CN101193880B - 喜巴辛类似物的外型和非对映立体选择合成 - Google Patents

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Abstract

本申请公开制备用作凝血酶受体拮抗剂的喜巴辛类似物的新方法。本方法部分地基于手性硝基中心的碱促进的动态差向立体异构作用的应用。本文所述化学可经下式举例说明。

Description

喜巴辛类似物的外型和非对映立体选择合成
发明领域
本申请公开制备用作凝血酶受体拮抗剂的喜巴辛(himbacine)类似物的新方法。本方法部分地基于手性硝基中心的碱促进的动态差向异构作用的采用。本文所公开的发明涉及对应于下列临时专利申请：系列号60/643,932；系列号60/643,927；和，系列号60/644,428的同时待审的专利申请中所公开的那些，所有4个申请已经在同一天递交。 
发明背景 
已知凝血酶在不同细胞类型中具有多种活性并已知凝血酶受体存在于诸如人血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞这类细胞类型中。凝血酶受体拮抗剂可用于血栓、炎性、动脉粥样硬化和纤维增生疾病以及其中凝血酶和其受体起病理作用的其它疾病的治疗。参见，例如，美国6,063,847，其公开通过引用结合到本文中。 
一种凝血酶受体拮抗剂是下式化合物： 
Figure GSB00000684938000011
该化合物是经口服可生物利用的衍生自喜巴辛的凝血酶受体拮抗剂。化合物11可自化合物1合成： 
Figure GSB00000684938000021
其中R5和R6各自独立选自H、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基和杂芳基。 
类似喜巴辛类似物凝血酶受体拮抗剂的合成方法公开于美国专利号6,063,847和美国公布号2003/0216437，使用凝血酶受体拮抗剂的方法公开于美国公布号2004/0192753，特定喜巴辛类似物的硫酸氢盐的合成公开于美国公布号2004/0176418，这些公开通过引用结合到本文中。本申请提供由化合物1制备化合物11的新方法，该方法提供改进的得率并去除对手性中间体的需求。 
发明概述 
本发明的一个方面提供化合物1的制备方法： 
Figure GSB00000684938000022
所述方法包括下列步骤： 
(a)在升高的温度下，在第一种溶剂中环化化合物2 
Figure GSB00000684938000031
其中R5和R6各自独立选自H、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、杂环基和杂芳基，或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起，形成含有1-4个杂原子的3-6元杂环化合物，生成外型异构体的第一种混合物 
Figure GSB00000684938000032
所述异构体具有反式-[5，6]-环交点(ring-junction)和内型异构体： 
Figure GSB00000684938000033
(b)通过用第一种碱处理所述第一种混合物，使在化合物29中的所述反式-[5，6]-环交点差向异构化，生成含有化合物30的顺式-[5，6]-环交点-硝基-α异构体和顺式-[5，6]-环交点-硝基-β异构体的第二种混合物： 
Figure GSB00000684938000034
(c)用第二种溶剂处理所述第二种混合物，使化合物30的所述α-异构体沉淀生成化合物1。 
在另一个实施方案中，以上方法还包括用第二种碱处理所述第二种混合物的步骤，引起所述第二种混合物的动态拆分，其中所述化合 物30的β-异构体被转化为化合物30的α-异构体，化合物30的α-异构体被沉淀生成化合物1。 
在另一个实施方案中，所述第一种溶剂选自二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二苯醚、二甲基乙酰胺和它们中的两种或更多种的混合物。 
在另一个实施方案中，所述温度介于约70-约190℃，优选介于约80-约170℃，更优选介于约100-约160℃，甚至更优选介于约120-约150℃之间。 
在另一个实施方案中，所述第一种碱选自三乙胺、1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷和1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯和它们中的两种或更多种的混合物。 
在另一个实施方案中，所述第二种溶剂选自醇、醚、酮、酯、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮和它们中的两种或更多种的混合物。 
在另一个实施方案中，本发明提供化合物2的制备方法： 
其中R5和R6各自独立选自H、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、杂环基和杂芳基，或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起，形成含有1-4个杂原子的3-6元杂环化合物，所述方法包括： 
(a)使(R)-丁炔醇转化为化合物3： 
(b)还原化合物3，生成化合物4： 
(c)使化合物4与化合物6反应 
Figure GSB00000684938000052
生成化合物2。 
在另一个实施方案中，本发明涉及化合物2的制备方法： 
Figure GSB00000684938000053
其中R5和R6各自独立选自H、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、杂环基和杂芳基，或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起，形成含有1-4个杂原子的3-6元杂环化合物，所述方法包括： 
(a)使(R)-丁炔醇转化为化合物3： 
Figure GSB00000684938000054
(b)使化合物3与化合物6反应，生成化合物7： 
Figure GSB00000684938000055
(c)还原化合物7，生成化合物2： 
Figure GSB00000684938000061
在另一个实施方案中，本发明提供下列化合物： 
Figure GSB00000684938000062
从本发明的以下详述中会进一步理解本发明。 
发明详述 
本文使用下列定义和术语，其为熟练技术人员所知。除非另有说明，这些定义适用于整个说明书和权利要求书。化学名称、俗名和化学结构可交替用来描述同一结构。除非另有说明，无论所用的是术语本身还是与其它术语组合使用，这些定义都适用。因此，″烷基″的定义适用于″烷基″以及″羟基烷基″、″卤代烷基″、″烷氧基″等的″烷基″部分。 
除非另外所知、所指或所示，主体结构的复合术语取代基(组合确定单一部分的两个或多个术语)的连接点经由复合术语取代基的最后命名的术语。例如，环烷基烷基取代基经取代基的较后的″烷基″部分连接目标结构(例如，结构-烷基-环烷基)。 
除非另有说明，不止一次地以一个结构式出现的各个变量的特性可独立地选自该变量的定义。 
除非另外所述、所示或所知，图示于共价化合物的化学式中的所有原子都拥有正常的化合价。因此，无须在化学通式中特别地描述氢原子、双键、三键和环结构。 
其中适当的双键可通过化学式中原子周围的圆括号的出现表示。例如，羰基官能度-CO-也可通过-C(O)-或-C(＝O)-用化学式表示。本领域的技术人员能够确定共价键分子中的双(和三键)的存在与否。例如，容易看出，羧基官能度可用-COOH、-C(O)OH、-C(＝O)OH或-CO2H表示。 
用于本文的术语″杂原子″指氮、硫或氧原子。在同一基团中的多个杂原子可相同或不同。 
用于本文的术语″烷基″指可为直链或支链的脂族烃基并在其链上包含1-约24个碳原子。优选的烷基在其链上包含1-约15个碳原子。更优选的烷基在其链上包含1-约6个碳原子。″低级烷基″指在其链上有1-6个碳原子的烷基。″支链″指连在直链烷基链上的一个或多个低级烷基，例如，甲基、乙基或丙基。烷基可被独立选自卤代基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2(烷基可相同或不同)、羧基和-C(O)O-烷基的一个或多个取代基所取代。适用烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟代甲基、三氟甲基和环丙基甲基。 
″链烯基″指在其链上包含一个或多个可共轭或非共轭的双键的脂族烃基(直链或支链碳链)。有用的链烯基可在其链上包含2-约15个碳原子，在其链上优选2-约12个碳原子，和在其链上更优选2-约6个碳原子。链烯基可被独立选自卤代基、烷基、芳基、环烷基、氰基和烷氧基的一个或多个取代基所取代。合适的链烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁烯基和正戊烯基。 
当烷基或链烯基链结合两个其它变体并因而是二价时，分别采用术语亚烷基和亚烯基。 
″烷氧基″指其中烷基如先前所述的烷基-O-基团。有用的烷氧基可包含1-约12个碳原子，优选1-约6个碳原子。适用烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。烷氧基的烷基通过醚氧连接相邻部分。 
用于本文的术语″环烷基″指具有优选3-15个碳原子，更优选3-8个碳原子的、取代或未取代的、饱和的、稳定的、非芳族的、化学上可行的碳环。环烷基碳环基是饱和的并可与一个或两个环烷基、芳基、杂环基或杂芳环稠合，例如，苯并稠合。环烷基可连接在导致稳定结构的任何内环碳原子上。优选的碳环具有5-6个碳。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。 
″炔基″指含有至少一个碳-碳三键的脂族烃基，它可为直链或支链并在其链上包含约2-约15个碳原子。优选的炔基在其链上具有约2-约10个碳原子；和更优选在其链上具有约2-约6个碳原子。支链指一个或多个低级烷基例如，甲基、乙基或丙基连着炔基直链。适用炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。炔基可被一个或多个相同或不同的取代基所取代，各取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。 
用于本文的术语″芳基″指具有1-2个芳环的、取代或未取代的、芳族单或双环的化学上可行的碳环系统。芳基部分一般具有6-14个碳原子，芳基部分的所有可用于取代的碳原子都意味着是可能的连接点。代表性的实例包括苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、茚基等。如果需要，碳环部分可被1-5个，优选1-3个部分取代，例如一至五全卤代基、烷基、三氟甲基、苯基、羟基、烷氧基、苯氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基等。 
″杂芳基″指约5-约14个环原子、优选约5-约10个环原子的单环或多环芳环系统，其中环系统中的一个或多个原子不是碳原子，例如， 氮、氧或硫。单-和多环(例如，双环)杂芳基可被多个取代基，优选1-5个取代基，更优选1、2或3个取代基(例如，一至五全卤代基、烷基、三氟甲基、苯基、羟基、烷氧基、苯氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基等)取代。典型的杂芳基表示5或6个原子的化学上可行的环状基团，或9或10个原子的化学上可行的双环基团，这些原子中至少有一个是碳，且具有打断具有提供芳香性的足量(π)电子的碳环的至少一个氧、硫或氮原子。代表性的杂芳基(杂芳族)基团有吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并 
Figure GSB00000684938000101
唑基、 
Figure GSB00000684938000102
唑基、吡咯基、异 
Figure GSB00000684938000103
唑基、1，3，5-三嗪基和吲哚基。 
用于本文的术语″杂环基环″或″杂环″指未取代或取代的、饱和、不饱和或芳族的、化学上可行的环，在其环上包含碳原子和一个或多个杂原子。杂环基环可为单环或多环。单环优选在环结构上含有3-8个原子，更优选5-7个原子。多环系统由两个优选含有6-16个原子，最优选10-12个原子的环组成。多环系统由三个优选含有13-17个原子，更优选14或15个原子的环组成。各杂环基环具有至少一个杂原子。除非另有说明，杂原子可各自独立选自氮、硫和氧原子。 
用于本文的术语″Hal″、″卤代基″、″卤素″和″卤化物″指氯、溴、氟或碘原子基团。氯化物、溴化物和氟化物是优选的卤化物。 
用于本文的术语″碳酸盐″应理解为包括碳酸氢盐。 
用于本文的术语″异构体″应理解为指，具有相同数量和种类的原子并因而具有相同分子量，但在原子排列或构型方面不同的两个或更多个分子之一。 
用于本文的术语″差向异构化″应理解为指从一种异构体向另一种的转化，其中所连接的氢的相对位置在两种异构体之间有所不同。 
用于本文的术语″沉淀″应理解为指作为固体自溶液落下。 
用于本文的术语″动态拆分″应理解为指一种方法，其中通过第二种异构体的沉淀，来自溶液的第二种异构体的消耗，热力学驱动该溶液中的同一化合物由第一种异构体转化为第二种异构体。 
下列缩写词定义为：EtOH是乙醇；Me是甲基；Et是乙基；Bu是丁基；n-Bu是正丁基，t-Bu是叔丁基，OAc是乙酸根；KOt-Bu是叔丁醇钾；NBS是N-溴代琥珀酰亚胺；NMP是1-甲基-2-吡咯烷酮；DMAP是4-二甲基氨基吡啶；THF是四氢呋喃；DBU是1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯；DMA是N，N-二甲基乙酰胺；n-Bu4NBr是溴化四丁基铵；n-Bu4NOH是氢氧化四丁基铵，n-BU4NH2SO4是硫酸氢四丁基铵和″equiv.″或″eq.″指当量。 
用于本文的″n″应理解为具有包含后面所列范围的值的整数。因此，″n为0-4″和″n介于0-4之间″二者都指n可具有0、1、2、3或4中的任何值。 
通用合成 
下列流程概述，基于动态拆分，实现由(R)-丁炔醇合成化合物11： 
Figure GSB00000684938000121
用方法A或B可使(R)-丁炔醇转化成酰胺3。 
酰胺的制备-方法A： 
酰胺的制备-方法B： 
Figure GSB00000684938000132
在各自方法A和B中，P是保护基，例如，THP或SiR1R2R3，其中R1-R3可为H、烷基、链烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、杂环基和杂芳基，Y选自Cl、Br、I和R″′COO，其中R″′选自烷基、芳基、烷基芳基和芳烷基和X是离去基团。作为实例，X可为卤素，例如，Cl、Br或I。作为另一个实例，X可选自杂环基环，例如，咪唑。L是配体并选自PR′，其中R′选自烷基、芳基、烷基芳基和NR″基，而R″选自烷基、芳基和烷基芳基，n可介于0-8和优选介于0-4范围内。 
丁炔-2-醇公开于，例如，美国6,063,847，且既可对外消旋的又可对对映体纯的丁炔醇实施方法A和B。丁炔醇可在有机溶剂例如，THF和化合物例如，己基二甲基硅氮烷中与无机酸，例如，硫酸结合，以提供醇上的保护基。所保护的化合物可再与合适的碱结合。优选的亲核碱是己基锂。可再经与含有例如，二苯基氨基甲酰基咪唑的溶液混合，使所生成的金属化化合物酰胺化并去保护，生成二苯基酰胺(化合物3，其中R5和R6都为苯基)。 
再经两个途径之一，可使酰胺转化为化合物2：经乙烯醇4，或经酰胺7。例如，酰胺3可与硝基酸6合并。在一个实施方案中，在DMAP的存在下，使酰胺3与硝基酸6的混合酐(在叔胺碱的存在下，由6和新戊酰氯制得)反应，生成化合物7。随后酰胺经氢化条件处理，生成化合物2。优选的氢化条件包括，在氢化催化剂的存在下，对氢加压。氢压可介于20-500psi范围内，优选100psi压力。氢化催化剂可为贵金属催化剂，例如，林德乐催化剂。在溶剂，优选芳族溶剂，例如，甲苯的存在下，适宜地进行氢化。 
可通过抑制随着产物(化合物3)与其前体的接触而可能发生的副反应或过度反应，提高上述的化合物3的合成中的得率。可通过减少最终工艺步骤(生成化合物3的步骤)的停留时间，抑制副反应或过度反应。可采用适当的流水操作而不是批次操作，减少在该步骤的停留时间。以单独的反应物流形式引入反应物，在流通(flow-through)步骤中，它们被合并并立即混合。这可通过在接近泵的入口附近的点合并各分开的流动的流并经固定混合器抽取经合并的反应物流，接着立即猝灭而实现。 
作为选择，酰胺3可被还原为相应的乙烯醇4，再使该醇与硝基酸6反应，生成化合物2。 
随后环化化合物2，生成化合物1。在升高的温度(例如，介于约70-约190℃，优选介于约80-约170℃，更优选介于约100-约160℃，甚至更优选介于约120-约150℃)下，在适当溶剂(例如，烃如二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二苯醚、二甲基乙酰胺等以及它们中的两种或更多种的混合物)中，进行的2的环化，生成外型和内型-异构体的混合物。用合适的碱处理该混合物，以完成在反式[5，6]-环交点(29)的差向异构作用，生成顺式-异构体(30)。所生成的混合物由化合物29和30各自的α-和β-异构体组成，即全部四种异构体。化合物30的α-异构体是喜巴辛类似物的合成中想要的中间体，本文中称为化合物1。 
通过用合适的碱处理并用合适的溶剂优先结晶所需的α-异构体，动态拆分所生成的混合物。溶液中α-和β-异构体的平衡浓度是溶液pH的函数，可通过加入合适的碱调节pH。因此，通过加入合适的碱，可使β-异构体转化为所需的α-异构体。同时，在合适的溶剂的存在下，α-异构体作为固体从溶液中沉淀。在动态拆分过程中，该沉淀趋于消耗来自溶液的α-异构体，使溶液中β向α转化过程的平衡从β-异构体朝向α-异构体移动。 
该步骤中合适的碱包括，例如，三乙胺、1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷和1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯，或它们中的两种或更多种的混合物。适用于结晶的溶剂包括烃、醇、醚、酮、酯、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮。在某些实施方案中，溶剂选自乙醇、异丙醇、芳基醇、醚、酮、酯、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮和它们中的两种或更多种的混合物。化合物1的外型-内型之比可有利地超过90∶10，还可超过95∶5。硝基位的α∶β之比可超过95∶5，例如，可为98.1∶1.5。 
Figure GSB00000684938000151
可再于适当还原条件下还原化合物1的碳-碳双键和硝基，生成胺12。合适的还原条件可包括与氢化催化剂，例如，选自标准贵金属催化剂中的一种(例如，披钯碳、披铂碳和披铑碳或它们的混合物)接触。 氢的来源可为氢气、甲酸、甲醇酯和它们的组合。也可采用多种催化剂。再通过与卤代甲酸烷基酯(例如，氯代甲酸乙基酯、溴代甲酸乙基酯或碘代甲酸乙基酯)的反应，使胺12转化为氨基甲酸酯13。例如，可再通过与碱，例如金属氧化物或氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐的反应，其中的金属选自锂、钠、钾和镁，接着与无机酸的反应，使氨基甲酸酯13转化为氨基甲酸14。氢氧化钠是优选的碱。接着，使酸14转化为相应的醛15，它与磷酯16反应，生成化合物1。 
可按照下列流程由丙烯醛和硝基甲烷制备化合物6。用无机碱，例如，金属氢氧化物(例如，LiOH、KOH、NaOH、Ca(OH)2)、金属碳酸盐(例如，Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、CS2CO3)和丙烯醛在C1-C8醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇和辛醇)或醇的混合物中处理硝基甲烷，得到粗化合物8。为纯化化合物8，通过用选自NaHSO3、KHSO3、Na2S2O5和K2S2O5的金属亚硫酸氢盐试剂处理，使粗化合物8分离为它的金属亚硫酸氢盐9。通过用含有水和与水不溶混的溶剂的双相系统中的低级烷基羰基化合物(例如，乙醛、丙酮、乙醛酸或乙醛酸的盐)和碳酸盐碱(例如，LiHCO3、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3)处理，使亚硫酸氢盐化合物9转化为纯化的8。 
通过用无机溶剂(例如，CH2Cl2、氯苯、叔丁基甲基醚或甲苯)中的仲胺(例如，哌啶、吡咯烷、哌嗪、二烷基胺和二芳烷基胺)和羧酸(例如，脂族和芳族羧酸)处理，环化化合物8，生成化合物10。 
使化合物10转化为化合物6有两种方法，本文中称为方法C和方法D。在方法C中，通过使10与Wittig试剂反应，首先使化合物10转化为化合物6A。下列流程中所给出的Wittig试剂中的R8选自C1-C10烷基或芳烷基。再经无机碱或酸催化水解，使化合物6A转化为化合物6。可应用的无机碱包括，但不限于，碱性氢氧化物、碳酸盐和磷酸盐碱。可应用的酸包括，但不限于，无机和有机酸。 
方法D中，通过在适当的溶剂或溶剂混合物(例如，烃溶剂包括卤化溶剂、芳族溶剂和含氮溶剂)中，使化合物10与丙二酸反应，使化合物10直接转化为化合物6。在某些实施方案中，溶剂是吡啶或甲苯或它们的混合物。任选地，可引入催化剂(例如，哌啶、吡咯烷、哌嗪、吡啶和三乙胺)，以加速反应。 
可按照下列流程从5-溴-2-甲基吡啶N-氧化物开始制备化合物16。通过在适用溶剂(例如，酯、C1-C10烃溶剂或芳族溶剂或它们的混合物)中，用酐(例如，芳族酸酐、乙酸酐或三卤代乙酸酐)处理，首先使5-溴-2-甲基吡啶N-氧化物转化为化合物35。通过在约20-约80℃，优选约30-约70℃，更优选约45-约55℃的升高的温度下，用醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和戊醇)处理，使化合物35转化为化合物36。 
化合物37(其中X为Cl)的合成公开于van den Heuvel，Marco等，J.Org.Chem.，69，250-262(2004)。根据本发明，按照下列流程，通过与包括卤化试剂(例如，SOCl2、SOBr2、PCI3、PBr3、PCI5或PBr5)的离去基团试剂或另一种适当的离去基团试剂反应，使化合物36转化为化合物37。在下列流程中，X是选自卤素、酯、磺酸酯和磷酸酯的离去基团。 
通过用亚磷酸盐试剂处理，使化合物37转化为化合物38。可由亚磷酸二烷基酯或亚磷酸二芳基酯(例如，(R9O)2P(O)H，其中R9选自C1-C10烷基、芳基、杂芳基和芳烷基)和强碱(例如，金属氢化物、R10Li和((R10)3Si)2Li，其中R10选自C1-C10烷基和芳基)制备亚磷酸盐试剂。 
通过与氟代芳族硼酸酯试剂3-FC6H4B(OR11)2反应，其中R11选自C1-C10烷基、芳基、杂芳基和氢，使化合物38转化为化合物16。采用钯催化剂PdLn催化该反应，其中L是选自PR′3的配体，其中R′选自烷基、芳基、烷基芳基和NR″3，其中R″选自烷基、芳基和烷基芳基。作为选择，披钯碳(″Pd/C″)可用作催化剂。优选的配体是PPh3、P(o-Tol)3和联吡啶。 
Figure GSB00000684938000181
下列说明经硝基- 
Figure GSB00000684938000182
唑途径合成化合物11的通用流程： 
Figure GSB00000684938000191
可有利地用例如，THP保护(R)-丁炔醇。THP保护的醇可允许再与取代苯并噻唑，例如，2-氯代苯并噻唑反应，生成化合物23(其中X是S)。可在溶剂，例如有机溶剂，例如DMF，和在碱，例如三乙胺的存在下，进行该反应。再通过两种途径中的任一种(经乙烯醇25， 或经化合物24)可使化合物23转化为化合物22。例如，可在芳族溶剂例如甲苯的存在下，使化合物23与硝基酸6反应，进行后一途径，生成化合物24。随后在氢化条件下，例如，在氢和林德乐催化剂的存在下，还原化合物24，生成化合物22。再经Diels-Alder反应，环化化合物22，接着用碱处理，生成化合物21。在升高的温度(例如，约70-约190℃，优选约80-约170℃，更优选约100-约160℃，甚至更优选约120-约150℃)下，在适当的溶剂(例如，烃如二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二苯醚、二甲基乙酰胺等以及它们中的两种或多种的混合物)中，进行22的环化，生成外型和内型-异构体的混合物。用合适的碱处理该混合物，完成差向异构化，生成顺式-异构体(21)。合适的碱包括，例如，三乙胺、1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷和1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯。 
下面说明经硝基-酯途径合成化合物11的通用流程： 
Figure GSB00000684938000211
(R)-丁炔醇被转化为苄基酯28(其中R7是苄基)。在DMAP的存在下，化合物28与硝基酸6的混合酐(在叔胺碱的存在下，由6和新戊酰氯制备)反应，生成化合物19。在氢化条件下，例如，在氢和林德乐催化剂的存在下，还原化合物19，生成酯18。随后，如下环化酯18，生成化合物17。在升高的温度(例如，约70-约230℃，优选约80-约170℃，更优选约130-约160℃，甚至更优选约140-约150℃)下，在适用溶剂(例如，烃如二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二苯醚、二甲基乙酰胺等以及它们中的两种或多种的混合物)中，环化18，生成外型和内型-异构体的混合物。如前述那样，用合适的碱处理该混合物，完成对顺式-异构体17的差向异构化。再在合适的还原条件下， 还原化合物17的碳-碳双键和硝基，生成胺20。合适的还原条件可包括与氢化催化剂，例如，选自标准贵金属催化剂的一种接触。也可采用多种催化剂。优选的还原催化剂是披钯碳。氢的来源可为氢气、甲酸、甲酸酯和它们的组合。 
本文所公开的实验条件是优选的条件，如需要，本领域的普通技术人员可修改它们，以得到相同的产物。 
实施例
实施例1-3-(5-硝基-环己-1-烯基)-丙烯酸(化合物6)及其盐的制备： 
A.由丙烯醛制备化合物9 
Figure GSB00000684938000221
在氮气氛围下，向氢氧化钾(3.1g，0.05mol)的甲醇(450ml)溶液加入硝基甲烷(39ml，0.69mol)和异丙醇(450ml)。冷却所生成的混合物介于-20℃至-25℃的温度。再在保持温度介于-20℃至-25℃的同时，用约3-3.5小时缓慢加入丙烯醛(120ml，1.74mol)。在相同温度下搅拌1小时后，用乙酸(4ml)猝灭反应。加热反应混合物至不超过室温，并在约25℃下，缓慢加入焦亚硫酸钠(135g，0.67mol)的水(700ml)溶液。搅拌所生成的悬液1小时后，冷却混合物至10℃，并再搅拌1小时。过滤后得到白色固体并真空干燥。无须进一步纯化，将产物用于下一步骤。得率：219g，83％。1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.41-1.64(m，2H)，1.76-1.99(m，6H)，3.79-3.85(m，2H)，4.63(m，1H)，5.44(t，J＝6.2Hz，2H). 
B.4-硝基-庚二醛(heptanedial)的制备 
Figure GSB00000684938000231
向二氯甲烷(1.6L)中的1，7-二羟基-4-硝基-庚烷-1，7-二磺酸钠9(219g，0.57mol)悬液中加入乙醛酸(160g，1.7mol)和碳酸氢钠(150g，1.78mol)的水(2L)溶液。室温下搅拌所生成的混合物30-60分钟，直到所有固体溶解。分离有机层，用二氯甲烷萃取含水层两次(2x400ml)。再浓缩经合并的萃取物，得到无色油。无需进一步纯化，将产物用于下一步骤。得率：85g，86％.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.09-2.24(m，4H)，2.58(m，4H)，4.61(m，1H)，9.77(s，2H).13C NMR δ26.2，39.9，86.9，200.0. 
C.5-硝基-环己-1-烯甲醛的制备： 
向4-硝基-庚二醛(35.2g，0.2mol)的二氯甲烷(0.7L)溶液中加入吡咯烷(2ml，0.024mol)和苯甲酸(1.46g，0.012mol)，使所生成的混合物回流10-15小时。使反应混合物冷却到室温，用1N HCl(170ml)洗涤，经NaHCO3(170ml)和水(170ml)饱和并浓缩，得到约80％纯度的呈褐色的油。无需进一步纯化，将产物用于下一步骤。 
得率：32.2g，75％.H NMR(400MHz，CDCl3)d 2.29-2.34(m，2H)，2.46-2.64(m，2H)，2.85-2.88(m，2H)，4.74(m，1H)，6.86(m，1H)，9.50(s，1H). 
D.3-(5-硝基-环己-1-烯基)-丙烯酸的制备 
Figure GSB00000684938000241
向5-硝基-环己-1-烯甲醛(18g，0.116mol)的吡啶(36ml)溶液中加入丙二酸(41g，0.394mol)。经约7小时加热所生成的悬液至60℃。冷却到介于15℃-20℃的温度后，向反应混合物缓慢加入6N HCl(72ml)以调节pH至1.5-2，同时保持温度介于20℃-25℃。再用二氯甲烷萃取混合物三次(1X180ml，2X90ml)。用1N HCl(48ml)、水(48ml)洗涤经合并的萃取物，并浓缩到36ml体积。经1小时，使经浓缩的悬液冷却至0℃-5℃。经过滤并真空干燥后，得到浅黄色固体。得率：10g，60％。Mp 158-160℃。1HNMR(400MHz，DMSOd5)：δ2.10-2.33(m，4H)，2.73(m，2H)，4.96(m，1H)，5.83(d，J＝20Hz，1H)，6.28(s，1H)，7.27(d，J＝20Hz，1H)，12.3(s，1H). 
实施例2-经Wittig试剂制备3-(5-硝基-环己-1-烯基)-丙烯酸(化合物5)的备选方法： 
Figure GSB00000684938000242
0℃下，向10(67g，432mmol)的1L甲醇溶液加入144.4g(432mmol)Wittig试剂。0℃下，搅拌所生成的混合物3小时。降压除去溶剂。用MeOBu-t萃取残余物两次。过滤萃取物，除去任何固体，用盐水洗涤，并浓缩。残余物经硅胶柱层析，用己烷/乙酸乙酯(10/1)洗脱，得到9.2g顺式和55.1g(60.4％)反式产物。1HNMR(CDCl3)d7.31(d，J＝11.3Hz，1H)，6.18(m，1H)，5.84(d，J＝15.9Hz，1H)，4.74-4.68(m，1H)，3.76(s，3H)，2.81-2.74(m，2H)，2.50-2.04(m，4H). 
Figure GSB00000684938000251
接着，向烧瓶加入2.1g甲酯、9.6ml MeOH和2.4ml水。约5℃下，向混合物中逐滴加入0.96ml 50％NaOH。加热混合物至室温，该温度下搅拌约24小时。用HOAc中和反应混合物至pH介于4-5，并降压除去甲醇。用3X50ml EtOAc萃取残余物。浓缩EtOAc层，得到1.5g硝基酸6(76.5％)。 
实施例3-化合物3a的制备： 
Figure GSB00000684938000252
可对外消旋或对映体纯的起始原料丁炔-2-醇实施下列程序。室温下，向经搅拌的硫酸(浓，40μL)的THF(240mL)溶液中相续加入(R)-3丁炔-2-醇(40g，0.57mol)和己基甲基二硅烷基胺(49.6g，0.31mol)。回流溶液3-4小时，再缓慢冷却至-40℃。在保持温度在-40℃的同时，向所生成的混合物缓慢加入己基锂(己烷中2.5M，249mL，0.62mol)。用泵，用冷却过的固定混合器混合该溶液和THF(1088mL)和甲苯(435mL)混合溶剂中的二苯基氨基甲酰基咪唑(180g，0，68mol)溶液，并直接猝灭至5N硫酸(560mL，-5℃)中。将猝灭的溶液加热至25℃，并搅拌1小时。分离有机层，用5N硫酸(80mL)洗涤，再用10％盐水洗涤两次(每次200mL)。用5％NaHCO3溶液调整最终盐水洗液的pH至5-7。再蒸馏有机层，并用甲苯(440mL)置换。85℃下，将甲苯溶液加到庚烷(400mL)，缓慢冷却至20℃，过滤。用甲苯(80mL)和庚烷(80mL)的混合溶液洗涤滤饼。50℃下，于真空箱中干燥该饼，以84％摩尔得率(120.6g，纯度99％)得到标题化合物。Mp 105℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，δ4.27(dq，J＝5.6Hz，6.4Hz，1H)，δ 5.49(d，J＝5.6Hz，1H)，δ7.2-7.5(m，10H)；13C NMR(DMSO-d6)δ23.7，56.3，76.9，96.4，126.8，127.0，128.5，129.2，129.4，129.6，141.5，142.2，152.9. 
实施例4-化合物7a的制备： 
向烧瓶相继加入化合物6(90g，0.46mole)和甲苯(500mL)。冷却悬液至约0℃，在保持反应温度低于5℃的同时，缓慢加入N-甲基吗啉(91mL，0.83mole)和三甲基乙酰氯(56mL，0.46mole)。0℃下，搅拌反应混合物1小时，并分析混合酐的形成的完成(＜10％的UB残余物)。在保持反应温度低于5℃的同时，加入3a(100g，0.38mole)的甲苯(400mL)和THF(220mL)溶液。随后加入4-二甲基氨基吡啶(5.5g，0.046mole)的THF(45mL)溶液。约0℃下，搅拌混合物8-12小时，直到反应完成(＜0.2％EB残余物)。通过加入2.0N H2SO4(400mL)溶液猝灭反应，再加热到不超过25℃，经硅澡土垫过滤。分离各层，用5％K2CO3溶液(3x300mL)洗涤有机层，除去过量6(6残余物＜1％)。用5％NaCl.溶液(300mL)洗涤混合物，经硅澡土垫过滤，并浓缩至约500mL最终体积。溶液得率90-95％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.05-7.35(m，11H)，6.13(br，1H)，5.62(dd，J＝16，4Hz，1H)，5.31(q，J＝7Hz，1H)，4.67(m，1H)，2.62-2.78(m，2H)，2.58(br，2H)，2.05(m，2H)，1.22(d，J＝7Hz，3H). 
实施例5-化合物2a的制备： 
Figure GSB00000684938000262
向7a的甲苯(200mL，50.0g活性，112.5mmol)溶液加入Lindlar催化剂(用5％Pb布毒(poisoned)的2.5g 5％Pd/CaCO3，1.2mmol)和喹啉(1.5mL，11.6mmol)。25-30℃下，用100psi氢氢化混合物，直到经HPLC判断反应完成。在经过滤除去催化剂后，通过约40℃下经调节的真空蒸馏，以乙醇替换甲苯。40℃下，在三乙胺(8.5mL)的存在下，从乙醇(180mL)中动态结晶出产物。经4小时缓慢冷却反应混合物至5℃。5℃下搅拌3小时后，过滤产物，并用冷乙醇洗涤。60℃下，在真空烘箱中用氮彻夜吹扫，干燥产物，得到呈黄色结晶固体的2a。得率：73.7％。Mp 113-115℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(d，J＝6.4Hz，3H)，2.21-2.46(m，4H)，2.80(m，2H)，4.71(m，1H)，5.81-5.91(m，3H)，6.19(m，1H)，6.29(q，J＝6.4Hz，1H)，7.28-7.37(m，11H). 
实施例6-化合物1a的制备： 
将2a(25g，0.056mol)和乙酸乙酯(210mL)置于2L 3-颈圆底烧瓶。搅拌内容物，直到化合物2a完全溶解。用0.25M H2SO4(75mL)并用水(3x75mL)洗涤溶液。降压浓缩有机相至约200mL，加入1-甲基-2-吡咯烷酮(50mL)。用蒸馏方法加热溶液，直到温度达到145℃。使溶液保持在该温度下3.5h。冷却溶液至室温，加入DBU(0.57mL，6.8mol％)。搅拌溶液1h，再用0.1M H2SO4(125mL)猝灭，将产物萃取到乙酸乙酯(125mL)中。用水(125mL)洗涤有机相，并于65℃下，用DARCO-G60(2.5g)处理1h。在使溶液保持热的同时，用硅澡土垫过滤悬液。溶液经大气蒸馏浓缩至38mL。经共沸蒸馏用异丙醇替换残余的乙酸乙酯。调节溶液的体积至225mL。用乙醇(经0.5％甲苯变 性，100mL)稀释溶液。缓慢冷却溶液至约65℃，加入DBU(0.29mL，3.4mol％)。缓慢冷却悬液至15℃并保持于该温度下5h。过滤产物，再用异丙醇和乙醇(50mL)之比为2∶1的混合物洗涤。经50℃下，干燥24h，得到19.3g(90.2％重量纯度，17.4g活性的，72.5％得率)。Mp 151.8℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.99(m，1H)，1.56(d，J＝6.0Hz，3H)，2.03(m，1H)，2.25-2.31(m，1H)，2.42-2.53(m，2H)，2.62-2.76(m，3H)，2.86-2.91(m，1H)，2.96-3.00(m，1H)，4.28-4.36(m，1H)，4.67-474(m，1H)，5.42(br s，1H)，7.22-7.53(m，10H). 
实施例7-化合物13a的制备： 
Figure GSB00000684938000281
向装有搅拌器、温度计和氮入口的三颈烧瓶中相继加入1a(100g)、THF(600ml)、10％披钯碳(50％湿度，35g)和水(400ml)。室温下，搅拌混合物约10分钟，再加热至约50℃。在保持温度介于45-55℃的同时，缓慢加入甲酸(70ml)。45-55℃下搅拌反应混合物4小时。在经HPLC判断反应完成后，冷却反应混合物至20℃，用25％H2SO4(60mL)调节pH至1-2。将THF(200mL)加至反应混合物，再经硅澡土垫过滤以除去催化剂。用THF(300mL)、水(300ml)和25％H2SO4(5mL)的混合溶液漂洗烧瓶和催化剂，并经硅藻土过滤。 将含有化合物12a的经合并溶液加回到干净烧瓶，使混合物冷却至低于10℃。低于10℃下，用25％NaOH(30mL)调节pH至约9，再加入NaCl(150g)。加热混合物至20℃，分离两相。用THF(400mL)萃取含水相，而用盐水溶液(200mL水中的40g NaCl)洗涤合并有机相。冷却有机层至5℃，加入三乙胺(56mL)。再缓慢加入氯代甲酸乙酯(23.6mL)。加热混合物至20℃并搅拌30分钟。判断反应完成后，向反应混合物加入200ml MTBE和100mL水，随后加入100ml 25％H2SO4。分离两相，用200ml 12％H2SO4洗涤有机层。再浓缩有机层，70-80℃下，与2B乙醇共沸蒸馏，并加入250ml水。55-65℃，用晶种，使化合物13a从乙醇-水中沉淀出。55-65℃下，搅拌1小时后，该温度下加入150ml水，并放置1小时。冷却至15-25℃后，再于15-25℃额外搅拌混合物3小时，再过滤产物并用乙醇-水洗涤。50-60℃下干燥产物，得到浅白色固体(86g，得率：85％)。Mp 188.2℃ 1HNMR(CDCl3)δ7.25-7.55(m，10H)，4.89(m，1H)，4.51(bs，1H)，4.09(d，J＝6.98Hz，2H)，3.49(brs，1H)，2.41(m，2H)，2.25(m，1H)，2.06(d，J＝10.8Hz，2H)，1.96(d，J＝10.9Hz，1H)，1.83(ddd，J＝13.5，6.09，2.51Hz，1H)，1.63(m，1H)，1.52(d，J＝5.8Hz，3H)，1.23(m，5H)，1.17(q，J＝11.5Hz，2H)，0.92(q，J＝11.5Hz，1H).MS(ESI)for M+H计算值491发现值：491. 
实施例8-化合物14a的制备： 
Figure GSB00000684938000291
向装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的250-ml 3-颈烧瓶中加入10g 13a(20.4mmol)和THF(50mL)。向该溶液加入氢氧化钠水溶液5％重量(50mL)。再加热反应混合物至40℃，并于40℃下搅拌约4小时。当判断出水解反应完成时，加入甲苯(50mL)，以很快的速度搅拌混合物约10分钟。从含有产物的含水相中分离出含有副产物的有机相。用5％NaOH水溶液(50mL)反萃取有机相。用甲苯(2x50mL)萃取合并水溶液两次，丢弃有机萃取物。向水溶液中加入甲苯(25mL)和THF(50mL)的溶剂混合物。冷却所生成的混合物至介于0-5℃之间。0-5℃下，加入2N氢氯酸水溶液(约59mL)，调节混合物的pH介于13-2.5。再从有机相中分离出含水相，并用甲苯(25mL)和THF(50mL)溶剂混合物萃取。合并有机相和有机洗涤物，并用THF(50mL) 稀释。如需要，再于大气压下通过反复蒸馏，浓缩混合物至最终水分含量＜0.05％。无需进一步分离和纯化，将粗产物(含6.80g，99％得率)用于下一步骤。1H-NMR(CD3CN)δ9.72(bs，1H)，7.17-7.41(Ph in甲苯)，5.45(bs，1H)，4.68(dt，J＝5.90，16.0，1H)，4.03(q，J＝7.10，2H)，3.45-3.50(m，1H)，2.50-2.65(m，2H)，2.45(dd，J＝5.64，11.5，1H)，2.36(甲基in甲苯)，1.83(m，4质子)，1.34-1.50(qt，J＝2.91，11.0，1H)，1.32(d，J＝5.91，3H)，1.15-1.25(m，6H)，0.95-1.05(m，2H). 
实施例9-化合物36的制备： 
0℃下，向5-溴-2-甲基吡啶N-氧化物(10.0g，5.32mmol)的EtOAc(50.0ml)溶液逐滴加入三氟代乙酸酐(9.8ml，6.92mmol)，同时保持温度低于50℃。加入完成后，加热混合物至介于75-80℃，并搅拌至少1h。在5-溴-2-甲基吡啶N-氧化物＜5％时，混合物的HPLC分析表明反应完成。 
一经完成，就冷却混合物至低于50℃并加入MeOH(10.0ml)。50℃下，加热混合物至少1h。真空浓缩溶液，通过用EtOAc(40.0ml)置换除去MeOH，并浓缩至30ml体积。向该浓缩物加入甲苯(20.0ml)，并经2h冷却该溶液至-10℃。过滤晶状固体，并用冷甲苯洗涤，35℃下彻夜真空干燥，得到10.1g(63％)36。Mp 89-92℃.1H NMR(DMSO-d6)δ4.56(s，2H)，7.49(d，1H)，8.1(dd，J＝2.3，2.3Hz，1H)，8.64(d，J＝2.1Hz，1H). 
实施例10-化合物16的制备： 
Figure GSB00000684938000311
A.37的制备： 
室温下，用20％碳酸钾(20ml)溶液处理在TBME(100ml)中的36(10.0g，33.1mmol)的糊状物并搅拌1h。分离各层，用水洗涤有机层。经大气蒸馏和与乙腈(100ml)的共沸蒸馏除去TBME和水，并进一步真空浓缩至40ml体积。进行卡尔·费歇尔水分测定确定水的除去(KF≤0.2)。向乙腈浓缩物逐滴加入亚硫酰氯(3.2ml，43.7mmol)，同时，保持温度低于45℃。再于45℃下加热反应混合物2h，此时HPLC分析表明反应完成。冷却反应混合物至25℃，并用水(20ml)猝灭，同时，保持温度低于40℃。将反应混合物缓慢倒入20％碳酸钠(40ml)和甲苯(100ml)的混合物中，搅拌10min，分配各层。降压浓缩甲苯萃取物至约20ml体积。进行卡尔·费歇尔水分测定确定水的除去(KF≤0.2)。 
B.38的制备 
向干燥的反应容器中力入二(三甲基甲硅烷基)氨化锂1.3M的THF(51ml，66.2mmol)溶液和亚磷酸二乙酯(13ml，101.6mmol)，同时保持温度低于25℃。25℃下，搅拌溶液至少1h。经1h加入含有来自前面的37的甲苯溶液，并于25℃下，搅拌所生成的混合物至少2h，此时，HPLC分析表明反应完成。一旦完成，就在5％氯化钠(50ml)中猝灭溶液。用甲苯(50ml)萃取含水层。降压浓缩经合并的有机层至约20ml体积。再加入甲苯(80ml)，并用20％碳酸钾溶液洗涤溶液，经1H NMR(＜20mol％)确认除去磷酸二乙酯。再用水洗涤甲苯溶液，降压浓缩至约40ml体积的化合物38溶液。 
C.16的制备： 
[001]向反应容器加入碳酸钠(8g；75.5mmol)、30ml水并搅拌直到溶解。向该溶液加入3-氟代苯基硼酸(6g；42.9mmol)和50％湿度的5％Pd/C(0.5g)。再加入前面的化合物38的甲苯溶液，加热混合物至75℃至少5h，此时，HPLC分析表明反应完成。一旦完成，就冷却反应混合物至25℃并过滤，除去Pd/C催化剂。分离各层，洗涤有机层，降压浓缩至约20ml。缓慢加入庚烷(20ml)，加入晶种，经2h冷却混合物至-10℃。过滤晶状固体，用庚烷洗涤，30℃下，彻夜真空干燥，得到8g(75％)。Mp 61-63℃.δ1.3(t，J＝7.08Hz，3H)，3.42(s，1H)，3.49(s，1H)，4.1(q，J＝7.08Hz，2H)，7.04-7.11(m，1H)，7.23-7.3(m，1H)，7.32-7.3(m，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.39-7.48(m，1H)，7.81(ddd，J＝8.08，2.3，0.41Hz，1H)，8.74(d，J＝2.36，1H). 
实施例11-化合物23a的制备： 
Figure GSB00000684938000321
向烧瓶中加入21g(124mmol)2-氯代苯并噻唑氯化物、30g KI、150ml DMF、2.7g CuI、8.4g Pd(PPh3)4、50ml Et3N和118ml THP保护的(R)-丁炔醇。室温下，搅拌混合物18小时。降压除去大部分溶剂。加入水，用t-BuOMe和己烷的混合物萃取产物。用盐水洗涤有机层，浓缩，得到油。使油溶解于250ml MeOH并用TsOH处理以去保护。50℃下加热混合物几小时。用NaOH调节pH介于7-8。除去大部分溶剂。用硅胶柱层析残余物，用EtOAc/己烷洗脱，得到19.7g 23a(78％)。1H NMR(CDCl3)δ7.98-7.96(m，1H)，7.76-7.74(M，1H)，7.45-7.33(m，1H)，4.82-4.76(m，1H)，3.43(d，J＝5.4Hz，1H)，1.55(d，J＝6.7Hz，3H). 
实施例12-化合物24a的制备： 
Figure GSB00000684938000331
按照实施例4中所述的7a的制备的相同方法，从15g 23a开始，柱纯化后，得到17g 24a。1H NMR(CDCl3)δ7.99-7.97(m，1H)，7.79-7.77(m，1H)，7.48-7.35(m，2H)，7.31(d，J＝15.9Hz，1H)，6.15(bs，1H)，5.80-5.74(m，2H)，4.72-4.58(m，1H)，2.82-2.65(m，2H)，2.50-2.05(m，4H)，1.61(d，J＝6.7Hz，3H). 
实施例13-化合物22a的制备： 
Figure GSB00000684938000332
按照7向2转化的相同方法(实施例5)，从15g 24a开始，在柱纯化后，得到17g产物。1H NMR(CDCl3)δ8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45-7.37(m，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.24(d，15.8Hz，1H)，6.59(dd，J＝11.8，1.3Hz，1H)，6.55-6.40(m，1H)，6.15-6.08(m，1H)，6.00(dd，J＝11.8，8.2Hz，1H)，5.76(d，J＝15.8Hz，1H)，(m，1H)，2.80-2.65(m，2H)，2.46-2.05(m，4H)，1.50(m，3H). 
实施例14-经第尔斯-阿尔德反应制备化合物21a： 
Figure GSB00000684938000333
按照2a向1a转化的相同方法(实施例6)，从0.34g 22a开始。外型：内型的比率经HPLC和NMR确定，测得为60∶40。 
实施例15-化合物19a的制备： 
Figure GSB00000684938000341
氮气下，向烧瓶加入1.48g硝基酸6和9ml甲苯。向混合物中逐滴加入2.4ml Et3N，以溶解全部固体。将介于0-5℃的经冷却的混合物加至0.9ml新戊酰氯和30mg 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)中。于0-5℃下，搅拌所生成的混合物18小时。将反应混合物倒入10ml水中。分离各层，用NaHCO3和水洗涤有机层，降压浓缩。残余物经硅胶柱层析，用己烷/EtOAc洗脱，得到1.56g 19a(81％)。1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.31(m，6H)，6.28-6.18(m，1H)，5.81(d，J＝15.9Hz，1H)，5.62(q，J＝6.8Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.78-4.68(m，1H)，3.88-3.70(m，2H)，2.52-2.15(m，4H)，1.57(d，J＝6.8Hz，3H). 
实施例15-化合物18a的制备： 
向100ml Parr烧瓶加入1.4g 19a、25ml甲苯、0.14g林德乐催化剂(Alfa Chem)和0.1ml喹啉。用氮和真空抽空烧瓶三次，充入氢至20psi。室温下，晃动烧瓶3.5小时。用硅澡土垫过滤并用甲苯洗涤混合物。用3X30ml 1N HCl溶液和30ml盐水洗涤滤出液。分离各层，经MgSO4干燥有机层，浓缩，得到1.36g(97％)黄色油。1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.10(m，7H)，6.41-6.31(m，1H)，6.28-6.15(m，2H)，5.90-5.78(m， 2H)，5.18(s，2H)，(m，1H)，2.88-2.70(m，2H)，2.50-2.15(m，6H)，1.41(d，J＝6.5Hz，3H). 
实施例16-化合物17a的制备： 
Figure GSB00000684938000351
向烧瓶加入0.17g 18a和3ml二甲苯。加热混合物至150℃约6小时，再冷却至30-35℃。向冷却的混合物中加入1.5ml DBU。于30-35℃下加热所生成的溶液1h，以完成在[6，5]交点的最初反式产物成顺式产物的差向异构作用。共生成四种异构体。第尔斯-阿尔德(双烯)反应的外型∶内型比率为约78∶22和α∶β比率为约80∶20。降压除去溶剂，经硅胶柱纯化残余物，得到0.082g(48％)所需的外型产物和0.025g(15％)内型产物。外型-异构体(α∶β混合物)：1NMR(CDCl3)δ7.45-7.32(m，5H)，5.51(bs，1H)，5.22-5.10(m，2H)，4.65(bs，1H，α-异构体)，4.46-4.30(m，2H)，3.37-3.30(m，1H)，3.14-3.09(m，1H，β-异构体)，2.94-2.89(m，1H)，2.75-1.75(m，7H)，1.12(d，J＝6.1Hz，3H，α-异构体)，1.11(d，J＝5.0Hz，3H，β-异构体).内型-异构体1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.30(m，5H)，5.80(bs，1H)，5.25(d，j＝11.9Hz，1H)，4.60(d，J＝11.9Hz，1H)，4.58-4.48(m，1H)，4.15-4.05(m，1H)，3.35-3.25(m，1H)，3.06(t，J＝5.7Hz，1H)，2.95-2.88(m，1H)，2.65-2.50(m，2H)，2.40-2.30(m，1H)，2.28-2.20(m，1H)，(m，2H)，1.42(d，J＝6.5Hz，3H)，1.05-0.95(m，1H). 
实施例17-化合物20的制备： 
Figure GSB00000684938000352
向Parr烧瓶加入0.47g 17a、35ml EtOAc和0.51g Pt/C。用氮和真空抽空烧瓶三次，充入氢至100psi，并晃动约24小时，用NMR监测。过滤混合物，并用MeOH洗涤。浓缩滤液，得到0.29g灰色固体。1H NMR(乙酸-d4)δ(α∶β ＝78∶22)4.80-4.68(m，1H)，3.78(bs，1H，β-异构体)，3.41-3.28(m，1H，α-异构体)，(m，3H)，2.20-1.00(m，10H)，1.33(d，J＝5.8Hz，3H). 
尽管已经结合上述特定实施方案描述本发明，但对本领域的普通技术人员而言，显然可进行许多替代、修改和变化。所有这类替代、修改和变化都打算落在本发明的精神和范围内。 

Claims (46)

1.化合物1的制备方法：
所述方法包括下列步骤：
(a)在升高的温度下，在第一种溶剂中环化化合物2
Figure FSB00000684937900012
其中R5和R6各自独立选自芳基，所述芳基指未取代的、芳族单环的化学上可行的碳环系统，并且具有6-14个碳原子，
生成外型异构体的第一种混合物
Figure FSB00000684937900013
所述异构体具有反式-[5，6]-环接点；
和内型异构体：
Figure FSB00000684937900021
(b)通过用第一种碱处理所述第一种混合物，使化合物29中的所述反式-[5，6]-环接点差向异构化，生成含有化合物30的顺式-[5，6]-环接点-硝基-α异构体和顺式-[5，6]-环接点-硝基-β异构体的第二种混合物：
Figure FSB00000684937900022
和，
(c)用第二种溶剂处理所述第二种混合物，生成化合物30的所述α-异构体，以沉淀生成化合物1，
其中所述第一种溶剂选自二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二苯醚、二甲基乙酰胺和它们中的两种或更多种的混合物；
所述第一种碱选自1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷和1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯和它们中的两种或更多种的混合物；并且
所述第二种溶剂选自醚、酮、酯、酰胺、亚砜、脂族烃、芳族烃和它们中的两种或更多种的混合物。
2.权利要求1的方法，它还包括用第二种碱处理所述第二种混合物的步骤，引起所述第二种混合物的动态拆分，其中所述化合物30的β-异构体被转化为化合物30的α-异构体，和化合物30的α-异构体被沉淀，生成化合物1。
3.权利要求1的方法，其中所述温度介于70-190℃之间。
4.权利要求1的方法，其中所述温度介于80-170℃之间。
5.权利要求1的方法，其中所述温度介于100-160℃之间。
6.权利要求1的方法，其中所述温度介于120-150℃之间。
7.权利要求1的方法，其中所述第二种溶剂选自二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、DMSO和它们中的两种或更多种的混合物。
8.权利要求2的方法，其中所述第二种碱选自1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷和1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯和它们中的两种或更多种的混合物。
9.化合物2的制备方法：
Figure FSB00000684937900031
其中R5和R6各自独立选自芳基，所述芳基指未取代的、芳族单环的化学上可行的碳环系统，并且具有6-14个碳原子，所述方法包括：
(a)使(R)-丁炔醇转化为化合物3：
Figure FSB00000684937900041
(b)还原化合物3，生成化合物4：
Figure FSB00000684937900042
(c)使化合物4与化合物6反应：
Figure FSB00000684937900043
生成化合物2。
10.权利要求9的方法，其中化合物3经选自下列的方法制备：
Figure FSB00000684937900051
其中：
P是保护基；
X是离去基团，选自Cl、Br、I，及杂环；
L选自PR′3和NR″，
其中R′选自烷基、芳基、烷基芳基和R″选自烷基、芳基和烷基芳基；
Y选自Cl、Br、I和R″′COO，其中R″′选自烷基、芳基、烷基芳基和芳烷基；和
n为0-4；
其中所述烷基是指直链或支链的脂族烃基并在其链上包含1-6个碳原子；所述芳基是指未取代的、芳族单环的化学上可行的碳环系统，并且具有6-14个碳原子。
11.权利要求10的方法，其中所述步骤
Figure FSB00000684937900061
是流通步骤，其中化合物3A和3B分别包含于反应物流中，这些流在泵的入口附近合并，所述泵将合并的流抽吸通过固定混合器。
12.权利要求9的方法，其中化合物6经包括下列步骤的方法制备：
(a)在无机碱的存在下，在C1-C8醇中，使丙烯醛与CH3NO2反应，生成粗化合物8：
Figure FSB00000684937900062
(b)使粗化合物8与金属亚硫酸氢盐反应，生成化合物9：
Figure FSB00000684937900063
(c)用C1-C6烷基羰基化合物和碳酸盐或碳酸氢盐碱在双相溶剂系统中处理化合物9，生成经纯化的化合物8；
(d)在第一种溶剂中，使所述纯化的化合物8与仲胺和羧酸反应，生成化合物10：
Figure FSB00000684937900071
(e)使化合物10转化为化合物6。
13.权利要求12的方法，其中所述无机碱选自LiOH、KOH、NaOH、Ca(OH)2、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3和Cs2CO3。
14.权利要求12的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、辛醇和它们中的两种或更多种的混合物。
15.权利要求12的方法，其中所述C1-C6烷基羰基化合物选自乙醛、丙酮、乙醛酸和乙醛酸盐。
16.权利要求12的方法，其中所述金属亚硫酸氢盐选自NaHSO3和KHSO3。
17.权利要求12的方法，其中所述碳酸盐或碳酸氢盐碱选自LiHCO3、NaHCO3、KHCO3、Li2CO3、Na2CO3和K2CO3。
18.权利要求12的方法，其中所述两相溶剂系统包含水和与水不溶混的溶剂。
19.权利要求12的方法，其中所述仲胺选自哌啶、吡咯烷、哌嗪、二烷基胺和二芳基烷基胺，其中所述烷基是指直链或支链的脂族烃基并在其链上包含1-6个碳原子；所述芳基是指未取代的、芳族单环的化学上可行的碳环系统，并且具有6-14个碳原子。
20.权利要求12的方法，其中所述仲胺是吡咯烷。
21.权利要求12的方法，其中所述羧酸选自脂族和芳族羧酸。
22.权利要求12的方法，其中所述羧酸是苯甲酸。
23.权利要求12的方法，其中所述第一种溶剂选自CH2Cl2、氯苯、叔丁基甲基醚和甲苯。
24.权利要求12的方法，其中所述的化合物10转化为化合物6的步骤包括下列各步骤：
(a)使化合物10与Ph3P＝CHCOOR8反应，生成化合物6A：
Figure FSB00000684937900081
(b)通过用碱催化剂或酸催化剂处理化合物6A，使化合物6A水解成化合物6：
Figure FSB00000684937900082
其中R8是C1-C10烷基或芳烷基，
其中所述芳基是指未取代的、芳族单环的化学上可行的碳环系统，并且具有6-14个碳原子。
25.权利要求24的方法，其中所述碱催化剂选自碱性氢氧化物、碳酸盐和磷酸盐碱。
26.权利要求24的方法，其中所述酸催化剂选自无机和有机酸。
27.权利要求12的方法，其中所述的化合物10转化为化合物6的步骤包括在第二种溶剂中使化合物10与丙二酸反应。
28.权利要求27的方法，其中所述第二种溶剂选自卤化溶剂、芳族溶剂和含氮溶剂。
29.权利要求27的方法，其中所述第二种溶剂选自吡啶和甲苯。
30.权利要求27的方法，它还包括采用基于氮的催化剂加速反应，其中所述基于氮的催化剂选自哌啶、吡咯烷、哌嗪、吡啶和三乙胺。
31.化合物17的制备方法：
Figure FSB00000684937900091
所述方法包括下列步骤：
(a)在升高的温度下，在第一种溶剂中，环化化合物18
Figure FSB00000684937900101
其中R7选自芳烷基，其中所述烷基是指直链或支链的脂族烃基并在其链上包含1-6个碳原子；所述芳基是指未取代的、芳族单环的化学上可行的碳环系统，并且具有6-14个碳原子，
生成包含化合物17A的外型异构体α和β：
Figure FSB00000684937900102
以及化合物17B的内型异构体α和β的第一种混合物：
Figure FSB00000684937900103
化合物17A的所述异构体具有反式-[5，6]-环接点；
(b)通过用第一种碱处理所述第一种混合物，使化合物17A的所述反式-[5，6]-环接点差向异构化，生成含有化合物17C和化合物17B各自的顺式-[5，6]-环接点-硝基-α异构体和顺式-[5，6]-环接点-硝基β异构体的第二种混合物：
Figure FSB00000684937900111
和，
(c)用第二种溶剂处理所述第二种混合物，生成化合物17C的所述α-异构体，以沉淀生成化合物17；
其中所述第一种溶剂选自二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二苯醚和二甲基乙酰胺和它们中的两种或更多种的混合物；
其中所述第一种碱选自三乙胺；1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯；1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷；和1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯；和它们中的两种或更多种的混合物。
32.权利要求31的方法，它还包括用第二种碱处理所述第二种混合物的步骤，引起所述第二种混合物的动态拆分，其中化合物17C的所述β-异构体被转化为化合物17C的α-异构体，以及化合物17C的α-异构体被沉淀，生成化合物17。
33.权利要求31的方法，其中所述温度介于70-190℃之间。
34.权利要求31的方法，其中所述温度介于80-170℃之间。
35.权利要求31的方法，其中所述温度介于100-160℃之间。
36.权利要求31的方法，其中所述温度介于120-150℃之间。
37.权利要求32的方法，其中所述第二种碱选自三乙胺；1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯；1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷；1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯；和它们中的两种或更多种的混合物。
38.化合物18的制备方法：
Figure FSB00000684937900121
其中R7选自芳烷基；
所述方法包括下列步骤：
(a)使(R)-丁炔醇转化为化合物28：
Figure FSB00000684937900122
其中R7选自芳烷基；
(b)使化合物28与化合物6反应：
Figure FSB00000684937900123
生成化合物19：
Figure FSB00000684937900131
(c)在氢化条件下，还原化合物19，生成化合物18：
Figure FSB00000684937900132
其中所述烷基是指直链或支链的脂族烃基并在其链上包含1-6个碳原子；所述芳基是指未取代的、芳族单环的化学上可行的碳环系统，并且具有6-14个碳原子。
39.权利要求38的方法，其中化合物6通过包括下列步骤的方法制得：
(a)使CH3NO2与丙烯醛反应，生成化合物8：
Figure FSB00000684937900133
(b)使化合物8与Na2S2O5反应，生成化合物9：
(c)使化合物9与酸反应，生成化合物10：
Figure FSB00000684937900142
(d)使化合物10转化为化合物6。
40.权利要求39的方法，其中所述酸是乙醛酸。
41.权利要求39的方法，其中的化合物10转化为化合物6的步骤包括使化合物10与丙二酸反应。
42.权利要求39的方法，其中的化合物10转化为化合物6的步骤包括使化合物10与Wittig试剂反应。
43.化合物2的制备方法：
Figure FSB00000684937900143
其中R5和R6各自独立选自芳基，所述芳基指未取代的、芳族单环的化学上可行的碳环系统，并且具有6-14个碳原子，所述方法包括：
(a)使(R)-丁炔醇转化为化合物3：
(b)使化合物3与化合物6反应，生成化合物7：
(c)在氢化条件下，还原化合物7，生成化合物2：
Figure FSB00000684937900153
44.下列式中的任一种化合物：
Figure FSB00000684937900154
其中R1选自OR2和NR3R4，其中R2选自芳烷基，R3和R4各自独立选自芳基，其中所述烷基是指直链或支链的脂族烃基并在其链上包含1-6个碳原子；所述芳基是指未取代的、芳族单环的化学上可行的碳环系统，并且具有6-14个碳原子。
45.下列式中的任一化合物：
Figure FSB00000684937900161
其中R5和R6各自独立选自芳基，所述芳基指未取代的、芳族单环的化学上可行的碳环系统，并且具有6-14个碳原子。
46.一种选自下列的化合物：
Figure FSB00000684937900162
其中R7选自芳烷基，其中所述烷基是指直链或支链的脂族烃基并在其链上包含1-6个碳原子；所述芳基是指未取代的、芳族单环的化学上可行的碳环系统，并且具有6-14个碳原子。
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