40ml）を入れ、攪拌しながら式（IV）の化合物のカルシウム塩（8g）、塩酸ヒドロキシルアミン（4.4g）、無水酢酸ナトリウム（2.8g）を入れ、6h還流反応する。室温まで降温し、1ｈ結晶し、吸引ろ過し、フィルターケーキに水（40ml）を入れてスラリーを1h打ち、吸引ろ過し、乾燥し、白い固体の式（V）の化合物（5.7g，77%）を取る。
実施例7. 式（VII）の化合物の製造
100ml反応フラスコ内に乾いたトルエン（10ml）を入れ、攪拌しながら式（V）の化合物（2.00g）、式（VI）の化合物（2.90g）、トリエチルアミン（0.40g）を入れ、窒素保護下で、2日間還流反応する。室温まで降温し、シリカゲルを加え1時間吸着する。吸引ろ過し、ろ液を乾燥に濃縮した後、メタノール10mlを加え、攪拌結晶化し、白い固体1.81gを取り、収量が74%である。カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン/ n-ヘキサン3/7）によって式（VII）の化合物を取る。
MP:110℃；Mass:m/z 310.01[M+H]+1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）11.521（s，1H），8.354（d，1H），7.511（m，4H），7.234（m，3H）,3.968（s，3H），2.660（s，3H）。
13C-NMR:（400MHz,DMSO-d6)170.925，158.919，155.834，154.564，148.325，132.073，130.873，130.873，126.087，125.161，125.161，123.387，122.726，120.082，120.082，118.966，52.901，21.875。
実施例8. 式（VII）の化合物の製造
100ml反応フラスコ内に乾いたトルエン（10ml）を入れ、攪拌しながら式（V）の化合物（2.00g）、式（VI）の化合物（2.90g）、炭酸カリウム（0.54g）を入れ、窒素保護下で、3日間還流反応する。室温まで降温し、吸引ろ過する。フィルターケーキを水で洗浄し、メタノール10mlを入れ、攪拌しながら、結晶し、式（VII）の化合物1.7gを取る。収量が70%である。
実施例9. ロキサデュスタットの製造
100ml反応フラスコ内にメタノール（3ml）を入れ、攪拌しながら、式（VII）の化合物（1.00g）、グリシン（0.73g）、ナトリウムメトキシド（0.38g）を加え、反応が完了するまで、反応物を加熱して還流させる。反応液を室温に下げ、吸引ろ過し、メタノールですすぎ、真空乾燥する。フィルターケーキを水に溶解させ、酢酸エチルで洗浄する。水層に酢酸を加え、結晶が析出し、室温で攪拌し、吸引ろ過し、それぞれ水で洗浄し、冷アセトンで洗浄し、真空乾燥し、ロキサデュスタットを取る。収量が82%である。
Mass:m/z 353.04 [M+H]+ ; 1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）13.304（s，1H），12.861(s, 1H),9.093（s，1H），8.282（d，1H），7.604（s，1H）,7.493（q，3H），7.258（t，1H）,7.182（d，2H），4.063（d，2H），2.698（s，3H）。
13C-NMR（400MHz,DMSO-d6)171.261,170.399,158.270,156.018,153.297,147.351,131.882,130.855,130.855,125.712,125.031,125.031,123.964,122.862,119.981,119.981,112.573,41.155,21.975。
本願において開示される実施形態は以上のとおりであるが、記載されている内容は、本願の理解を容易にするために採用された実施形態に過ぎず、本願を限定するものではない。本分野の技術者のいずれかは、本出願で開示されている精神と範囲から逸脱することなく、実施の形態及び詳細に変更や修正を加えることができるが、この出願の特許の範囲は、 添付の請求の範囲によって定義される範囲が優先されるものとする。

Claims (23)

  1. 下記のプロセスを含むことを特徴とするロキサデュスタットの合成方法。
    （ａ）式（ＶＩＩＩ）の化合物とフェノールを反応させて、式（ＩＸ）の化合物を取る；
    Figure 0007087103000026
     （ｂ）式（ＩＸ）の化合物と式（Ｘ）の化合物を反応させて、式（ＸＩ）の化合物を取る；
    Figure 0007087103000027
     （ｃ）式（ＸＩ）の化合物を酸分解反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物を取る；
    Figure 0007087103000028
     任意な選択的に、式（ＸＩＩ）の化合物を水解反応させて、式（ＩＶ）の化合物またはその塩を取る；
    Figure 0007087103000029
     （ｄ）式（ＸＩＩ）の化合物、または式（ＩＶ）の化合物またはその塩をヒドロキシルアミンと反応させて、式（Ｖ）の化合物を取る；
    Figure 0007087103000030
     （ｅ）式（Ｖ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＸＩＶ）の化合物、その互変異性体またはそれらの混合物を取る；
    Figure 0007087103000031
     （ｆ）式（ＸＩＶ）の化合物、その互変異性体またはそれらの混合物をグリシンと反応させて、ロキサデュスタットを取る；
    その中、式（ＶＩＩＩ）の化合物、式（ＩＸ）の化合物、式（ＸＩ）の化合物、式（ＸＩＩ）の化合物におけるＲ１、及び式（ＸＩＩＩ）の化合物、式（ＸＩＶ）の化合物におけるＲ２、及び式（Ｘ）の化合物及び式（ＸＩ）の化合物におけるＲ３は、互いに独立して、非置換のＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシに置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、非置換のアリール基に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、非置換のアリールオキシに置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、置換のアリール基に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    式（ＶＩＩＩ）の化合物及び式（ＩＸ）の化合物におけるＸは、ブロモ、ヨード、又はクロロである。
  2. 式（ＶＩＩＩ）の化合物、式（ＩＸ）の化合物、式（ＸＩ）の化合物、式（ＸＩＩ）の化合物におけるＲ１、及び式（ＸＩＩＩ）の化合物及び式（ＸＩＶ）の化合物におけるＲ２、及び式（Ｘ）の化合物及び式（ＸＩ）の化合物におけるＲ３は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ブチル、メトキシメチル、ベンジル、トリフェニルメチル、フェノキシメチルまたはＰ－ニトロベンジルであり、
    式（ＶＩＩＩ）の化合物及び式（ＩＸ）の化合物におけるＸは、ブロモ、ヨード、又はクロロであることを特徴とする請求項１に記載のロキサデュスタットの合成方法。
  3. 式（ＶＩＩＩ）の化合物、式（ＩＸ）の化合物、式（ＸＩ）の化合物、式（ＸＩＩ）の化合物におけるＲ１、及び式（ＸＩＩＩ）の化合物及び式（ＸＩＶ）の化合物におけるＲ２は、メチルであり、 式（Ｘ）の化合物及び式（ＸＩ）の化合物におけるＲ３は、ｎ－ブチルであり、
    式（ＶＩＩＩ）の化合物及び式（ＩＸ）の化合物におけるＸは、ブロモであることを特徴とする請求項１に記載のロキサデュスタットの合成方法。
  4. 下記のプロセスを含むことを特徴とするロキサデュスタットの合成方法。
    （１）２－ブロモ－４－フルオロ安息香酸メチルとフェノールを反応させて、式（Ｉ）の化合物を取る；
    Figure 0007087103000032
     （２）式（Ｉ）の化合物とブチルビニルエーテルを反応させて、式（ＩＩ）の化合物を取る；
    Figure 0007087103000033
     （３）式（ＩＩ）の化合物を酸分解反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を取る；
    Figure 0007087103000034
     任意な選択的に、式（ＩＩＩ）の化合物を水解反応させて、式（ＩＶ）の化合物またはその塩を取る；
    Figure 0007087103000035
     （４）式（ＩＩＩ）の化合物、または式（ＩＶ）の化合物またはその塩をヒドロキシルアミンと反応させて、式（Ｖ）の化合物を取る；
    Figure 0007087103000036
     （５）式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物、その互変異性体またはそれらの混合物を取る；
    Figure 0007087103000037
     （６）式（ＶＩＩ）の化合物、その互変異性体またはそれらの混合物をグリシンと反応させて、ロキサデュスタットを取る。
  5. プロセス（１）における２－ブロモ－４－フルオロ安息香酸メチルは、一般的なエステル化反応により２－ブロモ－４－フルオロ安息香酸とメタノールから製造する、または２－ブロモ－４－フルオロ安息香酸を塩素化試薬と反応させた後、さらにメタノールと反応させることにより製造することを特徴とする請求項４に記載のロキサデュスタットの合成方法。
  6. 前記塩素化試薬は塩化チオニルであることを特徴とする請求項５に記載のロキサデュスタットの合成方法。
  7. プロセス（ａ）またはプロセス（１）に記載の反応は、塩基の存在下で行われたのであり、前記の塩基は、アルカリ金属塩またはアルカリ金属水酸化物から選ばれたものでり、前記のアルカリ金属塩は、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムから選ばれたのであり、前記のアルカリ金属水酸化物は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムから選ばれたのであることを特徴とする請求項１または請求項４に記載のロキサデュスタットの合成方法。
  8. プロセス（ａ）またはプロセス（１）に記載の反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリルから選ばれた非プロトン性有機溶媒中で行われたのであることを特徴とする請求項１または請求項４に記載のロキサデュスタットの合成方法。
  9. 前記非プロトン性有機溶媒はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）であることを特徴とする請求項８に記載のロキサデュスタットの合成方法。
  10. プロセス（ｂ）またはプロセス（２）に記載の反応は、金属触媒及びリン配位子の条件下で行われたのであり、前記の金属触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、塩化パラジウム（ＩＩ）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２／Ｚｎ、Ｃｕ／Ａｌ２Ｏ３、ＣｏＣｌ（ＰＰｈ３）３から選ばれたのであり、前記のリン配位子は、トリフェニルホスフィン、トリス（２－メチルフェニル）ホスフィンから選ばれたのであることを特徴とする請求項１または請求項４に記載のロキサデュスタットの合成方法。
  11. 前記の金属触媒はＰｄ（ＯＡｃ） ２ であることを特徴とする請求項１０に記載のロキサデュスタットの合成方法。
  12. 前記のリン配位子はトリス（２－メチルフェニル）ホスフィンであることを特徴とする請求項１０に記載のロキサデュスタットの合成方法。
  13. プロセス（ｃ）またはプロセス（３）に記載の酸分解反応は、無機酸または有機酸から選ばれた酸の存在下で行われたのであり、前記の無機酸は、塩酸、硫酸、またはリン酸から選ぶことができ、前記の有機酸は、酢酸またはトリフルオロ酢酸から選ぶことができることを特徴とする請求項１または請求項４に記載のロキサデュスタットの合成方法。
  14. 前記の無機酸は塩酸であることを特徴とする請求項１３に記載のロキサデュスタットの合成方法。
  15. 前記の有機酸はトリフルオロ酢酸であることを特徴とする請求項１３に記載のロキサデュスタットの合成方法。
  16. プロセス（ｄ）またはプロセス（４）に記載の反応は、アルカリ金属塩から選ばれたアルカリの存在下で行われたのであり、前記のアルカリ金属塩は、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウムまたは炭酸カリウムから選ばれたのであることを特徴とする請求項１または請求項４に記載のロキサデュスタットの合成方法。
  17. 前記のアルカリ金属塩は酢酸ナトリウムであることを特徴とする請求項１０に記載のロキサデュスタットの合成方法。
  18. プロセス（ｅ）またはプロセス（５）に記載の反応は、高沸点有機溶剤の中で行われたのであり、前記の高沸点有機溶剤は、トルエン、キシレン、アニソールなどから選ばれたのであり、
    前記の反応は、有機塩基または無機塩基から選ばれたアルカリの存在下で行われたのであり、前記の有機塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ｎ－ブチルアミンから選ばれた１種または多種であり、前記の無機塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムから選ばれた１種または多種であることを特徴とする請求項１または請求項４に記載のロキサデュスタットの合成方法。
  19. 前記の高沸点有機溶剤はキシレンであることを特徴とする請求項１８に記載のロキサデュスタットの合成方法。
  20. 前記の有機塩基はトリエチルアミンであることを特徴とする請求項１８に記載のロキサデュスタットの合成方法。
  21. 前記の無機塩基は炭酸カリウムであることを特徴とする請求項１８に記載のロキサデュスタットの合成方法。
  22. 下式（ＸＩ）または式（ＸＩＩ）に示された、ロキサデュスタットの合成において使用される中間体化合物。
    Figure 0007087103000038
     式（ＸＩ）または式（ＸＩＩ）におけるＲ１は、互いに独立して、非置換のＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシに置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、非置換のアリール基に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、非置換のアリールオキシに置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、置換のアリール基に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    式（ＸＩ）におけるＲ３は、互いに独立して、非置換のＣ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシに置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、非置換のアリール基に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、非置換のアリールオキシに置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、置換のアリール基に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである；
  23. 式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物またはその塩、及び式（Ｖ）の化合物から選ばれた、ロキサデュスタットの合成において使用される中間体化合物。
    Figure 0007087103000039
JP2020552089A 2017-12-14 2018-12-14 ロキサデュスタットの合成方法及びその中間体化合物 Active JP7087103B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711370273.5 2017-12-14
CN201711370273.5A CN109956870A (zh) 2017-12-14 2017-12-14 一种罗沙司他的合成方法及其中间体化合物
CN201810519660.9 2018-05-22
CN201810519660.9A CN108794397A (zh) 2017-12-14 2018-05-22 一种罗沙司他的合成方法及其中间体化合物
PCT/CN2018/121082 WO2019114811A1 (zh) 2017-12-14 2018-12-14 一种罗沙司他的合成方法及其中间体化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2021511369A JP2021511369A (ja) 2021-05-06
JP7087103B2 true JP7087103B2 (ja) 2022-06-20

Family

ID=64090447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020552089A Active JP7087103B2 (ja) 2017-12-14 2018-12-14 ロキサデュスタットの合成方法及びその中間体化合物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US11465970B2 (ja)
EP (1) EP3712130B1 (ja)
JP (1) JP7087103B2 (ja)
CN (2) CN109956870A (ja)
AU (1) AU2018383864B2 (ja)
WO (1) WO2019114811A1 (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109956870A (zh) * 2017-12-14 2019-07-02 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种罗沙司他的合成方法及其中间体化合物
CN110526813B (zh) * 2018-05-24 2022-06-28 杭州科巢生物科技有限公司 异喹啉化合物的制备方法及其中间体
CN109369525A (zh) * 2018-12-29 2019-02-22 安礼特（上海）医药科技有限公司 罗沙司它的新晶型及其制备方法
CN109776415B (zh) * 2019-03-07 2020-11-17 福建南方制药股份有限公司 一种Roxadustat中间体的制备方法
RU2709493C1 (ru) * 2019-08-01 2019-12-18 Марат Феликсович Фазылов Способ получения роксадустата
CN112679428A (zh) * 2019-10-17 2021-04-20 罗欣药业(上海)有限公司 罗沙司他新晶型及其制备方法
CN111533691A (zh) * 2020-06-08 2020-08-14 重庆三圣实业股份有限公司 一种罗沙司他的制备方法
CN112500344B (zh) * 2020-11-18 2022-07-01 江苏豪森药业集团有限公司 罗沙司他晶型及其制备方法
CN112194624A (zh) * 2020-11-18 2021-01-08 江苏豪森药业集团有限公司 一种异喹啉类化合物的晶型及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014524920A (ja) 2011-07-22 2014-09-25 ベイジン ベータ ファーマシューティカルズ カンパニー， リミテッド プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤としての化合物の多形体、およびその使用
JP2015524409A (ja) 2012-07-16 2015-08-24 フィブロジェン インコーポレイテッド イソキノリン化合物を作製する方法
CN104892509A (zh) 2015-06-04 2015-09-09 苏州明锐医药科技有限公司 诺得司他的制备方法
CN106083720A (zh) 2016-02-28 2016-11-09 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的杂芳基化合物及包含该化合物的组合物及其用途
WO2017111787A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100932169B1 (ko) 2003-06-06 2009-12-16 피브로겐, 인크. 질소-함유 헤테로아릴 화합물 및 내인성 적혈구생성소의증가에서의 그들의 사용
US8207341B2 (en) * 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
BR112015012003A2 (pt) * 2012-11-27 2018-05-15 Basf Se compostos de fórmula i, composição, utilização de um composto, método para o combate dos fungos nocivos, semente, processo para a preparação dos compostos e compostos intermediários
TWI636056B (zh) * 2014-02-18 2018-09-21 學校法人關西學院 多環芳香族化合物及其製造方法、有機元件用材料及其應用
US9963444B2 (en) * 2014-05-19 2018-05-08 Northeastern University N-acylethanolamine hydrolyzing acid amidase (NAAA) inhibitors and their use thereof
AR108906A1 (es) * 2016-06-29 2018-10-10 Bristol Myers Squibb Co Heterociclos de biarilmetilo
JP2019530650A (ja) * 2016-08-24 2019-10-24 アークル インコーポレイテッド アミノ−ピロロピリミジノン化合物およびその使用方法
CN106478503A (zh) 2016-09-29 2017-03-08 上海勋和医药科技有限公司 Roxadustat中间体的制备方法
CN109956870A (zh) * 2017-12-14 2019-07-02 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种罗沙司他的合成方法及其中间体化合物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014524920A (ja) 2011-07-22 2014-09-25 ベイジン ベータ ファーマシューティカルズ カンパニー， リミテッド プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤としての化合物の多形体、およびその使用
JP2015524409A (ja) 2012-07-16 2015-08-24 フィブロジェン インコーポレイテッド イソキノリン化合物を作製する方法
CN104892509A (zh) 2015-06-04 2015-09-09 苏州明锐医药科技有限公司 诺得司他的制备方法
WO2017111787A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
CN106083720A (zh) 2016-02-28 2016-11-09 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的杂芳基化合物及包含该化合物的组合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP3712130B1 (en) 2022-08-03
CN109956870A (zh) 2019-07-02
WO2019114811A1 (zh) 2019-06-20
AU2018383864B2 (en) 2021-04-01
AU2018383864A1 (en) 2020-07-30
EP3712130A4 (en) 2020-11-18
US20200385355A1 (en) 2020-12-10
US11465970B2 (en) 2022-10-11
JP2021511369A (ja) 2021-05-06
CN108794397A (zh) 2018-11-13
EP3712130A1 (en) 2020-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7087103B2 (ja) ロキサデュスタットの合成方法及びその中間体化合物
CN103570696B (zh) 一种阿西替尼中间体的制备方法以及在制备阿西替尼中的应用
CN102639486A (zh) 生产n-酰基联苯基丙氨酸的方法
KR101879468B1 (ko) 릴피비린 중간체의 제조를 위한 공정
WO2016078505A1 (zh) 芴乙酮衍生物的制备方法
CN108467408B (zh) 一种具有羟基苯基官能团的二芳基磷化合物及其制备方法
CN106674281A (zh) 一种瑞舒伐他汀中间体化合物、制备方法及其用途
TWI501973B (zh) Ｎ－取代－２－胺基－４－（羥甲膦基）－２－丁烯酸之製造方法
CN107935913B (zh) 咔唑类化合物及其合成方法和应用
CN104945434A (zh) (2﹣二取代膦苯基)-1-烷基-吲哚膦配体及其合成方法和应用
JP3907787B2 (ja) 安息香酸誘導体の製造方法
US6861525B2 (en) Process for the preparation imidazo[1,2-A]pyridine-3-acetamides
JP2002030005A (ja) カルボン酸アリールエステルの製造方法
JP3573249B2 (ja) ２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸、そのエステル類及びその製造法
JP3545466B2 (ja) ジヒドロクロマンカルボン酸類及びその製造方法
CN106632340B (zh) 一种合成替诺福韦中间体的方法
JPH1129540A (ja) エステル誘導体の製造方法
JPH10204084A (ja) ３−（３−ピリジルメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２（１ｈ）−キナゾリノン誘導体の製造方法及び中間体化合物
JP4524424B2 (ja) 新規光学活性ジアミノホスフィンオキシド及びその製造方法、ジアミノホスフィンオキシド−パラジウム錯体並びにそれを用いた不斉４級炭素構築方法
CN113072471A (zh) 一种利非司特中间体及其制备方法
CN103387587A (zh) 恩替卡韦中间体及其制备方法
JPH0124782B2 (ja)
TWI491598B (zh) 手性中間產物及其製備方法
JP4379970B2 (ja) オレフィン化合物の製造法
JP4505876B2 (ja) ４−ハロベンゾフラン誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20200612

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20210525

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210823

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20211207

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220302

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20220510

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20220608

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7087103

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150