CN110300756B - 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法及其合成中间体 - Google Patents

7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法及其合成中间体 Download PDF

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Abstract

本发明提供了作为詹纳斯激酶(JAK)抑制剂有用的7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物的制备方法、其中间体和所述中间体的制备方法。本发明提供了使用(3S,4R)‑1‑苄基‑3‑甲基‑1,6‑二氮杂螺[3.4]辛烷与有机酸的盐来制备3‑[(3S,4R)‑3‑甲基‑6‑(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑1,6‑二氮杂螺[3.4]辛烷‑1‑基]‑3‑氧代丙腈的方法。

Description

7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的制备方法及其合成中间体
技术领域
本发明涉及作为詹纳斯激酶(Janus kinase)(JAK)抑制剂有用的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的制备方法、其合成中间体和所述合成中间体的制备方法。
背景技术
JAK是细胞质蛋白酪氨酸激酶家族成员，例如包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。
专利文献1公开了作为JAK抑制剂有用的化合物A(化合物[17]：3-[(3S，4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO 2011/013785
非专利文献
非专利文献1：STACY，DM等人，Synthesis and biological evaluation oftriazole-containing N-acyl homoserine lactones as quorum sensing modulators，Org Biomol Chem.2013年2月14日，第11卷，第6期，第938-954页。
发明内容
本发明提供作为JAK抑制剂有用的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的制备方法、该衍生物的合成中间体和该合成中间体的制备方法。
本发明包括以下实施方案：
通过使用式[13]的化合物或其盐来制备式[17]的化合物或其盐的方法，
[化学式1]
[化学式2]
该方法包括以下步骤：
(1)从式[13]的化合物或其盐除去苄基以得到式[14]的化合物或其盐的步骤；
[化学式3]
以及
(2)使式[14]的化合物或其盐与式[18]的化合物反应以得到式[17]的化合物或其盐的步骤。
[化学式4]
附图说明
图1表示BABL-HC[3]的粉末X射线衍射图谱的多重记录。纵轴表示衍射强度(cps：每秒计数)，横轴表示衍射角2θ(°)。
图2表示RR-MDDO[9]的粉末X射线衍射图谱的多重记录。纵轴表示衍射强度(cps：每秒计数)，横轴表示衍射角2θ(°)。
图3表示实施例3中的粗RR-MDDO[9]的HPLC分析结果。纵轴表示吸光度(AU)，横轴表示保留时间(分钟)。
图4表示经由实施例3中的结晶步骤获得的RR-MDDO[9]的HPLC分析结果。纵轴表示吸光度(AU)，横轴表示保留时间(分钟)。
图5表示SR-MDBN-DSU[11-1]的粉末X射线衍射图谱的多重记录。纵轴表示衍射强度(cps：每秒计数)，横轴表示衍射角2θ(°)。
图6表示由实施例8的步骤1中所得的粗SR-MDBN[10]获得的化合物[21]的HPLC分析结果。纵轴表示吸光度(AU)，横轴表示保留时间(分钟)。
图7表示由经由实施例8的步骤2的结晶步骤所得的SR-MDBN-DSU[11-1]获得的化合物[21]的HPLC分析结果。纵轴表示吸光度(AU)，横轴表示保留时间(分钟)。
图8表示实施例8-2中所得的SR-MDBN单琥珀酸盐的差示扫描量热分析(DSC)曲线。
图9表示实施例9中所得的粗SR-MDBN-DSU[11-1]的HPLC分析结果。纵轴表示吸光度(AU)，横轴表示保留时间(分钟)。
图10表示经由实施例9中的纯化步骤所得的SR-MDBN-DSU[11-1]的HPLC的分析结果。纵轴表示吸光度(AU)，横轴表示保留时间(分钟)。
图11表示化合物A(化合物[17])的1-乙醇合物(ethanolate)的粉末X射线衍射图谱的多重记录。纵轴表示衍射强度(cps：每秒计数)，横轴表示衍射角2θ(°)。
图12表示化合物A(化合物[17])与3，5-二甲基吡唑的共晶(2∶1，摩尔比)(化合物[33])晶种的差示扫描量热分析(DSC)曲线。
图13表示化合物A(化合物[17])与3，5-二甲基吡唑的共晶(2∶1，摩尔比)(化合物[33])晶种的粉末X射线衍射图谱的多重记录。纵轴表示衍射强度(cps：每秒计数)，横轴表示衍射角2θ(°)。
图14表示化合物A(化合物[17])与3，5-二甲基吡唑的共晶(2∶1，摩尔比)(化合物[33])的差示扫描量热分析(DSC)曲线。
图15表示化合物A(化合物[17])与3，5-二甲基吡唑的共晶(2∶1，摩尔比)(化合物[33])的粉末X射线衍射图谱的多重记录。纵轴表示衍射强度(cps：每秒计数)，横轴表示衍射角2θ(°)。
具体实施方式
本文中术语的定义如下所示。
式[17]的化合物可例如在本文中称为化合物[17]。
卤素的实例包括氟、氯、溴和碘。
C1-4烷基指具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，并包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
化合物的盐如果可由本发明的化合物形成，则这种盐可以为任何盐，包括例如与无机酸的盐、与有机酸的盐、与无机碱的盐、与有机碱的盐、与氨基酸的盐。
无机酸包括例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸。优选的无机酸是盐酸。
有机酸包括例如草酸、丙二酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、对苯二甲酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、抗坏血酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸。优选的有机酸为草酸、L-酒石酸、D-酒石酸、琥珀酸、(+)-10-樟脑磺酸和(-)-10-樟脑磺酸。更优选的有机酸为草酸、琥珀酸、L-酒石酸、D-酒石酸、(+)-10-樟脑磺酸。
与无机碱的盐包括例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐。
有机碱包括例如甲基胺、二乙基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羟基甲基)甲基胺、二环己基胺、N，N-二苄基乙二胺、胍、吡啶、甲基吡啶、胆碱、辛可宁、葡甲胺。
氨基酸包括例如赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸。
根据已知方法，本发明的化合物可与无机碱、有机碱、无机酸、有机酸或氨基酸反应以得到本发明的化合物的盐。
氯化剂包括例如亚硫酰氯、草酰氯、磷酰氯。优选的氯化剂为亚硫酰氯。
本发明的化合物或其盐可作为其溶剂合物存在。
溶剂合物是在本发明的化合物或其盐上配位有溶剂分子的化合物，包括水合物。优选的溶剂合物是药学上可接受的溶剂合物，包括例如本发明的化合物或其盐的水合物、乙醇合物、DMSO合物、1-丙醇合物、2-丙醇合物、氯仿合物、二氧杂环己烷合物、苯甲醚合物、丙酮合物、乙二醇合物、或二甲基乙酰胺合物。
根据已知方法，可获得本发明的化合物或其盐的溶剂合物。
本发明的化合物可作为互变异构体存在。在这种情况下，本发明的化合物可作为单一的互变异构体或不同互变异构体的混合物存在。
本发明的化合物可具有碳-碳双键。在这种情况下，本发明的化合物可作为E形式、Z形式、或E形式与Z形式的混合物存在。
本发明的化合物可以作为以顺式/反式异构体被识别的立体异构体存在。在这种情况下，本发明的化合物可作为顺式形式、反式形式、或顺式形式与反式形式的混合物存在。
本发明的化合物可具有一个或更多个不对称碳原子。在这种情况下，本发明的化合物可作为单一的对映体、单一的非对映体、对映体的混合物、或非对映体的混合物存在。
本发明的化合物可作为阻转异构体存在。在这种情况下，本发明的化合物可作为单一的阻转异构体或不同阻转异构体的混合物存在。
本发明的化合物可同时含有多个产生上述异构体的结构特征。本发明的化合物可以任意比例含有上述异构体。
在没有诸如注释等其它参考的情况下，本说明书中提及但未规定其立体化学的式子、化学结构及化合物名称涵盖所有可存在的上述异构体。
以波浪线显示的化学键表示该化合物为立体异构体的混合物或任一立体异构体。例如，式[6]的化合物
[化学式5]
表示式[6-1]和式[6-2]：
[化学式6]
的混合物或所述化合物中的任一种。
通过诸如色谱法或结晶等常规方法可将非对映体混合物分离成各非对映体。此外，通过使用立体化学纯的起始原料或通过使用立体选择性反应的合成方法，也可得到各非对映体。
将对映体混合物分离成各单一的对映体可通过本领域中众所周知的方法进行。
例如，根据诸如分离结晶或色谱法的标准方法，可从通过使对映体混合物与手性助剂(其实质上为纯对映体)反应而形成的非对映体混合物分离出异构体比率更高的非对映体或实质上纯的单一的非对映体。通过在断裂反应中除去附加的手性助剂，可将该分离了的非对映体转化为目标对映体。
通过本领域众所周知的使用手性固定相的色谱法，也可将对映体混合物直接分离而得到目标对映体。
或者，通过使用实质上纯的光学活性起始原料，或通过对前手性合成中间体进行使用了手性助剂或不对称催化剂的立体选择性合成(即不对称诱导)，也可以得到目标对映体。
绝对构型可通过晶体终产物或合成中间体的X射线晶体结构分析来确定。根据需要，可通过使用以立体构型为已知的具有不对称中心的试剂衍生而得的晶体终产物或合成中间体来确定绝对构型。本文中的构型通过化合物[17]的氯仿合物晶体的X射线晶体结构分析进行规定。
本发明的化合物可以是晶体或无定形的。
本发明的化合物可用同位素(包括3H、14C、35S)进行标记。
在下文中示例本发明的化合物或其盐、或者它们的溶剂合物的制备方法。
在各步骤中，反应可以在溶剂中进行。
各步骤中所得的化合物根据需要可以通过诸如蒸馏、重结晶、柱色谱法的已知方法进行分离和纯化，或者可任选不进行分离或纯化而用于下一步骤。
在本文中，室温表示不控制温度的状态，作为一个实施方案，包括1℃至40℃。反应温度可包括所记载的温度±5℃、优选±2℃。
本发明的化合物或其盐、或者它们的溶剂合物的制备方法的实例示于以下方案1中。具体地，表示经由化合物[8a]的方案。
在此方案中，X1为氯或溴；R1为C1-4烷基或苄基；X2为卤素；Y为酸；n为0.5至2的任意数；m为0.4至0.5的任意数。
方案1
[化学式7]
[化学式8]
本发明的化合物或其盐、或者它们的溶剂合物的制备方法的另一实例示于以下方案2中。具体地，表示经由化合物[16a]的方案。
在此方案中，X1为氯或溴；R1为C1-4烷基或苄基；X2为卤素；Y为酸；n为0.5至2的任意数；m为0.4至0.5的任意数。
方案2
[化学式9]
[化学式10]
本发明的化合物或其盐、或者它们溶剂合物的制备方法的另一实例示于以下方案3-1和方案3-2中。具体地，表示经由化合物[26a]的方案。
在此方案中，R2为甲基、乙基或苄基；R3为甲基、乙基或苄基；Y为酸；n为0.5至2的任意数。
方案3-1
[化学式11]
方案3-2
[化学式13]
[化学式14]
本发明的化合物或其盐、或者它们的溶剂合物的制备方法的其它实例示于以下方案4-1至6-2中。具体地，表示经由化合物[30a]的方案。
在此方案中，Y为酸；n为0.5至2的任意数。
方案4-1
[化学式15]
方案4-2
[化学式16]
方案5-1
[化学式17]
方案5-2
[化学式18]
方案6-1
[化学式19]
方案6-2
[化学式20]
下面是以上方案1至6-2中所示的方法的详细解释。
[制备方法1]式[2]的化合物或其盐的制备
[化学式21]
其中X1为氯或溴。
可通过使式[1a]的化合物与苄基胺在碱存在下反应来制备式[2]的化合物。任选地，4-氯苄基胺、3-氯苄基胺、4-甲氧基苄基胺、3-甲氧基苄基胺、4-甲基苄基胺、3-甲基苄基胺、二苯甲胺、三苯基甲基胺等可用于代替苄基胺。
式[1a]的化合物的实例包括BBL和3-氯二氢呋喃-2-酮。优选的式[1a]的化合物为BBL。
溶剂的实例包括例如THF、乙腈、DMF、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和DMSO。优选的溶剂为乙腈。
碱的实例包括例如磷酸三钾、碳酸钾和碳酸铯。优选的碱为磷酸三钾。碱例如可以相对于式[1a]的化合物为2.0至5.0当量、优选3.0±0.5当量的量使用。
反应温度在例如室温至60℃、优选45℃±5℃的范围内。另一优选实施方式为50℃±5℃。
反应时间例如为5小时至48小时，优选5小时至30小时。
式[2]的化合物可与酸形成盐。
酸包括例如有机酸或有机酸。
有机酸包括例如草酸、丙二酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、对苯二甲酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、抗坏血酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
无机酸包括例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等。优选的无机酸为盐酸。
式[2]的化合物的盐优选为单盐酸盐。
可通过与无机酸形成盐而作为晶体获得式[2]的化合物。
式[2]的化合物的盐为例如单盐酸盐，其为显示如下X射线粉末衍射图谱的晶体：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为8.5°±0.2°、18.9°±0.2°、21.0°±0.2°、21.4°±0.2°或24.4°±0.2°处具有至少1个(例如，至少1个、2个、3个、4个或5个)峰的X射线粉末衍射图谱。
优选地，式[2]的化合物的盐为单盐酸盐，其为显示如下X射线粉末衍射图谱的晶体：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为8.5°±0.1°、18.9°±0.1°、21.0°±0.1°、21.4°±0.1°或24.4°±0.1°处具有至少1个(例如，至少1个、2个、3个、4个或5个)峰的X射线粉末衍射图谱。
更优选地，式[2]的化合物的盐为单盐酸盐，其为显示如下X射线粉末衍射图谱的晶体：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为8.5°±0.06°、18.9°±0.06°、21.0°±0.06°、21.4°±0.06°或24.4°±0.06°处具有至少1个(例如，至少1个、2个、3个、4个或5个)峰的X射线粉末衍射图谱。
[制备方法2]式[2-2]的化合物或其盐的制备
[化学式22]
式[2-2]的化合物可通过使式[15]的化合物(其可根据非专利文献1中描述的方法由L-蛋氨酸合成)与苯甲醛在酸性条件下反应、然后还原由此获得的化合物来制备。任选地，4-甲氧基苯甲醛等可用于代替苯甲醛。
溶剂的实例包括例如DMSO、DMF、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、氯仿和THF。优选的溶剂为DMF。
酸的实例包括乙酸。
还原剂的实例包括例如三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠。优选的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。还原剂例如可以相对于式[15]的化合物为1.0至3.0当量、优选1.2±0.2当量的量使用。
反应温度在例如0℃至60℃的范围内，优选室温。
反应时间例如为0.5小时至24小时，优选1小时至5小时。
[制备方法3]式[6]的化合物的制备
[化学式23]
步骤1
[化学式24]
式[5]的化合物可通过使式[4]的化合物与氯化剂反应来制备。
溶剂的实例包括例如甲苯、THF、DMF、乙腈、乙腈与DMF的混合溶剂、以及甲苯与DMF的混合溶剂。优选的溶剂为甲苯、乙腈、乙腈与DMF的混合溶剂、或甲苯与DMF的混合溶剂。式[5]的化合物可不使用任何溶剂制备。
氯化剂的实例包括例如亚硫酰氯、草酰氯和磷酰氯。优选的氯化剂为亚硫酰氯。氯化剂例如可以相对于式[4]的化合物为0.9至1.5当量、优选0.95至1.15当量的量使用。
反应温度可任选基于公知常识调节。在草酰氯用作氯化剂的情况下，反应温度在例如-20℃至10℃、优选-10℃至0℃的范围内。在亚硫酰氯用作氯化剂的情况下，反应温度在例如45℃至75℃、优选65℃±5℃的范围内。在亚硫酰氯用作氯化剂的情况下，另一优选反应温度在-20℃至10℃、优选-20℃至0℃的范围内。
反应时间例如为0.5小时至5小时、优选0.5小时至3小时、更优选1小时至2小时。
式[5]的化合物可通过例如在减压或常压下、优选常压下蒸馏来纯化。
步骤2
[化学式25]
式[6]的化合物可通过使式[2]的化合物或其盐与式[5]的化合物在碱存在下反应来制备。在此步骤中，化合物[2-2]或其盐可用于代替化合物[2]或其盐。在这种情况下，可制备化合物[6-2]。
[化学式26]
溶剂的实例包括例如甲苯、乙酸乙酯、THF和它们的任何混合溶剂。优选的溶剂为甲苯与乙酸乙酯的混合溶剂。
碱的实例包括例如2，6-二甲基吡啶和N，N-二异丙基乙胺。优选的碱为2，6-二甲基吡啶。碱例如可以相对于式[2]的化合物为1.0至5.0当量、优选3.0±0.5当量的量使用。例如，它可以相对于式[2]的化合物的盐为2.0至5.0当量、优选4.0±0.5当量的量使用。
反应温度在例如-20℃至20℃、优选-10℃至10℃的范围内。
反应时间例如为1小时至5小时、优选2小时至3小时。
式[6]的化合物可以晶体形式获得。用于结晶的溶剂的实例包括例如甲苯；2-丙醇；CPME；乙酸乙酯；选自甲苯、2-丙醇、CPME和乙酸乙酯中的两种或更多种溶剂的混合物；2-丙醇与水的混合溶剂；及甲苯、2-丙醇、CPME或乙酸乙酯与庚烷的混合溶剂。优选的溶剂为甲苯与庚烷的混合溶剂，或2-丙醇与庚烷的混合溶剂。
[制备方法4]式[7]的化合物的制备
[化学式27]
式[7]的化合物可通过式[6]的化合物在碱存在下的环化反应来制备。在此制备方法中，化合物[6-2]可用于代替化合物[6]来制备化合物[7]。
溶剂的实例包括例如THF、乙腈、甲苯、DMSO、DMF、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮及它们的任何混合溶剂。优选的溶剂为DMSO、THF、或者甲苯与THF的混合溶剂。
碱的实例包括例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、六甲基二硅基胺基锂(lithium hexamethyldisilazide)、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、二异丙基氨基锂、磷酸三钾、碳酸铯、及(叔丁基亚氨基)三(吡咯烷基)膦。优选的碱为六甲基二硅基胺基锂、碳酸铯或磷酸三钾。更优选的碱为六甲基二硅基胺基锂。
当六甲基二硅基胺基锂用作碱时，碱例如可以相对于式[6]的化合物为0.9至1.2当量、优选1.0±0.05当量的量使用。反应温度在例如-20℃至5℃、优选-15℃至0℃的范围内。反应时间例如为0.5小时至5小时、优选1小时至3小时。
当碳酸铯或磷酸三钾用作碱时，碱例如可以相对于式[6]的化合物为2.0至5.0当量、优选3.0±0.5当量的量使用。反应温度在例如室温至60℃的范围内，优选室温。反应时间例如为10小时至30小时、优选10小时至24小时。
[制备方法5]式[9]的化合物的制备
[化学式28]
步骤1
[化学式29]
其中R1为C1-4烷基或苄基；X2为卤素。
式[8a]的化合物可通过使式[7]的化合物与邻苯二甲酰亚胺钾反应、然后使用式[19a]的化合物将获得的化合物酯化来制备。邻苯二甲酰亚胺钾例如可以相对于式[7]的化合物为1.0至2.0当量、优选1.1+0.05当量的量使用。
式[19a]的化合物的实例包括例如碘甲烷、碘乙烷和溴化苄。优选的式[19a]的化合物为碘乙烷。式[19a]的化合物例如可以相对于式[7]的化合物为1.0至2.0当量、优选1.3+0.05当量的量使用。
溶剂的实例包括例如DMF、二甲基乙酰胺、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、及它们的任何混合溶剂。优选的溶剂为DMF、DMSO、或DMSO与甲苯的混合溶剂。
与邻苯二甲酰亚胺钾反应的反应温度在例如80℃至150℃、优选90℃至115℃的范围内。对于酯化，温度在例如室温至80℃、优选室温至60℃的范围内。
与邻苯二甲酰亚胺钾反应的反应时间例如为10小时至30小时、优选10小时至24小时。对于酯化，反应时间例如为1小时至6小时、优选4小时至5小时。酯化的另一优选反应时间为1小时至2小时。
式[8a]的化合物还可以通过分离式[22]的化合物
[化学式30]
或其盐、然后酯化来制备。酯化可按照已知方法来进行。
步骤2
[化学式31]
其中R1为C1-4烷基或苄基。
式[9]的化合物可通过除去式[8a]的化合物中的邻苯二甲酰基来制备。除去邻苯二甲酰基的方法可使用任何已知方法，例如式[9]的化合物可通过使式[8a]的化合物与乙二胺或二亚乙基三胺反应来制备。
乙二胺或二亚乙基三胺例如可以相对于式[8a]的化合物为1.0至10当量、优选5.0±0.5当量的量使用。
溶剂的实例包括例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇和2-甲基-2-丙醇。优选的溶剂为2-丁醇。
反应温度在例如60℃至105℃、优选80℃至95℃的范围内。
反应时间例如为1小时至6小时、优选2小时至5小时。
式[9]的化合物可通过重结晶作为晶体获得。例如，式[9]的化合物的晶体可通过采用加热将式[9]的化合物溶解于CPME中、然后将二异丙基醚添加至该溶液中；或通过采用加热将式[9]的化合物溶解于甲苯中、然后将庚烷添加至该溶液中来获得。
用于将化合物[9]溶解于用于重结晶的溶剂中的温度在例如40℃至80℃的范围内。当使用CPME时，优选的温度在50℃至60℃的范围内，当使用甲苯时，优选的温度在65℃至75℃的范围内。
重结晶的时间例如为3小时至10小时、优选3小时至5小时。
式[9]的化合物为例如显示如下X射线粉末衍射图谱的晶体：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为10.6°±0.2°、16.0°±0.2°、17.5°±0.2°、18.3°±0.2°或19.2°±0.2°处具有至少1个(例如，至少1个、2个、3个、4个或5个)峰的X射线粉末衍射图谱。
优选地，式[9]的化合物为显示如下X射线粉末衍射图谱的晶体：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为10.6°±0.1°、16.0°±0.1°、17.5°±0.1°、18.3°±0.1°或19.2°±0.1°处具有至少1个(例如，至少1个、2个、3个、4个或5个)峰的X射线粉末衍射图谱。
更优选地，式[9]的化合物为显示如下X射线粉末衍射图谱的晶体：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为10.6°±0.06°、16.0°±0.06°、17.5°±0.06°、18.3°±0.06°或19.2°±0.06°处具有至少1个(例如，至少1个、2个、3个、4个或5个)峰的X射线粉末衍射图谱。
[制备方法6]式[9]的化合物的替代制备方法(另一制备方法)
[化学式32]
步骤1
[化学式33]
其中R1为C1-4烷基或苄基；X2为卤素。
式[16a]的化合物可通过使式[7]的化合物与二甲酰氨基钠(sodiumdiformylamide)反应、然后使用式[19a]的化合物使所得化合物酯化来制备。二甲酰氨基钠例如可以相对于式[7]的化合物为2.0至5.0当量、优选3.0±0.5当量的量使用。
式[19a]的化合物的实例包括例如碘甲烷、碘乙烷和溴化苄。优选的式[19a]的化合物为碘乙烷。式[19a]的化合物例如可以相对于式[7]的化合物为2.0至5.0当量、优选3.0±0.5当量的量使用。
溶剂的实例包括例如DMSO、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。优选的溶剂为DMSO。
与二甲酰氨基钠反应的反应温度在例如80℃至150℃、优选100℃±5℃的范围内。对于酯化，温度在例如室温至80℃、优选室温至50℃的范围内。
与二甲酰氨基钠反应的反应时间例如为10小时至30小时、优选10小时至24小时。对于酯化，反应时间例如为3小时至6小时、优选4小时至5小时。
步骤2
[化学式34]
其中R1为C1-4烷基或苄基。
式[9]的化合物可通过在碱存在下除去式[16a]的化合物中的甲酰基来制备。
溶剂的实例包括例如乙腈、THF、DMF、DMSO、二甲基乙酰胺、和N-甲基吡咯烷酮。优选的溶剂为乙腈。
碱的实例包括例如六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、二异丙基氨基锂、碳酸铯、磷酸三钾、和(叔丁基亚氨基)三(吡咯烷基)膦。优选的碱为碳酸铯。碱例如可以相对于式[16a]的化合物为1.0至2.0当量、优选1.5±0.05当量的量使用。
反应温度在例如0℃至50℃的范围内、优选室温。
反应时间例如为3小时至6小时、优选4小时至5小时。
[制备方法7]式[10]的化合物的制备
[化学式35]
式[10]的化合物可通过将式[9]的化合物还原来制备。
溶剂的实例包括例如甲苯、CPME、THF和2-甲基四氢呋喃。优选的溶剂为甲苯、THF或它们的混合物。
还原剂的实例包括例如在十二羰基三钌催化剂或三氟甲烷磺酸锌催化剂存在下使用的TMDS和在酸存在下使用的氢化铝锂。酸的实例包括例如硫酸、氯化铝、氯化锌和三甲基氯硅烷。优选的还原剂为在十二羰基三钌催化剂存在下使用的TMDS、或者在三甲基氯硅烷或氯化铝存在下使用的氢化铝锂。
[制备方法7-1]在催化剂存在下使用TMDS的情况
还原剂例如可以相对于式[9]的化合物为3.0至15.0当量、优选10.0±0.5当量的量使用。
催化剂例如可以相对于式[9]的化合物为0.05至0.5当量、优选0.1至0.3当量的量使用。
当使用十二羰基三钌催化剂时，可进一步将添加剂添加至反应物中。添加剂的实例包括例如TMEDA和N，N，N′，N′-四甲基-1，3-二氨基丙烷。优选的添加剂为TMEDA。添加剂例如可以相对于式[9]的化合物为0.05至0.5当量、优选0.1至0.3当量的量使用。
反应温度在例如40℃至100℃、优选60℃至80℃的范围内。
反应时间例如为10小时至50小时、优选35小时至45小时。
[制备方法7-2]在酸存在下使用氢化铝锂的情况
还原剂可一次添加、或以分开的两份或更多份添加。优选地，还原剂以分开的两份或更多份添加。
(1)当还原剂一次添加时，还原剂可在酸存在下例如以相对于式[9]的化合物为1.0至5.0当量、优选3.0±0.5当量的量使用。在这种情况下优选的酸为氯化铝或三甲基氯硅烷。氯化铝或三甲基氯硅烷例如可以相对于式[9]的化合物为1.0至5.0当量、优选3.0±0.5当量的量使用。
反应温度在例如室温至60℃、优选40℃至50℃的范围内。反应时间例如为10小时至30小时、优选15小时至24小时。
(2)当还原剂以分开的两份或更多份添加时，在第一份中的还原剂在酸存在下例如可以相对于式[9]的化合物为1.0至5.0当量、优选2.5±0.5当量的量使用。在这种情况下优选的酸为三甲基氯硅烷。三甲基氯硅烷例如可以相对于式[9]的化合物为1.0至5.0当量、优选2.5±0.5当量的量使用。在第二份中的还原剂例如可以相对于式[9]的化合物为0.3至3.0当量、优选0.5±0.1当量的量使用。
对于第一份，反应温度在例如-20℃至10℃、优选-20℃至5℃的范围内。对于第二份，反应温度在例如室温至60℃、优选40℃至50℃的范围内。第二份的另一优选反应温度为45℃至55℃。
对于第一份，反应时间例如为0.5小时至3小时、优选1小时至2小时。对于第二份，反应时间例如为5小时至30小时、优选5小时至24小时。
[制备方法8]式[11a]的化合物的制备
[化学式36]
其中Y为酸，n为0.5至2的任意数，例如0.5、1或2。
式[11a]的化合物可通过用酸形成式[10]的化合物的盐来制备。
溶剂的实例包括例如水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、THF及它们的任何混合溶剂。优选的溶剂为2-丙醇。
酸包括例如有机酸或无机酸。
有机酸的实例包括例如草酸、丙二酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、对苯二甲酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、抗坏血酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等。优选的有机酸为草酸、L-酒石酸、D-酒石酸、琥珀酸、(+)-10-樟脑磺酸或(-)-10-樟脑磺酸。更优选的有机酸为草酸、琥珀酸、L-酒石酸、D-酒石酸或(+)-10-樟脑磺酸。
无机酸的实例包括例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等。
反应温度在例如室温至80℃、优选室温至70℃的范围内。
反应时间例如为6小时至15小时、优选8小时至12小时。
式[11a]的化合物的实例优选为式[10]的化合物的二琥珀酸盐。
式[11a]的化合物为例如式[10]的化合物的二琥珀酸盐，其为显示如下X射线粉末衍射图谱的晶体：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为4.8°±0.2°、11.2°±0.2°、16.2°±0.2°、18.1°±0.2°或20.1°±0.2°处具有至少1个(例如，至少1个、2个、3个、4个或5个)峰的X射线粉末衍射图谱。
优选地，式[11a]的化合物为式[10]的化合物的二琥珀酸盐，其为显示如下X射线粉末衍射图谱的晶体：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为4.8°±0.1°、11.2°±0.1°、16.2°±0.1°、18.1°±0.1°或20.1°±0.1°处具有至少1个(例如，至少1个、2个、3个、4个或5个)峰的X射线粉末衍射图谱。
更优选地，式[11a]的化合物为式[10]的化合物的二琥珀酸盐，其为显示如下X射线粉末衍射图谱的晶体：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为4.8°±0.06°、11.2°±0.06°、16.2°±0.06°、18.1°±0.06°或20.1°±0.06°处具有至少1个(例如，至少1个、2个、3个、4个或5个)峰的X射线粉末衍射图谱。
式[11a]的化合物的另一实例优选为式[10]的化合物的半草酸盐(hemi-oxalate)。
式[11a]的化合物可通过重结晶或搅拌混合溶液(其中式[11a]的化合物悬浮于溶剂中)(下文中称为“浆料搅拌”)来纯化。或者，式[11a]的化合物可通过重结晶和浆料搅拌(可首先进行其中任一个)来纯化。优选的纯化为浆料搅拌。
用于重结晶和浆料搅拌的溶剂的实例包括例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、THF、甲苯及它们的混合溶剂。用于重结晶的优选溶剂为甲醇与甲苯的混合溶剂。用于浆料搅拌的优选溶剂为2-丙醇。
用于浆料搅拌的温度在例如0℃至60℃、优选30℃至35℃的范围内。用于浆料搅拌的另一优选温度为35℃至40℃。
用于浆料搅拌的时间例如为1小时至15小时、优选为2小时至12小时。
[制备方法9]式[13]的化合物的制备
[化学式37]
式[13]的化合物可通过在碱存在下缩合式[11a]的化合物与4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(CPPY)[12]或其盐来制备。式[10]的化合物可用于代替式[11a]的化合物。式[13]的化合物可呈其盐形式，从游离形式形成盐或从盐形成游离形式可根据本领域中已知的任一种方法来进行。
溶剂的实例包括例如叔丁醇、水、乙醇、甲醇、2-丙醇及它们的任何混合溶剂。优选的溶剂为叔丁醇或2-丙醇与水的混合溶剂。
碱的实例包括例如碱金属磷酸盐如磷酸三钾、碱金属碳酸盐如碳酸钾、碱金属氢氧化物如氢氧化钾、或它们的混合物。优选的碱为磷酸三钾、或磷酸三钾与氢氧化钾的混合物。碱例如可以相对于式[11a]的化合物为4.0至10.0当量、优选5.0至8.0当量的量使用。
CPPY[12]例如可以相对于式[11a]的化合物为0.95至1.10当量、优选1.02±0.02当量的量使用。
反应温度在例如室温至85℃、优选80℃±5℃的范围内。另一优选反应温度为75℃±5℃。
反应时间例如为1小时至10小时，优选为2小时至8小时。
[制备方法10]式[14]的化合物的制备
[化学式38]
式[14]的化合物可通过从式[13]的化合物除去保护基团(苄基)来制备。任何已知方法可用于脱保护，例如，式[14]的化合物可通过在酸性条件下在催化剂存在下将氢气添加至式[13]的化合物来制备。式[13]的化合物和式[14]的化合物可呈它们的盐形式，从游离形式形成盐或从盐形成游离形式可根据本领域中已知的任一种方法来进行。
溶剂的实例包括例如叔丁醇、水、乙醇、2-丙醇及它们的任何混合溶剂。优选的溶剂为叔丁醇与水的混合溶剂、或2-丙醇与水的混合溶剂。
催化剂的实例包括例如5％钯/碳(含50％水的产品)、10％钯/碳(含50％水的产品)、钯/碳、氢氧化钯/碳、钯黑、和钯/硅胶。优选的催化剂为5％钯/碳(含50％水的产品)或10％钯/碳(含50％水的产品)。催化剂例如可以相对于式[13]的化合物的重量为0.01倍至0.5倍、优选0.05倍至0.2倍的量使用。
酸的实例包括乙酸。
优选地，氢气压为常压。可施加约0.1MPa的压力。
反应温度在例如室温至80℃、优选55℃±5℃的范围内。另一优选的实施方案为50℃±5℃。
反应时间例如为2小时至10小时、优选3小时至8小时。
[制备方法11]式[17]的化合物的制备
[化学式39]
式[17]的化合物可通过在碱存在下缩合式[14]的化合物与1-氰基乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡唑(DPCN)[18]来制备。式[14]的化合物和式[17]的化合物可呈它们的盐形式，从游离形式形成盐或从盐形成游离形式可根据本领域中已知的任一种方法来进行。
溶剂的实例包括例如乙腈和THF。优选的溶剂为乙腈。
碱的实例包括例如三乙基胺和N，N-二异丙基乙胺。优选的碱为三乙基胺。
DPCN[18]例如可以相对于式[17]的化合物为0.95至1.2当量、优选1.05±0.10当量的量使用。
反应温度在例如室温至80℃、优选40℃至50℃的范围内。
反应时间例如为1小时至12小时、优选2小时至6小时。
在此反应中，式[17]的化合物也可通过在不使用碱的情况下缩合式[14]的化合物与1-氰基乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡唑(DPCN)[18]来制备。式[14]的化合物和式[17]的化合物可分别用它们的盐代替。此类盐可根据已知方法由它们的游离形式形成，反之亦然。
用于此工序的溶剂包括例如乙腈和四氢呋喃。优选的溶剂为乙腈。
DPCN例如可以相对于式[14]的化合物为0.95至1.2当量、优选1.05±0.05当量的量使用。
反应温度在例如室温至80℃、优选70℃至80℃的范围内。
反应时间例如为0.5小时至12小时、优选0.5小时至6小时。
式[17]的化合物可通过使式[14]的化合物与式[35a]的化合物：
[化学式40]
其中R4为氢、甲基或乙基
或其盐代替1-氰基乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡唑(DPCN)[18]反应来制备。式[14]的化合物和式[17]的化合物可呈它们的盐形式，从游离形式形成这类盐或从这类盐形成游离形式可根据本领域中已知的任一种方法来进行。
当R4为氢时，式[17]的化合物可通过在碱和缩合剂存在下使式[14]的化合物与式[35a]的化合物或其盐反应来制备。
缩合剂的实例包括例如1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳二亚胺盐酸盐(WSC HCl)和1-羟基苯并三唑(HOBt)的组合、及(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)。优选的缩合剂为PyBOP。
当R4为甲基或乙基时，式[17]的化合物可通过缩合式[14]的化合物与式[35a]的化合物来制备。反应优选在3，5-二甲基-1H-吡唑和催化量的二氮杂双环十一碳烯(DBU)存在下进行。
[制备方法12]式[20]的化合物的制备
[化学式41]
式[20]的化合物可通过使用溶剂使式[17]的化合物结晶来制备。1-丙醇、2-丙醇、氯仿、二氧杂环己烷、茴香醚、丙酮、乙二醇、二甲基乙酰胺或水可用于代替式[20]的化合物中的乙醇。
溶剂的实例包括例如乙醇、1-丙醇、2-丙醇、氯仿、二氧杂环己烷、茴香醚、丙酮、乙二醇、二甲基乙酰胺和水。优选的溶剂为乙醇。
尽管此步骤对于制备化合物[17]不是必需要求的，它可任选为了提高化合物[17]的纯度而进行。
式[20]的化合物是例如显示如下X射线粉末衍射图谱的晶体：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为8.3°±0.2°、12.7°±0.2°、13.0°±0.2°、20.0°±0.2°或24.1°±0.2°处具有至少1个(例如，至少1个、2个、3个、4个或5个)峰的X射线粉末衍射图谱。
优选地，式[20]的化合物是显示如下X射线粉末衍射图谱的晶体：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为8.3°±0.1°、12.7°±0.1°、13.0°±0.1°、20.0°±0.1°或24.1°±0.1°处具有至少1个(例如，至少1个、2个、3个、4个或5个)峰的X射线粉末衍射图谱。
更优选地，式[20]的化合物是显示如下X射线粉末衍射图谱的晶体：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为8.3°±0.06°、12.7°±0.06°、13.0°±0.06°、20.0°±0.06°或24.1°±0.06°处具有至少1个(例如，至少1个、2个、3个、4个或5个)峰的X射线粉末衍射图谱。
[制备方法13]式[17]的化合物的纯化
[化学式42]
式[17]的化合物可通过在溶解式[20]的化合物之后结晶来纯化。
用于结晶的溶剂的实例包括例如1-丁醇、1-丙醇和2-甲基-2-丁醇。优选的溶剂为1-丁醇。溶剂例如可以相对于式[20]的化合物的重量为8.0倍至20倍、优选8.5倍±0.5倍的量使用。
将化合物[20]溶解到用于结晶的溶剂中的温度在例如100℃至117℃、优选110℃±5℃的范围内。
用于结晶的时间例如为15小时至48小时、优选18小时至24小时。
式[17]的化合物也可通过使式[17]的化合物重结晶来纯化。
用于此工序的溶剂包括例如1-丁醇、1-丙醇和2-甲基-2-丁醇。优选的溶剂为1-丁醇。溶剂例如可以相对于式[17]的化合物的重量为18倍至22倍、优选20倍±0.5倍的量使用。
晶体溶解的温度在例如85℃至100℃、优选90℃至100℃的范围内。
重结晶的时间例如为10小时至48小时、优选10小时至24小时。
[制备方法14]式[34a]的化合物的制备
[化学式43]
其中m为0.4至0.5的任意数。
式[34a]的化合物可通过缩合式[14]的化合物与1-氰基乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡唑(DPCN)[18]来制备。式[14]的化合物可呈其盐形式，从游离形式形成这类盐或从这类盐形成游离形式可根据本领域中已知的任一种方法来进行。
优选的溶剂为乙腈。
DPCN[18]例如可以相对于式[14]的化合物为0.95至1.2当量、优选1.1±0.05当量的量使用。另一优选的实施方案为1.05±0.05当量。
反应温度在例如室温至80℃、优选70℃至80℃的范围内。
反应时间例如为0.5小时至12小时、优选0.5小时至6小时。
尽管此步骤对于制备化合物[17]不是必需要求的，它可任选为了提高化合物[17]的纯度而进行。
式[34a]的化合物可以是例如显示如下X射线粉末衍射图谱的晶体：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为4.6°±0.2°、18.6°±0.2°或20.9°±0.2°处具有至少1个(例如，至少1个、2个或3个)峰的X射线粉末衍射图谱。
优选地，式[34a]的化合物可以是显示如下X射线粉末衍射图谱的晶体：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为4.6°±0.1°、18.6°±0.1°或20.9°±0.1°处具有至少1个(例如，至少1个、2个或3个)峰的X射线粉末衍射图谱。
更优选地，式[34a]的化合物可以是显示如下X射线粉末衍射图谱的晶体：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为4.6°±0.06°、18.6°±0.06°或20.9°±0.06°处具有至少1个(例如，至少1个、2个或3个)峰的X射线粉末衍射图谱。
进一步地，式[34a]的化合物亦可以是例如显示如下X射线粉末衍射图谱的晶体：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为4.6°±0.2°、12.6°±0.2°、16.1°±0.2°、18.6°±0.2°或20.9°±0.2°处具有至少1个(例如，至少1个、2个、3个、4个或5个)峰的X射线粉末衍射图谱。
优选地，式[34a]的化合物亦可以是显示如下X射线粉末衍射图谱的晶体：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为4.6°±0.1°、12.6°±0.1°、16.1°±0.1°、18.6°±0.1°或20.9°±0.1°处具有至少1个(例如，至少1个、2个、3个、4个或5个)峰的X射线粉末衍射图谱。
更优选地，式[34a]的化合物亦可以是显示如下X射线粉末衍射图谱的晶体：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为4.6°±0.06°、12.6°±0.06°、16.1°±0.06°、18.6°±0.06°或20.9°±0.06°处具有至少1个(例如，至少1个、2个、3个、4个或5个)峰的X射线粉末衍射图谱。
[制备方法15]式[17]的化合物的纯化
[化学式44]
其中m具有与以上定义相同的含义。
式[17]的化合物可通过将式[34a]的化合物溶解后结晶来制备(纯化)。此纯化可通过在结晶期间加入2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)来进行。
结晶用的溶剂的实例包括例如1-丁醇、1-丙醇和2-甲基-2-丁醇。优选的溶剂为1-丁醇。所述溶剂例如可以相对于式[34a]的化合物的重量为8.0倍至20倍、优选为8.5倍±0.5倍的量使用。
用于使化合物[34a]溶解于结晶用的溶剂中的温度在例如100℃至117℃、优选110℃±5℃的范围内。
结晶时间例如为15小时至48小时，优选为18小时至24小时。
[制备方法16]式[24a]的化合物的制备
[化学式45]
其中R2为甲基、乙基或苄基。
式[24a]的化合物可通过使式[23]的化合物与甲醇、乙醇或苄醇以及氧化剂反应来制备。式[23]的化合物和式[24a]的化合物可呈它们的盐形式，从游离形式形成盐或从盐形成游离形式可根据本领域中已知的任一种方法来进行。
溶剂的实例包括例如甲醇、乙醇或苄醇；及甲醇与水、THF或甲苯的混合溶剂。优选的溶剂为甲醇。
氧化剂的实例包括例如溴、次氯酸钠、oxone(过硫酸氢钾复合盐)和二乙酰氧基碘苯(碘苯二乙酸)。优选的氧化剂为次氯酸钠或溴。氧化剂例如可以相对于式[23]的化合物为0.9至2.0当量、优选1.1±0.05当量的量使用。
反应温度在例如0℃至60℃、优选40℃至50℃的范围内。
反应时间例如为1小时至5小时、优选2小时。
[制备方法17]式[25a]的化合物或其盐的制备
[化学式46]
其中R2具有与以上定义相同的含义，R3独立地为甲基、乙基或苄基。
式[25a]的化合物或其盐可通过使式[24a]的化合物与甲醇、乙醇或苄醇以及酸反应来制备。式[24a]的化合物可呈其盐形式，从游离形式形成盐或从盐形成游离形式可根据本领域中已知的任一种方法来进行。
溶剂的实例包括例如甲醇、乙醇或苄醇；及甲醇与水、THF或甲苯的混合溶剂。优选的溶剂为甲醇。
酸或酸前体的实例包括例如盐酸、乙酰氯、亚硫酰氯、磷酰氯、草酰氯。优选的酸或酸前体分别为盐酸或亚硫酰氯。更优选的酸或酸前体为亚硫酰氯。酸或酸前体例如可以相对于式[24a]的化合物为1.0至20.0当量、优选2.0当量的量使用。
反应温度在例如0℃至50℃、优选15℃至25℃的范围内。
反应时间例如为2小时至21小时、优选2小时。
[制备方法18]式[26a]的化合物或其盐的制备
[化学式47]
其中R2和R3各自具有与以上定义相同的含义。
式[26a]的化合物或其盐可通过使式[25a]的化合物或其盐与苯甲醛及碱反应、然后还原由此获得的化合物来制备。式[25a]的化合物和式[26a]的化合物也可以它们的盐形式使用或制备，从游离形式形成盐或从盐形成游离形式可根据本领域中已知的任一种方法来进行。
溶剂的实例包括例如甲醇、乙醇、2-丙醇、乙腈和1，2-二氯乙烷。优选的溶剂为甲醇。
碱的实例包括例如三乙基胺和N，N-二异丙基乙胺。优选的碱为三乙基胺。
还原剂的实例包括例如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠和氢气。优选的还原剂为硼氢化钠。还原剂例如可以相对于式[25a]的化合物为0.95至1.2当量、优选1.1±0.05当量的量使用。
反应物苯甲醛例如可以相对于式[25a]的化合物为0.95至2.0当量、优选1.1±0.05当量的量使用。
添加硼氢化钠期间的反应温度在例如-30至-5℃、优选-20℃至-15℃的范围内。在添加硼氢化钠之后，反应温度为0℃至25℃、优选20℃至25℃。
反应时间例如为2小时至21小时、优选3小时至6小时。
式[26a]的化合物的盐的实例为盐酸盐。
用于形成盐酸盐的溶剂的实例包括例如甲基叔丁基醚、2-丙醇、乙酸乙酯、和乙酸2-丙基酯。优选的溶剂为乙酸乙酯或乙酸2-丙基酯。更优选的溶剂为乙酸2-丙基酯。
用于形成盐酸盐的酸(盐酸)例如可以相对于式[26a]的化合物为0.95至5.0当量、优选1.5至2.5当量的量使用。
反应温度在例如-10℃至50℃、优选0℃至10℃的范围内。
反应时间例如为30分钟至3小时、优选1小时至2小时。
式[26a]的化合物的盐酸盐通过在加热下搅拌浆料来纯化。
用于纯化的溶剂的实例包括例如甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇和乙酸2-丙基酯。优选的溶剂为乙酸2-丙基酯。
纯化温度在例如室温至60℃、优选40℃至50℃的范围内。
纯化时间例如为2小时至12小时、优选3小时至6小时。
[制备方法19]式[27a]的化合物的制备
[化学式48]
其中R2和R3各自具有与以上定义相同的含义。
步骤1
[化学式49]
式[5]的化合物可以与制备方法3的步骤1相同的方式制备。
步骤2
[化学式50]
其中R2和R3各自具有与以上定义相同的含义。
式[27a]的化合物可通过使式[26a]的化合物或其盐与式[5]的化合物在碱存在下反应来制备。在此步骤中，化合物[26b]
[化学式51]
或其盐可用于代替化合物[26a]或其盐。当在此步骤中使用化合物[26b]时，可制备化合物[27b]。
[化学式52]
溶剂的实例包括例如甲苯、乙酸乙酯、THF、甲基叔丁基醚、乙腈及它们的任何混合溶剂；及甲苯与水的混合溶剂。优选的溶剂为乙腈、甲苯、或甲苯与水的混合溶剂。
碱的实例包括例如2，6-二甲基吡啶、N，N-二异丙基乙胺、三乙基胺、吡啶、磷酸三钾和碳酸钾。优选的碱为碳酸钾或2，6-二甲基吡啶和N，N-二异丙基乙胺的组合。碱例如可以相对于式[26a]的化合物为1.0至5.0当量、优选3.0至4.0当量的量使用。
反应温度在例如-20℃至20℃、优选-10℃至5℃的范围内。
反应时间例如为1小时至5小时、优选1小时至3小时。
[制备方法20]式[9]的化合物的制备
[化学式53]
其中R2和R3各自具有与以上定义相同的含义。
式[9]的化合物可通过式[27a]的化合物在碱存在下的二重环化反应来制备。或者，化合物[27a]的立体异构体的混合物可用于制备化合物[9]的对映异构体混合物，其随后通过手性技术分离。
溶剂的实例包括例如THF、乙腈、甲苯、DMSO、DMF、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、碳酸二甲酯及它们的任何混合溶剂。优选的溶剂为乙腈或DMSO。
碱的实例包括例如六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、二异丙基氨基锂、磷酸三钾、碳酸铯、(叔丁基亚氨基)三(吡咯烷基)膦、叔丁醇钾和2-甲基-2-丁醇锂。优选的碱为六甲基二硅基胺基锂、碳酸铯或2-甲基-2-丁醇锂。更优选的碱为2-甲基-2-丁醇锂。
当2-甲基-2-丁醇锂用作碱时，碱例如可以相对于式[27a]的化合物为1.0至3.0当量、优选3.0当量的量使用。在该情况下，反应温度在例如-20℃至5℃、优选-10℃至0℃的范围内，反应时间例如为1小时至5小时。
当碳酸铯用作碱时，碱例如可以相对于式[27a]的化合物为2.0至5.0当量、优选2.5当量的量使用。在该情况下，反应温度在例如15℃至50℃、优选20℃至25℃的范围内，反应时间例如为10小时至30小时、优选15小时至20小时。
[制备方法21]式[29a]的化合物的制备
[化学式54]
其中Y为酸，n为0.5至1的任意数，例如0.5或1。
式[29a]的化合物可通过使用酸形成式[28]的化合物的盐来制备。
溶剂的实例包括但不限于水、甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃及它们的任何混合溶剂。优选的溶剂为四氢呋喃和甲苯的混合物。
酸包括例如有机酸或无机酸。
有机酸的实例包括例如草酸、丙二酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、对苯二甲酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、抗坏血酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等。优选的有机酸为草酸。
无机酸的实例包括例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等。
反应温度在例如0℃至80℃、优选30℃至60℃的范围内。反应时间例如为30分钟至24小时、优选1小时至3小时。
式[29a]的化合物的实例优选为式[28]的化合物的草酸盐。
[制备方法22]式[30a]的化合物的制备
[化学式55]
其中Y为酸，n为0.5至2的任意数，例如0.5、1或2。
式[30a]的化合物可通过从式[29a]的化合物除去保护基团(即苄氧基羰基和苄基)来制备。任何已知方法可用于脱保护，例如，式[30a]的化合物可通过在中性、碱性或酸性条件下、在催化剂存在下将氢气添加至式[29a]的化合物来制备。式[29a]的化合物和式[30a]的化合物也可以它们的游离形式使用或制备，从游离形式形成盐或从盐形成游离形式可根据本领域中已知的任一种方法来进行。
溶剂的实例包括例如叔丁醇、水、异丙醇、1-丙醇、乙醇及它们的任何混合溶剂。
催化剂的实例包括例如5％钯/碳(含50％水的产品)、10％钯/碳(含50％水的产品)、钯/碳、氢氧化钯/碳和钯黑。优选的催化剂为5％钯/碳(含50％水的产品)或10％钯/碳(含50％水的产品)。催化剂例如可以相对于式[29a]的化合物的重量为0.01倍至0.5倍、优选0.05倍至0.2倍的量使用。
氢气压在1至5bar的范围内。优选的氢气压在2至4bar的范围内。
反应温度在例如室温至80℃、优选40℃±20℃的范围内。
反应时间例如为2小时至24小时、优选12小时至24小时。
用于形成盐的有机酸的实例包括草酸、丙二酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、对苯二甲酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、抗坏血酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等。优选的有机酸为草酸和琥珀酸。
[制备方法23]式[14]的化合物或其盐的制备
[化学式56]
其中Y为酸，n为0.5至2的任意数，例如0.5、1或2。
式[14]的化合物可通过在碱存在下缩合式[30a]的化合物与4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(CPPY)[12]或其盐来制备。式[30a]的化合物也可以其游离形式使用。式[14]的化合物也可以其盐形式制备，从游离形式形成盐或从盐形成游离形式可根据本领域中已知的任一种方法来进行。
溶剂的实例包括例如乙醇、2-丙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、乙腈、THF、及它们与水的混合物。优选的溶剂为叔丁醇与水的混合物。
碱的实例包括例如磷酸钾、碳酸钾、氢氧化钾、三乙基胺和N，N-二异丙基乙胺。优选的碱为单独的磷酸钾或其与氢氧化钾的组合。
反应物CPPY[12]例如可以相对于式[30a]的化合物为0.95至1.05当量、优选1.0±0.02当量的量使用。
反应温度在例如室温至80℃、优选40℃至50℃的范围内。
反应时间例如为2小时至48小时、优选12小时至24小时。
[制备方法24]式[31]的化合物的制备
[化学式57]
式[31]的化合物可以与制备方法22相同的方式来制备。
[制备方法25]式[30a]的化合物的制备
[化学式58]
其中Y为酸，n为0.5至2的任意数，例如0.5、1或2。
式[30a]的化合物可以与制备方法21相同的方式制备。
用于此步骤的优选的有机酸为琥珀酸。
本发明中的化合物或其盐、或者它们的溶剂合物的制备方法相较于专利文献1中的制备例6可具有以下优点。
(1)本发明方法可以更少的步骤制备化合物A(化合物[17])。
(2)本发明方法是避免臭氧氧化反应和在不适合于大规模合成的超冷条件下的反应的制备方法。
(3)通过在制备方法1中抑制内酯环的开裂而作为主产物获得BABL[2]，其可提高化合物A(化合物[17])的收率。
(4)使用BABL[2]的盐在分离步骤除去双苄基加合物和未反应的苄基胺等，可减少制备方法3的步骤2中的副反应，其可提高化合物A(化合物[17])的收率。
(5)包含形成RR-AOBL[7]的本发明方法可立体选择性地产生β-内酰胺环而不使用任何特殊设备或任何特殊试剂。
(6)可通过在制备RR-MDDO[9]的过程中使用邻苯二甲酰亚胺钾或二甲酰氨基钠作为氮源、然后在RR-AOBL[7]的7位处环开裂来制备RR-AOPE[8a]和化合物[16a]，其可减少制备步骤的数目和提高化合物A(化合物[17])的收率。
(7)化学纯度高和光学纯度高的化合物A(化合物[17])的制备可使用RR-MDDO[9]经由分离步骤来实现。
(8)光学纯度高的化合物A(化合物[17])的制备可使用SR-MDBN[10]的盐经由分离步骤来实现。
(9)利用可直接从反应混合物分离的高度稳定的化合物[34a]，可以省略通过萃取和硅胶柱层析进行分离和纯化的步骤。可制备化学纯度高的化合物A(化合物[17])。
本发明的实施方案包括以下实施方案：
项目1：通过使用式[13]的化合物或其盐来制备式[17]的化合物或其盐的方法：
[化学式59]
[化学式60]
该方法包括以下步骤：
(1)从式[13]的化合物或其盐除去苄基以得到式[14]的化合物：
[化学式61]
或其盐，和
(2)将式[14]的化合物或其盐氰基乙酰基化以得到式[17]的化合物或其盐。
项目2：根据项目1所述的方法，其中进一步包括使式[10]的化合物
[化学式62]
或其与有机酸的盐与式[12]的化合物
[化学式63]
或其盐反应以得到式[13]的化合物或其盐的步骤。
项目3：根据项目2所述的方法，其中进一步包括将有机酸添加至式[10]的化合物以得到式[10]的化合物与所述有机酸的盐的步骤。
项目4：根据项目2或3所述的方法，其中所述式[10]的化合物与所述有机酸的盐为二琥珀酸盐、草酸盐或半草酸盐。
项目5：根据项目2或3所述的方法，其中所述式[10]的化合物与所述有机酸的盐为半草酸盐。
项目6：根据项目2-5中任一项所述的方法，其中进一步包括还原式[9]的化合物：
[化学式64]
以得到式[10]的化合物或其与有机酸的盐的步骤。
项目7：根据项目6所述的方法，其中所述还原在酸和氢化铝锂的存在下进行。
项目8：根据项目6或7所述的方法，其中进一步包括从式[8a]的化合物：
[化学式65]
其中R1为C1-4烷基或苄基；
除去邻苯二甲酰基以得到式[9]的化合物的步骤。
项目9：根据项目6或7所述的方法，其中进一步包括从式[16a]的化合物：
[化学式66]
其中R1为C1-4烷基或苄基；
除去甲酰基以得到式[9]的化合物的步骤。
项目10：根据项目8所述的方法，其中进一步包括使式[7]的化合物：
[化学式67]
与邻苯二甲酰亚胺钾反应、然后酯化以得到式[8a]的化合物的步骤。
项目11：根据项目9所述的方法，其中进一步包括使式[7]的化合物：
[化学式68]
与二甲酰氨基钠反应、然后酯化以得到式[16a]的化合物的步骤。
项目12：根据项目10或11所述的方法，其中进一步包括使式[6]的化合物：
[化学式69]
与碱反应以得到式[7]的化合物的步骤。
项目13：根据项目12所述的方法，其中所述碱为六甲基二硅基胺基锂。
项目14：式[10]的化合物：
[化学式70]
与有机酸的盐的制备方法，包括将有机酸添加至式[10]的化合物以得到式[10]的化合物与有机酸的盐的步骤。
项目15：根据项目14所述的方法，其中所述与有机酸的盐为二琥珀酸盐、草酸盐或半草酸盐。
项目16：根据项目14所述的方法，其中所述与有机酸的盐为半草酸盐。
项目17：根据项目14-16中任一项所述的方法，其中进一步包括还原式[9]的化合物：
[化学式71]
以得到式[10]的化合物或其与有机酸的盐的步骤。
项目18：根据项目17所述的方法，其中所述还原在酸和氢化铝锂的存在下进行。
项目19：根据项目17或18所述的方法，其中进一步包括从式[8a]的化合物：
[化学式72]
其中R1为C1-4烷基或苄基；
除去邻苯二甲酰基以得到式[9]的化合物的步骤。
项目20：根据项目17或18所述的方法，其中进一步包括从式[16a]的化合物：
[化学式73]
其中R1为C1-4烷基或苄基；
除去甲酰基以得到式[9]的化合物的步骤。
项目21：根据项目19所述的方法，其中进一步包括使式[7]的化合物：
[化学式74]
与邻苯二甲酰亚胺钾反应、然后酯化以得到式[8a]的化合物的步骤。
项目22：根据项目19所述的方法，其中进一步包括使式[7]的化合物：
[化学式75]
与二甲酰氨基钠反应、然后酯化以得到式[16a]的化合物的步骤。
项目23：根据项目21或22所述的方法，其中进一步包括使式[6]的化合物：
[化学式76]
与碱反应以得到式[7]的化合物的步骤。
项目24：根据项目23所述的方法，其中所述碱为六甲基二硅基胺基锂。
项目25：根据项目23或24所述的方法，其中进一步包括使式[2]的化合物：
[化学式77]
或其盐与式[5]的化合物：
[化学式78]
在碱存在下反应以得到式[6]的化合物的步骤。
项目26：根据项目25所述的方法，其中所述碱为2，6-二甲基吡啶。
项目27：根据项目25或26所述的方法，其中进一步包括将无机酸添加至式[2]的化合物以得到式[2]的化合物与所述无机酸的盐的步骤。
项目28：根据项目25、26和27中任一项所述的方法，其中进一步包括使式[4]的化合物：
[化学式79]
与氯化剂反应以得到式[5]的化合物的步骤。
项目29：根据项目28所述的方法，其中进一步包括使式[1a]的化合物：
[化学式80]
其中X1为氯或溴；
与苄基胺在碱存在下反应以得到式[2]的化合物或其盐的步骤。
项目30：根据项目29所述的方法，其中所述碱为磷酸三钾。
项目31：式[9]的化合物的制备方法：
[化学式81]
该方法包括从式[8a]的化合物：
[化学式82]
其中R1为C1-4烷基或苄基；
除去邻苯二甲酰基以得到式[9]的化合物的步骤。
项目32：式[9]的化合物的制备方法：
[化学式83]
该方法包括从式[16a]的化合物：
[化学式84]
其中R1为C1-4烷基或苄基；
除去甲酰基以得到式[9]的化合物的步骤。
项目33：根据项目31所述的方法，其中进一步包括使式[7]的化合物：
[化学式85]
与邻苯二甲酰亚胺钾反应、然后酯化以得到式[8a]的化合物的步骤。
项目34：根据项目32所述的方法，其中进一步包括使式[7]的化合物：
[化学式86]
与二甲酰氨基钠反应、然后酯化以得到式[16a]的化合物的步骤。
项目35：根据项目33或34所述的方法，其中进一步包括使式[6]的化合物：
[化学式87]
与碱反应以得到式[7]的化合物的步骤。
项目36：根据项目35所述的方法，其中所述碱为六甲基二硅基胺基锂。
项目37：根据项目35或36所述的方法，其中进一步包括使式[2]的化合物：
[化学式88]
或其盐与式[5]的化合物：
[化学式89]
在碱存在下反应以得到式[6]的化合物的步骤。
项目38：根据项目37所述的方法，其中所述碱为2，6-二甲基吡啶。
项目39：根据项目37或38所述的方法，其中进一步包括将无机酸添加至式[2]的化合物以得到式[2]的化合物与无机酸的盐的步骤。
项目40：根据项目37、38和39中任一项所述的方法，其中进一步包括使式[4]的化合物：
[化学式90]
与氯化剂反应以得到式[5]的化合物的步骤。
项目41：根据项目40所述的方法，其中进一步包括使式[1a]的化合物：
[化学式91]
其中X1为氯或溴；
与苄基胺在碱存在下反应以得到式[2]的化合物或其盐的步骤。
项目42：根据项目41所述的方法，其中所述碱为磷酸三钾。
项目43：式[7]的化合物的制备方法：
[化学式92]
该方法包括使式[6]的化合物：
[化学式93]
与碱反应以得到式[7]的化合物的步骤。
项目44：根据项目43所述的方法，其中所述碱为六甲基二硅基胺基锂。
项目45：根据项目43或44所述的方法，其中进一步包括使式[2]的化合物：
[化学式94]
或其盐与式[5]的化合物：
[化学式95]
在碱存在下反应以得到式[6]的化合物的步骤。
项目46：根据项目45所述的方法，其中所述碱为2，6-二甲基吡啶。
项目47：根据项目45或46所述的方法，其中进一步包括将无机酸添加至式[2]的化合物以得到式[2]的化合物与所述无机酸的盐的步骤。
项目48：根据项目45、46和47中任一项所述的方法，其中进一步包括使式[4]的化合物：
[化学式96]
与氯化剂反应以得到式[5]的化合物的步骤。
项目49：根据项目48所述的方法，其中进一步包括使式[1a]的化合物：
[化学式97]
其中X1为氯或溴；
与苄基胺在碱存在下反应以得到式[2]的化合物或其盐的步骤。
项目50：根据项目49所述的方法，其中所述碱为磷酸三钾。
项目51：根据项目6或17所述的方法，其中进一步包括使式[27a]的化合物：
[化学式98]
其中R2和R3各自独立地为甲基、乙基或苄基；
环化以得到式[9]的化合物的步骤。
项目52：根据项目51所述的方法，其中进一步包括使式[26a]的化合物：
[化学式99]
其中R2和R3与以上定义相同；
或其盐与式[5]的化合物：
[化学式100]
在碱存在下反应以得到式[27a]的化合物的步骤。
项目53：根据项目52所述的方法，其中进一步包括使式[4]的化合物：
[化学式101]
与氯化剂反应以得到式[5]的化合物的步骤。
项目54：根据项目52或53所述的方法，其中进一步包括使式[25a]的化合物：
[化学式102]
其中R2和R3与以上定义相同；
或其盐与苯甲醛反应以得到式[26a]的化合物或其盐的步骤。
项目55：根据项目54所述的方法，其中进一步包括使式[24a]的化合物：
[化学式103]
其中R2与以上定义相同；
或其盐酯化以得到式[25a]的化合物或其盐的步骤。
项目56：根据项目55所述的方法，其中进一步包括从式[23]的化合物：
[化学式104]
或其盐获得式[24a]的化合物或其盐的步骤。
项目57：式[9]的化合物的制备方法：
[化学式105]
该方法包括使式[27a]的化合物：
[化学式106]
其中R2和R3各自独立地为甲基、乙基或苄基；
环化以得到式[9]的化合物的步骤。
项目58：根据项目57所述的方法，其中进一步包括使式[26a]的化合物：
[化学式107]
其中R2和R3与以上定义相同；
或其盐与式[5]的化合物：
[化学式108]
在碱存在下反应以得到式[27a]的化合物的步骤。
项目59：根据项目58所述的方法，其中进一步包括使式[4]的化合物：
[化学式109]
与氯化剂反应以得到式[5]的化合物的步骤。
项目60：根据项目59所述的方法，其中进一步包括使式[25a]的化合物：
[化学式110]
其中R2和R3与以上定义相同；
或其盐与苯甲醛反应以得到式[26a]的化合物或其盐的步骤。
项目61：根据项目60所述的方法，其中进一步包括使式[24a]的化合物：
[化学式111]
其中R2与以上定义相同；
或其盐酯化以得到式[25a]的化合物或其盐的步骤。
项目62：根据项目61所述的方法，其中进一步包括从式[23]的化合物：
[化学式112]
或其盐获得式[24a]的化合物或其盐的步骤。
项目63：式[26a]的化合物：
[化学式113]
其中R2和R3与以上定义相同，
或其盐的制备方法，该方法包括使式[25a]的化合物：
[化学式114]
其中R2和R3与以上定义相同；
或其盐与苯甲醛反应以得到式[26a]的化合物或其盐的步骤。
项目64：根据项目63所述的方法，其中进一步包括使式[24a]的化合物：
[化学式115]
其中R2与以上定义相同；
或其盐酯化以得到式[25a]的化合物或其盐的步骤。
项目65：根据项目64所述的方法，其中进一步包括从式[23]的化合物：
[化学式116]
或其盐获得式[24a]的化合物或其盐的步骤。
项目66：通过使用式[31]的化合物或其与有机酸的盐来制备式[17]的化合物或其盐的方法：
[化学式117]
[化学式118]
该方法包括以下步骤：
(1)使式[31]的化合物或其与有机酸的盐与式[12]的化合物：
[化学式119]
或其盐反应以得到式[14]的化合物：
[化学式120]
或其盐；和
(2)使式[14]的化合物或其盐氰基乙酰基化以得到式[17]的化合物或其盐。
项目67：根据项目66所述的方法，其中进一步包括将有机酸添加至式[31]的化合物以得到式[31]的化合物与所述有机酸的盐的步骤。
项目68：根据项目66或67所述的方法，其中所述与有机酸的盐为二琥珀酸盐或草酸盐。
项目69：根据项目66、67和68中任一项所述的方法，其中进一步包括从式[28]的化合物：
[化学式121]
或其与有机酸的盐获得式[31]的化合物或其与有机酸的盐的步骤。
项目70：根据项目69所述的方法，其中进一步包括将有机酸添加至式[28]的化合物以得到式[28]的化合物与所述有机酸的盐的步骤。
项目71：根据项目69或70所述的方法，其中所述式[28]的化合物与有机酸的盐为草酸盐。
项目72：式[31]的化合物：
[化学式122]
与有机酸的盐的制备方法，该方法包括将有机酸添加至式[31]的化合物以得到式[31]的化合物与所述有机酸的盐的步骤。
项目73：根据项目72所述的方法，其中所述式[31]的化合物与有机酸的盐为二琥珀酸盐或草酸盐。
项目74：根据项目72或73所述的方法，其中进一步包括从式[28]的化合物：
[化学式123]
或其与有机酸的盐获得式[31]的化合物或其与有机酸的盐的步骤。
项目75：根据项目74所述的方法，其中进一步包括将有机酸添加至式[28]的化合物以得到式[28]的化合物与所述有机酸的盐的步骤。
项目76：根据项目74或75所述的方法，其中所述式[28]的化合物与有机酸的盐为草酸盐。
项目77：式[13]的化合物：
[化学式124]
或其盐。
项目78：式[10]的化合物：
[化学式125]
或其与有机酸的盐。
项目79：根据项目78所述的盐，其中所述与有机酸的盐为二琥珀酸盐、草酸盐或半草酸盐。
项目80：根据项目78所述的盐，其中所述与有机酸的盐为半草酸盐。
项目81：式[10]的化合物：
[化学式126]
的二琥珀酸盐的晶体，
其显示如下X射线粉末衍射图谱：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为4.8°±0.2°、11.2°±0.2°、16.2°±0.2°、18.1°±0.2°或20.1°±0.2°处具有至少一个峰的X射线粉末衍射图谱。
项目82：式[9]的化合物：
[化学式127]
项目83：式[9]的化合物：
[化学式128]
的晶体，
其显示如下X射线粉末衍射图谱：使用CuKα辐射测定的于衍射角(2θ)为10.6°±0.2°、16.0°±0.2°、17.5°±0.2°、18.3°±0.2°或19.2°±0.2°处具有至少一个峰的X射线粉末衍射图谱。
项目84：式[8a]的化合物：
[化学式129]
其中R1为C1-4烷基或苄基。
项目85：式[16a]的化合物：
[化学式130]
其中R1为C1-4烷基或苄基。
项目86：式[7]的化合物：
[化学式131]
项目87：式[6]的化合物：
[化学式132]
项目88：式[27a]的化合物：
[化学式133]
其中R2和R3与以上定义相同。
项目89：式[26a]的化合物：
[化学式134]
其中R2和R3与以上定义相同；
或其盐。
项目90：式[25a]的化合物：
[化学式135]
其中R2和R3与以上定义相同；
或其盐。
项目91：式[24a]的化合物：
[化学式136]
其中R2与以上定义相同；
或其盐。
项目92：式[31]的化合物：
[化学式137]
或其与有机酸的盐。
项目93：根据项目92所述的盐，其中所述与有机酸的盐为二琥珀酸盐或草酸盐。
项目94：式[28]的化合物：
[化学式138]
与有机酸的盐。
项目95：根据项目94所述的盐，其中所述与有机酸的盐为草酸盐。
实施例
下文中作为实施例说明本发明的化合物或其盐、或者它们的溶剂合物的具体制备方法。然而，本发明不受这些实施例的限定。
在化合物[9]的制备(实施例4及30)、化合物[11-3]的制备(实施例33)、化合物[20]的制备(实施例13)、化合物[29]的制备(实施例36)、化合物[30-2]的制备(实施例39)和化合物A(化合物[17])的制备(实施例15和41)、以及化合物A(化合物[17])的纯化(实施例14、16和20)的结晶过程中，为了促进结晶，使用了晶种。关于这些化合物的晶体，即使不使用晶种仍可通过实施例中所述的方法得到。
本说明书中使用的缩写的含义示于以下。
BBL：3-溴二氢呋喃-2-酮
BABL：3-苄基氨基二氢呋喃-2-酮
BABL-HC：3-苄基氨基二氢呋喃-2-酮单盐酸盐
BHT：2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚
R-CPRA：(R)-2-氯丙酸
R-CPRC：(R)-2-氯丙酰氯
R-CPBL：(R)-N-苄基-2-氯-N-(2-氧代四氢呋喃-3-基)-丙酰胺
RR-AOBL：(3R，4R)-1-苄基-3-甲基-6-氧杂-1-氮杂螺[3.4]辛烷-2，5-二酮
RR-AOPE：(2R，3R)-1-苄基-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-乙基]3-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸乙酯
RR-AOPA：(2R，3R)-1-苄基-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-乙基]-3-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸
RR-MDDO：(3R，4R)-1-苄基-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2，5-二酮)
SR-MDBN：(3S，4R)-1-苄基-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷
SR-MDBN-DSU：(3S，4R)-1-苄基-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷二琥珀酸盐
SR-MDBP：4-[(3S，4R)-1-苄基-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
SR-MDOP：4-[(3S，4R)-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]-辛烷-6-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
化合物A(化合物[17])：3-[(3S，4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈
CPPY：4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
DPCN：1-氰基乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡唑
THF：四氢呋喃
CPME：环戊基甲基醚
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
TMDS：1，1，3，3-四甲基二硅氧烷
TMEDA：N，N，N’，N’-四甲基乙二胺
TMSCl：三甲基氯硅烷
LHMDS：六甲基二硅基胺基锂
TBBA：溴乙酸叔丁基酯
Boc-Gln-OH：(叔丁氧基羰基)-L-谷氨酰胺
Boc-Dab(MeOCO)-OH：(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((甲氧基羰基)氨基)丁酸
SR-ZMDB：(3S，4R)-6-苄基-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-甲酸苄基酯
SR-ZMDB-OX：(3S，4R)-6-苄基-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-甲酸苄基酯草酸盐
S-BAPO：(S)-2-(苄基氨基)丙烷-1-醇
S-BBMO：(S)-N-苄基-N-(1-羟基丙烷-2-基)甘氨酸叔丁基酯
R-BCAB：(R)-N-苄基-N-(2-氯丙基)甘氨酸叔丁基酯
S-MABB：(3S)-1-苄基-3-甲基氮杂环丁烷-2-甲酸叔丁基酯
S-MABB-HC：(3S)-1-苄基-3-甲基氮杂环丁烷-2-甲酸叔丁基酯盐酸盐
S-MACB-HC：(3S)-3-甲基氮杂环丁烷-2-甲酸叔丁基酯盐酸盐
S-ZMAB：(3S)-3-甲基氮杂环丁烷-1，2-二甲酸1-苄基酯2-(叔丁基)酯
RS-ZMBB：(2R，3S)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-甲基氮杂环丁烷-1，2-二甲酸1-苄基酯2-(叔丁基)酯
RS-ZMAA：(2R，3S)-1-((苄基氧基)羰基)-2-(羧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-甲酸
RS-ZMAA-DN·2H2O：(2R，3S)-1-((苄基氧基)羰基)-2-(羧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-甲酸二钠盐二水合物
RS-ZMOO：(2R，3S)-2-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸苄基酯
RS-ZMSS：(2R，3S)-3-甲基-2-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄基酯
本实施例中使用的测定仪器和测定条件示于以下。
1H-NMR谱是使用四甲基硅烷作为内标在CDCl3、DMSO-d6或重水中进行测定，全部δ值以ppm表示。除非另外明确规定，用400MHz的NMR装置进行测定。
实施例中的符号具有以下所示的含义。
s：单峰(singlet)
d：二重峰(doublet)
t：三重峰(triplet)
q：四重峰(quartet)
dd：双二重峰(double doublet)
dq：双四重峰(double quartet)
ddd：双双二重峰(double double doublet)
brs：宽单峰(broad singlet)
m：多重峰(multiplet)
J：偶合常数(coupling constant)。
利用粉末X射线衍射法，测定试样的X射线粉末衍射图谱。
测定仪器：X′Pert Pro(SPECTRIS)
测定条件：
通过元素分析，测定试样中的碳、氢和氮的各重量％。
将试样溶液三次的测定值的平均值设为试样中的离子含量。
测定仪器：离子色谱LC-20系统(株式会社岛津制作所)
测定条件：电导率检测器SHIMADZU CDD-10A VP
阴离子分析用柱SHIMADZU SHIM-PAC IC-A3
阳离子分析用柱SHIMADZU SHIM-PAC IC-Cl。
试样中的水分含量利用卡尔-费歇尔滴定(Karl Fischer titration)进行测定。
测定仪器：用于水分含量测定的库仑滴定装置CA-06(三菱化学公司)
测定条件：试样量：约20mg
试剂：阳极液Aquamicron AX(API公司)
阴极液Aquamicron CXU(API公司)
[实施例1]BABL-HC(化合物[3])的制备
[化学式139]
步骤1
[化学式140]
在氮气气氛下，在室温下将磷酸三钾(1466.7g，6.9mol)、乙腈(3.8L)、苄基胺(246.8g，2.30mol)和BBL[1](380g，2.30mol)依次添加至反应容器中。将反应混合物在40℃至45℃下搅拌21小时，然后冷却至室温。将反应混合物中的所有不溶物过滤出来并用乙腈(760mL)洗涤。将滤液与洗涤液合并、在减压下浓缩。向该浓缩残余物中添加甲苯(3.8L)、20％盐水(食盐水，1.14L)和乙酸(20.75g)，在搅拌混合物后，分离有机层。将所得有机层用20％盐水(760mL)和5％碳酸氢钠水溶液(380mL)的混合物洗涤，然后在减压下蒸馏掉有机层中的溶剂。向浓缩残余物中添加甲苯(380mL)。将所有不溶物过滤出来并用甲苯(380mL)洗涤。将滤液与洗涤液合并、在减压下浓缩。重复两次将乙酸乙酯(1.52L)添加至浓缩残余物后浓缩的操作，将乙酸乙酯(760mL)添加至浓缩物以得到BABL[2]在乙酸乙酯中的溶液(440g，相当于2.30mol)。将所得BABL[2]在乙酸乙酯中的溶液用于下一步骤，收率设为100％。
将通过相同方法制备的粗BABL[2]浓缩干固，用于测定MS。
MS：m/z＝192[M+H]+
步骤2
[化学式141]
在氮气气氛下，在室温下向BABL[2]在乙酸乙酯中的溶液(440g，相当于2.30mol)中添加甲醇(380mL)。在0℃下向该混合物中添加4N盐酸在乙酸乙酯中的溶液(575mL，2.30mol)，将反应混合物在0℃下搅拌1.5小时。在过滤器上收集析出的固体，用乙酸乙酯(760mL)洗涤所得固体两次。在减压下干燥所得湿固体以得到BABL-HC[3](385.1g，1.69mol)，收率为73.4％。
使用通过相同方法制备的BABL-HC[3]，测定NMR和熔点，并进行元素分析。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.11(1H，brs)，7.55-7.41(5H，m)，4.47(1H，t，J＝8.8Hz)，4.36-4.22(4H，m)，3.31(1H，brs)，2.61-2.54(1H，m)，2.49-2.41(1H，m).
熔点：206℃至208℃
元素分析：C 58.1wt％、H 6.2wt％和N 6.1wt％(理论值：C 58.0wt％、H 6.2wt％和N 6.2wt％)
使用通过相同方法制备的BABL-HC[3]，通过粉末X射线衍射法测定衍射角2θ和衍射强度。所得图谱示于图1。
图1中的各峰如下表中所示。
[表1]
[实施例2]BABL(化合物[2-2])的制备
步骤1
[化学式142]
将根据非专利文献1中描述的方法合成的氨基内酯氢溴酸盐[15](1.0g，5.49mmol)、DMF(15mL)、乙酸(0.1mL)和苯甲醛(0.62mL，6.04mmol)依次添加至反应容器，将混合物冷却至0℃。向反应混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.39g，6.59mmol)并将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加1M盐酸，并用甲苯洗涤混合物。向所得水层中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取产物三次。将合并的有机层用饱和盐水洗涤后在减压下浓缩以得到BABL[2-2](976mg，相当于5.11mmol)。
将通过相同方法制备的粗BABL[2-2]浓缩干固，用于测定MS。
MS：m/z＝192[M+H]+
[实施例3]RR-MDDO(化合物[9])的制备
[化学式143]
步骤1
[化学式144]
在氮气气氛下，在0℃下向DMF(260mL)中添加亚硫酰氯(107.8mL，1.48mol)，将混合物在相同温度下搅拌30分钟。在0℃下向该溶液中滴加R-CPRA[4](148.7g，1.37mol)在甲苯(260mL)中的溶液，将混合物在相同温度下搅拌1小时以得到R-CPRC[5](相当于1.37mol)在甲苯中的溶液。
在氮气气氛下，将BABL-HC[3](260g，1.14mol)、乙酸乙酯(2L)和2，6-二甲基吡啶(489.4g，4.57mol)依次添加至反应容器，将混合物在室温下搅拌20分钟。将混合物冷却至0℃，在5℃以下的温度下向其中滴加之前获得的R-CPRC[5](相当于1.37mol)在甲苯中的溶液，将混合物在相同温度下搅拌2小时。向反应混合物中添加1M盐酸(1.3L)，并在搅拌后，将有机层分离，接着依次用5％碳酸氢钠水溶液(1.3L)洗涤两次和用水(1.3L)洗涤。将所得有机层在减压下浓缩，然后将甲苯(780mL)添加至浓缩残余物，再次将混合物在减压下浓缩。再次重复该操作。将DMSO(750mL)添加至浓缩残余物以得到粗R-CPBL[6]在DMSO中的溶液(1187.94g，相当于1.14mol)。将所得R-CPBL[6]用于下一步骤，收率设为100％。
将一部分通过相同方法制备的粗R-CPBL[6]在甲苯中的溶液浓缩干固，用于测定NMR、MS和熔点，并进行元素分析。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：(3∶2的非对映体混合物)5.03和4.99(1H，q，J＝6.5Hz，氯结合(joint)处的质子)，1.51和1.47(3H，d，J＝6.5Hz，甲基的质子)。
MS：m/z＝282[M+H]+
熔点：101℃至104℃
元素分析：C 59.8wt％、H 5.7wt％和N 4.9wt％(理论值：C 59.7wt％、H 5.7wt％和N 5.0wt％)
步骤2
[化学式145]
在氮气气氛下，在室温下向先前获得的粗R-CPBL[6]在DMSO中的溶液(1161.8g，相当于1.12mol)中依次添加DMSO(250mL)和碳酸铯(728.1g，2.23mol)并将混合物在室温下搅拌过夜。向冷却至20℃以下的2M盐酸(1.78L)中滴加该反应混合物，用乙酸乙酯(2.5L)萃取产物。将所得有机层用5％碳酸氢钠水溶液(1.3L)洗涤、再用20％盐水(1.3L)洗涤两次，并在减压下浓缩以得到粗RR-AOBL[7](353.9g，相当于1.12mol，非对映体比为97∶3)。将所得粗RR-AOBL[7]用于下一步骤，收率设为100％。
将通过相同方法制备的粗RR-AOBL[7]浓缩干固，用于测定NMR和MS。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.27(5H，m)，4.86(1H，d，J＝15.3Hz)，4.21(1H，ddd，J＝9.9，5.2，4.0Hz)，4.13-4.06(1H，m)，4.02(1H，d，J＝15.3Hz)，3.36(1H，q，J＝7.5Hz)，2.13-2.10(2H，m)，1.31(3H，d，J＝7.3Hz).
MS：m/z＝246[M+H]+
步骤3
[化学式146]
在氮气气氛下，在室温下将粗RR-AOBL[7](220.15g，相当于0.97mol)、DMF(1.5L)和邻苯二甲酰亚胺钾(232.81g，1.26mol)依次添加至反应容器，将混合物在80℃至100℃下搅拌过夜。在将此反应混合物冷却至约50℃后，将碘乙烷(226.21g，1.45mol)滴加至混合物，将混合物在40℃至50℃下搅拌4小时。在将反应混合物冷却至约0℃后，将20％盐水(1.1L)添加至混合物，并用甲苯(1.1L)萃取产物。将所得有机层用20％盐水(1.1L)和水(1.1L)依次洗涤，然后在减压下浓缩。向浓缩残余物中添加2-丁醇(1.1L)，并将混合物在减压下浓缩。再次重复此操作以得到粗RR-AOPE[8]在2-丁醇中的溶液(809.67g，相当于0.97mol)。所得RR-AOPE[8]在2-丁醇中的溶液用于下一步骤，收率设为100％。
将通过相同方法制备的粗RR-AOPE[8]浓缩干固，用于测定NMR和MS。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.83-7.80(2H，m)，7.73-7.69(2H，m)，7.37-7.32(4H，m)，7.29-7.25(1H，m)，4.79(1H，d，J＝15.7Hz)，4.40(1H，d，J＝15.7Hz)，4.15-4.06(2H，m)，3.68-3.61(1H，m)，3.52-3.44(1H，m)，3.37(1H，q，J＝7.5Hz)，2.27-2.12(2H，m)，1.26-1.22(6H，m).
MS：m/z＝421[M+H]+
步骤4
[化学式147]
在氮气气氛下，在室温下向RR-AOPE[8]在2-丁醇中的溶液(36.78g，相当于43.9mmol)中添加乙二胺(10.56g，175.6mmol)，将混合物在80℃至90℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至约50℃，向其中添加THF(120mL)，将混合物在40℃至50℃下搅拌1小时，然后室温下搅拌过夜。将所有不溶物过滤出来，然后将25％硫酸氢钾水溶液(170mL)添加至滤液并分离各层。将所得有机层用7.5％碳酸氢钠水溶液和饱和盐水的混合物(1/4，50mL)洗涤，并在减压下浓缩。向浓缩残余物中添加乙酸乙酯(200mL)和CARBORAFFIN 20(0.5g，日本环境化学株式会社)，将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物中的所有不溶物过滤出来，将滤液浓缩并向浓缩残余物中添加CPME(50mL)，然后将混合物浓缩(粗RR-MDDO[9])。向所得浓缩残余物中添加CPME(40mL)，将混合物在50℃至60℃下加热。向该混合物中滴加二异丙基醚(40mL)，将混合物在相同温度下搅拌1小时，然后在冷却至室温后搅拌2小时。在过滤器上收集析出的固体，将所得固体用CPME/二异丙基醚的混合物(1∶1，20mL)洗涤，并在50℃、减压下干燥以得到RR-MDDO[9](6.70g，27.4mmol)，从BABL-HC[3]的收率为62.5％。
使用通过相同方法制备的RR-MDDO[9]，测定NMR、MS和熔点并进行元素分析。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.33-7.26(5H，m)，5.92(1H，brs)，4.85(1H，d，J＝15.5Hz)，3.99(1H，d，J＝15.5Hz)，3.27-3.18(2H，m)，3.16-3.10(1H，m)，2.07-1.99(2H，m)，1.28(3H，d，J＝7.6Hz).
MS：m/z＝245[M+H]+
熔点：125℃至127℃
元素分析：C 68.9wt％、H 6.6wt％和N 11.4wt％(理论值：C 68.8wt％、H 6.6wt％和N 11.5wt％)
使用通过相同方法制备的RR-MDDO[9]，通过粉末X射线衍射法测定衍射角2θ和衍射强度。所得图谱示于图2。
图2中的各峰如下表中所示。
[表2]
/>
通过HPLC分析实施例3中获得的粗RR-MDDO[9]和经由结晶步骤获得的RR-MDDO[9]。
用于HPLC的测定仪器和条件显示如下。
仪器：Nexera系统(株式会社岛津制作所)
条件：
柱：CHIRAL PAK IF-3：3um，250mmx4.6mm(大赛璐)
柱温：40℃
流速：1.0mL/min
分析时间：35分钟
检测波长：UV(220nm)
流动相：己烷/2-丙醇＝80/20
在上述HPLC测定条件下的RR-MDDO[9]的保留时间为约14.6分钟。各立体异构体的保留时间：SS形式为约10.9分钟、RS形式为约16.5分钟和SR形式为约18.6分钟。
实施例3中获得的粗RR-MDDO[9]的HPLC分析结果示于图3和下表中。
[表3]
保留时间(分钟) 面积 高度 ％面积 构型
1 6.598 41404 3008 1.704
2 7.039 108861 10591 4.481
3 10.871 23189 1775 0.955 SS
4 11.094 31718 1945 1.306
5 11.729 30699 1923 1.264
6 14.580 2143972 95372 88.251 RR
7 16.504 35162 1479 1.447 RS
8 18.566 14399 314 0.593 SR
经由结晶步骤获得的RR-MDDO[9]的HPLC分析结果示于图4和下表中。
[表4]
保留时间(分钟) 面积 高度 ％面积 构型
1 10.910 1761 114 0.041 SS
2 11.764 3750 257 0.087
3 14.516 4302521 189506 99.832 RR
4 16.244 1714 5 0.040 RS
RR-MDDO[9]的结晶步骤对于除去其非对映体RS-MDDO是有用的。粗RR-MDDO[9]中的非对映体比为[RR-MDDO/RS-MDDO＝88.25％/1.45％(HPLC面积百分比)]，而经由结晶步骤获得的RR-MDDO[9]中的非对映体比为[RR-MDDO/RS-MDDO＝99.83％/0.04％(HPLC面积百分比)]。
[实施例4]RR-MDDO(化合物[9])的制备
[化学式148]
在氮气气氛下，在室温下向RR-AOPE[8]在2-丁醇中的溶液(相当于177.5mmol)中添加二亚乙基三胺(91.72g，889.0mmol)，将混合物在85℃至95℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至10℃或以下，然后向其中滴加浓盐酸(160mL)和25％盐水(150mL)。在添加乙酸乙酯(500mL)后萃取产物。获得的有机层用7.5％碳酸氢钠水溶液和饱和盐水的混合物(1/3，200mL)洗涤并在减压下浓缩。将甲苯添加至浓缩残余物以调节总量至200mL，向其中添加乙酸乙酯(400mL)和CARBORAFFIN 20(3.0g，日本环境化学株式会社)。将混合物在室温下搅拌过夜。从混合溶液中过滤出所有不溶物并浓缩滤液。将甲苯(250mL)添加至浓缩残余物并浓缩混合物，将此操作重复两次。将甲苯添加至获得的浓缩残余物以调节总量至250mL，通过在55℃至65℃下加热使混合物溶解。将RR-MDDO[9]的晶种(51mg)添加至该溶液，将混合物在相同温度下搅拌1小时。然后，向其中滴加正庚烷(125mL)，将混合物在相同温度下搅拌1小时，冷却至室温并搅拌过夜。在过滤器上收集析出的固体，获得的固体用甲苯/正庚烷的混合物(2/1，150mL)洗涤，然后在50℃、减压下干燥以得到RR-MDDO[9](31.07g，127.2mmol)，从R-CPBL[6]的收率为71.6％。
对获得的RR-MDDO[9]进行NMR和MS。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.10(1H，brs)，7.35-7.24(5H，m)，4.55(1H，d，J＝16.0Hz)，3.95(1H，d，J＝16.0Hz)，3.35(1H，q，J＝7.6Hz)，3.15-3.05(2H，m)，2.17-2.12(1H，m)，2.07-1.99(1H，m)，1.07(3H，d，J＝7.4Hz).
MS：m/z＝245[M+H]+
[实施例5]R-CPBL(化合物[6])的结晶分离
[化学式149]
/>
在氮气气氛下，在0℃下向DMF(1.4mL)中添加亚硫酰氯(0.57mL，7.88mmol)并将混合物在相同温度下搅拌30分钟。在0℃下向该溶液中滴加R-CPRA[4](789mg，7.27mmol)在甲苯(1.4mL)中的溶液，将混合物在相同温度下搅拌1小时以得到R-CPRC[5](923mg，相当于7.88mmol)在甲苯中的溶液。
在氮气气氛下，将BABL[2](1.16g，6.06mmol)、乙酸乙酯(9mL)和2，6-二甲基吡啶(1.95g，18.18mmol)依次添加至反应容器，将混合物在室温下搅拌20分钟。将混合物冷却至0℃，在5℃以下的温度向其中滴加先前获得的R-CPRC[5](923mg，相当于7.88mmol)在甲苯中的溶液，将混合物在相同温度下搅拌2小时。向反应混合物中添加1M盐酸(5mL)，在搅拌后分离有机层，接着依次用7.5％碳酸氢钠水溶液(6mL)洗涤两次和用水(6mL)洗涤。向所得有机层中添加CARBORAFFIN 20(0.2g，日本环境化学株式会社)，将混合物在室温下搅拌过夜。过滤出所有不溶物并用乙酸乙酯洗涤。将滤液与洗涤液合并，在减压下浓缩。使用甲苯(6mL)和庚烷(6mL)使所得浓缩残余物重结晶以得到R-CPBL[6](1.19g，4.22mmol)，收率为98.2％。
使用通过相同方法制备的R-CPBL[6]，测定NMR、MS和熔点并进行元素分析。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：(3∶2非对映体混合物)5.03和4.99(1H，q，J＝6.5Hz，氯结合处的质子)，1.51和1.47(3H，d，J＝6.5Hz，甲基的质子)。
MS：m/z＝282[M+H]+
熔点：101℃至104℃
元素分析：C 59.8wt％、H 5.7wt％和N 4.9wt％(理论值：C 59.7wt％、H 5.7wt％和N 5.0wt％)
[实施例6]RR-AOBL(化合物[7])的制备
[化学式150]
在氮气气氛下，在室温下将R-CPBL[6](5.58g，相当于24.5mmol)、DMSO(22mL)和磷酸三钾(15.6g，73.5mmol)依次添加至反应容器，将混合物在30℃至40℃下搅拌24小时。将冷却至室温的反应混合物滴加至3M盐酸(33.5mL)中，并用乙酸乙酯萃取产物。将所得有机层依次用7.5％碳酸氢钠水溶液洗涤一次和用20％盐水洗涤两次，然后在减压下浓缩。向浓缩残余物中添加甲苯(400mL)，将混合物浓缩以得到RR-AOBL[7]在甲苯中的溶液(6.44g，相当于24.5mmol)。将所得RR-AOBL[7]在甲苯中的溶液用于下一步骤，收率设为100％。
将通过相同方法制备的粗RR-AOBL[7]浓缩干固，用于测定NMR和MS。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.27(5H，m)，4.86(1H，d，J＝15.3Hz)，4.21(1H，ddd，J＝9.9，5.2，4.0Hz)，4.13-4.06(1H，m)，4.02(1H，d，J＝15.3Hz)，3.36(1H，q，J＝7.5Hz)，2.13-2.10(2H，m)，1.31(3H，d，J＝7.3Hz).
MS：m/z＝246[M+H]+
[实施例7]RR-MDDO(化合物[9])的制备
[化学式151]
步骤1
[化学式152]
在氮气气氛下，在室温下将RR-AOBL[7](3.0g，12.2mmol)、DMSO(20mL)和二甲酰氨基钠(3.48g，36.6mmol)依次添加至反应容器中，将混合物在100℃下搅拌18小时。在将该反应混合物冷却至约45℃后，向其中滴加碘乙烷(3.0mL，37.8mmol)并将混合物在45℃下搅拌5小时。在将反应混合物冷却至室温后，向其中添加5％碳酸钾水溶液，用甲苯萃取产物。所得有机层用5％碳酸钾水溶液和20％盐水依次洗涤，然后在减压下浓缩。将所得粗化合物[16]用于下一步骤，收率设为100％。
将通过相同方法制备的粗化合物[16]浓缩干固，用于测定NMR和MS。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.82(1H，s)，7.98(1H，s)，7.37-7.14(5H，m)，4.85(1H，d，J＝15.7Hz)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.20(1H，d，J＝15.7Hz)，3.71(1H，q，J＝7.1Hz)，3.27-3.17(1H，m)，3.11-3.02(1H，m)，2.06-1.98(1H，m)，1.95-1.85(1H，m)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.21(3H，d，J＝7.1Hz).
MS：m/z＝319[M+H]+
步骤2
[化学式153]
在氮气气氛下，在室温下将粗化合物[16](相当于3.05mmol)、乙腈(5mL)和碳酸铯(1.49g，4.58mmol)依次添加至反应容器，将混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物中添加25％硫酸氢钾水溶液(5mL)，用氯仿(5mL)萃取产物三次。合并所得有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤并在减压下浓缩。将浓缩残余物通过薄层硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯)纯化以得到RR-MDDO[9](638mg，2.61mmol)，收率85.6％。
使用通过相同方法制备的RR-MDDO[9]，测定NMR和MS。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.33-7.26(5H，m)，5.92(1H，brs)，4.85(1H，d，J＝15.5Hz)，3.99(1H，d，J＝15.5Hz)，3.27-3.18(2H，m)，3.16-3.10(1H，m)，2.07-1.99(2H，m)，1.28(3H，d，J＝7.6Hz).
MS：m/z＝245[M+H]+
[实施例8]SR-MDBN-DSU(化合物[11-1])的制备
[化学式154]
步骤1
[化学式155]
在氮气气氛下，将RR-MDDO[9](1.0g，4.09mmol)、甲苯(10mL)、十二羰基三钌(261mg，0.41mmol)、TMDS(5.49g，40.9mmol)和TMEDA(0.061mL，0.41mmol)依次添加至反应容器，将混合物在70℃下搅拌40小时。在将该反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩后，将2M盐酸(10mL)和THF(10mL)添加至所得浓缩残余物并分离各层。向所得水层中添加CPME(10mL)和25％氢氧化钠水溶液(5mL)并分离各层。将所得有机层用饱和盐水(5mL)洗涤并在减压下浓缩。向该浓缩残余物中添加2-丙醇(10mL)以得到粗SR-MDBN[10]在2-丙醇中的溶液(相当于4.09mmol)。将所得SR-MDBN[10]在2-丙醇中的溶液用于下一步骤，收率设为100％。
将通过相同方法制备的粗SR-MDBN[10]浓缩干固，用于测定NMR和MS。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34-7.20(5H，m)，3.62(1H，d，J＝12.9Hz)，3.59(1H，d，J＝12.9Hz)，3.21(1H，dd，J＝7.5，6.6Hz)，2.99(1H，d，J＝12.1Hz)，2.95(1H，d，J＝12.1Hz)，2.84(2H，t，J＝7.3Hz)，2.68(1H，t，J＝5.8Hz)，2.43-2.35(1H，m)，2.22-2.15(1H，m)，1.81-1.74(2H，m)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz).
MS：m/z＝217[M+H]+
步骤2
[化学式156]
在氮气气氛下，将琥珀酸(966mg，8.18mmol)和2-丙醇(5mL)添加至反应容器并将混合物加热至70℃。在70℃下向该悬浮液中滴加粗SR-MDBN[10]在2-丙醇中的溶液(相当于4.09mmol)，将混合物冷却至室温，然后搅拌8小时。在过滤器上收集析出的固体，将所得固体用2-丙醇(3mL)洗涤两次并在40℃、减压下干燥以得到SR-MDBN-DSU[11-1](1.25g，2.77mmol)，收率为67.7％。
使用通过相同方法制备的SR-MDBN-DSU[11-1]，测定NMR和熔点并进行元素分析。
1H-NMR(D2O)δ：7.43-7.38(5H，m)，4.30(1H，d，J＝12.1Hz)，4.24(1H，d，J＝12.1Hz)，3.96(1H，dd，J＝10.1，8.9Hz)，3.85(1H，d，J＝14.5Hz)，3.77(1H，d，J＝14.5Hz)，3.45-3.33(3H，m)，2.99-2.91(1H，m)，2.89-2.81(1H，m)，2.53-2.47(1H，m)，1.17(3H，d，J＝7.3Hz).
熔点：126℃至128℃
元素分析：C 58.4wt％、H 7.1wt％和N 6.1wt％(理论值：C 58.4wt％、H 7.1wt％和N 6.2wt％)
使用通过相同方法制备的SR-MDBN-DSU[11-1]，通过粉末X射线衍射法测定衍射角2θ和衍射强度。所得图谱示于图5。
图5中的各峰如下表中所示。
[表5]
/>
如下制备SR-MDBN[10]和SR-MDBN-DSU[11-1]的各二苄基衍生物(化合物[21])并通过HPLC测定。
[化学式157]
在氮气气氛下，在室温下向SR-MDBN-DSU[11-1](72mg，0.16mmol)或粗SR-MDBN[10](34mg，相当于0.16mmol)和苯甲醛(0.024mL，0.24mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(67mg，0.32mmol)，将混合物在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物中添加2M盐酸(1mL)，用甲苯(2mL)洗涤混合物。向所得水层中添加2M氢氧化钠水溶液(2mL)并用乙酸乙酯(2mL)萃取产物三次。将合并的有机层用饱和盐水(3mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过HPLC测定所得浓缩残余物的一部分。
用于HPLC的测定仪器和条件显示如下。
仪器：Nexera系统(株式会社岛津制作所)
条件：
柱：CHIRALCEL OJ-RH：3um，4.6mmx150mm(大赛璐)
柱温：25℃
流速：0.8mL/min
分析时间：15分钟
检测波长：UV(210nm)
流动相：甲醇/二乙基胺＝100/0.1(v/v)
在上述HPLC测定条件下测定的化合物[21]的保留时间为约5.2分钟。各立体异构体的保留时间：RR形式为约4.4分钟，SS形式为约7.2分钟和RS形式为8.6分钟。
在实施例8的步骤1中由粗SR-MDBN[10]获得的化合物[21]的HPLC分析结果示于图6和下表中。
[表6]
保留时间(分钟) 面积 高度 ％面积 构型
1 4.394 10041 1534 0.144 RR
2 5.209 6683427 559633 95.812 SR
3 7.209 101904 6111 1.461 SS
4 8.637 180223 8900 2.584 RS
由通过实施例8的步骤2的结晶步骤获得的SR-MDBN-DSU[11-1]获得的化合物[21]的HPLC分析结果示于图7和下表中。
[表7]
保留时间(分钟) 面积 高度 ％面积 构型
1 4.403 14724 1644 0.171 RR
2 5.207 8475065 677373 98.481 SR
3 7.208 42110 2810 0.489 SS
4 8.644 73894 3732 0.859 RS
SR-MDBN-DSU[11-1]的结晶步骤对于除去具对映体RS-MDBN是有用的。粗SR-MDBN[10]中的对映体比为[SR-MDBN/RS-MDBN＝95.81％/2.59％(HPLC面积百分比)]，而经由结晶步骤获得的SR-MDBN[11-1]中的对映体比为[SR-MDBN/RS-MDBN＝98.48％/0.86％(HPLC面积百分比)]。
[实施例8-2]SR-MDBN单琥珀酸盐的制备
在室温下向SR-MDBN(446mg，2.06mmol)在2-丙醇(2.9mL)中的溶液中添加琥珀酸(243mg，2.06mmol)。将混合物在室温下搅拌，然后用超声波处理以析出晶体。过滤析出的晶体并用2-丙醇(2mL)洗涤，然后在室温、减压下干燥。获得SR-MDBN单琥珀酸盐(467mg，1.39mmol)，收率为67.8％。
通过差示扫描量热分析和元素分析测定获得的SR-MDBN单琥珀酸盐。
差示扫描量热分析：
使用差示扫描量热仪DSC-60A(由株式会社岛津制作所制造)以5℃/分钟的升温速率(密封铝盘)进行测定。将该测定中获得的DSC曲线示于图8。该DSC曲线上的吸热峰的焓为97.56J/g，吸热温度为118.53℃，外推起始温度为117.25℃。
元素分析：C 64.69wt％、H 7.78wt％、N 8.34wt％(理论值：C 64.65wt％、H7.84wt％、N 8.38wt％)
[实施例9]SR-MDBN-DSU(化合物[11-1])的纯化
[化学式158]
在氮气气氛下，将粗SR-MDBN-DSU[11-1](3.00g，6.63mmol)和2-丙醇(18mL)添加至反应容器，将混合物在室温下搅拌2.5小时。在过滤器上收集固体，用2-丙醇(9mL)洗涤获得的固体，然后在50℃、减压下干燥以得到SR-MDBN-DSU[11-1](2.74g，6.06mmol)，收率为91.3％。
对所得SR-MDBN-DSU[11-1]测定NMR。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：11.99(4H，brs)，7.33-7.21(5H，m)，3.69(1H，d，J＝12.9Hz)，3.48(1H，d，J＝12.9Hz)，3.24(1H，d，J＝12.7Hz)，3.23-3.17(1H，m)，3.11-3.05(2H，m)，2.93(1H，d，J＝12.7Hz)，2.64(1H，dd，J＝6.9，3.7Hz)，2.33(8H，s)，2.31-2.23(2H，m)，2.02-1.95(1H，m)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz).
对实施例9中获得的SR-MDBN-DSU[11-1]进行HPLC分析。
HPLC的测定仪器和条件显示如下。
测定仪器：LC-10系统(株式会社岛津制作所)
条件：
柱：CHIRALPAK IE-3：3um，4.6mmx250mm(大赛璐公司)
柱温：40℃
流速：1.0mL/min.
分析时间：30分钟。
检测波长：(220nm)
流动相：正已烷/乙醇/异丙基胺＝95/5/0.1(体积比)
在以上HPLC条件下的化合物[11-1]的保留时间为约16.4分钟。对映体RS-MDBN-DSU的保留时间为约21.9分钟。
用于纯化SR-MDBN-DSU[11-1]的步骤对于除去其对映体RS-MDBN-DSU是有效的。粗SR-MDBN-DSU[11-1]中的对映体比为[SR-MDBN-DSU/RS-MDBN-DSU＝98.2％/1.8％(HPLC面积百分比)]，而纯化步骤后的SR-MDBN[11-1]中的对映体比为[SR-MDBN-DSU/RS-MDBN-DSU＝＞99.9％/＜0.1％(HPLC面积百分比)]。
实施例9中的粗SR-MDBN-DSU[11-1]的HPLC分析结果示于图9和下表中。
[表8]
保留时间(分钟) 面积 高度 ％面积 构型
1 16.354 15790968 438277 98.167 SR
2 18.507 4568 0 0.028
3 21.854 290240 11127 1.804 RS
实施例9中的纯化步骤后的SR-MDBN-DSU[11-1]的HPLC分析结果示于图10和下表中。
[表9]
保留时间(分钟) 面积 高度 ％面积 构型
1 16.680 15541643 278621 99.938 SR
2 21.884 6429 441 0.041 RS
3 22.443 3236 231 0.021
[实施例10]SR-MDBN(化合物[10])的制备
[化学式159]
在氮气气氛下，在0℃下将氯化铝(820mg，6.15mmol)和THF(1mL)添加至反应容器。在10℃以下的温度下将1M氢化铝锂在THF中的溶液(6.1mL，6.15mmol)滴加至混合物，并将混合物在室温下搅拌1小时。在-15℃至-10℃下向反应混合物中滴加RR-MDDO[9](500mg，2.05mmol)在THF中的溶液(2mL)，将混合物在-10℃下搅拌1小时，然后在40℃下搅拌过夜。在将反应混合物冷却至0℃后，将酒石酸钠钾的饱和水溶液(10mL)滴加至反应混合物。然后向其中添加25％氢氧化钠水溶液(5mL)并用CPME(5mL)萃取产物两次。合并所得有机层，用饱和盐水(5mL)洗涤并在减压下浓缩。向该浓缩残余物中添加2-丙醇(5mL)以得到粗SR-MDBN[10]在2-丙醇中的溶液(相当于2.05mmol)。
将通过相同方法制备的粗SR-MDBN[10]浓缩干固，用于测定NMR和MS。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34-7.20(5H，m)，3.62(1H，d，J＝12.9Hz)，3.59(1H，d，J＝12.9Hz)，3.21(1H，dd，J＝7.5，6.6Hz)，2.99(1H，d，J＝12.1Hz)，2.95(1H，d，J＝12.1Hz)，2.84(2H，t，J＝7.3Hz)，2.68(1H，t，J＝5.8Hz)，2.43-2.35(1H，m)，2.22-2.15(1H，m)，1.81-1.74(2H，m)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz).
MS：m/z＝217[M+H]+
[实施例11]
(A)SR-MDBN(化合物[10])的制备
[化学式160]
在氮气气氛下，在室温下将三甲基氯硅烷(22.2g，205mmol)和甲苯(60mL)添加至反应容器，然后在-10℃至0℃下将氢化铝锂在THF中的10％溶液(83.0mL，205mmol)滴加至混合物。将混合物在相同温度下搅拌0.5小时。在-10℃至0℃下将RR-MDDO[9](20.0g，81.9mmol)在THF(100mL)中的溶液滴加至反应混合物并将混合物在相同温度下搅拌1小时。在-5℃至0℃下将氢化铝锂在THF中的10％溶液(19.9mL，49.1mmol)滴加至反应混合物，然后将混合物在50℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却至0℃，然后向其中滴加2-丙醇(40mL)。将混合物搅拌2.5小时。将混合物滴加至酒石酸钠钾的50％水溶液(300mL)和8N氢氧化钾水溶液(40mL)的混合物并在室温下搅拌过夜。将通过分离获得的有机层用酒石酸钠钾的50％水溶液(100mL)洗涤并在减压下浓缩。将2-丙醇(60mL)添加至浓缩残余物并将混合物浓缩，重复该操作两次以得到粗SR-MDBN[10]在2-丙醇中的溶液(相当于81.9mmol)。
将以相同方式合成的粗SR-MDBN[10]在2-丙醇中的溶液的一部分浓缩干固，然后测定NMR和MS。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.28-7.17(5H，m)，3.56(1H，d，J＝13.9Hz)，3.52(1H，d，J＝13.2Hz)，3.20(1H，brs)，3.09-3.05(1H，m)，2.80(1H，d，J＝11.3Hz)，2.73-2.67(3H，m)，2.56-2.53(1H，m)，2.28-2.20(1H，m)，2.09-2.02(1H，m)，1.69-1.63(1H，m)，1.06(3H，d，J＝6.9Hz).
MS：m/z＝217[M+H]+
(B)SR-MDBN(化合物[10])的制备
[化学式161]
以下面的替代方式制备SR-MDBN[10]。在氮气气氛下，将THF(535mL)冷却至0-5℃，然后滴加氢化铝锂在甲苯/THF中的15％溶液(374mL，1.314mol)。将混合物在0-5℃下搅拌10分钟，然后滴加三甲基氯硅烷(142.8g，1.314mol)并将混合物在0-5℃下搅拌10分钟。滴加RR-MDDO[9](107.0g，0.438mol)在THF(535mL)中的溶液。在30分钟后，停止冷却并将混合物加热至40-50℃。将混合物在相同温度下搅拌1小时。然后将混合物加热回流并在该温度下搅拌14小时。将反应混合物冷却至0-5℃，然后向其中添加叔丁基甲基醚(2140mL，最初滴加400mL)。然后添加罗谢尔盐(Rochelle salt，1740mL，保持温度在0-5℃同时最初滴加150mL)的饱和水溶液及水(670mL)。在添加后，让反应混合物升温至15-20℃，然后在20℃下搅拌1小时。将通过分离获得的有机层减压浓缩。将2-丙醇添加至浓缩残余物并浓缩混合物，重复该操作两次以得到粗SR-MDBN[10]在2-丙醇中的溶液(相当于0.417mmol)。
[实施例12]SR-MDOP(化合物[14])的制备
[化学式162]
步骤1
[化学式163]
在氮气气氛下，向磷酸三钾(14.1g，66.3mmol)中添加纯净水(30mL)。在30℃至40℃下向该溶液中依次添加SR-MDBN-DSU[11-1](5.0g，11.0mmol)、CPPY[12](1.73g，11.3mmol)和叔丁醇(15mL)。将反应混合物在75℃至85℃下搅拌2.5小时，然后冷却至室温。将该反应混合物的各层分离以得到粗SR-MDBP[13]在含水叔丁醇中的溶液(43.16g，相当于11.0mmol)。将所得的粗SR-MDBP[13]在含水叔丁醇中的溶液用于下一步骤，收率设为100％。
将通过相同方法制备的粗SR-MDBP[13]浓缩干固，用于测定NMR和MS。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.57(1H，s)，8.09(1H，s)，7.29-7.15(5H，m)，7.10(1H，t，J＝2.8Hz)，6.57(1H，brs)，3.75-3.53(6H，m)，3.23(1H，dd，J＝7.4，6.5Hz)，2.70(1H，t，J＝5.8Hz)，2.36(1H，dt，J＝19.5，7.2Hz)，2.29-2.22(1H，m)，2.14-2.07(1H，m)，1.07(3H，d，J＝7.2Hz).
MS：m/z＝344[M+H]+
步骤2
[化学式164]
向粗SR-MDBP[13]在含水叔丁醇中的溶液(43.16g，相当于11.0mmol)中依次添加纯净水(3.7mL)、乙酸(1.32g，22.0mmol)和10％钯/碳(川研精细化学公司，M型，52.6％水分含量，370mg)。用氢气填充反应容器并将混合物在55℃、常压氢气存在下搅拌7小时。将反应溶液冷却至室温，然后用氮气填充反应容器。向溶液中添加甲苯(17mL)和8M氢氧化钠水溶液(15.5mL，44.0mmol)并将混合物在45℃下搅拌6小时。在将反应混合物冷却至室温后，过滤出10％钯/碳。将反应容器和10％钯/碳用叔丁醇和甲苯的混合物(1∶1，7mL)洗涤。将滤液与洗涤液合并，并分离各层。将所得有机层用10％盐水(7mL)洗涤并在减压下浓缩。重复将甲苯(17mL)添加至浓缩残余物然后浓缩的操作三次。然后将甲苯(20mL)再次添加至浓缩残余物，将混合物在15℃至30℃下搅拌1小时，然后在0℃至10℃下搅拌1小时。在过滤器上收集析出的固体，所得固体用甲苯(5mL)洗涤。在减压下干燥所得湿固体以得到SR-MDOP[14](2.45g，10.07mmol)，收率为91.5％。
使用通过相同方法制备的SR-MDOP[14]，测定NMR和MS。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.57(brs，1H)，8.07(s，1H)，7.10(d，1H，J＝3.2Hz)，6.58(d，1H，J＝3.2Hz)，3.92-3.59(m，4H)，3.49(dd，1H，J＝8.3，7.2Hz)，2.93(dd，1H，J＝7.2，6.1Hz)，2.61-2.53(m，2H)，2.12-2.01(m，2H)，1.10(d，3H，J＝6.9Hz).
MS：m/z＝244[M+H]+
[实施例13]化合物A(化合物[17])的1-乙醇合物(化合物[20])的制备
[化学式165]
/>
在氮气气氛下，向SR-MDOP[14](5.00g，20.5mmol)中添加乙腈(60mL)和三乙基胺(416mg，4.11mmol)，然后在45℃下滴加DPCN[18](3.69g，22.6mmol)在乙腈(35mL)中的溶液。将用于滴加的滴液漏斗用乙腈(5.0mL)洗涤，将洗涤液添加至反应混合物。将反应混合物在45℃下搅拌3小时，然后冷却至室温。向反应混合物中添加5％碳酸氢钠水溶液(25mL)、10％盐水(25mL)和乙酸乙酯(50mL)并搅拌混合物。然后分离有机层。在减压下除去有机层中的溶剂。重复将THF(50mL)添加至浓缩残余物然后浓缩的操作四次。将THF(50mL)添加至浓缩残余物，然后将水添加至混合物从而将水分含量调节至5.5wt.％。过滤出析出的不溶物。将反应容器和滤饼用THF(15mL)洗涤。将滤液和洗涤液合并，然后在减压下除去滤液中的溶剂。向浓缩残余物中添加乙醇(50mL)和预先按照下述实施例11的方法制备的化合物A(化合物[17])的晶体(5.1mg)并将混合物在室温下搅拌1小时。在减压下除去溶剂，将乙醇(50mL)添加至残余物并再次浓缩混合物。向浓缩残余物中添加乙醇(15mL)并将混合物在室温下搅拌1小时。在过滤器上收集析出的固体，所得固体用乙醇(20mL)洗涤。在减压下干燥所得湿固体以得到化合物A(化合物[17])的1-乙醇合物[20](6.26g，17.6mmol)，收率为85.5％。
使用通过相同方法制备的化合物A(化合物[17])的1-乙醇合物，测定NMR和MS。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.59(brs，1H)，8.08(s，1H)，7.11(dd，1H，J＝3.5，2.3Hz)，6.58(dd，1H，J＝3.5，1.8Hz)，4.34(t，1H，J＝5.1Hz)，4.16(t，1H，J＝8.3Hz)，4.09-3.92(m，3H)，3.84-3.73(m，1H)，3.71(d，1H，J＝19.0Hz)，3.65(d，1H，J＝19.0Hz)，3.58(dd，1H，J＝8.2，5.9Hz)，3.44(dq，2H，J＝6.7，5.1Hz)，2.69-2.60(m，2H)，2.23-2.13(m，1H)，1.12(d，3H，J＝7.1Hz)，1.06(t，3H，J＝6.7Hz).
MS：m/z＝311[M+H]+
使用通过相同方法制备的化合物A(化合物[17])的1-乙醇合物，通过粉末X射线衍射法测定衍射角2θ和衍射强度。所得图谱示于图11。
图11中的各峰如下表中所示。
[表10]
[实施例14]化合物A(化合物[17])的纯化
[化学式166]
在氮气气氛下，将化合物A(化合物[17])的1-乙醇合物[20](4.00g，11.2mmol)和1-丁醇(32mL)混合，在110℃下使混合物溶解。在将溶液冷却至85℃后，添加预先通过与此方法相同的方法制备的化合物A(化合物[17])的晶体(4.0mg)，将混合物在85℃下搅拌2小时，在75℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌16小时。在过滤器上收集析出的固体并将所得固体依次用1-丁醇(8.0mL)和乙酸乙酯(8.0mL)洗涤。在减压下干燥所得湿固体以得到化合物A(化合物[17])(3.18g，10.2mmol)，收率为91.3％。
使用通过相同方法制备的化合物A(化合物[17])，测定NMR和MS。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.59(brs，1H)，8.08(s，1H)，7.11(dd，1H，J＝3.5，2.5Hz)，6.58(dd，1H，J＝3.5，1.8Hz)，4.16(t，1H，J＝8.3Hz)，4.09-3.93(m，3H)，3.84-3.73(m，1H)，3.71(d，1H，J＝19.0Hz)，3.65(d，1H，J＝19.0Hz)，3.58(dd，1H，J＝8.2，5.9Hz)，2.69-2.59(m，2H)，2.23-2.13(m，1H)，1.12(d，3H，J＝7.2Hz).
MS：m/z＝311[M+H]+
进行通过相同方法制备的化合物A(化合物[17])的单晶X射线结构分析。
(1)制备单晶的方法
向在LaPha Robovial 2.0mL广口小瓶中的10mg化合物A(化合物[17])中添加0.5mL氯仿并将小瓶盖上盖子。使化合物A(化合物[17])完全溶解。为了缓慢蒸发溶剂，用TERUMO注射器针头在附在盖子上的隔膜上开孔，然后使小瓶仍在室温下静置。将所得单晶用于结构分析。
(2)仪器
光束：SPring-8 BL32B2
检测器：Rigaku R-AXIS V衍射仪
(3)测定方法
将的辐射光照射到单晶上以测定X射线衍射数据。
(4)分析方法
利用所得化合物A(化合物[17])的氯仿合物中的氯原子的X射线反常散射效果，确认化合物A(化合物[17])的绝对构型为(3S，4R)。基于获得的化合物A(化合物[17])的绝对构型，确定各工艺中间体的绝对构型。
[实施例15]化合物A(化合物[17])的制备
[化学式167]
在氮气气氛下，将乙腈(900mL)添加至SR-MDOP[14](90.0g，370mmol)，然后在70℃至80℃下向混合物中滴加DPCN[18](63.5g，389mmol)在乙腈(540mL)中的溶液。将所用的滴液漏斗用乙腈(90mL)洗涤，将洗涤液添加至反应混合物。将反应混合物在70℃至80℃下搅拌1.5小时，然后向混合物中添加1-丁醇(900mL)。减压下除去溶剂。将1-丁醇(900mL)添加至浓缩残余物，然后将混合物再次浓缩。将1-丁醇添加至浓缩残余物，从而将混合物的总量调节至2.1L，然后在90℃至100℃下加热使混合物溶解。将该溶液冷却至60℃至70℃，然后向其中添加以与此方法相同的方式预先制备的化合物A的晶体(90mg)。将混合物在60℃至70℃下搅拌2小时，然后经4小时冷却至30℃。将混合物在20℃至30℃下搅拌1小时，然后在0℃至5℃下搅拌4小时。在过滤器上收集析出的固体，将所得固体依次用1-丁醇(180mL)和乙酸乙酯(180mL)洗涤。在减压下干燥所得湿固体以得到化合物A[17](104g，335mmol)，收率为90.5％。
对以与此方法相同的方式合成的化合物A测定NMR和MS。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.60(s，1H)，8.09(s，1H)，7.12(dd，1H，J＝3.0，2.7Hz)，6.58(brs，1H)，4.16(t，1H，J＝8.4Hz)，4.11-3.91(m，3H)，3.88-3.72(m，1H)，3.68(d，2H，J＝2.1Hz)，3.57(dd，1H，J＝8.4，6.0Hz)，2.70-2.56(m，2H)，2.24-2.10(m，1H)，1.12(d，3H，J＝7.2Hz).
MS：m/z＝311[M+H]+
[实施例16]化合物A(化合物[17])的纯化
在氮气气氛下，将在实施例15中制备的化合物A(化合物[17])(100g，322mmol)与1-丁醇(1.8L)混合，并使之在90℃至100℃下溶解。在85℃至100℃下过滤溶液，将曾经含有该溶液的容器和过滤残余物用1-丁醇(200mL)洗涤。将洗涤液添加至滤液。将滤液冷却至60℃至70℃，然后向其中添加以与此方法相同的方式预先制备的化合物A的晶体(100mg)。将此混合物在60℃至70℃下搅拌2小时，然后经3小时冷却至30℃。将混合物在20℃至30℃下搅拌1小时，然后在0℃至5℃下搅拌4小时。在过滤器上收集析出的固体，将所得固体依次用1-丁醇(200mL)和乙酸乙酯(200mL)洗涤。在减压下干燥所得湿固体以得到化合物A(化合物[17])(91.7g，295mmol)，收率为91.7％。通过粉末X射线衍射等对所得化合物进行分析以确认化合物A。
对以与此方法相同的方式合成的化合物A测定NMR和MS。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.60(s，1H)，8.09(s，1H)，7.12(dd，1H，J＝2.7，2.4Hz)，6.59(brs，1H)，4.16(t，1H，J＝8.2Hz)，4.11-3.91(m，3H)，3.86-3.72(m，1H)，3.68(d，2H，J＝2.1Hz)，3.58(dd，1H，J＝8.1，6.0Hz)，2.71-2.56(m，2H)，2.27-2.09(m，1H)，1.12(d，3H，J＝6.9Hz).
MS：m/z＝311[M+H]+
[实施例17]RR-AOPA(化合物[22])的制备
[化学式168]
步骤1
[化学式169]
在氮气气氛下，在-10℃至0℃下向R-CPBL[6](25.0g，88.7mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加六甲基二硅基胺基锂在THF中的24％溶液(66.3g，93.2mmol)，将混合物在相同温度下搅拌1小时。将此反应混合物滴加至2M盐酸(100mL)，将所得产物用甲苯(200mL)萃取。将所得有机层依次用5％碳酸氢钠水溶液(125mL)和水(125mL)洗涤，然后在减压下浓缩。将甲苯(125mL)添加至浓缩残余物并将混合物浓缩，重复该操作两次以得到RR-AOBL[7]在甲苯中的溶液(69.1g，相当于88.7mol)。将所得RR-AOBL[7]在甲苯中的溶液用于下一步骤，收率设为100％。
将以相同方式合成的粗RR-AOBL[7]在甲苯中的溶液的一部分浓缩干固，然后测定NMR和MS。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.36-7.25(5H，m)，4.54(1H，d，J＝15.7Hz)，4.35-4.30(1H，m)，4.24-4.18(1H，m)，4.13(1H，d，J＝15.7Hz)，3.60(1H，q，J＝7.4Hz)，2.46-2.35(2H，m)，1.10(3H，d，J＝7.4Hz).
MS：m/z＝246[M+H]+
步骤2
[化学式170]
在氮气气氛下，在室温下将粗RR-AOBL[7]在甲苯中的溶液(69.1g，相当于88.7mmol)、DMSO(100mL)和邻苯二甲酰亚胺钾(18.1g，97.6mmol)依次添加至反应容器，将混合物在90℃至110℃下加热搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温附近，然后在添加水(100mL)和甲苯(100mL)后萃取产物。向所得水层中添加5％硫酸氢钾水溶液(500mL)并将混合物用乙酸乙酯(150mL)萃取两次，然后在减压下浓缩。将浓缩残余物通过硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化以得到RR-AOPA[22](25.5g，65.0mol)，从R-CPBL[6]的收率为63.7％。
对获得的RR-AOPA[22]测定NMR和MS。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：13.45(1H，brs)，7.84-7.81(4H，m)，7.39-7.31(4H，m)，7.24(1H，t，J＝7.2Hz)，4.63(1H，d，J＝16.1Hz)，4.33(1H，d，J＝16.1Hz)，3.64-3.57(1H，m)，3.52-3.44(1H，m)，3.36(1H，q，J＝7.5Hz)，2.30-2.15(2H，m)，1.09(3H，d，J＝7.5Hz).
MS：m/z＝393[M+H]+
[实施例18]化合物A(化合物[17])与3，5-二甲基吡唑的共晶(2∶1，摩尔比)(化合物[33])的制备(晶种)
[化学式171]
在氮气气氛下，向化合物A(化合物[17])(70.0g，226mmol)和3，5-二甲基吡唑[32](21.7g，226mmol)中添加乙腈(490mL)，并通过在80℃下加热使混合物溶解。将混合物在65℃下搅拌2小时。在观察到晶体析出后，使混合物逐渐冷却至室温。在冰冷却下搅拌混合物2小时后，在过滤器上收集析出的固体，并将所得固体用冰冷却的乙腈(140mL)洗涤。在减压下干燥所得湿固体以得到化合物A(化合物[17])与3，5-二甲基吡唑的共晶(2∶1，摩尔比)(化合物[33])(75.3g，210mmol)，收率为93.1％。
测定合成的化合物A(化合物[17])与3，5-二甲基吡唑的共晶(2∶1，摩尔比)的NMR、元素分析和差示扫描量热分析。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.98(br s，0.5H)，11.59(br s，1H)，8.08(s，1H)，7.11(dd，1H，J＝3.5，2.2Hz)，6.58(dd，1H，J＝3.5，1.4Hz)，5.73(s，0.5H)，4.16(t，1H，J＝8.3Hz)，4.09-3.93(m，3H)，3.84-3.74(m，1H)，3.70(d，1H，J＝19.0Hz)，3.65(d，1H，J＝19.0Hz)，3.58(dd，1H，J＝8.2，5.9Hz)，2.70-2.58(m，2H)，2.22-2.12(m，1H)，2.12(s，3H)，1.12(d，3H，J＝7.2Hz).
元素分析：C 61.9wt％、H 6.1wt％、N 27.2wt％(理论值：C 62.0wt％、H 6.2wt％、N 27.4wt％)
差示扫描量热分析：
使用差示扫描量热仪DSC-60A(由株式会社岛津制作所制造)以5℃/分钟的升温速率(密封铝盘)进行测定。将该测定中获得的DSC曲线示于图12。该DSC曲线上的吸热峰的焓为100.26J/g，吸热温度为173.66℃，外推起始温度为172.36℃。所得图谱示于图12。
对于合成的化合物A(化合物[17])与3，5-二甲基吡唑的共晶(2∶1，摩尔比)，通过粉末X射线衍射法测定衍射角2θ和衍射强度。所得图谱示于图13。
图13中的各峰如下表中所示。
[表11]
[实施例19]化合物A(化合物[17])与3，5-二甲基吡唑的共晶(2∶1，摩尔比)(化合物[33])的制备
[化学式172]
在氮气气氛下，向SR-MDOP[14](800g，3.29mol)中添加乙腈(8.0L)，然后在75℃下向混合物中滴加DPCN[18](563g，3.45mol)在乙腈(4.8L)中的溶液。用乙腈(0.8L)洗涤所用的滴液漏斗，将洗涤液添加至反应混合物。将反应混合物在75℃下搅拌1.5小时之后，将反应溶液减压浓缩至8.0L。在65℃下向残余物中添加实施例18中合成的化合物A(化合物[17])与3，5-二甲基吡唑的共晶(2∶1，摩尔比)(化合物[33])(80mg)。在65℃下搅拌2小时后，在冰冷却下搅拌混合物2小时。在过滤器上收集析出的固体，并将所得固体用冰冷却的乙腈(2.4L)洗涤。在减压下干燥所得湿固体以得到化合物A(化合物[17])与3，5-二甲基吡唑的共晶(2∶1，摩尔比)(化合物[33])(1070g，2.99mol)，收率为90.8％。
测定合成的化合物A(化合物[17])与3，5-二甲基吡唑的共晶(2∶1，摩尔比)的NMR、元素分析和差示扫描量热分析。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.99(br s，0.5H)，11.59(br s，1H)，8.11(s，1H)，7.11(s，1H)，6.58(d，1H，J＝3.0Hz)，5.73(s，0.5H)，4.16(t，1H，J＝8.4Hz)，4.10-3.92(m，3H)，3.85-3.74(m，1H)，3.70(d，1H，J＝19.1Hz)，3.65(d，1H，J＝19.1Hz)，3.57(dd，1H，J＝7.9，6.1Hz)，2.70-2.58(m，2H)，2.22-2.14(m，1H)，2.12(s，3H)，1.12(d，3H，J＝6.9Hz).
元素分析：C 62.0wt％、H 6.2wt％、N 27.2wt％(理论值：C 62.0wt％、H 6.2wt％、N 27.4wt％)
差示扫描量热分析：
使用差示扫描量热仪DSC-60A(由株式会社岛津制作所制造)以5℃/分钟的升温速率(密封铝盘)进行测定。将该测定中获得的DSC曲线示于图14。该DSC曲线上的吸热峰的焓为78.02J/g，吸热温度为173.81℃，外推起始温度为172.02℃。所得图谱示于图14。
对于合成的化合物A(化合物[17])与3，5-二甲基吡唑的共晶(2∶1，摩尔比)，通过粉末X射线衍射法测定衍射角2θ和衍射强度。所得图谱示于图15。
图15中的各峰如下表中所示。
[表12]
[实施例20]
(A)化合物A(化合物[17])的纯化
[化学式173]
在氮气气氛下，将化合物A(化合物[17])与3，5-二甲基吡唑的共晶(2∶1，摩尔比)(化合物[33])(5.00g，14.0mmol)、BHT(0.15g)和1-丁醇(40mL)混合并在110℃下溶解。将混合物冷却至85℃之后，将预先制备的化合物A(化合物[17])的晶体(5mg)添加至混合物。在85℃下搅拌2小时后，将混合物逐渐冷却至室温，并在室温下搅拌3小时。在过滤器上收集析出的固体，并将所得固体依次用1-丁醇(10mL)和乙酸乙酯(10mL)洗涤。在减压下干燥所得湿固体以得到化合物A(化合物[17])(3.96g，12.8mmol)，收率为91.5％。
测定以相同方式合成的化合物A(化合物[17])的NMR和MS。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.58(br s，1H)，8.08(s，1H)，7.11(dd，1H，J＝3.5，2.3Hz)，6.58(dd，1H，J＝3.5，1.6Hz)，4.16(t，1H，J＝8.4Hz)，4.10-3.94(m，3H)，3.84-3.74(m，1H)，3.70(d，1H，J＝19.0Hz)，3.65(d，1H，J＝18.7Hz)，3.58(dd，1H，J＝8.2，5.9Hz)，2.70-2.59(m，2H)，2.23-2.12(m，1H)，1.12(d，3H，J＝7.2Hz).
MS：m/z＝311[M+H]+
(B)化合物A(化合物[17])的纯化
[化学式174]
将化合物A(化合物[17])以下面的替代方式纯化。
在氮气气氛下，在110℃下将式[33]的化合物(10.0g，27.9mmol)溶解于2-甲基-2-丁醇(150mL)中。在75℃下，将化合物[17]的晶种材料添加至该溶液。将溶液冷却至0-5℃。将固体用2-甲基-2-丁醇(20mL)洗涤、再用乙酸乙酯(20mL)洗涤。在过滤器上收集析出的固体，将所得固体用2-甲基-2-丁醇(20mL)洗涤、再用乙酸乙酯(20mL)洗涤。在减压下干燥所得湿固体以得到化合物[17](7.6g，24mmol)。
[实施例21]Boc-Dab(MeOCO)-OH(化合物[24])的制备
[化学式175]
将氢氧化钠(60.0g，1.5mmol)添加至甲醇(600mL)。将混合物加热至40℃，保持45分钟至所有固体溶解。借助于甲醇(30mL)向所得溶液中逐份添加Boc-GIn-OH(化合物[23])(62.82g，250mmol)。将所得溶液在40℃下搅拌30分钟。滴加溴(15.4mL，300mmol)。在搅拌90分钟后，滴加另一份溴(10.2mL，200mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后让其冷却至室温。
蒸发溶剂以得到固体，将其溶解于水(250mL)，然后添加乙酸乙酯(315mL)。将混合物剧烈搅拌，滴加盐酸水溶液(2M，290mL)直到水相的pH达到2。分离各相，将水相用乙酸乙酯(315mL)萃取。浓缩合并的有机相以得到粗产物[24](71.31g)，纯度达到95％。
将化合物用于下一步骤而不经过进一步纯化。
[实施例22]Boc-Dab(MeOCO)-OH(化合物[24])的制备
[化学式176]
在10-20℃下将固体氢氧化钠(194.9g，4.87mol)逐份添加至甲醇(6L)。在20-25℃下向溶液中添加Boc-Gln-OH[23](600g，2.44mol)。将反应混合物加热至40-45℃。在40-45℃下经1小时向反应混合物中添加次氯酸钠的水溶液(158.4g/L，1.26L，199.6g，2.68mol)。将混合物在40-45℃下搅拌1-3小时。
将反应混合物冷却至20-25℃，添加亚硫酸钠(61.4g，0.49mol)在水(300mL)中的溶液。将混合物搅拌10分钟，然后将其浓缩。将乙酸2-丙酯(1.8L)逐份添加至浓缩残余物并将混合物浓缩干固。向浓缩残余物中添加水(300mL)和乙酸2-丙酯(3L)。在20-25℃下用盐酸水溶液(2M，2.75L；pH 2.56)将pH调节至2-3。分离各相，将水相用乙酸2-丙酯(2x1.5L)萃取。将有机相合并并用水(1.2L)洗涤。分离各相，将有机相浓缩以得到Boc-Dab(MeOCO)-OH[24](669.4g，2.42mol)，HPLC纯度为96.3面积％。
将化合物用于下一步骤而不经过进一步纯化。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ12.47(brs，1H)，7.15-7.05(m，2H)，3.88(td，J＝9.1，4.7Hz，1H)，3.50(s，3H)，3.06-2.96(m，2H)，1.87-1.78(m，1H)，1.70-1.60(m，1H)，1.38(s，9H).化合物显示少量旋转异构体：6.81-6.68(m)，3.82-3.75(m)，1.34(s)。
LC-MS：m/z＝275[M-H]-
[实施例23](S)-2-氨基-4-((甲氧基羰基)氨基)丁酸甲酯盐酸盐(化合物[25])的制备
[化学式177]
在10-20℃下将甲醇(3.5L)添加至化合物[24](669g，2.42mol)浓缩物。将混合物冷却至15-20℃。添加甲醇盐酸盐溶液(42.19重量％，864g，9.99mol)，同时保持温度在15-20℃。将反应混合物在15-20℃下搅拌。
使氮气鼓泡通过反应混合物30分钟以除去氯化氢。将反应混合物浓缩干燥。将甲醇(1L)添加至残余物，将其浓缩干固，以得到化合物[25](555.9g，2.42mol)，HPLC纯度为89.7面积％。
[实施例24](S)-2-氨基-4-((甲氧基羰基)氨基)丁酸甲酯盐酸盐(化合物[25])的制备
[化学式178]
将甲醇(285mL)冷却至-10℃，经30分钟滴加乙酰氯(174mL)。将所得甲醇盐酸盐溶液在0℃下搅拌，添加溶解于甲醇(143mL)中的化合物[24](达到95％纯度，71.31g，245mmol)。在搅拌1小时后，让混合物达到20℃。将混合物搅拌2小时后，LC-MS分析显示化合物[24]完全消耗。
将反应混合物浓缩。添加甲苯(200mL)并将溶液浓缩。用另一份甲苯(200mL)重复此操作以得到化合物[25]。将化合物用于下一步骤而不经过进一步纯化。
[实施例25](S)-2-氨基-4-((甲氧基羰基)氨基)丁酸甲酯盐酸盐(化合物[25])的制备
[化学式179]
将化合物[24](12.4g，40.6mmol)溶解于MeOH(60mL)中。将亚硫酰氯(5.9mL，81mmol)添加至混合物，保持温度在15℃至20℃。将反应物在15-20℃下搅拌21小时之后，使氮气鼓泡通过混合物30分钟。将所得混合物浓缩干燥。添加甲醇(40mL)并将溶液浓缩干固。将残余物与甲苯(2x50mL)共沸以得到化合物[25]，将其用于下一步骤而不经过进一步纯化。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.62(brs，3H)，7.26(t，J＝5.8Hz，1H)，4.02(t，J＝6.6Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.52(s，3H)，3.17-3.08(m，2H)，2.01-1.88(m，2H).
[实施例26](S)-2-(苄基氨基)-4-((甲氧基羰基)氨基)丁酸甲酯盐酸盐(化合物[26-2])的制备
[化学式180]
步骤1
[化学式181]
将甲醇(1.853L)添加至化合物[25](185.3g，817.5mmol)，然后添加三乙基胺(136.7mL，981.0mmol)和苯甲醛(91.4mL，899mmol)。将混合物在20-25℃下搅拌90分钟并冷却至-20℃至-15℃。向混合物中逐份添加硼氢化钠(46.35g，122.6mmol)。将混合物加热至20-25℃，使反应继续21小时。
将反应混合物用水(1.85L)骤冷并搅拌15分钟。在40℃下蒸馏掉甲醇，将乙酸2-丙酯(1.85L)添加至残余物。在分离各相后，将水乳液层用乙酸2-丙酯(1.85L)萃取。将乳液过滤。将合并的有机层用碳酸氢钠水溶液(20％，1.85L)和盐水(1.85L)洗涤。将有机溶液浓缩以得到粗胺[26-1]((S)-2-(苄基氨基)-4-((甲氧基羰基)氨基)丁酸甲酯)(197.3g，703.8mmol)，纯度为92.7面积％。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.35-7.29(m，4H)，7.28-7.25(m，1H)，5.49(brs，1H)，3.82(d，J＝12.9Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.65(s，3H)，3.61(d，J＝12.9Hz，1H)，3.43-3.36(m，1H)，3.30(dd，J＝9.0，4.5Hz，1H)，3.28-3.23(m，1H)，1.95-1.87(m，1H)，1.75-1.65(m，1H).
13C NMR(151MHz，CDCl3)δ175.4，157.1，139.6，128.6，128.5，127.4，59.4，52.4，52.1(2C)，39.1，32.8.
步骤2
[化学式182]
向粗胺[26-1](590.4g，2.11mol)中添加乙酸2-丙酯(5.9L)。将混合物加热至50℃，滴加氯化氢在乙酸2-丙酯中的溶液(17.3重量％，1，066g，184.5g，5.06mol)。将所得悬浮液在50℃下搅拌15分钟，冷却至0-5℃并搅拌1小时。
将悬浮液过滤，将滤饼用冷乙酸2-丙酯(2x500mL)洗涤，并在45-50℃、减压下干燥以得到粗化合物[26-2](520.6g，1.64mol)，纯度为97.5面积％。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.37(brs，1H)，9.85(brs，1H)，7.63-7.53(m，2H)，7.46-7.37(m，3H)，7.26(t，J＝5.9Hz，1H)，4.20(d，J＝13.0Hz，1H)，4.13(d，J＝13.1Hz，1H)，4.06-4.00(m，1H)，3.72(s，3H)，3.52(s，3H)，3.16(dq，J＝13.6，5.9Hz，1H)，3.07(dq，J＝13.7，6.9Hz，1H)，2.18(dq，J＝13.5，7.3Hz，1H)，2.05(dq，J＝14.0，7.8Hz，1H).
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ168.9，156.7，131.5，130.5(2C)，129.1，128.6(2C)，56.4，52.9，51.4，49.1，36.5，29.0.
LC-MS：m/z＝281[M+H]+
步骤3
[化学式183]
将粗盐酸盐[26-2](1.100kg)添加至2-丙醇(14L)。将混合物回流并搅拌15分钟，然后将其冷却至0-5℃并搅拌1小时。
将固体过滤出并用冷乙酸2-丙酯(2x500mL)洗涤，然后在45-50℃、减压下干燥以得到化合物[26-2](1.063kg)，HPLC纯度为99.5面积％。
[实施例27](S)-2-((R)-N-苄基-2-氯丙酰氨基)-4-((甲氧基羰基)氨基)丁酸甲酯(化合物[27])的制备
[化学式184]
步骤1
[化学式185]
在60-65℃下经45分钟向(2R)-2-氯丙酸[4](162g，1.49mol)中添加亚硫酰氯(119.2mL，195.3g，1.642mol)。将混合物加热至85℃并搅拌2小时，然后加热至100℃，保持3小时。
在氮气流下将反应混合物在常压下蒸馏。在105-110℃下收集主馏分以得到液体状的化合物[5](118.24g，931.3mmol)，HPLC纯度为99面积％并且通过手性HPLC测定的对映体纯度为96.5面积％。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ4.66(q，J＝7.0Hz，1H)，1.82(d，J＝7.1Hz，3H).
步骤2
[化学式186]
向化合物[26-2](250.0g，789.2mmol)在甲苯(1.25L)中的悬浮液中添加碳酸钾(327.1g，2.367mol)在水(300mL)中的溶液。将混合物在20-25℃下搅拌直到全部固体溶解。将混合物冷却至-5至0℃，滴加化合物[5](110g，868mmol)在甲苯(220mL)中的溶液，同时保持反应混合物的温度为0℃以下。将反应混合物在-5℃至0℃下搅拌3小时之后，进一步添加化合物[5](20.04g，157.8mmol)在甲苯(40mL)中的溶液，同时维持反应混合物的温度为0℃以下。
将水(1.25L)添加至反应混合物。在搅拌15分钟后，分离各相，将水相用甲苯(2x500mL)萃取。过滤合并的有机相，将溶剂减压蒸发以得到化合物[27](312.79g，843.46mmol)，HPLC纯度为97.90面积％。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.59-7.13(m，5H)，4.92-4.26*[m，5H；4.86(d，J＝17.0Hz)，4.80-4.62(m)，4.58-4.53(d，J＝16.9Hz)，4.52(q，J＝6.6Hz)，4.49-4.44(m)，4.30(t，J＝6.8Hz)]，3.70*(s，2.3H)，3.64(s，3H)，3.55*(s，0.7H)，3.28-3.01(m，2H)，2.28(dq，J＝13.9，6.8Hz，1H)，2.01-1.84(m，1H)，1.76*(d，J＝6.4Hz，0.7H)，1.64*(d，J＝6.5Hz，2.3H).*表示旋转异构体峰。
LC-MS：m/z＝371[M+H]+
[实施例28](S)-2-((R)-N-苄基-2-氯丙酰氨基)-4-((甲氧基羰基)氨基)丁酸甲酯(化合物[27])的制备
[化学式187]
步骤1
[化学式188]
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经15分钟将草酰氯(13.0mL，150mmol)滴加至N，N-二甲基甲酰胺(23.2mL，300mmol)在乙腈(300mL)中的溶液，同时保持温度在-10℃至0℃。在0℃下搅拌45分钟后，滴加(2R)-2-氯丙酸[4](11.0mL，125mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后冷却至-10℃。
步骤2
[化学式189]
在0℃下将N，N-二异丙基乙胺(17.4mL，100mmol)和2，6-二甲基吡啶(34.8mL，300mmol)添加至化合物[26-2](33.35g，100mmol)在乙腈(85mL)中的悬浮液。经10-15分钟将所得溶液滴加至步骤1中获得的反应混合物(其包含酸性氯化物[5])，同时维持内部温度为0℃以下。将混合物搅拌30分钟。
通过滴加盐酸水溶液(2M，200mL)使反应混合物骤冷，然后添加甲苯(165mL)和乙酸乙酯(165mL)。将两相混合物剧烈搅拌10分钟。将有机相与酸性水相分离，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以得到粗产物(39.5g)。添加乙腈(100mL)，将混合物浓缩。HPLC分析显示以97∶3的非对映体比形成产物[27]。
[实施例29]RR-MDDO(化合物[9])的制备
[化学式190]
将乙腈(240mL)添加至化合物[27](24.07g，63.1mmol，按照从酰化步骤的理论收率为100％计算)。添加碳酸铯(61.7g，189.3mmol)。将所得悬浮液在20-25℃下剧烈搅拌15小时。添加MeOH(48mL)。
将悬浮液浓缩至一半体积。将铯盐过滤出并用甲苯(3x40mL)洗涤，将滤液浓缩至达到25mL。通过添加(3g)助滤剂使溶液变得澄清，随后将其过滤出。使所得溶液在2℃至6℃过夜结晶。将析出物过滤出并用甲苯(3x4mL)洗涤。在30℃、减压下干燥产物以得到化合物[9](9.31g，38.1mmol)，HPLC纯度为98.85面积％并且通过手性HPLC测定的对映体纯度为99.55面积％。
[实施例30]RR-MDDO(化合物[9])的制备
[化学式191]
经20分钟将在庚烷中的2-甲基-2-丁醇锂(40重量％，401.33mL，1.245mol)添加至乙腈(535mL)，同时保持温度在-10℃至-5℃。经60分钟滴加化合物[27](167.5g，415.2mmol)在乙腈(230mL)中的溶液。将混合物在0-5℃下搅拌5小时。
将混合物冷却至0℃以下，将氯化钠水溶液(饱和，330mL)和乙酸2-丙酯(790mL)添加至混合物。接下来，添加柠檬酸的水溶液(50重量％，159g)以调节至pH 5-6。在搅拌20分钟后，分离各相，并用乙酸2-丙酯(2x263mL)萃取水相。将合并的有机相在减压下浓缩至一半体积并用氯化钠水溶液(饱和，263mL)洗涤。将有机相浓缩并添加甲苯(800mL)。将溶液浓缩至每克产物6mL，基于100％理论收率。
将所得溶液加热至60℃，然后让其冷却。在40℃下向其中加入晶种并冷却至20-25℃。然后将庚烷(304mL，3mL/g)滴加至搅拌混合物。在完成添加后，将混合物在20℃下搅拌1小时。过滤出析出的固体。将固体用甲苯和庚烷(1∶2)的混合物(202mL)洗涤并在40℃、减压下干燥以得到化合物[9](70.39g，288.1mmol)，HPLC纯度为98.53面积％并且通过手性HPLC测定的对映体纯度为97.93面积％。
将产物在50℃下在甲苯(每克产物1.5mL)中搅拌1小时。在20℃下将固体过滤出并用甲苯(2x15mL)清洗并在40℃、减压下干燥。获得产物[9](64.79g，265.2mmol)，HPLC纯度为99.78面积％并且通过手性HPLC测定的对映体纯度为99.56面积％。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.34-7.26(m，5H)，6.51(brs，1H)，4.86(d，J＝15.5Hz，1H)，3.99(d，J＝15.5Hz，1H)，3.27(q，J＝7.5Hz，1H)，3.24-3.20(m，1H)，3.15(ddt，J＝10.0，8.1，2.3Hz，1H)，2.05(ddd，J＝13.3，6.8，2.5Hz，1H)，2.01(dt，J＝13.3，8.6Hz，1H)，1.29(d，J＝7.5Hz，3H).
13C NMR(151MHz，CDCl3)δ174.2，169.8，136.4，128.8(2C)，128.3(2C)，127.8，65.8，55.8，44.5，38.3，30.7，9.8.
LC-MS：m/z＝245[M+H]+
[实施例31]SR-MDBN(化合物[10])的制备
[化学式192]
在-5℃至0℃的温度下将氢化铝锂在四氢呋喃/甲苯(2.4∶1)中的溶液(15重量％，217.5mL，193.55g，765mmol)滴加至无水四氢呋喃(374mL)。在搅拌10分钟后，滴加三甲基氯硅烷(83.11g，97.1mL，765mmol)，将混合物搅拌10分钟，同时保持温度在-5℃至0℃。然后滴加化合物[9](74.8g，306.2mmol)在无水四氢呋喃(748mL)中的溶液。在30分钟后，中断冷却，将反应混合物加热至45-50℃。将反应混合物搅拌2小时，然后在45-50℃下进一步滴加氢化铝锂在四氢呋喃/甲苯(2.4∶1)中的溶液(15重量％，87mL，77.4g，306.2mmol)。在进一步搅拌18小时后，在45-50℃下进一步滴加氢化铝锂在四氢呋喃/甲苯(2.4∶1)中的溶液(15重量％，43.5mL，38.7g，153mmol)，将所得混合物在相同温度下搅拌19小时。
将反应混合物冷却至0℃，然后滴加水(46.5mL)。将四氢呋喃(500mL)添加至所得浆料。然后添加氢氧化钠水溶液(15重量％，46.5mL，6.98g，174mmol)并进一步添加水(139.5mL)至悬浮液。让混合物达到室温，然后添加Celite(注册商标)助滤剂和硫酸钠(60g)。继续搅拌15分钟。经Celite(注册商标)助滤剂床过滤出固体。将滤饼用四氢呋喃(4x250mL)洗涤，将滤液减压浓缩以得到产物[10](64.71g，299.1mmol)，HPLC纯度为92.37面积％并且通过手性GC测得的对映体纯度为99.45面积％。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.33-7.27(m，4H)，7.23-7.19(m，1H)，3.62(d，J＝13.1Hz，1H)，3.58(d，J＝13.0Hz，1H)，3.20(dd，J＝7.5，6.5Hz，1H)，2.95(s，2H)，2.82(dd，J＝7.7，6.7Hz，2H)，2.66(dd，J＝6.5，5.5Hz，1H)，2.39(pd，J＝7.1，5.4Hz，1H)，2.17(dt，J＝13.1，7.5Hz，1H)，1.76(dt，J＝13.4，6.8Hz，1H)，1.12(d，J＝7.0Hz，3H)，1.68(brs，1H).
13C NMR(151MHz，CDCl3)δ139.2，128.7，128.4，126.9，75.7，57.8，55.7，48.9，45.6，35.9，35.8，15.6.
LC-MS：m/z＝217[M+H]+
[实施例32](3S，4R)-1-苄基-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷草酸盐(化合物[11-2])的制备
[化学式193]
将草酸(0.082g)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液滴加至化合物[10](0.180g)在四氢呋喃(2.0mL)中的溶液。
过滤出形成的析出物并在减压下干燥以得到化合物[11-2](0.204g)。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.33-7.27(m，4H)，7.26-7.21(m，1H)，3.74(d，J＝13.0Hz，1H)，3.52(d，J＝13.0Hz，1H)，3.29(d，J＝12.7Hz，1H)，3.24(ddd，J＝11.4，7.8，5.5Hz，1H)，3.16-3.09(m，2H)，3.02(d，J＝12.7Hz，1H)，2.68(dd，J＝6.7，3.8Hz，1H)，2.36-2.27(m，1H)，2.03(ddd，J＝12.9，7.2，5.5Hz，1H)，1.16(d，J＝7.1Hz，3H).
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ164.2，137.8，128.4，128.2，126.9，73.6，56.2，53.7，46.1，43.5，34.6，30.2，15.9.
[实施例33](3S，4R)-1-苄基-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷半草酸盐(化合物[11-3])的制备
[化学式194]
步骤1
将化合物[10](52.47g，218.3mmol)溶解于2-丙醇(367mL)中并将混合物加热至60℃。经2小时滴加草酸(9.83g，109.1mmol)在2-丙醇(157mL)中的溶液，同时保持温度在60℃。在完成滴加后，将混合物在60℃下搅拌25分钟，然后向其中加入化合物[11-3]的晶体作为晶种。
在60℃下进一步搅拌35分钟后，在相同温度下将形成的悬浮液过滤，并将固体在20-25℃下用2-丙醇(2x25mL)洗涤。在40℃、减压下干燥产物以得到化合物[11-3](48.65g，186.14mmol)，HPLC纯度为99.12面积％并且通过手性HPLC测得的对映体纯度为99.6面积％。
1H NMR(600MHz，D2O)δ7.45-7.36(m，5H)，3.76(d，J＝12.2Hz，1H)，3.71(d，J＝12.2Hz，1H)，3.52(d，J＝13.2Hz，1H)，3.42(t，J＝7.9Hz，1H)，3.33(ddd，J＝12.5，7.8，5.0Hz，1H)，3.27-3.20(m，2H)，2.86(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，2.48(ddt，J＝11.7，9.4，7.9Hz，2H)，2.24(ddd，J＝13.5，6.9，5.0Hz，1H)，1.17(d，J＝7.2Hz，3H).
13C NMR(151MHz，D2O)δ176.25，138.73，132.28(2C)，131.62(2C)，130.73，76.91，58.99，57.34，48.48，46.69，37.54，34.33，17.38.
步骤2A
(3S，4R)-1-苄基-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷半草酸盐(化合物[11-3])的浆料搅拌
[化学式195]
将半草酸盐[11-3](48.5g，185.6mmol)在20-25℃下在水和2-丙醇的混合物(1∶24，303mL)中搅拌5小时。将混合物冷却至-5℃至0℃并搅拌1小时。
将悬浮液在0℃下过滤并用冷2-丙醇(2x8mL)洗涤。在40℃、减压下干燥固体以得到产物[11-3](45.95g，175.8mmol)，HPLC纯度为99.50面积％并且通过手性GC测得的对映体纯度为99.93面积％。
步骤2B
(3S，4R)-1-苄基-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷半草酸盐(化合物[11-3])的重结晶
[化学式196]
在回流温度下将半草酸盐[11-3](5g，19.1mmol)溶解于2-丙醇(34mL)和水(0.75mL)的混合物。在完全溶解后，将其蒸发至一半体积。添加2-丙醇(20mL)，然后将其蒸发。将此操作重复两次并将混合物在0-5℃下在2-丙醇(15mL)中搅拌1小时。将产物过滤并用2-丙醇(1.5mL)洗涤两次。在40℃、减压下干燥固体以得到重结晶的产物[11-3](4.755g，18.2mmol)。
[实施例34]
(A)SR-MDBP(化合物[13])的制备
[化学式197]
将磷酸钾(8.12g，38.3mmol)添加至化合物[11-3](5.00g，19.1mmol)、CPPY[12](2.95g，19.2mmol)、水(20mL)和2-丙醇(25mL)的混合物。将反应混合物在75℃下搅拌4.5小时并冷却至30℃。
除去水层，将所得粗SR-MDBP[13]在含水2-丙醇中的溶液用于下一步骤，收率设为100％。
(B)SR-MDBP(化合物[13])的制备
[化学式198]
以下面的替代方式制备化合物[13]。将磷酸钾(8.12g，38.3mmol)和氢氧化钾(5.01g，40.2mmol)的45％水溶液添加至化合物[11-3](10.0g，38.3mmol)、CPPY[12](5.91g，38.5mmol)、水(40mL)和2-丙醇(50mL)的混合物。将反应混合物在75℃下搅拌18小时并冷却至40℃。
除去水层，将所得粗SR-MDBP[13]在含水2-丙醇中的溶液用于下一步骤，收率设为100％。
[实施例35]
(A)SR-MDOP(化合物[14])的制备
[化学式199]
向粗SR-MDBP[13](19.1mmol)在含水2-丙醇中的溶液中继续添加纯净水(15mL)、甲酸(3.61mL，95.7mmol)和5％钯/碳(0.67g，53wt％水分含量)。将反应混合物在55℃下搅拌15小时。
将反应混合物冷却至室温，过滤出钯/碳并用2-丙醇和水的混合物(9∶1，12mL)清洗。向合并的滤液中添加氢氧化钠水溶液(8M，15mL)、氯化钠(7.5g)、2-丙醇(15mL)和甲苯(55mL)。分离各层，将有机层用盐水(20重量％，10mL)洗涤并浓缩。将残余物(25g)用甲苯和2-丙醇的混合物(1∶1，35mL)稀释并过滤。将所得溶液在50℃下浓缩得到残余物(～25g)。进行添加甲苯(35mL)并在50℃下浓缩而得到残余物(～25g)的操作两次，在此期间形成固体。
将甲苯添加至浓缩浆料(～25g)以调节浆料的总重量至48g。将浆料在4℃下保持16小时，然后在0℃下搅拌30分钟。过滤浆料，将滤饼用甲苯(14mL)洗涤。在50℃、减压下干燥固体以得到SR-MDOP[14](4.21g，17.3mmol)。
(B)SR-MDOP(化合物[14])的制备
[化学式200]
以下面的替代方式制备化合物[14]。向粗SR-MDBP[13](76.5mmol)在含水2-丙醇中的溶液中添加纯净水(77mL)、甲酸(11.5mL，306mmol)，然后添加钯/硅胶(Pd含量0.20mmol/g，3.8g，0.765mmol)。将反应混合物在55℃下搅拌22小时。
将反应混合物冷却至室温，过滤出钯/硅胶并用2-丙醇和水的混合物(9∶1，60mL)清洗。向合并的滤液中添加氢氧化钠水溶液(8M，57mL)、氯化钠(29.1g)和甲苯(199mL)。将各层分离，将有机层用盐水(20重量％，38mL)洗涤并浓缩。将残余物(70g)用甲苯和2-丙醇的混合物(1∶1，140mL)稀释并浓缩。将残余物(100g)用甲苯和2-丙醇的混合物(1∶1，140mL)稀释并过滤。将所得溶液浓缩。将残余物(80g)用甲苯(140mL)稀释并浓缩直到看见析出。将混合物在50℃下搅拌1小时并浓缩至120g的残余物。将残余物用甲苯(140mL)稀释、浓缩至120g的残余物并用甲苯(92mL)稀释。将浆料在4℃下保持4天，然后在0℃下搅拌90分钟。过滤浆料，将滤饼用甲苯(50mL)洗涤。在50℃、减压下干燥固体以得到SR-MDOP[14](17.3g，71.1mmol)。
[实施例36]SR-ZMDB-OX(化合物[29])的制备
[化学式201]
在氮气气氛下，在50℃下将SR-ZMDB[28](10.0g，28.5mmol)(化合物[28]按照实施例42至50中的方法合成)在四氢呋喃(40mL)和甲苯(10mL)中的溶液滴加至草酸(2.84g，31.4mmol)在四氢呋喃(50mL)中的搅拌溶液。当已添加约50％的SR-ZMDB[28]时，向反应混合物中加入化合物[29](5mg)作为晶种，继续添加直至完成。将所得混合物在50℃下老化30分钟，用四氢呋喃(20mL)稀释并冷却至20℃。进一步添加四氢呋喃(20mL)。继续在20℃下搅拌11小时。
将结晶混合物在0℃下老化1小时，过滤出析出的固体。将所得固体用冷四氢呋喃(40mL)洗涤。在30℃、减压下干燥固体以得到化合物[29](11.1g，25.2mmol)。
1H-NMR(D2O，内标d4-TMSP)δ7.71-7.05(m，10H)，5.30-4.98(m，2H)，4.56-1.98(m，11H)，1.28-0.98(m，3H).
13C NMR(151MHz，DMSO-d6)δ164.2，154.2，153.9，136.6，136.5，133.2，132.7，130.0，129.8，128.8，128.7，128.5，128.4，128.2，127.9，127.6，73.6，73.4，66.1，65.6，57.6，55.5，55.1，52.6，52.4，51.7，51.2，37.3，36.5，35.5，34.6，15.2，15.0.
元素分析：C 65.5重量％、H 6.3重量％和N 6.3重量％
理论值：C 65.4重量％、H 6.4重量％和N 6.4重量％
[实施例37](3S，4R)-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷草酸盐(化合物[30-1])的制备
[化学式202]
将SR-ZMDB-OX[29](50mg，0.11mmol)和10％钯/碳(5mg，水分含量53.4重量％)在水(1mL)和2-甲基-2-丙醇(1mL)中的浆料在30℃下用氢气(3bar)处理2小时。
将氢气气氛置换为氩气气氛，借助于水(0.5mL)经Celite(注册商标)过滤混合物。将合并的滤液浓缩并在减压下干燥以得到化合物[30-1](24mg，0.11mmol)。
1H NMR(600MHz，D2O，内标d4-TMSP)δ4.17(dd，J＝10.7，8.8Hz，1H)，3.99(dd，J＝14.2，1.4Hz，1H)，3.73(d，J＝14.2Hz，1H)，3.65(dd，J＝10.7，6.9Hz，1H)，3.58(ddd，J＝12.7，8.7，4.2Hz，1H)，3.48(ddd，J＝12.2，9.8，7.1Hz，1H)，3.17(dqd，J＝8.8，7.3Hz，6.9Hz，1H)，2.84(dddd，J＝15.1，7.2，4.2，1.4Hz，1H)，2.50(dt，J＝15.0，9.3Hz，1H)，1.29(d，J＝7.3Hz，3H).
13C NMR(151MHz，D2O)6175.9，78.0，51.6，51.1，46.7，37.8，37.4，16.6.
[实施例38](3S，4R)-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷草酸盐(化合物[30-1])的制备
[化学式203]
步骤1
[化学式204]
将SR-ZMDB[28](350mg，1.00mmol)和10％钯/碳(35mg，水分含量53.4重量％)在乙醇(3mL)中的混合物在50℃下用氢气(3bar)处理2小时。
步骤2
[化学式205]
将氢气气氛置换为氩气气氛。借助于乙醇(0.75mL)将来自步骤1的反应混合物通过0.2μm PTFE针头过滤器过滤，并在搅拌下滴加至草酸(100mg，1.10mmol)在乙醇(0.75mL)中的溶液。将所得混合物升温至50-60℃并保持5分钟，在20℃下老化20小时。
将混合物过滤，将收集的固体用乙醇(0.30mL)洗涤，并在50℃、减压下干燥以得到化合物[30-1](205mg，0.947mmol)。
1H NMR(600MHz，D2O，内标d4-TMSP)δ4.17(dd，J＝10.7，8.8Hz，1H)，3.99(dd，J＝14.2，1.4Hz，1H)，3.73(d，J＝14.2Hz，1H)，3.65(dd，J＝10.7，6.9Hz，1H)，3.58(ddd，J＝12.7，8.7，4.2Hz，1H)，3.48(ddd，J＝12.2，9.8，7.1Hz，1H)，3.17(dqd，J＝8.8，7.3Hz，6.9Hz，1H)，2.84(dddd，J＝15.1，7.2，4.2，1.4Hz，1H)，2.50(dt，J＝15.0，9.3Hz，1H)，1.29(d，J＝7.3Hz，3H).
13C NMR(151MHz，D2O)δ175.9，78.0，51.6，51.1，46.7，37.8，37.4，16.6.
[实施例39](3S，4R)-3-甲基-1，6-二氮杂螺[3.4]辛烷二琥珀酸盐(化合物[30-2])的制备
[化学式206]
步骤1
[化学式207]
将SR-ZMDB[28](5.38kg，15.4mol)溶解于无水乙醇(31.6kg)中。添加10％钯/碳(0.248kg)，接着添加冰醋酸(2.29kg，38.1mol)和水(0.284kg)。通过进行若干次排空-氮气吹扫循环使反应器体系惰性化后，施用氢气(2.8-3.1bar)18小时。
释放压力并用氮气吹扫反应器。在Celite(注册商标)助滤剂床上过滤出催化剂，所述助滤剂已用乙醇饱和。将滤饼用乙醇(10kg)洗涤。将滤液减压浓缩至30-35L以得到粗产物[31]。
步骤2
[化学式208]
将琥珀酸(4.261kg，36.08mol)溶解于无水乙醇(49.7kg)中。添加约5％的来自步骤1的粗产物[31]。当产物开始析出时(加入晶种或不加入晶种)，添加剩余的浓缩物。将混合物在20-25℃下搅拌1小时，然后在-2至2℃下搅拌2小时。
将产物过滤出并用冷乙醇(2x13.7kg)洗涤。在减压下干燥产物以得到化合物[30-2](5.143kg，14.19mol)，HPLC纯度为99.3面积％。
1H NMR(600MHz，D2O，内标d4-TMSP)δ4.18(dd，J＝10.7，8.9Hz，1H)，3.97(dd，J＝14.3，1.4Hz，1H)，3.74(d，J＝14.3Hz，1H)，3.64(dd，J＝10.8，6.8Hz，1H)，3.58(ddd，J＝12.6，8.6，4.2Hz，1H)，3.47(ddd，J＝12.3，9.9，7.1Hz，1H)，3.15(ddd，J＝8.9，7.3，6.8Hz，1H)，2.84(dddd，J＝15.1，7.1，4.3，1.4Hz，1H)，2.56-2.47(m，9H)，1.28(d，J＝7.3Hz，3H).
13C NMR(151MHz，D2O)δ182.8，78.0，51.6，51.1，46.8，37.8，37.6，34.3，16.6.
[实施例40]SR-MDOP(化合物[14])的制备
[化学式209]
将CPPY[12](1.697kg，11.05mol)和化合物[30-2](4.000kg，11.04mol)混合，添加熔融的2-甲基-2-丙醇(13.0kg)。将所得浆料升温至28℃。添加磷酸钾(4.92kg，23.2mol)在水(13.0kg)中的溶液、再添加氢氧化钾水溶液(45重量％，5.5kg，44mol)。将反应混合物在40-50℃下搅拌22小时。
添加甲苯(16L)并将反应混合物的温度降低至20-30℃。将有机层用盐水(饱和，12.2kg)和水(4.1kg)的混合物洗涤。将有机层减压浓缩至体积不超过16L。将2-甲基-2-丙醇(7.42kg)和甲苯(8L)添加至反应器并将混合物减压浓缩至体积不超过16L。将2-甲基-2-丙醇(9.04kg)和甲苯(10L)添加至残余物。将混合物在35-40℃下过滤并将溶液减压浓缩至体积不超过16L。将残余物加热至45-50℃并添加甲苯(16L)。将混合物在45-50℃下老化1小时，然后将其减压浓缩至体积不超过16L。将甲苯(16L)添加至浆料，其在0-5℃下老化超过1小时。
将形成的析出物过滤出，将滤饼用甲苯(8L)和庚烷(8L)洗涤。在50℃、减压下干燥固体20小时以得到SR-MDOP[14](2.445kg，10.05mol)，HPLC纯度为95.25％。
[实施例41]化合物[17]的制备
[化学式210]
将化合物[14](2.38kg，9.78mol)悬浮于乙腈(22.4kg)中。添加三乙基胺(98.8g，0.976mol)并将浆料加热至45-55℃。在1小时期间内借助于另外的乙腈(2.2kg)添加DPCN[18](1.68kg，10.3mol)在乙腈(13.4kg)中的溶液。将反应混合物在45-55℃下搅拌2.5小时。
将乙醇(2L)投入反应混合物，减压浓缩至不超过24L的体积。将乙醇(24L)添加至残余物，将溶液加热至35-40℃。借助于乙醇(2L)通过精细过滤器对所得溶液进行净化过滤。将所得透明溶液减压浓缩至体积不超过24L。将乙醇(24L)添加至所得浆料。将浆料减压浓缩至体积不超过24L。将乙醇(4L)添加至浆料。将浆料减压浓缩至体积为19L。使结晶混合物在0-10℃下老化2小时。
将形成的析出物过滤出，将滤饼用乙醇(10L)洗涤。在减压下干燥产物20小时以得到化合物[17](3.11kg，8.73mol)的乙醇合物，HPLC纯度为99.85％。
将1-丁醇(43.7kg)添加至化合物[17](3.10kg)的乙醇合物。将混合物升温至90-95℃并老化2小时。在1小时内将溶液冷却至70-72℃，加入化合物[17](14.6g，47.0mmol)作为晶种，并在12小时的期间内冷却至8℃。
将形成的析出物过滤出，将滤饼用1-丁醇(5.2kg)和乙酸乙酯(6L)洗涤。在55-65℃、减压下干燥固体22小时以得到化合物[17](2.46kg，7.93mol)，HPLC纯度为99.91面积％。
[实施例42]S-MABB-HC(化合物[36])的制备
[化学式211]
步骤1
[化学式212]
在氮气气氛下，在室温下将S-BAPO[37](35.0g，212mmol)添加至水(175mL)中。在室温下向所得悬浮液中添加甲苯(53mL)和碳酸钾(32.2g，233mmol)。在室温下向所得溶液中滴加TBBA(434.4g，223mmol)，然后用甲苯(17mL)洗涤所用的滴液漏斗并将洗涤液加入反应混合物中。将反应混合物在65℃下搅拌21小时，然后冷却至室温。将甲苯(105mL)添加至反应混合物中并接着搅拌混合物后，分离出有机层。用水(175mL)洗涤所得有机层，除去水层，然后在减压下除去有机层中的溶剂。将甲苯(105mL)添加至残余物并浓缩甲苯溶液。再重复此操作两次，以得到S-BBMO[38]的甲苯溶液(74.0g，理论上212mmol)。将所得S-BBMO[38]的甲苯溶液用于下一步骤，收率设为100％。
将通过相同方法制备的S-BBMO[38]的粗产物浓缩干固，然后测定NMR和MS。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.36-7.13(5H，m)，4.26(1H，dd，J＝6.8，3.9Hz)，3.72(2H，dd，J＝14.2，6.8Hz)，3.47-3.38(1H，m)，3.30-3.08(3H，m)，2.79(1H，sext，J＝6.8Hz)，1.35(9H，s)，0.96(3H，d，J＝6.8Hz).
MS：m/z＝280[M+H]+
步骤2
[化学式213]
在氮气气氛下，在室温下向S-BBMO[38]的甲苯溶液(74.0g，212mmol)中依次添加甲苯(200mL)、四氢呋喃(35mL)和三乙基胺(25.7g，254mmol)。在0℃下向混合物中滴加甲磺酰氯(26.7g，233mmol)，然后用甲苯(10mL)洗涤所用的滴液漏斗并将洗涤液添加至反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并进一步在65℃下搅拌22小时，然后冷却至室温。将碳酸氢钠水溶液(105mL)添加至反应混合物中接着搅拌混合物之后，分离出有机层。用水(105mL)洗涤所得有机层，除去水层，然后在减压下除去有机层中的溶剂。将甲苯(105mL)添加至残余物并浓缩甲苯溶液。再重复此操作两次，以得到R-BCAB[39]的甲苯溶液(75.3g，理论上212mmol)。将所得R-BCAB的甲苯溶液用于下一步骤，收率设为100％。
将通过相同方法制备的R-BCAB的粗产物浓缩干固，然后测定NMR和MS。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.28-7.11(5H，m)，4.24-4.11(1H，m)，3.80(2H，d，J＝3.6Hz)，3.24(2H，d，J＝3.6Hz)，2.98-2.78(2H，m)，1.46-1.37(12H，m).
MS：m/z＝298[M+H]+
步骤3
[化学式214]
在氮气气氛下，在室温下向R-BCAB[39]的甲苯溶液(75.3g，212mmol)中添加四氢呋喃(88.0mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(42.0mL)。在0℃下向所得溶液中滴加双(三甲基硅基)氨基锂/四氢呋喃溶液(195mL，233mmol)，然后用四氢呋喃(17.0mL)洗涤所用的滴液漏斗并将洗涤液添加至反应混合物。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后升温至室温。在将水(175mL)和甲苯(175mL)添加至反应混合物中接着搅拌混合物之后，分离出有机层。依次用氯化铵水溶液(175mL)和水(175mL)洗涤所得有机层，在减压下除去有机层中的溶剂。将乙酸乙酯(175mL)添加至残余物并浓缩乙酸乙酯溶液。再重复此操作两次，以得到S-MABB[40]的乙酸乙酯溶液(66.5g，理论上212mmol)。将所得S-MABB的乙酸乙酯溶液用于下一步骤，收率设为100％。
将通过相同方法制备的S-MABB[40]的粗产物浓缩干固，然后测定NMR和MS。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.28-7.25(10H，m)，3.75(1H，d，J＝12.7Hz)，3.68(1H，d，J＝1.4Hz)，3.66(1H，d，J＝6.7Hz)，3.46(2H，d，J＝12.7Hz)，3.30-3.17(2H，m)，2.95(1H，dd，J＝6.2，1.2Hz)，2.77(1H，dd，J＝6.1，2.2Hz)，2.65-2.55(1H，m)，2.48-2.40(2H，m)，1.35(9H，s)，1.35(9H，s)，1.12(3H，d，J＝7.2Hz)，1.09(3H，d，J＝6.2Hz).
MS：m/z＝262[M+H]+
步骤4
[化学式215]
在氮气气氛下，向S-MABB[40]的乙酸乙酯溶液(66.5g，理论上212mmol)中添加乙酸乙酯(175mL)和活性炭(3.5g)，然后将混合物在室温下搅拌2小时。通过过滤除去活性炭，用乙酸乙酯(175mL)洗涤过滤器上的残余物。将洗涤液添加至滤液。在0℃下向该溶液中加入根据本文中描述的方法制备的S-MABB-HC晶体(17.5mg)，然后在0℃下向其中滴加4M盐酸/乙酸乙酯(53.0mL，212mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌17小时，然后在过滤器上收集析出的固体并用乙酸乙酯(70mL)洗涤。在减压下干燥所得的湿固体以得到S-MABB-HC[36](48.3g，162mmol，收率：76.4％)。
测定通过相同方法制备的S-MABB-HC[36]的NMR、MS和Cl含量。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.08(1H，br s)，10.94(1H，br s)，7.52-7.42(10H，m)，5.34(1H，t，J＝8.4Hz)，4.90(1H，br s)，4.45-4.10(5H，m)，3.92-3.49(3H，br m)，3.10-2.73(2H，br m)，1.35(9H，s)，1.29(9H，s)，1.24(3H，d，J＝6.7Hz)，1.17(3H，d，J＝7.4Hz).
MS：m/z＝262[M+H-HCl]+
Cl含量(离子色谱法)：11.9％(理论上：11.9％)
[实施例43]S-MACB-HC(化合物[41])的制备
[化学式216]
在氮气气氛下，在室温下向S-MABB-HC[36](5.0g，16.8mmol)在甲醇(15.0mL)中的溶液中添加5％钯/碳(由川研精细化学公司制造，PH型，54.1％水分含量，1.0g)。反应容器用氢气填充，在0.4MPa的氢气压力下将反应混合物在室温下搅拌12小时，用氮气置换反应容器中的氢气，然后通过过滤除去5％钯/碳。用甲醇(10mL)洗涤反应容器和5％钯/碳。将洗涤液加入滤液中以得到S-MACB-HC[41]的甲醇溶液(24.8g，理论上16.8mmol)。将所得S-MACB-HC[41]的甲醇溶液用于下一步骤，收率设为100％。
将通过相同方法制备的S-MACB-HC[41]的粗产物浓缩干固，然后测定NMR和MS。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.60(br s，1H)，4.97(d，1H，J＝9.2Hz)，4.61(d，1H，J＝8.4Hz)，4.01(dd，1H，J＝10.0，8.4Hz)，3.78-3.74(m，1H)，3.54(dd，1H，J＝9.6，8.4Hz)，3.35(dd，1H，J＝10.0，6.0Hz)，3.15-3.03(m，1H)，3.00-2.88(m，1H)，1.49(s，9H)，1.47(s，9H)，1.22(d，3H，J＝6.8Hz)，1.14(d，3H，J＝7.2Hz).
MS：m/z＝172[M+H]+(游离形式)
[实施例44]S-ZMAB(化合物[42])的制备
[化学式217]
在氮气气氛下，在室温下向S-MACB-HC[41]的甲醇溶液(24.8g，理论上16.8mmol)中滴加N，N-二异丙基乙胺(4.8g，36.9mmol)，然后用四氢呋喃(2.5mL)洗涤所用的滴液漏斗并将洗涤液添加至反应混合物。在0℃下向所得反应混合物中滴加氯甲酸苄基酯(3.0g，17.6mmol)，接着用四氢呋喃(2.5mL)洗涤所用的滴液漏斗并将洗涤液添加至反应混合物。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在减压下除去溶剂。在向残余物中添加甲苯(25.0mL)和柠檬酸水溶液(25.0mL)接着搅拌混合物之后，分离出有机层。依次用碳酸氢钠水溶液(25.0mL)和水(25.0mL)洗涤所得有机层，在减压下从有机层除去有机层中的溶剂。将甲苯(15.0mL)添加至残余物并浓缩甲苯溶液。再重复此操作一次，以得到S-ZMAB[42]的甲苯溶液(6.9g，理论上16.8mmol)。将所得S-ZMAB[42]的甲苯溶液用于下一步骤，收率设为100％。
将通过相同方法制备的S-ZMAB[42]的粗产物浓缩干固，然后测定NMR和MS。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.28(m，10H)，5.16-5.04(m，4H)，4.60(d，1H，J＝9.2Hz)，4.18-4.12(m，2H)，4.04(t，1H，J＝8.6Hz)，3.66(dd，1H，J＝7.6，7.2Hz)，3.50(dd，1H，J＝8.0，5.2Hz)，3.05-2.94(m，1H)，2.60-2.50(m，1H)，1.43(br s，18H)，1.33(d，3H，J＝6.5Hz)，1.15(d，3H，J＝7.2Hz).
MS：m/z＝328[M+Na]+
[实施例45]RS-ZMBB(化合物[43])的制备
[化学式218]
在氮气气氛下，在室温下向S-ZMAB[42]的甲苯溶液(6.9g，16.8mmol)中添加四氢呋喃(15.0mL)。在-70℃下向该甲苯溶液中滴加双(三甲基硅基)氨基锂/四氢呋喃溶液(14.7mL，17.6mmol)。用四氢呋喃(2.5mL)洗涤所用的滴液漏斗并将洗涤液添加至反应混合物。将反应混合物在-70℃下搅拌6小时，然后在-70℃下将TBBA(3.4g，17.6mmol)在四氢呋喃(2.5mL)中的溶液滴加至反应混合物。用四氢呋喃(2.5mL)洗涤所用滴液漏斗并将洗涤液添加至反应混合物。将反应混合物在-70℃下搅拌1小时，然后升温至室温。向反应混合物中添加氯化铵水溶液(25mL)和甲苯(25mL)，然后搅拌混合物，分离出有机层。依次用柠檬酸水溶液(25mLx2)、碳酸氢钠水溶液(25mL)和水(25mL)洗涤所得有机层，然后在减压下除去有机层中的溶剂。将乙腈(15mL)添加至残余物并浓缩乙腈溶液。再重复此操作两次。将乙腈(15mL)和活性炭(0.25g)添加至残余物，将混合物在室温下搅拌2小时。通过过滤除去活性炭，用乙腈(10mL)洗涤反应容器和过滤器上的残余物。将洗涤液添加至滤液，然后将滤液在减压下浓缩以得到RS-ZMBB[43]的乙腈溶液(13.2g，理论上16.8mmol)。将所得RS-ZMBB[43]的乙腈溶液用于下一步骤，收率设为100％。
将通过相同方法制备的RS-ZMBB[43]的粗产物浓缩干固，然后测定NMR和MS。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.38-7.29(m，5H)，5.09-4.96(m，2H)，3.91(t，0.4H，J＝8.0Hz)，3.79(t，0.6H，J＝8.0Hz)，3.55(t，0.4H，J＝7.2Hz)，3.46(t，0.6H，J＝7.5Hz)，3.14-3.04(m，1H)，2.83-2.72(m，2H)，1.38(br s，9H)，1.37(br s，3.6H)，1.34(br s，5.4H)，1.12-1.09(m，3H).
MS：m/z＝420[M+H]+
[实施例46]RS-ZMAA-DN·2H2O(化合物[44])的制备
[化学式219]
在氮气气氛下，在室温下向RS-ZMBB[43]的乙腈溶液(13.2g，理论上16.8mmol)中添加乙腈(15mL)。在室温下向该溶液中添加对甲苯磺酸一水合物(6.4g，33.6mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌12小时，然后冷却至室温，将水(7.5mL)滴加至反应混合物中。将反应混合物冷却至0℃，然后向其中滴加4mol/L氢氧化钠水溶液(17.6mL，70.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时后，在室温下向其中滴加乙腈(75mL)，将反应混合物搅拌3小时。在过滤器上收集析出的固体，依次用乙腈∶水＝4∶1的混合物(10mL)和乙腈(10mL)洗涤。在减压下干燥所得湿固体以得到RS-ZMAA-DN·2H2O[44](5.2g，13.4mmol，收率：85.4％)。
测定通过相同方法制备的RS-ZMAA-DN·2H2O[44]的NMR、MS、Na含量和水分含量。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.32-7.22(m，5H)，4.97(d，1H，J＝12.7Hz)，4.84(d，1H，J＝12.7Hz)，3.79(t，1H，J＝8.0Hz)，3.29(d，1H，J＝14.8Hz)，3.16-3.12(m，1H)，2.17-2.09(m，2H)，1.07(d，3H，J＝6.9Hz).
MS：m/z＝352[M+H]+(无水物)
Na含量(离子色谱法)：13.3％(水分含量校正后)(理论上13.1％)
水分含量(卡尔-费歇尔法)：9.8％(理论上9.3％)
[实施例47]RS-ZMAA(化合物[45])的制备
[化学式220]
向1mol/L盐酸(180mL)中添加RS-ZMAA-DN·2H2O[44](30g，77.5mmol)和乙腈(60mL)，将混合物在室温下搅拌约15分钟。将乙酸乙酯(240mL)添加至反应混合物接着搅拌混合物之后，分离出有机层。用10％盐水(60mLx2)洗涤有机层。将有机层与硫酸镁(6g)一起搅拌，通过过滤除去硫酸镁，用乙酸乙酯(60mL)洗涤过滤器上的残余物。将滤液和洗涤液合并，在减压下除去溶剂。将四氢呋喃(240mL)添加至残余物并浓缩四氢呋喃溶液。再重复此操作两次。将四氢呋喃(60mL)添加至残余物以得到RS-ZMAA[45]的四氢呋喃溶液。将所得RS-ZMAA[45]的四氢呋喃溶液用于下一步骤，收率设为100％。
测定通过相同方法制备的RS-ZMAA[45]的NMR和MS。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.35-7.28(m，5H)，5.06-4.94(m，2H)，3.86(dt，1H，J＝48.4，7.9Hz)，3.50(dt，1H，J＝37.9，7.4Hz)，3.16-3.02(br m，1H)，2.91-2.77(br m，2H)，1.08(d，3H，J＝6.9Hz)
MS：m/z＝308[M+H]+
[实施例48]RS-ZMOO(化合物[46])的制备
[化学式221]
在氮气气氛下，向RS-ZMAA[45]的四氢呋喃溶液(理论上25.8mmol)中添加四氢呋喃(50mL)。在0℃至5℃下向其中滴加三氟化硼乙醚络合物(4.40g)。用四氢呋喃(5mL)洗涤所用的滴液漏斗并将洗涤液添加至反应混合物。在0℃至5℃下向反应混合物中滴加1.2mol/L硼烷-四氢呋喃络合物(43.0mL)，将反应混合物在0℃至5℃下搅拌约30分钟，然后再在室温下搅拌过夜。在0℃至5℃下向反应混合物中滴加1.2mol/L硼烷-四氢呋喃络合物(21.1mL)，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。在搅拌后，在0℃至15℃下将水(40mL)滴加至反应混合物中。在0℃至15℃下向反应混合物中加入碳酸氢钠(5.42g)。用水(10mL)洗涤剩余在容器中的碳酸氢钠并将洗涤液加入反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后向其中添加甲苯(50mL)并再搅拌反应混合物。分离出有机层。将所得有机层依次用10％盐水(20mLx1)、5％碳酸氢钠水溶液(20mL)与10％盐水(20mL)的混合物(x3)、5％硫酸氢钾水溶液(10mL)与10％盐水(10mL)的混合物(x1)、及10％盐水(20mLx2)洗涤。将有机层与硫酸镁(8.9g)一起搅拌，通过过滤除去硫酸镁，用甲苯(20mL)洗涤过滤器上的残余物。将洗涤液加入滤液中，然后在减压下浓缩滤液。向浓缩残余物中添加甲苯(80mL)。将该溶液减压浓缩，向其中加入甲苯(15mL)以得到RS-ZMOO[46]的甲苯溶液。将所得RS-ZMOO[46]的甲苯溶液用于下一步骤，收率设为100％。
测定通过相同方法制备的RS-ZMOO[46]的NMR和MS。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.39-7.30(m，5H)，5.10(s，2H)，4.15-4.01(br m，2H)，3.83-3.73(br m，3H)，3.48(dd，1H，J＝8.3，6.4Hz)，2.59-2.50(br m，1H)，2.46-2.40(br m，1H)，2.07-1.99(m，1H)，1.14(d，3H，J＝7.2Hz)
MS：m/z＝280[M+H]+
[实施例49]RS-ZMSS(化合物[47])的制备
[化学式222]
在氮气气氛下，向RS-ZMOO[46]的甲苯溶液(理论上23.7mmol)中添加甲苯(55mL)。并且，在-10℃至10℃下向其中滴加三乙基胺(5.27g)，用甲苯(1.8mL)洗涤所用的滴液漏斗并将洗涤液添加至反应混合物。在-10℃至10℃下向该反应混合物中滴加甲磺酰氯(5.69g)，然后用甲苯(1.8mL)洗涤所用的滴液漏斗并将洗涤液添加至反应混合物。将反应混合物在0℃至10℃下搅拌约2小时，然后在0℃至20℃下向其中滴加水(28mL)。将反应混合物在0℃至20℃下搅拌约30分钟，然后分离出有机层。将所得有机层用10％盐水(18mL)洗涤两次。将有机层与硫酸镁(2.75g)一起搅拌，通过过滤除去硫酸镁，用甲苯(18mL)洗涤过滤器上的残余物。将洗涤液添加至滤液中，然后在减压下除去滤液中的溶剂。向浓缩残余物中添加甲苯以达到18mL，以得到RS-ZMSS[47]的甲苯溶液。将所得RS-ZMSS[47]的甲苯溶液用于下一步骤，收率设为100％。
测定通过相同方法制备的RS-ZMSS[47]的NMR和MS。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.37-7.27(br m，5H)，5.10-4.98(m，2H)，4.58-4.22(br m，4H)，3.84(dt，1H，J＝45.6，8.1Hz)，3.48-3.33(br m，1H)，3.17-3.10(m，6H)，2.81-2.74(brm，1H)，2.22-2.12(m，2H)
MS：m/z＝436[M+H]+
[实施例50]SR-ZMDB(化合物[28])的制备
[化学式223]
在氮气气氛下，向RS-ZMSS[47]的甲苯溶液(理论上23.7mmol)中添加甲苯(55mL)。并且在室温下向其中滴加苄基胺(17.8g)，用甲苯(9.2mL)洗涤所用的滴液漏斗并将洗涤液添加至反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌约1小时，在55℃至65℃下搅拌约3小时，然后在70℃至80℃下搅拌约6小时。将反应混合物冷却至室温后，向其中滴加10％NaCl(28mL)，将反应混合物在室温下搅拌约30分钟。将甲苯(37mL)添加至反应混合物接着搅拌混合物之后，分离出有机层。将所得有机层依次用10％盐水(18mL)与乙酸(2.84g)的混合物(x2)、及10％盐水(11mLx1)洗涤。在减压下将有机层中的溶剂除去至一半体积，在室温下将乙酸酐(1.45g)添加至浓缩残余物。将混合物搅拌约3小时。在室温下向反应混合物中滴加硫酸氢钾(3.87g)和水(92mL)的溶液。搅拌反应混合物，然后分离出水层。用甲苯(18mL)洗涤所得水层，在室温下将甲苯(73mL)和碳酸氢钠(6.56g)依次添加至水层，并搅拌混合物。分离出有机层并用10％盐水(11mL)洗涤。将有机层与硫酸镁(2.75g)一起搅拌，通过过滤除去硫酸镁。用甲苯(18mL)洗涤过滤器上的残余物，将洗涤液添加至滤液，然后在减压下浓缩滤液。将甲苯(44mL)添加至浓缩残余物以得到SR-ZMDB[28]的甲苯溶液。将所得SR-ZMDB[28]的甲苯溶液用于下一步骤，收率设为100％。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.20(m，10H)，5.08(d，2H，J＝23.6Hz)，3.94(q，1H，J＝7.9Hz)，3.73-3.42(br m，2H)，3.30-3.23(m，1H)，3.05(dd，1H，J＝19.7，9.5Hz)，2.79(dt，1H，J＝69.6，6.1Hz)，2.57-2.32(br m，4H)，1.96-1.89(m，1H)，1.09(d，3H，J＝6.9Hz)
MS：m/z＝351[M+H]+
工业适用性
本发明的化合物可用作制备化合物A(化合物[17])的合成中间体。本发明中的制备方法提供了稳定地制备具有良好的化学纯度和光学纯度的化合物A(化合物[17])的方法。本发明中的制备方法以良好的收率稳定地提供了化合物A(化合物[17])并且还可用于工业化大规模合成。本发明中的化合物A(化合物[17])的合成中间体的制备方法提供了稳定地制各具有良好的化学纯度和光学纯度的RR-MDDO和SR-MDBN-DSU(化合物A(化合物[17])的合成中间体)的方法。

Claims (16)

1.通过使用式[13]的化合物或其盐来制备式[17]的化合物或其盐的方法：
该方法包括以下步骤：
(1)使式[10]的化合物：
的二琥珀酸盐或半草酸盐与式[12]的化合物：
反应以得到式[13]的化合物或其盐的步骤，
(2)从所述式[13]的化合物或其盐除去苄基以得到式[14]的化合物：
或其盐；和
(3)将式[14]的化合物或其盐氰基乙酰基化以得到式[17]的化合物或其盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，进一步包括向式[10]的化合物中加入有机酸以得到式[10]化合物与有机酸的盐的步骤，其中由有机酸形成的所述盐是二琥珀酸盐或半草酸盐。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，进一步包括还原式[9]的化合物：
以得到式[10]的化合物的步骤。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，还原在酸和氢化铝锂的存在下进行。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中，进一步包括从式[8a]的化合物：
其中R1为C1-4烷基或苄基；
除去邻苯二甲酰基以得到式[9]的化合物的步骤。
6.根据权利要求3或4所述的方法，其中，进一步包括从式[16a]的化合物：
其中R1为C1-4烷基或苄基；
除去甲酰基以得到式[9]的化合物的步骤。
7.根据权利要求5所述的方法，其中，进一步包括使式[7]的化合物：
与邻苯二甲酰亚胺钾反应、然后酯化以得到式[8a]的化合物的步骤。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，进一步包括使式[7]的化合物：
与二甲酰氨基钠反应、然后酯化以得到式[16a]的化合物的步骤。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中，进一步包括使式[6]的化合物：
与碱反应以得到式[7]的化合物的步骤。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，碱为六甲基二硅基胺基锂。
11.根据权利要求3所述的方法，其中，进一步包括使式[27a]的化合物：
其中R2和R3各自独立地为甲基、乙基或苄基；环化以得到式[9]的化合物的步骤。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，进一步包括使式[26a]的化合物：
其中R2和R3与以上定义相同；
或其盐与式[5]的化合物：
在碱存在下反应以得到式[27a]的化合物的步骤。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，进一步包括使式[4]的化合物：
与氯化剂反应以得到式[5]的化合物的步骤。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中，进一步包括使式[25a]的化合物：
其中R2和R3与以上定义相同；
或其盐与苯甲醛反应以得到式[26a]的化合物或其盐的步骤。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，进一步包括使式[24a]的化合物：
其中R2与以上定义相同；
或其盐酯化以得到式[25a]的化合物或其盐的步骤。
16.式[13]的化合物：
或其盐。
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