ES2412981T3 - Síntesis exo- y diastereo-selectiva de análogos de himbacina - Google Patents

Síntesis exo- y diastereo-selectiva de análogos de himbacina Download PDF

Info

Publication number
ES2412981T3
ES2412981T3 ES10001846T ES10001846T ES2412981T3 ES 2412981 T3 ES2412981 T3 ES 2412981T3 ES 10001846 T ES10001846 T ES 10001846T ES 10001846 T ES10001846 T ES 10001846T ES 2412981 T3 ES2412981 T3 ES 2412981T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
group
alkyl
mixture
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10001846T
Other languages
English (en)
Inventor
George G. Wu
Anantha Sudhakar
Tao Wang
Ji Xie
Frank Xing Chen
Marc Poirier
Mingsheng Huang
Vijay Sabesen
Daw-Long Kwok
Jian Cui
Xiaojing Yang
Tiruvettipuram K. Thiruvengadam
Jing Liao
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Schering Corp
Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp, Merck Sharp and Dohme LLC filed Critical Schering Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2412981T3 publication Critical patent/ES2412981T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/10—Preparation of nitro compounds by substitution of functional groups by nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/55—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/10—Preparation of carboxylic acid amides from compounds not provided for in groups C07C231/02 - C07C231/08
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/07—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C07C309/08—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton containing hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/606—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom having only or additionally carbon-to-carbon triple bonds as unsaturation in the carboxylic acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

procedimiento de preparación del Compuesto 16:**Fórmula** comprendiendo dicho procedimiento las etapas de: **Fórmula** (a) tratar N-óxido de 5-bromo-2-metilpiridina con un anhídrido para producir el Compuesto 35:**Fórmula** (b) tratar el Compuesto 35 con un alcohol a temperatura elevada para producir el Compuesto 36:**Fórmula** (c) tratar el Compuesto 36 con un reactivo con grupo saliente para producir el Compuesto 37: **Fórmula** (d) tratar el Compuesto 37 con un reactivo fosfito para producir el Compuesto 38 o una sal del mismo:**Fórmula**

Description

Síntesis exo-y diastereo-selectiva de análogos de himbacina
Campo de la invención
La presente solicitud divulga un procedimiento de preparación de intermedios para la preparación de análogos de
5 himbacina útiles como antagonistas del receptor de trombina. La invención divulgada en el presente documento está relacionada con lo que se divulga en las solicitudes de patente en trámite, junto con la presente, que corresponden a las siguientes solicitudes de patente provisionales: nº de serie 60/643.932; nº de serie 60/643.927; y nº de serie 60/644.428, habiéndose presentado las cuatro solicitudes en la misma fecha.
Antecedentes de la invención
10 Se sabe que la trombina tiene una diversidad de actividades en diferentes tipos de células y se sabe que los receptores de trombina están presentes en dichos tipos de células como plaquetas humanas, células de músculo liso vascular, células endoteliales y fibroblastos. Los antagonistas del receptor de trombina pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos trombóticos, inflamatorios, ateroscleróticos y fibroproliferativos, así como en otros trastornos en los que la trombina y su receptor desempeñan una función patológica. Véase, por ejemplo, el
15 documento U.S. 6.063.847.
Un antagonista del receptor de trombina es un compuesto de la fórmula:
Este compuesto es un antagonista del receptor de trombina biodisponible por vía oral, derivado de himbacina. El Compuesto 11 se puede sintetizar a partir del Compuesto 1:
en el que cada uno de R5 y R6 está seleccionado de forma independiente del grupo que consiste en H, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo y heteroarilo.
Los procedimientos para la síntesis de antagonistas del receptor de trombina análogos de himbacina similares se
25 divulgan en la patente de Estados Unidos nº 6.063.847, y en la publicación de Estados Unidos nº 2003/0216437, los procedimientos de utilización de los antagonistas del receptor de trombina se divulgan en la publicación de Estados Unidos nº 2004/0192753, y la síntesis de la sal bisulfato de un análogo de himbacina particular se divulga en la publicación de Estados Unidos nº 2004/0176418. Un procedimiento de preparación del Compuesto 11 a partir del Compuesto 1 proporciona un rendimiento mejorado y la eliminación de la necesidad de un intermedio quiral.
30 En los documentos US 2004/0157236 y EP 1036 072 se han divulgado Compuestos Intermedios útiles para la síntesis de análogos de himbacina.
Sumario de la invención Se describe un procedimiento a ejemplar de preparación del Compuesto 1:
comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
(a) ciclar el Compuesto 2 en un primer disolvente a una temperatura elevada
en el que cada R5 y R6 está seleccionado de forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, grupos heterocíclicos y heteroarilo, o R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un compuesto heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos, para producir una primera mezcla de exo isómeros
teniendo dichos isómeros una unión de anillo trans-[5,6] y endo isómeros:
(b)
epimerizar dicha unión de anillo trans-[5,6] en el Compuesto 29 mediante el tratamiento de dicha primera mezcla con una primera base para producir una segunda mezcla que comprende unión de anillo cis-[5,6]-nitroisómero α y unión de anillo cis-[5,6]-nitro-isómero β del Compuesto 30:
y
(c)
tratar dicha segunda mezcla con un segundo disolvente, haciendo que dicho isómero α del Compuesto 30 precipite para producir el Compuesto 1.
El procedimiento anterior comprende además la etapa de tratar dicha segunda mezcla con una segunda base,
5 dando como resultado una resolución dinámica de dicha segunda mezcla, en la que dicho isómero β del Compuesto 30 se convierte en el isómero α del Compuesto 30, y el isómero α del Compuesto 30 se precipita para producir el Compuesto 1.
En otra realización descrita, dicho primer disolvente está seleccionado del grupo que consiste en xileno, Nmetilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, difeniléter, dimetilacetamida y mezclas de 2 o más de los mismos.
10 En otra realización descrita, dicha temperatura está comprendida entre aproximadamente 70 y aproximadamente 190 ºC, preferentemente está comprendida entre aproximadamente 80 y aproximadamente 170 ºC, más preferentemente está comprendida entre aproximadamente 100 y aproximadamente 160 ºC, aun más preferentemente está comprendida entre aproximadamente 120 y aproximadamente 150 ºC.
En otra realización descrita, dicha primera base está seleccionada del grupo que consiste en trietilamina, 1,5
15 diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, y mezclas de 2 o más de los mismos.
En otra realización descrita, dicho segundo disolvente está seleccionado del grupo que consiste en alcoholes, éteres, cetonas, ésteres, xileno, N-metilpirrolidinona, y mezclas de 2 o más de los mismos.
Se describe un procedimiento a ejemplar de preparación del Compuesto 2:
en el que cada R5 y R6 está seleccionado de forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, grupos heterocíclicos y heteroarilo, o R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un compuesto heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos, comprendiendo dicho procedimiento:
(a)
convertir (R)-butinol en el Compuesto 3:
(b)
reducir el Compuesto 3 para proporcionar el Compuesto 4:
y
(c)
hacer reaccionar el Compuesto 4 con el Compuesto 6:
para proporcionar el Compuesto 2. Se describe un procedimiento ejemplar de preparación del Compuesto 2:
en el que cada R5 y R6 está seleccionado de forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterocíclico y grupos heteroarilo, o R5 y R6, junto con el 10 nitrógeno al que están unidos, forman un compuesto heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos, que comprende:
(a)
convertir (R)-butinol en el Compuesto 3:
(b)
hacer reaccionar el Compuesto 3 con el Compuesto 6 para proporcionar el Compuesto 7:
(c)
reducir el Compuesto 7 para producir el Compuesto 2:
Los siguientes compuestos son útiles como intermedios en los procedimientos anteriores: La presente invención proporciona un procedimiento de preparación del Compuesto 16:
comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
(a)
tratar N-óxido de 5-bromo-2-metilpiridina con un anhídrido para producir el Compuesto 35:
(b) tratar el Compuesto 35 con un alcohol a temperatura elevada para producir el Compuesto 36:
(c)
tratar el Compuesto 36 con un reactivo con grupo saliente para producir el Compuesto 37:
(d)
tratar el Compuesto 37 con un reactivo con fosfito para producir el Compuesto 38 o una sal del mismo:
y
(e) tratar el Compuesto 38 con 3-FC6H4B(OR11)2 parar producir el Compuesto 16 usando PdLn o Pd/C: en el que
10 R9 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C10, arilo, heteroarilo y arilalquilo;
R11 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10, arilo y heteroarilo;
R12 es grupo aromático, metilo o metilo trihalogenado;
X es un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en halógenos, ésteres, sulfonatos y fosfatos;
L es PR’3 o NR’’3, donde R’ está seleccionado de alquilo, arilo y alquilarilo, y R’’ está seleccionado del grupo
15 que consiste en alquilo, arilo y alquilarilo; y n está comprendida entre 0 y 8.
Se tendrá una comprensión más detallada de la invención a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.
Descripción de la invención
5 Las siguientes definiciones y términos se usan en el presente documento o, de otra forma, son conocidos por el experto. Salvo cuando se indique lo contrario, las definiciones son aplicables a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones. Para describir la misma estructura pueden utilizarse de manera indistinta nombres químicos, nombres comunes y estructuras químicas. Estas definiciones son de aplicación independientemente de si un término se usa por sí mismo o en combinación con otros términos, a menos que se indique lo contrario. Por ello, la definición
10 de "alquilo" es aplicable a "alquilo" así como también a las porciones "alquilo" de "hidroxialquilo", "haloalquilo", "alcoxi" y similares.
A menos que se conozca, se indique o se muestre de otro modo que es lo contrario, el punto de unión para un sustituyente de múltiples términos (dos o más términos que se combinan para identificar un solo resto) a una estructura en cuestión es a través del último término citado del sustituyente de múltiples términos. Por ejemplo, un
15 sustituyente cicloalquilalquilo se une a una estructura deseada a través de la última porción "alquilo" del sustituyente (por ejemplo, estructura-alquil-cicloalquilo).
La identidad de cada variable que aparece más de una vez en una fórmula se puede seleccionar de forma independiente de la definición para esa variable, a menos que se indique lo contrario.
A menos que se indique, se muestre, o se sepa de otro modo que es lo contrario, todos los átomos ilustrados en las
20 fórmulas químicas para compuestos covalentes poseen valencias normales. Así, los átomos de hidrógeno, enlaces dobles, enlaces triples y estructuras de anillo no deben ser ilustrados expresamente en una fórmula química general.
Cuando sea apropiado, los enlaces dobles pueden representarse mediante la presencia de paréntesis alrededor de un átomo en una fórmula química. Por ejemplo, una funcionalidad carbonilo, -CO-, también pueden representarse en una fórmula química mediante -C(O)-, o -C(=O)-. Un experto en la técnica será capaz de determinar la presencia o
25 ausencia de enlaces dobles (y triples) en una molécula unida covalentemente. Por ejemplo, se reconoce fácilmente que una funcionalidad carboxilo pueden representarse mediante -COOH, -C(O)OH, -C(=O)OH o -CO2H.
El término "heteroátomo", tal como se usa en el presente documento, significa un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno. Los heteroátomos múltiples en el mismo grupo pueden ser iguales o diferentes.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que puede
30 ser lineal o ramificado y que comprende de 1 a aproximadamente 24 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferentes comprenden de 1 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferentes comprenden de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. "Alquilo inferior" significa grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena. "Ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena alquilo lineal. El alquilo puede estar sustituido con uno o
35 más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2 (cuyos alquilos pueden ser iguales o diferentes), carboxi y -C(O)O-alquilo. Ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, fluorometilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático (cadena de carbonos lineal o ramificada) que comprende uno
40 o más enlaces dobles en la cadena y que puede estar conjugado o no conjugado. Grupos alquenilo útiles pueden comprender de 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena, preferentemente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, y más preferentemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. El grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano y alcoxi. Ejemplos no limitantes
45 de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbutenilo y n-pentenilo.
Cuando una cadena alquilo o alquenilo una otras dos variables y, por tanto, sea bivalente, se utilizan los términos alquileno y alquenileno, respectivamente.
"Alcoxi" significa un grupo alquil-O-en el cual el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Grupos alcoxi útiles pueden comprender de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, preferentemente de 1 a
50 aproximadamente 6 átomos de carbono. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi e isopropoxi. El grupo alquilo del alcoxi está unido a un resto adyacente a través del oxígeno del éter.
El término "cicloalquilo", tal como se usa en el presente documento, significa un anillo carbocíclico no sustituido o sustituido, saturado, estable, no aromático y químicamente factible que tiene preferentemente de tres a quince átomos de carbono, más preferentemente, de tres a ocho átomos de carbono. El radical del anillo de carbono del 55 cicloalquilo está saturado y puede condensarse, por ejemplo, benzocondensarse, con uno a dos anillos cicloalquilo,
aromáticos, heterocíclicos o heteroaromáticos. El cicloalquilo puede estar unido en cualquier átomo de carbono endocíclico que dé como resultado una estructura estable. Los anillos carbocíclicos preferentes tienen de cinco a seis carbonos. Ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o similares.
5 "Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que comprende al menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquinilo preferentes tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una
10 cadena alquinilo lineal. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3metilbutinilo, n-pentinilo y decinilo. El grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo.
El término "arilo", tal como se usa en el presente documento, significa un sistema de anillos sustituidos o no
15 sustituidos, aromáticos, mono-o bicíclicos, carbocíclicos químicamente factibles que tiene de uno a dos anillos aromáticos. El resto arilo generalmente tendrá de 6 a 14 átomos de carbono, siendo todos los átomos de carbono sustituibles disponibles del resto arilo posibles puntos de unión. Ejemplos representativos incluyen fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo o similares. Si se desea, el resto carbocíclico puede estar sustituido con uno a cinco, preferentemente, uno a tres, restos, tales como mono-a pentahalo, alquilo,
20 trifluorometilo, fenilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, o similares.
"Heteroarilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclico o multicíclico de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en los que uno o más de los átomos en el sistema de anillos es/son átomos que no son carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Los grupos heteroarilo mono-y policíclicos (por ejemplo, bicíclicos) pueden estar no 25 sustituidos o sustituidos con una pluralidad de sustituyentes, preferentemente uno a cinco sustituyentes, más preferentemente, uno, dos o tres sustituyentes (por ejemplo, mono-a pentahalo, alquilo, trifluorometilo, fenilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino o similares). De forma típica, un grupo heteroarilo representa un grupo cíclico químicamente factible de cinco o seis átomos, o un grupo bicíclico químicamente factible de nueve o diez átomos, al menos uno de los cuales es carbono, y que tiene al menos un átomo de oxígeno, azufre
30 o nitrógeno que interrumpe un anillo carbocíclico que tiene una cantidad suficiente de electrones pi (π) para proporcionar carácter aromático. Grupos heteroarilo (heteroaromáticos) representativos son grupos piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, furanilo, benzofuranilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, 1,3,5-triazinilo e indolilo.
El término "anillo heterocíclico" o "heterociclo", tal como se usa en el presente documento, significa un anillo no
35 sustituido o sustituido, saturado, insaturado o aromático, químicamente factible, que comprende átomos de carbono y uno o más heteroátomos en el anillo. Los anillos heterocíclicos pueden ser monocíclicos o policíclicos. Los anillos monocíclicos preferentemente contienen de tres a ocho átomos en la estructura del anillo, más preferentemente, cinco a siete átomos. Los sistemas del anillo policíclicos que consisten en dos anillos preferentemente contienen de seis a dieciséis átomos, más preferentemente, diez a doce átomos. Los sistemas del anillo policíclicos que consisten
40 en tres anillos contienen preferentemente de trece a diecisiete átomos, más preferentemente, catorce o quince átomos. Cada anillo heterocíclico tiene al menos un heteroátomo. A menos que se indique lo contrario, cada uno de los heteroátomos pueden estar seleccionados, de forma independiente, del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno.
Los términos "Hal", "halo", "halógeno" y "haluro", tal como se usan en el presente documento, significan un radical 45 átomo de cloro, bromo, flúor o yodo. Los cloruros, bromuros y fluoruros son haluros preferentes.
El término "carbonato", tal como se usa en el presente documento, se entiende que incluye bicarbonatos.
El término "isómero", tal como se usa en el presente documento, se entiende que significa uno de dos o más moléculas que tienen la misma cantidad y tipo de átomos y, por ello el mismo peso molecular, aunque difieren con respecto a la disposición o configuración de los átomos.
50 El término "epimerizar", tal como se usa en el presente documento se entiende que significa convertir un isómero en otro, donde lo que difiere entre los dos isómeros es la posición relativa de un H unido.
El término "precipitar", tal como se usa en el presente documento, se entiende que significa salir de un solución como un sólido.
El término "resolución dinámica", tal como se usa en el presente documento, se entiende que significa un
55 procedimiento en el que una conversión de un primer isómero en un segundo isómero del mismo compuesto en una solución es favorecida termodinámicamente por la reducción del segundo isómero de la solución por precipitación del segundo isómero.
Se definen las siguientes abreviaturas: EtOH es etanol; Me es metilo; Et es etilo; Bu es butilo; n-Bu es butilo normal, t-Bu es terc-butilo, OAc es acetato; KOt-Bu es terc-butóxido de potasio; NBS es N-bromosuccinimida; NMP es 1metil-2-pirrolidinona; DMAP es 4-dimetilaminopiridina; THF es tetrahidrofurano; DBU es 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec7-eno; DMA es N,N-dimetilacetamida; n-Bu4NBr es bromuro de tetrabutilamonio; n-Bu4NOH es hidróxido de
5 tetrabutilamonio; n-Bu4NH2SO4 es sulfato hidrogenado de tetrabutilamonio; y "equiv." o "eq." significa equivalentes.
"n", tal como se usa en el presente documento, se entiende que es un número entero que tiene un valor que es inclusivo del intervalo mencionado a continuación del mismo. Así "n está comprendida entre 0 y 4" y "n varía 0-4" ambos significan que n puede tener cualquiera de los valores 0, 1, 2, 3 o 4.
Síntesis generales
10 El siguiente esquema resume el enfoque basado en la resolución dinámica para sintetizar el Compuesto 11 a partir de (R)-butinol:
se puede convertir (R)-butinol en la amida 3 mediante cualquiera de los dos Procedimientos A o B: Preparación de Amida-Procedimiento A:
P = grupo protector tal como THP, SiR1R2R3 Preparación de Amida-Procedimiento B:
En cada uno de los procedimientos A y B, P es un grupo protector, por ejemplo THP o SiR1R2R3, en el que R1-R3
10 puede ser H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, grupos heterocíclicos y grupos heteroarilo, Y está seleccionado del grupo que consiste en Cl, Br, I, y R’’’COO, donde R’’’ está seleccionado del grupo que consiste en alquilo, arilo, alquilarilo y arilalquilo, y X es un grupo saliente. A modo de ejemplo, X puede ser halógeno, por ejemplo Cl, Br o I. Como otro ejemplo, X se puede seleccionar de anillos heterocíclicos, tales como imidazoles. l es un ligando y está seleccionado de PR’3, donde R’ está seleccionado de alquilo, arilo, alquilarilo y grupos NR’’3, y
15 R’’ está seleccionado de grupos alquilo, arilo y alquilarilo. n puede variar de 0-8, y preferentemente varía de 0 a 4.
El butin-2-ol se divulga, por ejemplo, en el documento U.S. 6.063.847, y los Procedimientos A y B se pueden llevar a cabo en butinol racémico o enantiopuro. El butinol puede combinarse con un ácido mineral, por ejemplo ácido sulfúrico, en un disolvente orgánico tal como THF y un compuesto tal como hexildimetilsilazano para proporcionar un grupo protector en el alcohol. Seguidamente, el compuesto protegido puede combinarse con una base adecuada.
20 Una base nucleófila preferente es hexil litio. Seguidamente, el compuesto metalado resultante puede amidarse combinándolo con una solución que contiene, por ejemplo, difenilcarbamilimidazol, y desprotegerlo, para proporcionar la difenilamida (Compuesto 3 donde R5 y R6 son ambos fenilo).
A continuación, la amida puede convertirse en el Compuesto 2 por medio de cualquiera de dos rutas: a través de alcohol vinílico 4, o a través de la amida 7. Por ejemplo, la amida 3 puede combinarse con nitro ácido 6. En una 25 realización, la amida 3 reacciona con un anhídrido mixto del nitro ácido 6 (preparado a partir de 6 y cloruro de pivaloílo en presencia de una base de terc-amina), en presencia de DMAP para formar el Compuesto 7. La amida se somete posteriormente a condiciones de hidrogenación para proporcionar el Compuesto 2. Las condiciones de hidrogenación preferentes incluyen hidrógeno presurizado en presencia de un catalizador de hidrogenación. La presión de hidrógeno puede variar de 136 a 3400 kPa (20 y 500 psi), y se prefiere una presión de 680 kPa (100 psi).
30 El catalizador de hidrogenación puede ser un catalizador de metal noble, por ejemplo catalizador de Lindlar. La hidrogenación se lleva a cabo de forma adecuada en presencia de un disolvente, preferentemente un disolvente aromático tal como tolueno.
Los rendimientos en las síntesis descritas anteriormente del Compuesto 3 se pueden mejorar suprimiendo reacciones secundarias o en exceso que pueden producirse a medida que el producto (Compuesto 3) entra en 35 contacto con sus precursores. Estas reacciones secundarias o en exceso se pueden suprimir disminuyendo el
tiempo de residencia de la etapa final del procedimiento (la etapa que da como resultado el Compuesto 3). Esta reducción del tiempo de residencia se puede conseguir utilizando una operación de flujo adecuada en lugar de una operación discontinua en esta etapa. Los reactantes son introducidos en corrientes de reactantes individuales que se combinan y se mezclan inmediatamente en una etapa de flujo directo. Esto se puede conseguir combinando las
5 corrientes de flujo individuales en un punto cercano a la entrada de una bomba, y bombeando la corriente de reactantes combinada a través de un mezclador estático, seguido de una inactivación inmediata.
De forma alternativa, la amida 3 se puede reducir al alcohol vinílico 4 correspondiente, y, a continuación, se hace reaccionar el alcohol con nitro ácido 6 para proporcionar el Compuesto 2.
El Compuesto 2 se cicla posteriormente para proporcionar el Compuesto 1. La ciclación de 2 se lleva a cabo en un
10 disolvente adecuado (por ejemplo, hidrocarburos tales como xileno, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, difeniléter, dimetilacetamida y similares, así como mezclas de 2 o más de los mismos), a temperatura elevada (por ejemplo, de aproximadamente 70 a aproximadamente 190 ºC, preferentemente de aproximadamente 80 a aproximadamente 170 ºC, más preferentemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 160 ºC, aun más preferentemente de aproximadamente 120 a aproximadamente 150 ºC), para producir una mezcla de exo-y endoisómeros. Esta mezcla
15 se trata con una base adecuada para completar la epimerización en la unión del anillo trans [5,6] (29) al isómero cis (30). La mezcla resultante comprende los isómeros α y β de cada Compuesto 29A y 30, para un total de cuatro isómeros. El isómero α del Compuesto 30 es un intermedio deseable en la síntesis de análogos de himbacina, y en el presente documento se designa Compuesto 1.
La mezcla resultante se resuelve dinámicamente por tratamiento con una base adecuada y cristalización preferente
20 del isómero α deseado utilizando un disolvente adecuado. Las concentraciones de equilibrio de los isómeros α y β en solución son una función del pH de la solución, que se puede modificar mediante la adición de una base adecuada. Por tanto, el isómero β se puede convertir en los isómeros α deseados mediante la adición de una base adecuada. De forma simultánea, en presencia de un disolvente adecuado, el isómero α precipita en la solución como un sólido. En el procedimiento de resolución dinámica, esta precipitación tiende a agotar al isómero α de la solución, llevando
25 el equilibrio del procedimiento de conversión de β en α del isómero β hacia el isómero α en la solución.
Las bases adecuadas para las etapas incluyen, por ejemplo, trietilamina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno 1,4diazabiciclo[2,2,2]octano y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, o mezclas de 2 o más de los mismos. El disolvente adecuado para la cristalización incluye compuestos hidrocarbonados, alcoholes, éteres, cetonas, ésteres, xileno, Nmetilpirrolidinona. En algunas realizaciones, el disolvente está seleccionado de etanol, alcohol isopropílico, alcoholes
30 de alcohol arílico, éteres, cetonas, ésteres, xileno, N-metilpirrolidinona y las mezclas de 2 o más de los mismos. De forma ventajosa, la relación exo-endo para el Compuesto 1 puede superar 90:10, y también puede superar 95:5. La relación α:β en la posición nitro puede superar 95:5, y por ejemplo puede ser 98,1:1,5.
!:β = aproximadamente 70:30 el isómero ! precipita preferentemente 35 30 !:β > 98:2 en sólido 1
El doble enlace carbono-carbono y el grupo nitro del Compuesto 1 se pueden reducir seguidamente en condiciones
de reducción adecuadas para proporcionar la amina 12. Condiciones de reducción adecuadas pueden incluir
contacto con un catalizador de hidrogenación, tal como el seleccionado de catalizadores de metales nobles 40 convencionales (por ejemplo, paladio sobre carbón, platino sobre carbón y rodio sobre carbón, o una mezcla de los
mismos). La fuente de hidrógeno puede ser gas hidrógeno, ácido fórmico, formiatos y combinaciones de los mismos.
También se pueden usar catalizadores múltiples. La amina 12 se puede convertir seguidamente en el carbamato 13
mediante reacción con un haloformiato de alquilo (por ejemplo, cloroformiato de etilo, bromoformiato de etilo o
yodoformiato de etilo). El carbamato 13 se puede convertir seguidamente en el ácido de carbamato 14 mediante reacción con una base tal como, por ejemplo, un óxido o hidróxido de metal, carbonato y bicarbonato, donde el metal está seleccionado del grupo que consiste en litio, sodio, potasio y magnesio, seguido por reacción con un ácido mineral. El hidróxido de sodio es una base preferente. El ácido 14 se convierte posteriormente en el aldehído
5 correspondiente 15, que se hace reaccionar con éster de fósforo 16 para proporcionar el Compuesto 1.
El Compuesto 6 se puede preparar a partir de acroleína y nitrometano siguiendo el esquema siguiente. El nitrometano se trata con una base inorgánica tal como hidróxido metálico (por ejemplo, LiOH, KOH, NaOH, Ca(OH)2), carbonato metálico (por ejemplo, Li2CO3, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3) y acroleína en un alcohol C1 a C8 (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, sec-butanol, t-butanol, pentanoles y octanoles) o una 10 mezcla de alcoholes para proporcionar el Compuesto 8 bruto. Para purificar el Compuesto 8, el Compuesto 8 bruto se aísla como su sal bisulfito de metal 9 por tratamiento con un reactivo de bisulfito metálico seleccionado de NaHSO3, KHSO3, Na2S2O5 y K2S2O5. El compuesto 9 de bisulfito se convierte en el 8 purificado por tratamiento con un compuesto carbonilo alquilo inferior (por ejemplo, acetaldehído, acetona, ácido glioxílico, o una sal de glioxilato), y una base de carbonato (por ejemplo, LiHCO3, NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2CO3) en un sistema bifásico que
15 contiene agua y un disolvente no miscible en agua.
El Compuesto 8 se cicla por tratamiento con una amina secundaria (por ejemplo, piperidina, pirrolidina, piperazina, dialquilaminas y diarilalquilaminas) y un ácido carboxílico (por ejemplo, ácidos carboxílicos alifáticos y aromáticos) en un disolvente orgánico (por ejemplo, CH2Cl2, clorobenceno, t-butilmetiléter o tolueno) para producir el Compuesto
10.
20 Existen dos procedimientos para convertir el Compuesto 10 en el Compuesto 6, designados en el presente documento como Procedimiento C y Procedimiento D. En el Procedimiento C, el Compuesto 10 se convierte en primer lugar en el Compuesto 6A haciendo reaccionar 10 con un reactivo de Wittig. El R8 en el reactivo de Wittig proporcionado en el esquema siguiente, está seleccionado de grupos alquilo o arilalquilo C1 a C10. A continuación, el Compuesto 6A se convierte en el Compuesto 6 por medio de una hidrólisis catalizada por bases o ácidos
25 inorgánicos. Las bases inorgánicas aplicables incluyen, aunque sin quedar limitadas a, hidróxido alcalino, carbonato alcalino y bases de fosfato. Los ácidos aplicables incluyen, aunque sin quedar limitados a, ácidos minerales y orgánicos.
En el procedimiento D, el Compuesto 10 se convierte directamente en el Compuesto 6 haciendo reaccionar 10 con ácido malónico en un disolvente o mezcla de disolventes adecuado (por ejemplo, disolvente de hidrocarburo que
30 incluye disolvente halogenado, disolvente aromático y disolventes que contienen nitrógeno). En algunas realizaciones, el disolvente es piridina o tolueno o una mezcla de los mismos. Opcionalmente, para acelerar la reacción se puede introducir un catalizador (por ejemplo, piperidina, pirrolidina, piperazina, piridina y trietilamina).
El Compuesto 16 se puede preparar siguiendo el esquema siguiente partiendo de N-óxido de 5-bromo-2
35 metilpiridina. El N-óxido de 5-bromo-2-metilpiridina se convierte primero en el Compuesto 35 por tratamiento con un anhídrido (por ejemplo, anhídrido de ácido aromático, anhídrido acético o anhídrido acético trihalogenado) en un disolvente aplicable (por ejemplo, ésteres, disolvente hidrocarbonado C1 a C10 o disolventes aromáticos, o una mezcla de los mismos). El Compuesto 35 se convierte en el Compuesto 36 por tratamiento con un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanoles y pentanoles) a una temperatura elevada de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 ºC, preferentemente, aproximadamente 30 a aproximadamente 70 ºC, más preferentemente aproximadamente 45 a aproximadamente 55 ºC.
La síntesis del Compuesto 37 (donde X es Cl) se divulga en van den Heuvel, Marco et al, J. Org. Chem, 69, 250-262 (2004), De acuerdo con la presente invención, el Compuesto 36 se convierte en el Compuesto 37 de acuerdo con el
5 esquema siguiente, haciendo reaccionar con un grupo saliente que incluye un reactivo halogenante (por ejemplo, SOCl2, SOBr2, PCl3, PBr3, PCl5 o PBr5) u otro reactivo con grupo saliente apropiado. En el esquema siguiente, X es un grupo saliente seleccionado de halógenos, ésteres, sulfonatos y fosfatos.
El Compuesto 37 se convierte en el Compuesto 38 por tratamiento con un reactivo con fosfito. El reactivo de fosfato se puede preparar a partir de dialquilfosfito o un diarilfosfito (por ejemplo, (R9O)2P(O)H, en el que R9 está
10 seleccionado de grupos alquilo C1-C10, arilo, heteroarilo y arilalquilo) y una base fuerte (por ejemplo, hidruros metálicos, R10Li y ((R10)3Si)2Li, donde R10 está seleccionado de grupos alquilo C1 a C10 y arilo).
El Compuesto 38 se convierte en el Compuesto 16 haciendo reaccionar con un reactivo de borato fluoraromático, 3-FC6H4B(OR11)2, en el que R11 está seleccionado de un grupo que consiste en alquilos C1 a C10, arilos, heteroarilos e hidrógeno. La reacción se cataliza utilizando un catalizador de paladio, PdLn, en el que L es un ligando seleccionado
15 de PR’3 en el que R’ está seleccionado de alquilo, arilo, alquilarilo, y NR’’3 en el que R’’ está seleccionado de alquilo, arilo y alquilarilo. De forma alternativa, se puede utilizar paladio sobre carbón ("Pd/C") como catalizador. Los ligandos preferentes son PPh3, P(o-Tol)3 y bipiridina.
A continuación se ilustra un esquema general para la síntesis del Compuesto 11 por medio de la ruta de nitro-oxazol:
El (R)-butinol se puede proteger ventajosamente, por ejemplo, con THP. A continuación, se deja que el alcohol protegido con THP reaccione con un benzotiazol sustituido, por ejemplo 2-clorobenzotiazol, para producir el Compuesto 23 (donde X es S). La reacción puede conducirse en un disolvente, por ejemplo un disolvente orgánico tal como DMF, y en presencia de una base, por ejemplo trietilamina. El Compuesto 23 se puede convertir
seguidamente en el Compuesto 22 mediante cualquiera de dos rutas: a través de alcohol vinílico 25, o a través del Compuesto 24. Esta última ruta se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el Compuesto 23 con nitro ácido 6 en presencia de un disolvente aromático tal como, por ejemplo, tolueno, para producir el Compuesto 24. El Seguidamente, el compuesto 24 se reduce en condiciones de hidrogenación, por ejemplo en presencia de hidrógeno 5 y un catalizador de Lindlar, para proporcionar el Compuesto 22. A continuación, se cicla el Compuesto 22 mediante reacción de Diels Alder seguido por tratamiento con una base para proporcionar el Compuesto 21. La ciclación de 22 se realiza en un disolvente adecuado (por ejemplo, hidrocarburos tales como xileno, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, difeniléter, dimetilacetamida y similares así como también mezclas de 2 o más de los mismos), a temperatura elevada (por ejemplo, desde aproximadamente 70 a aproximadamente 190 ºC, preferentemente de
10 aproximadamente 80 a aproximadamente 170ºC, más preferentemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 160 ºC, aún más preferentemente de aproximadamente 120 a aproximadamente 150 ºC), para producir una mezcla de exo-y endo-isómeros. Esta mezcla se trata con una base adecuada para completar la epimerización para producir el isómero cis (21). Bases adecuadas incluyen, por ejemplo, trietilamina, 1,5diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno.
15 A continuación se ilustra un esquema general para la síntesis del Compuesto 11 por medio de la ruta nitro-éster:
Se convierte (R)-butinol en un éster bencílico 28 (en el que R7 es bencilo). El Compuesto 28 reacciona con el anhídrido mixto del nitro ácido 6 (preparado a partir de 6 y cloruro de pivaloílo en presencia de una base de tercamina), en presencia de DMAP, para formar el Compuesto 19. El Compuesto 19 se reduce en condiciones de
hidrogenación, por ejemplo, en presencia de hidrógeno y un catalizador de Lindlar, para proporcionar el éster 18. A continuación, el éster 18 se cicla para proporcionar el Compuesto 17 de la siguiente manera. La ciclación de 18 se lleva a cabo en un disolvente adecuado (por ejemplo, hidrocarburos tales como xileno, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, difeniléter, dimetilacetamida y similares, así como mezclas de 2 o más de los mismos), a 5 temperatura elevada (por ejemplo, de aproximadamente 70 a aproximadamente 230 ºC, preferentemente, de aproximadamente 80 a aproximadamente 170ºC, más preferentemente, de aproximadamente 130 a aproximadamente 160 ºC, aun más preferentemente, de aproximadamente 140 a aproximadamente 150 ºC), para producir una mezcla de exo-y endo-isómeros. Esta mezcla se trata con una base adecuada para completar la epimerización al isómero cis 17 como se ha descrito previamente. El doble enlace carbono-carbono y el grupo nitro
10 del Compuesto 17 se puede reducir seguidamente en condiciones de reducción adecuadas para proporcionar la amina 20. Las condiciones de reducción adecuadas pueden incluir el contacto con un catalizador de hidrogenación, tal como el seleccionado de catalizadores de metales nobles convencionales. También se pueden utilizar múltiples catalizadores. Un catalizador de reducción preferente es paladio sobre carbón. La fuente de hidrógeno puede ser gas hidrógeno, ácido fórmico, formiatos, y combinaciones de los mismos.
15 Las condiciones experimentales divulgadas en el presente documento son condiciones preferentes, y un experto en la técnica puede modificarlas según sea necesario para obtener los mismos productos.
Ejemplos
Ejemplo de referencia 1 -Preparación de ácido 3-(5-nitro-ciclohex-1-enil)-acrílico (Compuesto 6) y su sal
A. Preparación del Compuesto 9 a partir de Acroleína
A una solución de hidróxido potásico (3,1 g, 0,05 mol) en metanol (450 ml) se añadieron nitrometano (39 ml, 0,69 mol) e isopropanol (450 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se enfrió hasta una temperatura de -20 ºC a -25 ºC. A continuación, se añadió lentamente acroleína (120 ml, 1,74 mol) en aproximadamente 3 a 3,5 horas manteniendo la temperatura de -20 ºC a -25 ºC. Después de agitar a la misma temperatura durante 1 hora, la 25 reacción se inactivó con ácido acético (4 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se añadió lentamente una solución de metasulfito de sodio (135 g, 0,67 mol) en agua (700 ml) a aproximadamente 25 ºC. Después de agitar la suspensión resultante durante 1 hora, la mezcla se enfrió hasta 10 ºC y se agitó durante otra hora. Se obtuvo un sólido blanco después de filtración y secado a vacío. El producto se llevó a la etapa siguiente sin purificación posterior. Rendimiento: 219 g, 83%. RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6) δ 1,41 -1,64 (m,
30 2H), 1,76 -1,99 (m, 6H), 3,79 -3,85 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 5,44 (t, J = 6,2 Hz, 2H).
B. Preparación de 4-Nitro-heptanodial
A una suspensión de 1,7-dihidroxi-4-nitro-heptan-1,7-disulfonato sódico, 9, (219 g, 0,57 mol) en cloruro de metileno (1,6 l) se añadió una solución de ácido glioxílico (160 g, 1,7 mol) y bicarbonato sódico (150 g, 1,78 mol) en agua (2
35 l). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 a 60 minutos hasta que se disolvieron todos los sólidos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno dos veces (2 x 400 ml). Se reunieron los extractos y luego se concentraron proporcionando un aceite incoloro. El producto se llevó a la etapa siguiente sin purificación posterior. Rendimiento: 85 g, 86%. RMN de 1H (400 M Hz, CDCl3) δ 2,09 -2,24 (m, 4H), 2,58 (m, 4H), 4,61 (m, 1H), 9,77 (s, 2H). RMN de 13C δ 26,2, 39,9, 86,9, 200,0.
40 C. Preparación de 5-Nitro-ciclohex-1-encarbaldehído: A una solución de 4-nitro-heptandial (35,2 g, 0,2 mol) en cloruro de metileno (0,7 l) se añadieron pirrolidina (2 ml, 0,024 mol) y ácido benzoico (1,46 g, 0,012 mol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 10 a 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se lavó con HCl 1N (170 ml), se saturó con NaHCO3 (170 ml) y agua (170 ml) y se concentró proporcionando aceite pardusco con una pureza de aproximadamente 80%. El producto se llevó a la etapa siguiente sin purificación posterior. Rendimiento: 32,2 g, 75%. RMN de 1H (400 M Hz, CDCl3) δ 2,29 -2,34 (m, 2H), 2,46 -2,64 (m, 2H), 2,85 -2,88 (m, 2H), 4,74 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 9,50 (s, 1H).
D. Preparación de ácido 3-(5-nitro-ciclohex-1-enil)-acrílico
A una solución de 5-nitro-ciclohex-1-encarbaldehído (18 g, 0,116 mol) en piridina (36 ml) se añadió ácido malónico
(41 g, 0,394 mol). La suspensión resultante se calentó hasta 60 ºC durante aproximadamente 7 horas. Después de
enfriar hasta una temperatura de 15 ºC a 20 ºC, se añadió lentamente HCl 6 N (72 ml) a la mezcla de reacción para
ajustar el pH hasta 1,5 a 2, manteniendo la temperatura de 20 ºC a 25 ºC. A continuación, la mezcla se extrajo con 15 cloruro de metileno tres veces (1 x 180 ml, 2 x 90 ml). Los extractos reunidos se lavaron con HCl 1N (48 ml), agua
(48 ml) y se concentraron hasta un volumen de 36 ml. La suspensión concentrada se enfrió hasta 0 ºC a 5 ºC
durante 1 hora. Se obtuvo un sólido amarillo claro después de la filtración y secado a vacío. Rendimiento: 10 g, 60%.
P.f. 158-160 ºC. RMN de 1H (400 M Hz, DMSO-d6): δ 2,10 -2,33 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 4,96 (m, 1H), 5,83 (d, J = 20 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 7,27 (d, J = 20 Hz, 1H), 12,3 (s, 1H).
20 Ejemplo de referencia 2 -Procedimiento alternativo para preparar ácido 3-(5-nitro-ciclohex-1-enil)-acrílico (Compuesto 5) mediante Reactivo Wittig:
A una solución de 10 (67 g, 432 mmol) en 1 l de metanol a 0 ºC se añadieron 144,4 g (432 mmol) del reactivo de Wittig. La mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 3 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo
25 se extrajo con MeOBu-t dos veces. El extracto se filtró para eliminar cualquier sólido, se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con hexano / acetato de etilo (10/1) proporcionando 9,2 g de producto cis y 55,1 g (60,4%) de trans. RMN de 1H (CDCl3) δ 7,31 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 6,18 (m, 1H), 5,84 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,74 -4,68 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,81 -2,74 (m, 2H), 2,50 2,04 (m, 4H).
A continuación, se añadieron a un matraz 2,1 g del éster metílico, 9,6 ml de MeOH y 2,4 ml de agua. A la mezcla a aproximadamente 5 ºC se añadieron, gota a gota, 0,96 ml de NaOH al 50%. La mezcla de dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante aproximadamente 24 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con HOAc hasta pH de 4 a 5 y se eliminó el metanol a presión reducida. El residuo se extrajo con 3 x 50 ml de EtOAc. La capa de EtOAc se concentró proporcionando 1,5 g de nitro ácido 6 (76,5%).
Ejemplo de referencia 3 -Preparación del Compuesto 3a:
Los siguientes procedimientos se pueden llevar a cabo en butin-2-ol de partida racémico o enantioméricamente
10 puro. A una solución agitada de ácido sulfúrico (concentrado, 40 μl) en THF (240 ml) se añadieron secuencialmente (R)-3 butin-2-ol (40 g, 0,57 mol) y después hexilmetildisilazano (49,6 g, 0,31 mol) a temperatura ambiente. La solución se calentó a reflujo durante 3-4 horas y después se enfrió lentamente hasta -40 ºC. La mezcla resultante se cargó lentamente en hexil litio (2,5 M en hexano, 249 ml, 0,62 mol) manteniendo la temperatura a -40 ºC. Esta solución y una solución de difenilcarbamilimidazol (180 g, 0,68 mol) en un disolvente mixto de THF (1088 ml) y
15 tolueno (435 ml) se mezclaron utilizando bombas a través de un mezclador estático enfriado y se inactivó directamente en ácido sulfúrico 5 N (560 ml, ~5 ºC). La solución inactivada se calentó hasta 25 ºC y se agitó durante 1 hora. La fase orgánica se separó, se lavó con ácido sulfúrico 5 N (80 ml) y después dos veces con salmuera 10% (200 ml cada vez). El pH de la salmuera final se ajustó a 5-7 con una solución de NaHCO3 al 5%. La fase orgánica se destiló después y se reemplazó con tolueno (440 ml). La solución de tolueno se añadió a heptano (400 ml) a
20 85 ºC, se enfrió lentamente a 20 ºC y se filtró. La torta filtrada se lavó con una solución mixta de tolueno (80 ml) y heptano (80 ml). Después, la torta se secó en un horno de vacío a 50 ºC proporcionando el compuesto del epígrafe con un rendimiento molar del 84% (120,6 g, pureza 99%). P.f. 105 ºC. RMN de 1H (400M Hz, DMSO-d6) δ 1,04 (d, J=6,4 Hz, 3H), δ 4,27 (dc, J=5,6 Hz, 6,4 Hz, 1H), δ 5,49 (d, J = 5,6 Hz, 1H), δ 7,2 -7,5 (m, 10H); RMN de 13C (DMSO-d6) δ 23,7, 56,3, 76,9, 96,4, 126,8, 127,0, 128,5, 129,2, 129,4, 129,6, 141,5, 142,2, 152,9.
25 Ejemplo de referencia 4 -Preparación del Compuesto 7a:
En un matraz se cargaron secuencialmente el Compuesto 6 (90 g, 0,46 mol) y tolueno (500 ml). La suspensión se enfrió hasta aproximadamente 0 ºC, y se añadieron lentamente N-metilmorfolina (91 ml, 0,83 mol) y cloruro de trimetilacetilo (56 ml, 0,46 mol) manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de 5 ºC. La mezcla de 30 reacción se agitó durante 1 hora a 0 ºC y se ensayó para completar la formación de anhídrido mixto (< 10% de restos de UB). Se añadió una solución de 3a (100 g, 0,38 mol) en tolueno (400 ml) y THF (220 ml) manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de 5 ºC. Esto estuvo seguido de la adición de una solución de 4dimetilaminopiridina (5,5 g, 0,046 mol) en THF (45 ml). La mezcla se agitó a aproximadamente 0 ºC durante 8-12 horas hasta completarse la reacción (<0,2% de EB restante). La reacción se inactivó añadiendo una solución de 35 H2SO4 2,0 N (400 ml), se calentó hasta 25 ºC y se filtró a través de una almohadilla de Celite. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con solución de K2CO3 al 5% (3 x 300 ml) para eliminar exceso de 6 (<1% de 6 restante). La mezcla se lavó con solución de NaCl al 5% (300 ml), se filtró a través de una almohadilla de Celite, y se concentró hasta aproximadamente 500 ml de volumen final. Rendimiento de la solución 90-95%. RMN de 1H (CDCl3,
400 M Hz) δ 7,05 -7,35 (m, 11H), 6,13 (a, 1H), 5,62 (dd, J = 16, 4 Hz, 1H), 5,31 (c, J = 7 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 2,622,78 (m, 2H), 2,58 (a, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,22 (d, J = 7 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 5 -Preparación del Compuesto 2a:
5 A una solución de 7a en tolueno (200 ml, 50,0 g de activo, 112,5 mmol) se cargó catalizador de Lindlar (2,5 g de 5% Pd/CaCO3 con Pb al 5% envenenado, 1,2 mmol) y quinolina (1,5 ml, 11,6 mmol). La mezcla se sometió a hidrogenación usando 680 kPa (100 psi) de hidrógeno a 25-30 ºC hasta completarse la reacción según lo juzgado por HPLC. Después de separar del catalizador por filtración, se reemplazó el tolueno con alcohol etílico mediante destilación de vacío regulada de aproximadamente 40 ºC. El producto se cristalizó dinámicamente en alcohol etílico
10 (180 ml) a 40 ºC en presencia de trietilamina (8,5 ml). La mezcla de reacción se enfrió lentamente hasta 5 ºC durante un período de 4 horas. Después de agitar a 5 ºC durante 3 horas, el producto se filtró y se lavó con alcohol etílico frío. El producto se secó a 60 ºC en un horno de vacío con purga de nitrógeno durante una noche proporcionando 2a en forma de un sólido cristalino amarillo. Rendimiento: 73,7%. P.f. 113 -115 ºC. RMN de 1H (400 M Hz, CDCl3) δ 1,48 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,21 -2,46 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 4,71 (m, 1H), 5,81 -5,91 (m, 3H), 6,19 (m, 1H), 6,29 (c, J
15 = 6,4 Hz, 1H), 7,28 -7,37 (m, 11H).
Ejemplo de referencia 6 -Preparación del Compuesto 1a:
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 l se colocó 2a (25 g, 0,056 mol) y acetato de etilo (210 ml). El contenido se agitó hasta disolverse completamente el Compuesto 2a. La solución se lavó con H2SO4 0,25 M (75 ml) 20 y con agua (3 x 75 ml). La fase orgánica se concentró a presión reducida hasta aproximadamente 200 ml, y se añadió 1-metil-2-pirrolidinona (50 ml). La solución se calentó bajo modo de destilación hasta alcanzar una temperatura de 145 ºC. La solución se mantuvo a esta temperatura durante 3,5 h. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió DBU (0,57 ml, 6,8% mol). La solución se agitó durante 1 h y se inactivó con H2SO4 0,1 M (125 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (125 ml). La fase orgánica se lavó con agua (125 25 ml) y se trató con DARCO-G60 (2,5 g) a 65 ºC durante 1 h. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite mientras que la solución permanecía caliente. La solución se concentró por destilación atmosférica hasta 38 ml. El acetato de etilo restante se reemplazó con alcohol isopropílico por destilación azeotrópica. El volumen de la solución se ajustó hasta 225 ml. La solución se diluyó con alcohol etílico (desnaturalizado con tolueno al 0,5%, 100 ml). La solución se enfrió lentamente hasta aproximadamente 65 ºC, y se añadió DBU (0,29 ml, 3,4% mol). La 30 suspensión se enfrió lentamente hasta 15 ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 5 h. El producto se filtró y se lavó con una mezcla 2:1 de alcohol isopropílico y alcohol etílico (50 ml). Se obtuvieron 19,3 g después de secado durante 24 h a 50 ºC (90,2% en peso de pureza, 17,4 g de activo, rendimiento 72,5%). P.f. 151,8 ºC. RMN de 1H (400 M Hz, CDCl3): δ 0,99 (m, 1H), 1,56 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,03 (m, 1H), 2,25 -2,31 (m, 1H), 2,42 -2,53 (m, 2H), 2,62 -2,76 (m, 3H), 2,86 -2,91 (m, 1H), 2,96 -3,00 (m, 1H), 4,28 -4,36 (m, 1H), 4,67 -474 (m, 1H), 5,42 (s a, 1H),
35 7,22 -7,53 (m, 10H).
Ejemplo de referencia 7 -Preparación del Compuesto 13a:
A un matraz de tres bocas equipado con un agitador, termómetro y entrada de nitrógeno se añadieron secuencialmente 1a (100 g), THF (600 ml), paladio sobre carbón al 10% (50% húmedo, 35 g) y agua (400 ml). La mezcla se agitó durante aproximadamente 10 minutos a temperatura ambiente y después se calentó hasta 5 aproximadamente 50 ºC. Se añadió lentamente ácido fórmico (70 ml) mientras que la temperatura se mantenía de 45 a 55 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 45-55 ºC. Después de que la reacción se juzgó completa por HPLC, la mezcla de reacción se enfrió hasta 20 ºC y el pH se ajustó hasta 1-2 con H2SO4 al 25 % (60 ml). Se añadió THF (200 ml) a la mezcla de reacción, que luego se filtró a través de una almohadilla de Celite para separar el catalizador. Se utilizó una solución mixta de THF (300 ml), agua (300 ml) y H2SO4 al 25% (5 ml) para 10 aclarar el matraz y catalizador, y se filtró a través del Celite. La solución reunida que contiene el compuesto 12a se cargó nuevamente en un matraz limpio y la mezcla se enfrió hasta por debajo de 10 ºC. El pH se ajustó hasta aproximadamente 9 con NaOH al 25 % (30 ml) a por debajo de 10 ºC y después se añadió NaCl (150 g). La mezcla se calentó hasta 20 ºC y se separaron dos fases. La fase acuosa se extrajo con THF (400 ml) y se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con una solución de salmuera (40 g de NaCl en 200 ml de agua). La fase orgánica se 15 enfrió hasta 5 ºC y se añadió trietilamina (56 ml). Después se añadió lentamente cloroformiato de etilo (23,6 ml). La mezcla se calentó hasta 20 ºC y se agitó durante 30 minutos. Después de que la reacción se juzgó completa, se añadieron 200 ml de MTBE y 100 ml de agua a la mezcla de reacción, seguido por la adición lenta de 100 ml de H2SO4 al 25%. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó con 200 ml de H2SO4 al 12%. La fase orgánica se concentró después y se destiló azeotrópicamente con etanol 2B y 250 ml de agua a 70-80 ºC. El compuesto 13a 20 se precipitó en etanol-agua con iniciador a 55-65 ºC. Después de agitar durante 1 hora a 55-65 ºC, se añadieron 150 ml de agua a esta temperatura y se mantuvo durante 1 hora. Después de enfriar hasta 15-25 ºC, la mezcla se agitó durante 3 horas más a 15-25 ºC y después se filtró el producto y se lavó con etanol-agua. El producto se secó a 5060 ºC proporcionando un sólido blanquecino (86 g, rendimiento: 85%). P.f. 188,2 ºC RMN de 1H (CDCl3) δ 7,25 7,55 (m, 10 H), 4,89 (m, 1H), 4,51 (s a, 1H), 4,09 (d, J = 6,98 Hz, 2H), 3,49 (s a, 1H), 2,41 (m, 2H), 2,25 ( m, 1H),
25 2,06 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,96 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 1,83 (ddd, J = 13,5, 6,09, 2,51 Hz, 1H), 1,63(m, 1H), 1,52 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 1,23 (m, 5H), 1,17 (c, J = 11,5 Hz, 2H), 0,92 (c, J = 11,5 Hz, 1H). EM (ESI) para M+H calc. 491 Encontrado: 491.
Ejemplo de referencia 8 -Preparación del Compuesto 14a:
30 A un matraz de 3 bocas de 250 ml equipado con un agitador, termómetro y un condensador de reflujo, se añadieron 10 g de 13a (20,4 mmol) y THF (50 ml). A esta solución se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 5% (p/p) (50 ml). La mezcla de reacción se calentó después hasta, y se agitó a 40 ºC durante aproximadamente 4 horas. Cuando la reacción de hidrólisis se juzgó completa, se añadió tolueno (50 ml) y la mezcla se agitó a una mayor velocidad durante aproximadamente 10 minutos. La fase orgánica que contiene el subproducto se separó del
35 producto que contiene la fase acuosa. La fase orgánica se volvió a extraer con solución de NaOH acuosa al 5% (50 ml). Las soluciones acuosas reunidas se extrajeron dos veces con tolueno (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos se descartaron. A la solución acuosa se añadió una mezcla disolvente de tolueno (25 ml) y THF (50 ml). La mezcla resultante se enfrió hasta 0 a 5 ºC. Se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N (aproximadamente 59 ml) para ajustar el pH de la mezcla de ~ 13 a 2,5 a 0 hasta 5 ºC. A continuación, se separó la fase acuosa de la fase
40 orgánica y se extrajo con una mezcla disolvente de tolueno (25 ml) y THF (50 ml). La fase orgánica y el lavado orgánico se reunieron y se diluyeron con THF (50 ml). A continuación, la mezcla se concentró atmosféricamente hasta un contenido de humedad final de < 0,05% mediante destilaciones repetidas, en caso de ser necesario. El producto crudo se utilizó en la siguiente etapa sin posterior aislamiento y purificación (conteniendo 6,80 g, 99% de rendimiento). RMN de 1H (CD3CN) δ 9,72 (s a, 1H), 7,17 -7,41 (Ph en tolueno), 5,45 (s a, 1H), 4,68 (dt, J = 5,90,
45 16,0, 1H), 4,03 (c, J = 7,10, 2H), 3,45 -3,50 (m, 1H), 2,50 -2,65 (m, 2H), 2,45 (dd, J = 5,64, 11,5, 1H), 2,36 (metilo en tolueno), 1,83 (m, 4 protones), 1,34 -1,50 (ct, J = 2,91, 11,0, 1H), 1,32 (d, J = 5,91, 3H), 1,15 -1,25 (m, 6H), 0,95
-1,05 (m, 2H). Ejemplo de referencia 9 -Preparación del Compuesto 36:
A una solución de N-óxido de 5-bromo-2-metilpiridina (10,0 g, 5,32 mmol) en EtOAc (50,0 ml) a 0 ºC se añadió gota
5 a gota anhídrido trifluoracético (9,8 ml, 6,92 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de los 50 ºC. Después de concluirse la adición, la mezcla se calentó hasta 75 a 80 ºC y se agitó durante al menos 1 h. El ensayo de HPLC de la mezcla indicó que la reacción se había completado cuando el N-óxido de 5-bromo-2-metilpiridina es < 5%.
Después de completarse, la mezcla se enfrió por debajo de 50 ºC y se añadió MeOH (10,0 ml). La mezcla se calentó durante al menos 1 h a 50 ºC. La solución se concentró a vacío y se eliminó el MeOH por desplazamiento con EtOAc
10 (40,0 ml) y se concentró hasta un volumen de 30 ml. Al concentrado se añadió tolueno (20,0 ml) y la solución se enfrió hasta -10 ºC durante más de 2 h. El sólido cristalino se filtró y se lavó con tolueno frío y se secó durante una noche a vacío a 35 ºC proporcionando 10,1 g (63%) de 36. P.f. 89 -92 ºC. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 4,56 (s, 2 H), 7,49 (d, 1 H), 8,1 (dd, J = 2,3, 2,3 Hz, 1 H), 8,64 (d, J = 2,1 Hz, 1 H).
Ejemplo de referencia 10 -Preparación del Compuesto 16:
A. Preparación de 37:
Se trató una suspensión de 36 (10,0 g, 33,1 mmol) en TBME (100 ml) con solución de carbonato potásico al 20% (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua. Se eliminaron el TBME y el agua por destilación atmosférica y destilación azeotrópica con acetonitrilo (100 ml) y se 20 concentraron adicionalmente a vacío hasta un volumen de 40 ml. Se realizó un análisis de Karl Fischer para confirmar la eliminación del agua (KF ≤ 0,2). Al concentrado de acetonitrilo se añadió gota a gota cloruro de tionilo (3,2 ml, 43,7 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de 45 ºC. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 45 ºC durante 2 h cuando el ensayo de HPLC indicó una reacción completa. La mezcla de reacción se enfrió hasta 25 ºC y se inactivó con agua (20 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 40 ºC. La mezcla de
25 reacción se vertió lentamente en una mezcla de carbonato sódico al 20% (40 ml) y tolueno (100 ml), se agitó durante 10 min y se repartieron las fases. El extracto de tolueno se concentró a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 20 ml. Se realizó el análisis de KF para confirmar la eliminación de agua (KF ≤ 0,2).
B. Preparación de 38:
En un recipiente de reacción seco se cargó una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio 1,3 M en THF (51 ml, 66,2
30 mmol) y fosfito de dietilo (13 ml, 101,6 mmol) manteniendo la temperatura debajo de 25 ºC. La solución se agitó a 25 ºC durante al menos 1 h. La solución de tolueno que contenía 37 del paso anterior se añadió durante más de 1 h y la mezcla resultante se agitó a 25 ºC durante al menos 2 h, tiempo en el cual un ensayo de HPLC indicó una reacción completa. Después de completarse la reacción, la solución se inactivó en cloruro sódico al 5% (50 ml). La fase acuosa se extrajo con tolueno (50 ml). La fase orgánica reunida se concentró a presión reducida hasta un
35 volumen de aproximadamente 20 ml. A continuación, se añadió tolueno (80 ml) y la solución se lavó con una solución al 20% de carbonato potásico para eliminar el fosfato de dietilo, confirmado por RMN de 1H (< 20% mol). La solución de tolueno se lavó con agua y se concentró a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 40 ml de la solución del Compuesto 38.
C. Preparación de 16:
En un recipiente de reacción se cargó carbonato sódico (8 g; 75,5 mmol), 30 ml de agua y se agitó hasta disolverse. A esta solución se añadieron ácido 3-fluorfenilborónico (6 g; 42,9 mmol) y Pd al 5%/C 50% húmedo (0,5 g). Después se añadió la solución de tolueno del Compuesto 38 del paso anterior y la mezcla se calentó hasta 75 ºC durante al 5 menos 5 h cuando un ensayo de HPLC indicó que la reacción se había completado. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta 25 ºC y se filtró para separar el catalizador de Pd/C. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó y se concentró a presión reducida hasta aproximadamente 20 ml. Se añadió lentamente heptano (20 ml), se añadieron cristales iniciadores y la mezcla de enfrió hasta -10 ºC durante más de 2
h. El sólido cristalino se filtró, se lavó con heptano y se secó durante una noche a vacío a 30 ºC proporcionando 8 g
10 (75%). P.f. 61 -63 ºC. δ 1,3 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 3,42 (s, 1H), 3,49 (s, 1H), 4,1 (c, J = 7,08 Hz, 2H), 7,04 -7,11 (m, 1H), 7,23 -7,3 (m, 1H), 7,32 -7,3 (m, 1H), 7,32 -7,36 (m, 1H), 7,39 -7,48 (m, 1H), 7,81 (ddd, J = 8,08, 2,3, 0,41 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,36, 1H).
Ejemplo de referencia 11 -Preparación del Compuesto 23a:
15 THP-(R)-Butinol
En un matraz se añadieron 21 g (124 mmol) de cloruro de 2-clorobenzotiazol, 30 g de KI, 150 ml de DMF, 2,7 g de CuI, 8,4 g de Pd(PPh3)4, 50 ml de Et3N, y 118 ml de (R)-butinol protegido con THP. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mayor parte del disolvente se eliminó a presión reducida. Se añadió agua y el producto se extrajo con una mezcla de t-BuOMe y hexano. La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró
20 proporcionando un aceite. El aceite se disolvió en 250 ml de MeOH y se trató con TsOH para la desprotección. La mezcla se calentó a 50 ºC durante unas pocas horas. El pH se ajustó hasta 7 a 8 con NaOH. La mayor parte del disolvente se eliminó. El residuo se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexano proporcionando 19,7 g de 23a (78%). RMN de 1H (CDCl3) δ 7,98 -7,96 (m, 1H), 7,76 -7,74 (M, 1H), 7,45 -7,33 (m, 1H), 4,82 -4,76 (m, 1H), 3,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
25 Ejemplo de referencia 12 -Preparación del Compuesto 24a:
Se siguió el mismo procedimiento para la preparación de 7a descrito anteriormente en el Ejemplo 4 comenzando con 15 g de 23a proporcionando, después de la purificación en columna, 17 g de 24a. RMN de 1H (CDCl3) δ 7,99 -7,97 (m, 1H), 7,79 -7,77 (m, 1H), 7,48 -7,35 (m, 2H), 7,31 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,15 (s a, 1H), 5,80 -5,74 (m, 2H), 4,72
30 4,58 (m, 1H), 2,82 -2,65 (m, 2H), 2,50 -2,05 (m, 4H), 1,61 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 13 -Preparación del Compuesto 22a:
Se siguió el mismo procedimiento para la conversión de 7 en 2 (Ejemplo 5) comenzando con 15 g de 24a proporcionando, después de purificación en columna, 17 g de producto. RMN de 1H (CDCl3) δ 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 -7,37 (m, 1H), 7,32 -7,28 (m, 1H), 7,24 (d, 15,8 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 11,8, 1,3 Hz, 1H), 6,55 -6,40 (m, 1H), 6,15 -6,08 (m, 1H), 6,00 (dd, J = 11,8, 8,2 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 15,8 Hz, 1H), (m, 1H), 2,80 -2,65 (m, 2H), 2,46 -2,05 (m, 4H), 1,50 (m, 3H).
Ejemplo de referencia 14 -Preparación del Compuesto 21a mediante la reacción de Diels-Alder
10 Se siguió el mismo procedimiento para la conversión de 2a en 1a (Ejemplo 6) comenzando con 0,34 g de 22a. Se determinó la relación de exo:endo por HPLC y RMN y se encontró que era de 60:40.
En un matraz bajo nitrógeno se añadieron 1,48 g de nitro ácido 6 y 9 ml de tolueno. A esta mezcla se añadió gota a
15 gota 2,4 ml de Et3N para disolver todo el sólido. A la mezcla enfriada hasta 0 a 5 ºC se añadieron 0,9 ml de cloruro de pivaloílo y 30 mg de 4-dimetilaminopiridina (DMAP). La mezcla resultante se agitó hasta 0 a 5 ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en 10 ml de agua. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con NaHCO3 y agua y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con Hexano/EtOAc proporcionando 1,56 g de 19a (81%). RMN de 1H (CDCl3) δ 7,45 -7,31 (m,
20 6H), 6,28 -6,18 (m, 1H), 5,81 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,62 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,78 -4,68 (m, 1H), 3,88 3,70 (m, 2H), 2,52 -2,15 (m, 4H), 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 15 -Preparación del Compuesto 18a: En un matraz Parr de 100 ml se añadieron 1,4 g de 19a, 25 ml de tolueno, 0,14 g de catalizador de Lindlar (Alfa Chem) y 0,1 ml de quinolina. El matraz se evacuó 3 veces con nitrógeno y vacío y se cargó con hidrógeno a 136 kPa (20 psi). Se agitó el matraz a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla se filtró a través de una
5 almohadilla de Celite y se lavó con tolueno. El filtrado se lavó con solución de HCl 1 N de 3 x 30 ml y 30 ml de salmuera. Se separaron las capas y se secó la fase orgánica sobre MgSO4 y se concentró proporcionando 1,36 g (97%) de aceite amarillo. RMN de 1H (CDCl3) δ 7,45 -7,10 (m, 7H), 6,41 -6,31 (m, 1H), 6,28 -6,15 (m, 2H), 5,90 5,78 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), (m, 1H), 2,88 -2,70 (m, 2H), 2,50 -2,15 (m, 6H), 1,41 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 16 -Preparación del Compuesto 17a:
En un matraz se añadieron 0,17 g de 18a y 3 ml de xileno. La mezcla se calentó hasta 150 ºC durante aproximadamente 6 horas y se enfrió hasta 30 a 35 ºC. A la mezcla enfriada se añadieron 1,5 ml de DBU. La 15 solución resultante se calentó hasta 30 a 35 ºC durante 1h para completar la epimerización del producto trans inicial en la unión [6,5] al producto cis. Había un total de cuatro isómeros generados. La relación exo:endo de la reacción de Diels-Alder fue de aproximadamente 78:22 y la relación !:β fue de aproximadamente 80:20. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice proporcionando 0,082 g (48%) del producto exo deseado y 0,025 g (15%) del producto endo. Exo-isómero (mezcla !:β): RMN de 1H (CDCl3) δ 20 7,45–7,32 (m, 5H), 5,51 (s a, 1H), 5,22–5,10(m, 2H), 4,65 (s a, 1H, isómero !), 4,46 -4,30 (m, 2H), 3,37 -3,30 (m, 1H), 3,14 -3,09 (m, 1H, isómero β), 2,94 -2,89 (m, 1H), 2,75 -1,75 (m, 7H), 1,12 (d, J = 6,1 Hz, 3H, isómero !), 1,11 (d, J = 5,0 Hz, 3H, isómero β). Endo -isómero RMN de 1H (CDCl3) δ 7,40 -7,30 (m, 5H), 5,80 (s a, 1H), 5,25 (d, j = 11,9 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,58 -4,48 (m, 1H), 4,15 -4,05 (m, 1H), 3,35 -3,25 (m, 1H), 3,06 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 2,95 -2,88 (m, 1H), 2,65 -2,50 (m, 2H), 2,40 -2,30 (m, 1H), 2,28 -2,20 (m, 1H), (m, 2H), 1,42 (d, J = 6,5
25 Hz, 3H), 1,05-0,95 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 17 -Preparación del Compuesto 20:
En un matraz Parr se añadieron 0,47 g de 17a, 35 ml de EtOAc y 0,51 g de Pt/C. El matraz se evacuó con nitrógeno y vacío 3 veces, se cargó con hidrógeno a 680 kPa (100 psi) y se agitó durante aproximadamente 24 horas según se
30 controlaba por RMN. La mezcla se filtró y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró proporcionando 0,29 g de un sólido gris. RMN de 1H (ácido acético-d4) δ (!:β = 78:22) 4,80 -4,68 (m, 1H), 3,78 (s a, 1H, isómero β), 3,41 -3,28 (m, 1H, isómero !), (m, 3H), 2,20 -1,00 (m, 10H), 1,33 (d, J = 5,8 Hz, 3H).

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento de preparación del Compuesto 16:
    comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
    (a)
    tratar N-óxido de 5-bromo-2-metilpiridina con un anhídrido para producir el Compuesto 35:
    (b)
    tratar el Compuesto 35 con un alcohol a temperatura elevada para producir el Compuesto 36:
    (c)
    tratar el Compuesto 36 con un reactivo con grupo saliente para producir el Compuesto 37:
    (d)
    tratar el Compuesto 37 con un reactivo fosfito para producir el Compuesto 38 o una sal del mismo:
    y
    (e) tratar el Compuesto 38 con 3-FC6H4B(OR11)2 parar producir el Compuesto 16 usando PdLn o Pd/C; en el que
    5 R9 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C10, arilo, heteroarilo y arilalquilo;
    R11 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10, arilo y heteroarilo;
    R12 es grupo aromático, metilo o metilo trihalogenado;
    X es un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en halógenos, ésteres, sulfonatos y fosfatos;
    L es PR’3 o NR’’3, en las que R’ está seleccionado de alquilo, arilo y alquilarilo, y R’’ está seleccionado del
    10 grupo que consiste en alquilo, arilo y alquilarilo; y n está comprendida entre 0 y 8.
  2. 2.
    El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho anhídrido está seleccionado del grupo que consiste en anhídrido de ácido aromático, anhídrido acético y anhídrido acético trihalogenado.
  3. 3.
    El procedimiento de la reivindicación 1 o 2, en el que R12 es CF3.
    15 4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho alcohol está seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, sec-butanol, t-butanol, pentanol y octanol, y mezclas de 2 o más de los mismos.
  4. 5. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicha temperatura elevada es de
    aproximadamente 20 a aproximadamente 80 ºC, preferentemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 20 70 ºC, más preferentemente de aproximadamente 45 a aproximadamente 55 ºC.
  5. 6.
    El procedimiento de la reivindicación 5, en el que dicha temperatura varía de aproximadamente 45 a aproximadamente 55 ºC.
  6. 7.
    El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho reactivo con grupo saliente está seleccionado del grupo
    que consiste en SOCl2, SOBr2, PCl3, PBr3, PCl5, PBr5, R8COCl y R8SO2Cl, y en el que R8 está seleccionado del 25 grupo que consiste en alquilo C1 aC10, arilo y arilalquilo.
  7. 8.
    El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho reactivo con fosfito se prepara a partir de una base fuerte y (R9O)2P (O)H.
  8. 9.
    El procedimiento de la reivindicación 8, en el que dicha base fuerte está seleccionado del grupo que consiste en hidruros metálicos, R10Li y ((R10)3Si)2Li, en el que R10 está seleccionado de grupos alquilo C1 aC10 y arilo.
    30 10. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que R11 es H.
  9. 11.
    El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que L es PPh3.
  10. 12.
    El procedimiento de la reivindicación 1, en el que n está comprendida entre 0 y 4.
ES10001846T 2005-01-14 2006-01-12 Síntesis exo- y diastereo-selectiva de análogos de himbacina Active ES2412981T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64446405P 2005-01-14 2005-01-14
US644464P 2005-01-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2412981T3 true ES2412981T3 (es) 2013-07-15

Family

ID=36168544

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10001846T Active ES2412981T3 (es) 2005-01-14 2006-01-12 Síntesis exo- y diastereo-selectiva de análogos de himbacina
ES10001844T Active ES2374379T3 (es) 2005-01-14 2006-01-12 Síntesis exo y diastereoselectiva de análogos de himbacina.
ES06718069T Active ES2339696T3 (es) 2005-01-14 2006-01-12 Sintesis exo- y diastereo-selectivas de analogos de himbacina.

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10001844T Active ES2374379T3 (es) 2005-01-14 2006-01-12 Síntesis exo y diastereoselectiva de análogos de himbacina.
ES06718069T Active ES2339696T3 (es) 2005-01-14 2006-01-12 Sintesis exo- y diastereo-selectivas de analogos de himbacina.

Country Status (22)

Country Link
US (4) US7605275B2 (es)
EP (4) EP2196468B1 (es)
JP (3) JP4681616B2 (es)
CN (2) CN101193880B (es)
AR (1) AR056919A1 (es)
AT (2) ATE530516T1 (es)
CA (2) CA2875768C (es)
CY (2) CY1109896T1 (es)
DE (1) DE602006012450D1 (es)
DK (2) DK2206697T3 (es)
ES (3) ES2412981T3 (es)
HK (1) HK1108893A1 (es)
HR (2) HRP20100218T1 (es)
ME (1) ME01967B (es)
MX (1) MX2007008665A (es)
PL (2) PL1848705T3 (es)
PT (2) PT1848705E (es)
RS (2) RS52117B (es)
SG (2) SG192505A1 (es)
SI (2) SI1848705T1 (es)
WO (1) WO2006076415A2 (es)
ZA (1) ZA200706711B (es)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7488742B2 (en) * 2000-06-15 2009-02-10 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
DK2206697T3 (da) 2005-01-14 2012-02-13 Schering Corp Exo- og diastereo-selektive synteser af himbacinanaloger
AR052871A1 (es) * 2005-01-14 2007-04-11 Schering Corp Una sintesis exo-selectiva de analogos de himbacina
WO2006076564A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Schering Corporation Synthesis of himbacine analogs
WO2007075964A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists as prophylaxis to complications from cardiopulmonary surgery
US7553987B2 (en) * 2006-06-30 2009-06-30 Schering Corporation Synthesis of 3-(5-nitrocyclohex-1-enyl) acrylic acid and esters thereof
AR061727A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Schering Corp Sintesis de dietil [[ 5- ( 3-fluorofenil) -piridin -2il] metil] fosfonato
WO2008076316A2 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Schering Corporation Bisulfite purification of an alpha-keto amide
CN101918019B (zh) 2007-10-08 2014-11-26 奥里尼亚制药有限公司 包含钙调神经磷酸酶抑制剂或mTOR抑制剂的眼科组合物
JP5432910B2 (ja) * 2007-10-24 2014-03-05 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ドデカヒドロ−ナフト−フラニル−カルバミン酸エステル中間体調製のための高純度合成プロセス
JP5945593B2 (ja) * 2011-06-21 2016-07-05 ブルースター・シリコーンズ・フランス・エスアエス ヒドロシリル化反応抑制剤及び安定な硬化性シリコーン組成物を調製するためのその使用
CN105330689B (zh) * 2014-08-08 2018-08-17 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 制备Himbacine类似物中间体的制备方法
CN105985303B (zh) * 2015-02-13 2020-08-14 上海彩迩文生化科技有限公司 抗凝血剂的制备方法、中间体及其制备方法
CN105348241B (zh) * 2015-12-11 2017-09-05 南京华威医药科技开发有限公司 一种硫酸沃拉帕沙中间体的合成方法
US11247940B2 (en) 2016-10-26 2022-02-15 The Regents Of The University Of California Efficient integration of manufacturing of upcycled concrete product into power plants
CN106749138B (zh) * 2016-12-07 2019-08-16 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 一种硫酸沃拉帕沙中间体醛的制备方法
CN106866450B (zh) * 2017-01-13 2019-01-11 阜阳欣奕华材料科技有限公司 硫酸沃拉帕沙中间体的制备方法
CN108658910B (zh) * 2017-03-29 2020-11-03 北京新领先医药科技发展有限公司 一种沃拉帕沙中间体1-α的制备方法
US20190224275A1 (en) 2017-05-12 2019-07-25 Aurinia Pharmaceuticals Inc. Protocol for treatment of lupus nephritis
WO2019006352A1 (en) * 2017-06-30 2019-01-03 The Regents Of The University Of California CO2 MINERALIZATION IN PRODUTED AND INDUSTRIAL EFFLUENT WATER BY PH CHANGE CARBONATION
US11339094B2 (en) 2017-08-14 2022-05-24 The Regents Of The University Of California Mitigation of alkali-silica reaction in concrete using readily-soluble chemical additives
WO2019057946A1 (en) 2017-09-25 2019-03-28 F. Hoffmann-La Roche Ag MULTI-CYCLIC AROMATIC COMPOUNDS AS D-FACTOR INHIBITORS
US11384029B2 (en) 2019-03-18 2022-07-12 The Regents Of The University Of California Formulations and processing of cementitious components to meet target strength and CO2 uptake criteria

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6063847A (en) 1997-11-25 2000-05-16 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
CN1290265A (zh) * 1997-11-25 2001-04-04 先灵公司 凝血酶受体拮抗剂
TR200003203T2 (tr) * 1998-05-05 2001-03-21 Eli Lilly And Company Karboksaldehitin saflaştırılması
US7488742B2 (en) * 2000-06-15 2009-02-10 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
US20040192753A1 (en) 2000-06-15 2004-09-30 Samuel Chackalamannil Methods of use of thrombin receptor antagonists
ES2291323T3 (es) 2000-06-15 2008-03-01 Schering Corporation Antagonistas de receptores de trombina.
US7235567B2 (en) 2000-06-15 2007-06-26 Schering Corporation Crystalline polymorph of a bisulfate salt of a thrombin receptor antagonist
US8124625B2 (en) * 2001-09-14 2012-02-28 Shionogi & Co., Ltd. Method of enhancing the expression of apolipoprotein AI using olefin derivatives
KR100960170B1 (ko) * 2001-10-18 2010-05-26 쉐링 코포레이션 트롬빈 수용체 길항제로서의 힘바신 동족체
DE60317493T3 (de) * 2002-04-16 2018-07-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Trizyklische thrombin rezeptor antagonisten
ES2311996T3 (es) * 2004-05-28 2009-02-16 Schering Corporation Analogos retringidos de himbacina como antagonistas del receptor de trombina.
AR052871A1 (es) * 2005-01-14 2007-04-11 Schering Corp Una sintesis exo-selectiva de analogos de himbacina
WO2006076564A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Schering Corporation Synthesis of himbacine analogs
US7541471B2 (en) * 2005-01-14 2009-06-02 Schering Corporation Synthesis of himbacine analogs
DK2206697T3 (da) 2005-01-14 2012-02-13 Schering Corp Exo- og diastereo-selektive synteser af himbacinanaloger

Also Published As

Publication number Publication date
CY1112371T1 (el) 2015-12-09
CN102757423A (zh) 2012-10-31
ZA200706711B (en) 2014-01-29
SG158888A1 (en) 2010-02-26
US8618314B2 (en) 2013-12-31
US20110251392A1 (en) 2011-10-13
CN101193880A (zh) 2008-06-04
CA2875768C (en) 2018-03-06
RS52117B (en) 2012-08-31
HK1108893A1 (en) 2008-05-23
US8258319B2 (en) 2012-09-04
DE602006012450D1 (de) 2010-04-08
SG192505A1 (en) 2013-08-30
EP1848705B1 (en) 2010-02-24
JP2011098967A (ja) 2011-05-19
EP2206697B1 (en) 2011-10-26
JP2013177407A (ja) 2013-09-09
JP5911447B2 (ja) 2016-04-27
US20060247450A1 (en) 2006-11-02
SI2206697T1 (sl) 2012-02-29
JP2008526972A (ja) 2008-07-24
US20090281321A1 (en) 2009-11-12
ATE458726T1 (de) 2010-03-15
EP2196454A2 (en) 2010-06-16
AR056919A1 (es) 2007-11-07
WO2006076415A2 (en) 2006-07-20
CA2875768A1 (en) 2006-07-20
ES2339696T3 (es) 2010-05-24
ME01967B (me) 2012-08-31
CA2594871C (en) 2015-04-07
JP5388231B2 (ja) 2014-01-15
PT2206697E (pt) 2012-01-10
EP2196454A3 (en) 2010-09-22
JP4681616B2 (ja) 2011-05-11
CY1109896T1 (el) 2014-09-10
US7989653B2 (en) 2011-08-02
ES2374379T3 (es) 2012-02-16
EP2196468B1 (en) 2013-04-10
US20120296093A1 (en) 2012-11-22
PT1848705E (pt) 2010-05-10
HRP20100218T1 (hr) 2010-05-31
HRP20110963T1 (hr) 2012-01-31
EP2196468A1 (en) 2010-06-16
SI1848705T1 (sl) 2010-06-30
ATE530516T1 (de) 2011-11-15
EP1848705A2 (en) 2007-10-31
CN102757423B (zh) 2016-04-20
PL1848705T3 (pl) 2010-07-30
WO2006076415A3 (en) 2006-11-16
EP2196454B1 (en) 2014-08-27
DK2206697T3 (da) 2012-02-13
DK1848705T3 (da) 2010-06-14
PL2206697T3 (pl) 2012-03-30
MX2007008665A (es) 2008-03-04
EP2206697A1 (en) 2010-07-14
CA2594871A1 (en) 2006-07-20
RS51315B (sr) 2010-12-31
CN101193880B (zh) 2012-08-22
US7605275B2 (en) 2009-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2412981T3 (es) Síntesis exo- y diastereo-selectiva de análogos de himbacina
ES2360721T3 (es) Síntesis de análogos de himbacina.
ES2386420T3 (es) Imidazotriazinonas sustituidas con fenilo en la posición 2 como inhibidores de fosfodiesterasas
ES2717226T3 (es) Método de producción de beraprost
ES2535534T3 (es) Una síntesis exo-selectiva de los análogos de himbacina
WO2013014665A1 (en) Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof
ES2528716T3 (es) Procedimiento para la preparación de derivados de piridina
DE60202203T2 (de) Neues verfahren zur herstellung von oxabispidinen
Kondratyuk et al. Reaction of diethyl 1-acylamino-2, 2-dichloroethenylphosphonates with amino acids esters
JP6961595B2 (ja) ４−アルコキシ−３−トリフルオロメチルベンジルアルコールの製造方法
ES2666726T3 (es) Procedimiento para la obtención de derivados de 1,1-dióxido de 1,4-benzotiepina
WO2006068102A1 (ja) 2-(ピラゾール-1-イル)ピリジン誘導体
KR20030067784A (ko) 이미다졸 유도체의 제조방법
EA023617B1 (ru) Усовершенствованный способ получения 2-[(2e)-2-фтор-2-(3-пиперидинилиден)этил]-1h-изоиндол-1,3(2h)-диона