JP6040250B2 - 2−[(2e)−2−フルオロ−2−(3−ピペリジニリデン)エチル]−1h−イソインドール−1,3(2h)−ジオンを調製するための改良された方法 - Google Patents
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Description
(式中、
R1が、水素、C1〜4アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは3−フェニルアリル(シンナミル)であり;
R2が、C1〜6アルキル、フェニルまたはハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはニトロから選択される1つの置換基で置換されるフェニルであり;
Aが、C1〜4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、またはシアノであり;
Xがハロであり;
ここで、アリールが、フェニル、または1つもしくは2つのC1〜4アルキルオキシ、ハロ、C1〜4アルキル、ニトロ、もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノで置換されるフェニルである)
を特徴とする方法に関する。
(式中、
R1aが、C1〜4アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは3−フェニルアリル(シンナミル)であり;
Aが、C1〜4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、またはシアノであり;
ここで、アリールが、フェニル、または1つもしくは2つのC1〜4アルキルオキシ、ハロ、C1〜4アルキル、ニトロ、もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノで置換されるフェニルである)
の新規な化合物またはその酸付加塩にも関する。
− ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに対する総称であり;
− C1〜4アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、1−メチルエチル、2−メチルプロピルなどの、1〜4個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し;
− C1〜6アルキルは、C1〜4アルキルおよび、例えば、2−メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなどの、5個または6個の炭素原子を有するより高級の同族体を含むことが意図される。
a)R1が、C1〜4アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは3−フェニルアリルであり;または
b)R1が、メチル、エチル、アリル、フェニルエチル、ジフェニルメチル、またはアリールメチルであり、ここで、アリールが、フェニル、またはメトキシ置換されたフェニルであり;特に、R1がアリールメチルであり、ここで、アリールがフェニルであり;または
c)R2が、メチル、エチル、ブチル、イソブチルまたはフェニルであり;特に、R2がメチルであり;または
d)Xがブロモであり;
e)Aが、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、シアノまたはC1〜4アルキルオキシカルボニルであり、ここで、C1〜4アルキルが、メチル、エチル、またはtert−ブチルであり;特に、AがC1〜4アルキルオキシカルボニルであり、ここで、C1〜4アルキルがエチルである。
「異性体」という用語は、同じ組成および分子量を有するが、物理的および/または化学的特性が異なる化合物を意味する。このような物質は、同じ数および種類の原子を有するが、構造が異なる。構造差は、構造の差であってもよく(幾何異性体)または分子における基の異なる空間的配置によるものであってもよい(立体異性体)。
以下の略語が、以下の部において使用される:
塩酸付加塩として単離されるときの式(I)の化合物が、ケトン形態(I)でまたはgem−ジオール形態(VII)(「水和物」)としてまたは可変比率の両方の混合物として存在し得る。しかしながら、塩の中和(遊離アミンの形成)の際、gem−ジオールは、水の分子を自然に解放して、ケトンを形成する。
25g(125.5mmol)のN−boc−3−ピペリドンを、125mlのメタノールに溶解させた。9.1ml(138mmol)のメタンスルホン酸を加え、反応混合物を、室温で数時間、次に、50℃で完了するまで撹拌した。反応混合物を、15.96g(150.6mmol)の炭酸ナトリウムで中和し、125mlのトルエンで希釈し、メタノールを真空下で除去した。得られた懸濁液を、125mlのトルエンでさらに希釈した。固体材料をろ過して取り除き、63mlのトルエンですすぎ、組み合わされたろ液を真空下で濃縮した。残渣を、減圧下で蒸留(100〜105℃、25ミリバール)したところ、7.61gの3,3−ジメトキシピペリジンが無色の液体(収率:42%)(沸点:100〜105℃、25ミリバール)として得られた。
13C NMR(91MHz、クロロホルム−d)δppm 96.69、51.01、47.31、45.90、31.05、24.27。
GC−MS(EI):145(M+)、130(M−Me)、114(M−MeO)。
19.8g(136mmol)の3,3−ジメトキシピペリジンおよび19ml(136mmol)のトリエチルアミンを、136mlのTHFに溶解させた。15.6ml(150mmol)の塩化アリルを加え、反応混合物を、室温で、次に、出発材料の完全な転化まで(2日間)50℃で撹拌した。室温に冷ました後、不溶性材料をろ過して取り除き、数mlのトルエンで洗浄した。組み合わされたろ液および洗浄層を、真空下で濃縮乾固した。油性の残渣を20mlの酢酸エチルに再溶解させ、シリカゲルのパッドを通してろ過した。パッドを100mlの酢酸エチルですすぎ、組み合わされたろ液を真空下で濃縮したところ、20.5gのN−アリル−3,3−ジメトキシピペリジンが得られ、その構造をNMRおよびLC−MSによって確認した(収率:81%)。19gのN−アリル−3,3−ジメトキシピペリジンを、100mlの3MのHCl水溶液および30mlのTHFに溶解させ、60℃で4時間撹拌した。トルエンを反応混合物に加え、層を分離した。水層を真空下で濃縮乾固し、ジクロロメタンで2回共蒸発させた(co−evaporate)。得られた固体を、数mlのアセトン中で撹拌し、次にろ過し、乾燥させたところ、8.5gの化合物(Id).HCl塩(収率:47%)が得られた。
外観:白色の固体。
1H NMR(360MHz、DMSO−d6、ケトンと水和物との混合物)δ=12.19(br.s.,0.55H)、9.51(br.s.,0.45H)、6.10〜5.85(m,1H)、5.62〜5.42(m,2H)、3.92(m,0.55H)、3.82(d,J=7.0Hz、1.1H)、3.78〜3.43(m,2.3H)、3.39〜3.04(m,1.4H)、2.94〜2.73(m,0.9H)、2.67〜2.38(m,0.5H)、2.26(br.s.,0.55H)、2.12(br.s.,0.55H)、1.95〜1.67(m,1.5H)、1.62〜1.44(m,0.55H)。
13C NMR(91MHz、DMSO−d6、ケトン形態のシグナル)δppm 200.80、126.93、125.20、58.49、57.35、48.69、36.89、19.17
13C NMR(91MHz、DMSO−d6、水和物形態のシグナル)δppm 127.69、124.78、90.20、58.41、58.02、51.35、34.25、19.72高分解能MS:C8H14NOについての計算値(ケトン形態、M+H):140.1070、実測値:140.1064。C8H16NO2についての計算値(水和物形態、M+H):158.1176、実測値:158.1190。
8.0g(55.1mmol)の3,3−ジメトキシピペリジンおよび7.1ml(60.6mmol)のフェニルアセトアルデヒドを、83mlのMeTHFに溶解させ、溶液を不活性化する(inert)。2.37gの湿潤した5%のPd/Cを加え、反応混合物を、6バールの水素下で、室温で5時間撹拌する。完了した後、圧力を解放し、触媒をろ過して取り除き、ろ液を真空下で濃縮乾固して、13.7gの粗3,3−ジメトキシ−N−フェネチルピペリジン(定量的な粗収量)を得る。粗アセタールを、66mlの1MのHCl水溶液に溶解させる。水溶液を55mlの酢酸イソプロピルで洗浄し、次に、真空下でゆっくりと濃縮乾固する(温度:60℃)。110mlのMIBKを加え、得られた混合物を、真空下でゆっくりと蒸発させた。110mlのMIBKを再度加え、混合物を2時間還流させてから、室温で一晩撹拌した。懸濁液を濃縮乾固し、残渣を、30mlのアセトニトリルから再結晶させたところ、5.51gの化合物(Ie).HCl塩(収率:42%)が淡黄色の固体として得られた。
1H NMR(360MHz、クロロホルム−d)δ=7.30〜7.23(m,2H)、7.22〜7.14(m,3H)、3.22(s,6H)、2.88〜2.78(m,2H)、2.67〜2.56(m,2H)、2.49(d,J=15.4Hz、4H)、1.67(br.s.,4H)。
13C NMR(91MHz、クロロホルム−d)δppm 140.2、128.5、128.2、125.8、98.0、60.5、57.4、53.7、47.6、33.2、31.1、22.2。
LC−MS:21.38(M−OMe)、250.34(M+H)。
1H NMR(360MHz、DMSO−d6、ケトン形態のシグナル)δppm 12.14(br.s.,1H)、7.33〜7.39(m,2H)、7.24〜7.33(m,3H)、3.99(dd,J=15.4、8.4Hz、1H)、3.87(d,J=15.4Hz、1H)、3.73(d,J=12.1Hz、1H)、3.27〜3.48(m,3H)、3.07〜3.18(m,2H)、2.44〜2.67(m,2H)、2.24〜2.42(m,1H)、2.07〜2.20(m,1H)
13C NMR(151MHz、DMSO−d6、ケトン形態のシグナル)δppm 200.90、137.10、128.76、128.67、126.84、58.90、56.66、51.80、34.42、29.43、19.86
13C NMR(151MHz、DMSO−d6、水和物形態のシグナル)δppm 136.98、128.73、128.67、126.84、90.21、59.14、56.39、49.50、36.88、29.19、19.27
高分解能MS:C13H18NOについての計算値(ケトン形態、M+H):204.1388、実測値:204.1395。C13H20NO2についての計算値(水和物形態、M+H):222.1489、実測値:222.1551。
5.00g(34mmol)の3,3−ジメトキシピペリジンを、69mlのMeTHFに溶解させた。5.71g(41mmol)の炭酸カリウムおよび8.51g(34mmol)のブロモジフェニルメタンを加え、反応混合物を一晩還流させた。室温に冷ました後、無機材料を34mlの水で洗浄した。39mlの1MのHCl水溶液を有機層に加え、得られた二相混合物を還流させ、次に、真空下で濃縮乾固した。半固体残渣を、39mlのMIBK中で還流させた。室温に冷ました後、固体をろ過し、少量のMIBKで洗浄し、乾燥させたところ、7.48gの化合物(If).HCl塩が褐色の(tanned)固体(収率:72%)として得られた。
13C NMR(101MHz、DMSO−d6)δppm 199.93、135.81、134.96、129.35、129.22、128.86、128.56、127.94、73.96、58.62、49.56、36.86、18.54
高分解能MS:C18H20NOについての計算値(ケトン形態、M+H):266.1545、実測値:266.1549。C18H22NO2についての計算値(水和物形態、M+H):284.1651、実測値:284.1654。
37.6ml(37.6mmol)の1MのHCl水溶液を、5g(25.1mmol)のN−boc−3−ピペリドンに加え、反応混合物を室温で数時間撹拌してから、真空下で濃縮した。残渣を、イソプロパノールから再結晶させたところ、3.40gの化合物(Ig).HCl塩が固体(収率:63%)として得られた。
1H NMR(360MHz、DMSO−d6)δppm 9.74(br.s.,2H)、3.66(br.s.,2H)、3.15〜3.36(m,2H)、2.50(m,2H)、1.95〜2.22(m,2H)
8.3mのメタノール中の800mg(5.51mmol)の3,3−ジメトキシピペリジンと750mg(5.51mmol)の2−メトキシベンズアルデヒドとの混合物を、59mg(0.055mmol)の10w/w%のPd/Cの存在下で、1バールの水素下で撹拌した。反応の完了(数時間)後、反応混合物を窒素でパージし、ろ過し、6.6mlの1MのHCl水溶液をろ液に加えた。混合物を真空下で濃縮乾固した。残渣を4.4mlの高温アセトンに再溶解させた。4.4mlのMIBKを高温の溶液に加え、混合物を数時間還流させてから、室温に冷ました。懸濁液をろ過し、収集された固体を、数mlのMIBKで洗浄し、次に、真空下で乾燥させたところ、950mgの化合物(Ih).HCl塩がオフホワイトの固体(収率:68%)として得られた。
1H NMR(360MHz、DMSO−d6、ケトンのシグナル)δppm 11.88(br.s.,1H)、7.63(dd,J=7.5、1.6Hz、1H)、7.35〜7.55(m,1H)、7.14(d,J=7.7Hz、1H)、7.03(td,J=7.3、0.7Hz、1H)、4.35(br.s.,2H)、3.90(dd,J=15.5、9.5Hz、1H)、3.86(s,3H)、3.59(d,J=15.0Hz、1H)、3.50(d,J=11.7Hz、1H)、3.26(q,J=9.9Hz、1H)、2.25〜2.62(m,3H)、2.00〜2.16(m,1H)。
13C NMR(91MHz、DMSO−d6、ケトン形態のシグナル)δppm 200.64、148.10、133.37、131.56、120.47、116.91、111.47、58.91、55.69、53.05、48.90、36.71、19.25。
13C NMR(91MHz、DMSO−d6、水和物形態のシグナル)δppm 148.10、133.37、131.56、120.47、116.91、111.47、90.18、58.91、55.69、51.28、41.06、37.48、19.93。
高分解能MS:C13H18NO2についての計算値(ケトン形態、M+H):220.1332、実測値:220.1326。C13H20NO3についての計算値(水和物形態、M+H):238.1438、実測値:238.1463。
8.3mlのメタノール中の800mg(5.51mmol)の3,3−ジメトキシピペリジンと750mg(5.51mmol)の3−メトキシベンズアルデヒドとの混合物を、59mg(0.055mmol)の10w/w%のPd/Cの存在下で、1バールの水素下で撹拌した。反応の完了(数時間)後、反応混合物を窒素でパージし、ろ過し、6.6mlの1MのHCl水溶液をろ液に加えた。混合物を真空下で濃縮乾固した。残渣を4.4mlの高温アセトン中で懸濁させた。4.4mlのMIBKを加え、アセトンを蒸留して取り除いた。次に、懸濁液を室温に冷まし、ろ過した。収集された固体を、数mlのMIBKで洗浄し、次に、真空下で乾燥させたところ、1.09gの化合物(Ii).HCl塩がオフホワイトの固体(収率:77%)として得られた。
高分解能MS:C13H18NO2についての計算値(ケトン形態、M+H):220.1332、実測値:220.1312。C13H20NO3についての計算値(水和物形態、M+H):238.1438、実測値:238.1444。
1H NMR(360MHz、DMSO−d6、ケトンのシグナル)δppm 12.20(br.s.,1H)、7.30〜7.42(m,2H)、7.17(d,J=7.7Hz、1H)、7.02(dd,J=8.2、2.4Hz、1H)、4.38(br.s.,2H)、3.86(dd,J=15.0、8.8Hz、1H)、3.79(s,3H)、3.57(d,J=15.0Hz、1H)、3.50(d,J=12.1Hz、1H)、3.11〜3.33(m,1H)、2.41〜2.63(m,2H)、2.21〜2.41(m,1H)、2.10(br.s.,1H)
13C NMR(91MHz、DMSO−d6)δppm 200.55、159.32、130.70、129.83、123.30、116.63、115.26、58.70、58.39、55.20、48.88、36.88、19.09
74g(400mmol)のブロモフルオロ酢酸エチルを、トルエン中400ml(400mmol)の1Mのトリメチルホスフィン溶液にゆっくりと加え、反応混合物を室温で一晩撹拌する。化合物(IIa)をろ過し、80mlのトルエンで洗浄し、40℃で、真空下で乾燥させる。収量:90.97g(87%の収率)。
外観:白色の固体。
1H−NMR(360MHz、CDCl3)δ=7.34(dd,J=7.0、43.5Hz、1H)、4.52〜4.33(m,2H)、2.49(d,J=15.0Hz、6H)、1.39(t,J=7.1Hz、3H)。
13C−NMR(90.6MHz、CDCl3)δ=163.51(dd,J=1.8、20.7Hz)、83.80(dd,J=63.0、206.3Hz)、64.05、14.11、6.81(d,J=52.6Hz)。
31P−NMR(162MHz、CDCl3)δ=35.05(d,2JP−F=64.6Hz)。
19F NMR(376MHz、クロロホルム−d)δppm−212.30(dd,J=65.2、43.9Hz、1F)。
74g(400mmol)のブロモフルオロ酢酸エチルを、400mlのトルエンに溶解された58.8ml(400mmol)のトリエチルホスフィンにゆっくりと加える。反応混合物を、室温で一晩、次に、0℃で数時間撹拌してから、化合物(IIb)をろ過し、80mlのトルエンで洗浄し、乾燥させる。収量:102g(84%)。
外観:白色の固体(融点:135〜210℃)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=7.47(dd,J=6.8、43.3Hz、1H)、4.25(q,J=7.1Hz、2H)、2.65(qddd,J=7.7、13.6、15.6、51.8Hz、6H)、1.21(t,J=7.0Hz、3H)、1.22(td,J=7.8、19.1Hz、9H)。
13C−NMR(101MHz、CDCl3)δ=163.3(dd,J=1.5、20.5Hz)、83.60(dd,J=52.8、206.9Hz)、63.53、13.55、11.3(d,J=44.8Hz)、5.6(d,J=5.9Hz)。
19F−NMR(377MHz、CDCl3)δ=−209.53(d,2JP−F=55.6Hz)。
31P−NMR(162MHz、CDCl3)δ=44.07(d,2JP−F=56.7Hz)。
3.71g(20mmol)のブロモフルオロ酢酸エチルを、50mlの酢酸エチル中5ml(20mmol)のトリブチルホスフィンの溶液に加えた。溶液を室温で一晩撹拌してから、真空下で濃縮したところ、粗化合物(IIc)が半固体化合物(粗収量:定量的)として得られた。
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.55(dd,J=43.3、6.5Hz、1H)、4.42(q,J=7.1Hz、2H)、2.53〜2.89(m,6H)、1.62〜1.74(m,6H)、1.49〜1.59(m,6H)、1.39(t,J=7.2Hz、3H)、0.98(t,J=7.3Hz、9H)
13C NMR(101MHz、クロロホルム−d)δppm 163.77(dd,J=20.9、1.8Hz)、83.17(dd,J=208.3、53.5Hz)、63.74、23.74(d,J=16.1Hz)、23.43(d,J=5.1Hz)、17.94(d,J=43.3Hz)、13.85、13.11
31P NMR(162MHz、クロロホルム−d)δppm 38.94(d,2JP−F=55.3Hz)。
19F NMR(376MHz、クロロホルム−d)δppm−208.67(dd,J=56.1、43.4Hz、1F)。
4.57g(24.7mmol)のブロモフルオロ酢酸エチルを、25mlのTHF中5g(24.7mmol)のトリイソブチルホスフィンの溶液に加えた。溶液を室温で4日間撹拌してから、真空下で濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させて、固体を形成した。固体を数mlのトルエン中で再懸濁させ、ろ過し、洗浄し、真空下で乾燥させたところ、1.07gの化合物(IId)(収率:11%)が得られた。
外観:白色の固体(融点:101℃)。
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ=7.64(dd,J=6.5、42.6Hz、1H)、4.39〜4.07(m,2H)、2.71(ddd,J=6.0、13.4、15.5Hz、3H)、2.50(ddd,J=6.5、14.2、15.5Hz、3H)、2.24〜2.04(m,3H)、1.24(t,J=7.2Hz、3H)、1.03(d,J=6.8Hz、9H)、1.00(d,J=6.5Hz、9H)
13C NMR(101MHz、クロロホルム−d)δ=163.8(dd,J=2.5、20.5Hz)、83.2(dd,J=53.6、210.5Hz)、63.4、27.8(d,J=38.9Hz)、24.5、24.4、24.3、24.2、23.2(d,J=4.4Hz)、13.6
19F−NMR(377MHz、CDCl3)δ=−123.75(d,2JP−F=56.4Hz)。
31P−NMR(162MHz、CDCl3)δ=37.82(d,2JP−F=56.7Hz)。
高分解能MS(ホスホニウムカチオン):C16H33FO2Pについての計算値(ホスホニウムカチオン):307.2202;実測値:307.2225。
3.52g(19mmol)のブロモフルオロ酢酸エチルを、15mlのジクロロメタン中5g(19mmol)のトリフェニルホスフィンの溶液に加えた。反応混合物を室温で撹拌した後、真空下で濃縮する。残渣を、高温の酢酸エチル−イソプロパノール(80/20)中で再懸濁させ、次に、室温に冷ました後、ろ過し、真空下で乾燥させたところ、4.54gの化合物(IIe)(収率:54%)が得られる。
外観:白色の固体。
1H NMR(360MHz、クロロホルム−d)δppm 9.71(dd,J=41.7、5.9Hz、1H)、8.01(dd,J=13.2、8.1Hz、6H)、7.79〜7.89(m,3H)、7.71(td,J=7.9、3.7Hz、6H)、4.11(q,J=7.2Hz、2H)、1.00(t,J=7.1Hz、3H)
13C NMR(91MHz、クロロホルム−d)δppm 163.34(dd,J=21.5、2.8Hz、1C)、135.70(d,J=3.5Hz、3C)、134.75(d,J=10.4Hz、6C)、130.34(d,J=13.1Hz、6C)、114.53〜115.85(m,3C)、83.61〜86.96(m,1C)、63.60(s,1C)、13.56(s,1C)
4.27g(25mmol)のブロモフルオロ酢酸メチルを、トルエン中のトリメチルホスフィンの1Mの溶液25ml(25mmol)に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ろ過し、収集された固体を、数mlのトルエンで洗浄し、次に、真空下で乾燥させたところ、5.88gの化合物(IIf)が白色の固体(収率:95%)として得られた。
外観:白色の固体(融点:110℃)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=6.88(dd,J=7.4、43.4Hz、1H)、3.87(s,3H)、2.18(d,J=15.6Hz、9H)
13C NMR(101MHz、DMSO−d6)δppm 163.51(d,J=22.7Hz)、83.82(dd,J=199.5、58.7Hz)、54.01、5.47(d,J=51.4Hz)
19F NMR(376MHz、DMSO−d6)δ=−212.44(dd,J=64.9、43.6Hz、1F)
31P NMR(162MHz、DMSO−d6)δ=35.75(d,J=65.2Hz、1P)
高分解能MS(ホスホニウムカチオン):C6H13FO2Pについての計算値(ホスホニウムカチオン):167.0637;実測値:167.0645。
10.65gのブロモフルオロ酢酸t−ブチルを、トルエン中のトリメチルホスフィンの1Mの溶液50ml(50mmol)に加え、反応混合物を、室温で一晩、次に、0℃で数時間撹拌した。形成された固体をろ過し、数mlのトルエンで洗浄し、真空下で乾燥させた。10.55gの化合物(IIg)が得られた(収率:73%)。
外観:白色の固体(融点:97.8℃)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=6.69(dd,J=7.3、43.6Hz、1H)、2.14(d,J=15.4Hz、9H)、1.51(s,9H)
13C NMR(101MHz、DMSO−d6)δ=161.9(d,J=21.3Hz)、86.4、83.4(dd,J=200.3、58.7Hz)、27.5、5.7(d,J=51.4Hz)
19F NMR(376MHz、DMSO−d6)δ=−209.98(dd,J=65.6、43.7Hz、1F)
31P NMR(162MHz、DMSO−d6)δ=35.17(d,J=65.2Hz、1P)
高分解能MS(ホスホニウムカチオン):C9H19FO2Pについての計算値(ホスホニウムカチオン):209.1107;実測値:209.1111。
トルエン中のトリメチルホスフィンの1Mの溶液100ml(100mmol)を、150mlのMeTHF中15.60g(100mmol)のブロモフルオロアセトアミドの溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に、化合物(IIh)をろ過し、数mlのトルエンで洗浄し、真空下で乾燥させた。収量:7.60g(33%)。
外観:白色の固体(融点:166.5℃)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ=8.33(br.s.,1H)、8.28(br.s.,1H)、6.49(dd,J=6.0、44.8Hz、1H)、2.08(dd,J=0.5、15.4Hz、9H)
13C NMR(101MHz、DMSO−d6)δ=165.1(d,J=52.1Hz)、84.9(dd,J=63.8、209.1Hz)、5.7(d,J=18.3Hz)
19F NMR(376MHz、DMSO−d6)δ=−205.4(dd,J=44.9、64.8Hz、1F)
31P NMR(162MHz、DMSO−d6)δ=65.2(d,J=65.2Hz、1P)
高分解能MS(ホスホニウムカチオン):測定値:152.069、理論値(theor.):152.0641
元素分析:計算値:C(25.88%)、H(5.21%)、N(6.04%)実測値:C(25.78%)、H(5.24%)、N(5.90%)。
化合物(III)の形成の結果が、以下の表に報告される。
30g(124mmol)の94w/w%の化合物(Ia).HCl塩を、124mlのトルエン中で懸濁させる。124mlの水および13.14gの炭酸ナトリウムを加え、得られた混合物を、室温で数分間撹拌してから、デカンテーションする。2つの層を分離し、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に、ろ過して、トルエン中16.6w/w%の化合物(Ia)の溶液142gを得る。化合物(Ia)のそのように得られた溶液を、38.8g(148mmol)の化合物(IIa)の懸濁液に0℃で加える。22.5g(148mmol)のDBUを加え、反応混合物を、0℃で一晩撹拌した後、62mlの水でクエンチする。2つの層を分離し、有機層を、62mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して、トルエン中12.9w/w%の化合物(IIIa)の溶液251.7gを得て、それを次の工程にそのまま使用する。(収率:96%、E/Z比:80/20)。
外観:淡黄色の液体、急速に黒ずむ。
1H NMR(361MHz、クロロホルム−d)δppm 7.17〜7.46(m,5H)、4.19(q,J=7.0Hz、2H)、3.56〜3.66(m,4H)、2.52〜2.55(m,2H)、2.37〜2.40(m,2H)、1.69〜1.75(m,2H)、1.22(t,J=7.1Hz、3H)
19F NMR(377MHz、クロロホルム−d)δ=−128.28(s,1F)。
外観:白色の固体(融点:103.5℃)。
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ=10.66(br.s.,1H)、7.74(d,J=8.1Hz、2H)、7.52(d,J=7.1Hz、2H)、7.44〜7.36(m,1H)、7.36〜7.30(m,2H)、7.16(d,J=8.1Hz、2H)、4.85(d,J=13.6Hz、1H)、4.31(d,J=5.3Hz、2H)、4.20〜4.04(m,2H)、3.89(ddd,J=4.2、8.1、13.7Hz、1H)、3.58〜3.44(m,1H)、3.22〜3.04(m,1H)、2.72(td,J=4.2、14.5Hz、1H)、2.35(s,3H)、2.25(tdd,J=4.3、10.3、14.5Hz、1H)、2.14〜1.98(m,1H)、1.95〜1.82(m,1H)、1.18(t,J=7.2Hz、3H)
13C NMR(101MHz、クロロホルム−d)δppm 159.68(d,J=35.2Hz)、145.06(d,J=259.7Hz)、142.57、139.91、131.17、129.90、129.15、128.72、128.41、125.79、121.84(d,J=19.8Hz)、61.96、59.27、50.85、49.40(d,J=5.1Hz)、22.74(d,J=8.1Hz)、21.21、20.85、13.79。
19F NMR(376MHz、クロロホルム−d)δppm−118.96(br.s.,1F)
LC−高分解能MS:C16H21FNO2についての計算値(化合物E−(IIIa)+H):287.1551;実測値:278.1563
元素分析:C23H28FNO5Sについての計算値:C(61.45%)、H(6.28%)、N(3.12%);実測値:C(60.67%)、H(6.24%)、N(3.14%)
外観:淡黄色の液体、急速に黒ずむ。
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.22〜7.34(m,5H)、4.28(q,J=7.2Hz、2H)、3.62(s,2H)、3.25(d,J=3.0Hz、2H)、2.73〜2.80(m,2H)、2.51〜2.58(m,2H)、1.72(dt、J=11.5、5.5Hz、2H)、1.33(t,J=7.0Hz、3H)
13C NMR(101MHz、クロロホルム−d)δppm 161.40(d,J=35.2Hz,)、141.78(d,J=250.9Hz)、137.38(d,J=2.9Hz)、129.14、128.30、127.26、62.45、61.18、52.84、51.88(d,J=11.7Hz)、25.46(d,J=1.5Hz)、24.95、14.14
19F NMR(377MHz、クロロホルム−d,)δ=−128.47(s,1F)
外観:白色の固体(融点:167.1℃)
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 10.63(br.s.,1H)、7.74(d,J=8.3Hz、2H)、7.52(d,J=6.8Hz、2H)、7.34〜7.42(m,1H)、7.26〜7.34(m,2H)、7.15(d,J=7.8Hz、2H)、4.33(d,J=5.3Hz、2H)、4.20〜4.28(m,3H)、4.17(d,J=13.6Hz、1H)、3.70(ddd,J=13.6、7.7、2.6Hz、1H)、3.39〜3.53(m,1H)、3.08〜3.30(m,2H)、2.43〜2.59(m,1H)、2.35(s,3H)、1.94〜2.09(m,1H)、1.87(s,1H)、1.30(t,J=7.2Hz、3H)。
13C NMR(101MHz、クロロホルム−d)δppm 159.83(d,J=35.2Hz)、144.46(d,J=263.4Hz)、142.50、139.92、131.16、129.91、129.15、128.72、128.32、125.79、121.54(d,J=10.3Hz)、61.80、59.19、50.84、48.35(d,J=11.7Hz)、23.07、21.20、21.16、13.89。
19F NMR(376MHz、クロロホルム−d)δppm−120.65(br.s.,1F)
LC−高分解能MS:C16H21FNO2についての計算値(化合物(Z)−(IIIa)+H):287.1551;実測値:278.1559
元素分析:C23H28FNO5Sについての計算値:C(61.45%)、H(6.28%)、N(3.12%);実測値:C(60.91%)、H(6.34%)、N(3.15%)
1.0g(6.68mmol)の化合物(Ib).HCl塩、2.09g(8.02mmol)の化合物(IIa)および924mg(6.68mmol)の炭酸カリウムを、13mlのトルエン中で懸濁させた。0℃に冷却した後、1.21ml(8.02mmol)のDBUを加え、反応混合物を0℃で一晩撹拌した。13mlの水を、反応混合物に加え、数分間撹拌した後、2つの層を分離した。水層を、13mlのトルエンで抽出し、組み合わされた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して、トルエン中の化合物(IIIb)の0.94w/w%の溶液50.6g(その場での収率:35%)を得た。溶液を真空下で濃縮し、残渣を、シリカゲルのパッドを通したろ過(溶離剤:アセトン)によって精製したところ、404mgの精製された生成物(収率:30%)が得られた。E/Z比:96/4。
外観:薄いオレンジ色の油。
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 4.27(q,J=7.2Hz、2H)、3.52(d,J=2.0Hz、2H)、2.47〜2.51(m,2H)、2.34〜2.39(m,1H)、2.34(s,3H)、1.71〜1.79(m,2H)、1.34(t,J=7.1Hz、3H)
13C NMR(101MHz、クロロホルム−d)δppm 161.04(d,J=35.9Hz、1C)、142.15(d,J=250.9Hz、1C)、130.39(d,J=13.9Hz、1C)、61.21、55.40、54.36(d,J=5.1Hz、1C)、46.13(s,1C)、24.90(d,J=2.2Hz、1C)、24.53(d,J=8.8Hz、1C)、14.08
19F NMR(376MHz、クロロホルム−d)δppm−129.72(br.s.,1F)
高分解能MS:C10H17FNO2についての計算値(化合物(IIIb)+H):202.1238;実測値:202.1225
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 3.12(d,J=3.0Hz、2H)
13C NMR(101MHz、クロロホルム−d)δppm 61.13、55.49、53.78(d,J=11.7Hz、1C)、25.29(d,J=2.2Hz、1C)
19F NMR(376MHz、クロロホルム−d)δppm−129.12(br.s.,1F)
化合物(IIIa)と同じ手順を用いて、化合物(Ic).HCl塩および(IIa)から化合物(IIIc)を得た。収率:65%。E/Z比:85/15。
外観:淡黄色の液体、急速に黒ずむ。
1H NMR(360MHz、クロロホルム−d)δppm 1.13(t,J=7.32Hz、3H)1.34(t,J=7.14Hz、3H)1.77(dd,J=6.59、5.12Hz、2H)2.40(td,J=6.40、2.56Hz、2H)2.48〜2.56(m,2H)2.60(d,J=5.49Hz、2H)3.62(d,J=1.46Hz、2H)4.28(q,J=7.32Hz、3H)
1H NMR(360MHz、クロロホルム−d)δppm 1.13(t,J=7.32Hz、3H)1.34(t,J=7.14Hz、3H)1.77(dd,J=6.59、5.12Hz、2H)2.52(q,J=7.32Hz、2H)2.56〜2.62(m,2H)2.73〜2.81(m,2H)3.21(d,J=2.93Hz、2H)4.28(q,J=7.32Hz、2H)
化合物(IIIa)と同じ手順を用いて、化合物(Id).HCl塩および(IIa)から化合物(IIId)を得た。収率:40%、E/Z比:90/10
外観:淡黄色の液体、急速に黒ずむ。
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 1.33(t,J=7.05Hz、3H)1.68〜1.81(m,2H)2.33〜2.46(m,2H)2.50〜2.61(m,2H)3.02〜3.14(m,2H)3.57(d,J=2.01Hz、2H)4.27(d,J=7.05Hz、2H)5.12〜5.29(m,2H)5.77〜5.99(m,1H)
13C NMR(91MHz、クロロホルム−d)δppm 14.42(s,1C)20.91(s,1C)23.50(d,J=7.61Hz、1C)49.69(d,J=4.84Hz、1C)50.99(s,1C)58.28(s,1C)62.67(s,1C)125.91(s,1C)127.17(s,1C)145.65(d,J=260.90Hz、1C)160.47(d,J=31.80Hz、1C)
19F NMR(377MHz、クロロホルム−d,)δ=−128.85(s,1F)
化合物(IIIa)と同じ手順を用いて、化合物(Ie).HCl塩および(IIa)から化合物(IIIe)を得た。収率:86%。E/Z比:93/7。
外観:淡黄色の液体、急速に黒ずむ。
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ=7.28〜7.24(m,2H)、7.19〜7.15(m,3H)、4.26(q,J=7.2Hz、2H)、3.69(d,J=2.0Hz、2H)、2.85〜2.81(m,2H)、2.68〜2.63(m,2H)、2.63〜2.60(m,2H)、2.38(dt、J=2.6、6.5Hz、2H)、1.77〜1.73(m,2H)、1.31(t,J=7.1Hz、3H)。
13C NMR(101MHz、クロロホルム−d)δ=160.9(d,J=35.4Hz)、142.0(d,J=251.3Hz)、139.9、130.3(d,J=13.4Hz)、128.5、128.1、125.8、61.0、59.8、53.3、52.1(d,J=4.6Hz)、33.6、25.0(d,J=8.1Hz)、24.6(d,J=1.7Hz)、13.9。
19F NMR(377MHz、クロロホルム−d,)δ=−128.85(s,1F)。
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d、Z−異性体のシグナル)δ=7.28〜7.24(m,2H)、7.19〜7.15(m,3H)、4.25(q,J=7.1Hz、2H)、3.26(d,J=3.0Hz、2H)、2.85〜2.81(m,2H)、2.80〜2.73(m,4H)、2.68〜2.63(m,2H)、1.77〜1.71(m,2H)、1.31(t,J=7.1Hz、3H)。
13C NMR(101MHz、クロロホルム−d、Z−異性体のシグナル)δ=161.1(d,J=35.8Hz)、141.5(d,J=250.9Hz)、139.9、130.1(d,J=11.7Hz)、128.5、128.1、125.8、60.9、59.8、53.2、51.7(d,J=11.6Hz)、33.5、25.4(d,J=1.5Hz)、24.6(d,J=1.7Hz)、13.9。
19F NMR(377MHz、クロロホルム−d、Z−異性体のシグナル)δ=−128.48(s,1F)。
化合物(IIIa)に使用される手順と同じ手順を用いて、化合物(If).HCl塩および(IIa)から化合物(IIIf)を得た。
外観:淡黄色の液体、急速に黒ずむ。
化合物(IIIa)に使用される手順と同じ手順を用いて、化合物(Ig).HCl塩および(IIa)から化合物(IIIg)を得た。
外観:淡黄色の液体、急速に黒ずむ。
化合物(IIIa)に使用される手順と同じ手順を用いて、化合物(Ih).HCl塩および(IIa)から化合物(IIIh)を得た。
外観:淡黄色の液体、急速に黒ずむ。
1H NMR(360MHz、クロロホルム−d)δppm 7.32(dd,J=7.5、1.6Hz、2H)、7.23(td,J=7.9、1.8Hz、2H)、6.92(td,J=7.5、1.1Hz、2H)、6.86(d,J=8.4Hz、2H)、4.20(q,J=7.3Hz、2H)、3.81(s,3H)、3.62〜3.68(m,4H)、2.54〜2.63(m,2H)、2.37(td,J=6.5、2.7Hz、2H)、1.68〜1.79(m,2H)、1.24(t,J=7.1Hz、3H)
13C NMR(91MHz、クロロホルム−d)δppm 160.97(d,J=36.7Hz、1C)、157.73(s,1C)、142.06(d,J=247.7Hz、1C)、130.62(s,1C)、128.07(s,1C)、125.67(s,1C)、120.16(s,1C)、110.29(s,1C)、61.04(s,1C)、55.51(s,1C)、55.28(s,1C)、52.76(s,1C)、52.47(d,J=4.8Hz、1C)、25.00(d,J=8.3Hz、1C)、24.59(d,J=2.1Hz、1C)、13.95(s,1C)
化合物(IIIa)と同じ手順を用いて、化合物(Ia).HCl塩および(IIf)から化合物(IIIk)を得た。
外観:淡黄色の液体、急速に黒ずむ。
1H NMR(600MHz、クロロホルム−d)δppm 7.28〜7.34(m,4H)、7.23〜7.28(m,1H)、3.70(s,3H)、3.59(br.s、4H)、2.48〜2.56(m,2H)、2.39(td,J=6.4、2.6Hz、2H)、1.67〜1.76(m,2H)
13C NMR(151MHz、クロロホルム−d)δppm 161.50(d,J=36.2Hz)、142.05(d,J=248.1Hz)、137.69、130.82(d,J=13.2Hz)、129.25、128.21、127.16、62.61、52.78、52.63(d,J=5.5Hz)、51.93、25.14(d,J=8.8Hz)、24.65。
高分解能MS:C15H18FNO2についての計算値(M+°):263.1322、実測値:263.1325。
1H NMR(600MHz、クロロホルム−d)δppm 7.28〜7.34(m,5H)、3.81(s,3H)、3.59(s,2H)、3.22(d,J=3.0Hz、2H)、2.76(td,J=6.4、1.9Hz、2H)、2.48〜2.56(m,2H)、1.67〜1.76(m,2H)。
13C NMR(151MHz、クロロホルム−d)δppm 161.85(d,J=35.1Hz)、141.50(d,J=250.3Hz)、137.64、130.97(d,J=12.1Hz)、129.06、128.27、127.18、62.58、52.89、52.63(d,J=5.5Hz)、52.00、25.52(d,J=2.2Hz)、25.09。
高分解能MS:C15H18FNO2についての計算値(M+°):263.1322、実測値:263.1328。
トルエン中の溶液中の437mmolの化合物(IIIa)を、0℃に冷却する。トルエン中の65w/w%の水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム(Red−Al)溶液212g(682mmol)を加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌し、過剰のRed−Alを、77mlのアセトンでクエンチし、反応混合物を室温まで温める。568mlの水および235mlの50w/w%の水酸化ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を50℃まで温めてからデカンテーションする。2つの層を分離し、有機層を、437mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮する。1170mlのヘプタンを油性の残渣に加え、得られた固体をろ過し、188mlのジイソプロピルエーテルから再結晶させたところ、53.5gの化合物(E)−(IVa)が得られる。収率:52%、E/Z比>99/1。
1H NMR(360MHz、クロロホルム−d)δppm 1.51〜1.71(m,2H)2.20〜2.30(m,2H)2.51(t,J=5.90Hz、2H)2.96(d,J=1.46Hz、2H)3.54(s,2H)4.15(d,J=23.05Hz、2H)7.13〜7.36(m,5H)
13C NMR(91MHz、クロロホルム−d)δppm 24.18(d,J=7.61Hz、1C)25.39(s,1C)53.97(d,J=7.61Hz、1C)54.15(s,1C)57.87(d,J=31.83Hz、1C)63.21(s,1C)116.05(d,J=16.61Hz、1C)127.73(s,1C)128.75(s,2C)129.69(s,2C)137.85(s,1C)152.75(dd,J=248.43、1.00Hz、1C)
19F NMR(377MHz、クロロホルム−d)δppm−120.14(s,1F)
元素分析:計算値:C(71.46%)、H(7.71%)、F(8.07%)、N(5.95%)、O(%);実測値:C(71.38%)、H(7.91%)、N(5.99%)
トルエン中の水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム(Red−Al)の70w/w%の溶液5.6ml(19.5mmol)を、0℃に保持されたトルエン中の化合物(IIIe)の7.8w/w%の溶液38g(10.2mmol)に加えた。0℃で1時間後、過剰のRed−Alを、1.2ml(16.4mmol)のアセトンでクエンチし、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を50℃まで温め、14mlの水および水酸化ナトリウムの50w/w%の水溶液5.5ml(105mmol)を加えた。層を分離し、有機層を、14mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で蒸発乾固させたところ、2.40gの粗化合物(IVe)(LC−アッセイ:94.1w/w%、E/Z比:92/8、収率:89%)が得られた。粗生成物を、6mlのDBEから再結晶させたところ、1.87gの化合物(E)−(IVe)が固体生成物(収率:73%、E/Z比:98/2)として得られた。母液のLC分析により、化合物(E)−(IVe)の選択的沈殿の証拠として、40/60のE/Z比が示された。
外観:褐色の固体(融点:110.5℃)。
13C NMR(101MHz、クロロホルム−d)δppm 152.80(d,J=247.9Hz)、139.94、128.61、128.42、126.11、115.20(d,J=16.1Hz)、60.27、57.04(d,J=31.5Hz)、53.88(d,J=8.1Hz)、53.81、33.39、25.06(d,J=1.5Hz)、23.76(d,J=8.1Hz)
19F NMR(376MHz、クロロホルム−d)δppm−119.40(t,J=23.0Hz、1F)
高分解能MS:C15H21NOFについての計算値(M+H):250.1607、実測値:250.1604。
元素分析:計算値:C(72.26%)、H(8.09%)、F(7.62%)、N(5.62%)、O(6.42%);実測値:C(71.29%)、H(8.20%)、N(5.51%)
28.2g(120mmol)の化合物(E)−(IVa)および18.4ml(132mmol)のトリエチルアミンを、180mlのトルエンに0℃で溶解させる。14.4g(125.8mmol)の塩化メタンスルホニルをゆっくりと加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌する。形成されたトリエチルアミン塩酸塩を、120mlの冷水で洗い落とし、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、22.2g(120mmol)のフタルイミドカリウム(化合物(V)、M=K)の懸濁液および60mlのトルエン中2.43g(6.6mmol)のTBAIに加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に、120mlの水で洗浄し、ろ過し、真空下で濃縮する。残渣を30mlのイソプロパノールから結晶化させたところ、33gの白色の固体が得られる。収率:76%。
外観:白色の固体(融点:125.1℃)。
13C NMR(91MHz、クロロホルム−d)δppm 24.14(s,1C)25.24(d,J=1.38Hz、1C)35.39(d,J=32.52Hz、1C)53.94(s,1C)54.35(d,J=7.61Hz、1C)63.31(s,1C)117.42(d,J=12.46Hz、1C)123.83(s,1C)125.73(s,1C)127.53(s,1C)128.68(d,J=4.15Hz、2C)129.46(s,1C)129.67(s,1C)132.47(s,1C)134.45(s,254C)134.26〜134.58(m,2C)138.46(s,1C)147.70(d,J=248.43Hz、1C)168.04(s,1C)
19F NMR(377MHz、クロロホルム−d)δppm−118.91(s,1F)
元素分析:計算値:C(72.51%)、H(5.81%)、F(5.21%)、N(7.69%)、O(8.78%);実測値:C(72.68%)、H(5.84%)、N(7.66%)
8.43ml(42.5mmol)のDIADを、85mlのトルエン中の10g(42.5mmol)の化合物(E)−(IVa)、6.25g(42.5mmol)のフタルイミドおよび11.15g(42.5mmol)のトリフェニルホスフィンの低温(−10℃)の溶液に滴下して加えた。−10℃で24時間後、水を加えた。不溶性材料をろ過して取り除き、ろ液をデカンテーションさせた。2つの層を分離し、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を、イソプロパノールから再結晶させたところ、10.2gの化合物(VIa)(収率:66%)が得られた。化合物(IIIa)のメシレートを介して得られた化合物(VIa)のものと同一のNMRおよびMSスペクトル。
0.49ml(6.32mmol)の塩化メタンスルホニルを、0℃に保持された9mlのトルエン中の1.50g(6.02mmol)の化合物(IVe)および0.92ml(6.62mmol)のトリエチルアミンの溶液に10分間にわたって加える。0℃で1時間後、6mlの水を加えた。層を分離し、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。そのように得られたメシレートの溶液を、1.17g(6.32mmol)のフタルイミドカリウム(化合物(V)、M=K)の懸濁液および3mlのトルエン中133mg(0.36mmol)のTBAIに5分間にわたって加えた。反応混合物を、10℃で2時間、次に、室温で一晩撹拌した。6mlの水を加え、不溶性材料をろ過して取り除き、ろ液をデカンテーションさせ、水層を廃棄し、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して、トルエン中の化合物(VIe)の4.6w/w%の溶液25.12g(その場での収率:51%)を得た。溶液を真空下で濃縮し、残渣を、n−ブタノールから再結晶させたところ、1.02gの化合物(VIe)が得られた。母液を真空下で濃縮し、シリカゲルのパッドを通してろ過した(溶離剤:ヘプタン−酢酸エチル1/1〜1/3)ところ、さらに0.11gの化合物(VIe)が得られた。合わせた収率:47%。
外観:白色の固体(融点:97.0℃)。
13C NMR(151MHz、クロロホルム−d)δppm 167.60、147.56(d,J=247.0Hz)、140.27、134.04、131.98、128.71、128.39、126.03、123.41、117.02(d,J=15.4Hz)、60.50、53.95、53.84(d,J=7.7Hz)、34.99(d,J=32.9Hz)、33.73、24.92、23.71(d,J=7.7Hz)
19F NMR(377MHz、クロロホルム−d,)δ=−117.73(s,1F)。
高分解能MS:C23H24N2O2Fについての計算値(M+H):379.1822、実測値:379.1820。
元素分析:計算値:C(73.00%)、H(6.13%)、F(5.02%)、N(7.40%)、O(8.46%);実測値:C(72.53%)、H(6.42%)、N(7.32%)
化合物(VIa)からの化合物(1).HCl塩:
9.8ml(90.6mmol)のクロロギ酸1−クロロエチルを、0℃に保持された165mlのトルエン中の30g(82.3mmol)の化合物(E)−(Va)の溶液にゆっくりと加える。反応混合物を、室温で1時間、次に、80℃で1時間撹拌し、ろ過する。24mlのエタノールおよびイソプロパノール中6MのHCl溶液15.35ml(90.6mmol)をろ液に加え、得られた混合物を、4時間還流させてから、0℃に冷却する。沈殿物をろ過し、16mlのアセトンおよび16mlのトルエンで洗浄し、真空下で乾燥させたところ、21.94gの化合物(1).HCl塩が得られる。収率:86%。NMRおよびMSデータは、文献のデータと同一である。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 化合物(1)、またはその酸付加塩
を調製するための方法であって、
a)反応不活性溶媒中で、式(I)の化合物を、式(II)の化合物
(式中、
R 1 が、水素、C 1〜4 アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは3−フェニルアリルであり;
R 2 が、C 1〜6 アルキル、フェニルまたはハロ、ヒドロキシ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはニトロから選択される1つの置換基で置換されるフェニルであり;
Aが、C 1〜4 アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、またはシアノであり;
Xがハロであり;
ここで、アリールが、フェニル、または1つもしくは2つのC 1〜4 アルキルオキシ、ハロ、C 1〜4 アルキル、ニトロ、またはジ(C 1〜4 アルキル)アミノで置換されるフェニルである)
と反応させる工程と、
b)(E)−(III)と(Z)−(III)との混合物である化合物(III)を、(E)−(IV)と(Z)−(IV)との混合物である化合物(IV)へと還元した後、化合物(E)−(IV)またはその塩を沈殿物として単離する工程と、
c)光延反応条件下で、式(E)−(IV)の化合物を、化合物(V)と反応させ、それによって、当該技術分野において公知の脱保護方法を用いて、置換基R 1 を除去することによって、任意に酸付加塩の形態で、化合物(1)へと転化される式(VI)の化合物を得る工程と
を特徴とする方法。
[2] R 1 が、C 1〜4 アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは3−フェニルアリルであり、ここで、アリールがフェニルである、[1]に記載の方法。
[3] R 2 が、メチル、エチル、ブチル、イソブチルまたはフェニルであり、Xがブロモであり、Aが、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、シアノまたはC 1〜4 アルキルオキシカルボニルであり、ここで、C 1〜4 アルキルが、メチル、エチル、またはtert−ブチルである、[2]に記載の方法。
[4] R 1 がアリールメチルであり、ここで、アリールがフェニルであり、R 2 がメチルであり、Xがブロモであり、Aが、C 1〜4 アルキルオキシカルボニルであり、ここで、C 1〜4 アルキルがエチルである、[1]〜[3]のいずれかに記載の方法。
[5] 式(III)の化合物を調製するための方法であって、反応不活性溶媒中で、式(I)の化合物を、式(II)の化合物
(式中、
R 1 が、水素、C 1〜4 アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは3−フェニルアリルであり;
R 2 が、C 1〜6 アルキル、フェニルまたはハロ、ヒドロキシ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはニトロから選択される1つの置換基で置換されるフェニルであり;
Aが、C 1〜4 アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、またはシアノであり;
Xがハロであり;
ここで、アリールが、フェニル、または1つもしくは2つのC 1〜4 アルキルオキシ、ハロ、C 1〜4 アルキル、ニトロ、もしくはジ(C 1〜4 アルキル)アミノで置換されるフェニルである)
と反応させる工程を特徴とする方法。
[6] R 1 が、C 1〜4 アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは3−フェニルアリルであり、ここで、アリールがフェニルである、[5]に記載の方法。
[7] R 2 が、メチル、エチル、ブチル、イソブチルまたはフェニルであり、Xがブロモであり、Aが、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、シアノまたはC 1〜4 アルキルオキシカルボニルであり、ここで、C 1〜4 アルキルが、メチル、エチル、またはtert−ブチルである、[6]に記載の方法。
[8] R 1 がアリールメチルであり、ここで、アリールがフェニルであり、R 2 がメチルであり、Xがブロモであり、Aが、C 1〜4 アルキルオキシカルボニルであり、ここで、C 1〜4 アルキルがエチルである、[7]に記載の方法。
[9] (E)−(III)と(Z)−(III)との混合物である化合物(III)を、(E)−(IV)と(Z)−(IV)との混合物である化合物(IV)へと還元した後、化合物(E)−(IV)またはその塩
(式中、
R 1 が、水素、C 1〜4 アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは3−フェニルアリルであり;
Aが、C 1〜4 アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、またはシアノであり;
ここで、アリールが、フェニル、または1つもしくは2つのC 1〜4 アルキルオキシ、ハロ、C 1〜4 アルキル、ニトロ、もしくはジ(C 1〜4 アルキル)アミノで置換されるフェニルである)
を沈殿物として単離する方法。
[10] R 1 が、C 1〜4 アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは3−フェニルアリルであり、ここで、アリールがフェニルである、[9]に記載の方法。
[11] Aが、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、シアノまたはC 1〜4 アルキルオキシカルボニルであり、ここで、C 1〜4 アルキルが、メチル、エチル、またはtert−ブチルである、[9]に記載の方法。
[12] R 1 がアリールメチルであり、ここで、アリールがフェニルであり、AがC 1〜4 アルキルオキシカルボニルであり、ここで、C 1〜4 アルキルがエチルである、[10]に記載の方法。
[13] 光延反応条件下で、式(E)−(IV)の化合物を、化合物(V)と反応させ、それによって、当該技術分野において公知の脱保護方法を用いて、置換基R 1 を除去することによって、任意に酸付加塩の形態で、化合物(1)へと転化され得る式(VI)の化合物を得る方法であって、
式中、
R 1 が、水素、C 1〜4 アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは3−フェニルアリルである方法。
[14] R 1 がアリールメチルであり、ここで、アリールがフェニルである、[13]に記載の方法。
[15] 式(E)−(III)または(E)−(IV)
(式中、
R 1a が、C 1〜4 アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは3−フェニルアリルであり;
Aが、C 1〜4 アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、またはシアノであり;
ここで、アリールが、フェニル、または1つもしくは2つのC 1〜4 アルキルオキシ、ハロ、C 1〜4 アルキル、ニトロ、もしくはジ(C 1〜4 アルキル)アミノで置換されるフェニルである)
の化合物またはその酸付加塩。
[16] R 1a が、アリールメチルであり、ここで、アリールがフェニルである、[15]に記載の式(E)−(III)または(E)−(IV)の化合物。
[17] AがC 1〜4 アルキルオキシカルボニルである、[16]に記載の式(E)−(III)の化合物。
[18] AがC 1〜4 アルキルオキシカルボニルであり、ここで、C 1〜4 アルキルがエチルである、[17]に記載の式(E)−(III)の化合物。
Claims (12)
- 化合物(1)、またはその酸付加塩
を調製するための方法であって、
a)反応不活性溶媒中で、式(I)の化合物を、式(II)の化合物
(式中、
R1が、水素、C1〜4アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは3−フェニルアリルであり;
R2が、C1〜6アルキル、フェニルまたはハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはニトロから選択される1つの置換基で置換されるフェニルであり;
Aが、C1〜4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、またはシアノであり;
Xがハロであり;
ここで、アリールが、フェニル、または1つもしくは2つのC1〜4アルキルオキシ、ハロ、C1〜4アルキル、ニトロ、またはジ(C1〜4アルキル)アミノで置換されるフェニルである)
と反応させる工程と、
b)(E)−(III)と(Z)−(III)との混合物である化合物(III)を、(E)−(IV)と(Z)−(IV)との混合物である化合物(IV)へと還元した後、化合物(E)−(IV)またはその塩を沈殿物として単離する工程と、
c)光延反応条件下で、式(E)−(IV)の化合物を、化合物(V)と反応させ、それによって、当該技術分野において公知の脱保護方法を用いて、置換基R1を除去することによって、任意に酸付加塩の形態で、化合物(1)へと転化される式(VI)の化合物を得る工程と
を特徴とする方法。 - R1が、C1〜4アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは3−フェニルアリルであり、ここで、アリールがフェニルである、請求項1に記載の方法。
- R2が、メチル、エチル、ブチル、イソブチルまたはフェニルであり、Xがブロモであり、Aが、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、シアノまたはC1〜4アルキルオキシカルボニルであり、ここで、C1〜4アルキルが、メチル、エチル、またはtert−ブチルである、請求項2に記載の方法。
- R1がアリールメチルであり、ここで、アリールがフェニルであり、R2がメチルであり、Xがブロモであり、Aが、C1〜4アルキルオキシカルボニルであり、ここで、C1〜4アルキルがエチルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 式(III)の化合物を調製するための方法であって、反応不活性溶媒中で、式(I)の化合物を、式(II)の化合物
(式中、
R1が、水素、C1〜4アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは3−フェニルアリルであり;
R2が、C1〜6アルキル、フェニルまたはハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノもしくはニトロから選択される1つの置換基で置換されるフェニルであり;
Aが、C1〜4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、またはシアノであり;
Xがハロであり;
ここで、アリールが、フェニル、または1つもしくは2つのC1〜4アルキルオキシ、ハロ、C1〜4アルキル、ニトロ、もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノで置換されるフェニルである)
と反応させる工程を特徴とする方法。 - R1が、C1〜4アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは3−フェニルアリルであり、ここで、アリールがフェニルである、請求項5に記載の方法。
- R2が、メチル、エチル、ブチル、イソブチルまたはフェニルであり、Xがブロモであり、Aが、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、シアノまたはC1〜4アルキルオキシカルボニルであり、ここで、C1〜4アルキルが、メチル、エチル、またはtert−ブチルである、請求項6に記載の方法。
- R1がアリールメチルであり、ここで、アリールがフェニルであり、R2がメチルであり、Xがブロモであり、Aが、C1〜4アルキルオキシカルボニルであり、ここで、C1〜4アルキルがエチルである、請求項7に記載の方法。
- (E)−(III)と(Z)−(III)との混合物である化合物(III)を、(E)−(IV)と(Z)−(IV)との混合物である化合物(IV)へと還元した後、化合物(E)−(IV)またはその塩
(式中、
R1が、水素、C1〜4アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは3−フェニルアリルであり;
Aが、C1〜4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、またはシアノであり;
ここで、アリールが、フェニル、または1つもしくは2つのC1〜4アルキルオキシ、ハロ、C1〜4アルキル、ニトロ、もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノで置換されるフェニルである)
を沈殿物として単離する方法。 - R1が、C1〜4アルキル、アリール、アリールメチル、アリールエチル、ジフェニルメチル、アリルまたは3−フェニルアリルであり、ここで、アリールがフェニルである、請求項9に記載の方法。
- Aが、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、シアノまたはC1〜4アルキルオキシカルボニルであり、ここで、C1〜4アルキルが、メチル、エチル、またはtert−ブチルである、請求項9に記載の方法。
- R1がアリールメチルであり、ここで、アリールがフェニルであり、AがC1〜4アルキルオキシカルボニルであり、ここで、C1〜4アルキルがエチルである、請求項10に記載の方法。
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