KR20140077881A - 2-[(2ｅ)-2-플루오로-2-(3-피페리디닐리덴)에틸]-1ｈ-이소인돌-1,3(2h)-디온을 제조하기 위한 개선된 방법 - Google Patents

2-[(2ｅ)-2-플루오로-2-(3-피페리디닐리덴)에틸]-1ｈ-이소인돌-1,3(2h)-디온을 제조하기 위한 개선된 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20140077881A
KR20140077881A KR1020147004634A KR20147004634A KR20140077881A KR 20140077881 A KR20140077881 A KR 20140077881A KR 1020147004634 A KR1020147004634 A KR 1020147004634A KR 20147004634 A KR20147004634 A KR 20147004634A KR 20140077881 A KR20140077881 A KR 20140077881A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
phenyl
alkyl
aryl
ethyl
Prior art date
Application number
KR1020147004634A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101774044B1 (ko
Inventor
욜란드 리디아 랑
도미니크 폴 미쉘 드프레
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Publication of KR20140077881A publication Critical patent/KR20140077881A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101774044B1 publication Critical patent/KR101774044B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 항균 화합물인 7-[(3E)-3-(2-아미노-1-플루오로에틸리덴)-1-피페리디닐]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소 3-퀴놀린 카르복실산의 합성 경로의 중간체인 2-[(2E)-2-플루오로-2-(3-피페리디닐리덴)에틸]-1Ｈ-이소인돌-1,3(2Ｈ)-디온, 또는 그의 염을 제조하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다.

Description

2-[(2Ｅ)-2-플루오로-2-(3-피페리디닐리덴)에틸]-1Ｈ-이소인돌-1,3(2H)-디온을 제조하기 위한 개선된 방법{IMPROVED PROCESS FOR PREPARING 2-[(2Ｅ)-2-FLUORO-2-(3-PIPERIDINYLIDENE)ETHYL]-1Ｈ-ISOINDOLE-1,3(2Ｈ)-DIONE}
본 발명은 항균 화합물인 7-[(3Ｅ)-3-(2-아미노-1-플루오로에틸리덴)-1-피페리디닐]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소 3-퀴놀린 카르복실산의 합성 경로의 중간체인 2-[(2Ｅ)-2-플루오로-2-(3-피페리디닐리덴)에틸]-1Ｈ-이소인돌-1,3(2Ｈ)-디온, 또는 그의 염을 제조하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다.
WO-2006/101603는 항균 화합물로서 7-아미노 알킬리데닐-헤테로시클릭 퀴놀론이 기재하였고, 20 페이지 표 1에 화합물(303)로서 7-[(3Ｅ)-3-(2-아미노-1-플루오로에틸리덴)-1-피페리디닐]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소 3-퀴놀린-카르복실산의 합성을 개시한다. 이러한 화합물은 이하에서 통상적으로 화합물 'A'로 지칭된다.
Figure pct00001

화합물 'A'의 시험관 내 항균 성질은 Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 54, pp. 1995-1964(2010)에 Morrow B.J.등에 의해 기재되어 있다.
WO-2008/005670은 치환된 알릴 알코올을 생산하기 위한 원-포트(one-port) 방법뿐 아니라 항균 화합물인 7-[(3Ｅ)-3-(2-아미노-1-플루오로에틸리덴)-1-피페리디닐]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소 3-퀴놀린카르복실산(즉, 화합물 'A')과 같은 퀴놀론을 제조하는 데에 유용한 일정한 이성질체 알코올 생성물을 분리하기 위한 추출적인 방법을 개시한다.
상기 항균 화합물 'A'의 전체적인 합성 경로에서 중요한 중간체는 2-[(2E)-2-플루오로-2-(3-피페리디닐리덴)에틸]-1Ｈ-이소인돌-1,3(2Ｈ)-디온 및 그의 염산 염이다:
Figure pct00002

화합물(1)은 항균 화합물 'A'를 위한 전체적인 합성 경로에 바람직한 E-입체화학을 도입한다.
WO-2008/005670는 38 페이지에 하기에 도시된 바와 같은 화합물(1)을 위한 합성 경로를 개시한다:
Figure pct00003
Figure pct00004

화합물(1)을 위한 상세한 반응 절차는 WO-2008/005670의 37 내지 44 페이지의 실시예 1에 개시되며 대략 18%의 총 수율로 방법(A)에서 97:3의 E:Z 비율로 방법(A)에서 화합물(1)을 제공하거나 (처음 3개의 헵탄 층에 대해 단계 1은 71:29의 E:Z비율로 34%의 수율을 가지며, 단계 2a는 97:3의 E:Z 비율로 53.4%의 수율을 가지고, 단계 3은 정량적인 수율을 가진다), 대략 15%의 총 수율로 94.4:5.6의 E:Z비율로 방법(B)에서 화합물(1)을 제공한다.
WO-2008/005670은 15 페이지 도식 2에 하기에 도시된 바와 같은 화합물(1)의 염산 부가 염을 위한 합성 경로를 개시한다:
Figure pct00005

화합물(1)의 HCl 염을 제조하기 위한 상세한 반응 절차는 WO-2008/005670의 페이지 49 내지 52의 실시예 4에 개시되며 Ｎ-보크-3-피페리돈으로부터 출발하여 18 내지 22%의 총 수율로 95% 를 초과하는 바람직한 Ｅ-이성질체를 제공한다.
WO-2008/005670에 기재된 화합물(1) 또는 그의 HCl 염을 제조하기 위한 반응 절차는 바람직하지 않은 Ｚ-이성질체를 많은 양으로 생산하는 워즈워드-에몬스-오너(Wadsworth-Emmons-Horner) 반응의 선택성의 결여를 특징으로 한다. 바람직하지 않은 Z-이성질체는 추가의 시간 소모적인 분리 단계를 요구한다.
따라서, 화합물(1) 또는 그의 HCl 염의 제조를 위한 더욱 효율적이고 생산의 낭비가 적은 절차에 대한 필요성이 있다.
WO-2010/056633은 87 페이지에 tert-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)피페리디닐-1-카르복실레이트를 제조하기 위한 합성 도식 XIV 및 111 페이지에 (1-벤질-피페리딘-4-일리덴)브로모 아세트산 에틸 에스테르를 제조하기 위한 합성 도식 XXVI를 개시한다.
제1 구현예에서, 본 발명은 바람직하지 않는 (Ｚ)-이성질체에 대 바람직한 (Ｅ)-이성질체의 개선된 비율을 가지는 화학식(III)의 화합물을 제조하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다.
Figure pct00006

추가의 일 구현예에서, 화합물(E)-(III)은 그 후, 화합물(1) 또는 그의 염산 부가 염으로 전환된다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물을 화학식(II)의 화합물과 반응 비활성 용매 내에서 반응시키는 단계를 특징으로 하는 화학식(III)의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
Figure pct00007

여기서,
R1은 수소, C1 - 4알킬, 아릴, 아릴메틸, 아릴에틸, 디페닐메틸, 알릴 또는 3-페닐알릴(신나밀)이고;
R2는 C1 - 6알킬, 페닐이거나 할로겐, 하이드록시, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 페닐이며;
A는 C1 - 4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 또는 시아노이고;
X는 할로겐이되;
여기서, 아릴은 페닐이거나 하나 또는 두 개의 C1 - 4알킬옥시, 할로겐, C1 - 4알킬, 니트로, 또는 디(C1-4알킬)아미노로 치환된 페닐이다.
반응 비활성 용매는 디클로로메탄, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 헵탄, 테트라하이드로퓨란(THF), 시클로펜틸 메틸 에테르(CPME), 디-n-부틸 에테르(DBE), 메틸시클로헥산(MeCy), 클로로벤젠, 플루오로벤젠, N,N-디메틸아세타미드, N,N-디메틸포름아디드, 톨루엔, 또는 아니솔, 또는 그의 임의의 혼합물과 같은 임의의 용매일 수 있다. 실제로 반응 비활성 용매는 대개 톨루엔이다.
제2 양태에서, 본 발명은 (Ｅ)-(III) 및 (Ｚ)-(III)의 혼합물인 화합물(III)을 (Ｅ)-(IV) 및 (Ｚ)-(IV)의 혼합물인 화합물(IV)으로 환원한 후에 침전물로서 화합물(E)-(IV) 또는 그의 염을 단리 방법에 관한 것이다.
Figure pct00008

환원은 촉매 존재 하에 LiBH4, LiAlH4, 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄하이드라이드 나트륨(Red-Al), 및 실란 환원제(예를 들어, 트리알킬실란(예컨대, 트리메틸실란, 트리에틸실란, 트리스(트리메틸실일)-실란), 트리페닐실란, 트리알콕시실란(예컨대, 트리에톡시실란) 및 고분자 실록산(예를 들어, 폴리(메틸하이드로실록산))와 같은 당해 분야에 공지된 임의의 환원제로 수행될 수 있다.
환원 반응은 예컨대, 톨루엔과 같은 임의의 적절한 반응 비활성 용매 내에서 수행될 수 있다.
화합물(Ｅ)-(IV)의 침전은 화합물(IV)을 예컨대, 디이소프로필 에테르 또는 디-n-부틸 에테르(DBE)와 같은 적절한 용매에 혼합함으로써 얻어지며, 침전된 화합물(Ｅ)-(IV)의 단리가 뒤따른다. 선택적으로 용매는 화합물(IV)의 첨가 후 데워지며, 화합물(Ｅ)-(IV) 침전물은 바로 냉각한다.
제3 양태에서, 본 발명은 화학식(Ｅ)-(IV)의 화합물을 미츠노부(Mitsunobu) 반응 조건 하에서 화합물(V)과 반응시킴으로써 당해 분야에 공지된 탈보호 방법을 예컨대, 수소 첨가 또는 클로로포르메이트의 처리를 사용하여 치환기 R1을 제거함으로써 화합물(1)로 전환될 수 있는 화학식(VI)의 화합물을, 선택적으로는 부가 염의 형태로, 수득하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00009

제4 양태에서, 화합물(Ｅ)-(IV)의 1차 하이드록시기는 화합물(V) 또는 그의 염(예컨대, 칼륨 염)과 반응을 수행하고, 전술한 절차를 사용하여 치환기 R1을 제거하기 전에, 우선 할로겐 또는 술포닐옥시기, 예컨대, 메탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 파라-톨루엔술포닐옥시와 같은 이탈기(Y)로 전환된다.
제5 양태에서, 본 발명은 화학식(Ｅ)-(III) 또는 화학식(Ｅ)-(IV)의 신규한 화합물 또는 그의 산 부가염에 관한 것이다.
Figure pct00010

여기서,
R1a는 C1 - 4알킬, 아릴, 아릴메틸, 아릴에틸, 디페닐메틸, 알릴 또는 3-페닐알릴(신나밀)이고;
A는 C1 - 4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 또는 시아노이되;
여기서, 아릴은 페닐이거나 하나 또는 두 개의 C1 - 4알킬옥시, 할로겐, C1 - 4알킬, 니트로, 또는 디(C1-4알킬)아미노로 치환된 페닐이다.
앞선 정의에서 사용된 바와 같이:
- 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드의 일반명칭이고;
- C1 - 4알킬은 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸-에틸, 2-메틸프로필 등과 같이 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 및 분쇄 포화 탄화수소 라디칼로 정의되며;
- C1 - 6알킬은 C1 - 4알킬 및 예를 들어, 2-메틸부틸, 펜틸, 헥실 등과 같이 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 C1 - 4알킬의 높은 동족체를 포함하는 것을 의미한다.
위에서 언급된 부가염은 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 산 부가염 형태들을 포함하는 것을 의미한다. 이러한 산 부가염은 편리하게는 염기형태를 적당한 산으로 처리함으로써 수득될 수 있다. 적당한 산은, 예를 들어, 할로겐화수소 산(예컨대, 염산 또는 브롬화수소 산), 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산; 또는, 예를 들어, 아세트산, 프로파논산, 하이드록시 아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오익), 말론산, 숙신산(즉 부탄-디오익산), 말레인산, 퓨마린산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클라민산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등과 같은 유기 산을 포함한다.
역으로, 상기 염 형태는 적당한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
본 발명의 관심있는 방법은 한 가지 이상의 하기 제한이 적용된 것이다;
a) R1이 C1 - 4알킬, 아릴, 아릴메틸, 아릴에틸, 디페닐메틸, 알릴 또는 3-페닐알릴이거나;
b) R1이 메틸, 에틸, 알릴, 페닐에틸, 디페닐메틸, 또는 아릴메틸이되, 여기서, 아릴이 페닐, 또는 메톡시 치환된 페닐; 특히, R1이 아릴메틸이되, 여기서, 아릴이 페닐이거나;
c) R2는 메틸, 에틸, 부틸, 이소부틸 또는 페닐이되; 특히, R2가 메틸이거나;
d) X는 브로모이고;
e) A는 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 시아노 또는 C1 - 4알킬옥시카보닐이되, 여기서, C1 - 4알킬이 메틸, 에틸, 또는 tert-부틸이며; 특히 A는 C1 - 4알킬옥시카보닐이되, 여기서, C1 - 4알킬이 메틸이다.
화학적 정의
용어 "이성질체"는 동일한 조성과 분자량을 가지지만 물리적 및/또는 화학적 성질이 다른 화합물을 의미한다. 이러한 물질은 동일한 개수 및 종류의 원자를 가지지만 구조가 다르다. 구조적 차이는 구성(기하이성질체)에 존재할 수 있거나 분자 내 기들의 공간적 배치의 차이에 기인(입체이성질체)할 수 있다.
용어 "입체이성질체" 는 그 원자들의 공간적 배치가 다른 동일한 구성의 이성질체를 의미한다. 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체는 비대칭적으로 치환된 탄소 원자가 키랄 중심 역할을 하는 입체이성질체이다. 용어 "키랄"은 대칭의 축 및 평면 또는 중심의 부재를 나타내며, 거울상 이미지가 겹쳐질 수 없는 분자를 지칭한다.
이성질체는 우선순위가 가장 높은 기들이 이중 결합을 통과하며 이중 결합된 원자에 기들을 연결하는 결합을 함유하는 평면에 수직한 참조 평면의 동일한 측면에 놓이는 경우 "Z"(zusammen = "함께") 배열로 표기된다; 다른 이성질체는 "Ｅ"(entgegen = "반대")로 표기된다. 본원에서, E 및 Z 이성질체를 결정하기 위해 사용되는 용어 "우선순위"는 R.S. Cahn, C.K. Ingold and V. Prelog에 기재된 이성질체를 명확하게 표기하기 위한 목적으로 확립된 규칙을 지칭한다.
실험 부분
하기 부분에서는 다음의 약어가 사용될 것이다.
Figure pct00011
실시예 1: 화학식(I)의 화합물의 제조
화학식(I)의 화합물은 염산 부가 염으로 단리될 때 케톤 형태(I)나 젬-디올 형태(VII)("수화물") 또는 다양한 비율인 두 가지의 혼합물로 존재할 수 있다. 그러나 염의 중화 단계(유리 아민의 형성) 동안, 젬-디올은 자발적으로 물 분자를 잃고 케톤을 형성한다.
Figure pct00012

하기의 내용에서, 용어 "화합물(I)의 HCI 염”은 항상 엄격히 말해 "화합물(I)의 HCI 염”, "화합물(VII)의 HCI 염”, 또는 이 둘의 혼합물을 지칭할 것이다.
단계 1: 3,3- 디메톡시피페리딘의 합성
25g(125.5mmol)의 Ｎ-보크-3-피페리돈을 125ml의 메탄올에 용해하였다. 9.1ml(138mmol)의 메탄술폰산이 첨가되고 반응 혼합물을 상온에서 수 시간, 그 후, 50℃에서 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 125ml의 톨루엔에 희석한 15.96g(150.6mmol)의 탄산나트륨으로 중화하고, 진공 하에 메탄올을 제거하였다. 얻어진 현탁액을 125ml의 톨루엔으로 더 희석하였다. 고체 물질을 여과해버리고 63ml의 톨루엔으로 헹군 후 결합된 여과액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 감압 하(100 내지 105℃, 25mbar)에 증류하여 7.61g의 3,3-디메톡시피페리딘을 무색의 액체로 산출하였다(수율: 42%)(bp: 100 내지 105℃, 25mbar).
1H NMR(360MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 3.12(s, 6 H), 2.71(s, 2 H), 2.58 - 2.68(m, 2 H), 1.63 - 1.70(m, 2 H), 1.57(br. s., 1 H), 1.43 - 1.51(m, 2 H).
13C NMR(91MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 96.69, 51.01, 47.31, 45.90, 31.05, 24.27.
GC-MS(EI): 145(M+), 130(M -Me), 114(M -MeO).
단계 2: 화합물( Ia ) 내지 ( Ij )의 합성
Figure pct00013

Figure pct00014
Figure pct00015
Bn: 벤질 Ph: 페닐
Me: 메틸 알릴: H2C=CH-CH2-
Et: 에틸
화합물( Ia ). HCl 염 및 ( Ic ). HCl 염은 상업적으로 입수가능하다.
화합물( Ib ). HCl 염은 문헌(Lyle, R.E.; Adel , R.E., Lyle, G.G. J. Org . Chem. 1959 , 24, 343)의 절차를 따라 3- 하이드록시피리딘으로부터 제조하였다.
화합물(Id). HCl 염의 합성:
19.8g(136mmol)의 3,3-디메톡시피페리딘 및 19ml(136mmol)의 트리에틸아민을 136ml의 THF에 용해하였다. 15.6ml(150mmol)의 알릴 클로라이드를 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 교반한 후 시작 물질의 전환이 완료될 때(2 일)까지 50℃로 유지했다. 상온으로 냉각한 후, 불용성 물질을 여과해버리고 수 ml의 톨루엔으로 세척하였다. 결합한 여과액 및 세척 층은 진공 하에 농축하여 건조하였다. 유성 잔류물을 20ml의 에틸 아세테이트에 재용해하고 실리카 겔 패드를 통하여 여과하였다. 패드를 100ml의 에틸 아세테이트로 헹구고 결합된 여과액을 진공 하에 농축하여 20.5g의 N-알릴-3,3-디메톡시피페리딘을 산출하였고 그 구조를 NMR 및 LC-MS로 확인하였다(수율: 81%). 19g의 N-알릴-3,3-디메톡시피페리딘을 100ml의 3M HCL수용액 및 30ml THF에 용해하고 60℃에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 톨루엔을 첨가하고 층을 분리하였다. 수층을 진공 하에 농축하여 건조하고 디클로로메탄으로 2회 공동 증발시켰다. 얻어진 고체를 수 ml의 아세톤에서 교반한 후 여과하고 건조하여 8.5g의 화합물(Id).HCl 염을 산출하였다(수율: 47%).
화합물(Id). HCl 염(케톤/수화물 비율: 약 1/1):
양상: 흰 고체.
1H NMR(360MHz, DMSO-d6, 케톤과 수화물의 혼합물) δ = 12.19(br. s., 0.55 H), 9.51(br. s., 0.45 H), 6.10 - 5.85(m, 1 H), 5.62 - 5.42(m, 2 H), 3.92(m, 0.55 H), 3.82(d, J = 7.0Hz, 1.1 H), 3.78 - 3.43(m, 2.3 H), 3.39 - 3.04(m, 1.4 H), 2.94 - 2.73(m, 0.9 H), 2.67 - 2.38(m, 0.5 H), 2.26(br. s., 0.55 H), 2.12(br. s., 0.55 H), 1.95 - 1.67(m, 1.5 H), 1.62 - 1.44(m, 0.55 H).
13C NMR(91MHz, DMSO-ｄ 6 , 케톤 형태에 대한 신호) δ ppm 200.80, 126.93, 125.20, 58.49, 57.35, 48.69, 36.89, 19.17
13C NMR(91MHz, DMSO-ｄ 6 , 수화물 형태에 대한 신호) δ ppm 127.69, 124.78, 90.20, 58.41, 58.02, 51.35, 34.25, 19.72 고해상 MS: C8H14NO에 대하여 계산(케톤 형태, M + H): 140.1070, 발견: 140.1064. C8H16NO2에 대하여 계산(수화물 형태, M + H): 158.1176, 발견: 158.1190.
화합물( Ie ). HCl 염의 합성:
8.0g(55.1mmol)의 3,3-디메톡시피페리딘 및 7.1ml(60.6mmol)의 페닐아세트알데하이드를 83ml의 MeTHF에 용해하고 용액을 비활성화시킨다. 2.37g의 습식 5% Pd/C를 첨가하고 반응 혼합물을 5 시간 동안 6bar의 수소 하에 상온에서 교반한다. 완료 후, 압력을 해제한다. 촉매를 여과해버리고 여과액을 건조하기 위해 진공 하에 농축하여 13.7g의 미정제 3,3-디메톡시-N-펜에틸피페리딘을 산출한다(정략적인 미정제 수율). 미정제 아세탈을 66ml의 1M HCl 수용액에 용해한다. 수용액을 55ml의 이소프로필 아세테이트로 세척한 후 건조하기 위해 진공 하에 천천히 농축한다(온도: 60℃). 110ml의 MIBK를 첨가하고 얻어진 혼합물을 진공 하에 천천히 증발시켰다. 110ml의 MIBK를 다시 첨가하고 혼합물을 상온에서 밤새 교반하기 전에 두 시간 동안 환류시켰다. 건조하기 위해 현탁액을 농축하고 잔류물을 30ml의 아세토니트릴로부터 재결정화하여 5.51g 화합물(Ie).HCl 염을 옅은 황색 고체로서 산출하였다(수율: 42%).
화합물( Ie ): 3,3- 디메톡시 -N- 페닐에틸피페리딘:
1H NMR(360MHz, 클로로포름-d) δ = 7.30 - 7.23(m, 2 H), 7.22 - 7.14(m, 3 H), 3.22(s, 6 H), 2.88 - 2.78(m, 2 H), 2.67 - 2.56(m, 2 H), 2.49(d, J = 15.4Hz, 4 H), 1.67(br. s., 4 H).
13C NMR(91MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 140.2, 128.5, 128.2, 125.8, 98.0, 60.5, 57.4, 53.7, 47.6, 33.2, 31.1, 22.2.
LC-MS: 21.38(m -OMe), 250.34(m + H).
화합물( Ie ). HCl 염(케톤 및 수화물의 혼합물):
1H NMR(360MHz, DMSO-ｄ 6 , 케톤 형태에 대한 신호) δ ppm 12.14(br. s., 1 H), 7.33 - 7.39(m, 2 H), 7.24 - 7.33(m, 3 H), 3.99(dd, J=15.4, 8.4Hz, 1 H), 3.87(d, J=15.4Hz, 1 H), 3.73(d, J=12.1Hz, 1 H), 3.27 - 3.48(m, 3 H), 3.07 - 3.18(m, 2 H), 2.44 - 2.67(m, 2 H), 2.24 - 2.42(m, 1 H), 2.07 - 2.20(m, 1 H)
13C NMR(151MHz, DMSO-ｄ 6 , 케톤 형태에 대한 신호) δ ppm 200.90, 137.10, 128.76, 128.67, 126.84, 58.90, 56.66, 51.80, 34.42, 29.43, 19.86
13C NMR(151MHz, DMSO-ｄ 6 , 수화물 형태에 대한 신호) δ ppm 136.98, 128.73, 128.67, 126.84, 90.21, 59.14, 56.39, 49.50, 36.88, 29.19, 19.27
고해상 MS: C13H18NO에 대한 계산(케톤 형태, M + H): 204.1388, 발견: 204.1395. C13H20NO2에 대한 계산(수화물 형태, M + H): 222.1489, 발견: 222.1551.
화합물(If). HCl 염:
5.00g(34mmol)의 3,3-디메톡시피페리딘을 69ml의 MeTHF에 용해하였다. 5.71g(41mmol) 탄산칼슘 및 8.51g(34mmol)의 브로모디페닐메탄을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 상온으로 냉각한 후, 무기 물질을 34ml의 물로 세척해냈다. 39ml의 1M HCl 수용액을 유기 층에 첨가하고 얻어진 2상 혼합물을 환류시킨 후 건조를 위해 진공 하에 농축하였다. 반 고체 잔류물을 39ml의 MIBK에서 환류하였다. 상온으로 냉각한 후, 고체를 여과하고 약간의 MIBK로 세척하고 건조하여 7.48g의 화합물(If).HCl 염을 황갈색의 고체로서 산출하였다(수율: 72%).
1H NMR(360MHz, DMSO-ｄ 6 ) δ ppm 13.12(br. s., 1 H), 7.78 - 8.16(m, 4 H), 7.20 - 7.56(m, 6 H), 5.81(d, J=7.7Hz, 1 H), 3.85(dd, J=13.2, 7.0Hz, 1 H), 3.22 - 3.54(m, 3 H), 2.55(br. s., 2 H), 2.50 - 2.53(m, 1 H), 2.12(br. s., 1 H)
13C NMR(101MHz, DMSO-ｄ 6 ) δ ppm 199.93, 135.81, 134.96, 129.35, 129.22, 128.86, 128.56, 127.94, 73.96, 58.62, 49.56, 36.86, 18.54
고해상 MS: C18H20NO에 대한 계산(케톤 형태, M + H): 266.1545, 발견: 266.1549. C18H22NO2에 대한 계산(수화물 형태, M + H): 284.1651, 발견: 284.1654.
화합물(Ig). HCl 염:
37.6ml(37.6mmol)의 1M HCl 수용액을 5g(25.1mmol)의 Ｎ-보크-3-피페리돈에 첨가하고 반응 혼합물을 진공 하에 농축하기 전 상온에서 수 시간 동안 교반하였다. 잔류물은 이소프로판올로부터 재결정화되어 3.40g의 화합물(Ig).HCl 염을 고체로서 산출하였다(수율: 63%).
1H NMR(360MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.74(br. s., 2 H), 3.66(br. s., 2 H), 3.15 - 3.36(m, 2 H), 2.50(m,2H), 1.95 - 2.22(m, 2 H)
화합물( Ih ). HCl 염:
800mg(5.51mmol)의 3,3-디메톡시피페리딘 및 8.3ml 메탄올 중 750mg(5.51 mmol)의 2-메톡시벤즈알데하이드의 혼합물을 1bar 수소 하에 59mg(0.055mmol)의 10w/w% Pd/C 존재 하에서 교반하였다. 반응 완료 후(수 시간), 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고 여과하여, 여과액에 6.6ml의 1M HCl 수용액을 첨가하였다. 건조를 위해 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 4.4ml의 뜨거운 아세톤에 재용해하였다. 4.4ml의 MIBK를 뜨거운 용액에 첨가하고, 혼합물을 수 시간 동안 환류한 후 상온으로 냉각하였다. 현탁액을 여과하고 수집한 고체를 수 ml의 MIBK로 세척한 후 진공 하에 건조하여 950mg의 화합물(Ih).HCl 염을 회색을 띄는 백색의 고체로서 산출하였다(수율: 68%).
케톤/수화물 비율 약 95/5.
1H NMR(360MHz, DMSO-ｄ 6 , 케톤에 대한 신호) δ ppm 11.88(br. s., 1 H), 7.63(dd, J=7.5, 1.6Hz, 1 H), 7.35 - 7.55(m, 1 H), 7.14(d, J=7.7Hz, 1 H), 7.03(td, J=7.3, 0.7Hz, 1 H), 4.35(br. s., 2 H), 3.90(dd, J=15.5, 9.5Hz, 1 H), 3.86(s, 3 H), 3.59(d, J=15.0Hz, 1 H), 3.50(d, J=11.7Hz, 1 H), 3.26(q, J=9.9Hz, 1 H), 2.25 - 2.62(m, 3 H), 2.00 - 2.16(m, 1 H).
13C NMR(91MHz, DMSO-ｄ 6 , 케톤 형태에 대한 신호) δ ppm 200.64, 148.10, 133.37, 131.56, 120.47, 116.91, 111.47, 58.91, 55.69, 53.05, 48.90, 36.71, 19.25.
13C NMR(91MHz, DMSO-ｄ 6 , 수화물 형태에 대한 신호) δ ppm 148.10, 133.37, 131.56, 120.47, 116.91, 111.47, 90.18, 58.91, 55.69, 51.28, 41.06, 37.48, 19.93.
고해상 MS: C13H18NO2에 대한 계산(케톤 형태, M + H): 220.1332, 발견: 220.1326. C13H20NO3에 대한 계산(수화물 형태, M + H): 238.1438, 발견: 238.1463.
화합물(Ii). HCl 염:
8.3ml 메탄올 중 750mg(5.51mmol)의 3-메톡시벤즈알데하이드 및 800mg(5.51mmol)의 3,3-디메톡시피페리딘의 혼합물을 1bar 수소 하에 59mg(0.055mmol)의 10w/w% Pd/C 존재 하에서 교반하였다. 반응 완료 후(수 시간), 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고 여과하여, 여과액에 6.6ml의 1M HCl 수용액을 첨가하였다. 건조를 위해 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 4.4ml의 뜨거운 아세톤에 현탁하였다. 4.4ml의 MIBK를 첨가하고 아세톤을 증류시켰다. 그 후, 현탁액을 상온으로 냉각하고 여과하였다. 수집한 고체를 수 ml의 MIBK로 세척한 후 진공 하에 건조하여 1.09g의 화합물(Ii).HCl 염을 회색을 띄는 백색의 고체로 산출하였다(수율: 77%).
고해상 MS: C13H18NO2에 대하여 계산(케톤 형태, M + H): 220.1332, 발견: 220.1312. C13H20NO3에 대하여 계산(수화물 형태, M + H): 238.1438, 발견: 238.1444.
케톤/수화물 비율: 약 95/5.
1H NMR(360MHz, DMSO-ｄ 6 , 케톤에 대한 신호) δ ppm 12.20(br. s., 1 H), 7.30 - 7.42(m, 2 H), 7.17(d, J=7.7Hz, 1 H), 7.02(dd, J=8.2, 2.4Hz, 1 H), 4.38(br. s., 2 H), 3.86(dd, J=15.0, 8.8Hz, 1 H), 3.79(s, 3 H), 3.57(d, J=15.0Hz, 1 H), 3.50(d, J=12.1Hz, 1 H), 3.11 - 3.33(m, 1 H), 2.41 - 2.63(m, 2 H), 2.21 - 2.41(m, 1 H), 2.10(br. s., 1 H)
13C NMR(91MHz, DMSO-ｄ 6 ) δ ppm 200.55, 159.32, 130.70, 129.83, 123.30, 116.63, 115.26, 58.70, 58.39, 55.20, 48.88, 36.88, 19.09
실시예 2
Figure pct00016
Figure pct00017
화합물( IIa ):
74g(400mmol)의 에틸 브로모플루오로아세테이트를 톨루엔 중 400ml(400mmol)의 1M 트리메틸포스핀 용액에 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한다. 화합물(IIa)을 여과하고, 80ml의 톨루엔으로 세척하고 40℃ 진공 하에 건조한다. 수율: 90.97g(87% 수율).
양상: 백색 고체.
1H-NMR(360MHz, CDCl3) δ = 7.34(dd, J = 7.0, 43.5Hz, 1 H), 4.52 4.33(m, 2 H), 2.49(d, J = 15.0Hz, 6 H), 1.39(t, J = 7.1Hz, 3 H).
13C-NMR(90.6MHz, CDCl3) δ =163.51(dd, J = 1.8, 20.7Hz), 83.80(dd, J = 63.0, 206.Hz), 64.05, 14.11, 6.81(d, J = 52.6Hz).
31P-NMR(162MHz, CDCl3) δ = 35.05(d, 2JP-F = 64.6Hz).
19F NMR(376MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm -212.30(dd, J=65.2, 43.9Hz, 1 F).
화합물 (IIｂ):
74g(400mmol)의 에틸 브로모플로오로아세테이트를 400ml 톨루엔에 용해된 58.8ml(400mmol)의 트리에틸포스핀에 천천히 첨가한다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새, 그리고는 0℃ 에서 수 시간 교반한 후, 화합물(IIb)을 여과하고 80ml의 톨루엔으로 세척하고 건조한다. 수율: 102g(84%).
양상: 백색 고체(mp: 135 내지 210℃).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ = 7.47(dd, J = 6.8, 43.3Hz, 1 H), 4.25(q, J = 7.1Hz, 2 H), 2.65(qddd, J = 7.7, 13.6, 15.6, 51.8Hz, 6 H), 1.21(t, J = 7.0Hz, 3 H), 1.22(td, J = 7.8, 19.1Hz, 9 H).
13C-NMR(101MHz, CDCl3) δ =163.3(dd, J = 1.5, 20.5Hz), 83.60(dd, J = 52.8, 206.9Hz), 63.53, 13.55, 11.3(d, J = 44.8Hz), 5.6(d, J = 5.9Hz).
19F-NMR(377MHz, CDCl3) δ = -209.53(d, 2JP-F = 55.6Hz).
31P-NMR(162MHz, CDCl3) δ = 44.07(d, 2JP-F = 56.7Hz).
화합물(IIc) (문헌: Thenappan , A.; Burton, D.J. J. Org . Chem . 199０ , 55, 2311-2317에 기재된 화합물):
3.71g(20mmol)의 에틸 브로모풀로오로아세테이트를 50ml 에틸 아세테이트 중 5ml(20mmol)의 트리부틸포스핀 용액에 첨가하였다. 용액을 진공 하에 농축하기 전에 상온에서 밤새 교반하여 미정제 화합물(IIc)을 반 고체 화합물로 산출하였다(미정제 수율: 정량적).
1H NMR(400MHz, 클로로포름-화합물( IIa ):
74g(400mmol)의 에틸 브로모플루오로아세테이트를 톨루엔 중 400ml(400mmol)의 1M 트리메틸포스핀 용액에 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한다. 화합물(IIa)을 여과하고, 80ml의 톨루엔으로 세척하고 40℃ 진공 하에 건조한다. 수율: 90.97g(87% 수율).
양상: 백색 고체.
1H-NMR(360MHz, CDCl3) δ = 7.34(dd, J = 7.0, 43.5Hz, 1 H), 4.52 4.33(m, 2 H), 2.49(d, J = 15.0Hz, 6 H), 1.39(t, J = 7.1Hz, 3 H).
13C-NMR(90.6MHz, CDCl3) δ =163.51(dd, J = 1.8, 20.7Hz), 83.80(dd, J = 63.0, 206.Hz), 64.05, 14.11, 6.81(d, J = 52.6Hz).
31P-NMR(162MHz, CDCl3) δ = 35.05(d, 2JP-F = 64.6Hz).
19F NMR(376MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm -212.30(dd, J=65.2, 43.9Hz, 1 F).
화합물 (IIｂ):
74g(400mmol)의 에틸 브로모플로오로아세테이트를 400ml 톨루엔에 용해된 58.8ml(400mmol)의 트리에틸포스핀에 천천히 첨가한다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새, 그리고는 0℃ 에서 수 시간 교반한 후, 화합물(IIb)을 여과하고 80ml의 톨루엔으로 세척하고 건조한다. 수율: 102g(84%).
양상: 백색 고체(mp: 135 내지 210℃).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ = 7.47(dd, J = 6.8, 43.3Hz, 1 H), 4.25(q, J = 7.1Hz, 2 H), 2.65(qddd, J = 7.7, 13.6, 15.6, 51.8Hz, 6 H), 1.21(t, J = 7.0Hz, 3 H), 1.22(td, J = 7.8, 19.1Hz, 9 H).
13C-NMR(101MHz, CDCl3) δ =163.3(dd, J = 1.5, 20.5Hz), 83.60(dd, J = 52.8, 206.9Hz), 63.53, 13.55, 11.3(d, J = 44.8Hz), 5.6(d, J = 5.9Hz).
19F-NMR(377MHz, CDCl3) δ = -209.53(d, 2JP-F = 55.6Hz).
31P-NMR(162MHz, CDCl3) δ = 44.07(d, 2JP-F = 56.7Hz).
화합물(IIc) (문헌: Thenappan , A.; Burton, D.J. J. Org . Chem . 199０ , 55, 2311-2317에 기재된 화합물):
3.71g(20mmol)의 에틸 브로모풀로오로아세테이트를 50ml 에틸 아세테이트 중 5ml(20mmol)의 트리부틸포스핀 용액에 첨가하였다. 용액을 진공 하에 농축하기 전에 상온에서 밤새 교반하여 미정제 화합물(IIc)을 반 고체 화합물로 산출하였다(미정제 수율: 정량적).
1H NMR(400MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 7.55(dd, J=43.3, 6.5Hz, 1 H), 4.42(q, J=7.1Hz, 2 H), 2.53 - 2.89(m, 6 H), 1.62 - 1.74(m, 6 H), 1.49 - 1.59(m, 6 H), 1.39(t, J=7.2Hz, 3 H), 0.98(t, J=7.3Hz, 9 H)
13C NMR(101MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 163.77(dd, J=20.9, 1.8Hz), 83.17(dd, J=208.3, 53.5Hz), 63.74, 23.74(d, J=16.1Hz), 23.43(d, J=5.1Hz), 17.94(d, J=43.3Hz), 13.85, 13.11
31P NMR(162MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 38.94(d, 2JP-F=55.3Hz).
19F NMR(376MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm -208.67(dd, J=56.1, 43.4Hz, 1 F).
화합물(IId):
4.57g(24.7mmol)의 에틸 브로모풀로오로아세테이트를 25ml THF 중 5g(24.7mmol)의 트리이소부틸포스핀 용액에 첨가하였다. 용액은 진공 하에 농축하기 전에 상온에서 4 일 간 교반하였다. 고체를 형성하기 위하여 잔류물을 높은 진공 하에 건조하였다. 고체를 수 ml의 톨루엔에서 재현탁하고 여과하고 세척하고 진공 하에 건조하여 1.07g의 화합물(IId)을 산출하였다(수율: 11%).
양상: 백색 고체(mp: 101℃).
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.64(dd, J = 6.5, 42.6Hz, 1 H), 4.39 - 4.07(m, 2 H), 2.71(ddd, J = 6.0, 13.4, 15.5Hz, 3 H), 2.50(ddd, J = 6.5, 14.2, 15.5Hz, 3 H), 2.24 - 2.04(m, 3 H), 1.24(t, J = 7.2Hz, 3 H), 1.03(d, J = 6.8Hz, 9 H), 1.00(d, J = 6.5Hz, 9 H)
13C NMR(101MHz ,클로로포름-d) δ= 163.8(dd, J = 2.5, 20.5Hz), 83.2(dd, J = 53.6, 210.5Hz), 63.4, 27.8(d, J = 38.9Hz), 24.5, 24.4, 24.3, 24.2, 23.2(d, J = 4.4Hz), 13.6
19F-NMR(377MHz, CDCl3) δ = -123.75(d, 2JP-F = 56.4Hz).
31P-NMR(162MHz, CDCl3) δ = 37.82(d, 2JP-F = 56.7Hz).
고해상 MS(포스포늄 양이온): C16H33FO2P에 대하여 계산(포스포늄 양이온): 307.2202; 발견: 307.2225.
화합물( IIe )(문헌: Thenappan , A.; Burton, D.J. J. Org . Chem . 1990 , 55, 2311-2317에 기재된 화합물)
3.52g(19mmol)의 에틸 브로모풀로오로아세테이트를 15ml 디클로로메탄 중 5g(19mmol)의 트리페닐포스핀 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하기 전에 상온에서 교반한다. 잔류물을 뜨거운 에틸 아세테이트-이소프로판올(80/20)에 재현탁한 후 상온으로 냉각한 후 여과하고 진공 하에 건조하여 4.54g의 화합물(IIe)을 산출한다(수율: 54%).
양상: 백색 고체.
1H NMR(360MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 9.71(dd, J=41.7, 5.9Hz, 1 H), 8.01(dd, J=13.2, 8.1Hz, 6 H), 7.79 - 7.89(m, 3 H), 7.71(td, J=7.9, 3.7Hz, 6 H), 4.11(q, J=7.2Hz, 2 H), 1.00(t, J=7.1Hz, 3 H)
13C NMR(91MHz, 클로로포름-d) δ ppm 163.34(dd, J=21.5, 2.8Hz, 1 C), 135.70(d, J=3.5Hz, 3 C), 134.75(d, J=10.4Hz, 6 C), 130.34(d, J=13.1Hz, 6 C), 114.53 - 115.85(m, 3 C), 83.61 - 86.96(m, 1 C), 63.60(s, 1 C), 13.56(s, 1 C)
화합물( IIf ):
4.27g(25mmol)의 메틸 브로모풀로오로아세테이트를 톨루엔 중 25ml(25mmol)의 1M 트리메틸포스핀 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고, 여과하고 수집한 고체를 수 ml의 톨루엔으로 세척한 후 진공 하에 건조하여 5.88g의 화합물(IIf)을 백색의 고체로 산출하였다(수율: 95%).
양상: 백색 고체(mp: 110℃).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 6.88(dd, J = 7.4, 43.4Hz, 1 H), 3.87(s, 3 H), 2.18(d, J = 15.6Hz, 9 H)
13C NMR(101MHz, DMSO-ｄ 6 ) δ ppm 163.51(d, J=22.7Hz), 83.82(dd, J=199.5, 58.7Hz), 54.01, 5.47(d, J=51.4Hz)
19F NMR(376MHz, DMSO-d6) δ = -212.44(dd, J = 64.9, 43.6Hz, 1 F)
31P NMR(162MHz, DMSO-d6) δ = 35.75(d, J = 65.2Hz, 1 P)
고해상 MS(포스포늄 양이온): C6H13FO2P(포스포늄 양이온)에 대하여 계산: 167.0637; 발견: 167.0645.
화합물( IIg ):
10.65g의 t-부틸 브로모플루오로아세테이트를 톨루엔 중 50ml(50mmol)의 1M 트리메틸포스핀 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 밤새, 그리고 0℃에서 수 시간 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고 수 ml의 톨루엔으로 세척하고 진공 하에 건조하였다. 10.55g의 화합물(IIg)을 수득하였다(수율: 73%).
양상: 백색 고체(mp: 97.8℃).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 6.69(dd, J = 7.3, 43.6Hz, 1 H), 2.14(d, J = 15.4Hz, 9 H), 1.51(s, 9 H)
13C NMR(101MHz, DMSO-d6) δ = 161.9(d, J = 21.3Hz), 86.4, 83.4(dd, J = 200.3, 58.7Hz), 27.5, 5.7(d, J = 51.4Hz)
19F NMR(376MHz, DMSO-d6) δ = -209.98(dd, J = 65.6, 43.7Hz, 1 F)
31P NMR(162MHz, DMSO-d6) δ = 35.17(d, J = 65.2Hz, 1 P)
고해상 MS(포스포늄 양이온): C9H19FO2P(포스포늄 양이온)에 대하여 계산: 209.1107; 발견: 209.1111.
화합물( IIh ):
톨루엔 중 100ml(100mmol)의 트리메틸포스핀 1M 용액을 150ml의 MeTHF 중 15.60g(100mmol)의 브로모플루오로아세트아미드 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 화합물(IIh)을 여과하고 수 ml의 톨루엔으로 세척하고 진공 하에 건조하였다. 수율: 7.60g(33%).
양상: 백색 고체(mp: 166.5℃).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ = 8.33(br. s., 1 H), 8.28(br. s., 1 H), 6.49(dd, J = 6.0, 44.8Hz, 1 H), 2.08(dd, J = 0.5, 15.4Hz, 9 H)
13C NMR(101MHz, DMSO-d6)δ = 165.1(d, J = 52.1Hz), 84.9(dd, J = 63.8, 209.1Hz), 5.7(d, J = 18.3Hz)
19F NMR(376MHz, DMSO-d6)δ = -205.4(dd, J = 44.9, 64.8Hz, 1 F)
31P NMR(162MHz, DMSO-d6)δ = 65.2(d, J = 65.2Hz, 1 P)
고해상 MS(포스포늄 양이온): 측정: 152.069, 이론: 152.0641
원소 분석: 계산: C(25.88%), H(5.21%), N(6.04%) 발견: C(25.78%), H(5.24%), N(5.90%).
실시예 3
Figure pct00018
화합물(Ⅲ)의 형성 결과를 하기 표에 보고한다.
) δ ppm 7.55(dd, J=43.3, 6.5Hz, 1 H), 4.42(q, J=7.1Hz, 2 H), 2.53 - 2.89(m, 6 H), 1.62 - 1.74(m, 6 H), 1.49 - 1.59(m, 6 H), 1.39(t, J=7.2Hz, 3 H), 0.98(t, J=7.3Hz, 9 H)
13C NMR(101MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 163.77(dd, J=20.9, 1.8Hz), 83.17(dd, J=208.3, 53.5Hz), 63.74, 23.74(d, J=16.1Hz), 23.43(d, J=5.1Hz), 17.94(d, J=43.3Hz), 13.85, 13.11
31P NMR(162MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 38.94(d, 2JP-F=55.3Hz).
19F NMR(376MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm -208.67(dd, J=56.1, 43.4Hz, 1 F).
화합물(IId):
4.57g(24.7mmol)의 에틸 브로모풀로오로아세테이트를 25ml THF 중 5g(24.7mmol)의 트리이소부틸포스핀 용액에 첨가하였다. 용액은 진공 하에 농축하기 전에 상온에서 4 일 간 교반하였다. 고체를 형성하기 위하여 잔류물을 높은 진공 하에 건조하였다. 고체를 수 ml의 톨루엔에서 재현탁하고 여과하고 세척하고 진공 하에 건조하여 1.07g의 화합물(IId)을 산출하였다(수율: 11%).
양상: 백색 고체(mp: 101℃).
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.64(dd, J = 6.5, 42.6Hz, 1 H), 4.39 - 4.07(m, 2 H), 2.71(ddd, J = 6.0, 13.4, 15.5Hz, 3 H), 2.50(ddd, J = 6.5, 14.2, 15.5Hz, 3 H), 2.24 - 2.04(m, 3 H), 1.24(t, J = 7.2Hz, 3 H), 1.03(d, J = 6.8Hz, 9 H), 1.00(d, J = 6.5Hz, 9 H)
13C NMR(101MHz ,클로로포름-d) δ= 163.8(dd, J = 2.5, 20.5Hz), 83.2(dd, J = 53.6, 210.5Hz), 63.4, 27.8(d, J = 38.9Hz), 24.5, 24.4, 24.3, 24.2, 23.2(d, J = 4.4Hz), 13.6
19F-NMR(377MHz, CDCl3) δ = -123.75(d, 2JP-F = 56.4Hz).
31P-NMR(162MHz, CDCl3) δ = 37.82(d, 2JP-F = 56.7Hz).
고해상 MS(포스포늄 양이온): C16H33FO2P에 대하여 계산(포스포늄 양이온): 307.2202; 발견: 307.2225.
화합물( IIe )(문헌: Thenappan , A.; Burton, D.J. J. Org . Chem . 1990 , 55, 2311-2317에 기재된 화합물)
3.52g(19mmol)의 에틸 브로모풀로오로아세테이트를 15ml 디클로로메탄 중 5g(19mmol)의 트리페닐포스핀 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하기 전에 상온에서 교반한다. 잔류물을 뜨거운 에틸 아세테이트-이소프로판올(80/20)에 재현탁한 후 상온으로 냉각한 후 여과하고 진공 하에 건조하여 4.54g의 화합물(IIe)을 산출한다(수율: 54%).
양상: 백색 고체.
1H NMR(360MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 9.71(dd, J=41.7, 5.9Hz, 1 H), 8.01(dd, J=13.2, 8.1Hz, 6 H), 7.79 - 7.89(m, 3 H), 7.71(td, J=7.9, 3.7Hz, 6 H), 4.11(q, J=7.2Hz, 2 H), 1.00(t, J=7.1Hz, 3 H)
13C NMR(91MHz, 클로로포름-d) δ ppm 163.34(dd, J=21.5, 2.8Hz, 1 C), 135.70(d, J=3.5Hz, 3 C), 134.75(d, J=10.4Hz, 6 C), 130.34(d, J=13.1Hz, 6 C), 114.53 - 115.85(m, 3 C), 83.61 - 86.96(m, 1 C), 63.60(s, 1 C), 13.56(s, 1 C)
화합물( IIf ):
4.27g(25mmol)의 메틸 브로모풀로오로아세테이트를 톨루엔 중 25ml(25mmol)의 1M 트리메틸포스핀 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고, 여과하고 수집한 고체를 수 ml의 톨루엔으로 세척한 후 진공 하에 건조하여 5.88g의 화합물(IIf)을 백색의 고체로 산출하였다(수율: 95%).
양상: 백색 고체(mp: 110℃).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 6.88(dd, J = 7.4, 43.4Hz, 1 H), 3.87(s, 3 H), 2.18(d, J = 15.6Hz, 9 H)
13C NMR(101MHz, DMSO-ｄ 6 ) δ ppm 163.51(d, J=22.7Hz), 83.82(dd, J=199.5, 58.7Hz), 54.01, 5.47(d, J=51.4Hz)
19F NMR(376MHz, DMSO-d6) δ = -212.44(dd, J = 64.9, 43.6Hz, 1 F)
31P NMR(162MHz, DMSO-d6) δ = 35.75(d, J = 65.2Hz, 1 P)
고해상 MS(포스포늄 양이온): C6H13FO2P(포스포늄 양이온)에 대하여 계산: 167.0637; 발견: 167.0645.
화합물( IIg ):
10.65g의 t-부틸 브로모플루오로아세테이트를 톨루엔 중 50ml(50mmol)의 1M 트리메틸포스핀 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 밤새, 그리고 0℃에서 수 시간 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고 수 ml의 톨루엔으로 세척하고 진공 하에 건조하였다. 10.55g의 화합물(IIg)을 수득하였다(수율: 73%).
양상: 백색 고체(mp: 97.8℃).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 6.69(dd, J = 7.3, 43.6Hz, 1 H), 2.14(d, J = 15.4Hz, 9 H), 1.51(s, 9 H)
13C NMR(101MHz, DMSO-d6) δ = 161.9(d, J = 21.3Hz), 86.4, 83.4(dd, J = 200.3, 58.7Hz), 27.5, 5.7(d, J = 51.4Hz)
19F NMR(376MHz, DMSO-d6) δ = -209.98(dd, J = 65.6, 43.7Hz, 1 F)
31P NMR(162MHz, DMSO-d6) δ = 35.17(d, J = 65.2Hz, 1 P)
고해상 MS(포스포늄 양이온): C9H19FO2P(포스포늄 양이온)에 대하여 계산: 209.1107; 발견: 209.1111.
화합물( IIh ):
톨루엔 중 100ml(100mmol)의 트리메틸포스핀 1M 용액을 150ml의 MeTHF 중 15.60g(100mmol)의 브로모플루오로아세트아미드 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 화합물(IIh)을 여과하고 수 ml의 톨루엔으로 세척하고 진공 하에 건조하였다. 수율: 7.60g(33%).
양상: 백색 고체(mp: 166.5℃).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ = 8.33(br. s., 1 H), 8.28(br. s., 1 H), 6.49(dd, J = 6.0, 44.8Hz, 1 H), 2.08(dd, J = 0.5, 15.4Hz, 9 H)
13C NMR(101MHz, DMSO-d6)δ = 165.1(d, J = 52.1Hz), 84.9(dd, J = 63.8, 209.1Hz), 5.7(d, J = 18.3Hz)
19F NMR(376MHz, DMSO-d6)δ = -205.4(dd, J = 44.9, 64.8Hz, 1 F)
31P NMR(162MHz, DMSO-d6)δ = 65.2(d, J = 65.2Hz, 1 P)
고해상 MS(포스포늄 양이온): 측정: 152.069, 이론: 152.0641
원소 분석: 계산: C(25.88%), H(5.21%), N(6.04%) 발견: C(25.78%), H(5.24%), N(5.90%).
실시예 3
Figure pct00019
화합물(Ⅲ)의 형성 결과를 하기 표에 보고한다.
Figure pct00020
Figure pct00021
화합물( IIIa ):
30g(124mmol)의 94w/w% 화합물(Ia).HCl 염을 124ml의 톨루엔에 현탁한다. 124ml의 물 및 13.14g의 탄산 나트륨을 첨가하고 얻어진 혼합물을 디캔테이션하기 전에 상온에서 수 분간 교반한다. 두 개의 층을 분리하고 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 여과하여 톨루엔 중의 142g의 16.6w/w%의 화합물(Ia) 용액을 제공한다. 이렇게 얻어진 화합물(Ia)의 용액을 0℃에서 38.8g(148mmol)의 화합물(IIa)의 현탁액에 첨가한다. 22.5g(148mmol)의 DBU를 첨가하고 반응 혼합물을 62ml의 물로 퀀칭하기 전에 0℃에서 밤새 교반한다. 두 개의 층을 분리하고 유기층을 62ml의 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고 여과하여 다음 단계에서 사용되는 것과 같이 톨루엔 중의 251.7g의 12.9w/w%의 화합물(IIIa) 용액을 제공한다. (수율: 96%, E/Z 비율: 80/20).
동일한 절차를 상이한 용매 및 상이한 온도에서 사용하였다.
톨루엔 중 50.5mmol의 화합물(IIIa) 용액을 진공 하에 농축하고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 11.36g의 화합물(IIIa)((Ｅ)- 및 (Z)-이성질체의 혼합물)을 제한된 안정성을 가지는 오일로서 제공한다. 수율: 81%.
5.56g의 p-톨루엔술폰산 일수화물을 MIBK 중 8.12g의 화합물(IIIa) 용액에 첨가하고 반응 혼합물이 용해를 완료하도록 데운 후 상온으로 냉각한다. 화합물(IIIa)의 토실레이트 염 12g을 여과, 세척 및 진공 하에 건조 후 안정한 고체로서 수득한다(E/Z 비율: 85/15).
12g의 화합물(IIIa)을 ChiralPak AD 컬럼 상의 분취 HPLC로 정제하여 4.16g의 화합물(E)-(IIIa) 및 820mg의 화합물(Z)-(IIIa)을 산출한다.
2.85g(15.0mmol)의 p-톨루엔 술폰산 일수화물을 34ml의 MIBK에 용해된 4.16g(15mmol)의 화합물(E)-(IIIa)에 첨가한다. 혼합물을 염이 용해될 때까지 데우고 뜨거운 상태로 여과한 후 상온까지 식도록 놓아둔다. 이렇게 수득된 고체를 여과하고, 수 ml의 MIBK로 세척하고 건조한다. 5.23g의 화합물(E)-(IIIa).TsOH 염을 백색 고체로서 수득한다(수율: 78%).
0.57g(3mmol)의 p-톨루엔 술폰산 일수화물을 10ml의 MIBK 및 3ml의 에탄올에 용해된 820mg(2.96mmol)의 화합물(Z)-(IIIa)에 첨가한다. 혼합물을 염이 용해될 때까지 데우고 뜨거운 상태로 여과한 후 상온까지 식도록 놓아둔다. 이렇게 수득된 고체를 여과하고, 수 ml의 MIBK로 세척하고 건조한다. 790mg의 화합물(Z)-(IIIa).TsOH 염을 백색 고체로서 수득한다(수율: 59%).
화합물(E)-( IIIa ):
양상: 옅은 황색 액체, 빠르게 어두워짐.
1H NMR(361MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 7.17 -7.46(m, 5 H), 4.19(q, J = 7.0Hz, 2 H), 3.56 - 3 .66(m, 4 H), 2.52 -2.55(m, 2 H), 2.37 -2.40(m, 2 H), 1.69 -1.75(m, 2 H), 1.22(t, J = 7.1Hz, 3 H)
19F NMR(377MHz, 클로로포름-d) δ = -128.28(s, 1 F).
화합물(E)-( IIIa ). TsO Ｈ 염:
양상: 백색 고체(mp: 103.5℃).
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ = 10.66(br. s., 1 H), 7.74(d, J = 8.1Hz, 2 H), 7.52(d, J = 7.1Hz, 2 H), 7.44 - 7.36(m, 1 H), 7.36 - 7.30(m, 2 H), 7.16(d, J = 8.1Hz, 2 H), 4.85(d, J = 13.6Hz, 1 H), 4.31(d, J = 5.3Hz, 2 H), 4.20 - 4.04(m, 2 H), 3.89(ddd, J = 4.2, 8.1, 13.7Hz, 1 H), 3.58 - 3.44(m, 1 H), 3.22 - 3.04(m, 1 H), 2.72(td, J = 4.2, 14.5Hz, 1 H), 2.35(s, 3 H), 2.25(tdd, J = 4.3, 10.3, 14.5Hz, 1 H), 2.14 - 1.98(m, 1 H), 1.95 - 1.82(m, 1 H), 1.18(t, J = 7.2Hz, 3 H)
13C NMR(101MHz, 클로로포름-d) δ ppm 159.68(d, J=35.2Hz), 145.06(d, J=259.7Hz), 142.57, 139.91, 131.17, 129.90, 129.15, 128.72, 128.41, 125.79, 121.84(d, J=19.8Hz), 61.96, 59.27, 50.85, 49.40(d, J=5.1Hz), 22.74(d, J=8.1Hz), 21.21, 20.85, 13.79.
19F NMR(376MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm -118.96(br. s., 1 F)
LC-고해상 MS: C16H21FNO2에 대하여 계산(화합물(E-(IIIa)) + H): 287.1551; 발견: 278.1563
원소 분석: C23H28FNO5S에 대하여 계산: C(61.45%), H(6.28%), N(3.12%); 발견: C(60.67%), H(6.24%), N(3.14%)
화합물(Z)-( IIIa ):
양상: 옅은 황색 액체, 빠르게 어두워짐.
1H NMR(400MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 7.22 -7.34(m, 5 H), 4.28(q, J = 7.2Hz, 2H), 3.62(s, 2 H), 3.25(d, J = 3.0Hz, 2 H), 2.73 -2.80(m, 2 H), 2.51 -2.58(m, 2 H), 1.72(dt, J = 11.5, 5.5Hz, 2 H), 1.33(t, J = 7.0Hz, 3 H)
13C NMR(101MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 161.40(d, J=35.2Hz,), 141.78(d, J=250.9Hz), 137.38(d, J=2.9Hz), 129.14, 128.30, 127.26, 62.45, 61.18, 52.84, 51.88(d, J=11.7Hz), 25.46(d, J=1.5Hz), 24.95, 14.14
19F NMR(377MHz, 클로로포름-d,) δ = -128.47(s, 1 F)
화합물(Z)-( IIIa ). TsOH :
양상: 백색 고체(mp: 167.1℃)
1H NMR(400MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 10.63(br. s., 1 H), 7.74(d, J=8.3Hz, 2 H), 7.52(d, J=6.8Hz, 2 H), 7.34 - 7.42(m, 1 H), 7.26 - 7.34(m, 2 H), 7.15(d, J=7.8Hz, 2 H), 4.33(d, J=5.3Hz, 2 H), 4.20 - 4.28(m, 3 H), 4.17(d, J=13.6Hz, 1 H), 3.70(ddd, J=13.6, 7.7, 2.6Hz, 1 H), 3.39 - 3.53(m, 1 H), 3.08 - 3.30(m, 2 H), 2.43 - 2.59(m, 1 H), 2.35(s, 3 H), 1.94 - 2.09(m, 1 H), 1.87(s, 1 H), 1.30(t, J=7.2Hz, 3 H).
13C NMR(101MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 159.83(d, J=35.2Hz), 144.46(d, J=263.4Hz), 142.50, 139.92, 131.16, 129.91, 129.15, 128.72, 128.32, 125.79, 121.54(d, J=10.3Hz), 61.80, 59.19, 50.84, 48.35(d, J=11.7Hz), 23.07, 21.20, 21.16, 13.89.
19F NMR(376MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm -120.65(br. s., 1 F)
LC-고해상 MS: C16H21FNO2에 대하여 계산(화합물(Z)-(IIIa) + H): 287.1551; 발견: 278.1559
원소 분석: C23H28FNO5S에 대하여 계산: C(61.45%), H(6.28%), N(3.12%); 발견: C(60.91%), H(6.34%), N(3.15%)
화합물 (IIIｂ):
1.0g(6.68mmol)의 화합물(Ib).HCl 염, 2.09g(8.02 mmol)의 화합물(IIa) 및 924mg(6.68mmol)의 탄산 칼륨을 13ml의 톨루엔에 현탁하였다. 0℃까지 냉각한 후, 1.21ml(8.02mmol)의 DBU를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 13ml의 물을 반응 혼합물에 첨가하고 수 분간 교반한 후 두 개의 층을 분리하였다. 수층은 13ml의 톨루엔으로 추출하였고 결합된 유기 층은 황산 나트륨으로 건조하고 여과하여 톨루엔 중 50.6g의 0.94w/w%의 화합물(IIIb) 용액을 산출하였다(인 시츄(in situ) 수율: 35%). 용액을 진공 하에 농축하고 잔류물을 실리카 겔 패드를 통한 여과(용리액: 아세톤)로 정제하여 404mg의 정제된 생성물을 산출하였다(수율: 30%). E/Z 비율: 96/4.
양상: 옅은 주황색 오일.
화합물(E)-(IIIｂ):
1H NMR(400MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 4.27(q, J=7.2Hz, 2 H), 3.52(d, J=2.0Hz, 2 H), 2.47 - 2.51(m, 2 H), 2.34 - 2.39(m, 1 H), 2.34(s, 3 H), 1.71 - 1.79(m, 2 H), 1.34(t, J=7.1Hz, 3 H)
13C NMR(101MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 161.04(d, J=35.9Hz, 1 C), 142.15(d, J=250.9Hz, 1 C), 130.39(d, J=13.9Hz, 1 C), 61.21, 55.40, 54.36(d, J=5.1Hz, 1 C), 46.13(s, 1 C), 24.90(d, J=2.2Hz, 1 C), 24.53(d, J=8.8Hz, 1 C), 14.08
19F NMR(376MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm -129.72(br. s., 1 F)
고해상 MS: C10H17FNO2에 대하여 계산(화합물(IIIb) + H): 202.1238; 발견: 202.1225
화합물(Z)-(IIIｂ):
1H NMR(400MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 3.12(d, J=3.0Hz, 2 H)
13C NMR(101MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 61.13, 55.49, 53.78(d, J=11.7Hz, 1 C), 25.29(d, J=2.2Hz, 1 C)
19F NMR(376MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm -129.12(br. s., 1 F)
화합물( IIIc ):
화합물(IIIc)은 화합물(IIIa)에 대한 것과 동일한 절차를 사용하여 화합물(Ic).HCl 염 및 화합물(IIa)로부터 수득하였다. 수율: 65%. E/Z 비율: 85/15.
양상: 옅은 황색 액체, 빠르게 어두워짐.
화합물(E)-( IIIc ):
1H NMR(360MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 1.13(t, J=7.32Hz, 3 H) 1.34(t, J=7.14Hz, 3 H) 1.77(dd, J=6.59, 5.12Hz, 2 H) 2.40(td, J=6.40, 2.56Hz, 2 H) 2.48 - 2.56(m, 2 H) 2.60(d, J=5.49Hz, 2 H) 3.62(d, J=1.46Hz, 2 H) 4.28(q, J=7.32Hz, 3 H)
화합물(Z)-( IIIc ):
1H NMR(360MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 1.13(t, J=7.32Hz, 3 H) 1.34(t, J=7.14Hz, 3 H) 1.77(dd, J=6.59, 5.12Hz, 2 H) 2.52(q, J=7.32Hz, 2 H) 2.56 - 2.62(m, 2 H) 2.73 - 2.81(m, 2 H) 3.21(d, J=2.93Hz, 2 H) 4.28(q, J=7.32Hz, 2 H)
화합물(IIIｄ):
화합물(IIId)은 화합물(IIIa)과 동일한 절차를 사용하여 화합물(Id).HCl 염 및 화합물(IIa)로부터 수득하였다. 수율: 40%, E/Z 비율: 90/10
양상: 옅은 황색 액체, 빠르게 어두워짐.
화합물(E)-(IIIｄ):
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.33(t, J=7.05Hz, 3 H) 1.68 - 1.81(m, 2 H) 2.33 - 2.46(m, 2 H) 2.50 - 2.61(m, 2 H) 3.02 - 3.14(m, 2 H) 3.57(d, J=2.01Hz, 2 H) 4.27(d, J=7.05Hz, 2 H) 5.12 - 5.29(m, 2 H) 5.77 - 5.99(m, 1 H)
13C NMR(91MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 14.42(s, 1 C) 20.91(s, 1 C) 23.50(d, J=7.61Hz, 1 C) 49.69(d, J=4.84Hz, 1 C) 50.99(s, 1 C) 58.28(s, 1 C) 62.67(s, 1 C) 125.91(s, 1 C) 127.17(s, 1 C) 145.65(d, J=260.90Hz, 1 C) 160.47(d, J=31.80Hz, 1 C)
19F NMR(377MHz, 클로로포름-d,) δ = -128.85(s, 1 F)
화합물( IIIe ):
화합물(IIIe)은 화합물(IIIa)과 동일한 절차를 사용하여 화합물(Ie).HCl 염 및 화합물(IIa)로부터 수득하였다. 수율: 86%. E/Z 비율: 93/7.
양상: 옅은 황색 액체, 빠르게 어두워짐.
화합물(E)-( IIIe ):
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.28 - 7.24(m, 2 H), 7.19 - 7.15(m, 3 H), 4.26 (q, J = 7.2Hz, 2 H), 3.69(d, J = 2.0Hz, 2 H), 2.85 - 2.81(m, 2 H), 2.68 - 2.63(m, 2 H), 2.63 - 2.60(m, 2 H), 2.38(dt, J = 2.6, 6.5Hz, 2 H), 1.77 - 1.73(m, 2 H), 1.31(t, J = 7.1Hz, 3 H).
13C NMR(101MHz, 클로로포름-d) δ = 160.9(d, J = 35.4Hz), 142.0(d, J = 251.3Hz), 139.9, 130.3(d, J = 13.4Hz), 128.5, 128.1, 125.8, 61.0, 59.8, 53.3, 52.1(d, J = 4.6Hz), 33.6, 25.0(d, J = 8.1Hz), 24.6(d, J = 1.7Hz), 13.9.
19F NMR(377MHz, 클로로포름-d,) δ = -128.85(s, 1 F).
화합물(Z)-( IIIe ):
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d, Z-이성질체에 대한 신호) δ = 7.28 - 7.24(m, 2 H), 7.19 - 7.15(m, 3 H), 4.25(q, J = 7.1Hz, 2 H), 3.26(d, J = 3.0Hz, 2 H), 2.85 - 2.81(m, 2 H), 2.80 - 2.73(m, 4 H), 2.68 - 2.63(m, 2 H), 1.77 - 1.71(m, 2 H), 1.31(t, J = 7.1Hz, 3 H).
13C NMR(101MHz, 클로로포름-d, Z-이성질체에 대한 신호) δ = 161.1(d, J = 35.8Hz), 141.5(d, J = 250.9Hz), 139.9, 130.1(d, J = 11.7Hz), 128.5, 128.1, 125.8, 60.9, 59.8, 53.2, 51.7(d, J = 11.6Hz), 33.5, 25.4(d, J = 1.5Hz), 24.6(d, J = 1.7Hz), 13.9.
19F NMR(377MHz, 클로로포름-d, Z-이성질체에 대한 신호) δ = -128.48(s, 1 F).
화합물( IIIf ):
화합물(IIIf)은 화합물(IIIa)에 사용된 것과 동일한 절차를 사용하여 화합물(If).HCl 염 및 화합물(IIa)로부터 수득하였다.
양상: 옅은 황색 액체, 빠르게 어두워짐.
화합물( IIIg ):
화합물(IIIg)은 화합물(IIIa)에 사용된 것과 동일한 절차를 사용하여 화합물(Ig).HCl 염 및 화합물(IIa)로부터 수득하였다.
양상: 옅은 황색 액체, 빠르게 어두워짐.
화합물( IIIh ):
화합물(IIIh)은 화합물(IIIa)에 사용된 것과 동일한 절차를 사용하여 화합물(Ih).HCl 염 및 화합물(IIa)로부터 수득하였다.
양상: 옅은 황색 액체, 빠르게 어두워짐.
화합물(E)-( IIIh ):
1H NMR(360MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 7.32(dd, J=7.5, 1.6Hz, 2 H), 7.23(td, J=7.9, 1.8Hz, 2 H), 6.92(td, J=7.5, 1.1Hz, 2 H), 6.86(d, J=8.4Hz, 2 H), 4.20(q, J=7.3Hz, 2 H), 3.81(s, 3 H), 3.62 - 3.68(m, 4 H), 2.54 - 2.63(m, 2 H), 2.37(td, J=6.5, 2.7Hz, 2 H), 1.68 - 1.79(m, 2 H), 1.24(t, J=7.1Hz, 3 H)
13C NMR(91MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 160.97(d, J=36.7Hz, 1 C), 157.73(s, 1 C), 142.06(d, J=247.7Hz, 1 C), 130.62(s, 1 C), 128.07(s, 1 C), 125.67(s, 1 C), 120.16(s, 1 C), 110.29(s, 1 C), 61.04(s, 1 C), 55.51(s, 1 C), 55.28(s, 1 C), 52.76(s, 1 C), 52.47(d, J=4.8Hz, 1 C), 25.00(d, J=8.3Hz, 1 C), 24.59(d, J=2.1Hz, 1 C), 13.95(s, 1 C)
화합물( IIIk ):
화합물(IIIk)은 화합물(IIIa)과 동일한 절차를 사용하여 화합물(Ia).HCl 염 및 화합물(IIf)로부터 수득하였다.
양상: 옅은 황색 액체, 빠르게 어두워짐.
화합물(E)-( IIIk ):
1H NMR(600MHz, 클로로포름d) δ ppm 7.28 - 7.34(m, 4 H), 7.23 - 7.28(m, 1 H), 3.70(s, 3 H), 3.59(br. s, 4 H), 2.48 - 2.56(m, 2 H), 2.39(td, J=6.4, 2.6Hz, 2 H), 1.67 - 1.76(m, 2 H)
13C NMR(151MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 161.50(d, J=36.2Hz), 142.05(d, J=248.1Hz), 137.69, 130.82(d, J=13.2Hz), 129.25, 128.21, 127.16, 62.61, 52.78, 52.63(d, J=5.5Hz), 51.93, 25.14(d, J=8.8Hz), 24.65.
고해상 MS: C15H18FNO2(m+°)에 대하여 계산: 263.1322, 발견: 263.1325.
화합물(Z)-( IIIk ):
1H NMR(600MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 7.28 - 7.34(m, 5 H), 3.81(s, 3 H), 3.59(s, 2 H), 3.22(d, J=3.0Hz, 2 H), 2.76(td, J=6.4, 1.9Hz, 2 H), 2.48 - 2.56(m, 2 H), 1.67 - 1.76(m, 2 H).
13C NMR(151MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 161.85(d, J=35.1Hz), 141.50(d, J=250.3Hz), 137.64, 130.97(d, J=12.1Hz), 129.06, 128.27, 127.18, 62.58, 52.89, 52.63(d, J=5.5Hz), 52.00, 25.52(d, J=2.2Hz), 25.09.
고해상 MS: C15H18FNO2(m+°)에 대하여 계산: 263.1322, 발견: 263.1328.
실시예 4
Figure pct00022

Figure pct00023
화합물(E)-( IVa ):
톨루엔 중 용액인 437mmol의 화합물(IIIa)을 0℃로 냉각한다. 톨루엔 중의 212g(682mmol)의 65w/w% 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄하이드라이드 나트륨(Red-Al) 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 한 시간 교반한다. 과량의 Red-Al을 77ml의 아세톤으로 퀀칭하고 반응 혼합물을 상온까지 데워지도록 한다. 568ml의 물 및 235ml의 50w/w% 수산화 나트륨 수용액을 첨가하고 얻어진 혼합을 디캔테이션 전에 50℃까지 데운다. 두 개의 층을 분리하고 유기 층을 437ml의 물로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 여과하여 진공 하에 농축한다. 유성 잔류물에 1170ml의 헵탄을 첨가하고 얻어진 고체를 여과하여 188ml의 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 53.5g의 화합물(E)-(IVa)을 제공한다. 수율: 52%, E/Z 비율 > 99 / 1.
양상: 고체(mp: 92.0℃).
1H NMR(360MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 1.51 - 1.71(m, 2 H) 2.20 - 2.30(m, 2 H) 2.51(t, J=5.90Hz, 2 H) 2.96(d, J=1.46Hz, 2 H) 3.54(s, 2 H) 4.15(d, J=23.05Hz, 2 H) 7.13 - 7.36(m, 5 H)
13C NMR(91MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 24.18(d, J=7.61Hz, 1 C) 25.39(s, 1 C) 53.97(d, J=7.61Hz, 1 C) 54.15(s, 1 C) 57.87(d, J=31.83Hz, 1 C) 63.21(s, 1 C) 116.05(d, J=16.61Hz, 1 C) 127.73(s, 1 C) 128.75(s, 2 C) 129.69(s, 2 C) 137.85(s, 1 C) 152.75(dd, J=248.43, 1.00Hz, 1 C)
19F NMR(377MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm -120.14(s, 1 F)
원소 분석: 계산: C(71.46%), H(7.71%), F(8.07%), N(5.95%), O(%); 발견: C(71.38%), H(7.91%), N(5.99%)
화합물(E)-( IVe ):
톨루엔 중의 5.6ml(19.5mmol)의 70w/w% 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 나트륨(Red-Al)을 0℃로 유지한 톨루엔 중 38g(10.2mmol)의 7.8w/w% 화합물(IIIe) 용액에 첨가하였다. 0℃에서 한 시간 후, 과량의 Red-Al을 1.2ml(16.4mmol)의 아세톤으로 퀀칭하고 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 50℃까지 데운 후, 14ml의 물 및 5.5ml(105mmol)의 50w/w% 수산화 나트륨 수용액을 첨가하였다. 층들을 분리하고 유기 층을 14ml의 물로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하여 여과하였다. 건조하기 위해 여과액을 진공 하에 증발시켜 2.40g의 미정제 화합물(IVe)을 얻었다(LC-검정: 94.1w/w%, E/Z 비율: 92/8, 수율: 89%). 미정제 생성물을 6ml의 DBE로부터 재결정화하여 1.87g의 화합물(E)-(IVe)을 고체 생성물로서 얻었다(수율: 73%, E/Z 비율: 98/2). 모액에 대한 LC 분석은 화합물(E)-(IVe)의 선택적 침전에 대한 증거인 40/60의 E/Z 비율을 나타내었다.
양상: 황갈색의 고체(mp: 110.5℃).
1H NMR(400MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 7.25 - 7.32(m, 2 H), 7.15 - 7.23(m, 3 H), 4.20(d, J=23.2Hz, 2 H), 3.89 (br. s., 1 H), 3.04(d, J=1.3Hz, 2 H), 2.76 - 2.86(m, 2 H), 2.55 - 2.68(m, 4 H), 2.27(td, J=6.2, 1.8Hz, 2 H), 1.62 - 1.75(m, 2 H)
13C NMR(101MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 152.80(d, J=247.9Hz), 139.94, 128.61, 128.42, 126.11, 115.20(d, J=16.1Hz), 60.27, 57.04(d, J=31.5Hz), 53.88(d, J=8.1Hz), 53.81, 33.39, 25.06(d, J=1.5Hz), 23.76(d, J=8.1Hz)
19F NMR(376MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm -119.40(t, J=23.0Hz, 1 F)
고해상 MS: C15H21NOF(m + H)에 대하여 계산: 250.1607, 발견: 250.1604.
원소 분석: 계산: C(72.26%), H(8.09%), F(7.62%), N(5.62%), O(6.42%); 발견: C(71.29%), H(8.20%), N(5.51%)
실시예 5
Figure pct00024
Figure pct00025
화합물( IIIa )의 메실화를 통한 화합물( VIa ):
28.2g(120mmol)의 화합물(E)-(IVa) 및 18.4ml(132mmol)의 트리에틸아민을 0℃에서 180ml의 톨루엔에 용해한다. 14.4g(125.8mmol)의 메탄술포닐 클로라이드를 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한다. 형성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 120ml의 차가운 물로 세척하고 유기 층을 황산 나트륨으로 건조하고 여과하여 60ml 톨루엔 중 2.43g(6.6mmol)의 TBAI 및22.2g(120mmol)의 칼륨 프탈이미드(화합물(V), M = K)의 현탁액에 첨가한다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후 120ml의 물로 세척하고 여과하여 진공 하에 농축한다. 잔류물을 30ml의 이소프로판올로부터 재결정화하여 33g의 백색 고체를 제공한다. 수율: 76%.
양상: 백색 고체(mp: 125.1℃).
1H NMR(360MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 1.47 - 1.76(m, 4 H) 2.20 - 2.28(m, 2 H) 2.47 - 2.56(m, 2 H) 3.22(d, J=1.46Hz, 2 H) 3.63(s, 2 H) 4.40(d, J=20.90Hz, 2 H) 7.12 - 7.42(m, 5 H) 7.72(dd, J=5.49, 3.29Hz, 2 H) 7.85(dd, J=5.49, 2.93Hz, 2 H)
13C NMR(91MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 24.14(s, 1 C) 25.24(d, J=1.38Hz, 1 C) 35.39(d, J=32.52Hz, 1 C) 53.94(s, 1 C) 54.35(d, J=7.61Hz, 1 C) 63.31(s, 1 C) 117.42(d, J=12.46Hz, 1 C) 123.83(s, 1 C) 125.73(s, 1 C) 127.53(s, 1 C) 128.68(d, J=4.15Hz, 2 C) 129.46(s, 1 C) 129.67(s, 1 C) 132.47(s, 1 C) 134.45(s, 254 C) 134.26 - 134.58(m, 2 C) 138.46(s, 1 C) 147.70(d, J=248.43Hz, 1 C) 168.04(s, 1 C)
19F NMR(377MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm -118.91(s, 1 F)
원소 분석: 계산: C(72.51%), H(5.81%), F(5.21%), N(7.69%), O(8.78%); 발견: C(72.68%), H(5.84%), N(7.66%)
미츠노부 ( Mitsunobu ) 반응을 통한 화합물( VIa ):
85ml의 톨루엔 중 10g(42.5mmol)의 화합물(E)-(IVa), 6.25g(42.5mmol)의 프탈이미드 및 11.15g(42.5mmol)의 트리페닐포스핀의 차가운 용액(-10℃)에 8.43ml(42.5mmol)의 DIAD를 적가하였다. -10℃에서 24시간 후, 물을 첨가하였다. 불용성 물질을 여과하여 걸러내고 여과액을 디캔테이션하도록 하였다. 두 개의 층을 분리하고 유기 층을 황산 나트륨으로 건조하고 여과하여 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 이소프로판올로부터 재결정화하여 10.2g의 화합물(VIa)을 산출하였다(수율: 66%).
화합물(IIIa)의 메실화를 통해 수득한 화합물(VIa)과 동일한 NMR 및 MS 스펙트럼.
화합물( IIIe )의 메실화를 통한 화합물( VIe ):
0.49ml(6.32mmol)의 메탄술포닐 클로라이드를 0℃로 유지된 9ml 톨루엔 중의 1.50g(6.02mmol)의 화합물(IVe) 및 0.92ml(6.62mmol)의 트리에틸아민 용액에 10분에 걸쳐 첨가한다. 0℃에서 1시간 후, 6ml의 물을 첨가하였다. 층들을 분리하고 유기 층을 황산 나트륨으로 건조하고 여과하였다. 이렇게 수득된 메실레이트 용액을 3ml 톨루엔 중의 1.17g(6.32mmol)의 칼륨 프탈이미드(화합물(V), M = K) 및 133mg(0.36mmol)의 TBAI 현탁액에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 2 시간 동안 교반한 후 상온에서 밤새 교반하였다. 6ml의 물을 첨가하고 불용성 물질을 여과해 낸 후, 여과액을 디캔테이션하도록 하고 수층을 버리고 유기 층을 황산 나트륨으로 건조하고 여과하여 톨루엔 중 25.12g의 4.6w/w%의 화합물(VIe) 용액을 산출하였다(인 시츄 수율: 51%). 용액을 진공 하에 농축하고 잔류물을 n-부탄올로부터 재결정화하여 1.02g의 화합물(VIe)을 산출하였다. 모액을 진공 하에 농축하고 실리카 겔 패드를 통해 여과(용리액: 헵탄-에틸 아세테이트 1/1 내지 1/3)하여 화합물(VIe)을 0.11g 더 산출하였다. 조합한 수율: 47%.
양상: 백색 고체(mp: 97.0℃).
1H NMR(600MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 7.85(dd, J=5.3, 3.0Hz, 2 H), 7.72(dd, J=5.7, 3.0Hz, 2 H), 7.28 - 7.32(m, 2 H), 7.24 - 7.27(m, 2 H), 7.21(t, J=7.2Hz, 1 H), 4.50(d, J=21.9Hz, 2 H), 3.29(s, 2 H), 2.89 - 2.94(m, 2 H), 2.69 - 2.74(m, 2 H), 2.59 - 2.63(m, 2 H), 2.26(t, J=5.5Hz, 2 H), 1.63 - 1.73(m, 2 H)
13C NMR(151MHz, 클로로포름-ｄ) δ ppm 167.60, 147.56(d, J=247.0Hz), 140.27, 134.04, 131.98, 128.71, 128.39, 126.03, 123.41, 117.02(d, J=15.4Hz), 60.50, 53.95, 53.84(d, J=7.7Hz), 34.99(d, J=32.9Hz), 33.73, 24.92, 23.71(d, J=7.7Hz)
19F NMR(377MHz, 클로로포름-d,) δ = -117.73(s, 1 F).
고해상 MS: C23H24N2O2F(m + H)에 대하여 계산: 379.1822, 발견: 379.1820.
원소 분석: 계산: C(73.00%), H(6.13%), F(5.02%), N(7.40%), O(8.46%); 발견: C(72.53%), H(6.42%), N(7.32%)
실시예 6
Figure pct00026

화합물( VIa )로부터의 화합물(1). HCl 염:
9.8ml(90.6mmol)의 1-클로로에틸 클로로포르메이트를 0℃로 유지된 165ml 톨루엔 중의 30g(82.3mmol)의 화합물(E)-(Va) 용액에 천천히 첨가한다. 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 교반한 후 80℃에서 1 시간 교반하고 여과한다. 24ml의 에탄올 및 이소프로판올 중 15.35ml(90.6mmol)의 6M HCl 용액을 여과액에 첨가하고 얻어진 혼합물을 4 시간 동안 환류한 후 0℃까지 냉각한다. 침전물을 여과하고, 16ml의 아세톤 및 16ml의 톨루엔으로 세척하고 진공 하에 건조하여 21.94g의 화합물(1).HCl 염을 제공한다. 수율: 86%.
NMR 및 MS 데이터는 문헌의 데이터와 동일하다.

Claims (18)

  1. 화합물(1) 또는 이의 산 부가 염을 제조하기 위한 방법으로서,
    Figure pct00027

    a) 반응 비활성 용매 내에서 화학식(Ⅰ)의 화합물을 화학식(Ⅱ)의 화합물과 반응시키는 단계;
    Figure pct00028

    (여기서,
    R1은 수소, C1 - 4알킬, 아릴, 아릴메틸, 아릴에틸, 디페닐메틸, 알릴 또는 3-페닐알릴이고;
    R2는 C1 - 6알킬, 페닐이거나 할로겐, 하이드록시, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 페닐이며;
    A는 C1 - 4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 또는 시아노이고;
    X는 할로겐이되;
    여기서, 아릴은 페닐이거나 하나 또는 두 개의 C1 - 4알킬옥시, 할로겐, C1 - 4알킬, 니트로, 또는 디(C1-4알킬)아미노로 치환된 페닐이다.)
    b) (E)-(III) 및 (Z)-(III)의 혼합물인 화합물(III)을 (E)-(IV) 및 (Z)-(IV)의 혼합물인 화합물(IV)로 환원한 후에, 침전물로서 화합물(E)-(IV) 또는 그의 염을 단리하는 단계; 및
    Figure pct00029

    Figure pct00030

    c) 화학식(E)-(IV)의 화합물을 미츠노부(Mitsunobu) 반응 조건 하에서 화합물(V)과 반응시켜 당해 분야에 공지된 탈보호 방법을 사용하여 치환기 R1을 제거함으로써 화합물(1)로 전환되는 화학식(VI)의 화합물을, 선택적으로는 산 부가 염의 형태로, 수득하는 단계를 특징으로 하는, 방법.
    Figure pct00031
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 C1 - 4알킬, 아릴, 아릴메틸, 아릴에틸, 디페닐메틸, 알릴 또는 3-페닐알릴이되, 여기서 아릴은 페닐인, 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    R2는 메틸, 에틸, 부틸, 이소부틸 또는 페닐이고, X는 브로모이며 A는 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 시아노 또는 C1 - 4알킬옥시카보닐이되, 여기서, C1 - 4알킬은 메틸, 에틸, 또는 tert-부틸인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 아릴메틸이되, 여기서, 아릴은 페닐이고, R2는 메틸, X는 브로모이고 A는 C1-4알킬옥시카보닐이되, 여기서, C1 - 4알킬은 에틸인, 방법.
  5. 화학식(I)의 화합물을 화학식(II)의 화합물과 반응 비활성 용매 내에서 반응시키는 단계를 특징으로 하는 화학식(III)의 화합물을 제조하기 위한 방법.
    Figure pct00032

    (여기서,
    R1은 수소, C1 - 4알킬, 아릴, 아릴메틸, 아릴에틸, 디페닐메틸, 알릴 또는 3-페닐알릴이고;
    R2는 C1 - 6알킬, 페닐이거나 할로겐, 하이드록시, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 페닐이며;
    A는 C1 - 4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 또는 시아노이고;
    X는 할로겐이되;
    여기서, 아릴은 페닐이거나 하나 또는 두 개의 C1 - 4알킬옥시, 할로겐, C1 - 4알킬, 니트로, 또는 디(C1-4알킬)아미노로 치환된 페닐이다.)
  6. 제5항에 있어서,
    R1은 C1 - 4알킬, 아릴, 아릴메틸, 아릴에틸, 디페닐메틸, 알릴 또는 3-페닐알릴이되, 여기서 아릴은 페닐인, 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    R2는 메틸, 에틸, 부틸, 이소부틸 또는 페닐이고, X는 브로모이며 A는 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 시아노 또는 C1 - 4알킬옥시카보닐이되, 여기서, C1 - 4알킬은 메틸, 에틸, 또는 tert-부틸인, 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    R1은 아릴메틸이되, 여기서, 아릴은 페닐이고, R2는 메틸, X는 브로모이고 A는 C1-4알킬옥시카보닐이되, 여기서, C1 - 4알킬은 에틸인, 방법.
  9. (E)-(III) 및 (Z)-(III)의 혼합물인 화합물(III)을 (E)-(IV) 및 (Z)-(IV)의 혼합물인 화합물(IV)으로 환원한 후에 침전물로서 화합물(E)-(IV) 또는 그의 염을 단리하는 방법.
    Figure pct00033

    Figure pct00034

    (여기서,
    R1은 수소, C1 - 4알킬, 아릴, 아릴메틸, 아릴에틸, 디페닐메틸, 알릴 또는 3-페닐알릴이고;
    A는 C1 - 4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 또는 시아노이되;
    여기서, 아릴은 페닐이거나 하나 또는 두 개의 C1 - 4알킬옥시, 할로겐, C1 - 4알킬, 니트로, 또는 디(C1-4알킬)아미노로 치환된 페닐이다.)
  10. 제9항에 있어서,
    R1은 C1 - 4알킬, 아릴, 아릴메틸, 아릴에틸, 디페닐메틸, 알릴 또는 3-페닐알릴이되, 여기서, 아릴은 페닐인, 방법.
  11. 제9항에 있어서,
    A는 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 시아노 또는 C1 - 4알킬옥시카보닐이되, 여기서, C1 - 4알킬은 메틸, 에틸, 또는 tert-부틸인, 방법.
  12. 제10항에 있어서,
    R1은 아릴메틸이되, 여기서, 아릴은 페닐이고, A는 C1 - 4알킬옥시카보닐이되, C1-4알킬은 에틸인, 방법.
  13. 화학식(E)-(IV)의 화합물을 미츠노부 반응 조건 하에서 화합물(V)과 반응시킴으로써, 당해 분야에 공지된 탈보호 방법을 사용하여 치환기 R1을 제거함으로써 화합물(1)로 전환될 수 있는 화학식(VI)의 화합물을, 선택적으로는 산 부가 염의 형태로, 수득하는 방법.
    Figure pct00035

    Figure pct00036

    (여기서,
    R1은 수소, C1 - 4알킬, 아릴, 아릴메틸, 아릴에틸, 디페닐메틸, 알릴 또는 3-페닐알릴이다.)
  14. 제13항에 있어서,
    R1은 아릴메틸이되, 여기서, 아릴은 페닐인, 방법
  15. 화학식(E)-(Ⅲ) 또는 (E)-(Ⅳ)의 화합물 또는 그의 산 부가 염.
    Figure pct00037

    (여기서,
    R1a는 C1 - 4알킬, 아릴, 아릴메틸, 아릴에틸, 디페닐메틸, 알릴 또는 3-페닐알릴이고;
    A는 C1 - 4알킬옥시카보닐, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 또는 시아노이고;
    여기서, 아릴은 페닐이거나 하나 또는 두 개의 C1 - 4알킬옥시, 할로겐, C1 - 4알킬, 니트로, 또는 디(C1-4알킬)아미노로 치환된 페닐이다.)
  16. 제15항에 있어서,
    R1a는 아릴메틸이되, 여기서, 아릴은 페닐인, 화학식(E)-(Ⅲ) 또는 (E)-(Ⅳ)의 화합물.
  17. 제16항에 있어서,
    A는 C1 - 4알킬옥시카보닐인, 화학식(E)-(Ⅲ)의 화합물.
  18. 제17항에 있어서,
    A는 C1 - 4알킬옥시카보닐이되, 여기서, C1 - 4알킬은 에틸인, 화학식(E)-(Ⅲ)의 화합물.
KR1020147004634A 2011-09-30 2012-09-28 2-[(2ｅ)-2-플루오로-2-(3-피페리디닐리덴)에틸]-1ｈ-이소인돌-1,3(2h)-디온을 제조하기 위한 개선된 방법 KR101774044B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11183477 2011-09-30
EP11183477.6 2011-09-30
PCT/EP2012/069164 WO2013045599A1 (en) 2011-09-30 2012-09-28 Improved process for preparing 2-[(2e)-2-fluoro-2-(3-piperidinylidene)ethyl]-1h-isoindole-1,3(2h)-dione

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140077881A true KR20140077881A (ko) 2014-06-24
KR101774044B1 KR101774044B1 (ko) 2017-09-01

Family

ID=46940502

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147004634A KR101774044B1 (ko) 2011-09-30 2012-09-28 2-[(2ｅ)-2-플루오로-2-(3-피페리디닐리덴)에틸]-1ｈ-이소인돌-1,3(2h)-디온을 제조하기 위한 개선된 방법

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20150141652A1 (ko)
EP (1) EP2760832B1 (ko)
JP (1) JP6040250B2 (ko)
KR (1) KR101774044B1 (ko)
CN (2) CN103827087B (ko)
AU (1) AU2012314409B2 (ko)
CA (1) CA2845196C (ko)
EA (1) EA023617B1 (ko)
ES (1) ES2550346T3 (ko)
WO (1) WO2013045599A1 (ko)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090156577A1 (en) 2004-09-09 2009-06-18 Benjamin Davis 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones
US7732612B2 (en) * 2004-09-09 2010-06-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones
US20080009628A1 (en) * 2006-07-05 2008-01-10 Michael Reuman One-Pot Condensation-Reduction Methods for Preparing Substituted Allylic Alcohols

Also Published As

Publication number Publication date
CN105237464B (zh) 2018-06-01
US20150141652A1 (en) 2015-05-21
JP2014531457A (ja) 2014-11-27
KR101774044B1 (ko) 2017-09-01
CN105237464A (zh) 2016-01-13
AU2012314409B2 (en) 2016-11-03
CN103827087B (zh) 2016-08-17
CA2845196A1 (en) 2013-04-04
JP6040250B2 (ja) 2016-12-07
EP2760832A1 (en) 2014-08-06
EP2760832B1 (en) 2015-07-22
EA023617B1 (ru) 2016-06-30
AU2012314409A1 (en) 2014-02-20
EA201490716A1 (ru) 2014-07-30
CA2845196C (en) 2020-10-13
ES2550346T3 (es) 2015-11-06
WO2013045599A1 (en) 2013-04-04
CN103827087A (zh) 2014-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7398436B2 (ja) メチル６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－カルボキシレートの塩およびその製造方法
KR102441243B1 (ko) 2-(2,4-디플루오르페닐)-1,1-디플루오르-1-(5-치환된-피리딘-2-일)-3-(1h-테트라졸-1-일)프로판-2-올 및 이의 제조방법
KR20220113365A (ko) 글루포시네이트 암모늄의 제조 방법
CN107250100B (zh) 制备nep抑制剂的工艺和中间体
KR101774044B1 (ko) 2-[(2ｅ)-2-플루오로-2-(3-피페리디닐리덴)에틸]-1ｈ-이소인돌-1,3(2h)-디온을 제조하기 위한 개선된 방법
AU770759B2 (en) Preparation of substituted piperidin-4-ones
US20080194825A1 (en) Process for obtaining montelukast
KR20070026397A (ko) 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물의 제조방법
WO2008097483A2 (en) Methods for preparing aryl-substituted ketophosphonates
CA3122183A1 (en) Process for preparing 1-[(3r,4s)-4-cyanotetrahydropyran-3-yl]-3-[(2-fluoro-6-methoxy-4-pyridyl)amino]p yrazole-4-carboxamide
EP3356342B1 (en) Process and intermediates for the preparation of benzo[b]thiophene compounds
US20040152896A1 (en) Process for the preparation of pyrrolidinyl ethylamine compounds via a copper-mediated aryl amination
KR101294702B1 (ko) Ｓ-(-)-암로디핀입체이성질체의 제조방법
KR101088488B1 (ko) 광학활성을 갖는 암로디핀의 제조방법
Kawazoe et al. Synthesis of Optically Active Thromboxane A2 and Leukotriene D4 Receptor Antagonists
JP4734975B2 (ja) ２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−オキソ酢酸の製法
KR100989970B1 (ko) (ｓ)-(-)-암로디핀의 분리방법
WO2003051895A1 (fr) Procedes de preparation de sulfostine et d'analogues ou d'intermediaires de celle-ci
JP3272170B2 (ja) ピリジン誘導体の製造法
JP2022517411A (ja) テトラヒドロピリドピリミジン類の調製方法
KR20070093656A (ko) 로사탄 및 그의 제조에 유용한 중간체인 벤질이미다졸유도체의 새로운 제조방법
KR20070117381A (ko) 로사탄의 새로운 제조방법
EP3394031A1 (en) Improved process for making crotonylaminopyridines
CZ20001040A3 (cs) Způsoby a meziprodukty pro přípravu antifolátů
JPH0940620A (ja) 光学活性アミノ−４，４，４−トリフルオロクロトネートおよびその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant