CN107250100B - 制备nep抑制剂的工艺和中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明关于可用于制备中性内肽酶(NEP)抑制剂沙库巴曲的新颖化学合成、中间体和催化剂。其进一步关于新颖中间体化合物和其用于所述新颖化学合成路线的应用。

Description

制备NEP抑制剂的工艺和中间体
技术领域
本发明关于可用于制备中性内肽酶(NEP)抑制剂和其前药、特别是NEP抑制剂前药沙库巴曲的新颖化学合成途径和中间体。
背景技术
NEP抑制剂前药沙库巴曲(N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯；IUPAC名称4-{[(1S,3R)-1-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸)是由下式(A)表示：
沙库巴曲与缬沙坦(一种已知的血管紧张素受体阻断剂(ARB))一起形成称为LCZ696的钠盐水合物复合物，其以分别为1:1:3:2.5的摩尔比(在固态晶体的不对称单元晶胞中，比率为6:6:18:15)包含阴离子形式的沙库巴曲、缬沙坦、钠离子和水分子，且其示意性地以式(B)存在。
该复合物也指以下化学名称：[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸盐-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基盐)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸盐]三钠半五水合物或六(4-{[(1S,3R)-1-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸盐)六(N-戊酰基-N-{[2'-(1H-四唑-1-内盐-5-基)[1,1'-联苯]-4-基]甲基}-L-缬氨酸)十八钠—水(1/15)(IUPAC命名法)。
LCZ696作为血管紧张素受体中性内肽酶抑制剂(ARNI)并因此可具体用于治疗高血压或慢性心力衰竭。已通过临床试验(例如在里程碑PARADIGM-HF试验)中证实其效用。
制备NEP抑制剂和其前药、特别是沙库巴曲和其前体的化学合成途径先前已阐述于例如以下中：Ksander等人，J.Med.Chem.1995,38,第1689-1700页；美国专利第5,217,996号和国际专利申请WO 2008/031567、WO 2008/083967、WO 2009/090251、WO 2010/081410、WO 2011/035569、WO 2011/088797、WO 2012/025501、WO 2012/025502和WO 2014/032627。
然而业内仍需要设计用于合成沙库巴曲的化学工艺，该化学工艺适用于在经济且环境有利的条件下以工业规模生产，并以高化学纯度和高立体化学选择性提供原料药。
发明内容
本发明关于用于制备化合物(1)、特别是如下表示的(1-a)的新颖中间体、工艺步骤和工艺，以及其进一步在制备沙库巴曲中的应用。在第一方面中，本发明提供以下新颖化合物：
式(1)化合物或其盐
其中R1是氢或C1-C6-烷基。
在其一个实施方式中，式(1)化合物是由具有以下立体化学的式(1-a)表示
其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基。
式(2)化合物或其盐，
在其一个实施方式中，式(2)化合物是由具有以下立体化学的式(2-a)表示
式(7)化合物
在第二方面中，本发明提供用于制备本文所定义的式(8)、特别式(8-a)化合物或其盐的新工艺。这一工艺包含经由新颖中间体化合物的若干步骤，并分别绘于以下图式1至5中，其中图式1-4中各自描绘的工艺表示本发明一个单独的实施方式。
图式1和图式1-a描绘包含以下步骤的工艺：将式(1)优选式(1-a)的新颖中间体化合物(其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基)氢化成式(8)优选式(8-a)化合物，其中R’和R”彼此独立地是氢或氮保护基团，优选叔丁氧羰基，且R1是氢或C1-C6-烷基，特别是乙基。
若需要(且图式1中并未明确公开)，随后可将式(8)、特别是(8-a)化合物(其中R’和R”中的每一个都是氢)例如用酸转化成盐。可选地，还原可与引入氮保护基团平行发生，或加入氮保护基团在后进行。
在一个实施方式中，式(1)化合物可根据以下图式获得：
图式2和图式2-a都描绘了包含优选在Pinnick氧化条件下将式(2)优选式(2-a)化合物氧化以获得式(1)优选式(1-a)化合物的工艺，其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基。
若需要(且图式2中并未明确公开)，可包括(i)将式(1)优选式(1-a)的游离化合物转化成其盐，(ii)将式(1)优选式(1a)化合物的盐转化成游离化合物；或(iii)将式(1)优选式(1a)化合物的盐转化成其不同盐；或(同时或分别地)用C1-C6-脂肪族醇、特别是乙醇将式(1)优选式(1-a)化合物(其中R1是氢)或其盐或活性酸性衍生物酯化，以获得其中R1是C1-C6-烷基、特别是乙基的化合物。
在一个实施方式中，式(2)化合物可根据以下图式获得：
图式3-1和图式3-1a描绘了制备式(2)优选式(2-a)化合物的工艺，该工艺包含使式(3)化合物与甲基丙烯醛或其活性衍生物在用于迈克尔加成(Michael reaction)的有机催化剂存在下反应。
在一个可选实施方式中，式(2)化合物可根据以下图式获得：
图式3-2和图式3-2a描绘了制备式(2)优选式(2-a)化合物的工艺，该工艺包含使式(7)化合物与丙醛或其活性衍生物在用于迈克尔加成的有机催化剂存在下反应。
在其他实施方式中，式(7)化合物是根据以下图式获得：
图式4描绘了制备式(7)化合物的工艺，其包含使式(3)化合物与甲醛或其活性衍生物反应。
在其一个实施方式中，式(3)化合物是根据以下图式获得：
图式5描绘了制备式(3)化合物的工艺，该工艺包含(a)使式(6)的醛与硝基甲烷反应，获得式(5)化合物或式(4)和(5)化合物的混合物，(b)将所获得的式(5)化合物通过与脱水剂(例如酸酐)反应转化成式(4)化合物，和(c)优选在能够选择性还原双键的络合氢化物的存在下，氢化式(4)化合物或式(5)化合物或式(4)和(5)化合物的混合物，以获得式(3)化合物。
在一个实施方式中，图式3-1和3-2中所描绘的迈克尔加成是在用于迈克尔加成的有机催化剂、优选脯氨醇和/或硫脲有机催化剂、特别是手性脯氨醇或硫脲有机催化剂(特定用于手性选择性合成)存在下进行。
在其一个实施方式中，催化剂具有式(I)、(II)、(III)或(IV)中的一个
其中
Ra是可任选被C6-C10-芳基或杂环基取代的C6-C10-芳基、杂环基或C1-C6-烷基；
Rb和Rc连同两个连接碳原子和附接氮基团一起形成手性骨架，其中
(i)Rb和Rc连同两个连接碳原子一起形成5-10元环系统，其是单环或双环且可饱和、部分不饱和或不饱和，或
(ii)Rb和Rc各自独立选自氢、C1-C7-烷基、C6-C10-芳基和杂环基，且
Rd和Re独立选自氢、C6-C10-芳基、杂环基和C1-C6-烷基，其可任选被一个、两个或三个选自卤素、羟基、氨基、C6-C10-芳基或杂环基的取代基取代；或
Rd和Re连同连接氮原子一起形成选自以下的基团：
或Rb选自氢、C1-C7-烷基、C6-C10-芳基和杂环基；且Rc连同连接碳原子和基团-N(Rd)(Re)一起形成稠合双环7-9元环系统，其可任选被C1-C7-烷基或C2-C7-烯基取代；
其中每一杂环基是具有5至14个环原子和1至4个独立选自N、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子的单环、双环或三环环系统，且
其中每一C6-C10-芳基或杂环基可任选被一个、两个或三个选自以下的残基取代：C1-C7-烷基、羟基、氧代、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰基-氧基、卤素、硝基、氰基和CF3。
在其另一实施方式中，催化剂是具有下式中的一个：
其中基团-NRdRe形成选自以下的基团：
或催化剂具有式(V)
其中Rb是喹诺酮，
且其中对于所有式
Ra是基团
在第三方面中，本发明提供适用于经由迈克尔加成制备式(2)化合物的新颖有机催化剂、以及如实施例和其类似实例中所述的用于其合成的工艺，这些有机催化剂是选自具有下式的化合物：
在其一个实施方式中，用于本发明工艺中的催化剂选自具有下式的那些化合物：
在第四方面中，本发明提供如上所描绘的式(1)、(1-a)、(2)、(2-a)或(7)的新颖化合物在制备以下式(10)化合物，优选式(10-a)化合物中的应用：
其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基，
优选在制备N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其盐、或N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐中的应用。
在其他实施方式中，本发明涉及权利要求书中所代表的任意一或多个新颖化合物、工艺和催化剂，其以引用方式并入本文。
本发明也涉及上下文所述工艺步骤的任何顺序组合。
在其以上所提及且下文也详细给出的方面中，本发明提供以下优点：该合成途径适用于工业规模处理。该合成途径是经济且环境有利的。合成沙库巴曲所需要的中间体式(1-a)化合物以高产率和高立体选择性产生。
具体实施方式
一般术语：
除非定义不同，否则上下文所用的一般定义具有以下含义，其中可针对本发明每一实施方式独立对一或多个或所有表述和符号通过更特定定义进行替换并导致更优选的实施方式：
式(1)和(2)化合物是具有构型R,R、R,S、S,R和SS的化合物的混合物、或纯对映异构体/非对映异构体，特别是式(1-a)或(2-a)。
术语“氮保护基团”包含能够可逆地保护氮官能团、优选氨基和/或酰胺官能团的任何基团。氮保护基团优选是氨基保护基团和/或酰胺保护基团。合适的氮保护基团通常用于(例如)肽化学，并阐述于(例如)标准参考著作的相关章节中，例如J.F.W.McOmie,“Protective Groups in Organic Chemistry”,Plenum Press,London and New York1973、于P.G.M.Wuts和T.W.Greene,“Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis”,第4版,Wiley,New Jersey,2007、和“The Peptides”；第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer),Academic Press,London and New York 1981、和“Methoden derorganischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry),Houben Weyl,第四版,第15/I卷,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974。
优选的氮保护基团一般包含：未被取代或被取代的C1-C6-烷基、优选C1-C4-烷基、更优选C1-C2-烷基、最优选C1-烷基，未被取代或被取代的C2-4-烯基，其中C1-C6-烷基和C2-4-烯基可任选被三烷基硅基-C1-C7-烷氧基(例如三甲基硅基乙氧基)、环烷基、芳基(优选苯基)、或杂环基(优选吡咯烷基)单取代、二取代或三取代，其中环烷基、芳基环或杂环基未被取代或被一或多个(例如两个或三个)例如选自以下的残基取代：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰基-氧基、卤素、硝基、氰基和CF3；芳基-C1-C2-烷氧羰基(优选苯基-C1-C2-烷氧羰基，例如苄氧羰基)；C1-10-烯基氧羰基；C1-6-烷基羰基(例如乙酰基或特戊酰基)；C6-10-芳基羰基；C1-6-烷氧羰基(例如叔丁氧羰基)；C6-10-芳基-C1-6-烷氧羰基；烯丙基或肉桂基；磺酰基或烃硫基；琥珀酰亚胺基、硅基例如三芳基硅基或三烷基硅基(例如三乙基硅基)。
优选氮保护基团的示例是乙酰基、苄基、异丙苯基、二苯甲基、三苯甲基、苄氧羰基(Cbz)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、苄氧基甲基(BOM)、特戊酰基-氧基-甲基(POM)、三氯乙氧羰基(Troc)、1-金刚烷基氧羰基(Adoc)、烯丙基、烯丙基氧羰基、三甲基硅基、叔丁基-二甲基硅基(TBDMS)、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、三甲基硅基乙氧基甲基(SEM)、叔丁氧羰基(BOC)、叔丁基、1-甲基-1,1-二甲基苄基、(苯基)甲基苯、吡啶基和特戊酰基。最优选的氮保护基团是乙酰基、苄基、苄氧羰基(Cbz)、三乙基硅基(TES)、三甲基硅基乙氧基甲基(SEM)、叔丁氧羰基(BOC)、吡咯烷基甲基和特戊酰基。
最优选的氮保护基团的示例是特戊酰基、吡咯烷基甲基、叔丁氧羰基、苄基和硅基，具体地为式SiRaRbRc的硅基，其中Ra、Rb和Rc彼此独立地是烷基或芳基。Ra、Rb和Rc的优选示例是甲基、乙基、异丙基、叔丁基和苯基。
最优选氮保护基团的示例是叔丁氧羰基(BOC)、苯甲酰基、苯乙烯基、1-丁烯基、苄基、对甲氧基苄基(PMB)和吡咯烷基甲基，特别是特戊酰基和叔丁氧羰基(BOC)。
在一个实施方式中，术语氮保护基团是指选自下组的基团：未被取代或被三-C1-C6-烷基硅基C1-C7-烷氧基单取代、二取代或三取代的C1-C6-烷基；C6-C10-芳基、或具有5至14个环原子和1至4个独立选自N、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子的单环、双环或三环环系统的杂环基，其中该芳基环或该杂环基未被取代或被一个、两个或三个选自以下的残基取代：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰基-氧基、卤素、硝基、氰基和CF3；和C6-C10-芳基-C1-C2-烷氧羰基；C1-C10-烯基氧羰基；C1-C6-烷基羰基；C6-C10-芳基羰基；C1-C6-烷氧羰基；C6-C10-芳基-C1-C6-烷氧羰基；烯丙基；肉桂酰基；磺酰基；烃硫基；琥珀酰亚胺基和硅基，其中每一硅基都是SiR11R12R13基团，其中R11、R12和R13彼此独立地是C1-C6-烷基或C6-C10-芳基。
通常本申请中的术语“氮保护基团”包含能够可逆地保护氨基官能团的任何基团。
若一个实施方式需要离去如上所定义的氮保护基团，则离去通常可通过使用已知方法来实施。如上所定义的氮保护基团优选是通过使用酸性或碱性条件离去。酸性条件的示例是氢氯酸、三氟乙酸、硫酸。碱性条件的示例是氢氧化锂、乙醇钠。可使用诸如硼氢化钠的亲核试剂。
如本文所用，硅基是指如式-SiR11R12R13的基团，其中R11、R12和R13彼此独立地是烷基或芳基。R11、R12和R13的优选示例是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基或苯基-C1-4-烷基。
烷基是定义为直链或具(一或(若需要且可能)更多次)支化碳链的基团或部分基团，且特别是C1-C7-烷基，优选C1-C4-烷基。
术语“C1-C7-”定义具有多至且包括最多7、特别是多至且包括最多4个碳原子的基团，该基团经(一或多次)支化或直链且通过末端或非末端碳结合。
环烷基是例如C3-C7-环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选环戊基和环己基。
烷氧基是例如C1-C7-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，且也包括相应的戊氧基、己氧基和庚氧基。优选C1-C4-烷氧基。
烷酰基是例如C2-C8-烷酰基，例如乙酰基[-C(＝O)Me]、丙酰基、丁酰基、异丁酰基或特戊酰基。优选C2-C5-烷酰基，特别是乙酰基。
卤代或卤素优选是氟、氯、溴或碘，最优选氯、溴或碘。
卤代烷基是例如卤代-C1-C7-烷基，具体而言是卤代-C1-C4-烷基，例如三氟甲基、1,1,2-三氟-2-氯乙基或氯甲基。优选的卤代-C1-C7-烷基是三氟甲基。
烯基可以是含有双键且包含优选2至12个碳原子、特别优选2至10个碳原子的直链或具支链烷基。特别优选直链C2-C7-烯基，更优选C2-C4-烯基。烷基的一些示例是乙基和以下各自含有双键的异构体：丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基和二十烷基。尤其优选烯丙基。
亚烷基是衍生自C1-7-烷基的二价基团，特别是C2-C7-亚烷基，且可任选间杂有一或多个(例如最多三个)氧、NR14或硫，其中R14是烷基，其各自可未被取代或被一或多个独立选自(例如)C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基的取代基取代。
亚烯基是衍生自C2-7-烯基的二价基团，且可间杂有一或多个(例如最多三个)氧、NR14或硫，其中R14是烷基，且未被取代或被一或多个(例如最多三个)取代基取代，优选被独立选自以上针对亚烷基所提及的取代基取代。
芳基为基团或部分基团，例如是C6-10-芳基，优选是具有6至10个碳原子的单或多环，特别是单环、双环或三环芳基部分，例如苯基、萘基或芴基，优选苯基，且其可未被取代或被一或多个独立选自(例如)C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基的取代基取代。
术语芳基烷基是指芳基-C1-C7-烷基，其中芳基如本文所定义且例如是苄基。
术语羧基是指-CO2H。
芳基氧基是指芳基-O-，其中芳基如上文所定义。
未被取代或被取代的杂环基是优选具有3至14个(更优选5至14个)环原子且具有一或多个(优选1至4个)独立选自氮、氧、硫、S(＝O)-或S-(＝O)2的杂原子的单环或多环不饱和、部分饱和、饱和或芳香族环系统，优选单环、双环或三环，最优选单环，且未被取代或被一或多个(例如最多三个)优选独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基(例如三氟甲氧基)和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基。当杂环基是芳香族环系统时，其也称为杂芳基。
乙酰基是-C(＝O)C1-C7-烷基，优选-C(＝O)Me。
磺酰基是(未被取代或被取代的)C1-C7-烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)、(未被取代或被取代的)苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基(例如苯基甲磺酰基)或(未被取代或被取代的)苯基-或萘基-磺酰基；其中若存在多于一个取代基(例如1至3个取代基)，则取代基独立选自氰基、卤素、卤代-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基氧基-和C1-C7-烷基氧基。特别优选C1-C7-烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)和(苯基-或萘基)-C1-C7-烷基磺酰基(例如苯基甲磺酰基)。
烃硫基(sulfenyl)是(未被取代或被取代的)C6-10-芳基-C1-C7-烷基烃硫基或(未被取代或被取代的)C6-10-芳基烃硫基，其中若存在多于一个取代基(例如1至4个取代基)，则取代基独立选自硝基、卤素、卤代-C1-C7-烷基和C1-C7-烷基氧基。
酰亚胺基是指(未被取代或被取代的)由两个键结到氮的酰基构成的官能团，优选衍生自二羧酸的环状基团。特别优选衍生自琥珀酸的琥珀酰亚胺基或衍生自邻苯二甲酸的邻苯二甲酰亚胺基。酰亚胺基可被一或多个独立选自(例如)C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或卤素的取代基取代。
叠氮化物是指基团-N＝N+＝N-。
术语“手性”是指具有与其镜像不可重叠性质的分子，而术语“非手性”是指与其镜像可重叠的分子。
在本申请的式中，用语C-sp3上的表示共价键，其中未限定该键的立体化学。这意味用语C-sp3上的包含各手性中心的(S)构型以及(R)构型。而且本发明也涵盖混合物，例如对映异构体的混合物，诸如外消旋物。特别优选式(1)或(2)化合物的单一立体异构体，尤其是式(1-a)和(1-b)的特定异构体。
在本申请的式中，用语C-sp2上的表示共价键，其中未限定该键的立体化学或几何学。这意味用语C-sp2上的包含各双键的(Z)构型以及(E)构型。而且本发明也涵盖混合物，例如双键异构体的混合物。
本发明的化合物可具有一或多个不对称中心。优选的绝对构型在本文中特别指明。
在本申请的式中，用语C-sp3上的指示绝对立体化学(R)或(S)。
在本申请的式中，用语C-sp3上的指示绝对立体化学(R)或(S)。
在本申请的式中，用语指示C-sp3-C-sp3键或C-sp2-C-sp2键。
本发明的化合物可具有一或多个不对称中心。优选的绝对构型在本文中特别指明。然而，本发明涵盖任何可能的纯对映异构体、纯非对映异构体，或其混合物，例如对映异构体的混合物，诸如外消旋物。
在提及立体异构纯度、特别是对映异构纯度时，是指与化合物的所有非对映异构体加在一起为(100％)。其是通过手性色谱(示例包括HPLC、uPLC和GC)或NMR(加入手性实体和/或金属)测定。特定的方法示例包括：手性HPLC，配有手性柱Chiralpak IDx250mm,5μm(Daicel Corporation,Osaka,Japan)，在25℃；流动相Hept:EtOAc:CH3CN,90:8:2。
如本文所定义，术语“基本光学纯”的化合物是指通过本发明工艺获得的化合物，其中化合物的光学纯度为至少70％(ee＝对映体过量)，更优选至少90％(e.e.)且最优选至少95％(ee)或以上，例如100％(ee)。
除非出于本领域技术人员容易理解的化学原因而被排除，盐主要是指本文所提及任何中间体的药学上可接受的盐或一般盐。盐可在盐形成基团(例如碱性或酸性基团)的存在下形成，可在(例如)pH范围为4至10的水溶液中以至少部分解离的形式存在，或可特别以固体尤其是结晶形式分离。
这些盐优选与有机酸或无机酸形成(例如)酸加成盐，特别是药学上可接受盐，其从本文所提及的具有碱性氮原子(例如亚氨基或氨基)化合物或任何中间体形成。适宜的无机酸是例如氢卤酸(例如盐酸)、硫酸或磷酸。适宜的有机酸是例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、氨基酸(例如谷氨酸或天冬氨酸)、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、苯甲酸、甲烷-或乙烷-磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-氨基磺酸、N-乙基氨基磺酸或N-丙基-氨基磺酸或其他有机质子酸(例如抗坏血酸)。
在带负电荷基团(例如羧基或磺基)的存在下，也可与如下碱形成盐：例如金属或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐(例如钠、钾、镁或钙盐)，或与氨水或适宜有机胺(例如一元叔胺，例如三乙胺或三(2-羟基乙基)胺)或杂环碱(例如N-乙基-哌啶或N,N'-二甲基哌嗪)形成的铵盐。
当在同一分子中存在碱性基团和酸性基团时，本文所提及的任何中间体也可形成内盐。
出于分离或纯化本文所提及的任何中间体的目的，也可使用医药上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。
鉴于呈游离形式和其盐形式(包括那些(例如)在纯化或鉴定化合物或其盐中可被用作中间体的盐)化合物与中间体之间密切的关系，上下文对“化合物”、“起始原料”和“中间体”的任何提及都应适当且有利(且若其他地方未明确提及)地理解为其一或多种盐或相应游离化合物、中间体或起始原料与其一或多种盐的混合物，其中每一个都包括这些中任意一或多个的任何溶剂合物或盐。可获得不同的晶体形式并因此也将其包括在内。
在化合物、起始原料、中间体、盐、医药制剂、疾病、病症等使用复数形式的情况中，这也指一种(优选)或多种单一化合物、盐、医药制剂、疾病、病症等，在使用单数或不定冠词的情况中，并不排除复数但优选指“一”。
如本文所用，术语“前药”具体而言表示在活体内(例如)在血液中通过水解转化为母体化合物的化合物，例如如以下中所述：T.Higuchi和V.Stella,“Pro-drugs as NovelDelivery Systems”,ACS Symposium Series的第14卷；Edward B.Roche编者,“Bioreversible Carriers in Drug Design”,American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press,1987；H Bundgaard编者,“Design of Prodrugs”,Elsevier,1985；Judkins等人，Synthetic Communications1996,26,4351-4367，和“The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action”,第二版,R.B.Silverman(具体而言第8章，第497-557页),Elsevier Academic Press,2004。
前药因此包括具有已转化成其可逆衍生物的官能团的药物。通常，这些前药通过水解转化成活性药物。以下可作为示例提及：
前药也包括可通过氧化或还原反应转化成活性药物的化合物。作为示例，可提及：
氧化活化
·N-和O-脱烷
·氧化脱氨
·N-氧化
·环氧化
还原活化
·偶氮还原
·亚砜还原
·二硫化物还原
·生物还原烷基化
·硝基还原
上述反应和/或反应步骤中的每一个都可单独或组合用于制备NEP-抑制剂或其前药的方法，例如包含γ-氨基-δ-联苯-α-甲基烷酸或酸酯(例如烷基酯)骨架的NEP抑制剂或其前药的方法。具体而言，NEP-抑制剂是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其盐或其前药。
实施方式
以下部分阐述上文图式1至5中所列示的各工艺步骤。
化合物：
在一个实施方式中，式(1)化合物是由具有以下立体化学的式(1-a)表示，
其中，若化合物(1)以空间形式的混合物存在，则所示空间形式是以至少60％、优选至少65％的立体异构纯度特别是对映异构纯度存在。
在另一实施方式中，式(2)化合物是由具有以下立体化学的式(2-a)表示，
其中，若化合物(2)以空间形式的混合物存在，则所示空间形式是以至少60％、优选至少65％的立体异构纯度特别是对映异构纯度存在。
迈克尔加成–催化剂
在一个实施方式中，根据图式3的任意一个方案的迈克尔加成是利用选自由下式表示的有机催化剂组的有机催化剂实施：
其公开于
左侧：
(1)Li,De Run；Organic Letters 2010,V12(8),P1756-1759CAPLUS
(2)Zhang,Xue-jing；Tetrahedron:Asymmetry 2009,V20(12),P1451-1458CAPLUS
(3)Yu,Feng；Organic&Biomolecular Chemistry 2010,V8(20),P4767-4774CAPLUS
(4)Fu,Ji-Ya；Tetrahedron Letters 2010,V51(37),P4870-4873 CAPLUS
右侧：
(5)Galzerano,Patrizia；Chemistry-A European Journal 2009,V15(32),P7846-7849,S7846/1-S7846/45 CAPLUS
这些由美国密苏里州圣路易斯的Sigma-Aldrich公司公开
公开于
左侧：
(1)Sakamoto,Shota；Inokuma,Tsubasa；Takemoto,Yoshiji From OrganicLetters(2011),13(24),6374-6377
(2)Bai,Jian-Fei；Wang,Liang-Liang；Peng,Lin；Guo,Yun-Long；Jia,Li-Na；Tian,Fang；He,Guang-Yun；Xu,Xiao-Ying；Wang,Li-Xin,Journal of Organic Chemistry(2012),77(6),2947-2953
(3)Tripathi,Chandra Bhushan；Mukherjee,Santanu,Organic Letters(2014),16(12),3368-3371
中间：
(4)Hu,Zhi-Peng；Lou,Chun-Liang；Wang,Jin-Jia；Chen,Chun-Xia；Yan,Ming,Journal of Organic Chemistry(2011),76(10),3797-3804
(5)Sakamoto,Shota；Inokuma,Tsubasa；Takemoto,Yoshiji,Organic Letters(2011),13(24),6374-6377。
左侧和中间化合物公开于
(1)Nunez,Marta G.；Farley,Alistair J.M.；Dixon,Darren J.,Journal of theAmerican Chemical Society(2013),135(44),16348
左侧化合物公开于
(1)美国密苏里州圣路易斯的Sigma-Aldrich公司
右侧化合物公开于
(1)Gao,Yaojun；Ren,Qiao；Wu,Hao；Li,Maoguo；Wang,Jian,ChemicalCommunications(Cambridge,United Kingdom)(2010),46(48),9232-9234
(2)Ren,Qiao；Gao,Yaojun；Wang,Jian,Chemistry-A European Journal(2010),16(46),13594-13598，
公开于
(1)Berkessel,Albrecht；Seelig,Bianca；Schwengberg,Silke；Hescheler,Juergen；Sachinidis,Agapios,ChemBioChem(2010),11(2),208
(2)Okino,Tomotaka；Hoashi,Yasutaka；Takemoto,Yoshiji,Journal of theAmerican Chemical Society(2003),125(42),12672
在未另外指定的情形中，市售催化剂(@)来自中华人民共和国上海市的大赛璐药物手性技术有限公司(DAICEL CHIRAL TECHNOLOGIES(CHINA))。
这些催化剂市售可得或可根据本领域已知的方法处理(特别参见先前图式中所引用的参考)，和/或其是新颖的(这些新颖的催化剂在其右下方以星号*标记)，且因而发明实施方式是新颖的，且因此可根据实施例中给出的过程来合成。
在其一个实施方式中，有机催化剂是选自下式表示的组：
其名称分别为1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(吡咯烷-1-基)环己基)硫脲和1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(哌啶-1-基)环己基)硫脲。
在其另一个实施方式中，有机催化剂是脯氨醇有机催化剂，优选选自具有下式的组：
其中TMS＝三甲基硅基，且其是以(R)-或(S)构型使用，
和具有下式的催化剂：
其中Ph＝苯基且Tf＝三氟甲磺酰基。
这些催化剂可(例如)自美国密苏里州圣路易斯的Sigma-Aldrich公司购得。
以下脯氨酸衍生物是自文献获知
参见Cobb,Alexander J.A.；Organic&Biomolecular Chemistry 2005,V3(1),P84-96；和
Longbottom,Deborah A.；Franckevicius,Vilius；Ley,Steven V.Chimia(2007),61(5),247-256.
工艺
除了在提及20℃至25℃的实施例之外，当在本公开中无论任何情形中提及室温，优选是指23±25℃、例如23℃的温度。
盐转化(此处和本公开中提及的其他任何地方)可根据本领域已知的方法使用有机酸或无机酸的金属(例如碱金属或碱土金属，例如钠或钾)盐、离子交换剂等来实施。
就用于本发明工艺的溶剂而言，作为那些特定提及的极性质子溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇)的替代，可使用极性非质子溶剂(例如四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、乙腈(ACN))或非极性非质子溶剂(例如甲苯)。或者可使用这些溶剂/溶剂组或离子液体的混合物。优选使用极性溶剂。更优选使用极性非质子溶剂以获得高产率。在这方面，特别优选的溶剂是THF。
图式1和1-a中描绘的实施方式涉及其中式(1)、特别是式(1-a)化合物经过氢化反应以获得式(8)、特别是式(8-a)化合物的工艺，优选在以下条件中通过(例如)利用氢气进行氢化：在温和氢化催化剂(不影响羧基或羧基酯官能团)的存在下，(例如)在正常或稍高的压力下，在适当溶剂(例如醇，例如甲醇或乙醇)中，利用(例如)-10℃至60℃范围内的温度(例如20℃至50℃)。
更特定地，提供根据图式1或1-a描述的反应的工艺，其中所述氢化包含使用金属催化剂，优选包含选自镍、钯或铂的金属催化剂，更优选雷尼镍，甚至更优选雷尼镍3202型。
工艺优选在氢化反应器中进行。优选将催化剂作为50％水浆液应用至此工艺。
工艺是利用加压氢气实施，优选氢气加压至高达10巴，例如高达4巴。
若要平行插入氮保护基团，反应优选如上文在氮保护基团的一般部分中所述实施。例如，为插入叔丁氧羰基保护基团，使用超过式(1)或(1-a)化合物总和的Boc2O用于此工艺，优选过量20-100％，更优选过量50±10％。
工艺优选在高温下实施，优选30-70℃、更优选35-50℃、甚至更优选40-45℃。
在一个特定的实施方式中，工艺是如下实施：利用作为50％水浆液的雷尼镍，使用超过式(1)或(1-a)化合物的总和(优选过量20-100％、更优选过量50±10％)的Boc2O，使用加压氢气、优选使用加压至高达4巴的氢气，高温(优选30-70℃、更优选35-50℃、甚至更优选40-45℃下)。
为获得式(1)化合物，根据图式2或2-a的式(2)、特别是(2-a)化合物(醛)的氧化反应优选利用能将醛基官能团选择性氧化为羧基(COOH或COO-)官能团的氧化剂实施。这些氧化剂和氧化条件已为本领域技术人员已知。可能的氧化剂示例包括但不限于Oxone(例如于DMF中，例如于室温下)，在催化剂(例如氯铬酸吡啶盐)、溶剂(例如乙腈)的存在下于(例如)室温下用H5IO6；在催化剂(例如VO(acac)2和过氧化氢)的存在下在(例如)溶剂(例如乙腈或醇，例如甲醇或乙醇)中在(例如)室温下用过硼酸钠；在乙酸中在(例如)高温(例如20℃至70℃)下用过硼酸钠；在缓冲液、特别是磷酸氢二钠缓冲液于(例如)溶剂(例如甲醇)中用高锰酸钾；在甲基三氧化铼催化剂的存在下在离子液体(例如[bmim]BF4或[bmim]PF6)中在(例如)高温(例如30℃至80℃)下用过氧化氢；或特别是在Pinnick氧化条件(也称为林格伦(Lindgren)氧化)下使用亚氯酸盐(使用碱金属亚氯酸盐，例如亚氯酸钠(NaClO2))优选在缓冲物质(例如碱金属磷酸二氢盐，例如磷酸二氢钠)的存在下、在副产物次氯酸(HOCl)的清除剂(例如，含烯烃的化学品(例如2-甲基-2-丁烯)或含过氧化氢的间苯二酚或氨基磺酸)的存在下且在溶剂或溶剂混合物(例如醇(例如丁醇)或酯(例如乙酸乙酯)或其混合物)中在(例如)-5℃至80℃范围内的温度下(例如于室温下)。其他可能的氧化方法已为本领域技术人员已知，且可(例如)源自Handbook of Reagents for Organic Synthesis,Oxidizing and Reducing Agents Steven D.Burke(编者),Rick L.Danheiser(编者)ISBN:978-0-471-97926-5。
反应可在同时酯化成式(1)特别是(1-a)化合物(其中R1是C1-C6-烷基，尤其是乙基)下实施，或通过随后的酯化来实施。在两种情形中均与C1-C6-烷醇特别是乙醇反应，优选存在产生式(1)特别是(1-a)化合物的(至少中间)活性衍生物(例如酸酐，例如乙酸酐)的式I中羧基的活化剂或选自在肽合成中常用偶合剂(例如铵盐化合物、碳二亚胺、铀化合物和其他偶合试剂，例如DCC、DIC、HOBt、HOAt)，若适当在三级氮碱(例如三乙胺)的存在下，若需要在适当溶剂中；或通过(例如)自例如乙酸的相应C1-C6-烷基酯、特别是乙酯的酯交换反应；这些条件已为本领域技术人员已知。
在根据图式3-1或3-1a的工艺中，式(3)化合物与甲基丙烯醛或其活性衍生物(例如缩醛，例如二烷基缩醛)反应以生成式(2)特别是(2-a)化合物是在上述有机催化剂(优选上述优选的其中之一)的存在下实施，最特别是在手性脯氨醇或硫脲催化剂(特别是上述优选的其中之一)的存在下实施，催化剂优选与式(3)化合物以1mol％至50mol％、例如5mol％至15mol％的摩尔比存在；特别在有机溶剂(例如甲苯)中在(例如)-5℃至50℃(例如0℃至20℃)的温度下实施。优选有机催化剂经选择以获得式(2-a)的优选化合物，例如上述式(B)或(C)的硫脲催化剂或选自上文以特定式提及且表示的那些脯氨醇催化剂。可加入有机酸或醇、特别是苯甲酸或其衍生物和/或邻苯二酚衍生物，以促进1mol％至50mol％、例如5mol％至15mol％催化剂的催化。
根据图式3-2或3-2a中所描绘的反应，作为自式(3)化合物开始的根据图式3-1的反应的替代，式(2)特别是(2-a)化合物是通过以下获得：在上述有机催化剂、优选上述优选催化剂之一、最特别手性脯氨醇或硫脲催化剂、特别是上述优选之一的存在下，催化剂优选与式(3)化合物以1mol％至50mol％、例如5mol％至15mol％的摩尔比存在；特别在有机溶剂(例如甲苯或二甲基甲酰胺)中，在例如-5℃至50℃范围(例如0℃至20℃)的温度下，将式(7)化合物与丙醛或其活性衍生物(例如缩醛，例如二烷基缩醛)反应以生成式(2)特别是(2-a)化合物。优选有机催化剂经选择以获得式(2-a)的优选化合物，例如上述式(B)或(C)的硫脲催化剂或选自上文以特定式提及且表示的那些脯氨醇催化剂。反应优选在有机酸或醇、特别是苯甲酸或其衍生物或邻苯二酚衍生物的存在下实施，加入这些可以促进1mol％至50mol％、例如5mol％至15mol％催化剂的催化。
如图式4中所描绘的式(3)化合物与甲醛或其活性衍生物(例如缩醛，例如二烷基缩醛，例如二甲氧基甲烷、二氧戊环或1,3,5-三氧六环)反应以获得式(7)化合物优选类似于亨利反应(Henry reaction)实施或根据其实施：优选首先将甲醛或其活性衍生物在碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠)的存在下在适当溶剂(例如四氢呋喃)中在(例如)-20℃至50℃范围内(例如-10至10℃)的温度下反应，若需要(例如)通过有机层中的溶剂萃取分离反应产物，然后用酸酐(例如三氟乙酸酐)在三级氮碱(例如N,N-二异丙基-N-乙胺)的存在下在有机溶剂(例如甲苯)中在(例如)-10℃至50℃的范围内(例如0℃至30℃)的温度下处理产品(例如粗产品)。
在如图式5中所描绘的工艺中，氢化式(4)化合物、式(5)化合物(优选)或二者(例如，若在上述工艺中或特别是在下文的优选形式中获得混合物)以获得式(3)化合物如下实施：优选在氢化剂特别是络合金属氢化物(例如碱金属硼氢化物，例如硼氢化钠)的存在下，优选在反应温度下的适当溶剂液体中(例如有机酸如乙酸、醇如甲醇或乙醇、有机亚砜如二甲亚砜(DMSO)或醚如乙醚，或其两种或更多种的混合物)，优选在-20℃至50℃范围(例如-10℃至25℃)的温度下。
图式5进一步表现式(5)化合物与脱水剂反应以产生式(4)化合物的工艺步骤。脱水剂可为(例如)无机酸的酸酐(例如五氧化二磷)或优选有机酸的酸酐(例如乙酸酐)。反应优选是在三级氮碱(例如三甲胺)的存在下、在适当溶剂(例如二氯甲烷)的存在下、在(例如)-20℃至50℃范围(例如-10℃至10℃)的温度下实施。
图式5也涵盖以下工艺步骤：其中式(6)的醛或其活性衍生物(例如缩醛，例如二烷基缩醛)优选与硝基甲烷在适当溶剂(例如醇，例如甲醇或乙醇)中、在碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、特别是碱的水溶液形式)的存在下在-20℃至50℃范围(例如-10℃至10℃)的优选温度下反应，且因此获得单独的式(5)化合物或与式(4)化合物的混合物。
其他实施方式
本发明也涵盖若干反应步骤的组合，例如
·一种根据图式1自式(1)优选式(1-a)化合物制备式(8)优选式(8-a)化合物的工艺，其中式(1)优选式(1-a)的起始化合物是通过根据图式2的工艺自式(2)优选式(2-a)化合物获得；
·一种根据图式2自式(2)优选式(2-a)化合物制备式(1)优选式(1-a)化合物的工艺，其中式(2)优选式(2-a)的起始化合物是通过根据图式3-1或3-2的工艺获得；
·一种根据图式1自式(1)优选式(1-a)化合物制备式(8)优选式(8-a)化合物的工艺，其中式(1)优选式(1-a)化合物是通过根据图式2的工艺自式(2)优选式(2-a)化合物获得，且其中式(2)优选式(2-a)的起始化合物是通过根据图式3-1或3-2的工艺获得；
·一种根据图式3-2自式(7)化合物制备式(2)优选式(2-a)化合物的工艺，其中式(7)的起始化合物是通过根据图式4的工艺获得；
·一种根据图式2自式(2)化合物制备式(1)优选式(1-a)化合物的工艺，其中式(2)优选式(2-a)的起始化合物是通过根据图式3-2的工艺自式(7)化合物获得，其中式(7)的起始化合物是通过根据图式4的工艺获得；
·一种根据图式1自式(1)优选式(1-a)化合物制备式(8)优选式(8-a)化合物的工艺，其中式(1)优选式(1-a)化合物是通过根据图式2的工艺自式(2)优选式(2-a)化合物获得，且其中式(2)优选式(2-a)的起始化合物是通过根据图式3-2的工艺获得，且其中式(7)的起始化合物是通过根据图式4的工艺获得；
·一种根据图式4自式(3)化合物制备式(7)化合物的工艺，其中式(7)的起始化合物是通过根据图式5的工艺获得；
·一种根据图式3-1自式(3)化合物制备式(2)优选式(2-a)化合物的工艺，其中式(3)的起始化合物是通过根据图式5的工艺获得；
·一种根据图式3-2自式(7)化合物制备式(2)优选式(2-a)化合物的工艺，其中式(7)的起始化合物是通过根据图式4的工艺自式(3)化合物获得，且其中式(3)的起始化合物是通过根据图式5的工艺获得。
式(8)化合物的后续反应产生NEP抑制剂
在本发明的另一实施方式中，本发明工艺的中间体和产物可用于合成NEP抑制剂或其盐或前药，特别可用于合成包含γ-氨基-δ-联苯-α-甲基烷酸或酸酯骨架的NEP抑制剂。包含γ-氨基-δ-联苯-α-甲基烷酸或酸酯骨架的NEP抑制剂或其前药包括例如NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯和相应的NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸。
术语“NEP抑制剂”描述抑制中性肽链内切酶(NEP,EC 3.4.24.11)活性的化合物。
如上文所述的式(8)化合物或其盐、优选式(8-a)或其盐可进一步反应以获得NEP抑制剂或其盐或前药，特别是NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基-甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或相应NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，如Ksander等人在J.Med.Chem.1995,38,1689-1700中所述或如WO 2008/31567中所述。
在本发明的优选实施方式中，式(8)优选式(8-a)化合物或其盐进一步通过与琥珀酸或其衍生物、优选琥珀酸酐来反应以获得式(10)，优选式(10-a)的NEP抑制剂前药
其中R1是氢或C1-C6-烷基，优选乙基。
氮官能团的去保护(即移除Boc基团)、(若需要)重新引入乙酯基团以及随后与琥珀酸酐偶合提供了所需的NEP抑制剂前药化合物。酯可任选皂化成游离酸而获得NEP抑制剂药物化合物。
在一个实施方式中，式(10-a)化合物是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯(在本领域称为AHU377)或其盐。
NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯可任选进一步反应以获得NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸。
例如，该转化可使用Boc保护的氨基酸(例如根据以下图式Z，其中在式(8-a)中Boc对应于R’，且R”是H，R1是H)和氨基乙酯(以下图式Z中的右上方式，其中R’＝H，R”＝H，R1＝Et)实施。若R1是乙基，则反应以相同方式进行。若R1是不同的烷基，则在此之前需要酯交换或皂化。
图式Z：
实施例
以下实施例用于说明本发明而非限制其范围，同时另一方面其表示本发明反应步骤、中间体和/或工艺的优选实施方式。
缩写：
δ 化学位移
μl 微升
Ac 乙酰基
ACNL 乙腈
AcOH 乙酸
Ac2O 乙酸酐
Bn 苄基
Boc 叔丁氧羰基
BOC2O 二碳酸二叔丁基酯
盐水 (室温下)饱和氯化钠水溶液
BuOH 正丁醇
Cbz 氨基甲酸苄酯
Cbz-Cl 氯甲酸苄酯
DBU 1,8-二氮杂二环十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
de 非对映异构体过量
DIPEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMPU 1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮
DMSO 二甲亚砜
ee 对映异构体过量
ES 电喷射
ESI 电喷射电离
Et 乙基
Et2O 乙醚
Et3N 三乙胺
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
GC 气相色谱
h 小时
Hep 庚烷
Hex 己烷
HNMR 质子核磁共振
HOBt 1-羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱
i-Pr 异丙基
IPA或iPrOAc 乙酸异丙酯
iPr2O 异丙醇
IR 红外
KHMDS 双(三甲基硅基)氨基钾
L 升
LC-MS 液相色谱-质谱
LDA 二异丙基氨基锂
LHMDS 双(三甲基硅基)氨基锂
M 摩尔浓度
m/e 质荷比
Me 甲基
MeOH 甲醇
mg 毫克
min 分钟
mL 毫升
mmol(s) 毫摩尔
mol(s) 摩尔
MS 质谱
NaHMDS 双(三甲基硅基)氨基钠
nm 纳米
NMR 核磁共振
Pd/C 钯碳
Ph 苯基
PHCH3 甲苯
Piv 特戊酰基
Piv-Cl 特戊酰氯
ppm 百万分之
psi 磅/平方英寸
RP 反相
RT 室温
rt 保留时间
SEM 2-(三甲基硅基)乙氧基甲基
SEM-Cl (2-氯甲氧基乙基)-三甲基硅烷
SM 起始原料
TEMPO (2,2,6,6-四甲基-哌啶-1-基)氧自由基
TES 三乙基硅基
Tf 三氟甲磺酰基
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
TMEDA N,N,N’,N’-四甲基乙二胺
TMS 三甲基硅基
tR 保留时间
Ts 甲苯磺酰基
TsO 甲苯磺酸盐
uPLC 超高效液相色谱
在引用NMR数据中，使用以下缩写：s,单峰；d,双峰；t,三重峰；q,四重峰；quint.,五重峰；m,多重峰。
应注意在实施例中，化合物的编号(例如1或2)与由在以上括号和权利要求书中的编号表示的化合物(例如(1)或(2))不同，且与其区分开，此只为澄清范例。
实施例1：(2R,4S)-4-氨基-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-戊酸盐酸盐的合成
概述-图式M1：
催化剂示例包括(市售可得或文献中报告的催化剂)
a)自联苯-4-甲醛至1-(联苯-4-基)-2-硝基乙醇(化合物2)(2)
通过将内部温度维持在0℃，向4-联苯甲醛(美国密苏里州圣路易斯的Sigma-Aldrich公司)(25g,137mmol)和硝基甲烷(7.3mL,137mmol)在甲醇(125mL)中的溶液中滴加氢氧化钠(6.25g,164mmol)的水(21mL)溶液。将反应混合物于0℃下搅拌5小时。通过HPLC监测反应进程。将反应混合物用冰冷的水(150mL)稀释并在0℃下搅拌15分钟。将所得反应混合物用6N HCl(250mL)在0℃下酸化并搅拌30分钟。将沉淀出的黄色固体过滤、用水洗涤并在真空下干燥，获得黄色固体(23g)。分析显示所分离产物是化合物2和3的混合物。此材料未经任何进一步纯化即用于下一步骤。
b)自1-(联苯-4-基)-2-硝基乙醇至4-[2-硝基乙烯基]联苯(化合物3)(3)
0℃下向以上混合物(23g,94.5mmol,视为1eq.)在二氯甲烷(230mL)中的溶液中加入乙酸酐(18mL,189mmol)和三乙胺(26mL,189mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程。0℃将反应混合物用冰冷的水(100mL)稀释并在减压下浓缩以完全移除二氯甲烷。褐色固体从所得水层沉淀出。将其用过量水洗涤、过滤并在真空下干燥，获得呈黄色固体的化合物3(18g)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
c)自4-[2-硝基乙烯基]联苯至4-(2-硝基乙基)联苯(化合物4)(4)
0℃向化合物3(10g,44.4mmol)在二甲亚砜(35mL)中的溶液中加入乙酸(5mL,88.8mmol)，随后分批(3批)加入硼氢化钠(0.51g,13.3mmol)并搅拌90分钟。通过TLC监测反应进程。将反应混合物在0℃下用冰冷的水(50mL)淬灭并利用二氯甲烷(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用水(2x 100mL)和饱和盐水溶液(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用6％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液，获得呈浅黄色固体的化合物4。产量：6g(26.4mmol,34％，经3个步骤)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.58(s,1H),3.37(t,2H,J＝8Hz),4.65(t,2H,J＝7.5Hz),7.263-7.384(m,2H),7.423(m,1H),7.448-7.472(m,2H),7.55-7.59(m,2H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ33.0,76.14,127.0,127.4,127.6,128.8,129.0,134.7,140.3,140.5
d)4-(2-硝基烯丙基)-1,1'-联苯(5)
向化合物4(10g,44.0mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入NaOH溶液(10％,w/w)，随后在0℃下逐滴加入37％甲醛水溶液(37.5g,46.2mmol)。将所得混合物于室温下搅拌并通过TLC监测反应进程。加入盐水并分离有机层，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物溶解(估计6g目标化合物)在甲苯中并加入N-乙基-N-异丙基丙-2-氨(二异丙胺)(13.2ml,76.96mmol)。0℃下向所得搅拌溶液中逐滴加入2,2,2-三氟乙酸酐(3.73g,26.8mmol)并将混合物于室温下搅拌3小时。所得溶液通过快速色谱(梯度Hex→Hex:EtOAc,8:2,v/v)纯化，获得5.8g(24.24mmol,55％)化合物5。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.94(s,2H),5.53(psd,1H),6.56(psd,1H),7.30-7.38(m,3H),7.44-7.47(t,2H),7.57-7.60(m,4H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ36.1,119.0,127.1,127.4,127.6,128.8,129.4,134.5,140.3,140.6,157.5。
e)(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-4-硝基戊醛(5)
筛选条件：于10℃向4-(2-硝基烯丙基)-1,1'-联苯(5)(50mg,0.21mmol)在甲苯或DMF(1ml)中的溶液中加入丙醛(37μl,0.522mmol)、4-硝基苯甲酸(8.8mg,0.0525mmol)和催化剂(0.021mmol,10mol％)。将混合物于10℃下搅拌48小时。
通过使用(S)-(-)-α,α-联苯-2-吡咯烷甲醇叔丁基二甲基硅基醚作为催化剂，获得富含化合物6的异构体混合物(96％溶液产率；33％(2R,4S)；28％(2S,4R)；20％(2S,4S)；17％(2R,4R))。
f)作为2R4S异构体的化合物6
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(d,3H,J＝7.5Hz),1.98-2.06(m,1H),2.21(ddd,1H,J1＝3.3,J2＝9.8,J3＝14.8Hz),2.43-2.53(m,1H),3.12(dd,1H,J1＝5.5,J2＝14.3Hz),3.31(dd,1H,J1＝8.8,J2＝14.3Hz),4.89-4.96(m,1H),7.25(psd,2H),7.33-7.37(m,1H),7.44(pst,2H),7.53-7.59(m,4H),9.56(s,1H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ14.2,33.9,40.0,42.9,87.8,126.9,127.3,127.5,128.7,129.2,133.9,140.4,140.4,202.3。
LC-MS:[MH3O]+＝315.2m/z
手性HPLC，9.00(2R,4S),10.17(2S,4S)12.65(2R,4R),14.89分钟(2S,4R)；Chiralpak ID柱x 250mm,5μm日本大阪的Daicel公司25℃；Hept:EtOAc:CH3CN,90:8:2
g)(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-4-硝基戊酸
向化合物6(492mg,1.72mmol)在EtOAc/tBuOH/H2O的混合物(1:2:1.5v/v/v,20ml)中的溶液中加入2-甲基-2-丁烯(361mg,5.15mmol)。将所得混合物搅拌1分钟并加入KH2PO4(750mg,5.15mmol)和NaClO4(311mg,3.44mmol)。将混合物于室温下搅拌2小时。加入HCl 3M(25ml)，并用EtOAc(3*30ml)萃取产物，将合并的有机相在MgSO4垫上过滤，并在真空中干燥，获得508mg(1.62mmol,粗产率94％)酸7。认为化合物7足够纯，未经任何进一步纯化即用于下一步骤。
作为2R4S异构体的化合物7
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.27(d,3H,J＝7.5Hz),2.12-2.22(m,2H),2.51-2.57(m,1H),3.12(dd,1H,J1＝5.5,J2＝14.3Hz),3.30(dd,1H,J1＝8.8,J2＝14.3Hz),4.92-4.97(m,1H),7.25(psd,2H),7.34-7.37(m,1H),7.44(pst,2H),7.53-7.59(m,4H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ18.1,36.0,36.7,40.1,88.0,127.0,127.3,127.5,128.8,129.3,130.8,140.0,179.3。
h)(2R,4S)-4-氨基-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-戊酸盐酸盐
将化合物6(视为508mg,1.62mol)溶解于MeOH(5ml)中，并加入雷尼镍(30mg)(用MeOH洗涤4次)。氢化是在endeavour biotage设备(4巴，35℃，2小时)中实施，且将混合物在硅藻土垫上过滤并用MeOH洗涤。向此溶液中鼓入HCl(g)，其是在分开的烧瓶中自NaCl和H2SO4生成。10分钟后，将混合物在真空中干燥，用DCM/己烷1:4(v/v)洗涤，以92％产率获得(475mg,1.48mmol)固体。
比较分析数据，并发现与PCT国际申请号WO 2008/083967中所报道的一致。
实施例2：(2R,4S)-4-氨基-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-戊酸盐酸盐的替代合 成
概述-图式M2：
催化剂的示例是：
a)4-(2-硝基乙基)联苯(化合物4)
该化合物如实施例1所述合成。
b)(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-4-硝基戊醛(5)
向4-(2-硝基乙基)-1,1'-联苯(600mg,2.64mmol)在甲苯6ml中的溶液中加入甲基丙烯醛(462.6mg,6.6mmol)和催化剂(116mg,0.264mmol,10mol％)。将溶液于10℃下搅拌8小时。粗产物通过硅胶柱色谱使用20％乙酸乙酯的庚烷溶液纯化，获得492mg(1.76mmol,65％产率)呈白色固体的富含化合物5的异构体混合物(65％产率；59％(2R,4S)；17％(2S,4R)；15％(2S,4S)；8％(2R,4R))。
作为2R4S异构体的化合物5
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(d,3H,J＝7.5Hz),1.98-2.06(m,1H),2.21(ddd,1H,J1＝3.3,J2＝9.8,J3＝14.8Hz),2.43-2.53(m,1H),3.12(dd,1H,J1＝5.5,J2＝14.3Hz),3.31(dd,1H,J1＝8.8,J2＝14.3Hz),4.89-4.96(m,1H),7.25(psd,2H),7.33-7.37(m,1H),7.44(pst,2H),7.53-7.59(m,4H),9.56(s,1H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ14.2,33.9,40.0,42.9,87.8,126.9,127.3,127.5,128.7,129.2,133.9,140.4,140.4,202.3。
LC-MS:[MH3O]+＝315.2m/z
手性HPLC：9.00(2R,4S),10.17(2S,4S)12.65(2R,4R),14.89分钟(2S,4R)；Chiralpak ID柱(日本大阪的Daicel公司)x 250mm,5μm；25℃；Hept:EtOAc:CH3CN,90:8:2
c)(2R,4S)-4-氨基-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-戊酸盐酸盐
然后如实施例1、步骤i)和步骤h)中所述合成(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-4-硝基戊酸7和(2R,4S)-4-氨基-5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-戊酸盐酸盐8。
比较分析数据，且发现与PCT国际申请号WO 2008/083967中所报道的一致。
对映异构体表征：
已有的酯类似物的X-射线数据：
a庚烷/IPA/EtOH 85:10:5(v/v/v),流速：1ml/min,等度，柱：chiralcel OD-H,4.6x 250mm
实施例3：硝基酯异构体的制备
概述-图式M3：
5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-4-硝基戊酸乙酯(9)
向化合物8和甲基丙烯酸乙酯(1.3当量)的甲苯溶液中逐滴加入DBU(1当量)，并将混合物于室温下搅拌48小时。加入NH4Cl(ss)并将混合物搅拌5分钟。分离各相，并用EtOAc萃取水相。合并的有机相经MgSO4干燥且在真空下移除溶剂并加至快速色谱。
进一步通过制备色谱(Thar SFC200)(美国马萨诸塞州米尔福德市的Waters公司),移动相：A:scCO2；B:MeOH,流速：200g/min,条件5％B等度，柱：chiralpak AD-H,50x250mm P(日本大阪的Daicel公司)纯化含化合物9的四种异构体的馏份。还利用手性HPLC,移动相：庚烷/IPA/EtOH 85:10:5(v/v/v),流速：1ml/min,条件：等度，柱：chiralcel OD-H,4.6x 250mm(日本大阪的Daicel公司)测试对映型富集的化合物E1、E2、E3和E4的手性纯度(rt＝E1:9.6分钟,E2:5.8分钟,E3:6.4分钟,E4:13.3分钟)。
对映型富集的异构体E1-4在0℃下分别与5当量DIBAL 1M在THF中的溶液反应。1小时后，在相同温度下加入甲醇并加入15w％盐水溶液。相分离后，在真空中浓缩有机相。将残余物溶于DCM并加入戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(1.1当量,DMP)。45分钟后，加入己烷并将固体滤出。将混合物在硅胶垫上过滤，获得相应醛5。
用于获得X-射线数据的条件为如下：
实施例4：AHU377(沙库巴曲)的制备
该化合物自上文所给出的式(8-a)化合物制备，如Ksander(Med.Chem.1995,38,1689-1700；出版物中的化合物18对应于式(8-a)且转化为AHU377和其盐)所述。
或者AHU377可如WO 2008/083967中所述合成。
实施例5：硫脲催化剂的合成：
以下催化剂如下所述合成：
系列1：
系列2：
系列3：
系列4：
系列1的成员可如下制备：
化合物110a、111a(图式A)和112a(图式B)是通过将手性胺的THF溶液与等摩尔量的3,5-双(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯(119)反应来制备。随后用色谱纯化，以良好至优良的产率获得的目标产物110a、111a和112a。
图式A-110a和111a的一般合成
图式B-112a的合成
化合物113a和114a可容易地自共同前体122制备。通过122与异硫氰酸酯120反应获得113a，随后是碳酸叔丁基酯保护基团的酸水解和碱处理(图式C)。
图式C-113a的合成
化合物114a是自122通过游离胺的乙酰化和Boc残基的水解来制备。如此制备的化合物123与异硫氰酸酯120反应。随后的酸水解和色谱纯化获得催化剂114a(图式D)。
图式D-114a的合成
属于系列2的催化剂的合成示于图式E和F。单保护手性二胺124和126开始时通过用甲醛和氰基硼氢化钠处理进行还原胺化。由此获得的化合物125和127通过酸水解去保护，同时通过使用THF作为溶剂与异硫氰酸酯120反应引入硫脲官能团。快速色谱后以良好产率获得相应衍生物111b和112b(图式17)。
图式E和F-系列111b和112b的合成
114b的合成是通过类似步骤实施，而113b需要不同的方法。首先，使其于THF中与120反应，随后通过用HCl 6N进行酸水解移除Boc保护基团。通过用甲醛和氰基硼氢化钠处理使中间体128进行还原胺化，以良好的总产率获得产物113b(图式G)。
图式G-系列113b和114b的合成
系列3
该系列经设计使手性骨架110与对应于c-j的叔胺组合。骨架110和碱性氮上的不同残基允许我们探索小范围的pKa值(pKa～10)、空间位阻效应的影响以及在中间体复合物形成期间与底物的潜在额外相互作用(例如氢键)。
该系列的制备示于图式H中。自苄基保护的手性二胺129开始，第一步骤涉及游离胺利用烷基卤化物在水/有机混合物中在120℃下的烷基化。随后用HCl 6N在120℃下使保护基团去保护，产生化合物130。两个反应均在微波装置中实施。最后步骤是与异硫氰酸酯120反应。纯催化剂110c-g可通过从己烷/EtOAc混合物沉淀获得。
图式H-系列3的一般合成
系列4
使手性骨架110和111与以下两个不同部分组合生成最后一个系列：胍和膦亚胺。关于这些化合物的制备，使用属于系列1的相应伯胺作为起始原料。胍衍生物110k和111k是分别通过110a和111a与N-[氯(二甲基氨基)甲烯基]-N-甲基甲胺氯(131)在三乙胺存在下反应来合成。进而通过使四甲基脲与草酰氯在Vilsmeyer条件下反应来生成化合物131(图式I)。
图式I-基于胍的有机催化剂的一般图式
膦亚胺-碱110l和111l是通过Staudinger反应通过采用市售重氮-转移试剂132和三苯基膦来合成，在过滤来自反应混合物的沉淀产物后分别获得110l和111l(图式K)。
图式K–基于膦亚胺的有机催化剂的一般图式
第二种类型的基于胍的催化剂110m是通过使市售1,3-双(叔丁氧羰基)-2-甲基-2-异硫脲(133)与衍生物110a反应、随后去除Boc基团来合成(图式L)。
图式1–基于膦亚胺的有机催化剂的一般图式.
在以下中，提供关于合成催化剂的细节：
一般方法
所有使用的市售化学品均由Sigma-Aldrich、Merck或Fluka供应，且所有这些试剂均未经进一步纯化即使用。所有反应均通过分析薄层色谱(TLC)监测，该薄层色谱是在Merck硅胶60F254预涂覆的铝或玻璃板(0.2mm)上进行并利用UV辐射(254nm)使其可见。NMR记录于400MHz仪器上。化学位移是以相对于TMS的δ(ppm)、多重性(s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰且br＝宽峰)、相对积分和耦合常数J(Hz)给出。一般实验室设备和仪器是例如旋转蒸发仪(Büchi)、快速色谱系统(Biotage)。分析型高效液相色谱(HPLC)和分析型反相高效液相色谱(RP-HPLC)在Agylent仪器上使用手性或RP-18柱(参见HPLC方法的附录A)进行。LC-MS是在Acquity UPLC/ESI MS中进行。
催化剂的合成
1.110a、111a和112a的一般方法
0℃下在30分钟的时间内经由注射泵(0.5ml/min)将3,5-双(三氟甲基)苯基异硫氰酯(2.95mmol,1eq)加入到搅拌的(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺(2.95mmol,1当量)的无水THF(15mL)的溶液中，将反应于室温下再搅拌15小时。移除溶剂并于biotage装置上通过快速色谱纯化残余物。
110a-1-((1R,2R)-2-氨基环己基)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)硫脲
根据一般方法1制备。通过快速柱色谱在硅胶上(DCM:MeOH，从100:0到93:7,v/v)纯化，获得900mg纯产物。(通过HPLC估计的纯度≥99％)。以80％产率获得呈黄色固体的产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d(ppm)δ1.25-1.34(m,4H),1.76-1.81(m,2H),1.95(m,1H),1.97-2.03(m,1H),2.07(m,1H),2.66-2.73(m,1H),3.39(m,1H),6.63(s,1H),7.58(s,1H),8.02(s,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3):(ppm)δ24.3,31.7,59.4,118.6,121.3,124,132.2-133.2,138.6,180.4。
LCMS(ESI)：[M+H]+(C15H18F6N3S)的经计算精确质量要求m/z 386.11，试验值m/z386.2。
111a-1-((1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙基)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)硫脲
根据一般方法1制备。通过快速柱色谱在硅胶上(DCM:MeOH，从100:0到93:7,v/v)纯化，获得490mg纯产物(通过HPLC估计的纯度≥95％)。以90％产率获得产物，黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO):d(ppm)δ4.38(d,1H,J＝8Hz),5.50(d,1H,J＝8Hz),7.20-7.45(m,10H),7.71(s,1H),8.32(s,2H),10.58(s,1H)。
13C NMR(100MHz,DMSO):(ppm)δ59.9,63.7,116.3,121.5,122.3,125.0,127.3,127.4,127.5,128.4,128.6,130.5,141.4,142.5,143.4,180.6。
LCMS(ESI)：[M+H]+(C23H19F6N3S)的经计算精确质量要求m/z 483.47，试验值m/z484.2。
112a-(R)-1-(2'-氨基-[1,1'-联萘]-2-基)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)硫脲
根据一般方法1制备。通过快速柱色谱在硅胶装置上(Hex:EtOAc，从100:0到75:25,v/v)纯化，获得990mg纯产物(通过HPLC估计的纯度≥93％)。以68％产率获得产物，黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d(ppm)δ6.87(dd,1H,J1＝1.1Hz,J2＝8.3Hz),7.04(d,1H,J＝8.8Hz),7.16(ddd,1H,J1＝1.5Hz,J2＝6.8Hz,J3＝8.3Hz),7.23(ddd,1H,J1＝1.3Hz,J2＝6.8Hz,J1＝8.1Hz),7.39-7.35(m,2H),7.59-7.53(m,3H),7.62(s,1H),7.72(d,2H,J＝3.0Hz),7.81-7.74(m,2H),8.00(dt,1H,J1＝1.0Hz,J2＝8.3Hz),8.13-8.05(m,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3):(ppm)δ76.7,77.0,77.2,77.3,11.9,118.2,119.7,121.4,122.9,123.0,124.1,124.7,124.9,126.1,126.9,127.4,127.5,128.2,128.4,128.5,129.7,130.4,132.2(q),132.7,132.9,133.2,133.8,138.7,141.9,180.1。
LCMS(ESI)：[M+H]+(C29H19F6N3S)的经计算精确质量要求m/z 555.2，试验值m/z556.2。
110d-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(哌啶-1-基)环己基)硫脲
根据一般方法1制备。通过快速柱色谱在硅胶上(DCM:MeOH，从100:0到9:1,v/v)纯化，获得900mg纯产物。(通过HPLC估计的纯度≥97％)。以76％产率获得呈黄色固体的产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d(ppm)δ1.49-1.07(m,10H),1.78(d,1H,J＝8.1Hz),1.85(d,1H,J＝8.1Hz),1.95(d,1H,J＝8.1Hz),2.36(td,3H,J1＝3.9Hz,J2＝11.1Hz),2.62(t,2H,J＝8.2Hz),2.73(s,1H),3.75(td,1H,J1＝4.0Hz,J2＝10.5Hz),7.73(s,1H),7.84(s,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3):(ppm)δ32.6,49.6,56.3,68.9,118.8,119.0,119.1,119.2,121.5,124.3,124.6,127.0,132.6(q),139.7,182。
LCMS(ESI)：[M+H]+(C20H25F6N3S)的经计算精确质量要求m/z 453.5，试验值m/z454.3。
113a-1-((1R,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)硫脲
在0℃下经由注射泵(0.5ml/min)向890mg 121在15ml THF中的溶液中逐滴加入异硫氰酸酯(1.069g,3.94mmol)在5ml THF中形成的溶液，搅拌5小时(直至室温)。在减压下浓缩粗产物。将其悬于5ml H2O，加入HCl 6N(10ml)并搅拌过夜。将悬液溶解，加热(回流)，搅拌1小时。在室温下从溶液形成白色晶体，并将其过滤。加入iPr2O(10ml)以移除亲脂性杂质，并将固体过滤。加入碳酸氢钠饱和溶液(20ml)和乙酸乙酯，搅拌3小时。然后用EtOAc(2*20)萃取水相，收集有机相并经MgSO4干燥并在减压下浓缩。获得1.15g纯产物(69％产率)，通过NMR、HPLC和LC-MS进行分析。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d(ppm)δ2.98(dd,1H,J1＝10.1Hz,J2＝15.3),3.43(dd,1H,J1＝15.1Hz,J2＝8.3Hz),4.32-4.17(m,1H),4.41(d,1H,J＝7.9Hz),6.96(s,1H),7.45-7.22(m,4H),7.65(s,1H),8.19(s,2H),12.72(s,1H),
13C NMR(100MHz,CDCl3):(ppm)δ36.5,64.5,65.3,121.8,123.0,123.5,124.8,128.1,128.7,131.7(q),137.9,141.7,143.1,182.6。
LCMS(ESI)：[M+H]+(C20H25F6N3S)的经计算精确质量要求m/z 419.4，试验值m/z420.2。
115a-1-((1R,2R)-2-氨基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)硫脲
向121(1,0g,4.03mmol)于10ml二氯甲烷中的溶液中加入0.62ml(0.669mg,6.5mmol)乙酸酐和三氟甲基磺酸铋(118mg,0.2mmol)。溶液自红色变为褐色，搅拌2小时。HPLC显示定量形成产物。加入HCl 3N并搅拌过夜。将NaOH2N(30ml)加入至水相中，用EtOAc(3*40ml)萃取。将有机相用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。获得呈黄色固体的800mg产物。其直接用于步骤2，并将来自步骤1的产物溶于15ml THF。逐滴加入异硫氰酸酯(1.092mg,4.03mmol)于5ml THF的溶液并搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后将HCl 6N(5ml)和EtOH(10ml)加入至浅褐色的固体。悬液用磁力搅拌回流24小时溶解。通过HPLC监测反应。将溶液于室温下冷却并形成小晶体。将晶体过滤以获得黄色固体。将固体溶于NaOH(50ml)中，且溶液用EtOAc(50*3)萃取，用MgSO4干燥并在减压下浓缩，获得710mg白色粉末(总产率42％)。产物通过HPLC、NMR和LC-MS进行分析。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d(ppm)δ2.69(dd,1H,J1＝9.3Hz,J2＝15.6),3.40(dd,1H,J1＝8.2Hz,J2＝15.8Hz),3.67(q,1H,J＝8.5Hz),5.06-4.85(m,1H),6.67(s,1H),7.16-7.08(m,1H),7.41-7.22(m,2H),7.55(s,1H),8.09(s,2H),12.37(s,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3):(ppm)δ41.9,62.9,67.3,117.9,123.0,123.3,124.9,128.03,129.3,131.8,138.3,139.8,141.8,182.6。
LCMS(ESI)：[M+H]+(C18H15F6N3S)的经计算精确质量要求m/z 419.3，试验值m/z420.1。
2.用于111b和112b的一般方法
将SM(3.93mmol,1当量)悬浮于CH3CN(20ml)中，搅拌15分钟，并加入HCOH水溶液(19.6mmol,5当量)并搅拌15分钟。悬液变为溶液并加入NaCNBH3(7.86mmol,2当量)，搅拌5小时。加入AcOH(2ml)并磁力搅拌2小时后，将溶液用2％MeOH-DCM(50ml)稀释，用NaOH 1N(3*40ml)洗涤、用MgSO4干燥并在减压下浓缩。获得浅褐色的油状物并将其直接用于步骤2。将其在微波小瓶(20ml)中溶解在EtOH(15ml)中并加入HCl 6N(5ml)。将溶液于120℃下加热3小时。加入NaOH 2N(40ml)且溶液用EtOAc(3*30ml)萃取，经MgSO4干燥并在减压下浓缩以获得浅褐色的油状物，其直接用于步骤3。在氮气氛下，粗产物在THF(20ml)中作为悬液搅拌10分钟，加入异硫氰酸酯(3.93mmol,1当量)。搅拌1小时后，获得黄色溶液。将反应混合物在减压下浓缩，获得黄色油状物。
111b-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(二甲基氨基)-1,2-二苯基乙基)硫脲
根据一般方法2制备。将粗产物溶于EtOAc:Hex(20ml),2:3,v/v中，搅拌1小时，直至形成微细沉淀，将其过滤。将液相通过快速色谱(biotage装置)(Hex:DCM，从100:0到8:2)纯化，获得695mg产物111b(总产率36％)。通过HPLC(≥99％)、NMR和LC-MS分析反应产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d(ppm)δ2.13(s,1H),3.76(d,1H,J＝10.9Hz),5.20(s,2H),5.34(s,1H),6.99(dd,2H,J1＝2.4Hz,J2＝6.7Hz),7.05(s,5H),7.17-7.14(m,2H),7.59(s,1H),7.66(s,2H),8.35(s,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3):(ppm)δ40.5,53.4,59.4,74.0,119.0,121.6,123.6,124.3,127.8,128.6,129.9,131.3,132.4,139.1,180.5。
LCMS(ESI)：[M+H]+(C25H23F6N3S)的经计算精确质量要求m/z 511.5，试验值m/z513.2。
112b-(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-(2'-(二甲基氨基)-[1,1'-联萘]-2-基)硫脲
根据一般方法2制备。Hex:DCM(从100:0到8:2)以获得702mg产物C2(总产率36％)。通过HPLC(≥97％)、NMR和LC-MS分析反应产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d(ppm)δ2.47(s,6H),5.21(s,2H),6.82(d,1H,J＝8.5Hz),7.02(ddd,1H,J1＝1.4Hz,J2＝6.6Hz,J3＝8.3Hz),7.23-7.13(m,2H),7.34-7.25(m,2H),7.51-7.38(m,5H),7.64(d,1H,J＝8.7Hz),7.75(d,1H,J＝8.1Hz),7.90(t,2H,J＝8.0Hz),7.99(d,1H,J＝8.6Hz),δ8.27(s,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3):(ppm)δ43.1,52.4,117.8,117.9,120.5,121.9,122.9,123.0,123.2,123.9,125.8,126.2,126.5,127.4,127.5,128.9,129.0,129.5,130.2,130.6,130.9,131.0,131.2,131.9,132.2,132.3,133.0,138.6,149.0,178.8。
LCMS(ESI)：[M+H]+(C31H23F6N3S)的经计算精确质量要求m/z 583.59，试验值m/z585.2。
113b-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-1-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)硫脲
经由注射泵(0.5ml/min)在0℃下向SM(4.0g,16mmol)的THF(50ml)溶液中逐滴加入异硫氰酸酯(4.8g,17.7mmol)的THF(10ml)溶液。将溶液搅拌30分钟直至达到室温。将粗产物在减压下浓缩并直接用于步骤2。将粗产物悬浮于H2O(20ml)并在回流下溶解。加入HCl6N(10ml)并搅拌过夜。室温下从溶液形成白色晶体，并将其过滤。加入NaOH 2N(30ml)溶液和EtOAc(20ml)；将双相系统搅拌30分钟。然后利用EtOAc(3*20ml)萃取水相，且所有有机相经MgSO4干燥并在减压下浓缩。获得6.450g纯产物。将自步骤2获得的固体悬浮于CH3CN(100ml)并搅拌15分钟。加入HCOH水溶液(37％)(2.42g,80.5mmol)，搅拌15分钟，悬液变为溶液。加入NaCNBH3(2.025g,32.2mmol)，搅拌6小时，并逐滴加入AcOH(5ml)并搅拌20分钟。反应用2％MeOH-DCM(100ml)稀释，用NaOH 1N(3*50ml)洗涤，经由MgSO4干燥并在减压下浓缩。获得浅黄色固体(5.68g)；将其溶于MeOH(10ml)并沉淀为浅黄色产物(1,958g,纯度≥97％；2,562g≥75％和1.130g≥40％(通过HPLC))。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d(ppm)δ2.67(s,6H),2.90(dd,1H,J1＝9.3Hz,J2＝15.7Hz),3.47(dd,1H,J1＝8.8Hz,J2＝15.7Hz),4.50-4.36(m,1H),4.52(d,1H,J＝7.4Hz),6.83-6.68(m,1H),7.45-7.28(m,4H),7.65(s,1H),8.12(s,2H),13.05(s,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3):(ppm)δ36.7,41.4,60.0,117.9,121.8,123.1,124.5,125.5,127.2,128.8,131.7,136.9,139.3,141.9,182.6。
LCMS(ESI)：[M+H]+(C20H19F6N3S)的经计算精确质量要求m/z 447.4，试验值m/z448.2。
114b-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)硫脲
室温下向SM(1.5g,6.04mmol)的CH3CN(30ml)溶液中加入甲醛水溶液(37％)(3ml)，搅拌15分钟。向溶液中加入NaBH3CN(760mg,12.08mmol)并将其搅拌2小时。加入AcOH(2ml)并将溶液搅拌2小时。此后，反应用2％MeOH-DCM(80ml)稀释，用NaOH 1N(3*50)洗涤并经MgSO4干燥并在减压下浓缩。获得浅褐色油状物，并将其直接用于步骤2。在微波小瓶(20ml)中将来自步骤1的粗产物溶于EtOH(10ml)中并加入HCl 6N(5ml)。将溶液于120℃下加热45分钟。加入NaOH 2N(40ml)并将溶液用EtOAc(25ml*3)萃取，经MgSO4干燥并在减压下浓缩以获得浅褐色油状物，将其直接用于步骤3。向在氮气氛下，来自步骤2的粗产物在THF(10ml)中作为悬液搅拌10分钟，加入异硫氰酸酯(1.64g,6.04mmol)。搅拌30分钟后，获得黄色溶液。将反应混合物在减压下浓缩，并通过快速色谱于biotage装置(Biotage EUCustomer Service,Uppsala,Sweden)上(DCM:MeOH，从100:0到98:2)纯化。获得1.5g呈白色粉末的纯产物(总产率56％)。
通过HPLC(≥97％)、NMR和LC-MS分析反应产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d(ppm)δ2.45(s,6H),3.11-2.89(m,2H),3.69(q,1H,J＝8.5Hz),5.14(dd,1H,J1＝4.5Hz,J2＝7.6Hz),6.59(d,1H,J＝4.0Hz),7.20-7.23(m,2H),7.26-7.29(m,2H),7.40-7.32(m,1H),7.55(t,1H,J＝1.5Hz),8.03(d,2H,J＝1.7Hz),12.71(s,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3):(ppm)δ.25.5,40.9,53.4,62.6,75.6,117.8,122.8,123.5,125.7,128.0,129.5,131.7,137.6,139.9,142.0,182.5。
3.用于系列3的一般方法
将128(4.58mmol,1当量)、R-X(11.9mmol,2.5当量)、K2CO3(11.9mmol,2.5当量)和水(18ml)加入到微波小瓶中。将反应试管置于微波合成系统中并在120℃下操作35分钟。反应完成后(通过HPLC和LC-MS监测)，将有机部分用EtOAc(3*20ml)萃取并在减压下移除溶剂以获得浅黄色固体，将其直接用于步骤2。在微波小瓶(10-20ml)中加入粗产物和HCl 6N(10ml)。将反应试管置于微波合成系统中并在150℃下操作1小时。反应完成后(通过HPLC和LC-MS监测)，将有机部分用DCM(3*10ml)萃取(HPLC显示存在苯甲酸)。有机相用HCl 2N(3*10ml)洗涤且水相(3*15ml)在减压下浓缩并用MeOH洗涤，获得浅黄色油状物，将其直接用于步骤3。向来自步骤2的粗产物加入THF(30ml)和Et3N(1.5ml)以获得白色悬液并将其搅拌30分钟。逐滴加入于THF(15ml)中的3,5-双-三氟甲基-异硫氰酸酯(4.58mmol,1当量)并搅拌2小时。通过HPLC和LC-MS监测反应。过滤反应混合物以移除三乙基铵盐；有机相用NaOH 1N(30ml)洗涤并在减压下浓缩以获得浅褐色油状物。通过快速色谱于Biotage装置上纯化粗产物。
110c-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(吡咯烷-1-基)环己基)硫脲
根据一般方法3制备。通过快速柱色谱在硅胶装置上(DCM:MeOH，从100:0到95:5)纯化，获得921mg最终产物。总产率46％。(纯度≥98％，通过HPLC估计)。通过NMR和LC-MS监测反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):d(ppm)δ1.37-1.14(m,4H),1.53-1.38(m,1H),1.70-1.57(m,1H),1.85-1.70(m,5H),1.97-1.87(m,1H),2.14-2.02(m,1H),2.89(s,4H),4.39(s,1H),7.72(s,1H),8.27(s,2H),8.50(s,1H),10.51(s,1H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):(ppm)δ34.5,47.2,53.3,118.4,119.1,119.2,119.4,121.7,125.2,127.1,127.5,132.4,138.6,182.
LCMS(ESI)：[M+H]+(C19H23F6N3S)的经计算精确质量要求m/z 439.5，试验值m/z441.2。
110e-1-((1R,2R)-2-(双(2-羟基乙基)氨基)环己基)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)硫脲
根据一般方法3制备。通过快速柱色谱在硅胶装置上(Hep:EtOAc，从100:0到8:2)纯化，获得633mg最终产物。总产率30％(纯度≥95％，通过HPLC估计)。通过NMR和LC-MS监测反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):d(ppm)δ1.30-1.04(m,4H),1.67-1.55(m,1H),1.80-1.68(m,1H),1.92-1.82(m,1H),2.30(s,1H),2.74-2.56(m,3H),3.47-3.33(m,4H),4.26(s,2H),7.73(s,1H),7.83(s,1H),8.27(s,2H),10.00(s,1H)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):(ppm)δ24.5,25.5,32.5,53.4,55.6,61.0,116.4,122.4,125.1,130.7,142.5,179.8。
LCMS(ESI)：[M+H]+(C19H25F6N3O2S)的经计算精确质量要求m/z 473.2，试验值m/z 474.3。
110f-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)环己基)硫脲
根据一般方法3制备。通过快速柱色谱在硅胶装置上(DCM:MeOH，从100:0到95:5)纯化，获得921mg最终产物。纯度≥98％，通过HPLC估计。通过NMR和LC-MS监测反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):d(ppm)δ0.89(s,3H),0.91(s,3H),1,04-1,23(m,4H),1.26-1.42(m,3H),1.71-1.82(m,4H),2.02(m,1H),2.75(dt,J1＝7.5Hz,J2＝28.2Hz,1H),2.82-2.91(m,1H),3.19(m,2H),3.96(dt,J1＝7.5Hz,J2＝26.9Hz,1H),7.74(s,3H)
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):(ppm)δ19.9,24.7,26.0,27.3,31.1,32.8,57.0,58.9,120.3,122.1,124,9,125.0,133.9,139.5,181.5。
110g-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(异吲哚-2-基)环己基)硫脲
根据一般方法3制备。通过快速柱色谱在硅胶上(DCM:MeOH，从100:0到95:5)纯化，获得521mg最终产物。
总产率24％(纯度≥96％，通过HPLC估计)。通过NMR和LC-MS监测反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):d(ppm)δ1.40-1.13(m,5H),1.55-1.40(m,1H),1.71-1.58(m,1H),1.77(d,J＝9.1Hz,1H),1.90(d,1H),2.18(d,J＝97.5Hz,1H),3.03-2.77(m,1H),4.23-3.91(m,4H),4.33(s,1H),7.22(ddd,J1＝3.2Hz,J2＝5.6Hz,J3＝22.4,4H),7.67(s,1H),8.17(s,2H),8.29(d,J＝7.8Hz,1H),10.03(s,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3):(ppm)δ23.8,27.1,25.7 32.7,53.6,55.3,61.4,119.9,121.1,127.5,128.6,132.1,133.2,139.9,180.7。
LCMS(ESI)：[M+H]+(C23H23F6N3S)的经计算精确质量要求m/z 487.5，试验值m/z489.2。
110h-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(二苄基氨基)环己基)硫脲
根据一般方法3制备。通过快速柱色谱在硅胶上(Hep:EtOAc，从100:0到8:2)纯化，获得988mg最终产物。总产率39％(纯度≥95％，通过HPLC估计)。通过NMR和LC-MS监测反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d(ppm)δ0.88(qd,1H,J1＝3.9Hz,J2＝13.3Hz),1.08(qt,1H,J1＝3.6Hz,J2＝13.1Hz),1.34-1.23(m,2H),1.63(d,1H,J＝13.4,3.2Hz),1.79(d,1H,J＝12.0Hz),2.04(d,1H,J＝12.2Hz),2.33(td,1H,J1＝3.3Hz,J2＝11.3Hz),2.55(d,1H,J＝11.8Hz),3.25(d,2H,J＝13.1Hz),3.68(d,2H,J＝13.2Hz),4.13-3.99(m,1H),6.16-6.00(m,1H),7.04-6.94(m,4H),7.15-7.04(m,6H),7.61(s,2H),7.65(s,1H),
13C NMR(100MHz,CDCl3):(ppm)δ23.2,24.5,25.3 32.3,53.3,55.8,61.0,119.3,121.4,124.0,127.2,128.4,129.8,132.5,132.8,133.5,139.5,180.7。
LCMS(ESI)：[M+H]+(C29H29F6N3S)的经计算精确质量要求m/z 565.8，试验值m/z568.3。
4.用于110k和111k的一般方法
将110a(5mmol,1当量)溶于ACNL(10ml)中并搅拌15分钟。将试剂130(1.2当量)在-10℃下逐滴加入并溶于ACNL(12ml)中，搅拌3小时。加入NaOH(2当量)和EtOAc(30ml)的水(20ml)溶液并搅拌10分钟。将有机相经MgSO4干燥并在减压下浓缩。
130-N-[氯(二甲氨基)甲烯基]-N-甲基甲胺氯
基于胍的有机催化剂的合成是在Vilsmeyer条件下首先制备试剂130来进行，然后将其用于A12和B12的合成中。向四甲基脲(0.71mmol,1当量)于Et2O(5ml)中搅拌5分钟的溶液中逐滴加入溶于Et2O(5ml)中的草酰氯(3.55mmol,5当量)。将溶液搅拌过夜，产物沉淀为白色固体。将固体用Et2O(3*15ml)洗涤，未进行干燥。
110k-1-((1R,2R)-2-((双(二甲基氨基)甲烯基)氨基)环己基)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)硫脲
根据一般方法4制备。粗产物通过RP-快速色谱(H2O:ACNL,8:2至1:1)纯化，以78％产率获得262mg 110k(纯度>93％，通过HPLC估计)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d(ppm)δ1.25-1.34(m,4H),1.76-1.81(m,2H),1.95(m,1H),1.97-2.03(m,1H),2.07(m,1H),2.72(m,12H),3.39(m,1H),6.63(s,1H),7.58(s,1H),8.02(s,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3):(ppm)δ24.3,31.7,39.2,59.4,118.6,121.3,124,132.2-133.2,138.6,180.4。
111k-1-((1R,2R)-2-((双(二甲基氨基)甲烯基)氨基)-1,2-二苯基乙基)-3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)硫脲
根据一般方法4制备。粗产物通过RP-快速色谱(H2O:ACNL,8:2至1:1)纯化，以63％产率获得149mg 110k(纯度>96％，通过HPLC估计)。
1H NMR(400MHz,DMSO):d(ppm)δ2.65(s,12H),4.38(d,1H,J＝8Hz),5.50(d,1H,J＝8Hz),7.20-7.45(m,10H),7.71(s,1H),8.32(s,2H),10.58(s,1H)。
13C NMR(100MHz,DMSO):(ppm)δ34.4,59.9,63.7,116.3,121.5,122.3,125.0,127.3,127.4,127.5,128.4,128.6,130.5,141.4,142.5,143.4,180.6。
5.一般方法110l和111l
向110a(0.4mmol,1当量)的DCM(20ml)溶液中加入2-叠氮基-4,5-二氢-1,3-二甲基-1H-咪唑六氟磷酸盐(0.46mmol,1.15当量)和三乙胺(2mmol,5当量)并将溶液搅拌30分钟。将反应用NaHCO3(20ml)淬灭，然后用DCM(3*20ml)萃取，用水、饱和盐水洗涤，并经MgSO4干燥。有机相经浓缩，但未达到干燥。加入Et2O(5ml)并形成溶液。将三苯基膦(0.4mmol,1当量)溶于Et2O(5ml)中并逐滴加入至反应中。将所形成的固体溶于MeOH中并通过SFC纯化。
110l 1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-((三苯基膦)氨基)环己基)硫脲
根据一般方法5制备。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d(ppm)δ1.08-0.90(m,1H),1.40-1.15(m,4H),1.59-1.41(m,3H),1.75-1.63(m,1H),2.11-1.98(m,1H),2.94-2.79(m,1H),3.84-3.67(m,1H),7.38-7.31(m,1H),7.76-7.43(m,18H),
13C NMR(100MHz,CDCl3):(ppm)δ24.2,25.0,32.8,37.5,62.1,66.0,115.6,121.9,124.6,128.4,130.9,131.9,132.9,144.0,183.2。
LCMS(ESI)：[M+H]+(C33H30F6N3PS)的经计算精确质量要求m/z 645.6，试验值m/z646.5。
110l-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-1,2-联苯-2-((三苯基膦)氨基)乙基)硫脲
根据一般方法5制备。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d(ppm)δ4.43(dd,1H,J1＝8.8Hz,J2＝15.7Hz),5.06(d,1H,J＝8.6Hz),7.01-6.84(m,7H),7.22-7.05(m,5H),7.63-7.37(m,25H),8.23(s,1H)
13C NMR(100MHz,CDCl3):(ppm)δ60.7,69.2,116.5,123.2,123.7,124.6,125.6,126.4,128.4,128.6,128.7,129.2,131.9,133.0,140.4,144.1,157.2,178.2。
LCMS(ESI)：[M+H]+(C41H32F6N3PS)的经计算精确质量要求m/z 747.7，试验值m/z748.9。
110m-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-胍基环己基)硫脲
将SM(1g,2.595mmol)和DIPEA(0.671g,5.19mmol)溶于DCM(25ml)中，搅拌10分钟。将1,3-双(叔丁氧羰基)-2-甲基-2-异硫脲(1.5g,5.19mmol)溶于DCM(25ml)并逐滴加入至混合物中，并在回流下搅拌16小时。将粗产物用水洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将中间体1溶于EtOH(15ml)中并加入HCl 6N(10ml)，在回流下搅拌3小时。加入NaOH 2N(60ml)并搅拌10分钟。将混合物用EtOAc(3*40ml)萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在减压下浓缩。混合物通过快速色谱纯化，以84％总产率获得935mg产物(通过HPLC估计的纯度>97％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d(ppm)δ1.06-1.18(m,1H),1.26-1.42(m,2H),1.50-1.65(m,5H),3.7-3.75(m,1H),3.82-3.89(m,1H),7.95(s,1H),8.01(s,2H)
13C NMR(100MHz,CDCl3):(ppm)δ29.3,29.8,55.5,56.9,118.9,119.9,121.6,122.6,124.3,126.9,131.9,139.6,156.7,179.3。
LCMS(ESI)：[M+H]+(C16H19F6N5S)的经计算精确质量要求m/z 427.4，试验值m/z429.1。

Claims (37)

1.一种式(1)化合物，或其盐
其中R1是氢或C1-C6-烷基。
2.如权利要求1的式(1)化合物，其由式(1-a)表示
其中R1是氢或C1-C6-烷基。
3.一种式(2)化合物或其盐，
4.如权利要求3的式(2)化合物，其由式(2-a)表示
5.一种式(7)化合物，
6.一种用于制备式(1)化合物或其盐的工艺，
其中R1是氢或C1-C6-烷基，
所述工艺包含氧化式(2)化合物或其盐
7.如权利要求6的工艺，其包含用C1-C6-脂肪族醇、特别是乙醇同时或分别地酯化所获得的R1是氢的式(1)化合物或其盐以获得其中R1是C1-C6-烷基的式(1)化合物的步骤。
8.如权利要求6的工艺，其中式(1)为式(1-a)
其中R1是氢或C1-C6-烷基。
9.如权利要求8的工艺，其中式(2)为式(2-a)
10.如权利要求8或9的工艺，其包含用C1-C6-脂肪族醇、特别是乙醇同时或分别地酯化所获得的R1是氢的式(1-a)化合物或其盐以获得其中R1是C1-C6-烷基的式(1-a)化合物的步骤。
11.一种用于制备式(2)化合物的工艺，
其包含使式(3)化合物
与甲基丙烯醛或其活性衍生物在用于迈克尔加成的有机催化剂的存在下反应。
12.一种用于制备式(2)化合物的工艺，
其包含使式(7)化合物，
与丙醛或其活性衍生物在用于迈克尔加成的有机催化剂的存在下反应。
13.如权利要求12的工艺，其中式(2)为式(2-a)
14.如权利要求11-13中任一项的工艺，其中所述有机催化剂是式(I)、(II)、(III)或(IV)的手性脯氨醇或手性硫脲有机催化剂，
其中
Ra是可任选被C6-C10-芳基或杂环基取代的C6-C10-芳基、杂环基，或C1-C6-烷基；
Rb和Rc连同两个连接的碳原子和附接的氮基团一起形成手性骨架，其中
(i)Rb和Rc连同两个连接的碳原子一起形成5至10元环系统，其是单环或双环且可是饱和、部分不饱和或不饱和，或
(ii)Rb和Rc各自独立选自氢、C1-C7-烷基、C6-C10-芳基和杂环基，和
Rd和Re独立选自氢、C6-C10-芳基、杂环基和的C1-C6-烷基，其可任选被一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C6-C10-芳基或杂环基；或
Rd和Re连同连接的氮原子一起形成选自以下的基团：
或Rb是选自氢、C1-C7-烷基、C6-C10-芳基和杂环基；且Rc连同连接的碳原子和基团-N(Rd)(Re)一起形成稠合双环7-9元环系统，其可任选被C1-C7-烷基或C2-C7-烯基取代；
其中各杂环基是具有5至14个环原子和1至4个独立选自N、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子的单环、双环或三环环系统，且
其中各C6-C10-芳基或杂环基可任选被一个、两个或三个选自以下的残基取代：C1-C7-烷基、羟基、氧代、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰基-氧基、卤素、硝基、氰基和CF3。
15.如权利要求14的工艺，所述催化剂优选为具有下式中的一个：
其中所述基团-NRdRe形成选自以下的基团：
-NH2；
或该催化剂为具有式(V)
其中Rb是喹诺酮，
且其中对于所有式
Ra是基团
16.如权利要求11至13中任一项所述的工艺，其中所述有机催化剂是选自由下式表示的组：
17.如权利要求16的工艺，其中所述有机催化剂是选自由下式表示的组：
18.如权利要求11-13中任一项的工艺，其中所述有机催化剂是选自具有下式的组：
其中TMS＝三甲基硅基，且这些是以(R)或(S)构型使用；
以及具有下式的组：
其中Ph＝苯基且Tf＝三氟甲磺酰基。
19.一种用于制备式(7)化合物的工艺，
其包含使式(3)化合物
与甲醛或其活性衍生物反应。
20.如权利要求12或13的工艺，其中所述式(7)化合物根据权利要求19的工艺制备。
21.如权利要求11或19中任一项的工艺，其中所述式(3)化合物
是通过包含以下步骤的工艺获得：氢化式(4)化合物
和/或式(5)化合物
22.如权利要求21的工艺，其中在能选择性还原双键的复合氢化物存在下进行所述氢化。
23.如权利要求21的工艺，其中所述式(4)化合物
是通过包含以下步骤的工艺获得：使式(5)化合物
与脱水剂反应。
24.如权利要求23的工艺，其中所述脱水剂是酸酐
25.如权利要求21-24中任一项的工艺，其中所述式(5)、式(4)化合物或二者都是通过包含以下步骤的工艺获得：使式(6)的醛化合物
或其活性衍生物与硝基甲烷反应。
26.如权利要求6-10中任一项的用于制备式(1)或式(1-a)化合物的工艺，其中式(2)或式(2-a)的起始化合物是通过如权利要求11-18和20-25中任一项的工艺获得。
27.一种用于制备式(8)化合物的工艺，
其中R’和R”彼此独立地是氢或氮保护基团，且R1是氢或C1-C6-烷基，
其包含氢化式(1)化合物或其盐，
其中R1是氢或C1-C6-烷基，
可任选包括或随后引入氮保护基团。
28.如权利要求27的工艺，其中式(8)为式(8-a)
29.如权利要求27的工艺，其中氮保护基团是叔丁氧羰基。
30.如权利要求27的工艺，其中式(1)为式(1-a)
其中R1是氢或C1-C6-烷基。
31.如权利要求27-30中任一项的工艺，其中所述式(1)或式(1-a)化合物是通过如权利要求6-10和26中任一项的工艺获得。
32.如权利要求27-30中任一项的工艺，其中所获得的式(8)或式(8-a)化合物是通过与琥珀酸或其衍生物反应进一步反应成为式(10)化合物
其中R1是氢或C1-C6-烷基。
33.如权利要求32的工艺，其中式(10)是式(10-a)
34.如权利要求32的工艺，其中所述琥珀酸衍生物是琥珀酸酐。
35.如权利要求1至5中任一项的化合物的应用，其用于制备式(10)化合物
其中R1是氢或C1-C6-烷基。
36.如权利要求的应用，其中式(10)化合物是式(10-a)化合物
其中R1是氢或C1-C6-烷基。
37.如权利要求的应用，其中式(10)化合物是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其盐、或N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6945619B2 (ja) * 2016-08-17 2021-10-06 ノバルティス アーゲー Ｎｅｐ阻害剤合成のための新規な方法および中間体
JP7174700B2 (ja) 2016-12-09 2022-11-17 セルタクシー、エルエルシー ロイコトリエンａ４ヒドロラーゼの阻害剤としてのモノアミン及びモノアミン誘導体
CN109053800B (zh) * 2018-07-30 2020-08-14 湖北大学 季鏻盐支载手性氨基-硫脲及其制备方法和用途
CN113121342B (zh) * 2019-12-31 2022-05-31 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种沙库必曲中间体的制备方法及应用
CN114957043B (zh) * 2022-04-29 2023-09-08 凯特立斯（深圳）科技有限公司 沙库必曲中间体、其制备方法及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101952249A (zh) * 2008-01-17 2011-01-19 诺瓦提斯公司 制备5-联苯-4-基-2-甲基戊酸衍生物的方法和中间体
WO2014064466A2 (en) * 2012-10-26 2014-05-01 Isis Innovation Limited Bifunctional organic catalysts

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5217996A (en) 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
EP1903027A1 (en) 2006-09-13 2008-03-26 Novartis AG Process for preparing biaryl substituted 4-amino-butyric acid or derivatives thereof and their use in the production of NEP inhibitors
CA2674291C (en) 2007-01-12 2015-11-24 Novartis Ag New process
CN101774941A (zh) 2009-01-13 2010-07-14 浙江九洲药业股份有限公司 2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法
KR101442897B1 (ko) * 2009-05-28 2014-09-23 노파르티스 아게 네프릴리신 억제제로서의 치환된 아미노프로피온산 유도체
CA2772681C (en) 2009-09-23 2017-01-03 Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co., Ltd. Process for manufacture of n-acylbphenyl alanine
CA2786929C (en) 2010-01-22 2017-10-24 Novartis Ag Intermediates of neutral endopeptidase inhibitors and preparation method thereof
JP5705984B2 (ja) 2010-08-23 2015-04-22 ノバルティス アーゲー Ｎｅｐ阻害剤を製造するための中間体の調製方法
CA2806501A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Novartis Ag New process for the preparation of intermediates useful for the manufacture nep inhibitors
AR092278A1 (es) 2012-08-31 2015-04-08 Novartis Ag Proceso de obtencion de derivados n-acilicos de bifenil-alanina e intermediarios relacionados
WO2015189862A1 (en) * 2014-06-10 2015-12-17 Council Of Scientific & Industrial Research Chiral amines, a process for preparation and use thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101952249A (zh) * 2008-01-17 2011-01-19 诺瓦提斯公司 制备5-联苯-4-基-2-甲基戊酸衍生物的方法和中间体
WO2014064466A2 (en) * 2012-10-26 2014-05-01 Isis Innovation Limited Bifunctional organic catalysts

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Publication number Publication date
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