EA023617B1 - Усовершенствованный способ получения 2-[(2e)-2-фтор-2-(3-пиперидинилиден)этил]-1h-изоиндол-1,3(2h)-диона - Google Patents

Усовершенствованный способ получения 2-[(2e)-2-фтор-2-(3-пиперидинилиден)этил]-1h-изоиндол-1,3(2h)-диона Download PDF

Info

Publication number
EA023617B1
EA023617B1 EA201490716A EA201490716A EA023617B1 EA 023617 B1 EA023617 B1 EA 023617B1 EA 201490716 A EA201490716 A EA 201490716A EA 201490716 A EA201490716 A EA 201490716A EA 023617 B1 EA023617 B1 EA 023617B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
nmr
aryl
phenyl
mhz
Prior art date
Application number
EA201490716A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490716A1 (ru
Inventor
Иоланд Лидия Лан
Доминик Поль Мишель Депре
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of EA201490716A1 publication Critical patent/EA201490716A1/ru
Publication of EA023617B1 publication Critical patent/EA023617B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-[(2E)-2-фтор-2-(3-пиперидинилиден)этил]-1H-изоиндол-1,3(2Н)-диона (соединение (1)) или его соли, который является промежуточным соединением в цепочке синтеза антибактериального соединения - 7-[(3Е)-3-(2-амино-1-фторэтилиден)-1-пиперидинил]-1-хлорпропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Description

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-[(2Е)-2-фтор-2-(3пиперидинилиден)этил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона или его соли, который является промежуточным соединением в цепочке синтеза антибактериального соединения - 7-[(3Е)-3-(2-амино-1-фторэтилиден)-1пиперидинил] -1 -хлорпропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3 -хинолинкарбоновой кислоты.
Предпосылки изобретения \νϋ 2006/101603 описывает 7-амино-алкилиденил-гетероциклические хинолины в качестве антимикробных соединений и раскрывает синтез 7-[(3Е)-3-(2-амино-1-фторэтилиден)-1-пиперидинил]-1хлорпропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, обозначенной как соединение (303) в табл. 1 на с. 20. Здесь и далее для удобства на это соединение ссылаются как на соединение А.
Антибактериальные свойства ίη νίίτο соединения А описаны в публикации Могготе В.Е с1 а1. ίη Аийш1сгоЫа1 Адейк апб СЬешоШегару, νοί. 54, р. 1995-1964 (2010).
νθ 2008/005670 раскрывает однореакторные способы получения замещенных аллильных спиртов, а также экстракционные способы разделения определенных продуктов изомерных спиртов, которые полезны для получения хинолинов, таких как антимикробного соединения 7-[(3Е)-3-(2-амино-1фторэтилиден)-1-пиперидинил]-1-хлорпропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3хинолинкарбоновой кислоты (т.е. соединения А).
Важным промежуточным соединением в общей цепочке синтеза указанного антимикробного соединения А является 2-[(2Е)-2-фтор-2-(3-пиперидинилиден)этил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион и его соль соляной кислоты:
Соединение (1) привносит желаемую Е-стереохимию в общую цепочку синтеза антимикробного соединения А.
Патент νθ 2008/005670 раскрывает цепочку синтеза соединения (1) на с. 38, как описано ниже:
Подробная реакционная методика получения соединения (1) раскрыта в патенте \УО 2008/005670 в примере 1 на с. 37-44 с получением соединения (1) способом А с соотношением Ε:Ζ, равным 97:3, и примерным суммарным выходом 18% в способе А (в стадии 1 для первых 3 гептановых слоев выход составляет 34% при соотношении Ε:Ζ, равном 71:29, в стадии 2а выход составляет 53,4% при соотношении Ε:Ζ, равном 97:3, а в стадии 3 выход количественный), или с получением соединения (1) способом В с приблизительным суммарным выходом 15% при соотношении Ε:Ζ, равном 94,4:5,6.
Патент \УО 2008/005670 раскрывает цепочку синтеза соли присоединения соляной кислоты соединения (1) на с. 15 в схеме 2, как описано ниже:
- 2 023617
Подробная реакционная методика получения НС1-соли соединения (1) раскрыта в патенте \УО 2008/005670 в примере 4 на с. 49-52 с получением >95% целевого Е-изомера с суммарным выходом 1822%, начиная с Ы-Ьос-3-пиперидона.
Описанные в \УО 2008/005670 реакционные методики получения соединения (1) или его НС1-соли характеризуются недостаточной селективностью реакции Хорнера-Уодсворта-Эммонса, в которой в больших количествах образуется нежелательный Ζ-изомер. Наличие нежелательного Ζ-изомера требует дополнительных длительных стадий разделения.
Поэтому существует потребность в более эффективном способе получения соединения (1) или его НС1-соли с меньшим образованием отходов.
Патент \УО 2010/056633 раскрывает на с. 87 схему синтеза XIV для получения трет-бутил-4-(2этокси-2-оксоэтилиден)пиперидинил-1-карбоксилата, а на с. 111 схему синтеза XXVI для получения этилового эфира (1-бензил-пиперидин-4-илиден)бромуксусной кислоты.
В первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения соединений формулы (III), имеющего улучшенное соотношение целевого (Е)-изомера и нежелательного ф)-изомера.
В дополнительном осуществлении изобретения соединение (Е)-(Ш) затем превращают в соединение (1) или его соль присоединения соляной кислоты.
Описание изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (III), который характеризуется стадиями взаимодействия соединения формулы (I) с соединением формулы (II) в инертном растворителе
где К1 представляет собой водород, С^алкил, арил, арилметил, арилэтил, дифенилметил, аллил или 3-фенилаллил (циннамил);
К2 представляет собой С1-6алкил, фенил или фенил, замещенный одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила, С^алкила, Сц4алкокси, трифторметила, циано- или нитрогруппы;
А представляет собой С1-4алкилоксикарбонил, гидроксикарбонил, аминокарбонил или цианогруппу;
X представляет собой галоген;
где арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или двумя С4-4алкилокси, галогенами, С1-4алкилами, нитрогруппами или ди(С1-4алкил)аминогруппами.
Инертным растворителем может быть любой растворитель, такой как дихлорметан, ацетонитрил, этилацетат, гептаны, тетрагидрофуран (ТНР), циклопентил метиловый эфир (СРМЕ), ди-н-бутиловый эфир (ΌΒΕ). метилциклогексан (МеСу), хлорбензол, фторбензол, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν,Νдиметилформамид, толуол или анизол или любая их смесь. На практике инертным растворителем обычно является толуол.
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к способу восстановления соединения (III), которое представляет собой смесь (Е)-(Ш) и (Ζ)-(Μ), в соединение (IV), которое представляет собой смесь (Б)-(ГУ) и (Ζ)-(Γν), с последующим выделением соединения (Б)-(ГУ) или его соли в виде осадка.
- 3 023617
Восстановление может быть выполнено с помощью любого известного в данном уровне техники восстановителя, такого как ЫВН4, ЫЛ1Н4, натрия бис-(2-метоксиэтокси)алюминийгидрид (Кеб-А1), и силановых восстановителей, таких как триалкилсиланы (например, триметилсилан, триэтилсилан, трис(триметилсилил)силан), трифенилсилан, триалкоксисиланы (например, триэтоксисилан) и полимерные силоксаны, как поли(метилгидросилоксан), в присутствии катализатора.
Реакция восстановления может быть проведена в любом подходящем инертном растворителе, таком как толуол.
Осаждение соединений (Ε)-(ΐν) производится смешиванием соединений (IV) с подходящим растворителем, таким как, например, диизопропиловый эфир или ди-н-бутиловый эфир (ΌΒΕ), с последующим выделением осажденных соединений (Ε)-(ΐν). Растворитель необязательно нагревают после введения соединений (IV), и при охлаждении соединения (Ε)-(ΐν) выпадают в осадок.
В третьем аспекте настоящее изобретение относится к способу взаимодействия соединения формулы (Ε)-(ΐν) с соединением (V) в условиях реакции Мицунобу, таким образом получая соединение формулы (VI), которое может быть преобразовано в соединение (1), необязательно в виде соли присоединения, путем удаления заместителя К1, используя известные в уровне техники способы снятия защиты, такие как, например, гидрогенизация или обработка хлорформиатом.
В четвертом аспекте первичную гидроксильную группу в соединении (Ε)-(ΐγ) сначала преобразуют в уходящую группу Υ, такую как галоген или сульфонилоксигруппу, например, метансульфонилокси, бензолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси, пара-толуолсульфонилокси, перед проведением реакции с соединением (V) или его солью (например, калиевой солью) и удалением заместителя К1 по описанным выше методикам.
В пятом аспекте настоящее изобретение также относится к новым соединениям формулы (Ε)-(ΐΐΐ) или (Ε)-(ΐΥ)
или их солям присоединения кислоты, где К1а представляет собой С1-4алкил, арил, арилметил, арилэтил, дифенилметил, аллил или 3фенилаллил (циннамил);
А представляет собой С1-4алкилоксикарбонил, гидроксикарбонил, аминокарбонил или цианогруппу; где арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или двумя С1-4алкилокси, гало- 4 023617 генами, С1-4алкилами, нитрогруппами или ди(С1_4алкил)аминогруппами.
Как использовано в предшествующих определениях:
термин галоген является общим для атомов фтора, хлора, брома и йода;
С1-4алкил обозначает углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, 1-метилэтил, 2-метилпропил и т.п.;
С1-6алкил включает С1-4алкил и его более высокие гомологи, содержащие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, 2-метилбутил, пентил, гексил и т.п.;
Соли присоединения кислот, упоминаемые здесь и ранее, включают формы солей присоединения кислот, которые могут быть образованы соединением формулы (I). Такие соли присоединения кислот можно легко получить путем обработки основной формы такой соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например соляная или бромоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропионовая, гликолевая, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, птолуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты.
И наоборот, указанные солевые формы можно превратить путем обработки соответствующим основанием в свободную основную форму.
Интересными способами настоящего изобретения являются те, к которым применимы одно или несколько из следующих ограничений:
a) К1 представляет собой С1-4алкил, арил, арилметил, арилэтил, дифенилметил, аллил или 3фенилаллил; или
b) К1 представляет собой метил, этил, аллил, фенилэтил, дифенилметил или арилметил, где арил представляет собой фенил или метоксизамещенный фенил; в частности, К1 представляет собой арилметил, где арил является фенилом; или
c) К2 представляет собой метил, этил, бутил, изобутил или фенил; в частности, К2 представляет собой метил; или
6) X представляет собой бром;
е) А представляет собой гидроксикарбонил, аминокарбонил, цианогруппу или С1-4алкилоксикарбонил, где С1-4алкил представляет собой метил, этил или трет-бутил; в частности, А представляет собой С1-4алкилоксикарбонил, где С1-4алкил является этилом.
Химические определения.
Термин изомер означает соединения, которые имеют одинаковый состав и молекулярную массу, но отличаются физическими и/или химическими свойствами. Такие вещества имеют одинаковое число и тип атомов, но отличаются структурой. Структурное отличие может быть в построении (геометрические изомеры) или может происходить в результате различных пространственных расположений групп в молекуле (стереоизомеры).
Термин стереоизомер означает изомеры одинакового построения, которые отличаются расположением своих атомов в пространстве. Энантиомеры и диастереомеры являются стереоизомерами, где асимметрично замещенный атом углерода выступает в роли хирального центра. Термин хиральный относится к молекуле, которая при наложении на свое зеркальное отображение не совпадает с ним, что говорит об отсутствии оси и плоскости симметрии или центра симметрии.
Изомер обозначают как находящийся в конфигурации Ζ (/щаттеп = вместе), если группы с наивысшим приоритетом лежат по одну сторону от базовой плоскости, проходящей через двойную связь, и перпендикулярной плоскости, содержащей связи, соединяющие группы с атомами, соединенными двойной связью; другой изомер обозначают как Е (ейдедеи = напротив). Термин приоритет, используемый для определения Е и Ζ изомеров в данном документе, относится к правилам, установленным с целью ясного обозначения изомеров, описанных у К.§. СаЬи, С.К. 1пдо16 и V. Рге1од.
- 5 023617
Экспериментальная часть.
Следующие аббревиатуры будут использованы в последующей части:
АсОЕЬ этилацетат
МеТНР 2-метилтетрагидрофуран
СРМЕ циклопентил метиловый эфир
ЭВЕ ди-н-бутиловый эфир
ови 1,8-диазабицикло [5,4,0]ундец-7-ен
эсм дихлорметан
ШАВ диизопропилазодикарбоксилат
ΏΙΡΕ диизопрспиловый эфир
ΏΜΑ Ν, Ν-диметилацетамид
ϋΜΓ Ы,Ν-диметилформамид
Месы ацетонитрил
МеСу метилциклогексан
ΜΙΒΚ 5-ме тил-2-пентанон
ТВАТ тетрабутиламмоний йодид
ТНГ тетрагидрофуран
Кей-А1 натрия бис(2-метоксиэтокси) алюминийгидрид
Пример 1: получение соединений формулы (I).
Соединения формулы (I) при их выделении в виде соли присоединения соляной кислоты могут существовать либо в форме кетона (I), либо как форма геминального диола (VII) (гидрат) или в виде смеси их обоих в различном соотношении. Однако во время нейтрализации соли (образования амина) геминальный диол спонтанно теряет молекулу воды, образуя кетон.
НС1 соль образование (I)
В1 (I) .НС1 он
к1 (VII) .НС!
основание
В следующем ниже тексте термин НС1-соль соединения (I) всегда относится либо непосредственно к НС1-соли соединения (I), НС1-соли соединения (VII), либо к их смеси.
Стадия 1: синтез 3,3-диметоксипиперидина.
г (125,5 ммоль) Ν-Ьос-З-пиперидона растворяли в 125 мл метанола. Добавляли 9,1 мл (138 ммоль) метансульфокислоты и реакционную смесь перемешивали в течение нескольких часов при комнатной температуре, а затем при 50°С до завершения реакции. Реакционную смесь нейтрализовали карбонатом натрия 15,96 г (150,6 ммоль), разбавляли, используя 125 мл толуола, и метанол удаляли под вакуумом. Полученную суспензию далее разбавляли толуолом (125 мл). Твердые вещества отфильтровывали и промывали толуолом (63 мл), а объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом. Остаток перегоняли при пониженном давлении (100-105°С, 25 мбар) с получением 7,61 г 3,3диметоксипиперидина в виде бесцветной жидкости (выход: 42%) (т. кип.: 100-105°С, 25 мбар).
Ή ЯМР (360 МГц, хлороформ-Д) δ 3,12 (с, 6Н), 2,71 (с, 2Н), 2,58-2,68 (м, 2Н), 1,63-1,70 (м, 2Н), 1,57 (уш. с, 1Н), 1, 43-1,51 (м, 2Н).
13С ЯМР (91 МГц, хлороформ-Д) δ м.д. 96,69, 51,01, 47,31, 45,90, 31,05, 24,27.
ГХ-МС(ЭУ): 145 (М+), 130 (М-Ме), 114 (М-МеО).
- 6 023617
Стадия 2: синтез соединения (1а)-(1|)
Соединения (1а) .НС1-соль и (1с) .НС1-соль можно приобрести.
Соединение (1Ь) .НС1-соль получали из 3-гидроксипиридина, следуя методике, описанной в литературе (Ьу1е, К..Е.; Аае1, К.Е., Ьу1е, 0.0. 1. Огд. Сйет. 1959, 24, 343).
Синтез соединения (1а) .НС1-соль.
19,8 г (136 ммоль) 3,3-диметоксипиперидина и 19 мл (136 ммоль) триэтиламина растворяли в 136 мл ТНР. Добавляли 15,6 мл (150 ммоль) аллилхлорида и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, а затем при 50°С до полного превращения исходных материалов (2 дня). После охлаждения до комнатной температуры нерастворимые материалы отфильтровывали и промывали, используя несколько миллилитров толуола. Объединенные фильтрат и промывочный слой концентрировали под вакуумом до сухого состояния. Масляный остаток снова растворяли в 20 мл этилацетата и фильтровали через подушку силикагеля. Подушку промывали, используя 100 мл этилацетата, и объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом с получением 20,5 г Ы-аллил-3,3-диметоксипиперидина, чья структура была подтверждена с помощью ЯМР и ЖХ-МС (выход: 81%). 19 г Ы-аллил-3,3диметоксипиперидина растворяли в 100 мл водного 3 М раствора НС1 и 30 мл ТНР и перемешивали 4 ч при 60°С. К реакционной смеси добавляли толуол, и слои разделяли. Водный слой концентрировали под вакуумом до сухого состояния и выпаривали дважды вместе с дихлорметаном. Полученное твердое вещество перемешивали в нескольких мл ацетона, затем фильтровали и сушили, получая 8,5 г соединения (1а.НС1-соль (выход: 47%).
Соединение (1а) .НС1-соль (соотношение кетон/гидрат: примерно 1/1).
Внешний вид: белое твердое вещество.
'Н ЯМР (360 МГц, ДМСО-а6, смесь кетона и гидрата) δ 12,19 (уш. с, 0,55Н), 9,51 (уш. с, 0,45Н), 6,10-5,85 (м, 1Н), 5,62-5,42 (м, 2Н), 3,92 (м, 0,55Н), 3,82 (д, 1=7,0 Гц, 1,1Н), 3,78-3,43 (м, 2,3Н), 3,39-3,04 (м, 1,4Н), 2,94-2,73 (м, 0,9Н), 2,67-2,38 (м, 0,5Н), 2,26 (уш. с, 0,55Н), 2,12 (уш. с, 0,55Н), 1,95-1,67 (м, 1,5Н), 1,62-1,44 (м, 0,55Н).
- 7 023617 13С ЯМР (91 МГц, ДМСО-й6, сигнал от формы кетона) δ м.д. 200,80, 126,93, 125,20, 58,49, 57,35, 48,69, 36,89, 19,17.
13С ЯМР (91 МГц, ДМСО-й6, сигнал от формы гидрата) δ м.д. 127,69, 124,78, 90,20, 58,41, 58,02, 51,35, 34,25, 19,72 масс-спектрометрия высокого разрешения: расчетное для Ο8Ηι4ΝΘ (форма кетона, М+Н): 140,1070, найденное: 140,1064, расчетное для Ο8Ηι6ΝΘ2 (форма гидрата, М+Н): 158,1176, найденное: 158,1190.
Синтез соединения (1е) .НС1-соль.
8,0 г (55,1 ммоль) 3,3-диметоксипиперидина и 7,1 мл (60, 6 ммоль) фенилацетальдегида растворяют в 83 мл МеТНР и раствор помещают в инертную атмосферу. Добавляют 2,37 г влажного 5%-ного Рй/С и реакционную смесь перемешивают 5 ч при комнатной температуре при давлении водорода 6 бар. По завершении реакции давление сбрасывают, катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют под вакуумом до сухого состояния с получением 13,7 г неочищенного 3,3-диметокси-^фенетилпиперидина (количественный выход сырого продукта). Неочищенный ацеталь растворяют в 66 мл водной 1 М НС1. Водный раствор промывают, используя 55 мл изопропилацетата, затем осторожно концентрируют под вакуумом (температура: 60°С) до сухого состояния. Добавляли 110 мл М1ВК и полученную смесь медленно выпаривали под вакуумом. Снова добавляли 110 мл М1ВК и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч перед тем, как ее перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Суспензию концентрировали до сухого состояния и остаток перекристаллизовывали из 30 мл ацетонитрила с получением 5,51 г соединения (1е) .НС1-соль (выход: 42%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Соединение (1е): 3,3-диметокси^-фенилэтилпиперидин:
1Н ЯМР (360 МГц, хлороформ-й) δ 7,30-7,23 (м, 2Н), 7,22-7,14 (м, 3Н), 3,22 (с, 6Н), 2,88-2,78 (м, 2Н), 2,67-2,56 (м, 2Н), 2,49 (д, 1=15,4 Гц, 4Н), 1,67 (уш. с, 4Н).
13С ЯМР (91 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 140,2, 128,5, 128,2, 125,8, 98,0, 60,5, 57,4, 53,7, 47,6, 33,2, 31,1, 22,2.
ЖХ-МС: 21,38 (М-ОМе), 250,34 (М+Н).
Соединение (1е) .НС1-соль (смесь кетона и гидрата):
'Н ЯМР (360 МГц, ДМСО-й6, сигнал для формы кетона) δ м.д. 12,14 (уш. с, 1Н), 7,33-7,39 (м, 2Н), 7,24-7,33 (м, 3Н), 3,99 (дд, 1=15,4, 8,4 Гц, 1Н), 3,87 (д, 1=15,4 Гц, 1Н), 3,73 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 3,27-3,48 (м, 3Н), 3,07-3,18 (м, 2Н), 2,44-2,67 (м, 2Н), 2,24-2,42 (м, 1Н), 2,07-2,20 (м, 1Н).
13С ЯМР (151 МГц, ДМСО-й6, сигнал для формы кетона) δ м.д. 200,90, 137,10, 128,76, 128,67, 126,84, 58,90, 56,66, 51,80, 34,42, 29,43, 19,86.
13С ЯМР (151 МГц, ДМСО-й6, сигнал для формы гидрата) δ м.д. 136,98, 128,73, 128,67, 126,84, 90,21, 59,14, 56,39, 49,50, 36,88, 29,19, 19,27.
Масс-спектрометрия высокого разрешения: расчетное С13Н^О (форма кетона, М+Н): 204,1388, найденное: 204,1395, расчетное для С13Н2(ЧО2 (форма гидрата, М+Н): 222,1489, найденное: 222,1551.
Соединение (Ы) .НС1-соль.
5,00 г (34 ммоль) 3,3-диметоксипиперидина растворяли в 69 мл МеТНР. Добавляли 5,71г (41 ммоль) карбоната калия и 8,51 г (34 ммоль) бромдифенилметана и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры неорганические материалы промывали, используя 34 мл воды, к органическому слою добавляли 39 мл водного 1 М раствора НС1 и полученную двухфазную смесь кипятили с обратным холодильником, затем концентрировали под вакуумом до сухого состояния. Полутвердый остаток кипятили с обратным холодильником в 39 мл М1ВК. После охлаждения до комнатной температуры твердое вещество фильтровали, промывали несколькими М1ВК и сушили, получая 7,48 г соединения (Ιί) .НС1-соль в виде окрашенного твердого вещества (выход 72%).
'II ЯМР (360 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 13,12 (уш. с, 1Н), 7,78-8,16 (м, 4Н), 7,20-7,56 (м, 6Н), 5,81 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 3,85 (дд, 1=13,2, 7,0 Гц, 1Н), 3,22-3,54 (м, 3Н), 2,55 (уш. с, 2Н), 2,50-2,53 (м, 1Н), 2,12 (уш. с, 1Н).
13С ЯМР (101 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 199,93, 135,81, 134,96, 129,35, 129,22, 128,86, 128,56, 127,94, 73,96, 58,62, 49,56, 36,86, 18,54.
Масс-спектрометрия высокого разрешения: расчетное ΓΟ^ΝΟ (форма кетона, М+Н): 266,1545, найденное: 266,1549, расчетное для 08Н2^О2 (форма гидрата, М+Н): 284,1651, найденное: 284,1654.
Соединение (1д) .НС1-соль:
37,6 мл (37,6 ммоль) водного 1 М раствора НС1 добавляли к 5 г (25,1 ммоль) Ν-ЪосО-пиперидона и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре несколько часов, прежде чем ее концентрировали под вакуумом. Остаток перекристаллизовывали из изопропанола, получая 3,40 г соединения (1д) .НС1-соль в виде твердого вещества (выход: 63%).
'Н ЯМР (360 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 9,74 (уш. с, 2Н), 3,66 (уш. с, 2Н), 3,15-3,36 (м, 2Н), 2,50 (м, 2Н), 1,95-2,22 (м, 2Н).
- 8 023617
Соединение (1Ь) .НС1-соль.
Смесь 800 мг (5,51 ммоль) 3,3-диметоксипиперидина и 750 мг (5,51 ммоль) 2-метоксибензальдегида в 8,3 мл метанола перемешивали при давлении водорода 1 бар в присутствии 59 мг (0,055 ммоль) 10%ного (вес./вес.) Рб/С. После завершения реакции (несколько часов) реакционную смесь продували азотом, фильтровали и к фильтрату добавляли 6,6 мл водной 1 М НС1. Смесь концентрировали под вакуумом до сухого состояния. Остаток повторно растворяли в 4,4 мл горячего ацетона. К горячему раствору добавляли 4,4 мл М1ВК, смесь кипятили с обратным холодильником несколько часов, затем охлаждали до комнатной температуры. Суспензию фильтровали, и собранное твердое вещество промывали несколькими миллилитрами М1ВК, затем сушили под вакуумом с получением 950 мг соединения (Ιη). НС1 в виде грязно-белого твердого вещества (выход: 68%).
Отношение кетон/гидрат составляло примерно 95/5.
'Н ЯМР (360 МГц, ДМСО-б6, сигналы, относящиеся к кетону) δ м.д. 11,88 (уш. с, 1Н), 7,63 (дд, 1=7,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,35-7,55 (м, 1Н), 7,14 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,03 (тд, 1=7,3, 0,7 Гц, 1Н), 4,35 (уш. с, 2Н), 3,90 (дд, 1=15,5, 9,5 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,59 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 3,50 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,26 (кв., 1=9,9 Гц, 1Н), 2,25-2,62 (м, 3Н), 2,00-2,16 (м, 1Н).
13С ЯМР (91 МГц, ДМСО-б6, сигналы, относящиеся к форме кетона) δ м.д. 200,64, 148,10, 133,37, 131,56, 120,47, 116,91, 111,47, 58,91, 55,69, 53,05, 48,90, 36,71, 19,25.
13С ЯМР (91 МГц, ДМСО-б6, сигналы, относящиеся к форме гидрата) δ м.д. 148,10, 133,37, 131,56, 120,47, 116,91, 111,47, 90,18, 58,91, 55,69, 51,28, 41,06, 37,48, 19,93.
Масс-спектрометрия высокого разрешения: расчетное ϋ3Η18ΝΟ2 (форма кетона, М+Н): 220,1332, найденное: 220,1326, расчетное для ϋ3Η20ΝΟ3 (форма гидрата, М+Н): 238,1438, найденное: 238,1463.
Соединение (Ιί) .НС1-соль.
Смесь 800 мг (5,51 ммоль) 3,3-диметоксипиперидина и 750 мг (5,51 ммоль) 3-метоксибензальдегида в 8,3 мл метанола перемешивали при давлении водорода 1 бар в присутствии 59 мг (0,055 ммоль) 10%ного (вес./вес.) Рб/С. После завершения реакции (несколько часов) реакционную смесь продували азотом, фильтровали и к фильтрату добавляли 6,6 мл водной 1 М НС1. Смесь концентрировали под вакуумом до сухого состояния. Остаток суспендировали в 4,4 мл горячего ацетона. Добавляли 4,4 мл М1ВК и ацетон отгоняли. Суспензию затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Собранное твердое вещество промывали несколькими миллилитрами М1ВК, затем сушили под вакуумом с получением 1,09 г соединения (1Ь) .НС1 в виде грязно-белого твердого вещества (выход: 77%).
Масс-спектрометрия высокого разрешения: расчетное С13Н^О2 (форма кетона, М+Н): 220,1332, найденное: 220,1312, расчетное для С13Н2(^О3 (форма гидрата, М+Н): 238,1438, найденное: 238,1444.
Отношение кетон/гидрат: примерно 95/5.
'Н ЯМР (360 МГц, ДМСО-б6, сигналы, относящиеся к кетону) δ м.д. 12,20 (уш. с, 1Н), 7,30-7,42 (м, 2Н), 7,17 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,02 (дд, 1=8,2, 2,4 Гц, 1Н), 4,38 (уш. с, 2Н), 3,86 (дд, 1=15,0, 8,8 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,57 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 3,50 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 3,11-3,33 (м, 1Н), 2,41-2,63 (м, 2Н), 2,21-2,41 (м, 1Н), 2,10 (уш. с, 1Н).
13С ЯМР (91 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 200,55, 159,32, 130,70, 129,83, 123,30, 116,63, 115,26, 58,70, 58,39, 55,20, 48,88, 36,88, 19,09.
Пример 2.
Р
(II)
- 9 023617
Соединение к2 А X Выход
(На) Ме со2ее Вг 87%
(ПЬ) ЕЕ СОзЕЕ Вг 84%
(Нс) Ви СО2ЕЕ Вг 100% (неочищены ое)
(ΙΙά) 1Ви С02ЕЕ Вг 11%
(Не) РЬ С02ЕЕ Вг 53®
(НЕ) Ме СО2Ме Вг 95%
(Ид) Ме СО2ЕВи Вг 73®
(ПЫ Ме СОЫН2 Вг 33%
(III) Ме СО2Н Вг
(ИЛ Ме СЫ Вг
Соединение (11а).
г (400 ммоль) этилбромфторацетата медленно добавляли к 400 мл (400 ммоль) 1 М раствору триметилфосфина в толуоле и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Соединение (11а) отфильтровывали, промывали 80 мл толуола и сушили под вакуумом при 40°С. Выход: 90,97 г (87% выход).
Внешний вид: белое твердое вещество.
Ή-ЯМР (360 МГц, СЭС13) δ 7,34 (дд, 1=7,0, 43,5 Гц, 1Н), 4,52-4,33 (м, 2Н), 2,49 (д, 1=15,0 Гц, 6Н), 1,39 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
13С-ЯМР (90,6 МГц, СОСГ) δ 163,51 (дд, 1=1,8, 20,7 Гц), 83,80 (дд, 1=63,0, 206,3 Гц), 64,05, 14,11, 6,81 (д, 1=52,6 Гц).
31Р-ЯМР (162 МГц, СОСГ) δ 35,05 (д, 21Р-Р=64,6 Гц).
19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. -212,30 (дд, 1=65,2, 43,9 Гц, 1Р).
Соединение (11Ь).
г (400 ммоль) этилбромфторацетата медленно добавляли к 58,8 мл (400 ммоль) триэтилфосфина, растворенного в 400 мл толуола. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем несколько часов при 0°С, прежде чем отфильтровывали соединение (11Ь), промывали 80 мл толуола и сушили. Выход: 102 г (84%).
Внешний вид: белое твердое вещество (т. пл.: 135-210°С).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСГ) δ 7,47 (дд, 1=6,8, 43,3 Гц, 1Н), 4,25 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 2,65 (кв. ддд, 1=7,7, 13,6, 15,6, 51,8 Гц, 6Н), 1,21 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,22 (тд, 1=7,8, 19,1 Гц, 9Н).
13С-ЯМР (101 МГц, С1ХГ) δ 163,3 (дд, 1=1,5, 20,5 Гц), 83,60 (дд, 1=52,8, 206,9 Гц), 63,53, 13,55, 11,3 (д, 1=44,8 Гц), 5, 6 (д, 1=5,9 Гц).
19Р-НМР (377 МГц, С1ХГ) δ -209,53 (д, 21Р-Р=55, 6 Гц).
31Р-ЯМР (162 МГц, С1ХГ) δ 35,05 (д, 21Р-Р=64,6 Гц).
Соединение (11с) (соединение описано в литературе: Тйеиарраи, А.; Вийои, Ό.Γ 1. Огд. СНет. 1990, 55, 2311-2317).
3,71 г (20 ммоль) этилбромфторацетата добавляли к раствору 5 мл (20 ммоль) трибутилфосфина в 50 мл этилацетата. Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, прежде чем его концентрировали под вакуумом с получением неочищенного соединения (11с) в виде полутвердого соединения (выход неочищенного продукта: количественный).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 7,55 (дд, 1=43,3, 6,5 Гц, 1Н), 4,42 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 2,532,89 (м, 6Н), 1,62-1,74 (м, 6Н), 1,49-1,59 (м, 6Н), 1,39 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 0, 98 (т, 1=7, 3 Гц, 9Н).
13С ЯМР (101 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 163,77 (дд, 1=20,9, 1,8 Гц), 83,17 (дд, 1=208,3, 53,5 Гц), 63,74, 23,74 (д, 1=16,1 Гц), 23,43 (д, 1=5,1 Гц), 17,94 (д, 1=43,3 Гц), 13,85, 13,11.
31Р ЯМР (162 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 38,94 (д, 21Р-Р=55,3 Гц).
19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. -208,67 (дд, 1=56,1, 43,4 Гц, 1Р).
Соединение (ΙΙά).
4,57 г (24,7 ммоль) этилбромфторацетата добавляли к раствору 5 г (24,7 ммоль) трибутилфосфина в 25 мл ТНР. Раствор перемешивали 4 дня при комнатной температуре, прежде чем его концентрировали под вакуумом. Остаток сушили под высоким вакуумом с образованием твердого вещества. Твердое вещество повторно суспендировали в нескольких миллилитрах толуола, фильтровали, промывали и сушили под вакуумом с получением 1,07 г соединения (ΙΙά) (выход: 11%).
Внешний вид: белое твердое вещество (т. пл.: 101°С).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7,64 (дд, 1=6,5, 42,6 Гц, 1Н), 4,39-4,07 (м, 2Н), 2,71 (ддд, 1=6,0,
- 10 023617
13,4, 15,5 Гц, 3Н), 2,50 (ддд, 1=6,5, 14,2, 15,5 Гц, 3Н), 2,24-2,04 (м, 3Н), 1,24 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,03 (д, 1=6, 8 Гц, 9Н), 1,00 (д, 1=6,5 Гц, 9Н).
13С ЯМР (101 МГц, хлороформ-й) δ 163,8 (дд, 1=2,5, 20,5 Гц), 83,2 (дд, 1=53,6, 210,5 Гц), 63,4, 27,8 (д, 1=38,9 Гц), 24,5, 24,4, 24,3, 24,2, 23,2 (д, 1=4,4 Гц), 13,6.
19Р-ЯМР (377 МГц, СЭС13) δ -123,75 (д, 21Р-Р=56,4 Гц).
31Р-ЯМР (162 МГц, СЭС13) δ 37,82 (д, 21Р-Р=56,7 Гц).
Масс-спектрометрия высокого разрешения (катион фосфония): расчетное для С16Н33РО2Р (катион фосфония): 307,2202, найденное: 307,2225.
Соединение (11е) (соединение описано в литературе: Тйеиарраи, А.; Вийоп, Ό.Γ 1. Огд. Сйет. 1990, 55, 2311-2317) 3,52 г (19 ммоль) этилбромфторацетата добавляли к раствору 5 г (19 ммоль) трифенилфосфина в 15 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, прежде чем его концентрировали под вакуумом. Остаток повторно суспендировали в горячем этилацетате/изопропаноле (80/20), затем фильтровали после охлаждения до комнатной температуры и сушили под вакуумом с получением 4,54 г соединения (11е) (выход: 54%).
Внешний вид: белое твердое вещество.
Ή ЯМР (360 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 9,71 (дд, 1=41,7, 5,9 Гц, 1Н), 8,01 (дд, 1=13,2, 8,1 Гц, 6Н), 7,79-7,89 (м, 3Н), 7,71 (тд, 1=7,9, 3,7 Гц, 6Н), 4,11 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 1, 00 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
13С ЯМР (91 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 163,34 (дд, 1=21,5, 2,8 Гц, 1С), 135,70 (д, 1=3,5 Гц, 3С), 134,75 (д, 1=10,4 Гц, 6С), 130,34 (д, 1=13,1 Гц, 6С), 114,53-115,85 (м, 3С), 83,61-86,96 (м, 1С), 63,60 (с, 1С), 13,56 (с, 1С).
Соединение (III).
4,27 г (25 ммоль) метилбромфторацетата добавляли к 25 мл (25 ммоль) 1 М раствора триметилфосфина в толуоле. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, фильтровали и собранное твердое вещество промывали несколькими миллилитрами толуола, затем сушили под вакуумом с получением 5,88 г соединения (ΙΙΓ) в виде белого твердого вещества (выход: 95%).
Внешний вид: белое твердое вещество (т. пл.: 110°С).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 6,88 (дд, 1=7,4, 43,4 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 2,18 (д, 1=15,6 Гц, 9Н).
13С ЯМР (101 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 163,51 (д, 1=22,7 Гц), 83,82 (дд, 1=199,5, 58,7 Гц), 54,01, 5,47 (д, 1=51,4 Гц).
19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО-й6) δ -212,44 (дд, 1=64,9, 43,6 Гц, 1Г).
31Р ЯМР (162 МГц, ДМСО-й6) δ 35,75 (д, 1=65,2 Гц, 1Р).
Масс-спектрометрия высокого разрешения (катион фосфония): расчетное для С6Н13РО2Р (катион фосфония): 167,0637, найденное: 167,0645.
Соединение (11д).
10,65 г т-бутил бромфторацетата добавляли к 50 мл (50 ммоль) 1 М раствора триметилфосфина в толуоле и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем в течение нескольких часов при 0°С. Образовавшееся твердое вещество промывали несколькими миллилитрами толуола и сушили под вакуумом. Получали 10,55 г соединения (11д) (выход: 73%).
Внешний вид: белое твердое вещество (т. пл.: 97,8°С).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 6,69 (дд, 1=7,3, 43,6 Гц, 1Н), 2,14 (д, 1=15,4 Гц, 9Н), 1,51 (с, 9Н).
13С ЯМР (101 МГц, ДМСО-й6) δ 161,9 (д, 1=21,3 Гц), 86,4, 83,4 (дд, 1=200,3, 58,7 Гц), 27,5, 5,7 (д, 1=51,4 Гц).
19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО-й6) δ -209,98 (дд, 1=65, 6, 43,7 Гц, 1Г).
31Р ЯМР (162 МГц, ДМСО-й6) δ 35,17 (д, 1=65,2 Гц, 1Р).
Масс-спектрометрия высокого разрешения (катион фосфония): расчетное для СдН^РО^ (катион фосфония): 209,1107, найденное: 209,1111.
Соединение (11й).
100 мл (100 ммоль) 1 М раствора триметилфосфина в толуоле добавляли к раствору 15,60 г (100 ммоль) бромфторацетамида в 150 мл МеТНР. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем соединение (11й) отфильтровывали, промывали несколькими миллилитрами толуола и сушили под вакуумом. Выход: 7,60 г (33%).
Внешний вид: белое твердое вещество (т. пл.: 166,5°С).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,33 (уш. с, 1Н), 8,28 (уш. с, 1Н), 6,49 (дд, 1=6,0, 44,8 Гц, 1Н), 2,08 (дд, 1=0,5, 15,4 Гц, 9Н).
13С ЯМР (101 МГц, ДМСО-й6) δ 165,1 (д, 1=52,1 Гц), 84,9 (дд, 1=63,8, 209,1 Гц), 5,7 (д, 1=18,3 Гц).
19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО-й6) δ -205,4 (дд, 1=44,9, 64,8 Гц, 1 Г).
31Р ЯМР (162 МГц, ДМСО-й6) δ 65,2 (д, 1=65,2 Гц, 1Р).
Масс-спектрометрия высокого разрешения (катион фосфония): измеренное: 152,069, теор.: 152,0641.
Элементный анализ: расчетный: С (25,88%), Н (5,21%), N (6,04%) найденный: С (25,78%), Н (5,24%), N (5,90%).
- 11 023617
Пример 3.
Результаты получения соединения (ΐΐΐ) приведены в таблице ниже:
Соединение (III) Из соединений Растворитель т° ГО ВЫХОД отношение Ε/Ζ
к1 А (I), ПИ
(Ша) Вп СО2В1: 11а) (11а) Толуол 0 96 80/20
Толуол 60 71 70/30
Толуол 40 77 75/25
Толуол 22 87 76/24
Толуол -20 56 83/П
Толуол -33 49 84/16
исм 0 86 60/40
БМА 0 55 67/33
МеСИ 0 80 56/44
ΑοΟΕΐ 0 60 76/24
Гептаны 0 32 74/26
СРМЕ 0 46 77/23
МеСу 0 36 74/26
ТНГ 0 34 78/22
ϋΙΡΕ 0 40 74/26
Анизол 0 68 72/28
РНЕ 0 44 72/28
ΏΒΕ 0 52 76/24
РНС1 0 45 73/27
(1а) (ПЬ) Толуол 0 72 76/24
Па) (Нс) Толуол 0 52 73/27
(1а) (ΙΜ) Толуол 0 49 71/29
Па) (Не) Толуол 0 3 67/33
(ШЬ) Ме со2её ПЬ) (Па) Толуол 0 35 96/4
(Шс) ЕГ со2ес Пс) (Па) Толуол 0 65 84/16
(ΙΙΙά) Аллил СО2ЕН Πά) (На) Толуол 0 40 90/10
(Ше) СРЛ со2её Пе) (Па) Толуол 0 86 93/7
(Ш£) у- РК со2её П£) (Па) Толуол 0 85 67/33
(Шд) н со2её Пд) (Па) Толуол 0
(ШЬ) ГТ' -л оме СО2ЕН ПЬ) (На) Толуол 0 58 81/19
НШ) ^омв^' СО2Её НП (Па)
(ПО) XX МеО со2её (П) (Па)
(ТПк) Вп СО2Ме Па) (П£) Толуол 0 76 83/17
(Ш1) Вп Па) (Пд) Толуол 0 32 58/42
(Шт) Вп οονη2 Па) (ПЬ) Толуол 0
(Шп) Вп СО2Н Па) (П1)
(Шо) Вп сы Па) (Ιίί)
Соединение (Ша).
г (124 ммоль) 94%-ного (вес./вес.) соединения (ΐα) .НС1-соль суспендируют в 124 мл толуола. Добавляют 124 мл воды и 13,14 г карбоната натрия и полученную смесь перемешивают несколько минут
- 12 023617 при комнатной температуре перед декантированием. Два слоя разделяют и органический слой сушат над сульфатом натрия, затем фильтруют с получением 142 г раствора 16,6% (вес./вес.) соединения (Ш) в толуоле. Полученный таким образом раствор соединения (Ш) добавляют к суспензии 38,8 г (148 ммоль) соединения (Па) при 0°С. Добавляют 22,5 г (148 ммоль) ΌΒυ и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 0°С, прежде чем прекращают реакцию с помощью 62 мл воды. Два слоя разделяют и органический слой промывают, используя 62 мл воды, сушат над сульфатом натрия, затем фильтруют с получением 251,7 г раствора 12,9% (вес./вес.) соединения (Ша) в толуоле, которые затем используют в следующей стадии (выход: 96%, отношение Ε/Ζ: 80/20).
Такую же методику использовали в других растворителях и при других температурах.
Раствор 50,5 ммоль соединения (Ша) в толуоле концентрируют под вакуумом и остаток очищают с помощью хроматографии с получением 11,36 г соединения (Ша) (смесь (Е)- и ф)-изомера) в виде нестабильного масла. Выход: 81%.
5,56 г моногидрата п-толуолсульфокислоты добавляют к раствору 8,12 г соединения (Ша) в ΜΓΒΚ и реакционную смесь нагревают для завершения растворения, затем охлаждают до комнатной температуры. Получают 12 г тозилатной соли соединения (Ша) в виде стабильного твердого вещества после фильтрации, промывания и сушки под вакуумом (отношение Ε/Ζ: 85/15).
г соединения (Ша) очищают с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке СЫга1Рак ΆΌ с получением 4,16 г соединения (Е)-(Ша) и 820 мг соединения ф)-(Ша).
2,85 г (15,0 ммоль) моногидрата п-толуолсульфокислоты добавляют к 4,16 г (15 ммоль) соединения (Е)-(Ша), растворенного в 34 мл МШК. Смесь нагревают, пока не растворится соль, фильтруют горячей и дают охладиться до комнатной температуры. Полученное таким образом твердое соединение отфильтровывают, промывают несколькими миллилитрами ΜΓΒΚ и сушат. Получают 5,23 г соединения (Е)(Ша).Т8ОН-соль в виде белого твердого вещества (выход: 78%).
0,57 г (3 ммоль) моногидрата п-толуолсульфокислоты добавляют к 820 мг (2,96 ммоль) соединения ф)-(Ша), растворенного в 10 мл ΜΓΒΚ и 3 мл этанола. Смесь нагревают, пока не растворится соль, фильтруют горячей и дают охладиться до комнатной температуры. Полученное таким образом твердое соединение отфильтровывают, промывают несколькими миллилитрами МШК и сушат. Получают 790 мг соединения ф)-(Ша). ТкОН-соль в виде белого твердого вещества (выход: 59%).
Соединение (Е)-(Ша).
Внешний вид: бледно-желтая жидкость, быстро темнеет.
'Н ЯМР (361 МГц, хлороформ-Д) δ м.д. 7,17-7,46 (м, 5Н), 4,19 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 3,56-3, 66 (м, 4Н), 2,52-2,55 (м, 2Н), 2,37-2,40 (м, 2Н), 1,69-1,75 (м, 2Н), 1,22 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
19Р ЯМР (377 МГц, хлороформ-Д) 5=-128,28 (с, 1Р).
Соединение (Б)-(Ша) .ТкОН-соль.
Внешний вид: белое твердое вещество (т. пл.: 103,5°С).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Д) δ 10,66 (уш. с, 1Н), 7,74 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,52 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 7,44-7,36 (м, 1Н), 7,36-7,30 (м, 2Н), 7,16 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 4,85 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 4,31 (д, 1=5,3 Гц, 2Н), 4,20-4,04 (м, 2Н), 3,89 (ддд, 1=4,2, 8,1, 13,7 Гц, 1Н), 3,58-3,44 (м, 1Н), 3,22-3,04 (м, 1Н), 2,72 (тд, 1=4,2, 14,5 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,25 (тдд, 1=4,3, 10,3, 14,5 Гц, 1Н), 2,14-1,98 (м, 1Н), 1,95-1,82 (м, 1Н), 1,18 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
13С ЯМР (101 МГц, хлороформ-Д) δ м.д. 159,68 (д, 1=35,2 Гц), 145,06 (д, 1=259,7 Гц), 142,57, 139,91, 131,17, 129,90, 129,15, 128,72, 128,41, 125,79, 121,84 (д, 1=19,8 Гц), 61,96, 59,27, 50,85, 49,40 (д, 1=5,1 Гц), 22,74 (д, 1=8,1 Гц), 21,21, 20,85, 13,79.
19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-Д) δ м.д. -118,96 (уш. с, 1Р).
ЖХ-масс-спектрометрия высокого разрешения: расчетное С16Н21РNО2 (соединение Е-(Ша)+Н): 287,1551; найденное: 278,1563.
Элементный анализ: расчетный для С2зН28РNО5δ: С (61,45%), Н (6,28%), N (3,12%); найденный: С (60,67%), Н (6,24%), N (3,14%).
Соединение ф)-(Ша).
Внешний вид: бледно-желтая жидкость, быстро темнеет.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Д) δ м.д. 7,22-7,34 (м, 5Н), 4,28 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 3,25 (д, 1=3,0 Гц, 2Н), 2,73-2,80 (м, 2Н), 2,51-2,58 (м, 2Н), 1,72 (дт, 1=11,5, 5,5 Гц, 2Н), 1,33 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
13С ЯМР (101 МГц, хлороформ-Д) δ м.д. 161,40 (д, 1=35,2 Гц), 141,78 (д, 1=250,9 Гц), 137,38 (д, 1=2,9 Гц), 129,14, 128,30, 127,26, 62,45, 61,18, 52,84, 51,88 (д, 1=11,7 Гц), 25,46 (д, 1=1,5 Гц), 24,95, 14,14.
19Р ЯМР (377 МГц, хлороформ-Д) δ -128,47 (с, 1Р).
Соединение ^)-(Ша) .ТкОН.
Внешний вид: белое твердое вещество (т. пл.: 167,1°С).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Д) δ м.д. 10,63 (уш. с, 1Н), 7,74 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,52 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 7,34-7,42 (м, 1Н), 7,26-7,34 (м, 2Н), 7,15 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 4,33 (д, 1=5,3 Гц, 2Н), 4,20-4,28 (м, 3Н), 4,17 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 3,70 (ддд, 1=13,6, 7,7, 2,6 Гц, 1Н), 3,39-3,53 (м, 1Н), 3,08-3,30 (м, 2Н), 2,43-2,59 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 1,94-2,09 (м, 1Н), 1,87 (с, 1Н), 1,30 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
- 13 023617 13С ЯМР (101 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 159,83 (д, 1=35,2 Гц), 144,46 (д, 1=263,4 Гц), 142,50, 139,92, 131,16, 129,91, 129,15, 128,72, 128,32, 125,79, 121,54 (д, 1=10,3 Гц), 61,80, 59,19, 50,84, 48,35 (д, 1=11,7 Гц), 23,07, 21,20, 21,16, 13,89.
19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. -120,65 (уш. с, 1 Р).
ЖХ-масс-спектрометрия высокого разрешения: расчетное Ρι6Η2ιΡΝΟ2 (соединение (Ζ) - (11а)+Н): 287,1551; найденное: 278,1559.
Элементный анализ: расчетный для ί'.’23,Η28ΡΝΟ58: С (61,45%), Н (6,28%), N (3,12%); найденный: С (60,91%), Н (6,34%), N (3,15%).
Соединение (ШЬ).
1,0 г (6,68 ммоль) соединения (1Ь) .НС1-соль, 2,09 г (8,02 ммоль) соединения (11а) и 924 мг (6,68 ммоль) карбоната калия суспендировали в 13 мл толуола. После охлаждения до 0°С добавляли 1,21 мл (8,02 ммоль) ЭВИ и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 0°С. К реакционной смеси добавляли 13 мл воды и два слоя разделяли после нескольких минут перемешивания. Водный слой экстрагировали, используя 13 мл толуола, и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и фильтровали с получением 50,6 г 0,94%-ного раствора (вес./вес.) соединения (ШЬ) в толуоле (выход ίη 8Йи: 35%). Раствор концентрировали под вакуумом и остаток очищали путем фильтрации через подушку силикагеля (элюент: ацетон) с получением 404 мг очищенного продукта (выход: 30%). Отношение Ε/Ζ: 96/4.
Внешний вид: бледно-оранжевое масло.
Соединение (Е)-(ШЬ):
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 4,27 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,52 (д, 1=2,0 Гц, 2Н), 2,47-2,51 (м, 2Н), 2,34-2,39 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 1,71-1,79 (м, 2Н), 1,34 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
13С ЯМР (101 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 161,04 (д, 1=35, 9 Гц, 1С), 142,15 (д, 1=250,9 Гц, 1С), 130,39 (д, 1=13,9 Гц, 1С), 61,21, 55,40, 54,36 (д, 1=5,1 Гц, 1С), 46,13 (с, 1С), 24,90 (д, 1=2,2 Гц, 1С), 24,53 (д, 1=8,8 Гц, 1С), 14,08.
19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. -129,72 (уш. с, 1Р).
Масс-спектрометрия высокого разрешения: расчетное ^0Η17ΡΝΟ2 (соединение (ШЬ)+Н): 202,1238; найденное: 202,1225
Соединение (Ζ)-(ΙΙί>):
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 3,12 (д, 1=3,0 Гц, 2Н).
13С ЯМР (101 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 61,13, 55,49, 53,78 (д, 1=11,7 Гц, 1С), 25,29 (д, 1=2,2 Гц, 1С).
19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-ά) 5 м.д. -129,12 (уш. с, 1Р).
Соединение (111с).
Соединение (111с) получали из соединений (1с) .НС1-соль и (11а), используя такую же методику, как и для соединения (111а). Выход: 65%, отношение Ε/Ζ: 85/15.
Внешний вид: бледно-желтая жидкость, быстро темнеет.
Соединение (Е)-(Шс):
Ή ЯМР (360 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,13 (т, 1=7,32 Гц, 3Н), 1,34 (т, 1=7,14 Гц, 3Н), 1,77 (дд, 1=6,59, 5,12 Гц, 2Н), 2,40 (тд, 1=6,40, 2,56 Гц, 2Н), 2,48-2,56 (м, 2Н), 2,60 (д, 1=5,49 Гц, 2Н), 3,62 (д, 1=1,46 Гц, 2Н), 4,28 (кв., 1=7, 32 Гц, 3Н).
Соединение (Ζ)-(ΙΙΙ^:
Ή ЯМР (360 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,13 (т, 1=7,32 Гц, 3Н), 1,34 (т, 1=7,14 Гц, 3Н), 1,77 (дд, 1=6,59, 5,12 Гц, 2Н), 2,52 (кв., 1=7,32 Гц, 2Н), 2,56-2,62 (м, 2Н), 2,73-2,81 (м, 2Н), 3,21 (д, 1=2,93 Гц, 2Н), 4,28 (кв., 1=7,32 Гц, 2Н).
Соединение (ΙΙΙά).
Соединение (ΙΙΙά) получали из соединения (Ιά) .НС1-соль и (Па), используя такую же методику, как и для соединения (Ша). Выход: 40%, отношение Ε/Ζ: 90/10.
Внешний вид: бледно-желтая жидкость, быстро темнеет.
Соединение (Ε)-(ΙΙΙά):
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,33 (т, 1=7,05 Гц, 3Н), 1,68-1,81 (м, 2Н), 2,33-2,46 (м, 2Н), 2,50-2,61 (м, 2Н), 3,02-3,14 (м, 2Н), 3,57 (д, 1=2,01 Гц, 2Н), 4,27 (д, 1=7,05 Гц, 2Н), 5,12-5,29 (м, 2Н), 5,775,99 (м, 1Н).
13С ЯМР (91 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 14,42 (с, 1С), 20,91 (с, 1С), 23,50 (д, 1=7,61 Гц, 1С), 49,69 (д, 1=4,84 Гц, 1С), 50,99 (с, 1С), 58,28 (с, 1С), 62,67 (с, 1С), 125,91 (с, 1С), 127,17 (с, 1С), 145,65 (д, 1=260,90 Гц, 1С), 160,47 (д, 1=31,80 Гц, 1С).
19Р ЯМР (377 МГц, хлороформ-ά) δ -128,85 (с, 1Р).
Соединение (Ше).
Соединение (Ше) получали из соединения (Ш) .НС1-соль и (Па), используя такую же методику, как и для соединения (Ша). Выход: 86%, отношение Ε/Ζ: 93/7.
Внешний вид: бледно-желтая жидкость, быстро темнеет.
- 14 023617
Соединение (Е)-(111е):
'ΐΐ ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 7,28-7,24 (м, 2Н), 7,19-7,15 (м, 3Н), 4,26 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,69 (д, 1=2,0 Гц, 2Н), 2,85-2,81 (м, 2Н), 2,68-2,63 (м, 2Н), 2,63-2,60 (м, 2Н), 2,38 (дт, 1=2,6, 6,5 Гц, 2Н), 1,771,73 (м, 2Н), 1,31 (т, 1=7, 1 Гц, 3Н).
13С ЯМР (101 МГц, хлороформ-й) δ 160,9 (д, 1=35,4 Гц), 142.0 (д, 1=251,3 Гц), 139,9, 130,3 (д, 1=13,4 Гц), 128,5, 128,1, 125,8, 61,0, 59,8, 53,3, 52,1 (д, 1=4,6 Гц), 33,6, 25,0 (д, 1=8,1 Гц), 24,6 (д, 1=1,7 Гц), 13,9.
19Р ЯМР (377 МГц, хлороформ-й) δ -128,85 (с, 1Р).
Соединение (Ζ)-(ΙΙΠ):
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й, сигналы, относящиеся к Ζ-изомеру) δ 7,28-7,24 (м, 2Н), 7,19-7,15 (м, 3Н), 4,25 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,26 (д, 1=3,0 Гц, 2Н), 2,85-2,81 (м, 2Н), 2,80-2,73 (м, 4Н), 2,68-2,63 (м, 2Н), 1,77-1,71 (м, 2Н), 1,31 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
13С ЯМР (101 МГц, хлороформ-й, сигналы, относящиеся к Ζ-изомеру) δ 161,1 (д, 1=35,8 Гц), 141,5 (д, 1=250,9 Гц), 139,9, 130.1 (д, 1=11,7 Гц), 128,5, 128,1, 125,8, 60,9, 59,8, 53,2, 51,7 (д, 1=11,6 Гц), 33,5, 25,4 (д, 1=1,5 Гц), 24,6 (д, 1=1,7 Гц), 13,9.
19Р ЯМР (377 МГц, хлороформ-й, сигналы, относящиеся к Ζ-изомеру) δ -128,85 (с, 1Р).
Соединение (ПИ).
Соединение (НИ) получали из соединения (И) .НС1-соль и (11а), используя такую же методику, как и методика для соединения (111а).
Внешний вид: бледно-желтая жидкость, быстро темнеет.
Соединение (Шд).
Соединение (111д) получали из соединения (1д) .НС1-соль и (11а), используя такую же методику, как и методика для соединения (111а).
Внешний вид: бледно-желтая жидкость, быстро темнеет.
Соединение (ΙΙΙΗ).
Соединение (ΙΙΙΙι) получали из соединения (Ιη) .НС1-соль и (11а), используя такую же методику, как и методика для соединения (111а).
Внешний вид: бледно-желтая жидкость, быстро темнеет.
Соединение (Е)-(111Ь):
'Н ЯМР (360 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 7,32 (дд, 1=7,5, 1,6 Гц, 2Н), 7,23 (тд, 1=7,9, 1,8 Гц, 2Н), 6,92 (тд, 1=7,5, 1,1 Гц, 2Н), 6,86 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,20 (кв., 1=7,3 Гц, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,62-3,68 (м, 4Н), 2,542,63 (м, 2Н), 2,37 (тд, 1=6,5, 2,7 Гц, 2Н), 1,68-1,79 (м, 2Н), 1,24 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
13С ЯМР (91 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 160,97 (д, 1=36,7 Гц, 1С), 157,73 (с, 1С), 142,06 (д, 1=247,7 Гц, 1С), 130,62 (с, 1С), 128,07 (с, 1С), 125,67 (с, 1С), 120,16 (с, 1С), 110,29 (с, 1С), 61,04 (с, 1С), 55,51 (с, 1С), 55,28 (с, 1С), 52,76 (с, 1С), 52,47 (д, 1=4,8 Гц, 1С), 25,00 (д, 1=8,3 Гц, 1С), 24,59 (д, 1=2,1 Гц, 1С), 13,95 (с, 1С).
Соединение (Шк).
Соединение (Шк) получали из соединения (1а) .НС1-соль и (1И), используя такую же методику, как и для соединения (111а).
Внешний вид: бледно-желтая жидкость, быстро темнеет.
Соединение (Е)-(111к):
'Н ЯМР (600 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 7,28-7,34 (м, 4Н), 7,23-7,28 (м, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,59 (уш.с, 4Н), 2,48-2,56 (м, 2Н), 2,39 (тд, 1=6,4, 2,6 Гц, 2Н), 1,67-1,76 (м, 2Н).
13С ЯМР (151 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 161,40 (д, 1=35,2 Гц,), 141,78 (д, 1=250,9 Гц), 137,38 (д, 1=2,9 Гц), 129,14, 128,30, 127,26, 62,45, 61,18, 52,84, 51,88 (д, 1=11,7 Гц), 25,46 (д, 1=1,5 Гц), 24,95, 14,14.
Масс-спектрометрия высокого разрешения: расчетное С15Н18РМО2 (М+°): 263,1322, найденное: 263,1325.
Соединение (Ζ)-(ΙΙΙ^:
'ΐ I ЯМР (600 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 7,28-7,34 (м, 5Н), 3,81 (с, 3Н), 3,59 (с, 2Н), 3,22 (д, 1=3,0 Гц, 2Н), 2,76 (тд, 1=6,4, 1,9 Гц, 2Н), 2,48-2,56 (м, 2Н), 1,67-1,76 (м, 2Н).
13С ЯМР (151 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 161,85 (д, 1=35, 1 Гц), 141,50 (д, 1=250,3 Гц), 137,64, 130,97 (д, 1=12,1 Гц), 129,06, 128,27, 127,18, 62,58, 52,89, 52,63 (д, 1=5,5 Гц), 52,00, 25,52 (д, 1=2,2 Гц), 25,09.
Масс-спектрометрия высокого разрешения: расчетное С15Н18РМО2 (М+°): 263,1322, найденное: 263,1328.
- 15 023617
Эксперимент 4.
осаждением ν η1 (Е)-(1У)
Соединение Η1
(ПМ) Βη
(ινρ) Ме
(ПМ) ЕЁ
(ΐνά) Аллил
(ΐνε) СРЛ
(ΐνί) РН РН
ЦУд) Η
(ΐνΗ) ОС
(ΐνί) ОМе
(IV® СО МеО
Соединение (Е)-(1Уа).
437 ммоль соединения (111а) в растворе в толуоле охлаждают до 0°С. Добавляют 212 г (682 ммоль) 65%-ного (вес./вес.) раствора натрия бис-(2-метоксиэтокси)алюминийгидрида (Кей-А1) в толуоле и реакционную смесь перемешивают 1 ч при 0°С, избыток Кей-А1 разлагают, используя 77 мл ацетона, и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Добавляют 568 мл воды и 235 мл 50%-ного (вес./вес.) водного раствора гидроксида натрия и полученную смесь нагревают до 50°С перед декантированием. Два слоя разделяют и органический слой промывают водой (437 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом. К маслянистому остатку добавляют 1170 мл гептанов и полученное твердое вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из 188 мл диизопропилового эфира с получением 53,5 г соединения (Е)-(1Уа). Выход: 52%, отношение Ε/Ζ>99/1.
Внешний вид: твердое вещество (т. пл.: 92,0°С).
Ή ЯМР (360 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 1,51-1,71 (м, 2Н), 2,20-2,30 (м, 2Н), 2,51 (т, 1=5, 90 Гц, 2Н), 2,96 (д, 1=1,46 Гц, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 4,15 (д, 1=23,05 Гц, 2Н), 7,13-7,36 (м, 5Н).
13С ЯМР (91 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 24,18 (д, 1=7,61 Гц, 1С), 25,39 (с, 1С), 53,97 (д, 1=7,61 Гц, 1С), 54,15 (с, 1С), 57,87 (д, 1=31,83 Гц, 1С), 63,21 (с, 1С), 116,05 (д, 1=16,61 Гц, 1С), 127,73 (с, 1С), 128,75 (с, 2С), 129,69 (с, 2С), 137,85 (с, 1С), 152,75 (дд, 1=248,43, 1,00 Гц, 1С).
19Р ЯМР (377 МГц, хлороформ-й) δ м.д. -120,14 (с, 1Г).
Элементный анализ: расчетный: С (71,46%), Н (7,71%), Г (8,07%), N (5,95%), О (%); найденный: С (71,38%), Н (7,91%), N (5,99%).
Соединение (Е)-(1Уе).
5,6 мл (19,5 ммоль) 70%-ного (вес./вес.) раствора натрия бис-(2-метоксиэтокси)алюминийгидрида (Кей-А1) в толуоле добавляли к 38 г (10,2 ммоль) 7,8%-ного (вес./вес.) раствора соединения (111е) в толуоле, выдержанного при 0°С. Через 1 ч при 0°С избыток Кей-А1 разлагали, используя 1,2 мл (16,4 ммоль) ацетона и реакционную смесь перемешивали с течение ночи при комнатной температуре. Реак- 16 023617 ционную смесь нагревали до 50°С и добавляли 14 мл воды и 5,5 мл (105 ммоль) 50%-ного (вес./вес.) раствора гидроксида натрия. Слои разделяли и органический слой промывали водой (14 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Фильтрат выпаривали под вакуумом до сухого состояния с получением 2,40 г неочищенного соединения (1Уе) (ЖХ анализ: 94,1% (вес./вес), отношение Ε/Ζ: 92/8, выход: 89%). Неочищенный продукт перекристаллизовывали из 6 мл ΌΒΕ с получением 1,87 г соединения (Е)-(1Уе) в виде твердого продукта (выход: 73%, отношение Ε/Ζ: 98/2). ЖХ анализ маточного раствора показал, что отношение Ε/Ζ составляет 40/60, что является доказательством селективного осаждения соединения (Е)-(1Уе).
Внешний вид: окрашенное твердое вещество (т. пл.: 110,5°С).
'II ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) δ м.д. 7,25-7,32 (м, 2Н), 7,15-7,23 (м, 3Н), 4,20 (д, 1=23,2 Гц, 2Н), 3,89 (уш. с, 1Н), 3,04 (д, 1=1,3 Гц, 2Н), 2,76-2,86 (м, 2Н), 2,55-2,68 (м, 4Н), 2,27 (тд, 1=6,2, 1,8 Гц, 2Н), 1,62-1,75 (м, 2Н).
13С ЯМР (101 МГц, хлороформ-а) δ м.д. 152,80 (д, 1=247,9 Гц), 139,94, 128,61, 128,42, 126,11, 115,20 (д, 1=16,1 Гц), 60,27, 57,04 (д, 1=31,5 Гц), 53,88 (д, 1=8,1 Гц), 53,81, 33,39, 25,06 (д, 1=1,5 Гц), 23,76 (д, 1=8,1 Гц).
19Р ЯМР (376 МГц, хлороформ-а) δ м.д. -119,40 (т, 1=23,0 Гц, 1Р).
Масс-спектрометрия высокого разрешения: расчетное С15Н21КОР (М+Н): 250,1607, найденное: 250,1604.
Элементный анализ: расчетный: С (72,26%), Н (8,09%), Р (7,62%), N (5,62%), О (6,42%); найденный: С (71,29%), Н (8,20%), N (5,51%).
Эксперимент 5.
Соединение
(У1а) Βη
(νίΒ) Ме
(νιο ЕС
(νΐά) Аллил
(νΐθ) СА
(VII) РЬ Η РЬ
(νΐς) Η
(νΐΗ) СС.
(VI ί) рс ОМе
(VII) А МеО
Соединение (У1а) через мезилат соединения (111а).
28,2 г (120 ммоль) соединения (Е)-(1Уа) и 18,4 мл (132 ммоль) триэтиламина растворяют в 180 мл толуола при 0°С. Медленно добавляют 14,4 г (125,8 ммоль) метансульфонилхлорида и реакционную смесь перемешивают 1 ч при 0°С. Образовавшийся триэтиламин гидрохлорид промывают 120 мл холодной воды, и органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и добавляют к 22,2 г (120 ммоль) фталимида калия (соединение (У), М=К) и 2,43 г (6,6 ммоль) ΤΒΑΙ в 60 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем промывают водой (120 мл), фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из 30 мл изопропанола с получением 33 г белого твердого вещества. Выход: 76%.
Внешний вид: белое твердое вещество (т. пл.: 125,1°С).
- 17 023617 1Н ЯМР (360 МГц, хлороформ-6) δ м.д. 1,47-1,76 (м, 4Н), 2,20-2,28 (м, 2Н), 2,47-2,56 (м, 2Н), 3,22 (д, 1=1,46 Гц, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 4,40 (д, 1=20,90 Гц, 2Н), 7,12-7,42 (м, 5Н), 7,72 (дд, 1=5,49, 3,29 Гц, 2Н), 7,85 (дд, 1=5,49, 2,93 Гц, 2Н).
13С ЯМР (91 МГц, хлороформ-6) δ м.д. 24,14 (с, 1С), 25,24 (д, 1=1,38 Гц, 1С), 35,39 (д, 1=32,52 Гц, 1С), 53,94 (с, 1С), 54,35 (д, 1=7,61 Гц, 1С), 63,31 (с, 1С), 117,42 (д, 1=12,46 Гц, 1С), 123,83 (с, 1С), 125,73 (с, 1С), 127,53 (с, 1С), 128,68 (д, 1=4,15 Гц, 2С), 129,46 (с, 1С), 129,67 (с, 1С), 132,47 (с, 1С), 134,45 (с, 254С), 134,2 6-134,58 (м, 2С), 138,46 (с, 1С), 147,70 (д, 1=248,43 Гц, 1С), 168,04 (с, 1С).
19Р ЯМР (377 МГц, хлороформ-6) δ м.д. -118,91 (с, 1Р).
Элементный анализ: расчетный: С (72,51%), Н (5,81%), Р (5,21%), N (7,69%), О (8,78%); найденный: С (72,68%), Н (5,84%), N (7, 66%).
Соединение (νΐα) путем реакции Мицунобу.
8,43 мл (42,5 ммоль) ΌΙΛΌ по каплям добавляли к холодному (-10°С) раствору 10 г (42,5 ммоль) соединения (Ε)-(ΐνα), 6,25 г (42,5 ммоль) фталимида и 11,15 г (42,5 ммоль) трифенилфосфина в 85 мл толуола. Через 24 ч при -10°С добавляли воду, нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат декантировали. Два слоя разделяли и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток перекристаллизовывали из изопропанола, получая 10,2 г соединения (νΐα) (выход: 66%).
Спектр ЯМР и масс-спектр идентичны спектрам соединения (νΐα), полученного через мезилат соединения (111а).
Соединение (ντ^) через мезилат соединения (Ше).
0,49 мл (6,32 ммоль) метансульфонилхлорида добавляют за 10 мин к раствору 1,50 г (6,02 ммоль) соединения (Ще) и 0,92 мл (6,62 ммоль) триэтиламина в 9 мл толуола, выдержанного при 0°С. Через 1 ч при 0°С добавляют 6 мл воды. Слои разделяли, органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Полученный таким образом раствор мезилата добавляли за 5 минут к суспензии 1,17 г (6,32 ммоль) фталимида калия (соединение (V), М=К) и 133 мг (0,36 ммоль) ΤΒΑΙ в 3 мл толуола. Реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 2 ч, затем в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли 6 мл воды, нерастворимые вещества отфильтровывали, фильтрат декантировали, водный слой отбросили, а органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали с получением 25,12 г 4,6%-ного (вес./вес.) раствора соединения (ν^) в толуоле (выход ίη ίάιι: 51%). Раствор концентрировали под вакуумом и остаток перекристаллизовывали из н-бутанола с получением 1,02 г соединения (ντ^). Маточный раствор концентрировали под вакуумом и фильтровали через подушку силикагеля (элюент: гептаны-этилацетат 1/1-1/3) с получением еще 0,11 г соединения (ντ^). Суммарный выход: 47%.
Внешний вид: белое твердое вещество (т. пл.: 97,0°С).
Ή ЯМР (600 МГц, хлороформ-6) δ м.д. 7,85 (дд, 1=5,3, 3,0 Гц, 2Н), 7,72 (дд, 1=5,7, 3,0 Гц, 2Н), 7,287,32 (м, 2Н), 7,24-7,27 (м, 2Н), 7,21 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,50 (д, 1=21,9 Гц, 2Н), 3,29 (с, 2Н), 2,89-2,94 (м, 2Н), 2,69-2,74 (м, 2Н), 2,59-2,63 (м, 2Н), 2,26 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 1,63-1,73 (м, 2Н).
13С ЯМР (151 МГц, хлороформ-6) δ м.д. 167,60, 147,56 (д, 1=247,0 Гц), 140,27, 134,04, 131,98, 128,71, 128,39, 126,03, 123,41, 117,02 (д, 1=15,4 Гц), 60,50, 53,95, 53,84 (д, 1=7,7 Гц), 34,99 (д, 1=32,9 Гц), 33,73, 24,92, 23,71 (д, 1=7,7 Гц). 19Р ЯМР (377 МГц, хлороформ-6) δ -117,73 (с, 1Р). Масс-спектрометрия высокого разрешения: расчетное С23Н2^О2Р (М+Н): 379,1822, найденное: 379,1820.
Элементный анализ: расчетный: С (73,00%), Н (6,13%), Р (5,02%), N (7,40%), О (8,46%); найденный: С (72,53%), Н (6,42%), N (7,32%).
Эксперимент 6.
Соединение (1) .НС1-соль из соединения (νΐα).
9,8 мл (90,6 ммоль) 1-хлорэтил хлорформиата медленно добавляют к раствору 30 г (82,3 ммоль) соединения (Ε)-(να) в 165 мл толуола, выдержанного при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем 1 ч при 80°С и фильтруют. 24 мл этанола и 15,35 мл (90,6 ммоль) 6 М раствора НС1 в изопропаноле добавляют к фильтрату и полученную смесь кипятят с обратным холодильником 4 ч, затем охлаждают до 0°С. Осадок отфильтровывают, промывают 16 мл ацетона и 16 мл толуола и сушат под вакуумом с получением 21,94 г соединения (1) .НС1-соль: Выход: 86%.
ЯМР и МС данные идентичны опубликованным в литературе данным.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединения (1) или его соли присоединения кислоты который включает следующие стадии:
    а) взаимодействие соединения формулы (I) с соединением формулы (II) в инертном растворителе
    О) (И) (Е)-(Ш) (Ζ)-(ΙΙΙ) где К1 представляет собой арилметил или арилэтил;
    К2 представляет собой С1-6алкил или фенил;
    А представляет собой С1-4алкилоксикарбонил или аминокарбонил;
    X представляет собой галоген; где арил представляет собой фенил,
    Ь) восстановление соединения (III), которое представляет собой смесь (Ε)-(ΙΙΙ) и (Ζ)-(ΙΙΙ), до соединения (IV), которое представляет собой смесь (Ε)-(Ιν) и (Ζ)-(Ιν), с последующим выделением соединения (Ε)-(ΙV) или его соли в виде осадка
    Ч._ у{МП выделено осаждением он р
    с) взаимодействие соединения формулы (Ε)-(Ιν) с соединением (V) в условиях реакции Мицунобу с получением соединения формулы (VI), которое преобразуют в соединение (1) или его соль присоединения кислоты путем удаления заместителя К1
  2. 2. Способ по п.1, где К1 представляет собой арилметил, где арил является фенилом.
  3. 3. Способ по п.2, где К2 представляет собой метил, этил, бутил, изобутил или фенил; X представляет собой бром; А представляет собой аминокарбонил или С1-4алкилоксикарбонил, где С1-4алкил является метилом, этилом или трет-бутилом.
  4. 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором К1 представляет собой арилметил, где арил является фенилом; К2 представляет собой метил; X представляет собой бром; А представляет собой С14алкилоксикарбонил, где С1-4алкил является этилом.
    - 19 023617
  5. 5. Способ получения соединения формулы (III), включающий взаимодействие соединения формулы (I) с соединением формулы (II) в инертном растворителе где К1 представляет собой С1-4алкил, аллил, арилметил или арилэтил;
    К2 представляет собой С1-6алкил или фенил;
    А представляет собой С1-4алкилоксикарбонил или аминокарбонил;
    X представляет собой галоген;
    где арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним С1-4алкилокси.
  6. 6. Способ по п.5, где К1 представляет собой С1-4алкил, арилметил или аллил, где арил является фенилом.
  7. 7. Способ по п.6, где К2 представляет собой метил, этил, бутил, изобутил или фенил; X представляет собой бром; А представляет собой аминокарбонил или С1-4алкилоксикарбонил, где С1-4алкил является метилом, этилом или трет-бутилом.
  8. 8. Способ по п.7, в котором К1 представляет собой арилметил, где арил является фенилом; К2 представляет собой метил; X представляет собой бром; А представляет собой С1-4алкилоксикарбонил, где С14алкил является этилом.
  9. 9. Способ восстановления соединения (III), которое представляет собой смесь (Е)-(Ш) и ^)-(Ш), до соединения (IV), которое представляет собой смесь (Ε^^ν) и (Ζ)-(Γν), с последующим выделением соединения (Е)-ДУ) или его соли в виде осадка где К1 представляет собой арилметил или арилэтил;
    А представляет собой С1-4алкилоксикарбонил; где арил представляет собой фенил.
  10. 10. Способ по п.9, где К1 представляет собой арилметил, где арил является фенилом.
  11. 11. Способ по п.9, где А представляет собой С1-4алкилоксикарбонил, где С1-4алкил является этилом.
  12. 12. Способ по п.10, в котором К1 представляет собой арилметил, где арил является фенилом; А представляет собой С1-4алкилоксикарбонил, где С1-4алкил является этилом.
  13. 13. Способ взаимодействия соединения формулы (Ε^^ν) с соединением (V) в условиях реакции Мицунобу с получением соединения формулы (VI), которое может быть преобразовано в соединение (1) или его соль присоединения кислоты, путем удаления заместителя К1
    - 20 023617 где К1 представляет собой арилметил или арилэтил, где арил является фенилом.
  14. 14. Способ по п.13, в котором К1 представляет собой арилметил, где арил является фенилом.
  15. 15. Соединение формулы (Е)-(Ш)
    Р (Е)-(Ш) или его соли присоединения кислоты, где К1а представляет собой С^алкил, аллил, арилметил или арилэтил;
    А представляет собой С^алкилоксикарбонил или аминокарбонил;
    где арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним С^алкилокси.
  16. 16. Соединение формулы (Ε)-(ΙΙΙ) по п.15, в котором К1а представляет собой арилметил, где арил является фенилом.
  17. 17. Соединение формулы (Е)-(Ш) по п.16, в котором А представляет собой С1_4алкилоксикарбонил.
  18. 18. Соединение формулы (Ε)-(ΙΙΙ) по п.17, где А представляет собой С^алкилоксикарбонил, где С14алкил является этилом.
  19. 19. Соединение формулы (Е)-(1У) или его соль присоединения кислоты, где К1а представляет собой арилметил или арилэтил;
    А представляет собой С^алкилоксикарбонил; где арил представляет собой фенил.
  20. 20. Соединение формулы (Ε)-(ΐν) по п.19, в котором К1а представляет собой арилметил, где арил является фенилом.
EA201490716A 2011-09-30 2012-09-28 Усовершенствованный способ получения 2-[(2e)-2-фтор-2-(3-пиперидинилиден)этил]-1h-изоиндол-1,3(2h)-диона EA023617B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11183477 2011-09-30
PCT/EP2012/069164 WO2013045599A1 (en) 2011-09-30 2012-09-28 Improved process for preparing 2-[(2e)-2-fluoro-2-(3-piperidinylidene)ethyl]-1h-isoindole-1,3(2h)-dione

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490716A1 EA201490716A1 (ru) 2014-07-30
EA023617B1 true EA023617B1 (ru) 2016-06-30

Family

ID=46940502

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490716A EA023617B1 (ru) 2011-09-30 2012-09-28 Усовершенствованный способ получения 2-[(2e)-2-фтор-2-(3-пиперидинилиден)этил]-1h-изоиндол-1,3(2h)-диона

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20150141652A1 (ru)
EP (1) EP2760832B1 (ru)
JP (1) JP6040250B2 (ru)
KR (1) KR101774044B1 (ru)
CN (2) CN105237464B (ru)
AU (1) AU2012314409B2 (ru)
CA (1) CA2845196C (ru)
EA (1) EA023617B1 (ru)
ES (1) ES2550346T3 (ru)
WO (1) WO2013045599A1 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006101603A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones
WO2008005670A2 (en) * 2006-07-05 2008-01-10 Janssen Pharmaceutica N.V. One-pot condensation reduction methods for preparing substituted allylic alcohols
WO2010056633A2 (en) * 2008-11-11 2010-05-20 Janssen Pharmaceutica Nv 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006101603A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones
WO2008005670A2 (en) * 2006-07-05 2008-01-10 Janssen Pharmaceutica N.V. One-pot condensation reduction methods for preparing substituted allylic alcohols
WO2010056633A2 (en) * 2008-11-11 2010-05-20 Janssen Pharmaceutica Nv 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MORROW B.J. ET AL.: "In vitro antibacterial activities of JNJ-Q2, a new broad-spectrum fluoroquinolone", ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, vol. 54, no. 5, 2010, pages 1955-1964, XP002667620, cited in the application, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2845196A1 (en) 2013-04-04
CN105237464A (zh) 2016-01-13
ES2550346T3 (es) 2015-11-06
KR20140077881A (ko) 2014-06-24
WO2013045599A1 (en) 2013-04-04
JP6040250B2 (ja) 2016-12-07
CN103827087A (zh) 2014-05-28
CN105237464B (zh) 2018-06-01
JP2014531457A (ja) 2014-11-27
EP2760832A1 (en) 2014-08-06
KR101774044B1 (ko) 2017-09-01
EP2760832B1 (en) 2015-07-22
US20150141652A1 (en) 2015-05-21
AU2012314409A1 (en) 2014-02-20
CN103827087B (zh) 2016-08-17
CA2845196C (en) 2020-10-13
EA201490716A1 (ru) 2014-07-30
AU2012314409B2 (en) 2016-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2374379T3 (es) Síntesis exo y diastereoselectiva de análogos de himbacina.
JP6672471B2 (ja) ４−フェニル−５−アルコキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−カルボン酸の調製のためのプロセス
KR102441243B1 (ko) 2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-치환된-피리딘-2-일)-3-(1h-테트라졸-1-일)프로판-2-올 및 이의 제조방법
CN107163038B (zh) 化学方法
CN111448192B (zh) 用于制备驱蠕虫的4-氨基-喹啉-3-甲酰胺衍生物的方法
KR102261695B1 (ko) 피리미딘 술파미드 유도체의 제조 방법
MX2009000157A (es) Sintesis de dietil{[5"-(3-fluorofenil)-piridin-2-il]metil}fosfonat o usado en la sintesis de analogos de himbacina.
CN110300756B (zh) 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法及其合成中间体
AU2011218500A1 (en) Process for preparing entecavir and its intermediates
RU2703300C2 (ru) Химический способ получения производных пиримидина и их промежуточных соединений
AU2013214879A1 (en) Methods and intermediates for preparing pharmaceutical agents
JP2024500821A (ja) グルホシネートの調製方法
CN112218853B (zh) 用于立体选择性制备手性2-[(杂)芳烷基硫基]嘧啶类的方法和可由其获得的产物
ITUB20150417A1 (it) Procedimento per la preparazione di composti piperidinici
EA023617B1 (ru) Усовершенствованный способ получения 2-[(2e)-2-фтор-2-(3-пиперидинилиден)этил]-1h-изоиндол-1,3(2h)-диона
JP2015521635A (ja) ソリフェナシン又はその塩の調製方法
CZ2012698A3 (cs) Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru
KR101134021B1 (ko) 새로운 중간체를 이용하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 신규한 제조방법
TW201536759A (zh) 製備嘧啶中間物之方法
RU2813355C2 (ru) Способ стереоселективного получения хиральных 2-[(гетеро)арилалкилсульфанил]пиримидинов и продуктов, полученных из них
US20170057936A1 (en) Process for Preparing 2,4-Diamino-3-Hydroxybutyric Acid Derivatives
EP1394163A1 (en) Bicycloamide derivatives
AU2016228317B2 (en) Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs
JP6085952B2 (ja) ２−オキソプロパンスルトン化合物の製造方法
JP2020529412A (ja) 中間体化合物及び方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM