JP4524424B2 - 新規光学活性ジアミノホスフィンオキシド及びその製造方法、ジアミノホスフィンオキシド−パラジウム錯体並びにそれを用いた不斉４級炭素構築方法 - Google Patents
新規光学活性ジアミノホスフィンオキシド及びその製造方法、ジアミノホスフィンオキシド−パラジウム錯体並びにそれを用いた不斉４級炭素構築方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、新規光学活性ジアミノホスフィンオキシド及びその製造方法、ジアミノホスフィンオキシドとパラジウム化合物とからなるジアミノホスフィンオキシド−パラジウム錯体並びにそれを用いた不斉４級炭素構築方法に関する。
触媒量の光学活性リン化合物と遷移金属との錯体を用いる不斉炭素−炭素結合反応は、有機合成化学における極めて重要な不斉炭素構築法の一つである。光学活性リン配位子を開発する上で、空気や水に安定なリン化合物を利用することは、実用性という観点から大変望ましい。また、リン原子上に不斉点を導入することができれば、反応中心の極めて近傍に不斉環境を構築できることから、高い選択性を誘起することが期待できる。従って、不斉炭素構築法に好適に利用できる光学活性リン化合物の創成が望まれる。
ここで、ジアミノホスフィンオキシド類は５価のリン化合物であるが、遷移金属との錯体形成能がないと思われたためか研究例はこれまで皆無に近い。ジアミノホスフィンオキシドの配位子としての利用はこれまでに報告されていないが、その理由としては、１：光学活性ジアミノホスフィンオキシドの互変異性化の条件に関する知見、２：リン上に不斉点を導入したジアミノホスフィンオキシドの合成法の開発、の双方が確立されていなかったことにあると予測できる。
本発明は、上述した事情に鑑み、不斉炭素構築法に好適に利用できるジアミノホスフィンオキシド及びその製造方法、ジアミノホスフィンオキシド−パラジウム錯体並びにそれを用いた不斉４級炭素構築方法を提供することを課題とする。
２級ホスフィンオキシド、及びホスホン酸誘導体は空気中にて安定に取り扱いが可能な５価のリン化合物であり、これらの化合物の特徴としては、互変異性化により生成する３価のリンとの平衡が存在することが挙げられる。この特徴を有効に利用することにより、安定な５価のリン化合物を３価の配位子前駆体として用いることが可能になると考えられた。これを実現するために構造修飾がより容易であると考えられるジアミノホスフィンオキシドを配位子前駆体として用いる反応を検討したところ、リン上に不斉点を有するジアミノホスフィンオキシドの合成法の確立、ならびに不斉４級炭素構築反応への応用に成功した。
前記課題を解決する本発明の第１の態様は、下記一般構造式４で示されることを特徴とするジアミノホスフィンオキシドにある。
（式中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に炭素数６〜１０の芳香族基を表し当該芳香族基はハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のアルコキシル基で任意に置換されていてもよい。また、Ｒ５は炭素数７〜２０のアラルキル基を表し当該アラルキル基は炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数６〜１０の芳香族基で任意に置換されていてもよい。）
本発明の第２の態様は、下記一般構造式２で表されるトリアミン化合物をハロゲン化リンと反応させることにより下記一般構造式３で表されるトリアミノホスフィンを得る工程と、前記トリアミノホスフィンを酸性条件下水と反応させることにより下記一般構造式４で表されるジアミノホスフィンオキシドを得る工程を具備すること特徴とするジアミノホスフィンオキシドの製造方法にある。
（式中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に炭素数６〜１０の芳香族基を表し当該芳香族基はハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のアルコキシル基で任意に置換されていてもよい。また、Ｒ５は炭素数７〜２０のアラルキル基を表し当該アラルキル基は炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数６〜１０の芳香族基で任意に置換されていてもよい。）
本発明の第３の態様は、第１の態様のジアミノホスフィンオキシドと、パラジウム化合物とからなることを特徴とするジアミノホスフィンオキシド−パラジウム錯体にある。
本発明の第４の態様は、第３の態様の錯体を触媒とし、アリルアセテートと活性メチレン化合物とを反応させることにより選択的にアリル位置換体を得ることを特徴とする不斉４級炭素構築方法にある。
本発明の第５の態様は、アリルアセテートと活性メチレン化合物とを反応させる際に、第１の態様のジアミノホスフィンオキシドとパラジウム化合物とを添加することにより、選択的にアリル位置換体を得ることを特徴とする不斉４級炭素構築方法にある。
本発明によると、リン原子上と炭素上の二箇所に不斉中心を有する光学活性ジアミノホスフィンオキシド類を提供することができる。また、この光学活性ジアミノホスフィンオキシド類をパラジウムとの組み合わせで触媒的不斉４級炭素構築法に利用すると、極めて効率良く反応を進行させることができる。この不斉４級炭素構築法は他のリン配位子を用いる従来法と比較して、種々の基質に適用出来るため一般性に優れた方法である。
本発明のジアミノホスフィンオキシドは上記一般構造式４で表され、リン原子上と炭素上の二箇所に不斉中心を有する化合物である。この一般構造式４で表されるジアミノホスフィンオキシドは、空気、水に極めて安定であるが、ある条件では下記式で表されるように３価のリンに互変異性化し、リン配位子として働くことができる。なお、Ｐ（Ｖ）式で表される化合物が、本発明のジアミノホスフィンオキシドに対応する。
一般構造式４で表される化合物は、例えば、上記一般構造式２で表されるトリアミン化合物をハロゲン化リンと反応させることにより上記一般構造式３で表されるトリアミノホスフィンを得た後、このトリアミノホスフィンを酸性条件下水と反応させることにより製造することができる。なお、トリアミン化合物は、例えばアスパラギン酸を出発原料として製造することができる。
本発明のジアミノホスフィンオキシドの製造方法の一例を下記反応式に示す。
まず、光学的に純粋なアスパラギン酸より容易に入手可能なトリアミン（一般構造式２）を重要合成中間体として合成し、得られたトリアミン体を三塩化リン等のハロゲン化リンと反応させてトリアミノホスフィン（一般構造式３）を合成し、得られたトリアミノホスフィン（一般構造式３）を酸性条件下、水と反応させることによりジアミノホスフィンオキシド（一般構造式４）を得ることができる。
ここで、中間体のトリアミンは様々な方法により合成できるが、上記反応式のようにアスパラギン酸より誘導する場合には、ジアミド化合物（一般構造式１）からトリアミンを誘導することが容易であると考えられる。１級アミノ基を種々の方法にて修飾して得られるジアミド体やトリアミド体を、トリアミン体（一般構造式２）へと還元する方法としては、水素化アルミニウムリチウム、またはボランを用いた還元により、簡便に行うことができる。トリアミン体（一般構造式２）と三塩化リン等のハロゲン化リンとの反応は、トルエン中にて行うことが望ましい。また、トリアミノホスフィン（一般構造式３）を水によりジアミノホスフィンオキシドへと変換する工程に関しては、種々の非プロトン性溶媒が利用可能であるが、酢酸エチル中で行うことが望ましい。さらに、用いる酸としては種々の酸が利用可能であるが、シリカゲル（ＳｉＯ２）を酸として用いることが望ましい。
本発明の光学活性ジアミノホスフィンオキシドは、パラジウム化合物との組み合わせで触媒的不斉４級炭素構築法に利用すると、極めて効率良く反応を進行させることができる。この一般構造式４で表されるジアミノホスフィンオキシドを用いた不斉４級炭素構築法は、他のリン配位子を用いる従来法と比較して、種々の基質に適用出来るため一般性に優れた方法である。例えば、９０％以上の光学純度の不斉４級炭素化合物を得ることもできる。
本発明のジアミノホスフィンオキシドは、配位子として働き、例えばパラジウム化合物と錯体を形成することができる。この錯体が触媒として作用するため、本発明のジアミノホスフィンオキシドとパラジウム化合物とを不斉４級炭素構築法に利用すると、極めて効率良く反応を進行させることができると推測される。
パラジウム化合物としては、特に限定はないが、アリルパラジウムクロライドダイマー等を挙げることができる。Ｐｄ−リガンド比率は、例えば１：１．５〜１：３とすることができ、好ましくは１：２程度である。なお、１：１にすると反応は進行しなくなる場合がある。
具体的には、例えば、アリルアセテートと活性メチレン化合物との反応において、一般構造式４で表されるジアミノホスフィンオキシドとパラジウム化合物とを添加することにより、選択的にアリル位置換体を得ることができる。反応の一例を下記［化７］に示す。なお、ジアミノホスフィンオキシドやパラジウム化合物を、単独でアリルアセテートと活性メチレン化合物との反応に使用しても、不斉４級炭素化合物を選択的に合成することはできない。ここで本明細書において、活性メチレン化合物は、活性メチレン化合物及び活性メチン化合物を意味するものとする。
アリルアセテートとしては、γアリール置換、γアルキル置換、γ水素置換（単純なアリルアセテート）のいずれにも適用可能である。また、活性メチレン化合物としては、βケトエステルを挙げることができ、環状骨格を持つ基質（５、６、７、８員環）、鎖状基質のいずれにも適用可能である。
ジアミノホスフィンオキシド、パラジウム化合物、アリルアセテート及び活性メチレン化合物は同時に混合してもよく、また、ジアミノホスフィンオキシドとパラジウム化合物とを先に反応させ、その反応生成物（錯体）にアリルアセテート及び活性メチレン化合物を添加してもよい。
その他、必要に応じて各種添加剤を用いて反応させることができる。例えば、塩基を添加することができ、塩基としてはＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）を用いることが好ましい。また、酢酸塩を添加することもできる。さらに、亜鉛塩を添加することもでき、亜鉛の塩としてはＺｎ（ＯＡｃ）２，Ｚｎ（ＯＡｃ）２・２Ｈ２Ｏ，Ｚｎ（ＯＢｚ）２，ＺｎＣｌ２などを挙げることができるが、高い選択性を与える点でＺｎ（ＯＡｃ）２が特に望ましい。
反応温度は０〜４０℃が好ましく、さらに好ましくは２０〜３０℃である。
反応溶媒の種類についても特に限定はなく、例えば、トルエン、塩化メチレン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等が適用可能であるが、特にトルエンが好ましい。反応溶媒として、ＴＨＦ、塩化メチレン、アセトニトリル等を用いた場合には、反応が進行するものの、選択性が低くなる場合がある。また、溶媒量は基質の濃度を基準に設定することが好ましい。溶媒量に特に限定はないが、反応において基質濃度が０．１〜０．５Ｍ程度の範囲が好ましい。また、プロキラルな求核剤を用いる場合は０．１２５〜０．１５Ｍの基質濃度範囲に設定するのがよい。なお１，３−２置換のアリルアセテートの反応に関しては０．２〜０．２５Ｍが好ましい。
（合成例１）
下記の反応式に示される反応を行うことにより、P-Chirogenic Diaminophosphine Oxide(化合物１ａ)を合成した。
下記の反応式に示される反応を行うことにより、P-Chirogenic Diaminophosphine Oxide(化合物１ａ)を合成した。
（合成例１−１） 化合物２の合成
アスパラギン酸より常法にて調整可能な酸無水物２の合成を行った。
アスパラギン酸より常法にて調整可能な酸無水物２の合成を行った。
（合成例１−２） Benzyloxycarbonyl-L-Aspartic Acid dianilide （化合物３）の合成
酸無水物２（４．５３ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（３６ｍＬ）にアニリン（１．８３ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を室温にて滴下し、そのまま３時間攪拌した。酢酸エチルにて反応溶液を薄めたのち、１Ｎ塩酸水溶液，水（ｘ３），飽和食塩水にて反応溶液を洗浄した。有機溶媒を硫酸ナトリウムにて乾燥したのち、有機溶媒を減圧留去、得られた固体を無水ＤＭＦ（３６ｍＬ）に溶解させた。アニリン（２．１４ｍＬ，２３．４ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ（４．４８ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、室温にて攪拌し２４時間後、反応液を酢酸エチルにより薄め、１Ｎ塩酸水溶液、水（ｘ３）にて洗浄した。有機溶媒を減圧留去し、得られた残さをエーテルにて洗浄することで化合物３が白色固体として得られた（６．６ｇ，８７％ ｉｎ ２ｓｔｅｐｓ）。得られた化合物３の融点等の測定結果を以下に示す。
酸無水物２（４．５３ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（３６ｍＬ）にアニリン（１．８３ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を室温にて滴下し、そのまま３時間攪拌した。酢酸エチルにて反応溶液を薄めたのち、１Ｎ塩酸水溶液，水（ｘ３），飽和食塩水にて反応溶液を洗浄した。有機溶媒を硫酸ナトリウムにて乾燥したのち、有機溶媒を減圧留去、得られた固体を無水ＤＭＦ（３６ｍＬ）に溶解させた。アニリン（２．１４ｍＬ，２３．４ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ（４．４８ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、室温にて攪拌し２４時間後、反応液を酢酸エチルにより薄め、１Ｎ塩酸水溶液、水（ｘ３）にて洗浄した。有機溶媒を減圧留去し、得られた残さをエーテルにて洗浄することで化合物３が白色固体として得られた（６．６ｇ，８７％ ｉｎ ２ｓｔｅｐｓ）。得られた化合物３の融点等の測定結果を以下に示す。
Mp 222-225 ℃; IR (KBr) ν3442, 3289, 1698, 1654, 1534, 1444, 1264, 692 cm-1; 1H NMR (DMSO-d6):δ_2.71 (dd, J = 8.4 Hz, 15.2 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 5.2 Hz, 15.2 Hz, 1H), 4.62 (ddd, J = 3.6 Hz, 5.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 9H), 7.57-7.63 (m, 4H), 7.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 9.95 (s, 1H), 10.11 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6): δ_38.5, 52.2, 65.5, 119,0 (x 2), 119.4 (x 2), 123.1, 123.3, 127.7 (x 2), 127.8, 128.3 (x 2), 128.6 (x 2), 128.7 (x 2), 136.8, 139.0, 139.1, 155.8, 167.9, 170.0; FAB-LRMS m/z 418 (MH+); [α]25 D +3.46 (c 0.52, DMF); Anal. Calcd for C24H24N3O4: C, 69.05, H, 5.55, N, 10.07. Fouund: C, 68.82, H, 5.49, N, .10.08.
（合成例１−３） (2R)-2-Amino-N1,N4-diphenyl-succinamide (化合物４)の合成
化合物３（７．９５５ｇ，１９ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ−Ｃ（８０８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）及び２−ｐｒｏｐａｎｏｌ（５０ｍＬ）中にてけんだくさせ、強力攪拌下、内部を水素雰囲気に置換した。２時間後、セライトろ過により固体を除き、有機溶媒を減圧留去した。
化合物３（７．９５５ｇ，１９ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ−Ｃ（８０８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）及び２−ｐｒｏｐａｎｏｌ（５０ｍＬ）中にてけんだくさせ、強力攪拌下、内部を水素雰囲気に置換した。２時間後、セライトろ過により固体を除き、有機溶媒を減圧留去した。
酢酸エチルに残さを溶解させた後、飽和重曹水，水にて溶液を洗浄、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、得られた残さをエーテルにて洗浄することにより、化合物４が白色固体として得られた（５．４０ｇ，９８％）。得られた化合物４の融点等の測定結果を以下に示す。
Mp 170-172 ℃; IR (KBr) ν3289, 3132, 3066, 1654, 1600, 1542, 1444, 1334, 753, 694 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ_2.86 (dd, J = 6.8 Hz, 14.8 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 4.4 Hz, 14.8 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 4.4 Hz, 6.8 Hz, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 4H), 7.47-7.49 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 9.62 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6): δ_41.3, 52.6, 119,0 (x 2), 119.1 (x 2), 123.1, 123.3, 128.7 (x 2), 128.7 (x 2), 138.9, 139.1, 169.2, 172.8; FAB-LRMS m/z 284 (MH+); [α]25 D-2.60 (c 0.50, DMF); Anal. Calcd for C16H17N3O2: C, 67.83, H, 6.05, N, 14.83. Fouund: C, 67.69, H, 5.88, N, 14.74.
（合成例１−４） (2R)-2-Benzoylamino-N1,N4-diphenyl-succinamide (化合物５)の合成
化合物４（２．４６ｇ，８．６８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．８１ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に塩化ベンゾイル（１．２６ｍＬ，１０．８５ｍｍｏｌ）を０度にて加えた。
化合物４（２．４６ｇ，８．６８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．８１ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に塩化ベンゾイル（１．２６ｍＬ，１０．８５ｍｍｏｌ）を０度にて加えた。
１時間室温にて攪拌したのち、飽和重曹水を加え反応を終了させ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄し、有機溶媒を減圧留去、得られた残さをエーテルにて洗浄することで、化合物５を白色固体として得た（３．２９ｇ，９７％）。得られた化合物５の融点等の測定結果を以下に示す。
Mp 222-223 ℃; IR (KBr) ν3461, 3296, 1660, 1637, 1600, 1528, 1499, 1444, 1321, 753, 692 cm-1; 1H NMR (DMSO-d6): δ_2.88 (dd, J = 8.4 Hz, 15.6 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 6.0 Hz, 15.6 Hz, 1H), 5.00 (ddd, J = 6.0 Hz, 7.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 4H), 7.44-7.64 (m, 7H), 7.87-7.89 (m, 2H), 8.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.00 (s, 1H), 10.17 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6): δ_38.1, 51.4, 119,1 (x 2), 119.4 (x 2), 123.1, 123.3, 127.5 (x 2), 128.2 (x 2), 128.7 (x 2), 128.7 (x 2), 131.4, 133.9, 139.0, 139.1, 166.4, 168.2, 169.9; EI-LRMS m/z 387 (M+); [α]25 D +13.6 (c 0.5, DMF); EI-HRMS. Calced for C23H27N3: 387.1583. Found: 387.1588.
（合成例１−５） (2R)-N2-Benzyl-N1,N4-diphenyl-butane-1,2,4-triamine (化合物６)の合成
水素化アルミニウムリチウム（２．０３ｇ，５３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７８ｍＬ）けんだく液に化合物５（３．４６ｇ，８．９２ｍｍｏｌ）を０℃にて少量ずつ加えた。
水素化アルミニウムリチウム（２．０３ｇ，５３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７８ｍＬ）けんだく液に化合物５（３．４６ｇ，８．９２ｍｍｏｌ）を０℃にて少量ずつ加えた。
水素の発生が終了した後、得られるけんだく液をオイルバスにて加熱、１３時間加熱還流させた。室温まで冷却後、水及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて処理することで白黄色の固体が析出した。固体をセライトろ過にて除去した後、ろ取された固体を再度ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、３時間加熱還流した。固体をろ過により取り除いた後、合わせたろ液を飽和食塩水により洗浄、硫酸ナトリウムにより乾燥した。有機溶媒を減圧留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（SiO2,hexane/ethyl acetate 3/1 to 1/2）により精製することで化合物６を黄色油状物質として得た（２．２１ｇ，７２％）。得られた化合物６のＩＲ等の測定結果を以下に示す。
IR (neat) ν3404, 3023, 2923, 2828, 1603, 1505, 1319, 1257, 749, 693 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ_1.74-1.85 (m, 2H), 2.93-2.98 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 6.0 Hz, 12.4 Hz, 1H), 3.15-3.20 (m, 3H), 3.77(s, 1H), 6.52-6.71 (m, 6H), 7.13-7.30 (m, 9H); 13C NMR (CDCl3): δ_32.0, 41.2, 46.4, 50.9, 54.6, 112.7 (x 2), 112.9 (x 2), 117.1, 117.4, 127.0, 128.0 (x 2), 128.4 (x 2), 129.1 (x 2), 129.2 (x 2), 140.2, 148.2, 148.4; EI-LRMS m/z 345 (M+); [α]19 D +1.01 (c 1.39, CHCl3); EI-HRMS. Calced for C23H27N3: 345.2205. Found: 345.2210.
（合成例１−６） P-Chirogenic Diaminophosphine Oxide (化合物１ａ)の合成
化合物６（１．９９ｇ，５．７７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．９０ｍＬ，２０．８ｍｍｏｌ）のｔｏｌｕｅｎｅ溶液（２９ｍＬ）を−７８℃まで冷却した後、攪拌下、三塩化りん（０．５５３ｍＬ，６．３５ｍｍｏｌ）を３分間かけてゆっくり加えた。反応温度を室温までゆっくり上昇させ、その後１２時間室温にて攪拌させた。反応液をクロロホルムにて薄めたのち、水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧留去した後、得られた残さを酢酸エチルに溶解させた。溶液にシリカゲル（５０ｍｇ／ｍｍｏｌ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）と水を（０．１３ｍＬ，７．２１ｍｍｏｌ）加え２０時間室温にて攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、析出した固体を溶かした後、シリカゲルをろ取、さらにシリカゲル層を酢酸エチルにて良く洗い込んだ。溶媒を減圧留去後、得られた黄色固体を酢酸エチルにて洗浄することで目的物を白色固体として得た。さらに、黄色残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（SiO2,hexane/ethyl acetate 5/1 to 1/1）にて精製することにより化合物１ａを得た（Total yield: 1.36 g, 60%）。化合物１ａの光学純度はキラルＨＰＬＣにより決定した。また、得られた化合物１ａの融点等の測定結果も以下に示す。
化合物６（１．９９ｇ，５．７７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．９０ｍＬ，２０．８ｍｍｏｌ）のｔｏｌｕｅｎｅ溶液（２９ｍＬ）を−７８℃まで冷却した後、攪拌下、三塩化りん（０．５５３ｍＬ，６．３５ｍｍｏｌ）を３分間かけてゆっくり加えた。反応温度を室温までゆっくり上昇させ、その後１２時間室温にて攪拌させた。反応液をクロロホルムにて薄めたのち、水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧留去した後、得られた残さを酢酸エチルに溶解させた。溶液にシリカゲル（５０ｍｇ／ｍｍｏｌ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）と水を（０．１３ｍＬ，７．２１ｍｍｏｌ）加え２０時間室温にて攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、析出した固体を溶かした後、シリカゲルをろ取、さらにシリカゲル層を酢酸エチルにて良く洗い込んだ。溶媒を減圧留去後、得られた黄色固体を酢酸エチルにて洗浄することで目的物を白色固体として得た。さらに、黄色残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（SiO2,hexane/ethyl acetate 5/1 to 1/1）にて精製することにより化合物１ａを得た（Total yield: 1.36 g, 60%）。化合物１ａの光学純度はキラルＨＰＬＣにより決定した。また、得られた化合物１ａの融点等の測定結果も以下に示す。
(DICEL CHIRALCEL OD-H, 2-propanol/hexane 1/1, flow rate 0.4 mL/min, tR 49.5 min (ligand prepared from D-Asp) and 54.2 min (ligand prepared from L-Asp), detection at 254 nm). Mp 131-132 ℃; IR (KBr) ν3370, 2927, 1601, 1524, 1502, 1327, 1303, 1219, 1170, 1127, 1034, 950, 751, 730, 700 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ_1.67-1.76 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 3.04-3.18 (m, 2H), 3.31-3.37 (m, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 15.2 Hz (HCH), 13.2 Hz (PNCH), 1H), 4.44 (dd, J = 15.2 Hz (HCH), 10.4 Hz (PNCH), 1H), 6.50-6.53 (m, 2H), 6.71-6.75 (m, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 4H), 7.29-7.47 (m, 7H) 7.70 (d, J = 628 Hz (O=PH), 1H); 13C NMR (CDCl3): δ_32.7 (d, J = 3.9 Hz), 39.6, 46.5 (d, J = 6.1 Hz), 48.9 (d, J = 10.4 Hz), 52.1 (d, J = 7.2 Hz), 112.8 (x 2), 115.9 (d, J = 5.3 Hz) (x 2), 117.9, 121.9, 127.8, 128.6 (x 2), 128.7 (x 2), 129.3 (x 2), 129.5 (x 2),136.7, 141.4 (d, J = 7.7 Hz), 147.6; 31P NMR (CDCl3): 12.3; EI-LRMS m/z 391 (M+); FAB-LRMS m/z 392 (MH+); [α]18 D -38.6 (c 0.5, CDCl3, >99% ee); FAB-HRMS. Calced for C23H27N3OP: 392.1845 (MH+). Found: 392.1854 (MH+); Anal. Calcd for C23H26N3OP: C, 70.57; H, 6.69; N, 10.73. Found, C, 70.27; H, 6.64; N, 10.66.
（合成例２〜４）
類似の方法により、下記式１ｂ、１ｃ及び１ｄで表されるジアミノホスフィンオキシドを合成した。
類似の方法により、下記式１ｂ、１ｃ及び１ｄで表されるジアミノホスフィンオキシドを合成した。
（実施例）
合成例１〜４で合成したジアミノホスフィンオキシドを用いた触媒的不斉炭素−炭素結合形成反応を行った。反応としては、Ｐｄ触媒によるアリル位置換反応を選択し、求電子剤（アリルアセテート）に不斉炭素が構築される反応、及び求核剤（βケトエステル）に不斉炭素が構築される反応の双方について行った。
合成例１〜４で合成したジアミノホスフィンオキシドを用いた触媒的不斉炭素−炭素結合形成反応を行った。反応としては、Ｐｄ触媒によるアリル位置換反応を選択し、求電子剤（アリルアセテート）に不斉炭素が構築される反応、及び求核剤（βケトエステル）に不斉炭素が構築される反応の双方について行った。
（実施例１（表１中Ｅｎｔｒｙ１〜１９））
表１示すＰｄ化合物、添加剤、溶媒、塩基及び配位子（化合物１ａ〜１ｄ）を用いて、下記反応式に示すように、化合物７とマロン酸ジメチルとから、化合物８を合成した。
表１示すＰｄ化合物、添加剤、溶媒、塩基及び配位子（化合物１ａ〜１ｄ）を用いて、下記反応式に示すように、化合物７とマロン酸ジメチルとから、化合物８を合成した。
具体的な手順例は次のとおりである。アセテート７（６３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ），マロン酸ジメチル（８６μｌ，０．７５ｍｍｏｌ），アリルパラジウムクロライドダイマー（０．９ｍｇ，０．００２５ｍｍｏｌ）及び化合物１ａ（３．９ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）のｔｏｌｕｅｎｅ（３．３３ｍＬ）溶液にＢＳＡ（０．１８５ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。２４時間攪拌後、反応溶液を減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（SiO2, hexane/ethyl acetate 40/1 to 20/1）にて精製することにより、生成物８を無色の油状物質として得た（７６ｍｇ，９４％，９９％ｅｅ）。収率及び得られた生成物の光学純度を表１に示す。なお、光学純度はキラルＨＰＬＣにより決定した。
(DICEL CHIRALCEL OD-H, 2-propanol/hexane 2/98, flow rate 0.3 mL/min, tR 40.8 min (R)-isomer and 43.7 min (S)-isomer, detection at 254 nm).
なお、Ｅｎｔｒｙ１〜１６では化合物１ａを、Ｅｎｔｒｙ１７では化合物１ｂを、Ｅｎｔｒｙ１８では化合物１ｃを、Ｅｎｔｒｙ１９では化合物１ｄを配位子として用いた。
マロン酸ジメチルとアリルアセテート７とを、２ｍｏｌ％のＰｄ触媒と４ｍｏｌ％の化合物１ａ存在下反応させたところ、反応は円滑に進行し高い選択性にて目的物を与えることがわかった。また、塩基としてＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）を用いた場合に、反応の進行が確認された。さらに、一般に本反応は酢酸塩の添加が選択性を向上させることが知られているが、添加剤の検討を行った結果、種々の酢酸塩存在下、反応は高い選択性にて進行するものの、酢酸塩を添加しない条件において最も高い選択性を与えた。また、溶媒としてはＴＨＦ、トルエンも利用可能であるが、塩化メチレンが最も良い結果を与えた。そして、リガンドの構造を変化させた場合にも高い選択性が観測された。
（実施例２（表２及び３））
求核剤としてβケトエステルを用いた場合には、エノラートの面がプロキラル面となることから、求核剤に４級炭素が導入される。βケトエステル１０を用いてシンナミルアセテート９のアリル位置換反応を行った。
求核剤としてβケトエステルを用いた場合には、エノラートの面がプロキラル面となることから、求核剤に４級炭素が導入される。βケトエステル１０を用いてシンナミルアセテート９のアリル位置換反応を行った。
表２示すように、添加剤の種類、ＢＳＡ及び化合物１０の量を変化させて下記反応式の反応により、化合物９と化合物１０とから化合物１１を合成した。また、表３に示す様々なアリルアセテートとβケトエステルとの反応についても適用した。収率及び得られた生成物の光学純度を表２及び表３に示す。
なお、具体的な手順例は次のとおりである。シンナミルアセテート（８３．３ｍｌ，０．５ｍｍｏｌ），２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１２０ｍｌ，０．７５ｍｍｏｌ），アリルパラジウムクロライドダイマー（１．８ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ），化合物１ａ（７．８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ），及びＺｎ（ＯＡｃ）２（９．２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のｔｏｌｕｅｎｅ（３．３３ｍＬ）溶液にＢＳＡ（０．４９４ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。１６時間攪拌後、反応溶液を減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（SiO2, hexane/ethyl acetate 30/1 to 15/1）にて精製することにより、(1S)-2-Oxo-1-(3-phenyl-allyl)-cyclohexanecarboxylic acid ethyl esterが無色の油状物質として得られた（１４３ｍｇ，９９％，９３％ｅｅ）。光学純度はキラルＨＰＬＣにより決定した。また、得られた(1S)-2-Oxo-1-(3-phenyl-allyl)-cyclohexanecarboxylic acid ethyl esterのＩＲ等の測定結果も以下に示す。
(DICEL CHIRALCEL OD-H, 2-propanol/hexane 5/95, flow rate 0.4 mL/min, tR 14.5 min (R)-isomer and 16.8 min (S)-isomer, detection at 254 nm). IR (neat) ν2940, 1713, 1449, 1191, 1134, 1095, 969, 744, 694 cm-1; 1H NMR (CDCl3): δ_1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.51-1.76 (m, 4H), 2.00-2.04 (m, 1H), 2.46-2.54 (m, 4H), 2.74 (ddd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 13.6 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.17 (ddd, J = 7.2 Hz, 7.6 Hz, 15.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.17-7.33 (m, 5H); 13C NMR (CDCl3): δ_14.1, 22.5, 27.5, 36.0, 38.6, 41.1, 61.2, 61.3, 125.1, 126.1 (x 2), 127.2, 128.4 (x 2), 133.2, 137.2, 171.5, 207.7; EI-LRMS m/z 286 (M+); [α]18 D -80.9 (c 0.85, CHCl3, 93% ee); EI-HRMS. Calced for C18H23O3: 286.1569. Found: 286.1561.
表２より、トルエン中にて種々の酢酸塩の添加結果から、触媒量の酢酸亜鉛を添加剤として用いた場合に高い選択性が誘起されることがわかった。また、Ｐｄの触媒量の検討を行った結果、１モル％においても問題なく反応は完結した。
また表３より、本条件は様々なアリルアセテート、及びβケトエステルに適用可能であることがわかった。
（実施例３（表４））
下記の反応において、表４に示すように溶媒を変化させて反応させた。結果を表４に併せて示す。
下記の反応において、表４に示すように溶媒を変化させて反応させた。結果を表４に併せて示す。
トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等が適用可能であると思われるが、トルエンが最適であると考えられる。ＴＨＦ、塩化メチレン、アセトニトリル等を用いた場合には反応が進行するものの、選択性が極めて低い。
（実施例４（表５及び表６））
下記表５の反応において、表５に示すようにパラジウム化合物と化合物１ａとの比率を変化させて反応させた。また、下記表６の反応において、表６に示すようにパラジウム化合物と化合物１ａとの比率を変化させて反応させた。結果をそれぞれ表５及び表６に示す。
下記表５の反応において、表５に示すようにパラジウム化合物と化合物１ａとの比率を変化させて反応させた。また、下記表６の反応において、表６に示すようにパラジウム化合物と化合物１ａとの比率を変化させて反応させた。結果をそれぞれ表５及び表６に示す。
Ｐｄ−リガンド比率は、１：１．５〜１：３の間に設定することが好ましく、１：２が特に望ましいことが分かった。なお、表５の反応においては、１：１にすると反応は進行しなくなった。
以上、まとめると一般構造４のジアミノホスフィンオキシドを用いることで、［化７］に示すような反応が進行し、高い選択性にてアリル位置換体を与える。
化学工業や製薬産業に利用できる。
Claims (5)
- 下記一般構造式４で示されることを特徴とするジアミノホスフィンオキシド。
- 下記一般構造式２で表されるトリアミン化合物をハロゲン化リンと反応させることにより下記一般構造式３で表されるトリアミノホスフィンを得る工程と、前記トリアミノホスフィンを酸性条件下水と反応させることにより下記一般構造式４で表されるジアミノホスフィンオキシドを得る工程を具備すること特徴とするジアミノホスフィンオキシドの製造方法。
- 請求項１のジアミノホスフィンオキシドと、パラジウム化合物とからなることを特徴とするジアミノホスフィンオキシド−パラジウム錯体。
- 請求項３の錯体を触媒とし、アリルアセテートと活性メチレン化合物とを反応させることにより選択的にアリル位置換体を得ることを特徴とする不斉４級炭素構築方法。
- アリルアセテートと活性メチレン化合物とを反応させる際に、請求項１のジアミノホスフィンオキシドとパラジウム化合物とを添加することにより、選択的にアリル位置換体を得ることを特徴とする不斉４級炭素構築方法。
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