WO2018117152A1 - ７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその合成中間体 - Google Patents
７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその合成中間体 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2018117152A1 WO2018117152A1 PCT/JP2017/045729 JP2017045729W WO2018117152A1 WO 2018117152 A1 WO2018117152 A1 WO 2018117152A1 JP 2017045729 W JP2017045729 W JP 2017045729W WO 2018117152 A1 WO2018117152 A1 WO 2018117152A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- compound
- formula
- salt
- acid
- added
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 144
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 207
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 655
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 232
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 69
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 37
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 29
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 28
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 23
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical group [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 13
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- IRAIXRXGRCCERF-JSGCOSHPSA-N (3S,4R)-1-benzyl-3-methyl-1,7-diazaspiro[3.4]octane Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C[C@@H]([C@]11CNCC1)C IRAIXRXGRCCERF-JSGCOSHPSA-N 0.000 abstract description 9
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 abstract description 5
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 abstract description 5
- LOWWYYZBZNSPDT-ZBEGNZNMSA-N delgocitinib Chemical compound C[C@H]1CN(C(=O)CC#N)[C@@]11CN(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CC1 LOWWYYZBZNSPDT-ZBEGNZNMSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 440
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 190
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 171
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 142
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 134
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 107
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 99
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 239000002585 base Substances 0.000 description 69
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 65
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 65
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 61
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 58
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 57
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 43
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 43
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 42
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 39
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 34
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 33
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 30
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 29
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 27
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 26
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 26
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 25
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 22
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 22
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 22
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 21
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 21
- BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C=CN2 BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 18
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 18
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 16
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 16
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 13
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 12
- 0 *C1(CC1)C(N)=O Chemical compound *C1(CC1)C(N)=O 0.000 description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102100028999 High mobility group protein HMGI-C Human genes 0.000 description 11
- 101000986379 Homo sapiens High mobility group protein HMGI-C Proteins 0.000 description 11
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 11
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 10
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 9
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- VVNYDCGZZSTUBC-LURJTMIESA-N (2s)-5-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O VVNYDCGZZSTUBC-LURJTMIESA-N 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- DDWZYWSLHBDVGR-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)-3-oxopropanenitrile Chemical compound CC=1C=C(C)N(C(=O)CC#N)N=1 DDWZYWSLHBDVGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 6
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- GAWAYYRQGQZKCR-UWTATZPHSA-N (2r)-2-chloropropanoic acid Chemical compound C[C@@H](Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-UWTATZPHSA-N 0.000 description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GJWAPAVRQYYSTK-UHFFFAOYSA-N [(dimethyl-$l^{3}-silanyl)amino]-dimethylsilicon Chemical compound C[Si](C)N[Si](C)C GJWAPAVRQYYSTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 5
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 5
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 5
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 5
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 5
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 5
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 5
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 5
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 5
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 5
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 5
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 5
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 5
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 4
- GYAWQIHUDRAWSZ-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylamino)oxolan-2-one Chemical compound O=C1OCCC1NCC1=CC=CC=C1 GYAWQIHUDRAWSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OVXYQTBCJONCEU-AVRDEDQJSA-N C[C@@H](C1)[C@]2(CN(Cc3ccccc3)CC2)N1C(OCc1ccccc1)=O Chemical compound C[C@@H](C1)[C@]2(CN(Cc3ccccc3)CC2)N1C(OCc1ccccc1)=O OVXYQTBCJONCEU-AVRDEDQJSA-N 0.000 description 4
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- VMDTXBZDEOAFQF-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;ruthenium Chemical compound [Ru].O=C VMDTXBZDEOAFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AKONGNHJBXKFDP-YWZLYKJASA-N 4-[(3S,4R)-1-benzyl-3-methyl-1,7-diazaspiro[3.4]octan-7-yl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C12=C(C(=NC=N2)N2CC[C@@]3([C@H](CN3CC3=CC=CC=C3)C)C2)C=CN1 AKONGNHJBXKFDP-YWZLYKJASA-N 0.000 description 3
- KDVYCTOWXSLNNI-UHFFFAOYSA-N 4-t-Butylbenzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KDVYCTOWXSLNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZUPHAGRBBOLTB-UHFFFAOYSA-N NSC 244302 Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 QZUPHAGRBBOLTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- UQOMPPZUXPLVMD-RWANSRKNSA-N (2R)-N-benzyl-2-chloro-N-(2-oxooxolan-3-yl)propanamide Chemical compound C[C@@H](Cl)C(=O)N(Cc1ccccc1)C1CCOC1=O UQOMPPZUXPLVMD-RWANSRKNSA-N 0.000 description 2
- PJXWCRXOPLGFLX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(benzylamino)propan-1-ol Chemical compound OC[C@H](C)NCC1=CC=CC=C1 PJXWCRXOPLGFLX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- XNBXEJRSGBEPIM-IINYFYTJSA-N (3R,4R)-1-benzyl-3-methyl-1,7-diazaspiro[3.4]octane-2,8-dione Chemical compound C[C@H]1C(=O)N(Cc2ccccc2)[C@]11CCNC1=O XNBXEJRSGBEPIM-IINYFYTJSA-N 0.000 description 2
- FMOWBIUSRIMEHW-LEUCUCNGSA-N (3S,4R)-3-methyl-1,7-diazaspiro[3.4]octane oxalic acid Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.C[C@H]1CN[C@@]12CNCC2 FMOWBIUSRIMEHW-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOZQNFQINJKCQC-ZANVPECISA-N 4-[(3S,4R)-3-methyl-1,7-diazaspiro[3.4]octan-7-yl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C[C@H]1CN[C@@]11CN(CC1)C=1C2=C(N=CN=1)NC=C2 YOZQNFQINJKCQC-ZANVPECISA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UTGJDFJVSAEXKQ-HNNXBMFYSA-N CC(C)C(N(Cc1ccccc1)[C@@H](CCNC(OC)=O)C(OC)=O)=O Chemical compound CC(C)C(N(Cc1ccccc1)[C@@H](CCNC(OC)=O)C(OC)=O)=O UTGJDFJVSAEXKQ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- YZSLNFMZNFBJJG-WCCKRBBISA-N CCl.N[C@H](C(=O)O)CCNC(=O)OC Chemical compound CCl.N[C@H](C(=O)O)CCNC(=O)OC YZSLNFMZNFBJJG-WCCKRBBISA-N 0.000 description 2
- MVIQHRGZWMHDGP-BQBZGAKWSA-N C[C@@H]1[C@]2(CNCC2)NC1 Chemical compound C[C@@H]1[C@]2(CNCC2)NC1 MVIQHRGZWMHDGP-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- JOVBPMMTLKGUFN-RWANSRKNSA-N C[C@H](C(N(Cc1ccccc1)SC(CCO1)C1=O)=O)Cl Chemical compound C[C@H](C(N(Cc1ccccc1)SC(CCO1)C1=O)=O)Cl JOVBPMMTLKGUFN-RWANSRKNSA-N 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000005356 chiral GC Methods 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QJXDSDLNUKLDBP-UHFFFAOYSA-M sodium;n-formylmethanimidate Chemical compound [Na+].O=C[N-]C=O QJXDSDLNUKLDBP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AZNQJNJZVBFRAA-RCDICMHDSA-N (2R,3R)-1-benzyl-2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethyl]-3-methyl-4-oxoazetidine-2-carboxylic acid Chemical compound C[C@H]1C(=O)N(Cc2ccccc2)[C@@]1(CCN1C(=O)c2ccccc2C1=O)C(O)=O AZNQJNJZVBFRAA-RCDICMHDSA-N 0.000 description 1
- FLXSHEDAVSGQKN-ZUZCIYMTSA-N (2R,3S)-2-(carboxymethyl)-3-methyl-1-phenylmethoxycarbonylazetidine-2-carboxylic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1[C@]([C@H](C1)C)(C(=O)O)CC(=O)O FLXSHEDAVSGQKN-ZUZCIYMTSA-N 0.000 description 1
- JEQDSBVHLKBEIZ-UWTATZPHSA-N (2r)-2-chloropropanoyl chloride Chemical compound C[C@@H](Cl)C(Cl)=O JEQDSBVHLKBEIZ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- BJFPYGGTDAYECS-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(Cl)=C1 BJFPYGGTDAYECS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRRIMVWABNHKBX-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC(CN)=C1 GRRIMVWABNHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGXUCUWVGKLACF-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=CC(CN)=C1 RGXUCUWVGKLACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJSMFMJXITVAJZ-IINYFYTJSA-N (3R,4R)-1-benzyl-3-methyl-7-oxa-1-azaspiro[3.4]octane-2,8-dione Chemical compound C[C@H]1C(=O)N(Cc2ccccc2)[C@]11CCOC1=O BJSMFMJXITVAJZ-IINYFYTJSA-N 0.000 description 1
- FTMDJYXSWXRYTJ-UOQJWNSWSA-N (3S)-2-tert-butyl-3-methylazetidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)C1(N(C[C@@H]1C)C(=O)O)C(=O)O FTMDJYXSWXRYTJ-UOQJWNSWSA-N 0.000 description 1
- XZMIEUIZQGCIRX-KYSPHBLOSA-N (3S,4R)-1-benzyl-3-methyl-1,7-diazaspiro[3.4]octane oxalic acid Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)N1C[C@@H]([C@]12CNCC2)C XZMIEUIZQGCIRX-KYSPHBLOSA-N 0.000 description 1
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(CN)C=C1 HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWEKXPWNFQBJAY-UHFFFAOYSA-N (dimethyl-$l^{3}-silanyl)oxy-dimethylsilicon Chemical compound C[Si](C)O[Si](C)C KWEKXPWNFQBJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKZUMAMOMRDVKA-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropane Chemical group [CH2]C(C)Cl KKZUMAMOMRDVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCZZNDRXPAYZOX-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylamino)oxolan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1OCCC1NCC1=CC=CC=C1 CCZZNDRXPAYZOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFJJGHGXHXXDFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromooxolan-2-one Chemical compound BrC1CCOC1=O LFJJGHGXHXXDFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OARNHESMASZJCO-UHFFFAOYSA-N 3-chlorooxolan-2-one Chemical compound ClC1CCOC1=O OARNHESMASZJCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODGBFVQDIGIWCF-UWJYYQICSA-N C#C[C@@H]1[C@](CC2)(CN2c2c(cc[nH]3)c3ncn2)N(Cc2ccccc2)C1 Chemical compound C#C[C@@H]1[C@](CC2)(CN2c2c(cc[nH]3)c3ncn2)N(Cc2ccccc2)C1 ODGBFVQDIGIWCF-UWJYYQICSA-N 0.000 description 1
- RJLBGJDNJNDYJB-NXCSSKFKSA-N C(C(=O)O)(=O)OCC1=CC=CC=C1.C(C1=CC=CC=C1)N1C[C@]2([C@H](CN2C(=O)O)C)CC1 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)OCC1=CC=CC=C1.C(C1=CC=CC=C1)N1C[C@]2([C@H](CN2C(=O)O)C)CC1 RJLBGJDNJNDYJB-NXCSSKFKSA-N 0.000 description 1
- KSJSSRRJPZJCGB-QMOSYVFLSA-N C(C)(C)(C)Cl.C(C1=CC=CC=C1)N1C([C@H](C1)C)C(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)Cl.C(C1=CC=CC=C1)N1C([C@H](C1)C)C(=O)O KSJSSRRJPZJCGB-QMOSYVFLSA-N 0.000 description 1
- DFZYUBYIKFANPP-ZRCOPKFRSA-N C(C)(C)(C)Cl.C[C@@H]1C(NC1)C(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)Cl.C[C@@H]1C(NC1)C(=O)O DFZYUBYIKFANPP-ZRCOPKFRSA-N 0.000 description 1
- MEYAYRIHVXTCSQ-FORAGAHYSA-N C(CCC(=O)O)(=O)O.C(CCC(=O)O)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)N1C[C@@H]([C@]12CNCC2)C Chemical compound C(CCC(=O)O)(=O)O.C(CCC(=O)O)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)N1C[C@@H]([C@]12CNCC2)C MEYAYRIHVXTCSQ-FORAGAHYSA-N 0.000 description 1
- XVXQIAXXWIOFAB-ZETCQYMHSA-N CC(C)(C)OC(N[C@@H](CCNC(OC)=O)C(O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N[C@@H](CCNC(OC)=O)C(O)=O)=O XVXQIAXXWIOFAB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- STICJRYAHUGVBG-MERQFXBCSA-N CCl.C(C1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)O)CCNC(=O)OC Chemical compound CCl.C(C1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)O)CCNC(=O)OC STICJRYAHUGVBG-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- LYPDRGQKMFEPKB-SIKLNZKXSA-N C[C@@H](C1)[C@@H](CCN(C)Cc2ccccc2)N1C(OCc1ccc(C)cc1)=O Chemical compound C[C@@H](C1)[C@@H](CCN(C)Cc2ccccc2)N1C(OCc1ccc(C)cc1)=O LYPDRGQKMFEPKB-SIKLNZKXSA-N 0.000 description 1
- KOGBEKQWUYLWAD-ZDUSSCGKSA-N C[C@@H](CO)N(CC1=[O](C)C(C)(C)O1)Cc1ccccc1 Chemical compound C[C@@H](CO)N(CC1=[O](C)C(C)(C)O1)Cc1ccccc1 KOGBEKQWUYLWAD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WJPRKLSYKIIRHB-MAUKXSAKSA-N C[C@@H]1[C@@H](CCN(C)c2c(cc[nH]3)c3ncn2)N(Cc2ccccc2)C1 Chemical compound C[C@@H]1[C@@H](CCN(C)c2c(cc[nH]3)c3ncn2)N(Cc2ccccc2)C1 WJPRKLSYKIIRHB-MAUKXSAKSA-N 0.000 description 1
- BAVFROATQUIVKW-RCYCPFCNSA-N C[C@@H]1[C@](CCN2)(C2=O)N(Cc2ccccc2)C1O Chemical compound C[C@@H]1[C@](CCN2)(C2=O)N(Cc2ccccc2)C1O BAVFROATQUIVKW-RCYCPFCNSA-N 0.000 description 1
- LRRNLTTYGRNLMB-DGCLKSJQSA-N C[C@H]([C@@H](CCOC)N1Cc2ccccc2)C1=O Chemical compound C[C@H]([C@@H](CCOC)N1Cc2ccccc2)C1=O LRRNLTTYGRNLMB-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 1
- FPEWGNIVGKRSDC-SWLSCSKDSA-N C[C@H]([C@@](C)(CCOC=O)N1Cc2ccccc2)C1=O Chemical compound C[C@H]([C@@](C)(CCOC=O)N1Cc2ccccc2)C1=O FPEWGNIVGKRSDC-SWLSCSKDSA-N 0.000 description 1
- SCMFTQVLCXQDHI-XHDPSFHLSA-N C[C@H]([C@](CCN1)(C1=O)N1Cc2ccccc2)C1=[O]=C Chemical compound C[C@H]([C@](CCN1)(C1=O)N1Cc2ccccc2)C1=[O]=C SCMFTQVLCXQDHI-XHDPSFHLSA-N 0.000 description 1
- JTHGUOBXHVLODU-NHYWBVRUSA-N C[C@H]([C@](CCN1)(CC1=O)N1Cc2ccccc2)C1=O Chemical compound C[C@H]([C@](CCN1)(CC1=O)N1Cc2ccccc2)C1=O JTHGUOBXHVLODU-NHYWBVRUSA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- QMBDPPLSBOIXKA-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylmethanamine phenylmethanamine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CN.CN(C)C QMBDPPLSBOIXKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- QJPWUUJVYOJNMH-VKHMYHEASA-N N[C@@H](CCO1)C1=O Chemical compound N[C@@H](CCO1)C1=O QJPWUUJVYOJNMH-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 1
- OFILLAZUEIXLAX-UHFFFAOYSA-L O.O.[Na+].[Na+].C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1C(C(C1)C)(C(=O)[O-])CC(=O)[O-] Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1C(C(C1)C)(C(=O)[O-])CC(=O)[O-] OFILLAZUEIXLAX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 1
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000000218 anomalous X-ray scattering Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M bromate Inorganic materials [O-]Br(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UZZBCNWFINIKRG-JFYKYWLVSA-N butanedioic acid (3S,4R)-3-methyl-1,7-diazaspiro[3.4]octane Chemical compound C(CCC(=O)O)(=O)O.C(CCC(=O)O)(=O)O.C[C@H]1CN[C@@]12CNCC2 UZZBCNWFINIKRG-JFYKYWLVSA-N 0.000 description 1
- PIJXRNNCIJAUOX-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(O)=O PIJXRNNCIJAUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- YOIWTVRIVUMRLF-UHFFFAOYSA-N chloroform hydrate Chemical compound O.ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl YOIWTVRIVUMRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@H]3N4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000005443 coulometric titration Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000011982 enantioselective catalyst Substances 0.000 description 1
- DHGXNLZYPSXUSC-UPCLLVRISA-N ethyl (2R,3R)-1-benzyl-2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethyl]-3-methyl-4-oxoazetidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@]1(CCN2C(=O)c3ccccc3C2=O)[C@@H](C)C(=O)N1Cc1ccccc1 DHGXNLZYPSXUSC-UPCLLVRISA-N 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMQSHEKGGUOYJS-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CN(C)CCCN(C)C DMQSHEKGGUOYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000018612 quorum sensing Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methoxyanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- AAHDLRDOCKVUDL-NBFOIZRFSA-N tert-butyl (3S)-1-benzyl-3-methylazetidine-2-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C([C@H](C1)C)C(=O)OC(C)(C)C AAHDLRDOCKVUDL-NBFOIZRFSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- CITILBVTAYEWKR-UHFFFAOYSA-L zinc trifluoromethanesulfonate Substances [Zn+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F CITILBVTAYEWKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZMLPZCGHASSGEA-UHFFFAOYSA-M zinc trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Zn+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ZMLPZCGHASSGEA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
本発明は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤として有用な７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法、その中間体及びその中間体の製造方法を提供する。本発明は、（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－３－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタンの有機酸との塩を用いた３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリルの製造方法を提供する。
Description
本発明は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤として有用な７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法、その合成中間体及びその合成中間体の製造方法に関する。
ＪＡＫは、細胞質タンパク質チロシンキナーゼ族に属し、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２などが含まれる。
特許文献１には、ＪＡＫ阻害剤として有用な化合物Ａ（化合物［１７］：３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリル）が開示されている。
STACY, DM et al. Synthesis and biological evaluation of triazole-containing N-acyl homoserine lactones as quorum sensing modulators. Org Biomol Chem. Feb 14 2013, Vol.11, No.6, pages 938-954.
本発明は、ＪＡＫ阻害剤として有用な７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法、その合成中間体及びその合成中間体の製造方法を提供する。
本発明は、以下の態様を含む：
式［１３］
の化合物又はその塩を用いて、
式［１７］
の化合物又はその塩を製造する方法であって、以下の工程を含む方法：
（１）式［１３］の化合物又はその塩からベンジルを除去することにより式［１４］
の化合物またはその塩を得る工程、及び
（２）式［１４］の化合物又はその塩を式［１８］
の化合物と反応させることにより式［１７］の化合物又はその塩を得る工程。
式［１３］
式［１７］
（１）式［１３］の化合物又はその塩からベンジルを除去することにより式［１４］
（２）式［１４］の化合物又はその塩を式［１８］
本明細書における用語の定義は以下の通りである。
本明細書中において、例えば式［１７］の化合物を化合物［１７］と記載することもある。
ハロゲンの例として、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
Ｃ１－４アルキルとは、炭素数１から４の直鎖又は分枝鎖状のアルキルを意味する。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。
化合物の塩は、本発明に係る化合物と形成する塩であればいかなる塩でもよく、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、アミノ酸との塩等が含まれる。
無機酸としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等が挙げられる。好ましい無機酸は塩酸である。
有機酸としては、例えばシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、テレフタル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸等が挙げられる。好ましい有機酸は、シュウ酸、Ｌ－酒石酸、Ｄ－酒石酸、コハク酸、（＋）－１０－カンファースルホン酸及び（－）－１０－カンファースルホン酸である。より好ましい有機酸は、シュウ酸、コハク酸、Ｌ－酒石酸、Ｄ－酒石酸及び（＋）－１０－カンファースルホン酸である。
無機塩基との塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基としては、例えばメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等が挙げられる。
アミノ酸としては、例えばリジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等が挙げられる。
無機酸としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等が挙げられる。好ましい無機酸は塩酸である。
有機酸としては、例えばシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、テレフタル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸等が挙げられる。好ましい有機酸は、シュウ酸、Ｌ－酒石酸、Ｄ－酒石酸、コハク酸、（＋）－１０－カンファースルホン酸及び（－）－１０－カンファースルホン酸である。より好ましい有機酸は、シュウ酸、コハク酸、Ｌ－酒石酸、Ｄ－酒石酸及び（＋）－１０－カンファースルホン酸である。
無機塩基との塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基としては、例えばメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等が挙げられる。
アミノ酸としては、例えばリジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等が挙げられる。
公知の方法に従って、本発明に係る化合物と、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸又はアミノ酸とを反応させることにより、本発明の化合物の塩を得ることができる。
クロロ化剤としては、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ホスホリル等が挙げられる。好ましいクロロ化剤は塩化チオニルである。
本発明に係る化合物又はその塩は、その溶媒和物として存在する場合がある。
溶媒和物とは、本発明に係る化合物又はその塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。溶媒和物は、製薬上許容される溶媒和物が好ましく、例えば本発明に係る化合物又はその塩の水和物、エタノール和物、ＤＭＳＯ和物、１－プロパノール和物、２－プロパノール和物、クロロホルム和物、ジオキサン和物、アニソール和物、アセトン和物、エチレングリコール和物、ジメチルアセトアミド和物等が挙げられる。
溶媒和物とは、本発明に係る化合物又はその塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。溶媒和物は、製薬上許容される溶媒和物が好ましく、例えば本発明に係る化合物又はその塩の水和物、エタノール和物、ＤＭＳＯ和物、１－プロパノール和物、２－プロパノール和物、クロロホルム和物、ジオキサン和物、アニソール和物、アセトン和物、エチレングリコール和物、ジメチルアセトアミド和物等が挙げられる。
公知の方法に従って、本発明に係る化合物又はその塩の溶媒和物を得ることができる。
本発明に係る化合物は、互変異性体として存在する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、個々の互変異性体又は異なる互変異性体の混合物として存在し得る。
本発明に係る化合物は、炭素－炭素二重結合を有する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、Ｅ体、Ｚ体、又はＥ体とＺ体の混合物として存在し得る。
本発明に係る化合物は、シス／トランス異性体として認識すべき立体異性体として存在する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、シス体、トランス体、又はシス体とトランス体の混合物として存在し得る。
本発明に係る化合物は、１又はそれ以上の不斉炭素原子を有する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、エナンチオマーの混合物又はジアステレオマーの混合物として存在する場合がある。
本発明に係る化合物は、アトロプ異性体として存在する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、個々のアトロプ異性体又は異なるアトロプ異性体の混合物として存在し得る。
本発明に係る化合物は、上記の異性体を生じさせる構造上の特徴を同時に複数含み得る。また、本発明に係る化合物は、上記の異性体をあらゆる比率で含み得る。
本発明に係る化合物は、炭素－炭素二重結合を有する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、Ｅ体、Ｚ体、又はＥ体とＺ体の混合物として存在し得る。
本発明に係る化合物は、シス／トランス異性体として認識すべき立体異性体として存在する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、シス体、トランス体、又はシス体とトランス体の混合物として存在し得る。
本発明に係る化合物は、１又はそれ以上の不斉炭素原子を有する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、エナンチオマーの混合物又はジアステレオマーの混合物として存在する場合がある。
本発明に係る化合物は、アトロプ異性体として存在する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、個々のアトロプ異性体又は異なるアトロプ異性体の混合物として存在し得る。
本発明に係る化合物は、上記の異性体を生じさせる構造上の特徴を同時に複数含み得る。また、本発明に係る化合物は、上記の異性体をあらゆる比率で含み得る。
立体化学を特定せずに表記した式、化学構造又は化合物名は、他に注釈等の言及がない限り、存在しうる上記の異性体のすべてを含み得る。
波線で記載された化学結合は、当該化合物が立体異性体の混合物又はいずれか一方の異性体であることを示す。例えば式［６］
の化合物は、式［６－１］と式［６－２］
の混合物又はいずれか一方の化合物であることを意味する。
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーや結晶化などの慣用されている方法によって、それぞれのジアステレオマーに分離することができる。また、立体化学的に純粋な出発物質を用いることにより、又は立体選択的な反応を用いる合成方法によりそれぞれのジアステレオマーを得ることもできる。
エナンチオマー混合物からのそれぞれの単一なエナンチオマーへの分離は、当分野でよく知られた方法で行うことができる。
例えば、エナンチオマー混合物と、実質的に純粋なエナンチオマーであってキラル補助剤（chiral auxiliary）として知られている化合物とを反応させて形成させたジアステレオマー混合物から、分別結晶化やクロマトグラフィーのような標準的な方法により、異性体比率を高めた又は実質的に純粋な単一のジアステレオマーを分離することができる。この分離されたジアステレオマーを、付加されたキラル補助剤を開裂反応にて除去することにより、目的のエナンチオマーに変換することができる。
また、当分野でよく知られた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって、エナンチオマー混合物を直接分離して目的のエナンチオマーを得ることもできる。
あるいは、目的のエナンチオマーを、実質的に純粋な光学活性出発原料を用いることにより、又は、プロキラル（prochiral）な合成中間体に対しキラル補助剤や不斉触媒を用いた立体選択的合成（すなわち、不斉誘導）を行うことによっても得ることができる。
例えば、エナンチオマー混合物と、実質的に純粋なエナンチオマーであってキラル補助剤（chiral auxiliary）として知られている化合物とを反応させて形成させたジアステレオマー混合物から、分別結晶化やクロマトグラフィーのような標準的な方法により、異性体比率を高めた又は実質的に純粋な単一のジアステレオマーを分離することができる。この分離されたジアステレオマーを、付加されたキラル補助剤を開裂反応にて除去することにより、目的のエナンチオマーに変換することができる。
また、当分野でよく知られた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって、エナンチオマー混合物を直接分離して目的のエナンチオマーを得ることもできる。
あるいは、目的のエナンチオマーを、実質的に純粋な光学活性出発原料を用いることにより、又は、プロキラル（prochiral）な合成中間体に対しキラル補助剤や不斉触媒を用いた立体選択的合成（すなわち、不斉誘導）を行うことによっても得ることができる。
絶対立体配置は結晶性の最終生成物又は合成中間体のＸ線結晶構造解析により決定することができる。その際、必要によっては立体配置が既知である不斉中心を持つ試薬で誘導化された結晶性の最終生成物又は合成中間体を用いて絶対立体配置を決定してもよい。本明細書における立体配置は、化合物［１７］のクロロホルム和物の結晶のＸ線結晶構造解析に基づいて特定した。
本発明に係る化合物は、結晶又は非晶質（アモルファス）であってもよい。
本発明に係る化合物は、同位体元素（３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ等）で標識されていてもよい。
本発明に係る化合物又はその塩、又はそれらの溶媒和物を製造する方法を以下に例示する。
各工程において、反応は溶媒中で行ってもよい。
各工程で得られる化合物は、必要に応じて、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法で単離及び精製することができるが、場合によっては、単離又は精製せず次の工程に進むことができる。
本明細書において、室温とは温度を制御していない状態を示し、一つの態様として１℃から４０℃を意味する。反応温度は、記載された温度±５℃、好ましくは±２℃を含むことができる。
各工程において、反応は溶媒中で行ってもよい。
各工程で得られる化合物は、必要に応じて、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法で単離及び精製することができるが、場合によっては、単離又は精製せず次の工程に進むことができる。
本明細書において、室温とは温度を制御していない状態を示し、一つの態様として１℃から４０℃を意味する。反応温度は、記載された温度±５℃、好ましくは±２℃を含むことができる。
本発明に係る化合物又はその塩、又はそれらの溶媒和物を製造する方法を以下のスキーム１に例示する。具体的には化合物［８ａ］を経由するスキームを示す。
［スキーム中、Ｘ１は塩素または臭素である。Ｒ１はＣ１－４アルキル又はベンジルである。Ｘ２はハロゲンである。Ｙは酸である。ｎは０．５から２の任意の数字である。ｍは０．４から０．５の任意の数字である。］
スキーム１
［スキーム中、Ｘ１は塩素または臭素である。Ｒ１はＣ１－４アルキル又はベンジルである。Ｘ２はハロゲンである。Ｙは酸である。ｎは０．５から２の任意の数字である。ｍは０．４から０．５の任意の数字である。］
スキーム１
本発明に係る化合物又はその塩、又はそれらの溶媒和物を製造する別の方法を以下のスキーム２に例示する。具体的には化合物［１６ａ］を経由するスキームを示す。
［スキーム中、Ｘ１は塩素または臭素である。Ｒ１はＣ１－４アルキル又はベンジルである。Ｘ２はハロゲンである。Ｙは酸である。ｎは０．５から２の任意の数字である。ｍは０．４から０．５の任意の数字である。］
スキーム２
［スキーム中、Ｘ１は塩素または臭素である。Ｒ１はＣ１－４アルキル又はベンジルである。Ｘ２はハロゲンである。Ｙは酸である。ｎは０．５から２の任意の数字である。ｍは０．４から０．５の任意の数字である。］
スキーム２
本発明に係る化合物又はその塩、又はそれらの溶媒和物を製造する別の方法を以下のスキーム３－１及びスキーム３－２に例示する。具体的には化合物［２６ａ］を経由するスキームを示す。
［スキーム中、Ｒ２はメチル、エチル又はベンジルである。Ｒ３はメチル、エチル又はベンジルである。Ｙは酸である。ｎは０．５から２の任意の数字である。］
スキーム３－１
スキーム３－２
［スキーム中、Ｒ２はメチル、エチル又はベンジルである。Ｒ３はメチル、エチル又はベンジルである。Ｙは酸である。ｎは０．５から２の任意の数字である。］
スキーム３－１
本発明に係る化合物又はその塩、又はそれらの溶媒和物を製造する別の方法を以下のスキーム４－１から６－２に例示する。具体的には化合物［３０ａ］を経由するスキームを示す。
［スキーム中、Ｙは酸である。ｎは０．５から２の任意の数字である。］
スキーム４－１
スキーム４－２
［スキーム中、Ｙは酸である。ｎは０．５から２の任意の数字である。］
スキーム４－１
スキーム５－１
スキーム５－２
スキーム６－１
スキーム６－２
以下、上に示されたスキーム１から６－２に記載された製造方法について、説明する。
［製造方法１］式［２］の化合物又はその塩の製造
［式中、Ｘ１は塩素または臭素である。］
式［２］の化合物は、式［１ａ］の化合物とベンジルアミンを、塩基存在下、反応させることにより製造することができる。ここで、ベンジルアミンに換えて、４－クロロベンジルアミン、３－クロロベンジルアミン、４－メトキシベンジルアミン、３－メトキシベンジルアミン、４－メチルベンジルアミン、３－メチルベンジルアミン、ベンズヒドリルアミン、トリフェニルメチルアミン等を用いることができる。
式［１ａ］の化合物としては、ＢＢＬ、３－クロロジヒドロフラン－２－オンが例示される。好ましい式［１ａ］の化合物はＢＢＬである。
溶媒としては、例えばＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ＤＭＳＯが例示される。好ましい溶媒はアセトニトリルである。
塩基としては、例えばリン酸三カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムが例示される。好ましい塩基はリン酸三カリウムである。塩基は、例えば式［１ａ］の化合物に対して２．０当量から５．０当量の量にて用いることができ、好ましくは３．０当量±０．５当量である。
反応温度は、例えば室温から６０℃であり、好ましくは４５℃±５℃である。別の好ましい態様は、５０℃±５℃である。
反応時間は、例えば５時間から４８時間であり、好ましくは５時間から３０時間である。
式［２］の化合物は、式［１ａ］の化合物とベンジルアミンを、塩基存在下、反応させることにより製造することができる。ここで、ベンジルアミンに換えて、４－クロロベンジルアミン、３－クロロベンジルアミン、４－メトキシベンジルアミン、３－メトキシベンジルアミン、４－メチルベンジルアミン、３－メチルベンジルアミン、ベンズヒドリルアミン、トリフェニルメチルアミン等を用いることができる。
式［１ａ］の化合物としては、ＢＢＬ、３－クロロジヒドロフラン－２－オンが例示される。好ましい式［１ａ］の化合物はＢＢＬである。
溶媒としては、例えばＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ＤＭＳＯが例示される。好ましい溶媒はアセトニトリルである。
塩基としては、例えばリン酸三カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムが例示される。好ましい塩基はリン酸三カリウムである。塩基は、例えば式［１ａ］の化合物に対して２．０当量から５．０当量の量にて用いることができ、好ましくは３．０当量±０．５当量である。
反応温度は、例えば室温から６０℃であり、好ましくは４５℃±５℃である。別の好ましい態様は、５０℃±５℃である。
反応時間は、例えば５時間から４８時間であり、好ましくは５時間から３０時間である。
式［２］の化合物は酸と塩を形成することができる。
酸としては、例えば有機酸又は無機酸が含まれる。
有機酸としては、例えばシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、テレフタル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等が含まれる。
無機酸としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等が例示される。好ましい無機酸は、塩酸である。
式［２］の化合物の塩としては、好ましくは、一塩酸塩である。
式［２］の化合物は無機酸と塩を形成させることにより結晶として得ることができる。
式［２］の化合物の塩は、例えば一塩酸塩であって、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が８．５°±０．２°、１８．９°±０．２°、２１．０°±０．２°、２１．４°±０．２°又は２４．４°±０．２°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２、３、４、または５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
好ましくは、式［２］の化合物の塩は、一塩酸塩であって、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が８．５°±０．１°、１８．９°±０．１°、２１．０°±０．１°、２１．４°±０．１°又は２４．４°±０．１°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２、３、４、または５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
より好ましくは、式［２］の化合物の塩は、一塩酸塩であって、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が８．５°±０．０６°、１８．９°±０．０６°、２１．０°±０．０６°、２１．４°±０．０６°又は２４．４°±０．０６°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２、３、４、または５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
酸としては、例えば有機酸又は無機酸が含まれる。
有機酸としては、例えばシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、テレフタル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等が含まれる。
無機酸としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等が例示される。好ましい無機酸は、塩酸である。
式［２］の化合物の塩としては、好ましくは、一塩酸塩である。
式［２］の化合物は無機酸と塩を形成させることにより結晶として得ることができる。
式［２］の化合物の塩は、例えば一塩酸塩であって、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が８．５°±０．２°、１８．９°±０．２°、２１．０°±０．２°、２１．４°±０．２°又は２４．４°±０．２°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２、３、４、または５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
好ましくは、式［２］の化合物の塩は、一塩酸塩であって、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が８．５°±０．１°、１８．９°±０．１°、２１．０°±０．１°、２１．４°±０．１°又は２４．４°±０．１°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２、３、４、または５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
より好ましくは、式［２］の化合物の塩は、一塩酸塩であって、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が８．５°±０．０６°、１８．９°±０．０６°、２１．０°±０．０６°、２１．４°±０．０６°又は２４．４°±０．０６°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２、３、４、または５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
［製造方法２］式［２－２］の化合物又はその塩の製造
式［２－２］の化合物は、非特許文献１に記載された方法に従いＬ－メチオニンから合成され得る式［１５］の化合物をベンズアルデヒドと酸性条件下で反応させた後、還元することにより製造することができる。ここで、ベンズアルデヒドに換えて、４－メトキシベンズアルデヒド等を用いることができる。
溶媒としては、例えばＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、クロロホルム、ＴＨＦが例示される。好ましい溶媒はＤＭＦである。
酸の例としては、酢酸が挙げられる。
還元剤としては、例えば水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムが例示される。好ましい還元剤は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムである。還元剤は、例えば式［１５］の化合物に対して１．０当量から３．０当量の量にて用いることができ、好ましくは１．２当量±０．２当量である。
反応温度は、例えば０℃から６０℃であり、好ましくは室温である。
反応時間は、例えば０．５時間から２４時間であり、好ましくは１時間から５時間である。
溶媒としては、例えばＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、クロロホルム、ＴＨＦが例示される。好ましい溶媒はＤＭＦである。
酸の例としては、酢酸が挙げられる。
還元剤としては、例えば水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムが例示される。好ましい還元剤は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムである。還元剤は、例えば式［１５］の化合物に対して１．０当量から３．０当量の量にて用いることができ、好ましくは１．２当量±０．２当量である。
反応温度は、例えば０℃から６０℃であり、好ましくは室温である。
反応時間は、例えば０．５時間から２４時間であり、好ましくは１時間から５時間である。
［製造方法３］式［６］の化合物の製造
工程１
式［５］の化合物は、式［４］の化合物とクロロ化剤を反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えばトルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、アセトニトリルとＤＭＦとの混合溶媒、及びトルエンとＤＭＦとの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はトルエン、アセトニトリル、アセトニトリルとＤＭＦとの混合溶媒、又はトルエンとＤＭＦとの混合溶媒である。式［５］の化合物は、無溶媒で製造してもよい。
クロロ化剤としては、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ホスホリルが例示される。好ましいクロロ化剤は塩化チオニルである。クロロ化剤は、例えば式［４］の化合物に対して０．９当量から１．５当量の量にて用いることができ、好ましくは０．９５当量から１．１５当量である。
反応温度は、通常の知識に基づき適宜調節しうる。クロロ化剤として塩化オキサリルを用いた場合、反応温度は例えば－２０℃から１０℃であり、好ましくは－１０℃から０℃である。クロロ化剤として塩化チオニルを用いた場合、反応温度は４５℃から７５℃であり、好ましくは６５℃±５℃である。クロロ化剤として塩化チオニルを用いた場合の別の好ましい反応温度は、－２０℃から１０℃であり、より好ましくは－２０℃から０℃である。
反応時間は、例えば０．５時間から５時間であり、好ましくは０．５時間から３時間であり、より好ましくは１時間から２時間である。
式［５］の化合物は、例えば減圧下又は常圧下における蒸留により精製し得、好ましくは常圧下である。
溶媒としては、例えばトルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、アセトニトリルとＤＭＦとの混合溶媒、及びトルエンとＤＭＦとの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はトルエン、アセトニトリル、アセトニトリルとＤＭＦとの混合溶媒、又はトルエンとＤＭＦとの混合溶媒である。式［５］の化合物は、無溶媒で製造してもよい。
クロロ化剤としては、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ホスホリルが例示される。好ましいクロロ化剤は塩化チオニルである。クロロ化剤は、例えば式［４］の化合物に対して０．９当量から１．５当量の量にて用いることができ、好ましくは０．９５当量から１．１５当量である。
反応温度は、通常の知識に基づき適宜調節しうる。クロロ化剤として塩化オキサリルを用いた場合、反応温度は例えば－２０℃から１０℃であり、好ましくは－１０℃から０℃である。クロロ化剤として塩化チオニルを用いた場合、反応温度は４５℃から７５℃であり、好ましくは６５℃±５℃である。クロロ化剤として塩化チオニルを用いた場合の別の好ましい反応温度は、－２０℃から１０℃であり、より好ましくは－２０℃から０℃である。
反応時間は、例えば０．５時間から５時間であり、好ましくは０．５時間から３時間であり、より好ましくは１時間から２時間である。
式［５］の化合物は、例えば減圧下又は常圧下における蒸留により精製し得、好ましくは常圧下である。
工程２
式［６］の化合物は、式［２］の化合物又はその塩と式［５］の化合物を、塩基存在下、反応させることにより製造することができる。本工程においては、化合物［２］又はその塩に換えて化合物［２－２］又はその塩を用いてもよい。その場合、化合物［６－２］
を製造することができる。
溶媒としては、例えばトルエン、酢酸エチル、ＴＨＦ、これらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はトルエンと酢酸エチルとの混合溶媒である。
塩基としては、例えば２，６－ルチジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが例示される。好ましい塩基は２，６－ルチジンである。塩基は、例えば式［２］の化合物に対して１．０当量から５．０当量の量にて用いることができ、好ましくは３．０当量±０．５当量である。また、例えば式［２］の化合物の塩に対して２．０当量から５．０当量の量にて用いることができ、好ましくは４．０当量±０．５当量である。
反応温度は、例えば－２０℃から２０℃であり、好ましくは－１０℃から１０℃である。
反応時間は、例えば１時間から５時間であり、好ましくは２時間から３時間である。
式［６］の化合物は結晶として得ることができる。結晶化に用いる溶媒としては、トルエン；２－プロパノール；ＣＰＭＥ；酢酸エチル；トルエン、２－プロパノール、ＣＰＭＥ及び酢酸エチルから選択される二以上の溶媒の組合せ；２－プロパノールと水の混合溶媒；トルエン、２－プロパノール、ＣＰＭＥ又は酢酸エチルとヘプタンとの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、トルエンとヘプタンの混合溶媒、２－プロパノールとヘプタンの混合溶媒である。
溶媒としては、例えばトルエン、酢酸エチル、ＴＨＦ、これらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はトルエンと酢酸エチルとの混合溶媒である。
塩基としては、例えば２，６－ルチジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが例示される。好ましい塩基は２，６－ルチジンである。塩基は、例えば式［２］の化合物に対して１．０当量から５．０当量の量にて用いることができ、好ましくは３．０当量±０．５当量である。また、例えば式［２］の化合物の塩に対して２．０当量から５．０当量の量にて用いることができ、好ましくは４．０当量±０．５当量である。
反応温度は、例えば－２０℃から２０℃であり、好ましくは－１０℃から１０℃である。
反応時間は、例えば１時間から５時間であり、好ましくは２時間から３時間である。
式［６］の化合物は結晶として得ることができる。結晶化に用いる溶媒としては、トルエン；２－プロパノール；ＣＰＭＥ；酢酸エチル；トルエン、２－プロパノール、ＣＰＭＥ及び酢酸エチルから選択される二以上の溶媒の組合せ；２－プロパノールと水の混合溶媒；トルエン、２－プロパノール、ＣＰＭＥ又は酢酸エチルとヘプタンとの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、トルエンとヘプタンの混合溶媒、２－プロパノールとヘプタンの混合溶媒である。
［製造方法４］式［７］の化合物の製造
式［７］の化合物は、式［６］の化合物を、塩基存在下、環化反応させることにより製造することができる。本製造方法においては、化合物［７］を製造するために、化合物［６］に換えて化合物［６－２］を用いてもよい。
溶媒としては、例えばＴＨＦ、アセトニトリル、トルエン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、これらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はＤＭＳＯ、ＴＨＦ又はトルエンとＴＨＦの混合溶媒である。
塩基としては、例えば１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ－ブチルイミノ－トリ（ピロリジノ）ホスホランが例示される。好ましい塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジド、炭酸セシウム又はリン酸三カリウムである。より好ましい塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジドである。
塩基としてリチウムヘキサメチルジシラジドを使用する方法においては、塩基は、例えば式［６］の化合物に対して０．９当量から１．２当量の量にて用いることができ、好ましくは１．０当量±０．０５当量である。反応温度は、例えば－２０℃から５℃であり、好ましくは－１５℃から０℃である。反応時間は、例えば０．５時間から５時間であり、好ましくは１時間から３時間である。
塩基として炭酸セシウム又はリン酸三カリウムを使用する方法においては、塩基は、例えば式［６］の化合物に対して２．０当量から５．０当量の量にて用いることができ、好ましくは３．０当量±０．５当量である。反応温度は、例えば室温から６０℃であり、好ましくは室温である。反応時間は、例えば１０時間から３０時間であり、好ましくは１０時間から２４時間である。
溶媒としては、例えばＴＨＦ、アセトニトリル、トルエン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、これらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はＤＭＳＯ、ＴＨＦ又はトルエンとＴＨＦの混合溶媒である。
塩基としては、例えば１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ－ブチルイミノ－トリ（ピロリジノ）ホスホランが例示される。好ましい塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジド、炭酸セシウム又はリン酸三カリウムである。より好ましい塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジドである。
塩基としてリチウムヘキサメチルジシラジドを使用する方法においては、塩基は、例えば式［６］の化合物に対して０．９当量から１．２当量の量にて用いることができ、好ましくは１．０当量±０．０５当量である。反応温度は、例えば－２０℃から５℃であり、好ましくは－１５℃から０℃である。反応時間は、例えば０．５時間から５時間であり、好ましくは１時間から３時間である。
塩基として炭酸セシウム又はリン酸三カリウムを使用する方法においては、塩基は、例えば式［６］の化合物に対して２．０当量から５．０当量の量にて用いることができ、好ましくは３．０当量±０．５当量である。反応温度は、例えば室温から６０℃であり、好ましくは室温である。反応時間は、例えば１０時間から３０時間であり、好ましくは１０時間から２４時間である。
［製造方法５］式［９］の化合物の製造
工程１
［式中、Ｒ１はＣ１－４アルキル又はベンジルである。Ｘ２はハロゲンである。］
式［８ａ］の化合物は、式［７］の化合物とフタルイミドカリウムを反応させた後、式［１９ａ］の化合物でエステル化することにより製造することができる。フタルイミドカリウムは、例えば式［７］の化合物に対して１．０当量から２．０当量の量にて用いることができ、好ましくは１．１当量±０．０５当量である。
式［１９ａ］の化合物としては、例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化ベンジルが例示される。好ましい式［１９ａ］の化合物はヨウ化エチルである。式［１９ａ］の化合物は、例えば式［７］の化合物に対して１．０当量から２．０当量の量にて用いることができ、好ましくは１．３当量±０．０５当量である。
溶媒としては、例えばＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、Ｎ－メチルピロリドン、トルエン、これらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はＤＭＳＯとトルエンの混合溶媒である。
反応温度は、フタルイミドカリウムとの反応においては、例えば８０℃から１５０℃であり、好ましくは９０℃から１１５℃である。エステル化においては、例えば室温から８０℃であり、好ましくは室温から６０℃である。
反応時間は、フタルイミドカリウムとの反応においては、例えば１０時間から３０時間であり、好ましくは１０時間から２４時間である。エステル化においては、例えば１時間から６時間であり、好ましくは４時間から５時間である。エステル化における別の好ましい反応時間は、１時間から２時間である。
式［８ａ］の化合物は、式［２２］
の化合物またはその塩を単離した後に、エステル化することによっても製造することができる。エステル化は公知の方法を用いて行えばよい。
式［８ａ］の化合物は、式［７］の化合物とフタルイミドカリウムを反応させた後、式［１９ａ］の化合物でエステル化することにより製造することができる。フタルイミドカリウムは、例えば式［７］の化合物に対して１．０当量から２．０当量の量にて用いることができ、好ましくは１．１当量±０．０５当量である。
式［１９ａ］の化合物としては、例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化ベンジルが例示される。好ましい式［１９ａ］の化合物はヨウ化エチルである。式［１９ａ］の化合物は、例えば式［７］の化合物に対して１．０当量から２．０当量の量にて用いることができ、好ましくは１．３当量±０．０５当量である。
溶媒としては、例えばＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、Ｎ－メチルピロリドン、トルエン、これらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はＤＭＳＯとトルエンの混合溶媒である。
反応温度は、フタルイミドカリウムとの反応においては、例えば８０℃から１５０℃であり、好ましくは９０℃から１１５℃である。エステル化においては、例えば室温から８０℃であり、好ましくは室温から６０℃である。
反応時間は、フタルイミドカリウムとの反応においては、例えば１０時間から３０時間であり、好ましくは１０時間から２４時間である。エステル化においては、例えば１時間から６時間であり、好ましくは４時間から５時間である。エステル化における別の好ましい反応時間は、１時間から２時間である。
式［８ａ］の化合物は、式［２２］
工程２
［式中、Ｒ１はＣ１－４アルキル又はベンジルである。］
式［９］の化合物は、式［８ａ］の化合物のフタロイルを除去することにより製造することができる。フタロイルを除去する方法は公知の方法を用いればよく、例えば、式［８ａ］の化合物とエチレンジアミン又はジエチレントリアミンを反応させることにより、式［９］の化合物を製造することができる。
エチレンジアミン及びジエチレントリアミンは、例えば式［８ａ］の化合物に対して１．０当量から１０当量の量にて用いることができ、好ましくは５．０当量±０．５当量である。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－２－プロパノールが例示される。好ましい溶媒は２－ブタノールである。
反応温度は、例えば６０℃から１０５℃であり、好ましくは８０℃から９５℃である。
反応時間は、例えば１時間から６時間であり、好ましくは２時間から５時間である。
式［９］の化合物は、式［８ａ］の化合物のフタロイルを除去することにより製造することができる。フタロイルを除去する方法は公知の方法を用いればよく、例えば、式［８ａ］の化合物とエチレンジアミン又はジエチレントリアミンを反応させることにより、式［９］の化合物を製造することができる。
エチレンジアミン及びジエチレントリアミンは、例えば式［８ａ］の化合物に対して１．０当量から１０当量の量にて用いることができ、好ましくは５．０当量±０．５当量である。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－２－プロパノールが例示される。好ましい溶媒は２－ブタノールである。
反応温度は、例えば６０℃から１０５℃であり、好ましくは８０℃から９５℃である。
反応時間は、例えば１時間から６時間であり、好ましくは２時間から５時間である。
式［９］の化合物は、再結晶により結晶として得ることができる。例えば、加熱下で、ＣＰＭＥに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加える方法又はトルエンに溶解させた後、ヘプタンを加える方法により、式［９］の化合物の結晶を得ることができる。
化合物［９］を再結晶溶媒に溶解させる温度は、例えば４０℃から８０℃である。好ましい温度は、ＣＰＭＥを用いる場合は５０℃から６０℃であり、トルエンを用いる場合は６５℃から７５℃である。
再結晶化時間は、例えば３時間から１０時間であり、好ましくは３時間から５時間である。
式［９］の化合物は、例えばＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が１０．６°±０．２°、１６．０°±０．２°、１７．５°±０．２°、１８．３°±０．２°又は１９．２°±０．２°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２、３、４、または５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
好ましくは、式［９］の化合物は、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が１０．６°±０．１°、１６．０°±０．１°、１７．５°±０．１°、１８．３°±０．１°又は１９．２°±０．１°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２、３、４、または５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
より好ましくは、式［９］の化合物は、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が１０．６°±０．０６°、１６．０°±０．０６°、１７．５°±０．０６°、１８．３°±０．０６°又は１９．２°±０．０６°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２、３、４、または５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
化合物［９］を再結晶溶媒に溶解させる温度は、例えば４０℃から８０℃である。好ましい温度は、ＣＰＭＥを用いる場合は５０℃から６０℃であり、トルエンを用いる場合は６５℃から７５℃である。
再結晶化時間は、例えば３時間から１０時間であり、好ましくは３時間から５時間である。
式［９］の化合物は、例えばＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が１０．６°±０．２°、１６．０°±０．２°、１７．５°±０．２°、１８．３°±０．２°又は１９．２°±０．２°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２、３、４、または５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
好ましくは、式［９］の化合物は、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が１０．６°±０．１°、１６．０°±０．１°、１７．５°±０．１°、１８．３°±０．１°又は１９．２°±０．１°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２、３、４、または５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
より好ましくは、式［９］の化合物は、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が１０．６°±０．０６°、１６．０°±０．０６°、１７．５°±０．０６°、１８．３°±０．０６°又は１９．２°±０．０６°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２、３、４、または５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
［製造方法６］式［９］の化合物の製造の別法
工程１
［式中、Ｒ１はＣ１－４アルキル又はベンジルである。Ｘ２はハロゲンである。］
式［１６ａ］の化合物は、式［７］の化合物とジホルミルアミドナトリウムを反応させた後、式［１９ａ］の化合物でエステル化することにより製造することができる。ジホルミルアミドナトリウムは、例えば式［７］の化合物に対して２．０当量から５．０当量の量にて用いることができ、好ましくは３．０当量±０．５当量である。
式［１９ａ］の化合物としては、例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化ベンジルが例示される。好ましい式［１９ａ］の化合物はヨウ化エチルである。式［１９ａ］の化合物は、例えば式［７］の化合物に対して２．０当量から５．０当量の量にて用いることができ、好ましくは３．０当量±０．５当量である。
溶媒としては、例えばＤＭＳＯ、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドンが例示される。好ましい溶媒はＤＭＳＯである。
反応温度は、ジホルミルアミドナトリウムとの反応においては、例えば８０℃から１５０℃であり、好ましくは１００℃±５℃である。エステル化においては、例えば室温から８０℃であり、好ましくは室温から５０℃である。
反応時間は、ジホルミルアミドナトリウムとの反応においては、例えば１０時間から３０時間であり、好ましくは１０時間から２４時間である。エステル化においては、例えば３時間から６時間であり、好ましくは４時間から５時間である。
式［１６ａ］の化合物は、式［７］の化合物とジホルミルアミドナトリウムを反応させた後、式［１９ａ］の化合物でエステル化することにより製造することができる。ジホルミルアミドナトリウムは、例えば式［７］の化合物に対して２．０当量から５．０当量の量にて用いることができ、好ましくは３．０当量±０．５当量である。
式［１９ａ］の化合物としては、例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化ベンジルが例示される。好ましい式［１９ａ］の化合物はヨウ化エチルである。式［１９ａ］の化合物は、例えば式［７］の化合物に対して２．０当量から５．０当量の量にて用いることができ、好ましくは３．０当量±０．５当量である。
溶媒としては、例えばＤＭＳＯ、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドンが例示される。好ましい溶媒はＤＭＳＯである。
反応温度は、ジホルミルアミドナトリウムとの反応においては、例えば８０℃から１５０℃であり、好ましくは１００℃±５℃である。エステル化においては、例えば室温から８０℃であり、好ましくは室温から５０℃である。
反応時間は、ジホルミルアミドナトリウムとの反応においては、例えば１０時間から３０時間であり、好ましくは１０時間から２４時間である。エステル化においては、例えば３時間から６時間であり、好ましくは４時間から５時間である。
工程２
［式中、Ｒ１はＣ１－４アルキル又はベンジルである。］
式［９］の化合物は、塩基存在下、式［１６ａ］の化合物のホルミルを除去することにより製造することができる。
溶媒としては、例えばアセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドンが例示される。好ましい溶媒はアセトニトリルである。
塩基としては、例えばリチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、ｔｅｒｔ－ブチルイミノ－トリ（ピロリジノ）ホスホランが例示される。好ましい塩基は炭酸セシウムである。塩基は、例えば式［１６ａ］の化合物に対して１．０当量から２．０当量の量にて用いることができ、好ましくは１．５当量±０．０５当量である。
反応温度は、例えば０℃から５０℃であり、好ましくは室温である。
反応時間は、例えば３時間から６時間であり、好ましくは４時間から５時間である。
式［９］の化合物は、塩基存在下、式［１６ａ］の化合物のホルミルを除去することにより製造することができる。
溶媒としては、例えばアセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドンが例示される。好ましい溶媒はアセトニトリルである。
塩基としては、例えばリチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、ｔｅｒｔ－ブチルイミノ－トリ（ピロリジノ）ホスホランが例示される。好ましい塩基は炭酸セシウムである。塩基は、例えば式［１６ａ］の化合物に対して１．０当量から２．０当量の量にて用いることができ、好ましくは１．５当量±０．０５当量である。
反応温度は、例えば０℃から５０℃であり、好ましくは室温である。
反応時間は、例えば３時間から６時間であり、好ましくは４時間から５時間である。
［製造方法７］式［１０］の化合物の製造
式［１０］の化合物は、式［９］の化合物を還元することにより製造することができる。
溶媒としては、例えばトルエン、ＣＰＭＥ、ＴＨＦ及び２－メチルテトラヒドロフランが例示される。好ましい溶媒はトルエン、ＴＨＦ又はこれらの混合溶媒である。
還元剤としては、例えば、ドデカカルボニル３ルテニウム触媒又はトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛触媒の存在下使用されるＴＭＤＳ、及び酸の存在下使用される水素化アルミニウムリチウムが例示される。酸としては、硫酸、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、クロロトリメチルシランが例示される。好ましい還元剤はドデカカルボニル３ルテニウム触媒存在下使用されるＴＭＤＳ、又はクロロトリメチルシランもしくは塩化アルミニウムの存在下使用される水素化アルミニウムリチウムである。
溶媒としては、例えばトルエン、ＣＰＭＥ、ＴＨＦ及び２－メチルテトラヒドロフランが例示される。好ましい溶媒はトルエン、ＴＨＦ又はこれらの混合溶媒である。
還元剤としては、例えば、ドデカカルボニル３ルテニウム触媒又はトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛触媒の存在下使用されるＴＭＤＳ、及び酸の存在下使用される水素化アルミニウムリチウムが例示される。酸としては、硫酸、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、クロロトリメチルシランが例示される。好ましい還元剤はドデカカルボニル３ルテニウム触媒存在下使用されるＴＭＤＳ、又はクロロトリメチルシランもしくは塩化アルミニウムの存在下使用される水素化アルミニウムリチウムである。
［製造方法７－１］触媒の存在下ＴＭＤＳを使用する場合
還元剤は、例えば式［９］の化合物に対して３．０当量から１５．０当量の量にて用いることができ、好ましくは１０．０当量±０．５当量である。
触媒は、例えば式［９］の化合物に対して０．０５当量から０．５当量の量にて用いることができ、好ましくは０．１当量から０．３当量である。
ドデカカルボニル３ルテニウム触媒を使用する場合、さらに添加剤を加えてもよい。添加剤としては、例えばＴＭＥＤＡ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－１，３－ジアミノプロパンが例示される。好ましい添加剤はＴＭＥＤＡである。添加剤は、例えば式［９］の化合物に対して０．０５当量から０．５当量の量にて用いることができ、好ましくは０．１当量から０．３当量である。
反応温度は、例えば４０℃から１００℃であり、好ましくは６０℃から８０℃である。
反応時間は、例えば１０時間から５０時間であり、好ましくは３５時間から４５時間である。
還元剤は、例えば式［９］の化合物に対して３．０当量から１５．０当量の量にて用いることができ、好ましくは１０．０当量±０．５当量である。
触媒は、例えば式［９］の化合物に対して０．０５当量から０．５当量の量にて用いることができ、好ましくは０．１当量から０．３当量である。
ドデカカルボニル３ルテニウム触媒を使用する場合、さらに添加剤を加えてもよい。添加剤としては、例えばＴＭＥＤＡ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－１，３－ジアミノプロパンが例示される。好ましい添加剤はＴＭＥＤＡである。添加剤は、例えば式［９］の化合物に対して０．０５当量から０．５当量の量にて用いることができ、好ましくは０．１当量から０．３当量である。
反応温度は、例えば４０℃から１００℃であり、好ましくは６０℃から８０℃である。
反応時間は、例えば１０時間から５０時間であり、好ましくは３５時間から４５時間である。
［製造方法７－２］酸の存在下水素化アルミニウムリチウムを使用する場合
還元剤は一度に添加してもよく、又は、２回以上に分けて添加してもよい。好ましい方法は、２回以上に分けて添加する方法である。
（１）一度に添加する方法においては、還元剤は、酸存在下、例えば式［９］の化合物に対して１．０当量から５．０当量の量にて用いることができ、好ましくは３．０当量±０．５当量である。この場合の好ましい酸は、塩化アルミニウム又はクロロトリメチルシランである。塩化アルミニウム又はクロロトリメチルシランは、例えば式［９］の化合物に対して１．０当量から５．０当量の量にて用いることができ、好ましくは３．０当量±０．５当量である。
反応温度は、例えば室温から６０℃であり、好ましくは４０℃から５０℃である。反応時間は、例えば１０時間から３０時間であり、好ましくは１５時間から２４時間である。
（２）２回以上に分けて添加する方法において、１段階目の還元剤は、酸存在下、例えば式［９］の化合物に対して１．０当量から５．０当量の量にて用いることができ、好ましくは２．５当量±０．５当量である。この場合の好ましい酸は、クロロトリメチルシランである。クロロトリメチルシランは、例えば式［９］の化合物に対して１．０当量から５．０当量の量にて用いることができ、好ましくは２．５当量±０．５当量である。２段階目の還元剤は、例えば式［９］の化合物に対して０．３当量から３．０当量の量にて用いることができ、好ましくは０．５当量±０．１当量である。
反応温度は、１段階目は、例えば－２０℃から１０℃であり、好ましくは－２０℃から５℃である。２段階目は、例えば室温から６０℃であり、好ましくは４０℃から５０℃である。２段階目の別の好ましい反応温度は、４５℃から５５℃である。
反応時間は、１段階目は、例えば０．５時間から３時間であり、好ましくは１時間から２時間である。２段階目は、例えば５時間から３０時間であり、好ましくは５時間から２４時間である。
還元剤は一度に添加してもよく、又は、２回以上に分けて添加してもよい。好ましい方法は、２回以上に分けて添加する方法である。
（１）一度に添加する方法においては、還元剤は、酸存在下、例えば式［９］の化合物に対して１．０当量から５．０当量の量にて用いることができ、好ましくは３．０当量±０．５当量である。この場合の好ましい酸は、塩化アルミニウム又はクロロトリメチルシランである。塩化アルミニウム又はクロロトリメチルシランは、例えば式［９］の化合物に対して１．０当量から５．０当量の量にて用いることができ、好ましくは３．０当量±０．５当量である。
反応温度は、例えば室温から６０℃であり、好ましくは４０℃から５０℃である。反応時間は、例えば１０時間から３０時間であり、好ましくは１５時間から２４時間である。
（２）２回以上に分けて添加する方法において、１段階目の還元剤は、酸存在下、例えば式［９］の化合物に対して１．０当量から５．０当量の量にて用いることができ、好ましくは２．５当量±０．５当量である。この場合の好ましい酸は、クロロトリメチルシランである。クロロトリメチルシランは、例えば式［９］の化合物に対して１．０当量から５．０当量の量にて用いることができ、好ましくは２．５当量±０．５当量である。２段階目の還元剤は、例えば式［９］の化合物に対して０．３当量から３．０当量の量にて用いることができ、好ましくは０．５当量±０．１当量である。
反応温度は、１段階目は、例えば－２０℃から１０℃であり、好ましくは－２０℃から５℃である。２段階目は、例えば室温から６０℃であり、好ましくは４０℃から５０℃である。２段階目の別の好ましい反応温度は、４５℃から５５℃である。
反応時間は、１段階目は、例えば０．５時間から３時間であり、好ましくは１時間から２時間である。２段階目は、例えば５時間から３０時間であり、好ましくは５時間から２４時間である。
［製造方法８］式［１１ａ］の化合物の製造
［式中、Ｙは酸であり、ｎは０．５から２の任意の数字であって、例えば０．５、１、２である］
式［１１ａ］の化合物は、式［１０］の化合物を酸を用いて塩を形成させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＨＦ、これらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は２－プロパノールである。
酸としては、例えば有機酸又は無機酸が含まれる。
有機酸としては、例えばシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、テレフタル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸等が含まれる。好ましい有機酸は、シュウ酸、Ｌ－酒石酸、Ｄ－酒石酸、コハク酸、（＋）－１０－カンファースルホン酸又は（－）－１０－カンファースルホン酸である。より好ましい有機酸は、シュウ酸、コハク酸、Ｌ－酒石酸、Ｄ－酒石酸又は（＋）－１０－カンファースルホン酸である。
無機酸としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等が例示される。
反応温度は、例えば室温から８０℃であり、好ましくは室温から７０℃である。
反応時間は、例えば６時間から１５時間であり、好ましくは８時間から１２時間である。
式［１１ａ］の化合物の例としては、好ましくは式［１０］の化合物の二コハク酸塩である。
式［１１ａ］の化合物は、例えば式［１０］の化合物の二コハク酸塩であって、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．８°±０．２°、１１．２°±０．２°、１６．２°±０．２°、１８．１°±０．２°又は２０．１°±０．２°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２、３、４、または５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
好ましくは、式［１１ａ］の化合物は、式［１０］の化合物の二コハク酸塩であって、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．８°±０．１°、１１．２°±０．１°、１６．２°±０．１°、１８．１°±０．１°又は２０．１°±０．１°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２、３、４、または５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
より好ましくは、式［１１ａ］の化合物は、式［１０］の化合物の二コハク酸塩であって、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．８°±０．０６°、１１．２°±０．０６°、１６．２°±０．０６°、１８．１°±０．０６°又は２０．１°±０．０６°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２、３、４、または５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
式［１１ａ］の化合物の別の例は、好ましくは式［１０］の化合物のヘミシュウ酸塩である。
式［１１ａ］の化合物は、再結晶又は溶媒に式［１１ａ］の化合物を懸濁させた混合液を撹拌すること（以下、「スラリー撹拌」という。）で精製することができる。あるいは、式［１１ａ］の化合物は再結晶及びスラリー撹拌の両方により精製してもよく、その順番は問わない。好ましい精製方法は、スラリー撹拌である。
再結晶及びスラリー撹拌に用いる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＨＦ、トルエン、これらの混合溶媒が例示される。再結晶に好ましい溶媒は、メタノールとトルエンの混合溶媒である。スラリー撹拌に好ましい溶媒は、２－プロパノールである。
スラリー撹拌の温度は、例えば０℃から６０℃であり、好ましくは３０℃から３５℃である。別の好ましいスラリー撹拌の温度は、３５℃から４０℃である。
スラリー撹拌の時間は、例えば１時間から１５時間であり、好ましくは２時間から１２時間である。
式［１１ａ］の化合物は、式［１０］の化合物を酸を用いて塩を形成させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＨＦ、これらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は２－プロパノールである。
酸としては、例えば有機酸又は無機酸が含まれる。
有機酸としては、例えばシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、テレフタル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸等が含まれる。好ましい有機酸は、シュウ酸、Ｌ－酒石酸、Ｄ－酒石酸、コハク酸、（＋）－１０－カンファースルホン酸又は（－）－１０－カンファースルホン酸である。より好ましい有機酸は、シュウ酸、コハク酸、Ｌ－酒石酸、Ｄ－酒石酸又は（＋）－１０－カンファースルホン酸である。
無機酸としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等が例示される。
反応温度は、例えば室温から８０℃であり、好ましくは室温から７０℃である。
反応時間は、例えば６時間から１５時間であり、好ましくは８時間から１２時間である。
式［１１ａ］の化合物の例としては、好ましくは式［１０］の化合物の二コハク酸塩である。
式［１１ａ］の化合物は、例えば式［１０］の化合物の二コハク酸塩であって、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．８°±０．２°、１１．２°±０．２°、１６．２°±０．２°、１８．１°±０．２°又は２０．１°±０．２°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２、３、４、または５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
好ましくは、式［１１ａ］の化合物は、式［１０］の化合物の二コハク酸塩であって、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．８°±０．１°、１１．２°±０．１°、１６．２°±０．１°、１８．１°±０．１°又は２０．１°±０．１°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２、３、４、または５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
より好ましくは、式［１１ａ］の化合物は、式［１０］の化合物の二コハク酸塩であって、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．８°±０．０６°、１１．２°±０．０６°、１６．２°±０．０６°、１８．１°±０．０６°又は２０．１°±０．０６°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２、３、４、または５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
式［１１ａ］の化合物の別の例は、好ましくは式［１０］の化合物のヘミシュウ酸塩である。
式［１１ａ］の化合物は、再結晶又は溶媒に式［１１ａ］の化合物を懸濁させた混合液を撹拌すること（以下、「スラリー撹拌」という。）で精製することができる。あるいは、式［１１ａ］の化合物は再結晶及びスラリー撹拌の両方により精製してもよく、その順番は問わない。好ましい精製方法は、スラリー撹拌である。
再結晶及びスラリー撹拌に用いる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ＴＨＦ、トルエン、これらの混合溶媒が例示される。再結晶に好ましい溶媒は、メタノールとトルエンの混合溶媒である。スラリー撹拌に好ましい溶媒は、２－プロパノールである。
スラリー撹拌の温度は、例えば０℃から６０℃であり、好ましくは３０℃から３５℃である。別の好ましいスラリー撹拌の温度は、３５℃から４０℃である。
スラリー撹拌の時間は、例えば１時間から１５時間であり、好ましくは２時間から１２時間である。
［製造方法９］式［１３］の化合物の製造
式［１３］の化合物は、式［１１ａ］の化合物と４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（ＣＰＰＹ）［１２］又はその塩を、塩基存在下、縮合させることにより製造することができる。式［１１ａ］の化合物に換えて、式［１０］の化合物を用いることもできる。式［１３］の化合物は、その塩であってもよく、フリー体から塩、塩からフリー体の形成は、公知の方法に従って行えばよい。
溶媒としては、例えばｔｅｒｔ－ブタノール、水、エタノール、メタノール、２－プロパノール、及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はｔｅｒｔ－ブタノール又は２－プロパノールと水との混合溶媒である。
塩基としては、例えばリン酸三カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物又はこれらの混合物が例示される。好ましい塩基はリン酸三カリウム、又はリン酸三カリウムと水酸化カリウムとの混合物である。塩基は、例えば式［１１ａ］の化合物に対して４．０当量から１０．０当量の量にて用いることができ、好ましくは５．０当量から８．０当量である。
ＣＰＰＹ［１２］は、例えば式［１１ａ］の化合物に対して０．９５当量から１．１０当量の量にて用いることができ、好ましくは１．０２当量±０．０２当量である。
反応温度は、例えば室温から８５℃であり、好ましくは８０℃±５℃である。別の好ましい反応温度は、７５℃±５℃である。
反応時間は、例えば１時間から１０時間であり、好ましくは２時間から８時間である。
溶媒としては、例えばｔｅｒｔ－ブタノール、水、エタノール、メタノール、２－プロパノール、及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はｔｅｒｔ－ブタノール又は２－プロパノールと水との混合溶媒である。
塩基としては、例えばリン酸三カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物又はこれらの混合物が例示される。好ましい塩基はリン酸三カリウム、又はリン酸三カリウムと水酸化カリウムとの混合物である。塩基は、例えば式［１１ａ］の化合物に対して４．０当量から１０．０当量の量にて用いることができ、好ましくは５．０当量から８．０当量である。
ＣＰＰＹ［１２］は、例えば式［１１ａ］の化合物に対して０．９５当量から１．１０当量の量にて用いることができ、好ましくは１．０２当量±０．０２当量である。
反応温度は、例えば室温から８５℃であり、好ましくは８０℃±５℃である。別の好ましい反応温度は、７５℃±５℃である。
反応時間は、例えば１時間から１０時間であり、好ましくは２時間から８時間である。
［製造方法１０］式［１４］の化合物の製造
式［１４］の化合物は、式［１３］の化合物から保護基（ベンジル）を除去することにより製造することができる。脱保護は公知の方法を用いればよく、例えば、触媒存在下、酸性条件で式［１３］の化合物に水素を添加することにより、式［１４］の化合物を製造することができる。式［１３］の化合物及び式［１４］の化合物は、それらの塩であってもよく、フリー体から塩、塩からフリー体の形成は、公知の方法に従って行えばよい。
溶媒としては、例えばｔｅｒｔ－ブタノール、水、エタノール、２－プロパノール、及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はｔｅｒｔ－ブタノールと水との混合溶媒、又は２－プロパノールと水との混合溶媒である。
触媒としては、例えば５％パラジウム炭素（５０％含水品）、１０％パラジウム炭素（５０％含水品）、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、パラジウム黒又はパラジウムシリカゲルが例示される。好ましい触媒は、５％パラジウム炭素（５０％含水品）又は１０％パラジウム炭素（５０％含水品）である。触媒は、例えば式［１３］の化合物の重量に対して０．０１倍量から０．５倍量用いることができ、好ましくは０．０５倍量から０．２倍量である。
酸の例としては、酢酸が挙げられる。
水素ガス圧は、好ましくは常圧である。０．１ＭＰａ程度加圧してもよい。
反応温度は、例えば室温から８０℃であり、好ましくは５５℃±５℃である。別の好ましい態様は、５０℃±５℃である。
反応時間は、例えば２時間から１０時間であり、好ましくは３時間から８時間である。
溶媒としては、例えばｔｅｒｔ－ブタノール、水、エタノール、２－プロパノール、及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はｔｅｒｔ－ブタノールと水との混合溶媒、又は２－プロパノールと水との混合溶媒である。
触媒としては、例えば５％パラジウム炭素（５０％含水品）、１０％パラジウム炭素（５０％含水品）、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、パラジウム黒又はパラジウムシリカゲルが例示される。好ましい触媒は、５％パラジウム炭素（５０％含水品）又は１０％パラジウム炭素（５０％含水品）である。触媒は、例えば式［１３］の化合物の重量に対して０．０１倍量から０．５倍量用いることができ、好ましくは０．０５倍量から０．２倍量である。
酸の例としては、酢酸が挙げられる。
水素ガス圧は、好ましくは常圧である。０．１ＭＰａ程度加圧してもよい。
反応温度は、例えば室温から８０℃であり、好ましくは５５℃±５℃である。別の好ましい態様は、５０℃±５℃である。
反応時間は、例えば２時間から１０時間であり、好ましくは３時間から８時間である。
［製造方法１１］式［１７］の化合物の製造
式［１７］の化合物は、式［１４］の化合物と１－シアノアセチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（ＤＰＣＮ）［１８］を、塩基存在下、縮合させることにより製造することができる。式［１４］の化合物及び式［１７］の化合物は、それらの塩であってもよく、フリー体から塩、塩からフリー体の形成は、公知の方法に従って行えばよい。
溶媒としては、例えばアセトニトリル、ＴＨＦが例示される。好ましい溶媒はアセトニトリルである。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが例示される。好ましい塩基はトリエチルアミンである。
ＤＰＣＮ［１８］は、例えば式［１７］の化合物に対して０．９５当量から１．２当量用いることができ、好ましくは１．０５当量±０．１０当量である。
反応温度は、例えば室温から８０℃であり、好ましくは４０℃から５０℃である。
反応時間は、例えば１時間から１２時間であり、好ましくは２時間から６時間である。
溶媒としては、例えばアセトニトリル、ＴＨＦが例示される。好ましい溶媒はアセトニトリルである。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが例示される。好ましい塩基はトリエチルアミンである。
ＤＰＣＮ［１８］は、例えば式［１７］の化合物に対して０．９５当量から１．２当量用いることができ、好ましくは１．０５当量±０．１０当量である。
反応温度は、例えば室温から８０℃であり、好ましくは４０℃から５０℃である。
反応時間は、例えば１時間から１２時間であり、好ましくは２時間から６時間である。
本反応においては、式［１７］の化合物はまた、塩基を使用しなくとも、式［１４］の化合物と１－シアノアセチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（ＤＰＣＮ）［１８］を縮合させることにより製造することができる。式［１４］の化合物及び式［１７］の化合物は、それらの塩であってもよく、フリー体から塩、塩からフリー体の形成は、公知の方法に従って行えばよい。
溶媒としては、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフランが例示される。好ましい溶媒はアセトニトリルである。
ＤＰＣＮは、例えば式［１４］の化合物に対して０．９５当量から１．２当量用いることができ、好ましくは１．０５当量±０．０５当量である。
反応温度は、例えば室温から８０℃であり、好ましくは７０℃から８０℃である。
反応時間は、例えば０．５時間から１２時間であり、好ましくは０．５時間から６時間である。
溶媒としては、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフランが例示される。好ましい溶媒はアセトニトリルである。
ＤＰＣＮは、例えば式［１４］の化合物に対して０．９５当量から１．２当量用いることができ、好ましくは１．０５当量±０．０５当量である。
反応温度は、例えば室温から８０℃であり、好ましくは７０℃から８０℃である。
反応時間は、例えば０．５時間から１２時間であり、好ましくは０．５時間から６時間である。
式［１７］の化合物は、１－シアノアセチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（ＤＰＣＮ）［１８］に換えて、式［３５ａ］
［式中、Ｒ４は水素、メチル又はエチルである。］
の化合物又はその塩と式［１４］の化合物を反応させることにより製造することができる。式［１４］の化合物及び式［１７］の化合物は、それらの塩であってもよく、フリー体から塩、塩からフリー体の形成は、公知の方法に従って行えばよい。
Ｒ４が水素の場合、式［１７］の化合物は、式［３５ａ］の化合物又はその塩と式［１４］の化合物を、塩基及び縮合剤存在下、反応させることにより製造することができる。
縮合剤としては、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）と１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の組み合わせ、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリスピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）等が例示される。好ましい縮合剤はＰｙＢＯＰである。
Ｒ４がメチル又はエチルの場合、式［１７］の化合物は、式［３５ａ］の化合物と式［１４］の化合物を縮合させることにより製造することができる。本反応は、３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾールと触媒量のジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）の存在下、行うことが好ましい。
の化合物又はその塩と式［１４］の化合物を反応させることにより製造することができる。式［１４］の化合物及び式［１７］の化合物は、それらの塩であってもよく、フリー体から塩、塩からフリー体の形成は、公知の方法に従って行えばよい。
Ｒ４が水素の場合、式［１７］の化合物は、式［３５ａ］の化合物又はその塩と式［１４］の化合物を、塩基及び縮合剤存在下、反応させることにより製造することができる。
縮合剤としては、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）と１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の組み合わせ、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリスピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）等が例示される。好ましい縮合剤はＰｙＢＯＰである。
Ｒ４がメチル又はエチルの場合、式［１７］の化合物は、式［３５ａ］の化合物と式［１４］の化合物を縮合させることにより製造することができる。本反応は、３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾールと触媒量のジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）の存在下、行うことが好ましい。
［製造方法１２］式［２０］の化合物の製造
式［２０］の化合物は、式［１７］の化合物を溶媒を用いて結晶化することにより製造することができる。式［２０］の化合物におけるエタノールに換えて、１－プロパノール、２－プロパノール、クロロホルム、ジオキサン、アニソール、アセトン、エチレングリコール、ジメチルアセトアミド又は水を用いることもできる。
溶媒としては、例えばエタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、クロロホルム、ジオキサン、アニソール、アセトン、エチレングリコール、ジメチルアセトアミド、水が例示される。好ましい溶媒はエタノールである。
本工程は、化合物［１７］の製造に必ずしも必要ではないが、化合物［１７］の純度を向上させるために、実施してもよい。
式［２０］の化合物は、例えばＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が８．３°±０．２°、１２．７°±０．２°、１３．０°±０．２°、２０．０°±０．２°又は２４．１°±０．２°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２、３、４、または５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
好ましくは、式［２０］の化合物は、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が８．３°±０．１°、１２．７°±０．１°、１３．０°±０．１°、２０．０°±０．１°又は２４．１°±０．１°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２、３、４、または５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
より好ましくは、式［２０］の化合物は、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が８．３°±０．０６°、１２．７°±０．０６°、１３．０°±０．０６°、２０．０°±０．０６°又は２４．１°±０．０６°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２、３、４、または５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
溶媒としては、例えばエタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、クロロホルム、ジオキサン、アニソール、アセトン、エチレングリコール、ジメチルアセトアミド、水が例示される。好ましい溶媒はエタノールである。
本工程は、化合物［１７］の製造に必ずしも必要ではないが、化合物［１７］の純度を向上させるために、実施してもよい。
式［２０］の化合物は、例えばＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が８．３°±０．２°、１２．７°±０．２°、１３．０°±０．２°、２０．０°±０．２°又は２４．１°±０．２°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２、３、４、または５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
好ましくは、式［２０］の化合物は、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が８．３°±０．１°、１２．７°±０．１°、１３．０°±０．１°、２０．０°±０．１°又は２４．１°±０．１°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２、３、４、または５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
より好ましくは、式［２０］の化合物は、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が８．３°±０．０６°、１２．７°±０．０６°、１３．０°±０．０６°、２０．０°±０．０６°又は２４．１°±０．０６°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２、３、４、または５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
［製造方法１３］式［１７］の化合物の精製
式［１７］の化合物は、式［２０］の化合物を溶解後、結晶化させることにより精製することができる。
結晶化に用いる溶媒としては、例えば１－ブタノール、１－プロパノール又は２－メチル－２－ブタノールが例示される。好ましい溶媒は１－ブタノールである。溶媒は、例えば式［２０］の化合物の重量に対して８．０倍量から２０倍量用いることができ、好ましくは８．５倍量±０．５倍量である。
化合物［２０］を結晶化溶媒に溶解させる温度は、例えば１００℃から１１７℃であり、好ましくは１１０℃±５℃である。
結晶化時間は、例えば１５時間から４８時間であり、好ましくは１８時間から２４時間である。
結晶化に用いる溶媒としては、例えば１－ブタノール、１－プロパノール又は２－メチル－２－ブタノールが例示される。好ましい溶媒は１－ブタノールである。溶媒は、例えば式［２０］の化合物の重量に対して８．０倍量から２０倍量用いることができ、好ましくは８．５倍量±０．５倍量である。
化合物［２０］を結晶化溶媒に溶解させる温度は、例えば１００℃から１１７℃であり、好ましくは１１０℃±５℃である。
結晶化時間は、例えば１５時間から４８時間であり、好ましくは１８時間から２４時間である。
式［１７］の化合物は、式［１７］の化合物を再結晶化させることによっても精製することができる。
溶媒としては、例えば１－ブタノール、１－プロパノール又は２－メチル－２－ブタノールが例示される。好ましい溶媒は１－ブタノールである。溶媒は、例えば式［１７］の化合物の重量に対して１８倍量から２２倍量用いることができ、好ましくは２０倍量±０．５倍量である。
結晶溶解温度は、例えば８５℃から１００℃であり、好ましくは９０℃から１００℃である。
再結晶化時間は、例えば１０時間から４８時間であり、好ましくは１０時間から２４時間である。
溶媒としては、例えば１－ブタノール、１－プロパノール又は２－メチル－２－ブタノールが例示される。好ましい溶媒は１－ブタノールである。溶媒は、例えば式［１７］の化合物の重量に対して１８倍量から２２倍量用いることができ、好ましくは２０倍量±０．５倍量である。
結晶溶解温度は、例えば８５℃から１００℃であり、好ましくは９０℃から１００℃である。
再結晶化時間は、例えば１０時間から４８時間であり、好ましくは１０時間から２４時間である。
［製造方法１４］式［３４ａ］の化合物の製造
［式中、ｍは０．４から０．５の任意の数字である。］
式［３４ａ］の化合物は、式［１４］の化合物と１－シアノアセチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（ＤＰＣＮ）［１８］を縮合させることにより製造することができる。式［１４］の化合物は、それらの塩であってもよく、フリー体から塩、塩からフリー体の形成は、公知の方法に従って行えばよい。
好ましい溶媒はアセトニトリルである。
ＤＰＣＮ［１８］は、例えば式［１４］の化合物に対して０．９５当量から１．２当量用いることができ、好ましくは１．１当量±０．０５当量である。別の好ましい態様は、１．０５当量±０．０５当量である。
反応温度は、例えば室温から８０℃であり、好ましくは７０℃から８０℃である。
反応時間は、例えば０．５時間から１２時間であり、好ましくは０．５時間から６時間である。
本工程は、化合物［１７］の製造に必ずしも必要ではないが、化合物［１７］の純度を向上させるために、実施してもよい。
式［３４ａ］の化合物は、例えばＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．６°±０．２°、１８．６°±０．２°又は２０．９°±０．２°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２または３個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
好ましくは、式［３４ａ］の化合物は、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．６°±０．１°、１８．６°±０．１°又は２０．９°±０．１°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２または３個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
より好ましくは、式［３４ａ］の化合物は、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．６°±０．０６°、１８．６°±０．０６°又は２０．９°±０．０６°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２または３個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
さらに、式［３４ａ］の化合物はまた、例えばＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．６°±０．２°、１２．６°±０．２°、１６．１°±０．２°、１８．６°±０．２°又は２０．９°±０．２°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２、３、４または５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶であってもよい。
好ましくは、式［３４ａ］の化合物はまた、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．６°±０．１°、１２．６°±０．１°、１６．１°±０．１°、１８．６°±０．１°又は２０．９°±０．１°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２、３、４または５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶であり得る。
より好ましくは、式［３４ａ］の化合物はまた、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．６°±０．０６°、１２．６°±０．０６°、１６．１°±０．０６°、１８．６°±０．０６°又は２０．９°±０．０６°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２、３、４または５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶であり得る。
式［３４ａ］の化合物は、式［１４］の化合物と１－シアノアセチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（ＤＰＣＮ）［１８］を縮合させることにより製造することができる。式［１４］の化合物は、それらの塩であってもよく、フリー体から塩、塩からフリー体の形成は、公知の方法に従って行えばよい。
好ましい溶媒はアセトニトリルである。
ＤＰＣＮ［１８］は、例えば式［１４］の化合物に対して０．９５当量から１．２当量用いることができ、好ましくは１．１当量±０．０５当量である。別の好ましい態様は、１．０５当量±０．０５当量である。
反応温度は、例えば室温から８０℃であり、好ましくは７０℃から８０℃である。
反応時間は、例えば０．５時間から１２時間であり、好ましくは０．５時間から６時間である。
本工程は、化合物［１７］の製造に必ずしも必要ではないが、化合物［１７］の純度を向上させるために、実施してもよい。
式［３４ａ］の化合物は、例えばＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．６°±０．２°、１８．６°±０．２°又は２０．９°±０．２°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２または３個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
好ましくは、式［３４ａ］の化合物は、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．６°±０．１°、１８．６°±０．１°又は２０．９°±０．１°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２または３個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
より好ましくは、式［３４ａ］の化合物は、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．６°±０．０６°、１８．６°±０．０６°又は２０．９°±０．０６°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２または３個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
さらに、式［３４ａ］の化合物はまた、例えばＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．６°±０．２°、１２．６°±０．２°、１６．１°±０．２°、１８．６°±０．２°又は２０．９°±０．２°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２、３、４または５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶であってもよい。
好ましくは、式［３４ａ］の化合物はまた、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．６°±０．１°、１２．６°±０．１°、１６．１°±０．１°、１８．６°±０．１°又は２０．９°±０．１°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２、３、４または５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶であり得る。
より好ましくは、式［３４ａ］の化合物はまた、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．６°±０．０６°、１２．６°±０．０６°、１６．１°±０．０６°、１８．６°±０．０６°又は２０．９°±０．０６°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２、３、４または５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶であり得る。
［製造方法１５］式［１７］の化合物の精製
［式中、ｍは前記と同義である。］
式［１７］の化合物は、式［３４ａ］の化合物を溶解後、結晶化させることにより精製することができる。結晶化において２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール（ＢＨＴ）を加えて、精製を実施してもよい。
結晶化に用いる溶媒としては、例えば１－ブタノール、１－プロパノール又は２－メチル－２－ブタノールが例示される。好ましい溶媒は１－ブタノールである。溶媒は、例えば式［３４ａ］の化合物の重量に対して８．０倍量から２０倍量用いることができ、好ましくは８．５倍量±０．５倍量である。
化合物［３４ａ］を結晶化溶媒に溶解させる温度は、例えば１００℃から１１７℃であり、好ましくは１１０℃±５℃である。
結晶化時間は、例えば１５時間から４８時間であり、好ましくは１８時間から２４時間である。
式［１７］の化合物は、式［３４ａ］の化合物を溶解後、結晶化させることにより精製することができる。結晶化において２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール（ＢＨＴ）を加えて、精製を実施してもよい。
結晶化に用いる溶媒としては、例えば１－ブタノール、１－プロパノール又は２－メチル－２－ブタノールが例示される。好ましい溶媒は１－ブタノールである。溶媒は、例えば式［３４ａ］の化合物の重量に対して８．０倍量から２０倍量用いることができ、好ましくは８．５倍量±０．５倍量である。
化合物［３４ａ］を結晶化溶媒に溶解させる温度は、例えば１００℃から１１７℃であり、好ましくは１１０℃±５℃である。
結晶化時間は、例えば１５時間から４８時間であり、好ましくは１８時間から２４時間である。
［製造方法１６］式［２４ａ］の化合物の製造
［式中、Ｒ２はメチル、エチル又はベンジルである。］
式［２４ａ］の化合物は、式［２３］の化合物をメタノール、エタノール又はベンジルアルコール及び酸化剤と反応させることにより製造することができる。式［２３］の化合物及び式［２４ａ］の化合物は、それらの塩であってもよく、フリー体から塩、塩からフリー体の形成は、公知の方法に従って行えばよい。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール又はベンジルアルコール、及びメタノールと水、ＴＨＦ又はトルエンとの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はメタノールである。
酸化剤としては、例えば臭素、次亜塩素酸ナトリウム、オキソン及び（ジアセトキシヨード）ベンゼンが例示される。好ましい酸化剤は次亜塩素酸ナトリウム又は臭素である。酸化剤は、例えば式［２３］の化合物に対して０．９から２．０当量、好ましくは１．１±０．０５当量用いることができる。
反応温度は、例えば０℃から６０℃、好ましくは４０℃から５０℃である。
反応時間は、例えば１時間から５時間、好ましくは２時間である。
式［２４ａ］の化合物は、式［２３］の化合物をメタノール、エタノール又はベンジルアルコール及び酸化剤と反応させることにより製造することができる。式［２３］の化合物及び式［２４ａ］の化合物は、それらの塩であってもよく、フリー体から塩、塩からフリー体の形成は、公知の方法に従って行えばよい。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール又はベンジルアルコール、及びメタノールと水、ＴＨＦ又はトルエンとの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はメタノールである。
酸化剤としては、例えば臭素、次亜塩素酸ナトリウム、オキソン及び（ジアセトキシヨード）ベンゼンが例示される。好ましい酸化剤は次亜塩素酸ナトリウム又は臭素である。酸化剤は、例えば式［２３］の化合物に対して０．９から２．０当量、好ましくは１．１±０．０５当量用いることができる。
反応温度は、例えば０℃から６０℃、好ましくは４０℃から５０℃である。
反応時間は、例えば１時間から５時間、好ましくは２時間である。
［製造方法１７］式［２５ａ］の化合物又はその塩の製造
［式中、Ｒ２は前記と同義であり、Ｒ３はメチル、エチル又はベンジルである。］
式［２５ａ］の化合物又はその塩は、式［２４ａ］の化合物を、メタノール、エタノール又はベンジルアルコール及び酸と反応させることにより製造することができる。式［２４ａ］の化合物は、それらの塩であってもよく、フリー体から塩、塩からフリー体の形成は、公知の方法に従って行えばよい。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール又はベンジルアルコール、及びメタノールと水、ＴＨＦ又はトルエンとの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はメタノールである。
酸又は酸前駆体としては、例えば塩酸、塩化アセチル、塩化チオニル、塩化ホスホリル、塩化オキサリルが例示される。好ましい酸又は酸前駆体は、それぞれ塩酸又は塩化チオニルである。より好ましい酸又は酸前駆体は塩化チオニルである。酸又は酸前駆体は、例えば式［２４ａ］の化合物に対して１．０から２０．０当量、好ましくは２．０当量用いることができる。
反応温度は、０℃から５０℃、好ましくは１５℃から２５℃である。
反応時間は、例えば２時間から２１時間、好ましくは２時間である。
式［２５ａ］の化合物又はその塩は、式［２４ａ］の化合物を、メタノール、エタノール又はベンジルアルコール及び酸と反応させることにより製造することができる。式［２４ａ］の化合物は、それらの塩であってもよく、フリー体から塩、塩からフリー体の形成は、公知の方法に従って行えばよい。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール又はベンジルアルコール、及びメタノールと水、ＴＨＦ又はトルエンとの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はメタノールである。
酸又は酸前駆体としては、例えば塩酸、塩化アセチル、塩化チオニル、塩化ホスホリル、塩化オキサリルが例示される。好ましい酸又は酸前駆体は、それぞれ塩酸又は塩化チオニルである。より好ましい酸又は酸前駆体は塩化チオニルである。酸又は酸前駆体は、例えば式［２４ａ］の化合物に対して１．０から２０．０当量、好ましくは２．０当量用いることができる。
反応温度は、０℃から５０℃、好ましくは１５℃から２５℃である。
反応時間は、例えば２時間から２１時間、好ましくは２時間である。
［製造方法１８］式［２６ａ］の化合物又はその塩の製造
［式中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ前記と同義である。］
式［２６ａ］の化合物又はその塩は、式［２５ａ］の化合物又はその塩をベンズアルデヒド及び塩基と反応させた後、得られた化合物を還元することにより製造することができる。式［２５ａ］の化合物及び式［２６ａ］の化合物は、それらの塩で用いても製造してもよく、フリー体から塩、塩からフリー体の形成は、公知の方法に従って行えばよい。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２－プロパノール、アセトニトリル及び１，２－ジクロロエタンが例示される。好ましい溶媒はメタノールである。
塩基としては、例えばトリエチルアミン及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが例示される。好ましい塩基はトリエチルアミンである。
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及び水素ガスが例示される。好ましい還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。還元剤は、例えば式［２５ａ］の化合物に対して０．９５から１．２当量、好ましくは１．１±０．０５当量用いることができる。
反応物であるベンズアルデヒドは、例えば式［２５ａ］の化合物に対して０．９５から２．０当量、好ましくは１．１±０．０５当量用いることができる。
水素化ホウ素ナトリウムを添加する間の反応温度は、例えば－３０から－５℃、好ましくは－２０℃から－１５℃である。水素化ホウ素ナトリウムの添加後、反応温度は０℃から２５℃、好ましくは２０℃から２５℃である。
反応時間は、例えば２時間から２１時間、好ましくは３時間から６時間である。
式［２６ａ］の化合物又はその塩は、式［２５ａ］の化合物又はその塩をベンズアルデヒド及び塩基と反応させた後、得られた化合物を還元することにより製造することができる。式［２５ａ］の化合物及び式［２６ａ］の化合物は、それらの塩で用いても製造してもよく、フリー体から塩、塩からフリー体の形成は、公知の方法に従って行えばよい。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２－プロパノール、アセトニトリル及び１，２－ジクロロエタンが例示される。好ましい溶媒はメタノールである。
塩基としては、例えばトリエチルアミン及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが例示される。好ましい塩基はトリエチルアミンである。
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及び水素ガスが例示される。好ましい還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。還元剤は、例えば式［２５ａ］の化合物に対して０．９５から１．２当量、好ましくは１．１±０．０５当量用いることができる。
反応物であるベンズアルデヒドは、例えば式［２５ａ］の化合物に対して０．９５から２．０当量、好ましくは１．１±０．０５当量用いることができる。
水素化ホウ素ナトリウムを添加する間の反応温度は、例えば－３０から－５℃、好ましくは－２０℃から－１５℃である。水素化ホウ素ナトリウムの添加後、反応温度は０℃から２５℃、好ましくは２０℃から２５℃である。
反応時間は、例えば２時間から２１時間、好ましくは３時間から６時間である。
式［２６ａ］の化合物の塩としては、塩酸塩が例示される。
塩酸塩を形成させるための溶媒としては、例えばメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、２－プロパノール、酢酸エチル及び酢酸２－プロピルが例示される。好ましい溶媒は酢酸エチル又は酢酸２－プロピルである。より好ましい溶媒は酢酸２－プロピルである。
塩酸塩の形成に用いる酸、塩酸は、例えば式［２６ａ］の化合物に対して０．９５から５．０当量、好ましくは１．５から２．５当量用いることができる。
反応温度は、例えば－１０℃から５０℃、好ましくは０℃から１０℃である。
反応時間は、例えば３０分から３時間、好ましくは１時間から２時間である。
塩酸塩を形成させるための溶媒としては、例えばメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、２－プロパノール、酢酸エチル及び酢酸２－プロピルが例示される。好ましい溶媒は酢酸エチル又は酢酸２－プロピルである。より好ましい溶媒は酢酸２－プロピルである。
塩酸塩の形成に用いる酸、塩酸は、例えば式［２６ａ］の化合物に対して０．９５から５．０当量、好ましくは１．５から２．５当量用いることができる。
反応温度は、例えば－１０℃から５０℃、好ましくは０℃から１０℃である。
反応時間は、例えば３０分から３時間、好ましくは１時間から２時間である。
式［２６ａ］の化合物の塩酸塩は、加熱しながらスラリー撹拌することにより精製することができる。
精製用溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２－プロパノール、１－ブタノール及び酢酸２－プロピルが例示される。好ましい溶媒は酢酸２－プロピルである。
精製温度は、例えば室温から６０℃、好ましくは４０℃から５０℃である。
精製時間は、例えば２時間から１２時間、好ましくは３時間から６時間である。
精製用溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２－プロパノール、１－ブタノール及び酢酸２－プロピルが例示される。好ましい溶媒は酢酸２－プロピルである。
精製温度は、例えば室温から６０℃、好ましくは４０℃から５０℃である。
精製時間は、例えば２時間から１２時間、好ましくは３時間から６時間である。
［製造方法１９］式［２７ａ］の化合物の製造
［式中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ前記と同義である。］
工程１
式［５］の化合物は、製造方法３工程１と同様に製造することができる。
工程２
［式中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ前記と同義である。］
式［２７ａ］の化合物は、式［２６ａ］の化合物又はその塩を、塩基存在下、式［５］の化合物と反応させることにより製造することができる。本工程において、式［２６ａ］の化合物又はその塩に換えて式［２６ｂ］の化合物
又はその塩を用いてもよい。本工程において式［２６ｂ］の化合物を用いる場合、式［２７ｂ］の化合物
を製造することができる。
溶媒としては、例えばトルエン、酢酸エチル、ＴＨＦ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、アセトニトリル、これらの混合溶媒及びトルエンと水との混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はアセトニトリル、トルエン、又はトルエンと水との混合溶媒である。
塩基としては、例えば２，６－ルチジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、リン酸三カリウム及び炭酸カリウムが例示される。好ましい塩基は、炭酸カリウム、又は２，６－ルチジンとＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンとの組合せである。塩基は、例えば式［２６ａ］の化合物に対して１．０から５．０当量、好ましくは３．０から４．０当量用いることができる。
反応温度は、－２０℃から２０℃、好ましくは－１０℃から５℃である。
反応時間は、例えば１時間から５時間、好ましくは１時間から３時間である。
式［２７ａ］の化合物は、式［２６ａ］の化合物又はその塩を、塩基存在下、式［５］の化合物と反応させることにより製造することができる。本工程において、式［２６ａ］の化合物又はその塩に換えて式［２６ｂ］の化合物
溶媒としては、例えばトルエン、酢酸エチル、ＴＨＦ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、アセトニトリル、これらの混合溶媒及びトルエンと水との混合溶媒が例示される。好ましい溶媒はアセトニトリル、トルエン、又はトルエンと水との混合溶媒である。
塩基としては、例えば２，６－ルチジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、リン酸三カリウム及び炭酸カリウムが例示される。好ましい塩基は、炭酸カリウム、又は２，６－ルチジンとＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンとの組合せである。塩基は、例えば式［２６ａ］の化合物に対して１．０から５．０当量、好ましくは３．０から４．０当量用いることができる。
反応温度は、－２０℃から２０℃、好ましくは－１０℃から５℃である。
反応時間は、例えば１時間から５時間、好ましくは１時間から３時間である。
［製造方法２０］式［９］の化合物の製造
［式中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ前記と同義である。］
式［９］の化合物は、式［２７ａ］の化合物を塩基存在下、二重環化反応させることにより製造することができる。あるいは、式［２７ａ］の化合物の立体異性体混合物から、式［９］の化合物を含む鏡像異性体混合物を得、次いでキラル技術により分離することで、式［９］の化合物を製造することもできる。
溶媒としては、例えばＴＨＦ、アセトニトリル、トルエン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、炭酸ジメチル及びこれらの任意の混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、アセトニトリル又はＤＭＳＯである。
塩基としては、例えばリチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ－ブチルイミノ－トリ（ピロリジノ）ホスホラン、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及びリチウム２－メチル－２－ブトキシドが例示される。好ましい塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジド、炭酸セシウム又はリチウム２－メチル－２－ブトキシドである。より好ましい塩基は、リチウム２－メチル－２－ブトキシドである。
リチウム２－メチル－２－ブトキシドを塩基として用いる場合、塩基は、例えば式［２７ａ］の化合物に対し、１．０から３．０当量、好ましくは３．０当量用いることができる。この場合、反応温度は、例えば－２０℃から５℃、好ましくは－１０℃から０℃であり、反応時間は、例えば１時間から５時間である。
炭酸セシウムを塩基として用いる場合、塩基は、例えば式［２７ａ］の化合物に対し、２．０から５．０当量、好ましくは２．５当量用いることができる。この場合、反応温度は、例えば１５℃から５０℃、好ましくは２０℃から２５℃であり、反応時間は、例えば１０時間から３０時間、好ましくは１５時間から２０時間である。
式［９］の化合物は、式［２７ａ］の化合物を塩基存在下、二重環化反応させることにより製造することができる。あるいは、式［２７ａ］の化合物の立体異性体混合物から、式［９］の化合物を含む鏡像異性体混合物を得、次いでキラル技術により分離することで、式［９］の化合物を製造することもできる。
溶媒としては、例えばＴＨＦ、アセトニトリル、トルエン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、炭酸ジメチル及びこれらの任意の混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、アセトニトリル又はＤＭＳＯである。
塩基としては、例えばリチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ－ブチルイミノ－トリ（ピロリジノ）ホスホラン、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及びリチウム２－メチル－２－ブトキシドが例示される。好ましい塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジド、炭酸セシウム又はリチウム２－メチル－２－ブトキシドである。より好ましい塩基は、リチウム２－メチル－２－ブトキシドである。
リチウム２－メチル－２－ブトキシドを塩基として用いる場合、塩基は、例えば式［２７ａ］の化合物に対し、１．０から３．０当量、好ましくは３．０当量用いることができる。この場合、反応温度は、例えば－２０℃から５℃、好ましくは－１０℃から０℃であり、反応時間は、例えば１時間から５時間である。
炭酸セシウムを塩基として用いる場合、塩基は、例えば式［２７ａ］の化合物に対し、２．０から５．０当量、好ましくは２．５当量用いることができる。この場合、反応温度は、例えば１５℃から５０℃、好ましくは２０℃から２５℃であり、反応時間は、例えば１０時間から３０時間、好ましくは１５時間から２０時間である。
［製造方法２１］式［２９ａ］の化合物の製造
［式中、Ｙは酸であり、ｎは０．５から１の任意の数字、例えば０．５又は１である。］
式［２９ａ］の化合物は、酸を用いて式［２８］の化合物の塩を形成させることにより製造することができる。
溶媒としては、限定されるものではないが、水、メタノール、エタノール、１－プロパノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、トルエン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン及びこれらの任意の混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランとトルエンとの混合溶媒である。
酸としては、例えば有機酸又は無機酸が例示される。
有機酸としては、例えばシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、テレフタル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸等が例示される。好ましい有機酸はシュウ酸である。
無機酸としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等が例示される。
反応温度は、例えば０℃から８０℃、好ましくは３０℃から６０℃である。反応時間は、例えば３０分から２４時間、好ましくは１時間から３時間である。
式［２９ａ］の化合物の例としては、好ましくは式［２８］の化合物のシュウ酸塩である。
式［２９ａ］の化合物は、酸を用いて式［２８］の化合物の塩を形成させることにより製造することができる。
溶媒としては、限定されるものではないが、水、メタノール、エタノール、１－プロパノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、トルエン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン及びこれらの任意の混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランとトルエンとの混合溶媒である。
酸としては、例えば有機酸又は無機酸が例示される。
有機酸としては、例えばシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、テレフタル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸等が例示される。好ましい有機酸はシュウ酸である。
無機酸としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等が例示される。
反応温度は、例えば０℃から８０℃、好ましくは３０℃から６０℃である。反応時間は、例えば３０分から２４時間、好ましくは１時間から３時間である。
式［２９ａ］の化合物の例としては、好ましくは式［２８］の化合物のシュウ酸塩である。
［製造方法２２］式［３０ａ］の化合物の製造
［式中、Ｙは酸であり、ｎは０．５から２の任意の数字、例えば０．５、１又は２である。］
式［３０ａ］の化合物は、式［２９ａ］の化合物から保護基（すなわち、ベンジルオキシカルボニル及びベンジル）を除去することにより製造することができる。脱保護は公知の方法を用いてもよく、例えば式［３０ａ］の化合物は、中性、塩基性又は酸性条件下、触媒存在下にて式［２９ａ］の化合物に水素ガスを添加することにより製造することができる。式［２９ａ］の化合物及び式［３０ａ］の化合物は、それらのフリー体で用いても製造してもよく、フリー体から塩、塩からフリー体の形成は、公知の方法に従って行えばよい。
溶媒としては、例えばｔｅｒｔ－ブタノール、水、イソプロパノール、１－プロパノール、エタノール及びこれらの任意の混合溶媒が例示される。
触媒としては、例えば５％パラジウム炭素（５０％含水品）、１０％パラジウム炭素（５０％含水品）、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素又はパラジウム黒が例示される。好ましい触媒は、５％パラジウム炭素（５０％含水品）又は１０％パラジウム炭素（５０％含水品）である。触媒は、例えば式［２９ａ］の化合物の重量に対して０．０１倍量から０．５倍量用いることができ、好ましくは０．０５倍量から０．２倍量である。
水素ガス圧は、１から５ｂａｒである。好ましい水素ガス圧は２から４ｂａｒである。
反応温度は、例えば室温から８０℃、好ましくは４０℃±２０℃である。
反応時間は、例えば２時間から２４時間、好ましくは１２時間から２４時間である。
塩形成のための有機酸としては、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、テレフタル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸等が例示される。好ましい有機酸は、シュウ酸及びコハク酸である。
式［３０ａ］の化合物は、式［２９ａ］の化合物から保護基（すなわち、ベンジルオキシカルボニル及びベンジル）を除去することにより製造することができる。脱保護は公知の方法を用いてもよく、例えば式［３０ａ］の化合物は、中性、塩基性又は酸性条件下、触媒存在下にて式［２９ａ］の化合物に水素ガスを添加することにより製造することができる。式［２９ａ］の化合物及び式［３０ａ］の化合物は、それらのフリー体で用いても製造してもよく、フリー体から塩、塩からフリー体の形成は、公知の方法に従って行えばよい。
溶媒としては、例えばｔｅｒｔ－ブタノール、水、イソプロパノール、１－プロパノール、エタノール及びこれらの任意の混合溶媒が例示される。
触媒としては、例えば５％パラジウム炭素（５０％含水品）、１０％パラジウム炭素（５０％含水品）、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素又はパラジウム黒が例示される。好ましい触媒は、５％パラジウム炭素（５０％含水品）又は１０％パラジウム炭素（５０％含水品）である。触媒は、例えば式［２９ａ］の化合物の重量に対して０．０１倍量から０．５倍量用いることができ、好ましくは０．０５倍量から０．２倍量である。
水素ガス圧は、１から５ｂａｒである。好ましい水素ガス圧は２から４ｂａｒである。
反応温度は、例えば室温から８０℃、好ましくは４０℃±２０℃である。
反応時間は、例えば２時間から２４時間、好ましくは１２時間から２４時間である。
塩形成のための有機酸としては、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、テレフタル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸等が例示される。好ましい有機酸は、シュウ酸及びコハク酸である。
［製造方法２３］式［１４］の化合物又はその塩の製造
［式中、Ｙは酸であり、ｎは０．５から２の任意の数字、例えば０．５、１又は２である。］
式［１４］の化合物は、塩基存在下、式［３０ａ］の化合物を４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（ＣＰＰＹ）［１２］又はその塩と縮合させることにより製造することができる。式［３０ａ］の化合物はまた、そのフリー体で用いてもよい。式［１４］の化合物は、その塩として製造してもよく、フリー体から塩、塩からフリー体の形成は、公知の方法に従って行えばよい。
溶媒としては、例えばエタノール、２－プロパノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、アセトニトリル、ＴＨＦ及びこれらと水との混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ｔｅｒｔ－ブタノールと水との混合溶媒である。
塩基としては、例えばリン酸カリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが例示される。好ましい塩基は、リン酸カリウムのみ又はこれと水酸化カリウムとの組合せである。
反応物であるＣＰＰＹ［１２］は、例えば式［３０ａ］の化合物に対して０．９５から１．０５当量、好ましくは１．０±０．０２当量用いてもよい。
反応温度は、例えば室温から８０℃、好ましくは４０℃から５０℃である。
反応時間は、例えば２時間から４８時間、好ましくは１２時間から２４時間である。
式［１４］の化合物は、塩基存在下、式［３０ａ］の化合物を４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（ＣＰＰＹ）［１２］又はその塩と縮合させることにより製造することができる。式［３０ａ］の化合物はまた、そのフリー体で用いてもよい。式［１４］の化合物は、その塩として製造してもよく、フリー体から塩、塩からフリー体の形成は、公知の方法に従って行えばよい。
溶媒としては、例えばエタノール、２－プロパノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、アセトニトリル、ＴＨＦ及びこれらと水との混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ｔｅｒｔ－ブタノールと水との混合溶媒である。
塩基としては、例えばリン酸カリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが例示される。好ましい塩基は、リン酸カリウムのみ又はこれと水酸化カリウムとの組合せである。
反応物であるＣＰＰＹ［１２］は、例えば式［３０ａ］の化合物に対して０．９５から１．０５当量、好ましくは１．０±０．０２当量用いてもよい。
反応温度は、例えば室温から８０℃、好ましくは４０℃から５０℃である。
反応時間は、例えば２時間から４８時間、好ましくは１２時間から２４時間である。
［製造方法２４］式［３１］の化合物の製造
式［３１］の化合物は、製造方法２２と同様に製造することができる。
［製造方法２５］式［３０ａ］の化合物の製造
［式中、Ｙは酸であり、ｎは０．５から２の任意の数字、例えば０．５、１又は２である。］
式［３０ａ］の化合物は、製造方法２１と同様に製造することができる。
本方法で用いる好ましい有機溶媒はコハク酸である。
式［３０ａ］の化合物は、製造方法２１と同様に製造することができる。
本方法で用いる好ましい有機溶媒はコハク酸である。
本発明に係る化合物又はその塩、又はそれらの溶媒和物を製造する方法は、特許文献１の製造例６に比較して、以下の利点を有しうる。
（１）少ない工程数で化合物Ａ（化合物［１７］）を製造することが可能な方法であること。
（２）大量合成には不向きな超低温反応及びオゾン酸化反応を使用しない製造方法であること。
（３）製造方法１において、ラクトン環の開裂が抑えられることによりＢＡＢＬ［２］が主生成物として得られ、化合物Ａ（化合物［１７］）の収率向上につながること。
（４）ＢＡＢＬ［２］の塩を利用した単離工程でビスベンジル付加体及び未反応のベンジルアミン等を除去することにより、製造方法３の工程２における副反応を低減することが可能であり、化合物Ａ（化合物［１７］）の収率向上につながること。
（５）ＲＲ－ＡＯＢＬ［７］を経由することにより、特殊な設備や試薬等を用いることなく、立体選択的にβ－ラクタム環を構築することが可能な製造方法であること。
（６）ＲＲ－ＭＤＤＯ［９］の製造において、窒素源としてフタルイミドカリウム又はジホルミルアミドナトリウムを用いることで、ＲＲ－ＡＯＢＬ［７］の７位で環が開裂するため、ＲＲ－ＡＯＰＥ［８ａ］、化合物［１６ａ］をそれぞれ得ることが可能であり、工程数の削減及び化合物Ａ（化合物［１７］）の収率向上につながること。
（７）ＲＲ－ＭＤＤＯ［９］を利用した単離工程を経由することにより、化学純度及び光学純度の高い化合物Ａ（化合物［１７］）の製造が可能であること。
（８）ＳＲ－ＭＤＢＮ［１０］の塩を利用した単離工程を経由することにより、光学純度の高い化合物Ａ（化合物［１７］）の製造が可能であること。
（９）反応混合液から直接単離することのできる、安定性の高い化合物［３４ａ］を利用することにより、抽出及びシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる単離精製工程を省くことが可能であり、さらに、化学純度の高い化合物Ａ（化合物［１７］）の製造が可能であること。
（１）少ない工程数で化合物Ａ（化合物［１７］）を製造することが可能な方法であること。
（２）大量合成には不向きな超低温反応及びオゾン酸化反応を使用しない製造方法であること。
（３）製造方法１において、ラクトン環の開裂が抑えられることによりＢＡＢＬ［２］が主生成物として得られ、化合物Ａ（化合物［１７］）の収率向上につながること。
（４）ＢＡＢＬ［２］の塩を利用した単離工程でビスベンジル付加体及び未反応のベンジルアミン等を除去することにより、製造方法３の工程２における副反応を低減することが可能であり、化合物Ａ（化合物［１７］）の収率向上につながること。
（５）ＲＲ－ＡＯＢＬ［７］を経由することにより、特殊な設備や試薬等を用いることなく、立体選択的にβ－ラクタム環を構築することが可能な製造方法であること。
（６）ＲＲ－ＭＤＤＯ［９］の製造において、窒素源としてフタルイミドカリウム又はジホルミルアミドナトリウムを用いることで、ＲＲ－ＡＯＢＬ［７］の７位で環が開裂するため、ＲＲ－ＡＯＰＥ［８ａ］、化合物［１６ａ］をそれぞれ得ることが可能であり、工程数の削減及び化合物Ａ（化合物［１７］）の収率向上につながること。
（７）ＲＲ－ＭＤＤＯ［９］を利用した単離工程を経由することにより、化学純度及び光学純度の高い化合物Ａ（化合物［１７］）の製造が可能であること。
（８）ＳＲ－ＭＤＢＮ［１０］の塩を利用した単離工程を経由することにより、光学純度の高い化合物Ａ（化合物［１７］）の製造が可能であること。
（９）反応混合液から直接単離することのできる、安定性の高い化合物［３４ａ］を利用することにより、抽出及びシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる単離精製工程を省くことが可能であり、さらに、化学純度の高い化合物Ａ（化合物［１７］）の製造が可能であること。
本発明は、以下の態様を含む：
項１： 式［１３］
の化合物又はその塩を用いて、
式［１７］
の化合物又はその塩を製造する方法であって、以下の工程を含む方法：
（１）式［１３］の化合物又はその塩からベンジルを除去することにより式［１４］
の化合物又はその塩を得る工程、及び
（２）式［１４］の化合物又はその塩をシアノアセチル化することにより式［１７］の化合物又はその塩を得る工程。
項１： 式［１３］
式［１７］
（１）式［１３］の化合物又はその塩からベンジルを除去することにより式［１４］
（２）式［１４］の化合物又はその塩をシアノアセチル化することにより式［１７］の化合物又はその塩を得る工程。
項２： 式［１０］
の化合物又はその有機酸との塩と式［１２］
の化合物又はその塩を反応させることにより式［１３］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項１に記載の方法。
項３： 式［１０］の化合物に有機酸を添加することにより式［１０］の化合物の有機酸との塩を得る工程をさらに含む、項２に記載の方法。
項４： 式［１０］の化合物の有機酸との塩が二コハク酸塩、シュウ酸塩又はヘミシュウ酸塩である、項２又は３に記載の方法。
項５： 式［１０］の化合物の有機酸との塩がヘミシュウ酸塩である、項２又は３に記載の方法。
項６： 式［９］
の化合物を還元することにより式［１０］の化合物又はその有機酸との塩を得る工程をさらに含む、項２から５のいずれかに記載の方法。
項７： 還元が酸及び水素化アルミニウムリチウムの存在下で行われる、項６に記載の方法。
項８： 式［８ａ］
（式中、Ｒ１はＣ１－４アルキル又はベンジルである。）
の化合物からフタロイルを除去することにより式［９］の化合物を得る工程をさらに含む、項６又は７に記載の方法。
の化合物からフタロイルを除去することにより式［９］の化合物を得る工程をさらに含む、項６又は７に記載の方法。
項９： 式［１６ａ］
（式中、Ｒ１はＣ１－４アルキル又はベンジルである。）
の化合物からホルミルを除去することにより式［９］の化合物を得る工程をさらに含む、項６又は７に記載の方法。
の化合物からホルミルを除去することにより式［９］の化合物を得る工程をさらに含む、項６又は７に記載の方法。
項１０： 式［７］
の化合物とフタルイミドカリウムを反応させた後、エステル化することにより式［８ａ］の化合物を得る工程をさらに含む、項８に記載の方法。
項１１： 式［７］
の化合物とジホルミルアミドナトリウムを反応させた後、エステル化することにより式［１６ａ］の化合物を得る工程をさらに含む、項９に記載の方法。
項１２： 式［６］
の化合物と塩基を反応させることにより式［７］の化合物を得る工程をさらに含む、項１０又は１１に記載の方法。
項１３： 塩基がリチウムヘキサメチルジシラジドである、項１２に記載の方法。
項１４： 式［１０］
の化合物の有機酸との塩を製造する方法であって、式［１０］の化合物に有機酸を添加することにより式［１０］の化合物の有機酸との塩を得る工程を含む方法。
項１５： 有機酸との塩が二コハク酸塩、シュウ酸塩又はヘミシュウ酸塩である、項１４に記載の方法。
項１６： 有機酸との塩がヘミシュウ酸塩である、項１４に記載の方法。
項１７： 式［９］
の化合物を還元することにより式［１０］の化合物又はその有機酸との塩を得る工程をさらに含む、項１４から１６のいずれかに記載の方法。
項１８： 還元が酸及び水素化アルミニウムリチウムの存在下で行われる、項１７に記載の方法。
項１９： 式［８ａ］
（式中、Ｒ１はＣ１－４アルキル又はベンジルである。）
の化合物からフタロイルを除去することにより式［９］の化合物を得る工程をさらに含む、項１７又は１８に記載の方法。
の化合物からフタロイルを除去することにより式［９］の化合物を得る工程をさらに含む、項１７又は１８に記載の方法。
項２０： 式［１６ａ］
（式中、Ｒ１はＣ１－４アルキル又はベンジルである。）
の化合物からホルミルを除去することにより式［９］の化合物を得る工程をさらに含む、項１７又は１８に記載の方法。
の化合物からホルミルを除去することにより式［９］の化合物を得る工程をさらに含む、項１７又は１８に記載の方法。
項２１： 式［７］
の化合物とフタルイミドカリウムを反応させた後、エステル化することにより式［８ａ］の化合物を得る工程をさらに含む、項１９に記載の方法。
項２２： 式［７］
の化合物とジホルミルアミドナトリウムを反応させた後、エステル化することにより式［１６ａ］の化合物を得る工程をさらに含む、項１９に記載の方法。
項２３： 式［６］
の化合物と塩基を反応させることにより式［７］の化合物を得る工程をさらに含む、項２１又は２２に記載の方法。
項２４： 塩基がリチウムヘキサメチルジシラジドである、項２３に記載の方法。
項２５： 式［２］
の化合物又はその塩と式［５］
の化合物を塩基の存在下で反応させることによりに式［６］の化合物を得る工程をさらに含む、項２３又は２４に記載の方法。
項２６： 塩基が２，６－ルチジンである、項２５に記載の方法。
項２７： 式［２］の化合物に無機酸を添加することにより式［２］の化合物の無機酸との塩を得る工程をさらに含む、項２５又は２６に記載の方法。
項２８： 式［４］
の化合物とクロロ化剤を反応させることにより式［５］の化合物を得る工程をさらに含む、項２５、２６又は２７のいずれかに記載の方法。
項２９： 式［１ａ］
（式中、Ｘ１は塩素又は臭素である。）
の化合物とベンジルアミンを塩基の存在下で反応させることにより式［２］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項２８に記載の方法。
の化合物とベンジルアミンを塩基の存在下で反応させることにより式［２］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項２８に記載の方法。
項３０： 塩基がリン酸三カリウムである、項２９に記載の方法。
項３１： 式［９］
の化合物を製造する方法であって、式［８ａ］
（式中、Ｒ１はＣ１－４アルキル又はベンジルである。）
の化合物からフタロイルを除去することにより式［９］の化合物を得る工程を含む方法。
の化合物からフタロイルを除去することにより式［９］の化合物を得る工程を含む方法。
項３２： 式［９］
の化合物を製造する方法であって、式［１６ａ］
（式中、Ｒ１はＣ１－４アルキル又はベンジルである。）
の化合物からホルミルを除去することにより式［９］の化合物を得る工程を含む方法。
の化合物からホルミルを除去することにより式［９］の化合物を得る工程を含む方法。
項３３： 式［７］
の化合物とフタルイミドカリウムを反応させた後、エステル化することにより式［８ａ］の化合物を得る工程をさらに含む、項３１に記載の方法。
項３４： 式［７］
の化合物とジホルミルアミドナトリウムを反応させた後、エステル化することにより式［１６ａ］の化合物を得る工程をさらに含む、項３２に記載の方法。
項３５： 式［６］
の化合物と塩基を反応させることにより式［７］の化合物を得る工程をさらに含む、項３３又は３４に記載の方法。
項３６： 塩基がリチウムヘキサメチルジシラジドである、項３５に記載の方法。
項３７： 式［２］
の化合物又はその塩と式［５］
の化合物を塩基の存在下で反応させることによりに式［６］の化合物を得る工程をさらに含む、項３５又は３６に記載の方法。
項３８： 塩基が２，６－ルチジンである、項３７に記載の方法。
項３９： 式［２］の化合物に無機酸を添加することにより式［２］の化合物の無機酸との塩を得る工程をさらに含む、項３７又は３８に記載の方法。
項４０： 式［４］
の化合物とクロロ化剤を反応させることにより式［５］の化合物を得る工程をさらに含む、項３７、３８又は３９のいずれかに記載の方法。
項４１： 式［１ａ］
（式中、Ｘ１は塩素又は臭素である。）
の化合物とベンジルアミンを塩基の存在下で反応させることにより式［２］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項４０に記載の方法。
の化合物とベンジルアミンを塩基の存在下で反応させることにより式［２］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項４０に記載の方法。
項４２： 塩基がリン酸三カリウムである、項４１に記載の方法。
項４３： 式［７］
の化合物を製造する方法であって、式［６］
の化合物と塩基を反応させることにより式［７］の化合物を得る工程を含む方法。
項４４： 塩基がリチウムヘキサメチルジシラジドである、項４３に記載の方法。
項４５： 式［２］
の化合物又はその塩と式［５］
の化合物を塩基の存在下で反応させることにより式［６］の化合物を得る工程をさらに含む、項４３又は４４に記載の方法。
項４６： 塩基が２，６－ルチジンである、項４５に記載の方法。
項４７： 式［２］の化合物に無機酸を添加することにより式［２］の化合物の無機酸との塩を得る工程をさらに含む、項４５又は４６に記載の方法。
項４８： 式［４］
の化合物とクロロ化剤を反応させることにより式［５］の化合物を得る工程をさらに含む、項４５、４６又は４７のいずれかに記載の方法。
項４９： 式［１ａ］
（式中、Ｘ１は塩素又は臭素である。）
の化合物とベンジルアミンを塩基の存在下で反応させることにより式［２］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項４８に記載の方法。
の化合物とベンジルアミンを塩基の存在下で反応させることにより式［２］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項４８に記載の方法。
項５０： 塩基がリン酸三カリウムである、項４９に記載の方法。
項５１： 式［２７ａ］
（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してメチル、エチル又はベンジルである。）
の化合物を環化させることにより式［９］の化合物を得る工程をさらに含む、項６又は１７に記載の方法。
の化合物を環化させることにより式［９］の化合物を得る工程をさらに含む、項６又は１７に記載の方法。
項５２： 式［２６ａ］
（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）
の化合物又はその塩と式［５］
の化合物を塩基の存在下で反応させることにより式［２７ａ］の化合物を得る工程をさらに含む、項５１に記載の方法。
の化合物又はその塩と式［５］
項５３： 式［４］
の化合物とクロロ化剤を反応させることにより式［５］の化合物を得る工程をさらに含む、項５２に記載の方法。
項５４： 式［２５ａ］
（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）
の化合物又はその塩とベンズアルデヒドを反応させることにより式［２６ａ］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項５２又は５３に記載の方法。
の化合物又はその塩とベンズアルデヒドを反応させることにより式［２６ａ］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項５２又は５３に記載の方法。
項５５： 式［２４ａ］
（式中、Ｒ２は前記と同義である。）
の化合物又はその塩をエステル化することにより式［２５ａ］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項５４に記載の方法。
の化合物又はその塩をエステル化することにより式［２５ａ］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項５４に記載の方法。
項５６： 式［２３］
の化合物又はその塩から式［２４ａ］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項５５に記載の方法。
項５７： 式［９］
の化合物を製造する方法であって、式［２７ａ］
（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してメチル、エチル又はベンジルである。）
の化合物を環化させることにより式［９］の化合物を得る工程を含む方法。
の化合物を環化させることにより式［９］の化合物を得る工程を含む方法。
項５８： 式［２６ａ］
（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）
の化合物又はその塩と式［５］
の化合物を塩基の存在下で反応させることにより式［２７ａ］の化合物を得る工程をさらに含む、項５７に記載の方法。
の化合物又はその塩と式［５］
項５９： 式［４］
の化合物とクロロ化剤を反応させることにより式［５］の化合物を得る工程をさらに含む、項５８に記載の方法。
項６０： 式［２５ａ］
（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）
の化合物又はその塩とベンズアルデヒドを反応させることにより式［２６ａ］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項５９に記載の方法。
の化合物又はその塩とベンズアルデヒドを反応させることにより式［２６ａ］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項５９に記載の方法。
項６１： 式［２４ａ］
（式中、Ｒ２は前記と同義である。）
の化合物又はその塩をエステル化することにより式［２５ａ］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項６０に記載の方法。
の化合物又はその塩をエステル化することにより式［２５ａ］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項６０に記載の方法。
項６２： 式［２３］
の化合物又はその塩から式［２４ａ］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項６１に記載の方法。
項６３： 式［２６ａ］
（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）
の化合物又はその塩を製造する方法であって、式［２５ａ］
（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）
の化合物又はその塩とベンズアルデヒドを反応させることにより式［２６ａ］の化合物又はその塩を得る工程を含む方法。
の化合物又はその塩を製造する方法であって、式［２５ａ］
の化合物又はその塩とベンズアルデヒドを反応させることにより式［２６ａ］の化合物又はその塩を得る工程を含む方法。
項６４： 式［２４ａ］
（式中、Ｒ２は前記と同義である。）
の化合物又はその塩をエステル化することにより式［２５ａ］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項６３に記載の方法。
の化合物又はその塩をエステル化することにより式［２５ａ］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項６３に記載の方法。
項６５： 式［２３］
の化合物又はその塩から式［２４ａ］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項６４に記載の方法。
項６６： 式［３１］
の化合物又はその有機酸との塩を用いて、式［１７］
の化合物又はその塩を製造する方法であって、以下の工程を含む方法：
（１）式［３１］の化合物又はその有機酸との塩と式［１２］
の化合物又はその塩を反応させることにより式［１４］
の化合物又はその塩を得る工程、及び
（２）式［１４］の化合物又はその塩をシアノアセチル化することにより式［１７］の化合物又はその塩を得る工程。
（１）式［３１］の化合物又はその有機酸との塩と式［１２］
（２）式［１４］の化合物又はその塩をシアノアセチル化することにより式［１７］の化合物又はその塩を得る工程。
項６７： 式［３１］の化合物に有機酸を添加することにより式［３１］の化合物の有機酸との塩を得る工程をさらに含む、項６６に記載の方法。
項６８： 有機酸との塩が二コハク酸塩又はシュウ酸塩である、項６６又は６７に記載の方法。
項６９： 式［２８］
の化合物又はその有機酸との塩から式［３１］の化合物又はその有機酸との塩を得る工程をさらに含む、項６６、６７又は６８のいずれかに記載の方法。
項７０： 式［２８］の化合物に有機酸を添加することにより式［２８］の化合物の有機酸との塩を得る工程をさらに含む、項６９に記載の方法。
項７１： 式［２８］の化合物の有機酸との塩がシュウ酸塩である、項６９又は７０に記載の方法。
項７２： 式［３１］
の化合物の有機酸との塩を製造する方法であって、式［３１］の化合物に有機酸を添加することにより式［３１］の化合物の有機酸との塩を得る工程を含む方法。
項７３： 式［３１］の化合物の有機酸との塩が二コハク酸塩又はシュウ酸塩である、項７２に記載の方法。
項７４： 式［２８］
の化合物又はその有機酸との塩から式［３１］の化合物又はその有機酸との塩を得る工程をさらに含む、項７２又は７３に記載の方法。
項７５： 式［２８］の化合物に有機酸を添加することにより式［２８］の化合物の有機酸との塩を得る工程をさらに含む、項７４に記載の方法。
項７６： 式［２８］の化合物の有機酸との塩がシュウ酸塩である、項７４又は７５に記載の方法。
項７７： 式［１３］
の化合物又はその塩。
項７８： 式［１０］
の化合物又はその有機酸との塩。
項７９： 有機酸との塩が二コハク酸塩、シュウ酸塩又はヘミシュウ酸塩である、項７８に記載の塩。
項８０： 有機酸との塩がヘミシュウ酸塩である、項７８に記載の塩。
項８１： 式［１０］
の化合物の二コハク酸塩の結晶であって、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．８°±０．２°、１１．２°±０．２°、１６．２°±０．２°、１８．１°±０．２°又は２０．１°±０．２°に少なくとも一個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶。
項８２： 式［９］
の化合物。
項８３： 式［９］
の化合物の結晶であって、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が１０．６°±０．２°、１６．０°±０．２°、１７．５°±０．２°、１８．３°±０．２°又は１９．２°±０．２°に少なくとも一個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶。
項８４： 式［８ａ］
（式中、Ｒ１はＣ１－４アルキル又はベンジルである。）
の化合物。
の化合物。
項８５： 式［１６ａ］
（式中、Ｒ１はＣ１－４アルキル又はベンジルである。）
の化合物。
の化合物。
項８６： 式［７］
の化合物。
項８７： 式［６］
の化合物。
項８８： 式［２７ａ］
（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）
の化合物。
の化合物。
項８９： 式［２６ａ］
（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）
の化合物又はその塩。
の化合物又はその塩。
項９０： 式［２５ａ］
（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）
の化合物又はその塩。
の化合物又はその塩。
項９１： 式［２４ａ］
（式中、Ｒ２は前記と同義である。）
の化合物又はその塩。
の化合物又はその塩。
項９２： 式［３１］
の化合物又はその有機酸との塩。
項９３： 有機酸との塩が二コハク酸塩又はシュウ酸塩である、項９２に記載の塩。
項９４： 式［２８］
の化合物の有機酸との塩。
項９５： 有機酸との塩がシュウ酸塩である、項９４に記載の塩。
本発明に係る化合物又はその塩、又はそれらの溶媒和物を製造する方法を実施例によって具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。
化合物［９］の製造（実施例４及び３０）、化合物［１１－３］の製造（実施例３３）、化合物［２０］の製造（実施例１３）、化合物［２９］の製造（実施例３６）、化合物［３０－２］の製造（実施例３９）及び化合物Ａ（化合物［１７］）の製造（実施例１５及び４１）並びに化合物Ａ（化合物［１７］）の精製（実施例１４、１６及び２０）の結晶化過程において、結晶化促進のために、種晶を用いた。この化合物の結晶は、種晶を用いなくても、実施例に記載の方法に準じた方法で得ることができる。
化合物［９］の製造（実施例４及び３０）、化合物［１１－３］の製造（実施例３３）、化合物［２０］の製造（実施例１３）、化合物［２９］の製造（実施例３６）、化合物［３０－２］の製造（実施例３９）及び化合物Ａ（化合物［１７］）の製造（実施例１５及び４１）並びに化合物Ａ（化合物［１７］）の精製（実施例１４、１６及び２０）の結晶化過程において、結晶化促進のために、種晶を用いた。この化合物の結晶は、種晶を用いなくても、実施例に記載の方法に準じた方法で得ることができる。
ここで、本明細書で用いられる略号の意味を以下に示す。
ＢＢＬ：３－ブロモジヒドロフラン－２－オン
ＢＡＢＬ：３－ベンジルアミノジヒドロフラン－２－オン
ＢＡＢＬ－ＨＣ：３－ベンジルアミノジヒドロフラン－２－オン一塩酸塩
ＢＨＴ：２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール
Ｒ－ＣＰＲＡ：（Ｒ）－２－クロロプロピオン酸
Ｒ－ＣＰＲＣ：（Ｒ）－２－クロロプロピオン酸クロリド
Ｒ－ＣＰＢＬ：（Ｒ）－Ｎ－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－（２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）－プロピオン酸アミド）
ＲＲ－ＡＯＢＬ：（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－３－メチル－６－オキサ－１－アザスピロ［３．４］オクタン－２，５－ジオン
ＲＲ－ＡＯＰＥ：（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－２－［２－（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロイソインドール－２－イル）－エチル］－３－メチル－４－オキソアゼチジン－２－カルボン酸エチルエステル
ＲＲ－ＡＯＰＡ：（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－２－［２－（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロイソインドール－２－イル）－エチル］－３－メチル－４－オキソアゼチジン－２－カルボン酸
ＲＲ－ＭＤＤＯ：（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－３－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２，５－ジオン）
ＳＲ－ＭＤＢＮ：（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－３－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン
ＳＲ－ＭＤＢＮ－ＤＳＵ：（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－３－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン二コハク酸塩
ＳＲ－ＭＤＢＰ：４－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－３－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクト－６－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
ＳＲ－ＭＤＯＰ：４－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］－オクタン－６－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
化合物Ａ（化合物［１７］）：３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリル
ＣＰＰＹ：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
ＤＰＣＮ：１－シアノアセチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＭＤＳ：１，１，３，３－テトラメチルジシロキサン
ＴＭＥＤＡ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン
ＴＭＳＣｌ：クロロトリメチルシラン
ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド
ＴＢＢＡ：ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Ｂｏｃ－Ｇｌｎ－ＯＨ：（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－グルタミン
Ｂｏｃ－Ｄａｂ（ＭｅＯＣＯ）－ＯＨ：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（メトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸
ＳＲ－ＺＭＤＢ：（３Ｓ，４Ｒ）－６－ベンジル－３－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－カルボン酸ベンジル
ＳＲ－ＺＭＤＢ－ＯＸ：（３Ｓ，４Ｒ）－６－ベンジル－３－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－カルボン酸ベンジルシュウ酸塩
Ｓ－ＢＡＰＯ：（Ｓ）－２－（ベンジルアミノ）プロパン－１－オール
Ｓ－ＢＢＭＯ：（Ｓ）－Ｎ－ベンジル－Ｎ－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）グリシン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｒ－ＢＣＡＢ：（Ｒ）－Ｎ－ベンジル－Ｎ－（２－クロロプロピル）グリシン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｓ－ＭＡＢＢ：（３Ｓ）－１－ベンジル－３－メチルアゼチジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｓ－ＭＡＢＢ－ＨＣ：（３Ｓ）－１－ベンジル－３－メチルアゼチジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩
Ｓ－ＭＡＣＢ－ＨＣ：（３Ｓ）－３－メチルアゼチジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩
Ｓ－ＺＭＡＢ：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）（３Ｓ）－３－メチルアゼチジン－１，２－ジカルボン酸１－ベンジル
ＲＳ－ＺＭＢＢ：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｒ，３Ｓ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－３－メチルアゼチジン－１，２－ジカルボン酸１－ベンジル
ＲＳ－ＺＭＡＡ：（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－（カルボキシメチル）－３－メチルアゼチジン－２－カルボン酸
ＲＳ－ＺＭＡＡ－ＤＮ・２Ｈ２Ｏ：（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－（カルボキシメチル）－３－メチルアゼチジン－２－カルボン酸二ナトリウム塩二水和物
ＲＳ－ＺＭＯＯ：（２Ｒ，３Ｓ）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチルアゼチジン－１－カルボン酸ベンジル
ＲＳ－ＺＭＳＳ：（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチル－２－（２－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル
ＢＢＬ：３－ブロモジヒドロフラン－２－オン
ＢＡＢＬ：３－ベンジルアミノジヒドロフラン－２－オン
ＢＡＢＬ－ＨＣ：３－ベンジルアミノジヒドロフラン－２－オン一塩酸塩
ＢＨＴ：２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール
Ｒ－ＣＰＲＡ：（Ｒ）－２－クロロプロピオン酸
Ｒ－ＣＰＲＣ：（Ｒ）－２－クロロプロピオン酸クロリド
Ｒ－ＣＰＢＬ：（Ｒ）－Ｎ－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－（２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）－プロピオン酸アミド）
ＲＲ－ＡＯＢＬ：（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－３－メチル－６－オキサ－１－アザスピロ［３．４］オクタン－２，５－ジオン
ＲＲ－ＡＯＰＥ：（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－２－［２－（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロイソインドール－２－イル）－エチル］－３－メチル－４－オキソアゼチジン－２－カルボン酸エチルエステル
ＲＲ－ＡＯＰＡ：（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－２－［２－（１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロイソインドール－２－イル）－エチル］－３－メチル－４－オキソアゼチジン－２－カルボン酸
ＲＲ－ＭＤＤＯ：（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－３－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２，５－ジオン）
ＳＲ－ＭＤＢＮ：（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－３－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン
ＳＲ－ＭＤＢＮ－ＤＳＵ：（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－３－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン二コハク酸塩
ＳＲ－ＭＤＢＰ：４－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－３－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクト－６－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
ＳＲ－ＭＤＯＰ：４－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］－オクタン－６－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
化合物Ａ（化合物［１７］）：３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリル
ＣＰＰＹ：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
ＤＰＣＮ：１－シアノアセチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＭＤＳ：１，１，３，３－テトラメチルジシロキサン
ＴＭＥＤＡ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン
ＴＭＳＣｌ：クロロトリメチルシラン
ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド
ＴＢＢＡ：ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Ｂｏｃ－Ｇｌｎ－ＯＨ：（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－グルタミン
Ｂｏｃ－Ｄａｂ（ＭｅＯＣＯ）－ＯＨ：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（メトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸
ＳＲ－ＺＭＤＢ：（３Ｓ，４Ｒ）－６－ベンジル－３－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－カルボン酸ベンジル
ＳＲ－ＺＭＤＢ－ＯＸ：（３Ｓ，４Ｒ）－６－ベンジル－３－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－カルボン酸ベンジルシュウ酸塩
Ｓ－ＢＡＰＯ：（Ｓ）－２－（ベンジルアミノ）プロパン－１－オール
Ｓ－ＢＢＭＯ：（Ｓ）－Ｎ－ベンジル－Ｎ－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）グリシン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｒ－ＢＣＡＢ：（Ｒ）－Ｎ－ベンジル－Ｎ－（２－クロロプロピル）グリシン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｓ－ＭＡＢＢ：（３Ｓ）－１－ベンジル－３－メチルアゼチジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｓ－ＭＡＢＢ－ＨＣ：（３Ｓ）－１－ベンジル－３－メチルアゼチジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩
Ｓ－ＭＡＣＢ－ＨＣ：（３Ｓ）－３－メチルアゼチジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩
Ｓ－ＺＭＡＢ：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）（３Ｓ）－３－メチルアゼチジン－１，２－ジカルボン酸１－ベンジル
ＲＳ－ＺＭＢＢ：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｒ，３Ｓ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－３－メチルアゼチジン－１，２－ジカルボン酸１－ベンジル
ＲＳ－ＺＭＡＡ：（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－（カルボキシメチル）－３－メチルアゼチジン－２－カルボン酸
ＲＳ－ＺＭＡＡ－ＤＮ・２Ｈ２Ｏ：（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－（カルボキシメチル）－３－メチルアゼチジン－２－カルボン酸二ナトリウム塩二水和物
ＲＳ－ＺＭＯＯ：（２Ｒ，３Ｓ）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチルアゼチジン－１－カルボン酸ベンジル
ＲＳ－ＺＭＳＳ：（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチル－２－（２－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル
本実施例で用いた測定装置及び測定条件を以下に示す。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ－ｄ６又は重水中、テトラメチルシランを内部標準として測定し、全δ値をｐｐｍで示す。なお、特に記述のない限り、４００ＭＨｚのＮＭＲ装置で測定した。
実施例中の記号は次のような意味である。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｄｄ：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｑ：ダブルカルテット（ｄｏｕｂｌｅ ｑｕａｒｔｅｔ）
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｂｒｓ：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
実施例中の記号は次のような意味である。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｄｄ：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｑ：ダブルカルテット（ｄｏｕｂｌｅ ｑｕａｒｔｅｔ）
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｂｒｓ：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
粉末Ｘ線回折法により、試料のＸ線回折パターンを測定した。
測定機器：Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ（スペクトリス社）
測定条件：対陰極 ：銅
Ｘ線管球の管電流と管電圧 ：４５ｋＶ、４０ｍＡ
試料の回転速度 ：毎回１秒
入射側のソーラースリット ：０．０２ｒａｄ
入射側の縦発散スリット ：１５ｍｍ
入射側の発散スリット ：自動、照射幅１５ｍｍ
入射側の散乱スリット ：１°
受光側のフィルタ ：ニッケルフィルタ
受光側のソーラースリット ：０．０２ｒａｄ
受光側の発散スリット ：自動、照射幅１５ｍｍ
検出器 ：Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ
検出器のモード ：スキャニング
検出器の有効幅 ：２．１２２°
走査軸 ：ゴニオ
走査モード ：連続
走査範囲 ：３°から６０°
単位ステップあたりの時間 ：１０秒
測定機器：Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ（スペクトリス社）
測定条件：対陰極 ：銅
Ｘ線管球の管電流と管電圧 ：４５ｋＶ、４０ｍＡ
試料の回転速度 ：毎回１秒
入射側のソーラースリット ：０．０２ｒａｄ
入射側の縦発散スリット ：１５ｍｍ
入射側の発散スリット ：自動、照射幅１５ｍｍ
入射側の散乱スリット ：１°
受光側のフィルタ ：ニッケルフィルタ
受光側のソーラースリット ：０．０２ｒａｄ
受光側の発散スリット ：自動、照射幅１５ｍｍ
検出器 ：Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ
検出器のモード ：スキャニング
検出器の有効幅 ：２．１２２°
走査軸 ：ゴニオ
走査モード ：連続
走査範囲 ：３°から６０°
単位ステップあたりの時間 ：１０秒
元素分析により、試料中の炭素、水素及び窒素の重量％を求めた。
サンプル溶液に対し三回測定した平均値をサンプル中のイオン含量とした。
測定機器：イオンクロマトグラフＬＣ－２０系（島津製作所）
測定条件：電気伝導度検出器ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＣＤＤ－１０Ａ ＶＰ
アニオン分析用カラムＳＨＩＭＡＤＺＵ ＳＨＩＭ－ＰＡＣ ＩＣ－Ａ３
カチオン分析用カラムＳＨＩＭＡＤＺＵ ＳＨＩＭ－ＰＡＣ ＩＣ－Ｃ１
測定機器：イオンクロマトグラフＬＣ－２０系（島津製作所）
測定条件：電気伝導度検出器ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＣＤＤ－１０Ａ ＶＰ
アニオン分析用カラムＳＨＩＭＡＤＺＵ ＳＨＩＭ－ＰＡＣ ＩＣ－Ａ３
カチオン分析用カラムＳＨＩＭＡＤＺＵ ＳＨＩＭ－ＰＡＣ ＩＣ－Ｃ１
サンプル中の水分含量はカール・フィッシャー滴定により測定した。
測定機器：水分含量測定用電量滴定装置ＣＡ－０６（三菱化学株式会社）
測定条件：サンプル量：約２０ｍｇ
試薬：陽極液Ａｑｕａｍｉｃｒｏｎ ＡＸ（ＡＰＩコーポレーション）
陰極液Ａｑｕａｍｉｃｒｏｎ ＣＸＵ（ＡＰＩコーポレーション）
測定機器：水分含量測定用電量滴定装置ＣＡ－０６（三菱化学株式会社）
測定条件：サンプル量：約２０ｍｇ
試薬：陽極液Ａｑｕａｍｉｃｒｏｎ ＡＸ（ＡＰＩコーポレーション）
陰極液Ａｑｕａｍｉｃｒｏｎ ＣＸＵ（ＡＰＩコーポレーション）
［実施例１］ＢＡＢＬ－ＨＣ（化合物［３］）の製造
工程１
窒素雰囲気下、リン酸三カリウム（１４６６．７ｇ，６．９ｍｏｌ）、アセトニトリル（３．８Ｌ）、ベンジルアミン（２４６．８ｇ，２．３０ｍｏｌ）及びＢＢＬ［１］（３８０ｇ，２．３０ｍｏｌ）を室温で順次添加した。この反応混合液を４０℃から４５℃にて２１時間撹拌後、室温に冷却した。反応混合液中の不溶物をろ去し、アセトニトリル（７６０ｍＬ）で洗浄した。ろ液と洗液を合わせて減圧下にて濃縮した。この濃縮残渣にトルエン（３．８Ｌ）、２０％食塩水（１．１４Ｌ）、酢酸（２０．７５ｇ）を加え撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を２０％食塩水（７６０ｍＬ）と５％重曹水（３８０ｍＬ）の混合液で洗浄後、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。濃縮残渣にトルエン（３８０ｍＬ）を加えて、不溶物をろ去し、トルエン（３８０ｍＬ）で洗浄した。ろ液と洗液を合わせて減圧下にて濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル（１．５２Ｌ）を加え濃縮する操作を２回繰り返した後、酢酸エチル（７６０ｍＬ）を加え、ＢＡＢＬ［２］の酢酸エチル溶液（４４０ｇ，２．３０ｍｏｌ相当）を得た。得られたＢＡＢＬ［２］の酢酸エチル溶液を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成した粗ＢＡＢＬ［２］を濃縮乾固し、ＭＳを測定した。
MS: m/z = 192 [M+H]+
窒素雰囲気下、リン酸三カリウム（１４６６．７ｇ，６．９ｍｏｌ）、アセトニトリル（３．８Ｌ）、ベンジルアミン（２４６．８ｇ，２．３０ｍｏｌ）及びＢＢＬ［１］（３８０ｇ，２．３０ｍｏｌ）を室温で順次添加した。この反応混合液を４０℃から４５℃にて２１時間撹拌後、室温に冷却した。反応混合液中の不溶物をろ去し、アセトニトリル（７６０ｍＬ）で洗浄した。ろ液と洗液を合わせて減圧下にて濃縮した。この濃縮残渣にトルエン（３．８Ｌ）、２０％食塩水（１．１４Ｌ）、酢酸（２０．７５ｇ）を加え撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を２０％食塩水（７６０ｍＬ）と５％重曹水（３８０ｍＬ）の混合液で洗浄後、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。濃縮残渣にトルエン（３８０ｍＬ）を加えて、不溶物をろ去し、トルエン（３８０ｍＬ）で洗浄した。ろ液と洗液を合わせて減圧下にて濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル（１．５２Ｌ）を加え濃縮する操作を２回繰り返した後、酢酸エチル（７６０ｍＬ）を加え、ＢＡＢＬ［２］の酢酸エチル溶液（４４０ｇ，２．３０ｍｏｌ相当）を得た。得られたＢＡＢＬ［２］の酢酸エチル溶液を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成した粗ＢＡＢＬ［２］を濃縮乾固し、ＭＳを測定した。
MS: m/z = 192 [M+H]+
工程２
窒素雰囲気下、ＢＡＢＬ［２］の酢酸エチル溶液（４４０ｇ，２．３０ｍｏｌ相当）に室温にてメタノール（３８０ｍＬ）を添加した。この混合液に４Ｎ塩酸－酢酸エチル溶液（５７５ｍＬ，２．３０ｍｏｌ）を０℃にて加え、反応混合液を０℃にて１．５時間撹拌した。析出した固体をろ取し、得られた固体を酢酸エチル（７６０ｍＬ）で２回洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することでＢＡＢＬ－ＨＣ［３］（３８５．１ｇ，１．６９ｍｏｌ）を収率７３．４％で得た。
同じ方法で合成したＢＡＢＬ－ＨＣ［３］について、ＮＭＲ及び融点を測定し、元素分析を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.11 (1H, brs), 7.55-7.41 (5H, m), 4.47 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.36-4.22 (4H, m), 3.31 (1H, brs), 2.61-2.54 (1H, m), 2.49-2.41 (1H, m).
融点：206℃から208℃
元素分析:C 58.1wt%, H 6.2wt%, N 6.1wt% (理論値 C 58.0wt%, H 6.2wt%, N 6.2wt%)
同じ方法で合成したＢＡＢＬ－ＨＣ［３］について、粉末Ｘ線回折法で回折角２θと回折強度を測定した。得られたスペクトルを図１に示す。
図１の各ピークは以下の表のとおりである。
窒素雰囲気下、ＢＡＢＬ［２］の酢酸エチル溶液（４４０ｇ，２．３０ｍｏｌ相当）に室温にてメタノール（３８０ｍＬ）を添加した。この混合液に４Ｎ塩酸－酢酸エチル溶液（５７５ｍＬ，２．３０ｍｏｌ）を０℃にて加え、反応混合液を０℃にて１．５時間撹拌した。析出した固体をろ取し、得られた固体を酢酸エチル（７６０ｍＬ）で２回洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することでＢＡＢＬ－ＨＣ［３］（３８５．１ｇ，１．６９ｍｏｌ）を収率７３．４％で得た。
同じ方法で合成したＢＡＢＬ－ＨＣ［３］について、ＮＭＲ及び融点を測定し、元素分析を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.11 (1H, brs), 7.55-7.41 (5H, m), 4.47 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.36-4.22 (4H, m), 3.31 (1H, brs), 2.61-2.54 (1H, m), 2.49-2.41 (1H, m).
融点：206℃から208℃
元素分析:C 58.1wt%, H 6.2wt%, N 6.1wt% (理論値 C 58.0wt%, H 6.2wt%, N 6.2wt%)
同じ方法で合成したＢＡＢＬ－ＨＣ［３］について、粉末Ｘ線回折法で回折角２θと回折強度を測定した。得られたスペクトルを図１に示す。
図１の各ピークは以下の表のとおりである。
［実施例２］ＢＡＢＬ（化合物［２－２］）の製造
工程１
非特許文献１に記載された方法に従い合成したアミノラクトン臭素酸塩［１５］（１．０ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、酢酸（０．１ｍＬ）及びベンズアルデヒド（０．６２ｍＬ，６．０４ｍｍｏｌ）を順次添加し、０℃に冷却した。この反応混合液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．３９ｇ，６．５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合液に１Ｍ塩酸を加え、トルエンで洗浄した。得られた水層に飽和重曹水を加え、生成物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄後、減圧下にて濃縮し、ＢＡＢＬ［２－２］（９７６ｍｇ，５．１１ｍｍｏｌ相当）を得た。
同じ方法で合成した粗ＢＡＢＬ［２－２］を濃縮乾固し、ＭＳを測定した。
MS: m/z = 192 [M+H]+
工程１
非特許文献１に記載された方法に従い合成したアミノラクトン臭素酸塩［１５］（１．０ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、酢酸（０．１ｍＬ）及びベンズアルデヒド（０．６２ｍＬ，６．０４ｍｍｏｌ）を順次添加し、０℃に冷却した。この反応混合液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．３９ｇ，６．５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合液に１Ｍ塩酸を加え、トルエンで洗浄した。得られた水層に飽和重曹水を加え、生成物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄後、減圧下にて濃縮し、ＢＡＢＬ［２－２］（９７６ｍｇ，５．１１ｍｍｏｌ相当）を得た。
同じ方法で合成した粗ＢＡＢＬ［２－２］を濃縮乾固し、ＭＳを測定した。
MS: m/z = 192 [M+H]+
［実施例３］ＲＲ－ＭＤＤＯ（化合物［９］）の製造
工程１
窒素雰囲気下、ＤＭＦ（２６０ｍＬ）に０℃にて塩化チオニル（１０７．８ｍＬ，１．４８ｍｏｌ）を加え、同温度で３０分間撹拌した。この溶液に０℃にてＲ－ＣＰＲＡ［４］（１４８．７ｇ，１．３７ｍｏｌ）のトルエン（２６０ｍＬ）溶液を滴下し、同温度で１時間撹拌し、Ｒ－ＣＰＲＣ［５］（１．３７ｍｏｌ相当）のトルエン溶液を得た。
窒素雰囲気下、ＢＡＢＬ－ＨＣ［３］（２６０ｇ，１．１４ｍｏｌ）、酢酸エチル（２Ｌ）及び２，６－ルチジン（４８９．４ｇ，４．５７ｍｏｌ）を順次添加し、室温で２０分間撹拌した。この混合液を０℃に冷却し、先に得たＲ－ＣＰＲＣ［５］（１．３７ｍｏｌ相当）のトルエン溶液を５℃以下にて滴下し、同温度にて２時間撹拌した。この反応混合液に１Ｍ塩酸（１．３Ｌ）を加えて撹拌した後、有機層を分取し、次いで５％重曹水（１．３Ｌ）で２回、水（１．３Ｌ）で順次洗浄した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、濃縮残渣にトルエン（７８０ｍＬ）を加え再度減圧下濃縮した。この操作を再度行い、濃縮残渣にＤＭＳＯ（７５０ｍＬ）を加え、粗Ｒ－ＣＰＢＬ［６］のＤＭＳＯ溶液（１１８７．９４ｇ，１．１４ｍｏｌ相当）を得た。得られたＲ－ＣＰＢＬ［６］を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成した粗Ｒ－ＣＰＢＬ［６］のトルエン溶液の一部を濃縮乾固し、ＮＭＲ、ＭＳ及び融点を測定し、元素分析を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: （３：２のジアステレオマー混合物）5.03と4.99 (1H, q, J = 6.5 Hz, 塩素の付け根のプロトン), 1.51と1.47 (3H, d, J = 6.5 Hz, メチルのプロトン).
MS: m/z = 282 [M+H]+
融点：101℃から104℃
元素分析:C 59.8wt%, H 5.7wt%, N 4.9wt% (理論値 C 59.7wt%, H 5.7wt%, N 5.0wt%)
窒素雰囲気下、ＤＭＦ（２６０ｍＬ）に０℃にて塩化チオニル（１０７．８ｍＬ，１．４８ｍｏｌ）を加え、同温度で３０分間撹拌した。この溶液に０℃にてＲ－ＣＰＲＡ［４］（１４８．７ｇ，１．３７ｍｏｌ）のトルエン（２６０ｍＬ）溶液を滴下し、同温度で１時間撹拌し、Ｒ－ＣＰＲＣ［５］（１．３７ｍｏｌ相当）のトルエン溶液を得た。
窒素雰囲気下、ＢＡＢＬ－ＨＣ［３］（２６０ｇ，１．１４ｍｏｌ）、酢酸エチル（２Ｌ）及び２，６－ルチジン（４８９．４ｇ，４．５７ｍｏｌ）を順次添加し、室温で２０分間撹拌した。この混合液を０℃に冷却し、先に得たＲ－ＣＰＲＣ［５］（１．３７ｍｏｌ相当）のトルエン溶液を５℃以下にて滴下し、同温度にて２時間撹拌した。この反応混合液に１Ｍ塩酸（１．３Ｌ）を加えて撹拌した後、有機層を分取し、次いで５％重曹水（１．３Ｌ）で２回、水（１．３Ｌ）で順次洗浄した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、濃縮残渣にトルエン（７８０ｍＬ）を加え再度減圧下濃縮した。この操作を再度行い、濃縮残渣にＤＭＳＯ（７５０ｍＬ）を加え、粗Ｒ－ＣＰＢＬ［６］のＤＭＳＯ溶液（１１８７．９４ｇ，１．１４ｍｏｌ相当）を得た。得られたＲ－ＣＰＢＬ［６］を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成した粗Ｒ－ＣＰＢＬ［６］のトルエン溶液の一部を濃縮乾固し、ＮＭＲ、ＭＳ及び融点を測定し、元素分析を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: （３：２のジアステレオマー混合物）5.03と4.99 (1H, q, J = 6.5 Hz, 塩素の付け根のプロトン), 1.51と1.47 (3H, d, J = 6.5 Hz, メチルのプロトン).
MS: m/z = 282 [M+H]+
融点：101℃から104℃
元素分析:C 59.8wt%, H 5.7wt%, N 4.9wt% (理論値 C 59.7wt%, H 5.7wt%, N 5.0wt%)
工程２
窒素雰囲気下、先に得た粗Ｒ－ＣＰＢＬ［６］のＤＭＳＯ溶液（１１６１．８ｇ，１．１２ｍｏｌ相当）に、室温にてＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）及び炭酸セシウム（７２８．１ｇ，２．２３ｍｏｌ）を順次添加し、室温で一晩撹拌した。２０℃以下にした２Ｍ塩酸（１．７８Ｌ）にこの反応混合液を滴下し、酢酸エチル（２．５Ｌ）で生成物を抽出した。得られた有機層を５％重曹水（１．３Ｌ）で洗浄し、次いで２０％食塩水（１．３Ｌ）で２回洗浄した後、減圧下で濃縮し、粗ＲＲ－ＡＯＢＬ［７］（３５３．９ｇ，１．１２ｍｏｌ相当、ジアステレオマー比９７：３）を得た。得られた粗ＲＲ－ＡＯＢＬ［７］を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成した粗ＲＲ－ＡＯＢＬ［７］を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.27 (5H, m), 4.86 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.21 (1H, ddd, J = 9.9, 5.2, 4.0 Hz), 4.13-4.06 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.36 (1H, q, J = 7.5 Hz), 2.13-2.10 (2H, m), 1.31 (3H, d, J = 7.3 Hz).
MS: m/z = 246 [M+H]+
窒素雰囲気下、先に得た粗Ｒ－ＣＰＢＬ［６］のＤＭＳＯ溶液（１１６１．８ｇ，１．１２ｍｏｌ相当）に、室温にてＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）及び炭酸セシウム（７２８．１ｇ，２．２３ｍｏｌ）を順次添加し、室温で一晩撹拌した。２０℃以下にした２Ｍ塩酸（１．７８Ｌ）にこの反応混合液を滴下し、酢酸エチル（２．５Ｌ）で生成物を抽出した。得られた有機層を５％重曹水（１．３Ｌ）で洗浄し、次いで２０％食塩水（１．３Ｌ）で２回洗浄した後、減圧下で濃縮し、粗ＲＲ－ＡＯＢＬ［７］（３５３．９ｇ，１．１２ｍｏｌ相当、ジアステレオマー比９７：３）を得た。得られた粗ＲＲ－ＡＯＢＬ［７］を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成した粗ＲＲ－ＡＯＢＬ［７］を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.27 (5H, m), 4.86 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.21 (1H, ddd, J = 9.9, 5.2, 4.0 Hz), 4.13-4.06 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.36 (1H, q, J = 7.5 Hz), 2.13-2.10 (2H, m), 1.31 (3H, d, J = 7.3 Hz).
MS: m/z = 246 [M+H]+
工程３
窒素雰囲気下、室温にて粗ＲＲ－ＡＯＢＬ［７］（２２０．１５ｇ，０．９７ｍｏｌ相当）、ＤＭＦ（１．５Ｌ）及びフタルイミドカリウム（２３２．８１ｇ，１．２６ｍｏｌ）を順次添加し、８０℃から１００℃で一晩撹拌した。この反応混合液を５０℃付近まで冷却した後、ヨウ化エチル（２２６．２１ｇ，１．４５ｍｏｌ）を滴下し、４０℃から５０℃で４時間撹拌した。反応混合液を０℃付近まで冷却した後、２０％食塩水（１．１Ｌ）を加え、トルエン（１．１Ｌ）で生成物を抽出した。得られた有機層を２０％食塩水（１．１Ｌ）、水（１．１Ｌ）で順次洗浄後、減圧下で濃縮した。濃縮残渣に２－ブタノール（１．１Ｌ）を加え、減圧下濃縮した。この操作を再度繰り返し、粗ＲＲ－ＡＯＰＥ［８］の２－ブタノール溶液（８０９．６７ｇ，０．９７ｍｏｌ相当）を得た。得られたＲＲ－ＡＯＰＥ［８］の２－ブタノール溶液を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成した粗ＲＲ－ＡＯＰＥ［８］を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83-7.80 (2H, m), 7.73-7.69 (2H, m), 7.37-7.32 (4H, m), 7.29-7.25 (1H, m), 4.79 (1H, d, J = 15.7 Hz), 4.40 (1H, d, J = 15.7 Hz), 4.15-4.06 (2H, m), 3.68-3.61 (1H, m), 3.52-3.44 (1H, m), 3.37 (1H, q, J = 7.5 Hz), 2.27-2.12 (2H, m), 1.26-1.22 (6H, m).
MS: m/z = 421 [M+H]+
窒素雰囲気下、室温にて粗ＲＲ－ＡＯＢＬ［７］（２２０．１５ｇ，０．９７ｍｏｌ相当）、ＤＭＦ（１．５Ｌ）及びフタルイミドカリウム（２３２．８１ｇ，１．２６ｍｏｌ）を順次添加し、８０℃から１００℃で一晩撹拌した。この反応混合液を５０℃付近まで冷却した後、ヨウ化エチル（２２６．２１ｇ，１．４５ｍｏｌ）を滴下し、４０℃から５０℃で４時間撹拌した。反応混合液を０℃付近まで冷却した後、２０％食塩水（１．１Ｌ）を加え、トルエン（１．１Ｌ）で生成物を抽出した。得られた有機層を２０％食塩水（１．１Ｌ）、水（１．１Ｌ）で順次洗浄後、減圧下で濃縮した。濃縮残渣に２－ブタノール（１．１Ｌ）を加え、減圧下濃縮した。この操作を再度繰り返し、粗ＲＲ－ＡＯＰＥ［８］の２－ブタノール溶液（８０９．６７ｇ，０．９７ｍｏｌ相当）を得た。得られたＲＲ－ＡＯＰＥ［８］の２－ブタノール溶液を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成した粗ＲＲ－ＡＯＰＥ［８］を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83-7.80 (2H, m), 7.73-7.69 (2H, m), 7.37-7.32 (4H, m), 7.29-7.25 (1H, m), 4.79 (1H, d, J = 15.7 Hz), 4.40 (1H, d, J = 15.7 Hz), 4.15-4.06 (2H, m), 3.68-3.61 (1H, m), 3.52-3.44 (1H, m), 3.37 (1H, q, J = 7.5 Hz), 2.27-2.12 (2H, m), 1.26-1.22 (6H, m).
MS: m/z = 421 [M+H]+
工程４
窒素雰囲気下、室温にてＲＲ－ＡＯＰＥ［８］の２－ブタノール溶液（３６．７８ｇ，４３．９ｍｍｏｌ相当）にエチレンジアミン（１０．５６ｇ，１７５．６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃から９０℃で４時間撹拌した。この反応混合液を５０℃付近まで冷却した後、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）を加え、４０℃から５０℃で１時間、室温で一晩撹拌した。不溶物をろ去した後、ろ液に２５％硫酸水素カリウム水溶液（１７０ｍＬ）を加え、分液した。得られた有機層を７．５％重曹水と飽和食塩水の混合液（１／４，５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル（２００ｍＬ）及びカルボラフィン２０（０．５ｇ，日本エンバイロケミカルズ製）を加え、室温で３０分間撹拌した。この混合液中の不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、濃縮残渣にＣＰＭＥ（５０ｍＬ）を加えて濃縮した（粗ＲＲ－ＭＤＤＯ［９］）。得られた濃縮残渣にＣＰＭＥ（４０ｍＬ）を加え、５０℃から６０℃に加熱した。この溶液にジイソプロピルエーテル（４０ｍＬ）を滴下し、同温度で１時間、室温に冷却して２時間撹拌した。析出した固体をろ取し、得られた固体をＣＰＭＥ／ジイソプロピルエーテルの混液（１：１，２０ｍＬ）で洗浄後、減圧下５０℃にて乾燥することで、ＲＲ－ＭＤＤＯ［９］（６．７０ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）をＢＡＢＬ－ＨＣ［３］より収率６２．５％で得た。
同じ方法で合成したＲＲ－ＭＤＤＯ［９］について、ＮＭＲ、ＭＳ及び融点を測定し、元素分析を行った。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.33-7.26 (5H, m), 5.92 (1H, brs), 4.85 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.99 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.27-3.18 (2H,m), 3.16-3.10 (1H, m), 2.07-1.99 (2H, m), 1.28 (3H, d, J = 7.6 Hz).
MS: m/z = 245 [M+H]+
融点：125℃から127℃
元素分析:C 68.9wt%, H 6.6wt%, N 11.4wt% (理論値 C 68.8wt%, H 6.6wt%, N 11.5wt%)
同じ方法で合成したＲＲ－ＭＤＤＯ［９］について、粉末Ｘ線回折法で回折角２θと回折強度を測定した。得られたスペクトルを図２に示す。
図２の各ピークは以下の表のとおりである。
窒素雰囲気下、室温にてＲＲ－ＡＯＰＥ［８］の２－ブタノール溶液（３６．７８ｇ，４３．９ｍｍｏｌ相当）にエチレンジアミン（１０．５６ｇ，１７５．６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃から９０℃で４時間撹拌した。この反応混合液を５０℃付近まで冷却した後、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）を加え、４０℃から５０℃で１時間、室温で一晩撹拌した。不溶物をろ去した後、ろ液に２５％硫酸水素カリウム水溶液（１７０ｍＬ）を加え、分液した。得られた有機層を７．５％重曹水と飽和食塩水の混合液（１／４，５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル（２００ｍＬ）及びカルボラフィン２０（０．５ｇ，日本エンバイロケミカルズ製）を加え、室温で３０分間撹拌した。この混合液中の不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、濃縮残渣にＣＰＭＥ（５０ｍＬ）を加えて濃縮した（粗ＲＲ－ＭＤＤＯ［９］）。得られた濃縮残渣にＣＰＭＥ（４０ｍＬ）を加え、５０℃から６０℃に加熱した。この溶液にジイソプロピルエーテル（４０ｍＬ）を滴下し、同温度で１時間、室温に冷却して２時間撹拌した。析出した固体をろ取し、得られた固体をＣＰＭＥ／ジイソプロピルエーテルの混液（１：１，２０ｍＬ）で洗浄後、減圧下５０℃にて乾燥することで、ＲＲ－ＭＤＤＯ［９］（６．７０ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）をＢＡＢＬ－ＨＣ［３］より収率６２．５％で得た。
同じ方法で合成したＲＲ－ＭＤＤＯ［９］について、ＮＭＲ、ＭＳ及び融点を測定し、元素分析を行った。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.33-7.26 (5H, m), 5.92 (1H, brs), 4.85 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.99 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.27-3.18 (2H,m), 3.16-3.10 (1H, m), 2.07-1.99 (2H, m), 1.28 (3H, d, J = 7.6 Hz).
MS: m/z = 245 [M+H]+
融点：125℃から127℃
元素分析:C 68.9wt%, H 6.6wt%, N 11.4wt% (理論値 C 68.8wt%, H 6.6wt%, N 11.5wt%)
同じ方法で合成したＲＲ－ＭＤＤＯ［９］について、粉末Ｘ線回折法で回折角２θと回折強度を測定した。得られたスペクトルを図２に示す。
図２の各ピークは以下の表のとおりである。
実施例３において得られた、粗ＲＲ－ＭＤＤＯ［９］および結晶化工程を経たＲＲ－ＭＤＤＯ［９］についてＨＰＬＣ分析を行った。
ＨＰＬＣの測定機器及び条件を以下に示す。
測定機器：Ｎｅｘｅｒａシステム（島津製作所）
測定条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＦ－３：３ｕｍ，２５０ｍｍ×４．６ｍｍ（ダイセル）
カラム温度：４０℃
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
分析時間：３５ｍｉｎ．
検出波長：ＵＶ（２２０ｎｍ）
移動相：ヘキサン／２－プロパノール＝８０／２０
上記ＨＰＬＣ測定条件におけるＲＲ－ＭＤＤＯ［９］の保持時間は、は約１４．６分であった。立体異性体の保持時間は、ＳＳ体が約１０．９分、ＲＳ体が約１６．５分、ＳＲ体が約１８．６分であった。
ＨＰＬＣの測定機器及び条件を以下に示す。
測定機器：Ｎｅｘｅｒａシステム（島津製作所）
測定条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＦ－３：３ｕｍ，２５０ｍｍ×４．６ｍｍ（ダイセル）
カラム温度：４０℃
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
分析時間：３５ｍｉｎ．
検出波長：ＵＶ（２２０ｎｍ）
移動相：ヘキサン／２－プロパノール＝８０／２０
上記ＨＰＬＣ測定条件におけるＲＲ－ＭＤＤＯ［９］の保持時間は、は約１４．６分であった。立体異性体の保持時間は、ＳＳ体が約１０．９分、ＲＳ体が約１６．５分、ＳＲ体が約１８．６分であった。
実施例３における粗ＲＲ－ＭＤＤＯ［９］のＨＰＬＣ分析の結果を図３および以下の表に示す。
結晶化工程を経たＲＲ－ＭＤＤＯ［９］のＨＰＬＣ分析の結果を図４および以下の表に示す。
ＲＲ－ＭＤＤＯ［９］の結晶化工程は、そのジアステレオマー体であるＲＳ－ＭＤＤＯの除去に対して効果的である。粗ＲＲ－ＭＤＤＯ［９］のジアステレオマー体生成比［ＲＲ－ＭＤＤＯ／ＲＳ－ＭＤＤＯ＝８８．２５％／１．４５％（ＨＰＬＣ面積百分率）］に対して、結晶化工程を経たＲＲ－ＭＤＤＯ［９］のジアステレオマー体混入比は、［ＲＲ－ＭＤＤＯ／ＲＳ－ＭＤＤＯ＝９９．８３％／０．０４％（ＨＰＬＣ面積百分率）］であった。
［実施例４］ＲＲ－ＭＤＤＯ（化合物［９］）の製造
窒素雰囲気下、室温にてＲＲ－ＡＯＰＥ［８］の２－ブタノール溶液（１７７．５ｍｍｏｌ相当）にジエチレントリアミン（９１．７２ｇ，８８９．０ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃から９５℃で２時間撹拌した。この反応混合液を１０℃以下まで冷却した後、濃塩酸（１６０ｍＬ）、２５％食塩水（１５０ｍＬ）を滴下し、酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、生成物を抽出した。得られた有機層を７．５％重曹水と飽和食塩水の混合液（１／３，２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下濃縮した。濃縮残渣にトルエンを加えて全体量を２００ｍＬに調整し、酢酸エチル（４００ｍＬ）及びカルボラフィン２０（３．０ｇ，日本エンバイロケミカルズ製）を加え、室温で終夜撹拌した。この混合液中の不溶物をろ去後、ろ液を濃縮した。濃縮残渣にトルエン（２５０ｍＬ）を加えて濃縮する操作を２回繰り返した。得られた濃縮残渣にトルエンを加えて全体量を２５０ｍＬに調整し、５５℃から６５℃に加熱し溶解した。この溶液にＲＲ－ＭＤＤＯ［９］の種晶（５１ｍｇ）を添加し、同温度で１時間撹拌した後、ｎ－ヘプタン（１２５ｍＬ）を滴下し、同温度で１時間、室温に冷却して終夜撹拌した。析出した固体をろ取し、得られた固体をトルエン／ｎ－ヘプタンの混液（２／１，１５０ｍＬ）で洗浄後、減圧下５０℃にて乾燥することで、ＲＲ－ＭＤＤＯ［９］（３１．０７ｇ，１２７．２ｍｍｏｌ）をＲ－ＣＰＢＬ［６］より収率７１．６％で得た。
得られたＲＲ－ＭＤＤＯ［９］について、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.10 (1H, brs), 7.35-7.24 (5H, m), 4.55 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.95 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.35 (1H, q, J = 7.6 Hz), 3.15-3.05 (2H, m), 2.17-2.12 (1H, m), 2.07-1.99 (1H, m), 1.07 (3H, d, J = 7.4 Hz).
MS: m/z = 245 [M+H]+
得られたＲＲ－ＭＤＤＯ［９］について、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.10 (1H, brs), 7.35-7.24 (5H, m), 4.55 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.95 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.35 (1H, q, J = 7.6 Hz), 3.15-3.05 (2H, m), 2.17-2.12 (1H, m), 2.07-1.99 (1H, m), 1.07 (3H, d, J = 7.4 Hz).
MS: m/z = 245 [M+H]+
［実施例５］Ｒ－ＣＰＢＬ（化合物［６］）の結晶単離
窒素雰囲気下、ＤＭＦ（１．４ｍＬ）に０℃にて塩化チオニル（０．５７ｍＬ，７．８８ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３０分間撹拌した。この溶液に０℃にてＲ－ＣＰＲＡ［４］（７８９ｍｇ，７．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（１．４ｍＬ）溶液を滴下し、同温度で１時間撹拌し、Ｒ－ＣＰＲＣ［５］（９２３ｍｇ，７．８８ｍｍｏｌ相当）のトルエン溶液を得た。
窒素雰囲気下、ＢＡＢＬ［２］（１．１６ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（９ｍＬ）及び２，６－ルチジン（１．９５ｇ，１８．１８ｍｍｏｌ）を順次添加し、室温で２０分間撹拌した。この混合液を０℃に冷却し、先に得たＲ－ＣＰＲＣ［５］（９２３ｍｇ，７．８８ｍｍｏｌ相当）のトルエン溶液を５℃以下にて滴下し、同温度にて２時間撹拌した。この反応混合液に１Ｍ塩酸（５ｍＬ）を加えて撹拌した後、有機層を分取し、次いで７．５％重曹水（６ｍＬ）で２回、水（６ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層にカルボラフィン２０（０．２ｇ，日本エンバイロケミカルズ製）を加え、室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去し、酢酸エチルで洗浄後、ろ液と洗液を合わせて減圧下で濃縮した。得られた濃縮残渣をトルエン（６ｍＬ）及びヘプタン（６ｍＬ）で結晶化することにより、Ｒ－ＣＰＢＬ［６］（１．１９ｇ，４．２２ｍｍｏｌ）を収率９８．２％で得た。
同じ方法で合成したＲ－ＣＰＢＬ［６］について、ＮＭＲ、ＭＳ及び融点を測定し、元素分析を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: （３：２のジアステレオマー混合物）5.03と4.99 (1H, q, J = 6.5 Hz, 塩素の付け根のプロトン), 1.51と1.47 (3H, d, J = 6.5 Hz, メチルのプロトン).
MS: m/z = 282 [M+H]+
融点：101℃から104℃
元素分析:C 59.8wt%, H 5.7wt%, N 4.9wt% (理論値 C 59.7wt%, H 5.7wt%, N 5.0wt%)
窒素雰囲気下、ＢＡＢＬ［２］（１．１６ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（９ｍＬ）及び２，６－ルチジン（１．９５ｇ，１８．１８ｍｍｏｌ）を順次添加し、室温で２０分間撹拌した。この混合液を０℃に冷却し、先に得たＲ－ＣＰＲＣ［５］（９２３ｍｇ，７．８８ｍｍｏｌ相当）のトルエン溶液を５℃以下にて滴下し、同温度にて２時間撹拌した。この反応混合液に１Ｍ塩酸（５ｍＬ）を加えて撹拌した後、有機層を分取し、次いで７．５％重曹水（６ｍＬ）で２回、水（６ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層にカルボラフィン２０（０．２ｇ，日本エンバイロケミカルズ製）を加え、室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去し、酢酸エチルで洗浄後、ろ液と洗液を合わせて減圧下で濃縮した。得られた濃縮残渣をトルエン（６ｍＬ）及びヘプタン（６ｍＬ）で結晶化することにより、Ｒ－ＣＰＢＬ［６］（１．１９ｇ，４．２２ｍｍｏｌ）を収率９８．２％で得た。
同じ方法で合成したＲ－ＣＰＢＬ［６］について、ＮＭＲ、ＭＳ及び融点を測定し、元素分析を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: （３：２のジアステレオマー混合物）5.03と4.99 (1H, q, J = 6.5 Hz, 塩素の付け根のプロトン), 1.51と1.47 (3H, d, J = 6.5 Hz, メチルのプロトン).
MS: m/z = 282 [M+H]+
融点：101℃から104℃
元素分析:C 59.8wt%, H 5.7wt%, N 4.9wt% (理論値 C 59.7wt%, H 5.7wt%, N 5.0wt%)
［実施例６］ＲＲ－ＡＯＢＬ（化合物［７］）の製造
窒素雰囲気下、室温にてＲ－ＣＰＢＬ［６］（５．５８ｇ，２４．５ｍｍｏｌ相当）、ＤＭＳＯ（２２ｍＬ）及びリン酸三カリウム（１５．６ｇ，７３．５ｍｍｏｌ）を順次添加し、３０℃から４０℃で２４時間撹拌した。３Ｍ塩酸（３３．５ｍＬ）に、室温まで冷却した反応混合液を滴下し、酢酸エチルで生成物を抽出した。得られた有機層を７．５％重曹水で１回、２０％食塩水で２回、順次洗浄した後、減圧下で濃縮した。濃縮残渣にトルエン（４００ｍＬ）を加え濃縮し、ＲＲ－ＡＯＢＬ［７］のトルエン溶液（６．４４ｇ，２４．５ｍｍｏｌ相当）を得た。得られたＲＲ－ＡＯＢＬ［７］のトルエン溶液を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成した粗ＲＲ－ＡＯＢＬ［７］を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.27 (5H, m), 4.86 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.21 (1H, ddd, J = 9.9, 5.2, 4.0 Hz), 4.13-4.06 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.36 (1H, q, J = 7.5 Hz), 2.13-2.10 (2H, m), 1.31 (3H, d, J = 7.3 Hz).
MS: m/z = 246 [M+H]+
窒素雰囲気下、室温にてＲ－ＣＰＢＬ［６］（５．５８ｇ，２４．５ｍｍｏｌ相当）、ＤＭＳＯ（２２ｍＬ）及びリン酸三カリウム（１５．６ｇ，７３．５ｍｍｏｌ）を順次添加し、３０℃から４０℃で２４時間撹拌した。３Ｍ塩酸（３３．５ｍＬ）に、室温まで冷却した反応混合液を滴下し、酢酸エチルで生成物を抽出した。得られた有機層を７．５％重曹水で１回、２０％食塩水で２回、順次洗浄した後、減圧下で濃縮した。濃縮残渣にトルエン（４００ｍＬ）を加え濃縮し、ＲＲ－ＡＯＢＬ［７］のトルエン溶液（６．４４ｇ，２４．５ｍｍｏｌ相当）を得た。得られたＲＲ－ＡＯＢＬ［７］のトルエン溶液を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成した粗ＲＲ－ＡＯＢＬ［７］を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.27 (5H, m), 4.86 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.21 (1H, ddd, J = 9.9, 5.2, 4.0 Hz), 4.13-4.06 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.36 (1H, q, J = 7.5 Hz), 2.13-2.10 (2H, m), 1.31 (3H, d, J = 7.3 Hz).
MS: m/z = 246 [M+H]+
［実施例７］ＲＲ－ＭＤＤＯ（化合物［９］）の製造
工程１
窒素雰囲気下、室温にてＲＲ－ＡＯＢＬ［７］（３．０ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）、及びジホルミルアミドナトリウム（３．４８ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）を順次添加し、１００℃で１８時間撹拌した。この反応混合液を４５℃付近まで冷却した後、ヨウ化エチル（３．０ｍＬ，３７．８ｍｍｏｌ）を滴下し、４５℃で５時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却した後、５％炭酸カリウム水溶液を加え、生成物をトルエンで抽出した。得られた有機層を５％炭酸カリウム水溶液、２０％食塩水で順次洗浄後、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物［１６］を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成した粗化合物［１６］を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.82 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.37-7.14 (5H, m), 4.85 (1H, d, J = 15.7 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.20 (1H, d, J =15.7 Hz), 3.71 (1H, q, J = 7.1 Hz), 3.27-3.17 (1H, m), 3.11-3.02 (1H, m), 2.06-1.98 (1H, m), 1.95-1.85 (1H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz).
MS: m/z = 319 [M+H]+
窒素雰囲気下、室温にてＲＲ－ＡＯＢＬ［７］（３．０ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）、及びジホルミルアミドナトリウム（３．４８ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）を順次添加し、１００℃で１８時間撹拌した。この反応混合液を４５℃付近まで冷却した後、ヨウ化エチル（３．０ｍＬ，３７．８ｍｍｏｌ）を滴下し、４５℃で５時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却した後、５％炭酸カリウム水溶液を加え、生成物をトルエンで抽出した。得られた有機層を５％炭酸カリウム水溶液、２０％食塩水で順次洗浄後、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物［１６］を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成した粗化合物［１６］を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.82 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.37-7.14 (5H, m), 4.85 (1H, d, J = 15.7 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.20 (1H, d, J =15.7 Hz), 3.71 (1H, q, J = 7.1 Hz), 3.27-3.17 (1H, m), 3.11-3.02 (1H, m), 2.06-1.98 (1H, m), 1.95-1.85 (1H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz).
MS: m/z = 319 [M+H]+
工程２
窒素雰囲気下、室温にて粗化合物［１６］（３．０５ｍｍｏｌ相当）、アセトニトリル（５ｍＬ）、炭酸セシウム（１．４９ｇ，４．５８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。この反応混合液に２５％硫酸水素カリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、生成物をクロロホルム（５ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を合わせて、飽和重曹水（５ｍＬ）で洗浄後、減圧下濃縮した。濃縮残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）にて精製し、ＲＲ－ＭＤＤＯ［９］（６３８ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を収率８５．６％で得た。
同じ方法で合成したＲＲ－ＭＤＤＯ［９］について、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.33-7.26 (5H, m), 5.92 (1H, brs), 4.85 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.99 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.27-3.18 (2H,m), 3.16-3.10 (1H, m), 2.07-1.99 (2H, m), 1.28 (3H, d, J = 7.6 Hz).
MS: m/z = 245 [M+H]+
窒素雰囲気下、室温にて粗化合物［１６］（３．０５ｍｍｏｌ相当）、アセトニトリル（５ｍＬ）、炭酸セシウム（１．４９ｇ，４．５８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。この反応混合液に２５％硫酸水素カリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、生成物をクロロホルム（５ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を合わせて、飽和重曹水（５ｍＬ）で洗浄後、減圧下濃縮した。濃縮残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）にて精製し、ＲＲ－ＭＤＤＯ［９］（６３８ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を収率８５．６％で得た。
同じ方法で合成したＲＲ－ＭＤＤＯ［９］について、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.33-7.26 (5H, m), 5.92 (1H, brs), 4.85 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.99 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.27-3.18 (2H,m), 3.16-3.10 (1H, m), 2.07-1.99 (2H, m), 1.28 (3H, d, J = 7.6 Hz).
MS: m/z = 245 [M+H]+
［実施例８］ＳＲ－ＭＤＢＮ－ＤＳＵ（化合物［１１－１］）の製造
工程１
窒素雰囲気下、ＲＲ－ＭＤＤＯ［９］（１．０ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、ドデカカルボニル３ルテニウム（２６１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、ＴＭＤＳ（５．４９ｇ，４０．９ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（０．０６１ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）を順次加え、７０℃で４０時間撹拌した。この反応混合液を室温まで冷却し減圧下濃縮した後、得られた濃縮残渣に２Ｍ塩酸（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え分液した。得られた水層にＣＰＭＥ（１０ｍＬ）及び２５％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、分液した。得られた有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下濃縮した。この濃縮残渣に２－プロパノール（１０ｍＬ）を加え、粗ＳＲ－ＭＤＢＮ［１０］の２－プロパノール溶液（４．０９ｍｍｏｌ相当）を得た。得られたＳＲ－ＭＤＢＮ［１０］の２－プロパノール溶液を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成した粗ＳＲ－ＭＤＢＮ［１０］を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.34-7.20 (5H, m), 3.62 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.59 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 7.5, 6.6 Hz), 2.99 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.95 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.68 (1H, t, J = 5.8 Hz), 2.43-2.35 (1H, m), 2.22-2.15 (1H, m), 1.81-1.74 (2H, m), 1.13 (3H, d, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 217 [M+H]+
窒素雰囲気下、ＲＲ－ＭＤＤＯ［９］（１．０ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、ドデカカルボニル３ルテニウム（２６１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、ＴＭＤＳ（５．４９ｇ，４０．９ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（０．０６１ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）を順次加え、７０℃で４０時間撹拌した。この反応混合液を室温まで冷却し減圧下濃縮した後、得られた濃縮残渣に２Ｍ塩酸（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え分液した。得られた水層にＣＰＭＥ（１０ｍＬ）及び２５％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、分液した。得られた有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下濃縮した。この濃縮残渣に２－プロパノール（１０ｍＬ）を加え、粗ＳＲ－ＭＤＢＮ［１０］の２－プロパノール溶液（４．０９ｍｍｏｌ相当）を得た。得られたＳＲ－ＭＤＢＮ［１０］の２－プロパノール溶液を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成した粗ＳＲ－ＭＤＢＮ［１０］を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.34-7.20 (5H, m), 3.62 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.59 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 7.5, 6.6 Hz), 2.99 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.95 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.68 (1H, t, J = 5.8 Hz), 2.43-2.35 (1H, m), 2.22-2.15 (1H, m), 1.81-1.74 (2H, m), 1.13 (3H, d, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 217 [M+H]+
工程２
窒素雰囲気下、コハク酸（９６６ｍｇ，８．１８ｍｍｏｌ）及び２－プロパノール（５ｍＬ）を添加し、７０℃に加熱した。この懸濁液に粗ＳＲ－ＭＤＢＮ［１０］の２－プロパノール溶液（４．０９ｍｍｏｌ相当）を７０℃にて滴下した後、室温まで冷却し、８時間撹拌した。析出した固体をろ取し、得られた固体を２－プロパノール（３ｍＬ）で２回洗浄後、減圧下４０℃にて乾燥することで、ＳＲ－ＭＤＢＮ－ＤＳＵ［１１－１］（１．２５ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）を収率６７．７％で得た。
同じ方法で合成したＳＲ－ＭＤＢＮ－ＤＳＵ［１１－１］について、ＮＭＲ及び融点を測定し、元素分析を行った。
1H-NMR (D2O) δ: 7.43-7.38 (5H, m), 4.30 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.24 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 10.1, 8.9 Hz), 3.85 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.77 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.45-3.33 (3H, m), 2.99-2.91 (1H, m), 2.89-2.81 (1H, m), 2.53-2.47 (1H, m), 1.17 (3H, d, J = 7.3 Hz).
融点：126℃から128℃
元素分析:C 58.4wt%, H 7.1wt%, N 6.1wt% (理論値 C 58.4wt%, H 7.1wt%, N 6.2wt%)
同じ方法で合成したＳＲ－ＭＤＢＮ－ＤＳＵ［１１－１］について、粉末Ｘ線回折法で回折角２θと回折強度を測定した。得られたスペクトルを図５に示す。
図５の各ピークは以下の表のとおりである。
窒素雰囲気下、コハク酸（９６６ｍｇ，８．１８ｍｍｏｌ）及び２－プロパノール（５ｍＬ）を添加し、７０℃に加熱した。この懸濁液に粗ＳＲ－ＭＤＢＮ［１０］の２－プロパノール溶液（４．０９ｍｍｏｌ相当）を７０℃にて滴下した後、室温まで冷却し、８時間撹拌した。析出した固体をろ取し、得られた固体を２－プロパノール（３ｍＬ）で２回洗浄後、減圧下４０℃にて乾燥することで、ＳＲ－ＭＤＢＮ－ＤＳＵ［１１－１］（１．２５ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）を収率６７．７％で得た。
同じ方法で合成したＳＲ－ＭＤＢＮ－ＤＳＵ［１１－１］について、ＮＭＲ及び融点を測定し、元素分析を行った。
1H-NMR (D2O) δ: 7.43-7.38 (5H, m), 4.30 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.24 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 10.1, 8.9 Hz), 3.85 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.77 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.45-3.33 (3H, m), 2.99-2.91 (1H, m), 2.89-2.81 (1H, m), 2.53-2.47 (1H, m), 1.17 (3H, d, J = 7.3 Hz).
融点：126℃から128℃
元素分析:C 58.4wt%, H 7.1wt%, N 6.1wt% (理論値 C 58.4wt%, H 7.1wt%, N 6.2wt%)
同じ方法で合成したＳＲ－ＭＤＢＮ－ＤＳＵ［１１－１］について、粉末Ｘ線回折法で回折角２θと回折強度を測定した。得られたスペクトルを図５に示す。
図５の各ピークは以下の表のとおりである。
以下のようにＳＲ－ＭＤＢＮ［１０］及びＳＲ－ＭＤＢＮ－ＤＳＵ［１１－１］それぞれのジベンジル誘導体（化合物［２１］）を調製し、それぞれのジベンジル誘導体（化合物［２１］）についてＨＰＬＣを測定した。
窒素雰囲気下、ＳＲ－ＭＤＢＮ－ＤＳＵ［１１－１］（７２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）又は粗ＳＲ－ＭＤＢＮ［１０］（３４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ相当）及びベンズアルデヒド（０．０２４ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間撹拌した。反応混合液に２Ｍ塩酸（１ｍＬ）を加え、トルエン（２ｍＬ）で洗浄した。得られた水層に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（２ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた濃縮残渣の一部をＨＰＬＣで測定した。
ＨＰＬＣの測定機器及び条件を以下に示す。
測定機器：Ｎｅｘｅｒａシステム（島津製作所）
測定条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－ＲＨ：３ｕｍ，４．６ｍｍ×１５０ｍｍ（ダイセル）
カラム温度：２５℃
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ．
分析時間：１５ｍｉｎ．
検出波長：ＵＶ（２１０ｎｍ）
移動相：メタノール／ジエチルアミン＝１００／０．１（ｖ／ｖ）
上記ＨＰＬＣ測定条件における化合物［２１］の保持時間は、約５．２分であった。立体異性体の保持時間は、ＲＲ体が約４．４分、ＳＳ体が約７．２分、ＲＳ体が８．６分であった。
測定機器：Ｎｅｘｅｒａシステム（島津製作所）
測定条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－ＲＨ：３ｕｍ，４．６ｍｍ×１５０ｍｍ（ダイセル）
カラム温度：２５℃
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ．
分析時間：１５ｍｉｎ．
検出波長：ＵＶ（２１０ｎｍ）
移動相：メタノール／ジエチルアミン＝１００／０．１（ｖ／ｖ）
上記ＨＰＬＣ測定条件における化合物［２１］の保持時間は、約５．２分であった。立体異性体の保持時間は、ＲＲ体が約４．４分、ＳＳ体が約７．２分、ＲＳ体が８．６分であった。
実施例８の工程１における粗ＳＲ－ＭＤＢＮ［１０］から得られた化合物［２１］のＨＰＬＣ分析の結果を図６および以下の表に示す。
実施例８の工程２の結晶化工程を経たＳＲ－ＭＤＢＮ－ＤＳＵ［１１－１］から得られた化合物［２１］のＨＰＬＣ分析の結果を図７および以下の表に示す。
ＳＲ－ＭＤＢＮ－ＤＳＵ［１１－１］の結晶化工程は、そのエナンチオマー体であるＲＳ－ＭＤＢＮの除去に対して効果的である。粗ＳＲ－ＭＤＢＮ［１０］のエナンチオマー体生成比［ＳＲ－ＭＤＢＮ／ＲＳ－ＭＤＢＮ＝９５．８１％／２．５９％（ＨＰＬＣ面積百分率）］に対して、結晶化工程を経たＳＲ－ＭＤＢＮ［１１－１］のエナンチオマー体混入比は、［ＳＲ－ＭＤＢＮ／ＲＳ－ＭＤＢＮ＝９８．４８％／０．８６％（ＨＰＬＣ面積百分率）］であった。
［実施例８－２］ＳＲ－ＭＤＢＮの一コハク酸塩の製造
ＳＲ－ＭＤＢＮ（４４６ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２．９ｍＬ）溶液に、室温にてコハク酸（２４３ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて撹拌した後、超音波下で結晶を析出させた。析出した結晶をろ取して２－プロパノール（２ｍＬ）で洗浄した後、室温にて減圧乾燥した。ＳＲ－ＭＤＢＮの一コハク酸塩（４６７ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を収率６７．８％で得た。
得られたＳＲ－ＭＤＢＮの一コハク酸塩について、示差走査熱量を測定し、元素分析を実施した。
示差走査熱量測定：
示差走査熱量測定装置ＤＳＣ－６０Ａ（島津製作所社製）を用いて、昇温速度５℃／分（アルミニウム製密閉パン）で測定した。測定により得られたＤＳＣ曲線を図８に示した。ＤＳＣ曲線上の吸熱ピークのエンタルピーは、９７．５６Ｊ／ｇであり、吸熱温度は、１１８．５３℃であり、補外開始温度は、１１７．２５℃であった。
元素分析:C 64.69 wt%, H 7.78 wt%, N 8.34 wt% (理論値 C 64.65 wt%, H 7.84 wt%, N 8.38 wt%)
ＳＲ－ＭＤＢＮ（４４６ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２．９ｍＬ）溶液に、室温にてコハク酸（２４３ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて撹拌した後、超音波下で結晶を析出させた。析出した結晶をろ取して２－プロパノール（２ｍＬ）で洗浄した後、室温にて減圧乾燥した。ＳＲ－ＭＤＢＮの一コハク酸塩（４６７ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を収率６７．８％で得た。
得られたＳＲ－ＭＤＢＮの一コハク酸塩について、示差走査熱量を測定し、元素分析を実施した。
示差走査熱量測定：
示差走査熱量測定装置ＤＳＣ－６０Ａ（島津製作所社製）を用いて、昇温速度５℃／分（アルミニウム製密閉パン）で測定した。測定により得られたＤＳＣ曲線を図８に示した。ＤＳＣ曲線上の吸熱ピークのエンタルピーは、９７．５６Ｊ／ｇであり、吸熱温度は、１１８．５３℃であり、補外開始温度は、１１７．２５℃であった。
元素分析:C 64.69 wt%, H 7.78 wt%, N 8.34 wt% (理論値 C 64.65 wt%, H 7.84 wt%, N 8.38 wt%)
［実施例９］ＳＲ－ＭＤＢＮ－ＤＳＵ（化合物［１１－１］）の精製
窒素雰囲気下、粗ＳＲ－ＭＤＢＮ－ＤＳＵ［１１－１］（３．００ｇ，６．６３ｍｍｏｌ）及び２－プロパノール（１８ｍＬ）を添加し、室温で２．５時間撹拌した。固体をろ取し、得られた固体を２－プロパノール（９ｍＬ）で洗浄後、減圧下５０℃にて乾燥することで、ＳＲ－ＭＤＢＮ－ＤＳＵ［１１－１］（２．７４ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）を収率９１．３％で得た。
得られたＳＲ－ＭＤＢＮ－ＤＳＵ［１１－１］について、ＮＭＲを測定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.99 (4H, brs), 7.33-7.21 (5H, m), 3.69 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.48 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.24 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.23-3.17 (1H, m), 3.11-3.05 (2H, m), 2.93 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 6.9, 3.7 Hz), 2.33 (8H, s), 2.31-2.23 (2H, m), 2.02-1.95 (1H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz).
得られたＳＲ－ＭＤＢＮ－ＤＳＵ［１１－１］について、ＮＭＲを測定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.99 (4H, brs), 7.33-7.21 (5H, m), 3.69 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.48 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.24 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.23-3.17 (1H, m), 3.11-3.05 (2H, m), 2.93 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 6.9, 3.7 Hz), 2.33 (8H, s), 2.31-2.23 (2H, m), 2.02-1.95 (1H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz).
実施例９で得られたＳＲ－ＭＤＢＮ－ＤＳＵ［１１－１］についてＨＰＬＣ分析を行った。
ＨＰＬＣの測定機器及び条件を以下に示す。
測定機器：ＬＣ－１０システム（島津製作所）
測定条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３：３ｕｍ，４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（ダイセル）
カラム温度：４０℃
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
分析時間：３０ｍｉｎ．
検出波長：ＵＶ（２２０ｎｍ）
移動相：ｎ－ヘキサン／エタノール／イソプロピルアミン＝９５／５／０．１（体積比）
上記ＨＰＬＣ測定条件における化合物［１１－１］の保持時間は、約１６．４分であった。エナンチオマー体であるＲＳ－ＭＤＢＮ－ＤＳＵの保持時間は、約２１．９分であった。
ＨＰＬＣの測定機器及び条件を以下に示す。
測定機器：ＬＣ－１０システム（島津製作所）
測定条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３：３ｕｍ，４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（ダイセル）
カラム温度：４０℃
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
分析時間：３０ｍｉｎ．
検出波長：ＵＶ（２２０ｎｍ）
移動相：ｎ－ヘキサン／エタノール／イソプロピルアミン＝９５／５／０．１（体積比）
上記ＨＰＬＣ測定条件における化合物［１１－１］の保持時間は、約１６．４分であった。エナンチオマー体であるＲＳ－ＭＤＢＮ－ＤＳＵの保持時間は、約２１．９分であった。
ＳＲ－ＭＤＢＮ－ＤＳＵ［１１－１］の精製工程は、そのエナンチオマー体であるＲＳ－ＭＤＢＮ－ＤＳＵの除去に対して効果的である。粗ＳＲ－ＭＤＢＮ－ＤＳＵ［１１－１］のエナンチオマー体生成比［ＳＲ－ＭＤＢＮ－ＤＳＵ／ＲＳ－ＭＤＢＮ－ＤＳＵ＝９８．２％／１．８％（ＨＰＬＣ面積百分率）］に対して、精製工程を経たＳＲ－ＭＤＢＮ［１１－１］のエナンチオマー体混入比は、［ＳＲ－ＭＤＢＮ－ＤＳＵ／ＲＳ－ＭＤＢＮ－ＤＳＵ＝＞９９．９％／＜０．１％（ＨＰＬＣ面積百分率）］であった。
実施例９における粗ＳＲ－ＭＤＢＮ－ＤＳＵ［１１－１］のＨＰＬＣ分析の結果を図９および以下の表に示す。
実施例９の精製工程を経たＳＲ－ＭＤＢＮ－ＤＳＵ［１１－１］のＨＰＬＣ分析の結果を図１０および以下の表に示す。
［実施例１０］ＳＲ－ＭＤＢＮ（化合物［１０］）の製造
窒素雰囲気下、塩化アルミニウム（８２０ｍｇ，６．１５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）を０℃にて添加し、次いで水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ ＴＨＦ溶液（６．１ｍＬ，６．１５ｍｍｏｌ）を１０℃以下で滴下し、室温にて１時間撹拌した。この反応混合液にＲＲ－ＭＤＤＯ［９］（５００ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を－１５℃から－１０℃にて滴下し、－１０℃で１時間、４０℃で一晩撹拌した。反応混合液を０℃まで冷却後、酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）滴下し、次いで２５％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、生成物をＣＰＭＥ（５ｍＬ）で２回抽出した。得られた有機層を合わせて、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下にて濃縮した。この濃縮残渣に２－プロパノール（５ｍＬ）を加え、粗ＳＲ－ＭＤＢＮ［１０］の２－プロパノール溶液（２．０５ｍｍｏｌ相当）を得た。
同じ方法で合成した粗ＳＲ－ＭＤＢＮ［１０］を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.34-7.20 (5H, m), 3.62 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.59 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 7.5, 6.6 Hz), 2.99 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.95 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.68 (1H, t, J = 5.8 Hz), 2.43-2.35 (1H, m), 2.22-2.15 (1H, m), 1.81-1.74 (2H, m), 1.13 (3H, d, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 217 [M+H]+
同じ方法で合成した粗ＳＲ－ＭＤＢＮ［１０］を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.34-7.20 (5H, m), 3.62 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.59 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 7.5, 6.6 Hz), 2.99 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.95 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.68 (1H, t, J = 5.8 Hz), 2.43-2.35 (1H, m), 2.22-2.15 (1H, m), 1.81-1.74 (2H, m), 1.13 (3H, d, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 217 [M+H]+
［実施例１１］
（Ａ）ＳＲ－ＭＤＢＮ（化合物［１０］）の製造
窒素雰囲気下、クロロトリメチルシラン（２２．２ｇ，２０５ｍｍｏｌ）及びトルエン（６０ｍＬ）を室温にて添加し、次いで水素化アルミニウムリチウムの１０％ＴＨＦ溶液（８３．０ｍＬ，２０５ｍｍｏｌ）を－１０℃から０℃で滴下し、同温度にて０．５時間撹拌した。この反応混合液にＲＲ－ＭＤＤＯ［９］（２０．０ｇ，８１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を－１０℃から０℃にて滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応混合液に水素化アルミニウムリチウムの１０％ＴＨＦ溶液（１９．９ｍＬ，４９．１ｍｍｏｌ）を－５℃から０℃で滴下した後、５０℃にて２０時間撹拌した。反応混合液を０℃まで冷却後、２－プロパノール（４０ｍＬ）を滴下し、２．５時間撹拌した。この混合液を、酒石酸カリウムナトリウムの５０％水溶液（３００ｍＬ）と８Ｎ水酸化カリウム水溶液（４０ｍＬ）の混合液に滴下し、室温にて一晩撹拌した。分層して得られた有機層を酒石酸カリウムナトリウムの５０％水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下にて濃縮した。この濃縮残渣に２－プロパノール（６０ｍＬ）を加え濃縮する操作を２回繰り返し、粗ＳＲ－ＭＤＢＮ［１０］の２－プロパノール溶液（８１．９ｍｍｏｌ相当）を得た。
同じ方法で合成した粗ＳＲ－ＭＤＢＮ［１０］の２－プロパノール溶液の一部を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.28-7.17 (5H, m), 3.56 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.52 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.20 (1H, brs), 3.09-3.05 (1H, m), 2.80 (1H, d, J = 11.3 Hz), 2.73-2.67 (3H, m), 2.56-2.53 (1H, m), 2.28-2.20 (1H, m), 2.09-2.02 (1H, m), 1.69-1.63 (1H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 217 [M+H]+
（Ｂ）ＳＲ－ＭＤＢＮ（化合物［１０］）の製造
ＳＲ－ＭＤＢＮ［１０］を以下の別法で製造した。窒素雰囲気下、ＴＨＦ（５３５ｍＬ）を０から５℃に冷却した後、水素化リチウムアルミニウムのトルエン／ＴＨＦ中の１５％溶液（３７４ｍＬ，１．３１４ｍｏｌ）を滴加した。混合物を０から５℃にて１０分間撹拌した後、クロロトリメチルシラン（１４２．８ｇ，１．３１４ｍｏｌ）を滴加し、混合物を０から５℃にて１０分間撹拌した。ＲＲ－ＭＤＤＯ［９］（１０７．０ｇ，０．４３８ｍｏｌ）のＴＨＦ（５３５ｍＬ）溶液を滴加した。３０分後、冷却を止め、混合物を４０から５０℃まで加熱した。混合物を同温にて１時間撹拌した。次いで、混合物を加熱還流し、その温度で１４時間撹拌した。反応混合物を０から５℃まで冷却した後、これにｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２１４０ｍＬ，最初に４００ｍＬを滴加）を滴加した。次いで、ロッシェル塩（１７４０ｍＬ，温度を０から５℃に保ちながら最初に１５０ｍＬを滴加）の飽和水溶液及び水（６７０ｍＬ）を加えた。添加後、反応混合物を１５から２０℃まで昇温させ、次いで２０℃にて１時間撹拌した。分離して得られた有機層を減圧濃縮した。２－プロパノールを濃縮残渣に添加し、混合物を濃縮し、これを二回繰り返して粗製のＳＲ－ＭＤＢＮ［１０］の２－プロパノール溶液を得た（０．４１７ｍｍｏｌに相当）。
（Ａ）ＳＲ－ＭＤＢＮ（化合物［１０］）の製造
同じ方法で合成した粗ＳＲ－ＭＤＢＮ［１０］の２－プロパノール溶液の一部を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.28-7.17 (5H, m), 3.56 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.52 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.20 (1H, brs), 3.09-3.05 (1H, m), 2.80 (1H, d, J = 11.3 Hz), 2.73-2.67 (3H, m), 2.56-2.53 (1H, m), 2.28-2.20 (1H, m), 2.09-2.02 (1H, m), 1.69-1.63 (1H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 217 [M+H]+
（Ｂ）ＳＲ－ＭＤＢＮ（化合物［１０］）の製造
［実施例１２］ＳＲ－ＭＤＯＰ（化合物［１４］）の製造
工程１
窒素雰囲気下、リン酸三カリウム（１４．１ｇ，６６．３ｍｍｏｌ）に精製水（３０ｍＬ）を添加した。この溶液に３０℃から４０℃にてＳＲ－ＭＤＢＮ－ＤＳＵ［１１－１］（５．０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）、ＣＰＰＹ［１２］（１．７３ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）及びにｔｅｒｔ－ブタノール（１５ｍＬ）を順次添加した。反応混合液を７５℃から８５℃にて２．５時間撹拌した後、室温まで冷却した。この反応混合液を分液することで、粗ＳＲ－ＭＤＢＰ［１３］の含水ｔｅｒｔ－ブタノール溶液（４３．１６ｇ，１１．０ｍｍｏｌ相当）を得た。得られた粗ＳＲ－ＭＤＢＰ［１３］の含水ｔｅｒｔ－ブタノール溶液を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成した粗ＳＲ－ＭＤＢＰ［１３］を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.57 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.29-7.15 (5H, m), 7.10 (1H, t, J = 2.8 Hz), 6.57 (1H, brs), 3.75-3.53 (6H, m), 3.23 (1H, dd, J = 7.4, 6.5 Hz), 2.70 (1H, t, J = 5.8 Hz), 2.36 (1H, dt, J = 19.5, 7.2 Hz), 2.29-2.22 (1H, m), 2.14-2.07 (1H, m), 1.07 (3H, d, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 344 [M+H]+
窒素雰囲気下、リン酸三カリウム（１４．１ｇ，６６．３ｍｍｏｌ）に精製水（３０ｍＬ）を添加した。この溶液に３０℃から４０℃にてＳＲ－ＭＤＢＮ－ＤＳＵ［１１－１］（５．０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）、ＣＰＰＹ［１２］（１．７３ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）及びにｔｅｒｔ－ブタノール（１５ｍＬ）を順次添加した。反応混合液を７５℃から８５℃にて２．５時間撹拌した後、室温まで冷却した。この反応混合液を分液することで、粗ＳＲ－ＭＤＢＰ［１３］の含水ｔｅｒｔ－ブタノール溶液（４３．１６ｇ，１１．０ｍｍｏｌ相当）を得た。得られた粗ＳＲ－ＭＤＢＰ［１３］の含水ｔｅｒｔ－ブタノール溶液を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成した粗ＳＲ－ＭＤＢＰ［１３］を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.57 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.29-7.15 (5H, m), 7.10 (1H, t, J = 2.8 Hz), 6.57 (1H, brs), 3.75-3.53 (6H, m), 3.23 (1H, dd, J = 7.4, 6.5 Hz), 2.70 (1H, t, J = 5.8 Hz), 2.36 (1H, dt, J = 19.5, 7.2 Hz), 2.29-2.22 (1H, m), 2.14-2.07 (1H, m), 1.07 (3H, d, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 344 [M+H]+
工程２
粗ＳＲ－ＭＤＢＰ［１３］の含水ｔｅｒｔ－ブタノール溶液（４３．１６ｇ，１１．０ｍｍｏｌ相当）に精製水（３．７ｍＬ）、酢酸（１．３２ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（川研ファインケミカル社製 Ｍタイプ，５２．６％含水，３７０ｍｇ）を順次添加した。この混合液を水素で置換し、常圧水素存在下で５５℃にて７時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、窒素で置換し、トルエン（１７ｍＬ）及び８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５．５ｍＬ，４４．０ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で６時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却した後、１０％パラジウム炭素を濾過で除去した。反応容器と１０％パラジウム炭素をｔｅｒｔ－ブタノールとトルエン混合液（１：１，７ｍＬ）で洗浄し、ろ液と洗浄液を合わせた後、分液した。得られた有機層を１０％食塩水（７ｍＬ）で洗浄し、減圧下にて濃縮した。濃縮残渣にトルエン（１７ｍＬ）を添加し濃縮する操作を３回繰り返した後、濃縮残渣に再度トルエン（２０ｍＬ）を加え、１５℃から３０℃にて１時間、次いで０℃から１０℃にて１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をトルエン（５ｍＬ）で洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、ＳＲ－ＭＤＯＰ［１４］（２．４５ｇ，１０．０７ｍｍｏｌ）を収率９１．５％で得た。
同じ方法で合成したＳＲ－ＭＤＯＰ［１４］について、ＮＭＲ、ＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.57 (brs, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 3.92-3.59 (m, 4H), 3.49 (dd, 1H, J = 8.3, 7.2 Hz), 2.93 (dd, 1H, J = 7.2, 6.1 Hz), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.10 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 244 [M+H]+
粗ＳＲ－ＭＤＢＰ［１３］の含水ｔｅｒｔ－ブタノール溶液（４３．１６ｇ，１１．０ｍｍｏｌ相当）に精製水（３．７ｍＬ）、酢酸（１．３２ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（川研ファインケミカル社製 Ｍタイプ，５２．６％含水，３７０ｍｇ）を順次添加した。この混合液を水素で置換し、常圧水素存在下で５５℃にて７時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、窒素で置換し、トルエン（１７ｍＬ）及び８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５．５ｍＬ，４４．０ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で６時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却した後、１０％パラジウム炭素を濾過で除去した。反応容器と１０％パラジウム炭素をｔｅｒｔ－ブタノールとトルエン混合液（１：１，７ｍＬ）で洗浄し、ろ液と洗浄液を合わせた後、分液した。得られた有機層を１０％食塩水（７ｍＬ）で洗浄し、減圧下にて濃縮した。濃縮残渣にトルエン（１７ｍＬ）を添加し濃縮する操作を３回繰り返した後、濃縮残渣に再度トルエン（２０ｍＬ）を加え、１５℃から３０℃にて１時間、次いで０℃から１０℃にて１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をトルエン（５ｍＬ）で洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、ＳＲ－ＭＤＯＰ［１４］（２．４５ｇ，１０．０７ｍｍｏｌ）を収率９１．５％で得た。
同じ方法で合成したＳＲ－ＭＤＯＰ［１４］について、ＮＭＲ、ＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.57 (brs, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 3.92-3.59 (m, 4H), 3.49 (dd, 1H, J = 8.3, 7.2 Hz), 2.93 (dd, 1H, J = 7.2, 6.1 Hz), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.10 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 244 [M+H]+
［実施例１３］化合物Ａ（化合物［１７］）の１－エタノール和物（化合物［２０］）の製造
窒素雰囲気下、ＳＲ－ＭＤＯＰ［１４］（５．００ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（６０ｍＬ）及びトリエチルアミン（４１６ｍｇ，４．１１ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＰＣＮ［１８］（３．６９ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）溶液を４５℃にて滴下し、使用した滴下ロートをアセトニトリル（５．０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を４５℃にて３時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応後混合液に５％重曹水（２５ｍＬ）、１０％食塩水（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。減圧下にて有機層の溶媒を留去した。濃縮残渣にＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えて濃縮する操作を４回繰り返した。濃縮残渣にＴＨＦ（５０ｍＬ）を加え、溶液の水分含量が５．５重量％になるように水を添加し、析出した不溶物を濾過で除去した。反応容器と濾過残渣をＴＨＦ（１５ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を濾液に添加した後、減圧下にて濾液の溶媒を留去した。濃縮残渣にエタノール（５０ｍＬ）及び下記実施例１１の方法で予め調整した化合物Ａ（化合物［１７］）の結晶（５．１ｍｇ）を添加し、室温にて１時間撹拌した後、減圧下にて溶媒を留去し、エタノール（５０ｍＬ）を加え再度濃縮した。濃縮残渣にエタノール（１５ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をエタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、化合物Ａ（化合物［１７］）の１－エタノール和物［２０］（６．２６ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を収率８５．５％で得た。
同じ方法で合成した化合物Ａ（化合物［１７］）の１－エタノール和物のＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.59 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H, J = 3.5, 2.3 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 3.5, 1.8 Hz), 4.34 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 4.16 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 4.09-3.92 (m, 3H), 3.84-3.73 (m, 1H), 3.71 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 8.2, 5.9 Hz), 3.44 (dq, 2H, J = 6.7, 5.1 Hz), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.06 (t, 3H, J = 6.7 Hz).
MS: m/z = 311 [M+H]+
窒素雰囲気下、ＳＲ－ＭＤＯＰ［１４］（５．００ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（６０ｍＬ）及びトリエチルアミン（４１６ｍｇ，４．１１ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＰＣＮ［１８］（３．６９ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）溶液を４５℃にて滴下し、使用した滴下ロートをアセトニトリル（５．０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を４５℃にて３時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応後混合液に５％重曹水（２５ｍＬ）、１０％食塩水（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。減圧下にて有機層の溶媒を留去した。濃縮残渣にＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えて濃縮する操作を４回繰り返した。濃縮残渣にＴＨＦ（５０ｍＬ）を加え、溶液の水分含量が５．５重量％になるように水を添加し、析出した不溶物を濾過で除去した。反応容器と濾過残渣をＴＨＦ（１５ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を濾液に添加した後、減圧下にて濾液の溶媒を留去した。濃縮残渣にエタノール（５０ｍＬ）及び下記実施例１１の方法で予め調整した化合物Ａ（化合物［１７］）の結晶（５．１ｍｇ）を添加し、室温にて１時間撹拌した後、減圧下にて溶媒を留去し、エタノール（５０ｍＬ）を加え再度濃縮した。濃縮残渣にエタノール（１５ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をエタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、化合物Ａ（化合物［１７］）の１－エタノール和物［２０］（６．２６ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を収率８５．５％で得た。
同じ方法で合成した化合物Ａ（化合物［１７］）の１－エタノール和物のＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.59 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H, J = 3.5, 2.3 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 3.5, 1.8 Hz), 4.34 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 4.16 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 4.09-3.92 (m, 3H), 3.84-3.73 (m, 1H), 3.71 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 8.2, 5.9 Hz), 3.44 (dq, 2H, J = 6.7, 5.1 Hz), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.06 (t, 3H, J = 6.7 Hz).
MS: m/z = 311 [M+H]+
同じ方法で合成した化合物Ａ（化合物［１７］）の１－エタノール和物について、粉末Ｘ線回折法で回折角２θと回折強度を測定した。得られたスペクトルを図１１に示す。
図１１の各ピークは以下の表のとおりである。
図１１の各ピークは以下の表のとおりである。
［実施例１４］化合物Ａ（化合物［１７］）の精製
窒素雰囲気下、化合物Ａ（化合物［１７］）の１－エタノール和物［２０］（４．００ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）及び１－ブタノール（３２ｍＬ）を混合し、１１０℃にて溶解させた。８５℃に冷却後、本法と同じ方法で予め調製した化合物Ａ（化合物［１７］）の結晶（４．０ｍｇ）を添加し、８５℃にて２時間、７５℃にて１時間、室温にて１６時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体を１－ブタノール（８．０ｍＬ）及び酢酸エチル（８．０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、化合物Ａ（化合物［１７］）（３．１８ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を収率９１．３％で得た。
同じ方法で合成した化合物Ａ（化合物［１７］）のＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.59 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H, J = 3.5, 2.5 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 3.5, 1.8 Hz), 4.16 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 4.09-3.93 (m, 3H), 3.84-3.73 (m, 1H), 3.71 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 8.2, 5.9 Hz), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 311 [M+H]+
窒素雰囲気下、化合物Ａ（化合物［１７］）の１－エタノール和物［２０］（４．００ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）及び１－ブタノール（３２ｍＬ）を混合し、１１０℃にて溶解させた。８５℃に冷却後、本法と同じ方法で予め調製した化合物Ａ（化合物［１７］）の結晶（４．０ｍｇ）を添加し、８５℃にて２時間、７５℃にて１時間、室温にて１６時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体を１－ブタノール（８．０ｍＬ）及び酢酸エチル（８．０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、化合物Ａ（化合物［１７］）（３．１８ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を収率９１．３％で得た。
同じ方法で合成した化合物Ａ（化合物［１７］）のＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.59 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H, J = 3.5, 2.5 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 3.5, 1.8 Hz), 4.16 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 4.09-3.93 (m, 3H), 3.84-3.73 (m, 1H), 3.71 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 8.2, 5.9 Hz), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 311 [M+H]+
同じ方法で合成した化合物Ａ（化合物［１７］）について、単結晶Ｘ線構造解析を行った。
（１）単結晶作製方法
ＬａＰｈａロボバイアル２．０ｍＬ広口バイアルに、１０ｍｇの化合物Ａ（化合物［１７］）を入れ、クロロホルム０．５ｍＬを加えて蓋をし、化合物Ａ（化合物［１７］）を完溶させた。溶媒をゆっくりと蒸発させるため、テルモシリンジ針で、蓋に取り付けられたセプタムに穴を開け、バイアルを室温静置した。得られた単結晶を構造解析に使用した。
（２）測定器
ビームライン：ＳＰｒｉｎｇ－８ ＢＬ３２Ｂ２
検出器：Ｒｉｇａｋｕ Ｒ－ＡＸＩＳ Ｖ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ
（３）測定方法
０．７１０６８Åの放射光を単結晶に当て、Ｘ線回折データを測定した。
（４）分析方法
得られた化合物Ａ（化合物［１７］）のクロロホルム和物が有する塩素原子のＸ線異常散乱効果を利用する方法により、化合物Ａ（化合物［１７］）の絶対立体配置を（３Ｓ，４Ｒ）と決定した。化合物Ａ（化合物［１７］）の絶対立体配置より化合物Ａ（化合物［１７］）の各製造中間体の立体構造を特定した。
（１）単結晶作製方法
ＬａＰｈａロボバイアル２．０ｍＬ広口バイアルに、１０ｍｇの化合物Ａ（化合物［１７］）を入れ、クロロホルム０．５ｍＬを加えて蓋をし、化合物Ａ（化合物［１７］）を完溶させた。溶媒をゆっくりと蒸発させるため、テルモシリンジ針で、蓋に取り付けられたセプタムに穴を開け、バイアルを室温静置した。得られた単結晶を構造解析に使用した。
（２）測定器
ビームライン：ＳＰｒｉｎｇ－８ ＢＬ３２Ｂ２
検出器：Ｒｉｇａｋｕ Ｒ－ＡＸＩＳ Ｖ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ
（３）測定方法
０．７１０６８Åの放射光を単結晶に当て、Ｘ線回折データを測定した。
（４）分析方法
得られた化合物Ａ（化合物［１７］）のクロロホルム和物が有する塩素原子のＸ線異常散乱効果を利用する方法により、化合物Ａ（化合物［１７］）の絶対立体配置を（３Ｓ，４Ｒ）と決定した。化合物Ａ（化合物［１７］）の絶対立体配置より化合物Ａ（化合物［１７］）の各製造中間体の立体構造を特定した。
［実施例１５］化合物Ａ（化合物［１７］）の製造
窒素雰囲気下、ＳＲ－ＭＤＯＰ［１４］（９０．０ｇ，３７０ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（９００ｍＬ）を添加した後、ＤＰＣＮ［１８］（６３．５ｇ，３８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５４０ｍＬ）溶液を７０℃から８０℃にて滴下した。使用した滴下ロートをアセトニトリル（９０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を７０℃から８０℃にて１．５時間撹拌した後、１－ブタノール（９００ｍＬ）を加え、減圧下にて溶媒を留去した。濃縮残渣に１－ブタノール（９００ｍＬ）を加え再度濃縮した。濃縮残渣に１－ブタノールを加えて全量を２．１Ｌとし、９０℃から１００℃にて溶解させた。この溶液を６０℃から７０℃に冷却した後、本法と同じ方法で予め調製した化合物Ａの結晶（９０ｍｇ）を添加した。この混合液を６０℃から７０℃にて２時間撹拌した後、３０℃まで４時間かけて冷却した。２０℃から３０℃にて１時間撹拌した後、０℃から５℃にて４時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体を１－ブタノール（１８０ｍＬ）及び酢酸エチル（１８０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、化合物Ａ［１７］（１０４ｇ，３３５ｍｍｏｌ）を収率９０．５％で得た。
同じ方法で合成した化合物ＡのＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H, J = 3.0, 2.7 Hz), 6.58 (brs, 1H), 4.16 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.11-3.91 (m, 3H), 3.88-3.72 (m, 1H), 3.68 (d, 2H, J = 2.1 Hz), 3.57 (dd, 1H, J = 8.4, 6.0 Hz), 2.70-2.56 (m, 2H), 2.24-2.10 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 311 [M+H]+
同じ方法で合成した化合物ＡのＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H, J = 3.0, 2.7 Hz), 6.58 (brs, 1H), 4.16 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.11-3.91 (m, 3H), 3.88-3.72 (m, 1H), 3.68 (d, 2H, J = 2.1 Hz), 3.57 (dd, 1H, J = 8.4, 6.0 Hz), 2.70-2.56 (m, 2H), 2.24-2.10 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 311 [M+H]+
［実施例１６］化合物Ａ（化合物［１７］）の精製
窒素雰囲気下、上記実施例１５で製造した化合物Ａ（化合物［１７］）（１００ｇ，３２２ｍｍｏｌ）及び１－ブタノール（１．８Ｌ）を混合し、９０℃から１００℃にて溶解させた。この溶液を８５℃から１００℃にて濾過し、溶解容器と濾過残渣を１－ブタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を濾液に添加した。濾液を６０℃から７０℃に冷却した後、本法と同じ方法で予め調製した化合物Ａの結晶（１００ｍｇ）を添加した。この混合液を６０℃から７０℃にて２時間撹拌した後、３０℃まで３時間かけて冷却した。２０℃から３０℃にて１時間撹拌した後、０℃から５℃にて４時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体を１－ブタノール（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）で順次洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、化合物Ａ（化合物［１７］）（９１．７ｇ，２９５ｍｍｏｌ）を収率９１．７％で得た。得られた化合物は粉末Ｘ線回折等で分析し、化合物Ａであることを確認した。
同じ方法で合成した化合物ＡのＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H, J = 2.7, 2.4 Hz), 6.59 (brs, 1H), 4.16 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 4.11-3.91 (m, 3H), 3.86-3.72 (m, 1H), 3.68 (d, 2H, J = 2.1 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 8.1, 6.0 Hz), 2.71-2.56 (m, 2H), 2.27-2.09 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 311 [M+H]+
窒素雰囲気下、上記実施例１５で製造した化合物Ａ（化合物［１７］）（１００ｇ，３２２ｍｍｏｌ）及び１－ブタノール（１．８Ｌ）を混合し、９０℃から１００℃にて溶解させた。この溶液を８５℃から１００℃にて濾過し、溶解容器と濾過残渣を１－ブタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を濾液に添加した。濾液を６０℃から７０℃に冷却した後、本法と同じ方法で予め調製した化合物Ａの結晶（１００ｍｇ）を添加した。この混合液を６０℃から７０℃にて２時間撹拌した後、３０℃まで３時間かけて冷却した。２０℃から３０℃にて１時間撹拌した後、０℃から５℃にて４時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体を１－ブタノール（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）で順次洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、化合物Ａ（化合物［１７］）（９１．７ｇ，２９５ｍｍｏｌ）を収率９１．７％で得た。得られた化合物は粉末Ｘ線回折等で分析し、化合物Ａであることを確認した。
同じ方法で合成した化合物ＡのＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H, J = 2.7, 2.4 Hz), 6.59 (brs, 1H), 4.16 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 4.11-3.91 (m, 3H), 3.86-3.72 (m, 1H), 3.68 (d, 2H, J = 2.1 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 8.1, 6.0 Hz), 2.71-2.56 (m, 2H), 2.27-2.09 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 311 [M+H]+
［実施例１７］ＲＲ－ＡＯＰＡ（化合物［２２］）の製造
工程１
窒素雰囲気下、Ｒ－ＣＰＢＬ［６］（２５．０ｇ，８８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、－１０℃から０℃で２４％リチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（６６．３ｇ，９３．２ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて１時間撹拌した。この反応混合液を２Ｍ塩酸（１００ｍＬ）に滴下し、トルエン（２００ｍＬ）で生成物を抽出した。得られた有機層を５％重曹水（１２５ｍＬ）、水（１２５ｍＬ）で、順次洗浄した後、減圧下で濃縮した。濃縮残渣にトルエン（１２５ｍＬ）を加え濃縮操作を２回繰り返し、ＲＲ－ＡＯＢＬ［７］のトルエン溶液（６９．１ｇ，８８．７ｍｏｌ相当）を得た。得られたＲＲ－ＡＯＢＬ［７］のトルエン溶液を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成した粗ＲＲ－ＡＯＢＬ［７］のトルエン溶液の一部を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.36-7.25 (5H, m), 4.54 (1H, d, J = 15.7 Hz), 4.35-4.30 (1H, m), 4.24-4.18 (1H, m), 4.13 (1H, d, J = 15.7 Hz), 3.60 (1H, q, J = 7.4 Hz), 2.46-2.35 (2H, m), 1.10 (3H, d, J = 7.4 Hz).
MS: m/z = 246 [M+H]+
同じ方法で合成した粗ＲＲ－ＡＯＢＬ［７］のトルエン溶液の一部を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.36-7.25 (5H, m), 4.54 (1H, d, J = 15.7 Hz), 4.35-4.30 (1H, m), 4.24-4.18 (1H, m), 4.13 (1H, d, J = 15.7 Hz), 3.60 (1H, q, J = 7.4 Hz), 2.46-2.35 (2H, m), 1.10 (3H, d, J = 7.4 Hz).
MS: m/z = 246 [M+H]+
工程２
窒素雰囲気下、室温にて粗ＲＲ－ＡＯＢＬ［７］のトルエン溶液（６９．１ｇ，８８．７ｍｍｏｌ相当）、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）及びフタルイミドカリウム（１８．１ｇ，９７．６ｍｍｏｌ）を順次添加し、９０℃から１１０℃で一晩撹拌した。反応混合液を室温付近まで冷却した後、水（１００ｍＬ）及びトルエン（１００ｍＬ）を加え、生成物を抽出した。得られた水層に５％硫酸水素カリウム水溶液（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で２回抽出した後、減圧下で濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、ＲＲ－ＡＯＰＡ［２２］（２５．５ｇ，６５．０ｍｏｌ）をＲ－ＣＰＢＬ［６］より収率６３．７％で得た。
得られたＲＲ－ＡＯＰＡ［２２］について、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.45 (1H, brs), 7.84-7.81 (4H, m), 7.39-7.31 (4H, m), 7.24 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.63 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.33 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.64-3.57 (1H, m), 3.52-3.44 (1H, m), 3.36 (1H, q, J = 7.5 Hz), 2.30-2.15 (2H, m), 1.09 (3H, d, J = 7.5 Hz).
MS: m/z = 393 [M+H]+
得られたＲＲ－ＡＯＰＡ［２２］について、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 13.45 (1H, brs), 7.84-7.81 (4H, m), 7.39-7.31 (4H, m), 7.24 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.63 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.33 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.64-3.57 (1H, m), 3.52-3.44 (1H, m), 3.36 (1H, q, J = 7.5 Hz), 2.30-2.15 (2H, m), 1.09 (3H, d, J = 7.5 Hz).
MS: m/z = 393 [M+H]+
［実施例１８］化合物Ａ（化合物［１７］）の３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶（モル比２：１）（化合物［３３］）の製造（種晶）
窒素雰囲気下、化合物Ａ（化合物［１７］）（７０．０ｇ，２２６ｍｍｏｌ）、３，５－ジメチルピラゾール［３２］（２１．７ｇ，２２６ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（４９０ｍＬ）を加え、８０℃に加熱し溶解した。６５℃で２時間撹拌し、結晶の析出を確認した後、徐々に室温まで冷却した。氷冷下で２時間撹拌した後、析出した固体を濾取し、得られた固体を氷冷したアセトニトリル（１４０ｍＬ）で洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、化合物Ａ（化合物［１７］）の３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶（モル比２：１）（化合物［３３］）（７５．３ｇ，２１０ｍｍｏｌ）を収率９３．１％で得た。
合成した化合物Ａ（化合物［１７］）の３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶（モル比２：１）のＮＭＲ、元素分析と示差走査熱量を測定した。
1H-NMR (DMSO-ｄ6) δ: 11.98 (br s, 0.5H), 11.59 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H, J = 3.5, 2.2 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 3.5, 1.4 Hz), 5.73 (s, 0.5H), 4.16 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 4.09-3.93 (m, 3H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 8.2, 5.9 Hz), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
元素分析:C 61.9wt%, H 6.1wt%, N 27.2wt% (理論値 C 62.0wt%, H 6.2wt%, N 27.4wt%)
示差走査熱量測定：
示差走査熱量測定装置ＤＳＣ－６０Ａ（島津製作所社製）を用いて、昇温速度５℃／分（アルミニウム製密閉パン）で測定した。測定により得られたＤＳＣ曲線を図１２に示した。ＤＳＣ曲線上の吸熱ピークのエンタルピーは、１００．２６Ｊ／ｇであり、吸熱温度は、１７３．６６℃であり、補外開始温度は、１７２．３６℃であった。得られたスペクトルを図１２に示す。
合成した化合物Ａ（化合物［１７］）の３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶（モル比２：１）のＮＭＲ、元素分析と示差走査熱量を測定した。
1H-NMR (DMSO-ｄ6) δ: 11.98 (br s, 0.5H), 11.59 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H, J = 3.5, 2.2 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 3.5, 1.4 Hz), 5.73 (s, 0.5H), 4.16 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 4.09-3.93 (m, 3H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 8.2, 5.9 Hz), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
元素分析:C 61.9wt%, H 6.1wt%, N 27.2wt% (理論値 C 62.0wt%, H 6.2wt%, N 27.4wt%)
示差走査熱量測定：
示差走査熱量測定装置ＤＳＣ－６０Ａ（島津製作所社製）を用いて、昇温速度５℃／分（アルミニウム製密閉パン）で測定した。測定により得られたＤＳＣ曲線を図１２に示した。ＤＳＣ曲線上の吸熱ピークのエンタルピーは、１００．２６Ｊ／ｇであり、吸熱温度は、１７３．６６℃であり、補外開始温度は、１７２．３６℃であった。得られたスペクトルを図１２に示す。
合成した化合物Ａ（化合物［１７］）の３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶（モル比２：１）について、粉末Ｘ線回折法で回折角２θと回折強度を測定した。得られたスペクトルを図１３に示す。
図１３の各ピークは以下の表のとおりである。
図１３の各ピークは以下の表のとおりである。
［実施例１９］化合物Ａ（化合物［１７］）の３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶（モル比２：１）（化合物［３３］）の製造
窒素雰囲気下、ＳＲ－ＭＤＯＰ［１４］（８００ｇ，３．２９ｍｏｌ）にアセトニトリル（８．０Ｌ）を添加した後、ＤＰＣＮ［１８］（５６３ｇ，３．４５ｍｏｌ）のアセトニトリル（４．８Ｌ）溶液を７５℃にて滴下した。使用した滴下ロートをアセトニトリル（０．８Ｌ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を７５℃にて１．５時間撹拌した後、反応混合液を８．０Ｌまで減圧濃縮した。６５℃にて実施例１８で合成した化合物Ａ（化合物［１７］）の３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶（モル比２：１）（化合物［３３］）（８０ｍｇ）を添加し、６５℃で２時間撹拌した後、氷冷下２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体を氷冷したアセトニトリル（２．４Ｌ）で洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、化合物Ａ（化合物［１７］）の３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶（モル比２：１）（化合物［３３］）（１０７０ｇ，２．９９ｍｏｌ）を収率９０．８％で得た。
合成した化合物Ａ（化合物［１７］）の３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶（モル比２：１）のＮＭＲ、元素分析と示差走査熱量を測定した。
1H-NMR (DMSO-ｄ6) δ: 11.99 (br s, 0.5H), 11.59 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.58 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 5.73 (s, 0.5H), 4.16 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.10-3.92 (m, 3H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J = 19.1 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 19.1 Hz), 3.57 (dd, 1H, J = 7.9, 6.1 Hz), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
元素分析:C 62.0wt%, H 6.2wt%, N 27.2wt% (理論値 C 62.0wt%, H 6.2wt%, N 27.4wt%)
示差走査熱量測定：
示差走査熱量測定装置ＤＳＣ－６０Ａ（島津製作所社製）を用いて、昇温速度５℃／分（アルミニウム製密閉パン）で測定した。測定により得られたＤＳＣ曲線を図１４に示した。ＤＳＣ曲線上の吸熱ピークのエンタルピーは、７８．０２Ｊ／ｇであり、吸熱温度は、１７３．８１℃であり、補外開始温度は、１７２．０２℃であった。得られたスペクトルを図１４に示す。
合成した化合物Ａ（化合物［１７］）の３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶（モル比２：１）のＮＭＲ、元素分析と示差走査熱量を測定した。
1H-NMR (DMSO-ｄ6) δ: 11.99 (br s, 0.5H), 11.59 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.58 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 5.73 (s, 0.5H), 4.16 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.10-3.92 (m, 3H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J = 19.1 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 19.1 Hz), 3.57 (dd, 1H, J = 7.9, 6.1 Hz), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
元素分析:C 62.0wt%, H 6.2wt%, N 27.2wt% (理論値 C 62.0wt%, H 6.2wt%, N 27.4wt%)
示差走査熱量測定：
示差走査熱量測定装置ＤＳＣ－６０Ａ（島津製作所社製）を用いて、昇温速度５℃／分（アルミニウム製密閉パン）で測定した。測定により得られたＤＳＣ曲線を図１４に示した。ＤＳＣ曲線上の吸熱ピークのエンタルピーは、７８．０２Ｊ／ｇであり、吸熱温度は、１７３．８１℃であり、補外開始温度は、１７２．０２℃であった。得られたスペクトルを図１４に示す。
合成した化合物Ａ（化合物［１７］）の３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶（モル比２：１）について、粉末Ｘ線回折法で回折角２θと回折強度を測定した。得られたスペクトルを図１５に示す。
図１５の各ピークは以下の表のとおりである。
図１５の各ピークは以下の表のとおりである。
［実施例２０］
（Ａ）化合物Ａ（化合物［１７］）の製造（精製）
窒素雰囲気下、化合物Ａ（化合物［１７］）の３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶（モル比２：１）（化合物［３３］）（２．００ｋｇ，５．８８ｍｏｌ）、ＢＨＴ（６０ｇ）及び１－ブタノール（１６Ｌ）を混合し、１１０℃にて溶解させた。８５℃に冷却後、予め調製した化合物Ａ（化合物［１７］）の結晶（２００ｍｇ）を添加し、８５℃にて２時間撹拌した後、徐々に室温まで冷却し、室温にて３時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体を１－ブタノール（４Ｌ）及び酢酸エチル（４Ｌ）で順次洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、化合物Ａ（化合物［１７］）（１．６３ｋｇ，５．２７ｍｏｌ）を収率９４．４％で得た。
同じ方法で合成した化合物Ａ（化合物［１７］）のＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-ｄ6) δ: 11.58 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H, J = 3.5, 2.3 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 3.5, 1.6 Hz), 4.16 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.10-3.94 (m, 3H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 18.7 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 8.2, 5.9 Hz), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 311 [M+H]+
（Ｂ）化合物Ａ（化合物［１７］）の製造（精製）
化合物Ａを以下の別法で精製した。
窒素雰囲気下、式［３３］の化合物（１０．０ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）を２－メチル－２－ブタノール（１５０ｍＬ）に１１０℃で溶解した。７５℃にて化合物［１７］の種晶を溶液に加えた。溶液を０から５℃に冷却した。固体を２－メチル－２－ブタノール（２０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。析出した固体をフィルターで集め、得られた固体を２－メチル－２－ブタノール（２０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた湿固体を減圧乾燥し、化合物［１７］（７．６ｇ，２４ｍｍｏｌ）を得た。
（Ａ）化合物Ａ（化合物［１７］）の製造（精製）
同じ方法で合成した化合物Ａ（化合物［１７］）のＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-ｄ6) δ: 11.58 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H, J = 3.5, 2.3 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 3.5, 1.6 Hz), 4.16 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.10-3.94 (m, 3H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 18.7 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 8.2, 5.9 Hz), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 311 [M+H]+
（Ｂ）化合物Ａ（化合物［１７］）の製造（精製）
窒素雰囲気下、式［３３］の化合物（１０．０ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）を２－メチル－２－ブタノール（１５０ｍＬ）に１１０℃で溶解した。７５℃にて化合物［１７］の種晶を溶液に加えた。溶液を０から５℃に冷却した。固体を２－メチル－２－ブタノール（２０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。析出した固体をフィルターで集め、得られた固体を２－メチル－２－ブタノール（２０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた湿固体を減圧乾燥し、化合物［１７］（７．６ｇ，２４ｍｍｏｌ）を得た。
［実施例２１］Ｂｏｃ－Ｄａｂ（ＭｅＯＣＯ）－ＯＨ（化合物［２４］）の製造
水酸化ナトリウム（６０．０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）をメタノール（６００ｍＬ）に添加した。すべての固体が溶解するまで、混合物を４０℃まで４５分間加熱した。得られた溶液にＢｏｃ－Ｇｌｎ－ＯＨ（化合物［２３］）（６２．８２ｇ，２５０ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）を用いて少しずつ添加した。得られた溶液を４０℃にて３０分間撹拌した。臭素（１５．４ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）を滴下した。９０分撹拌後、臭素（１０．２ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）をさらに滴下した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで室温まで冷却した。
溶媒を留去して固体を得、これを水（２５０ｍＬ）に溶解した後、酢酸エチル（３１５ｍＬ）を添加した。混合物を激しく撹拌し、水相のｐＨが～２となるように塩酸水溶液（２Ｍ，２９０ｍＬ）を滴下した。相を分離し、水相を酢酸エチル（３１５ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を濃縮し、～９５％純度の粗生成物［２４］（７１．３１ｇ）を得た。
化合物はさらなる精製なしで次の工程に用いた。
溶媒を留去して固体を得、これを水（２５０ｍＬ）に溶解した後、酢酸エチル（３１５ｍＬ）を添加した。混合物を激しく撹拌し、水相のｐＨが～２となるように塩酸水溶液（２Ｍ，２９０ｍＬ）を滴下した。相を分離し、水相を酢酸エチル（３１５ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を濃縮し、～９５％純度の粗生成物［２４］（７１．３１ｇ）を得た。
化合物はさらなる精製なしで次の工程に用いた。
［実施例２２］Ｂｏｃ－Ｄａｂ（ＭｅＯＣＯ）－ＯＨ（化合物［２４］）の製造
固体水酸化ナトリウム（１９４．９ｇ，４．８７ｍｏｌ）を１０－２０℃にてメタノール（６Ｌ）に少しずつ添加した。溶液にＢｏｃ－Ｇｌｎ－ＯＨ［２３］（６００ｇ，２．４４ｍｏｌ）を２０－２５℃にて添加した。反応混合物を４０℃から４５℃に加熱した。反応混合物に次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１５８．４ｇ／Ｌ，１．２６Ｌ，１９９．６ｇ，２．６８ｍｏｌ）を４０℃から４５℃にて１時間かけて添加した。混合物を４０℃から４５℃にて１時間から３時間撹拌した。
反応混合物を２０℃から２５℃に冷却し、亜硫酸ナトリウム（６１．４ｇ，０．４９ｍｏｌ）の水溶液（３００ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した後、濃縮した。酢酸２－プロピル（１．８Ｌ）を少しずつ濃縮残渣に加え、混合物を濃縮乾固した。濃縮残渣に水（３００ｍＬ）及び酢酸２－プロピル（３Ｌ）を加えた。２０℃から２５℃にて塩酸水溶液（２Ｍ，２．７５Ｌ；ｐＨ２．５６）でｐＨを２から３に調節した。相を分離し、水相を酢酸２－プロピル（２×１．５Ｌ）で抽出した。有機相を集め、水（１．２Ｌ）で洗浄した。相を分離し、有機相を濃縮してＢｏｃ－Ｄａｂ（ＭｅＯＣＯ）－ＯＨ［２４］（６６９．４ｇ，２．４２ｍｏｌ）を９６．３面積％のＨＰＬＣ純度で得た。
化合物はさらなる精製なしで次の工程に用いた。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (brs, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 3.88 (td, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.06-2.96 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.38 (s, 9H). 化合物は少量の回転異性体を示す：6.81-6.68 (m), 3.82-3.75 (m), 1.34 (s).
LC-MS: m/z = 275 [M-H]-
反応混合物を２０℃から２５℃に冷却し、亜硫酸ナトリウム（６１．４ｇ，０．４９ｍｏｌ）の水溶液（３００ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した後、濃縮した。酢酸２－プロピル（１．８Ｌ）を少しずつ濃縮残渣に加え、混合物を濃縮乾固した。濃縮残渣に水（３００ｍＬ）及び酢酸２－プロピル（３Ｌ）を加えた。２０℃から２５℃にて塩酸水溶液（２Ｍ，２．７５Ｌ；ｐＨ２．５６）でｐＨを２から３に調節した。相を分離し、水相を酢酸２－プロピル（２×１．５Ｌ）で抽出した。有機相を集め、水（１．２Ｌ）で洗浄した。相を分離し、有機相を濃縮してＢｏｃ－Ｄａｂ（ＭｅＯＣＯ）－ＯＨ［２４］（６６９．４ｇ，２．４２ｍｏｌ）を９６．３面積％のＨＰＬＣ純度で得た。
化合物はさらなる精製なしで次の工程に用いた。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (brs, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 3.88 (td, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.06-2.96 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.38 (s, 9H). 化合物は少量の回転異性体を示す：6.81-6.68 (m), 3.82-3.75 (m), 1.34 (s).
LC-MS: m/z = 275 [M-H]-
［実施例２３］（Ｓ）－２－アミノ－４－（（メトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸メチル塩酸塩（化合物［２５］）の製造
メタノール（３．５Ｌ）を化合物［２４］（６６９ｇ，２．４２ｍｏｌ）濃縮物に１０℃から２０℃にて添加した。混合物を１５℃から２０℃まで冷却した。塩酸メタノール溶液（４２．１９重量％，８６４ｇ，９．９９ｍｏｌ）を１５℃から２０℃の温度を維持しながら添加した。反応混合物を１５℃から２０℃にて撹拌した。
窒素ガスを反応混合物に３０分間バブリングし、塩化水素を除去した。反応混合物を濃縮して乾燥した。メタノール（１Ｌ）を残渣に添加し、濃縮乾固し、化合物［２５］（５５５．９ｇ，２．４２ｍｏｌ）を８９．７面積％のＨＰＬＣ純度で得た。
窒素ガスを反応混合物に３０分間バブリングし、塩化水素を除去した。反応混合物を濃縮して乾燥した。メタノール（１Ｌ）を残渣に添加し、濃縮乾固し、化合物［２５］（５５５．９ｇ，２．４２ｍｏｌ）を８９．７面積％のＨＰＬＣ純度で得た。
［実施例２４］（Ｓ）－２－アミノ－４－（（メトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸メチル塩酸塩（化合物［２５］）の製造
メタノール（２８５ｍＬ）を－１０℃まで冷却し、塩化アセチル（１７４ｍＬ）を３０分かけて滴下した。得られた塩酸メタノール溶液を０℃にて撹拌し、メタノール（１４３ｍＬ）に溶解した化合物［２４］（純度～９５％，７１．３１ｇ，２４５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、混合物を２０℃とした。混合物を２時間撹拌した後、ＬＣ－ＭＳ分析により化合物［２４］が完全に消失したことを確認した。
反応混合物を濃縮した。トルエン（２００ｍＬ）を添加し、溶液を濃縮した。これをさらなるトルエン（２００ｍＬ）で繰り返し、化合物［２５］を得た。化合物をさらなる精製なしで次の工程に用いた。
反応混合物を濃縮した。トルエン（２００ｍＬ）を添加し、溶液を濃縮した。これをさらなるトルエン（２００ｍＬ）で繰り返し、化合物［２５］を得た。化合物をさらなる精製なしで次の工程に用いた。
［実施例２５］（Ｓ）－２－アミノ－４－（（メトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸メチル塩酸塩（化合物［２５］）の製造
化合物［２４］（１２．４ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶解した。塩化チオニル（５．９ｍＬ，８１ｍｍｏｌ）を１５℃から２０℃の温度を保ちながら混合物に添加した。反応物を１５℃から２０℃にて２１時間撹拌した後、窒素ガスを混合物に３０分間バブリングした。得られた混合物を濃縮し、乾燥した。メタノール（４０ｍＬ）を添加し、溶液を濃縮乾固した。残渣をトルエン（２×５０ｍＬ）で共沸して化合物［２５］を得、これをさらなる精製なしで次の工程に用いた。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (brs, 3H), 7.26 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 2H).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (brs, 3H), 7.26 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 2H).
［実施例２６］（Ｓ）－２－（ベンジルアミノ）－４－（（メトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸メチル塩酸塩（化合物［２６－２］）の製造
工程１
メタノール（１．８５３Ｌ）を化合物［２５］（１８５．３ｇ，８１７．５ｍｍｏｌ）に添加した後、トリエチルアミン（１３６．７ｍＬ，９８１．０ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（９１．４ｍＬ，８９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃から２５℃にて９０分間撹拌し、－２０℃から－１５℃まで冷却した。混合物に水素化ホウ素ナトリウム（４６．３５ｇ，１２２．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を２０℃から２５℃に加熱し、反応を２１時間継続した。
反応混合物を水（１．８５Ｌ）でクエンチし、１５分間撹拌した。メタノールを４０℃にて留去し、酢酸２－プロピル（１．８５Ｌ）を残渣に添加した。相を分離した後、水性乳濁層を酢酸２－プロピル（１．８５Ｌ）で抽出した。乳濁液をろ過した。集めた有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液（２０％，１．８５Ｌ）及びブライン（１．８５Ｌ）で洗浄した。有機溶液を濃縮し、粗アミン［２６－１］（（Ｓ）－２－（ベンジルアミノ）－４－（（メトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸メチル）（１９７．３ｇ，７０３．８ｍｍｏｌ）を９２．７面積％の純度で得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.29 (m, 4H), 7.28-7.25 (m, 1H), 5.49 (brs, 1H), 3.82 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.61 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.30 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 175.4, 157.1, 139.6, 128.6, 128.5, 127.4, 59.4, 52.4, 52.1 (2C), 39.1, 32.8.
反応混合物を水（１．８５Ｌ）でクエンチし、１５分間撹拌した。メタノールを４０℃にて留去し、酢酸２－プロピル（１．８５Ｌ）を残渣に添加した。相を分離した後、水性乳濁層を酢酸２－プロピル（１．８５Ｌ）で抽出した。乳濁液をろ過した。集めた有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液（２０％，１．８５Ｌ）及びブライン（１．８５Ｌ）で洗浄した。有機溶液を濃縮し、粗アミン［２６－１］（（Ｓ）－２－（ベンジルアミノ）－４－（（メトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸メチル）（１９７．３ｇ，７０３．８ｍｍｏｌ）を９２．７面積％の純度で得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.29 (m, 4H), 7.28-7.25 (m, 1H), 5.49 (brs, 1H), 3.82 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.61 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.30 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 175.4, 157.1, 139.6, 128.6, 128.5, 127.4, 59.4, 52.4, 52.1 (2C), 39.1, 32.8.
工程２
粗アミン［２６－１］（５９０．４ｇ，２．１１ｍｏｌ）に酢酸２－プロピル（５．９Ｌ）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、塩化水素の酢酸２－プロピル溶液（１７．３重量％，１，０６６ｇ，１８４．５ｇ，５．０６ｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液を５０℃にて１５分間撹拌し、０℃から５℃に冷却し、１時間撹拌した。
懸濁液をろ過し、ろ過ケーキを冷却した酢酸２－プロピル（２×５００ｍＬ）で洗浄し、４５℃から５０℃、減圧下にて乾燥し、粗化合物［２６－２］（５２０．６ｇ，１．６４ｍｏｌ）を９７．５面積％の純度で得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (brs, 1H), 9.85 (brs, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.26 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.16 (dq, J = 13.6, 5.9 Hz, 1H), 3.07 (dq, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.18 (dq, J = 13.5, 7.3 Hz, 1H), 2.05 (dq, J = 14.0, 7.8 Hz, 1H).
13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 168.9, 156.7, 131.5, 130.5 (2C), 129.1, 128.6 (2C), 56.4, 52.9, 51.4, 49.1, 36.5, 29.0.
LC-MS: m/z = 281 [M+H]+
懸濁液をろ過し、ろ過ケーキを冷却した酢酸２－プロピル（２×５００ｍＬ）で洗浄し、４５℃から５０℃、減圧下にて乾燥し、粗化合物［２６－２］（５２０．６ｇ，１．６４ｍｏｌ）を９７．５面積％の純度で得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (brs, 1H), 9.85 (brs, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.26 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.16 (dq, J = 13.6, 5.9 Hz, 1H), 3.07 (dq, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.18 (dq, J = 13.5, 7.3 Hz, 1H), 2.05 (dq, J = 14.0, 7.8 Hz, 1H).
13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 168.9, 156.7, 131.5, 130.5 (2C), 129.1, 128.6 (2C), 56.4, 52.9, 51.4, 49.1, 36.5, 29.0.
LC-MS: m/z = 281 [M+H]+
工程３
粗塩酸塩［２６－２］（１．１００ｋｇ）を２－プロパノール（１４Ｌ）に添加した。混合物を還流し、１５分間撹拌した後、０℃から５℃に冷却し、１時間撹拌した。
固体をろ去し、冷却した酢酸２－プロピル（２×５００ｍＬ）で洗浄した後、４５℃から５０℃、減圧下、乾燥し、化合物［２６－２］（１．０６３ｋｇ）を９９．５面積％のＨＰＬC純度で得た。
固体をろ去し、冷却した酢酸２－プロピル（２×５００ｍＬ）で洗浄した後、４５℃から５０℃、減圧下、乾燥し、化合物［２６－２］（１．０６３ｋｇ）を９９．５面積％のＨＰＬC純度で得た。
［実施例２７］（Ｓ）－２－（（Ｒ）－Ｎ－ベンジル－２－クロロプロパンアミド）－４－（（メトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸メチル（化合物［２７］）の製造
工程１
（２Ｒ）－２－クロロプロピオン酸［４］（１６２ｇ，１．４９ｍｏｌ）に塩化チオニル（１１９．２ｍＬ，１９５．３ｇ，１．６４２ｍｏｌ）を６０－６５℃にて４５分かけて添加した。混合物を８５℃に加熱し、２時間撹拌した後、１００℃に３時間加熱した。
反応混合物を常圧にて窒素ガス気流下、蒸留した。主なフラクションを１０５℃から１１０℃にて集め、化合物［５］（１１８．２４ｇ，９３１．３ｍｍｏｌ）を液体として、９９面積％のＨＰＬＣ純度及びキラルＨＰＬＣによる９６．５面積％のエナンチオマー純度で得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.66 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
反応混合物を常圧にて窒素ガス気流下、蒸留した。主なフラクションを１０５℃から１１０℃にて集め、化合物［５］（１１８．２４ｇ，９３１．３ｍｍｏｌ）を液体として、９９面積％のＨＰＬＣ純度及びキラルＨＰＬＣによる９６．５面積％のエナンチオマー純度で得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.66 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
工程２
化合物［２６－２］（２５０．０ｇ，７８９．２ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液（１．２５Ｌ）に炭酸カリウム（３２７．１ｇ，２．３６７ｍｏｌ）の水溶液（３００ｍＬ）を添加した。すべての固体が溶解するまで、混合物を２０℃から２５℃にて撹拌した。混合物を－５℃から０℃に冷却し、化合物［５］（１１０ｇ，８６８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２２０ｍＬ）を反応混合物の温度を０℃以下に維持しながら滴下した。反応混合物を－５℃から０℃にて３時間撹拌した後、さらに化合物［５］（２０．０４ｇ，１５７．８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（４０ｍＬ）を反応混合物の温度を０℃以下に維持しながら添加した。
水（１．２５Ｌ）を反応混合物に添加した。１５分撹拌後、相を分離し、水相をトルエン（２×５００ｍＬ）で抽出した。集めた有機相をろ過し、溶媒を減圧留去し、化合物［２７］（３１２．７９ｇ，８４３．４６ｍｍｏｌ）を９７．９０面積％のＨＰＬＣ純度で得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.13 (m, 5H), 4.92-4.26* [m, 5H; 4.86 (d, J = 17.0 Hz), 4.80-4.62 (m), 4.58-4.53 (d, J = 16.9 Hz), 4.52 (q, J = 6.6 Hz), 4.49-4.44 (m), 4.30 (t, J = 6.8 Hz)], 3.70* (s, 2.3H), 3.64 (s, 3H), 3.55* (s, 0.7H), 3.28-3.01 (m, 2H), 2.28 (dq, J = 13.9, 6.8 Hz, 1H), 2.01-1.84 (m, 1H), 1.76* (d, J = 6.4 Hz, 0.7H), 1.64* (d, J = 6.5 Hz, 2.3H). *は回転異性体ピークを示す。
LC-MS: m/z = 371 [M+H]+
水（１．２５Ｌ）を反応混合物に添加した。１５分撹拌後、相を分離し、水相をトルエン（２×５００ｍＬ）で抽出した。集めた有機相をろ過し、溶媒を減圧留去し、化合物［２７］（３１２．７９ｇ，８４３．４６ｍｍｏｌ）を９７．９０面積％のＨＰＬＣ純度で得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.13 (m, 5H), 4.92-4.26* [m, 5H; 4.86 (d, J = 17.0 Hz), 4.80-4.62 (m), 4.58-4.53 (d, J = 16.9 Hz), 4.52 (q, J = 6.6 Hz), 4.49-4.44 (m), 4.30 (t, J = 6.8 Hz)], 3.70* (s, 2.3H), 3.64 (s, 3H), 3.55* (s, 0.7H), 3.28-3.01 (m, 2H), 2.28 (dq, J = 13.9, 6.8 Hz, 1H), 2.01-1.84 (m, 1H), 1.76* (d, J = 6.4 Hz, 0.7H), 1.64* (d, J = 6.5 Hz, 2.3H). *は回転異性体ピークを示す。
LC-MS: m/z = 371 [M+H]+
［実施例２８］（Ｓ）－２－（（Ｒ）－Ｎ－ベンジル－２－クロロプロパンアミド）－４－（（メトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸メチル（化合物［２７］）の製造
工程１
－１０℃から０℃の温度を維持しながら、塩化オキサリル（１３．０ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２３．２ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３００ｍＬ）に１５分かけて滴下した。０℃にて４５分撹拌後、（２Ｒ）－２－クロロプロピオン酸［４］（１１．０ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を３０分間撹拌した後、－１０℃に冷却した。
工程２
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７．４ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）及び２，６－ルチジン（３４．８ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）を化合物［２６－２］（３３．３５ｇ，１００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル懸濁液（８５ｍＬ）に０℃にて添加した。内部温度を０℃以下に維持しながら、得られた溶液を工程１で得られた酸塩化物［５］を含む反応混合物に１０分から１５分かけて滴下した。混合物を３０分間撹拌した。
反応混合物を塩酸水溶液（２Ｍ，２００ｍＬ）を滴下してクエンチした後、トルエン（１６５ｍＬ）及び酢酸エチル（１６５ｍＬ）を添加した。二相混合物を１０分間激しく撹拌した。有機相を酸性水相から分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過濃縮して粗生成物（３９．５ｇ）を得た。アセトニトリル（１００ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮した。ＨＰＬＣ分析により生成物［２７］が９７：３のジアステレオ異性体比で形成されたことが示された。
反応混合物を塩酸水溶液（２Ｍ，２００ｍＬ）を滴下してクエンチした後、トルエン（１６５ｍＬ）及び酢酸エチル（１６５ｍＬ）を添加した。二相混合物を１０分間激しく撹拌した。有機相を酸性水相から分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過濃縮して粗生成物（３９．５ｇ）を得た。アセトニトリル（１００ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮した。ＨＰＬＣ分析により生成物［２７］が９７：３のジアステレオ異性体比で形成されたことが示された。
［実施例２９］ＲＲ－ＭＤＤＯ（化合物［９］）の製造
アセトニトリル（２４０ｍＬ）を化合物［２７］（２４．０７ｇ，６３．１ｍｍｏｌ，アシル化工程からの理論収率を１００％として算出）に添加した。炭酸セシウム（６１．７ｇ，１８９．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を２０℃から２５℃にて１５時間激しく撹拌した。ＭｅＯＨ（４８ｍＬ）を添加した。
懸濁液を半分の容積まで濃縮した。セシウム塩をろ去し、トルエン（３×４０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を～２５ｍＬに濃縮した。Ｔｏｎｓｉｌ（登録商標）（３ｇ）フィルターエイドを添加して溶液を透明化した後、ろ去した。得られた溶液を２℃から６℃で終夜結晶化させた。析出物をろ去し、トルエン（３×４ｍＬ）で洗浄した。生成物を３０℃にて減圧乾燥し、化合物［９］（９．３１ｇ，３８．１ｍｍｏｌ）を９８．８５面積％のＨＰＬＣ純度及びキラルＨＰＬＣによる９９．５５面積％のエナンチオマー純度で得た。
懸濁液を半分の容積まで濃縮した。セシウム塩をろ去し、トルエン（３×４０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を～２５ｍＬに濃縮した。Ｔｏｎｓｉｌ（登録商標）（３ｇ）フィルターエイドを添加して溶液を透明化した後、ろ去した。得られた溶液を２℃から６℃で終夜結晶化させた。析出物をろ去し、トルエン（３×４ｍＬ）で洗浄した。生成物を３０℃にて減圧乾燥し、化合物［９］（９．３１ｇ，３８．１ｍｍｏｌ）を９８．８５面積％のＨＰＬＣ純度及びキラルＨＰＬＣによる９９．５５面積％のエナンチオマー純度で得た。
［実施例３０］ＲＲ－ＭＤＤＯ（化合物［９］）の製造
ヘプタン中のリチウム２－メチル－２－ブトキシド（４０重量％，４０１．３３ｍＬ，１．２４５ｍｏｌ）を－１０℃から－５℃の温度を維持しながら、２０分かけてアセトニトリル（５３５ｍＬ）に添加した。化合物［２７］（１６７．５ｇ，４１５．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２３０ｍＬ）を６０分かけて滴下した。混合物を０℃から５℃にて５時間撹拌した。
混合物を０℃以下に冷却し、塩化ナトリウム水溶液（飽和，３３０ｍＬ）及び酢酸２－プロピル（７９０ｍＬ）を混合物に添加した。次いで、クエン酸水溶液（５０重量％，１５９ｇ）を添加してｐＨ５から６に調節した。２０分撹拌後、相を分離し、水相を酢酸２－プロピル（２×２６３ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を減圧下、半分の容積まで濃縮し、塩化ナトリウム水溶液（飽和，２６３ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、トルエン（８００ｍＬ）を添加した。溶液を、１００％の理論収率に基づき、生成物グラムあたり６ｍＬまで濃縮した。
得られた溶液を６０℃に加熱した後、冷却した。４０℃にて種晶を添加し、２０℃から２５℃に冷却した。次いで、ヘプタン（３０４ｍＬ，３ｍＬ／グラム）を撹拌混合物に滴下した。添加完了後、混合物を２０℃にて１時間撹拌した。析出した固体をろ取した。固体をトルエン及びヘプタン（１：２）混合液（２０２ｍＬ）で洗浄し、４０℃にて減圧乾燥し、化合物［９］（７０．３９ｇ，２８８．１ｍｍｏｌ）を９８．５３面積％のＨＰＬＣ純度及びキラルＨＰＬＣによる９７．９３面積％のエナンチオマー純度で得た。
生成物をトルエン（１．５ｍＬ／生成物グラム）中、５０℃にて１時間撹拌した。固体を２０℃にてろ取し、トルエン（２×１５ｍＬ）ですすぎ、４０℃にて減圧下乾燥した。生成物［９］（６４．７９ｇ，２６５．２ｍｍｏｌ）を９９．７８面積％のＨＰＬＣ純度及びキラルＨＰＬＣによる９９．５６面積％のエナンチオマー純度で得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.26 (m, 5H), 6.51 (brs, 1H), 4.86 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.27 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.24-3.20 (m, 1H), 3.15 (ddt, J = 10.0, 8.1, 2.3 Hz, 1H), 2.05 (ddd, J = 13.3, 6.8, 2.5 Hz, 1H), 2.01 (dt, J = 13.3, 8.6 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 7.5 Hz, 3H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 174.2, 169.8, 136.4, 128.8 (2C), 128.3 (2C), 127.8, 65.8, 55.8, 44.5, 38.3, 30.7, 9.8.
LC-MS: m/z = 245 [M+H]+
混合物を０℃以下に冷却し、塩化ナトリウム水溶液（飽和，３３０ｍＬ）及び酢酸２－プロピル（７９０ｍＬ）を混合物に添加した。次いで、クエン酸水溶液（５０重量％，１５９ｇ）を添加してｐＨ５から６に調節した。２０分撹拌後、相を分離し、水相を酢酸２－プロピル（２×２６３ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を減圧下、半分の容積まで濃縮し、塩化ナトリウム水溶液（飽和，２６３ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、トルエン（８００ｍＬ）を添加した。溶液を、１００％の理論収率に基づき、生成物グラムあたり６ｍＬまで濃縮した。
得られた溶液を６０℃に加熱した後、冷却した。４０℃にて種晶を添加し、２０℃から２５℃に冷却した。次いで、ヘプタン（３０４ｍＬ，３ｍＬ／グラム）を撹拌混合物に滴下した。添加完了後、混合物を２０℃にて１時間撹拌した。析出した固体をろ取した。固体をトルエン及びヘプタン（１：２）混合液（２０２ｍＬ）で洗浄し、４０℃にて減圧乾燥し、化合物［９］（７０．３９ｇ，２８８．１ｍｍｏｌ）を９８．５３面積％のＨＰＬＣ純度及びキラルＨＰＬＣによる９７．９３面積％のエナンチオマー純度で得た。
生成物をトルエン（１．５ｍＬ／生成物グラム）中、５０℃にて１時間撹拌した。固体を２０℃にてろ取し、トルエン（２×１５ｍＬ）ですすぎ、４０℃にて減圧下乾燥した。生成物［９］（６４．７９ｇ，２６５．２ｍｍｏｌ）を９９．７８面積％のＨＰＬＣ純度及びキラルＨＰＬＣによる９９．５６面積％のエナンチオマー純度で得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.26 (m, 5H), 6.51 (brs, 1H), 4.86 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.27 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.24-3.20 (m, 1H), 3.15 (ddt, J = 10.0, 8.1, 2.3 Hz, 1H), 2.05 (ddd, J = 13.3, 6.8, 2.5 Hz, 1H), 2.01 (dt, J = 13.3, 8.6 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 7.5 Hz, 3H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 174.2, 169.8, 136.4, 128.8 (2C), 128.3 (2C), 127.8, 65.8, 55.8, 44.5, 38.3, 30.7, 9.8.
LC-MS: m/z = 245 [M+H]+
［実施例３１］ＳＲ－ＭＤＢＮ（化合物［１０］）の製造
水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン／トルエン（２．４：１）溶液（１５重量％，２１７．５ｍＬ，１９３．５５ｇ，７６５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（３７４ｍＬ）に－５℃から０℃の温度で滴下した。１０分撹拌後、塩化トリメチルシリル（８３．１１ｇ，９７．１ｍＬ，７６５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を－５℃から０℃の温度を維持しながら１０分間撹拌した。次いで、化合物［９］（７４．８ｇ，３０６．２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（７４８ｍＬ）を滴下した。３０分後、冷却を止め、反応混合物を４５℃から５０℃に加熱した。反応混合物を２時間撹拌した後、さらに水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン／トルエン（２．４：１）溶液（１５重量％，８７ｍＬ，７７．４ｇ，３０６．２ｍｍｏｌ）を４５℃から５０℃にて滴下した。１８時間撹拌した後、さらに水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン／トルエン（２．４：１）溶液（１５重量％，４３．５ｍＬ，３８．７ｇ，１５３ｍｍｏｌ）を４５℃から５０℃にて滴下し、得られた混合物を同温にて１９時間撹拌した。
反応混合物を０℃に冷却した後、水（４６．５ｍＬ）を滴下した。テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）を得られたスラリーに添加した。次いで、水酸化ナトリウム水溶液（１５重量％，４６．５ｍＬ，６．９８ｇ，１７４ｍｍｏｌ）を添加し、さらに水（１３９．５ｍＬ）を懸濁液に添加した。混合物を室温とした後、セライト（登録商標）フィルターエイド及び硫酸ナトリウム（６０ｇ）を添加した。撹拌を１５分間継続した。固体をセライト（登録商標）フィルターエイドのベッドを通してろ去した。ろ過ケーキをテトラヒドロフラン（４×２５０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧濃縮し、生成物［１０］（６４．７１ｇ，２９９．１ｍｍｏｌ）を、９２．３７面積％のＨＰＬＣ純度及びキラルＧＣによる９９．４５面積％のエナンチオマー純度で得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.27 (m, 4H), 7.23-7.19 (m, 1H), 3.62 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 7.5, 6.5 Hz, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.82 (dd, J = 7.7, 6.7 Hz, 2H), 2.66 (dd, J = 6.5, 5.5 Hz, 1H), 2.39 (pd, J = 7.1, 5.4 Hz, 1H), 2.17 (dt, J = 13.1, 7.5 Hz, 1H), 1.76 (dt, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.68 (brs, 1H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 139.2, 128.7, 128.4, 126.9, 75.7, 57.8, 55.7, 48.9, 45.6, 35.9, 35.8, 15.6.
LC-MS: m/z = 217 [M+H]+
反応混合物を０℃に冷却した後、水（４６．５ｍＬ）を滴下した。テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）を得られたスラリーに添加した。次いで、水酸化ナトリウム水溶液（１５重量％，４６．５ｍＬ，６．９８ｇ，１７４ｍｍｏｌ）を添加し、さらに水（１３９．５ｍＬ）を懸濁液に添加した。混合物を室温とした後、セライト（登録商標）フィルターエイド及び硫酸ナトリウム（６０ｇ）を添加した。撹拌を１５分間継続した。固体をセライト（登録商標）フィルターエイドのベッドを通してろ去した。ろ過ケーキをテトラヒドロフラン（４×２５０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧濃縮し、生成物［１０］（６４．７１ｇ，２９９．１ｍｍｏｌ）を、９２．３７面積％のＨＰＬＣ純度及びキラルＧＣによる９９．４５面積％のエナンチオマー純度で得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.27 (m, 4H), 7.23-7.19 (m, 1H), 3.62 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 7.5, 6.5 Hz, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.82 (dd, J = 7.7, 6.7 Hz, 2H), 2.66 (dd, J = 6.5, 5.5 Hz, 1H), 2.39 (pd, J = 7.1, 5.4 Hz, 1H), 2.17 (dt, J = 13.1, 7.5 Hz, 1H), 1.76 (dt, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.68 (brs, 1H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 139.2, 128.7, 128.4, 126.9, 75.7, 57.8, 55.7, 48.9, 45.6, 35.9, 35.8, 15.6.
LC-MS: m/z = 217 [M+H]+
［実施例３２］（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－３－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタンシュウ酸塩（化合物［１１－２］）の製造
シュウ酸（０．０８２ｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を化合物［１０］（０．１８０ｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に滴下した。
形成された析出物をろ取し、減圧乾燥して化合物［１１－２］（０．２０４ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.33-7.27 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 1H), 3.74 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.24 (ddd, J = 11.4, 7.8, 5.5 Hz, 1H), 3.16-3.09 (m, 2H), 3.02 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 6.7, 3.8 Hz, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.03 (ddd, J = 12.9, 7.2, 5.5 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 164.2, 137.8, 128.4, 128.2, 126.9, 73.6, 56.2, 53.7, 46.1, 43.5, 34.6, 30.2, 15.9.
形成された析出物をろ取し、減圧乾燥して化合物［１１－２］（０．２０４ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.33-7.27 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 1H), 3.74 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.24 (ddd, J = 11.4, 7.8, 5.5 Hz, 1H), 3.16-3.09 (m, 2H), 3.02 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 6.7, 3.8 Hz, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.03 (ddd, J = 12.9, 7.2, 5.5 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 164.2, 137.8, 128.4, 128.2, 126.9, 73.6, 56.2, 53.7, 46.1, 43.5, 34.6, 30.2, 15.9.
［実施例３３］（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－３－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタンヘミシュウ酸塩（化合物［１１－３］）の製造
工程１
化合物［１０］（５２．４７ｇ，２１８．３ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（３６７ｍＬ）に溶解し、混合物を６０℃に加熱した。温度を６０℃に維持しながら、シュウ酸（９．８３ｇ，１０９．１ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（１５７ｍＬ）溶液を２時間かけて滴下した。滴下終了後、混合物を６０℃にて２５分間撹拌した後、化合物［１１－３］の結晶を種晶として添加した。
６０℃にてさらに３５分間撹拌した後、形成された懸濁液を同温にてろ過し、固体を２０℃から２５℃にて２－プロパノール（２×２５ｍＬ）で洗浄した。生成物を減圧下、４０℃にて乾燥し、化合物［１１－３］（４８．６５ｇ，１８６．１４ｍｍｏｌ）を９９．１２面積％のＨＰＬＣ純度及びキラルＨＰＬＣによる９９．６面積％のエナンチオマー純度で得た。
1H NMR (600 MHz, D2O) δ 7.45-7.36 (m, 5H), 3.76 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.33 (ddd, J = 12.5, 7.8, 5.0 Hz, 1H), 3.27-3.20 (m, 2H), 2.86 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 2.48 (ddt, J = 11.7, 9.4, 7.9 Hz, 2H), 2.24 (ddd, J = 13.5, 6.9, 5.0 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
13C NMR (151 MHz, D2O) δ 176.25, 138.73, 132.28 (2C), 131.62 (2C), 130.73, 76.91, 58.99, 57.34, 48.48, 46.69, 37.54, 34.33, 17.38.
化合物［１０］（５２．４７ｇ，２１８．３ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（３６７ｍＬ）に溶解し、混合物を６０℃に加熱した。温度を６０℃に維持しながら、シュウ酸（９．８３ｇ，１０９．１ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（１５７ｍＬ）溶液を２時間かけて滴下した。滴下終了後、混合物を６０℃にて２５分間撹拌した後、化合物［１１－３］の結晶を種晶として添加した。
６０℃にてさらに３５分間撹拌した後、形成された懸濁液を同温にてろ過し、固体を２０℃から２５℃にて２－プロパノール（２×２５ｍＬ）で洗浄した。生成物を減圧下、４０℃にて乾燥し、化合物［１１－３］（４８．６５ｇ，１８６．１４ｍｍｏｌ）を９９．１２面積％のＨＰＬＣ純度及びキラルＨＰＬＣによる９９．６面積％のエナンチオマー純度で得た。
1H NMR (600 MHz, D2O) δ 7.45-7.36 (m, 5H), 3.76 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.33 (ddd, J = 12.5, 7.8, 5.0 Hz, 1H), 3.27-3.20 (m, 2H), 2.86 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 2.48 (ddt, J = 11.7, 9.4, 7.9 Hz, 2H), 2.24 (ddd, J = 13.5, 6.9, 5.0 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
13C NMR (151 MHz, D2O) δ 176.25, 138.73, 132.28 (2C), 131.62 (2C), 130.73, 76.91, 58.99, 57.34, 48.48, 46.69, 37.54, 34.33, 17.38.
工程２Ａ
（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－３－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタンヘミシュウ酸塩（化合物［１１－３］）のスラリー撹拌
ヘミシュウ酸塩［１１－３］（４８．５ｇ，１８５．６ｍｍｏｌ）を水及び２－プロパノールの混合液（１：２４，３０３ｍＬ）中、２０℃から２５℃にて５時間撹拌した。混合物を－５℃から０℃に冷却し、１時間撹拌した。
懸濁液を０℃にてろ過し、冷却した２－プロパノール（２×８ｍＬ）で洗浄した。固体を４０℃にて減圧乾燥し、生成物［１１－３］（４５．９５ｇ，１７５．８ｍｍｏｌ）を９９．５０面積％のＨＰＬＣ純度及びキラルＧＣによる９９．９３面積％のエナンチオマー純度で得た。
工程２Ｂ
（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－３－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタンヘミシュウ酸塩（化合物［１１－３］）の再結晶
ヘミシュウ酸塩［１１－３］（５ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（３４ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）の混合物中に還流温度にて溶解させた。完全に溶解した後、半分の容積まで溶媒留去した。２－プロパノール（２０ｍＬ）を添加した後、溶媒留去した。これを二回繰り返し、混合物を２－プロパノール（１５ｍＬ）中０から５℃にて１時間撹拌した。生成物をろ過し、２－プロパノール（１．５ｍＬ）で二回洗浄した。固体を４０℃にて減圧乾燥し、再結晶生成物［１１－３］（４．７５５ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）を得た。
（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－３－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタンヘミシュウ酸塩（化合物［１１－３］）のスラリー撹拌
懸濁液を０℃にてろ過し、冷却した２－プロパノール（２×８ｍＬ）で洗浄した。固体を４０℃にて減圧乾燥し、生成物［１１－３］（４５．９５ｇ，１７５．８ｍｍｏｌ）を９９．５０面積％のＨＰＬＣ純度及びキラルＧＣによる９９．９３面積％のエナンチオマー純度で得た。
工程２Ｂ
（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－３－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタンヘミシュウ酸塩（化合物［１１－３］）の再結晶
［実施例３４］
（Ａ）ＳＲ－ＭＤＢＰ（化合物［１３］）の製造
リン酸カリウム（８．１２ｇ，３８．３ｍｍｏｌ）を化合物［１１－３］（５．００ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）、ＣＰＰＹ［１２］（２．９５ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）、水（２０ｍＬ）及び２－プロパノール（２５ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を７５℃にて４．５時間撹拌し、３０℃に冷却した。
水層を除去し、得られた粗ＳＲ－ＭＤＢＰ［１３］の２－プロパノール水溶液を１００％収率として次の工程に用いた。
（Ｂ）ＳＲ－ＭＤＢＰ（化合物［１３］）の製造
化合物［１３］を以下の別法で製造した。リン酸カリウム（８．１２ｇ，３８．３ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（５．０１ｇ，４０．２ｍｍｏｌ）の４５％水溶液を化合物［１１－３］（１０．０ｇ，３８．３ｍｍｏｌ）、ＣＰＰＹ［１２］（５．９１ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）、水（４０ｍＬ）及び２－プロパノール（５０ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を７５℃にて１８時間撹拌し、４０℃まで冷却した。
水層を除去し、得られた粗製ＳＲ－ＭＤＢＰ［１３］の水性２－プロパノール溶液を収率１００％と仮定して次の工程に用いた。
（Ａ）ＳＲ－ＭＤＢＰ（化合物［１３］）の製造
水層を除去し、得られた粗ＳＲ－ＭＤＢＰ［１３］の２－プロパノール水溶液を１００％収率として次の工程に用いた。
（Ｂ）ＳＲ－ＭＤＢＰ（化合物［１３］）の製造
水層を除去し、得られた粗製ＳＲ－ＭＤＢＰ［１３］の水性２－プロパノール溶液を収率１００％と仮定して次の工程に用いた。
［実施例３５］
（Ａ）ＳＲ－ＭＤＯＰ（化合物［１４］）の製造
粗ＳＲ－ＭＤＢＰ［１３］（１９．１ｍｍｏｌ）の２－プロパノール水溶液に、精製水（１５ｍＬ），ギ酸（３．６１ｍＬ，９５．７ｍｍｏｌ）及び５％パラジウム炭素（０．６７ｇ，水分含量５３重量％）を続けて添加した。反応混合物を５５℃にて１５時間撹拌した。
反応混合物を室温に冷却し、パラジウム炭素をろ去し、２－プロパノール及び水の混合液（９：１，１２ｍＬ）ですすいだ。集めたろ液に、水酸化ナトリウム水溶液（８Ｍ，１５ｍＬ），塩化ナトリウム（７．５ｇ）、２－プロパノール（１５ｍＬ）及びトルエン（５５ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層をブライン（２０重量％，１０ｍＬ）で洗浄して濃縮した。残渣（２５ｇ）をトルエン及び２－プロパノールの混合液（１：１，３５ｍＬ）で希釈し、ろ過した。得られた溶液を５０℃にて濃縮し、残渣（～２５ｇ）を得た。トルエン（３５ｍＬ）を添加後５０℃にて濃縮することで残渣（～２５ｇ）を得る操作を２回繰り返し、固体が形成された。
トルエンを濃縮スラリー（～２５ｇ）に添加して、スラリーの総重量を４８ｇとした。スラリーを４℃にて１６時間維持した後、０℃にて３０分間撹拌した。スラリーをろ過し、ろ過ケーキをトルエン（１４ｍＬ）で洗浄した。固体を５０℃にて減圧乾燥し、ＳＲ－ＭＤＯＰ［１４］（４．２１ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）を得た。
（Ｂ）ＳＲ－ＭＤＯＰ（化合物［１４］）の製造
化合物［１４］を以下の別法で製造した。粗製ＳＲ－ＭＤＢＰ［１３］（７６．５ｍｍｏｌ）の水性２－プロパノール溶液に精製水（７７ｍＬ）、ギ酸（１１．５ｍＬ，３０６ｍｍｏｌ）、次いでパラジウムシリカゲル（Ｐｄ含量０．２０ｍｍｏｌ／ｇ，３．８ｇ，０．７６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃にて２２時間撹拌した。
反応混合物を室温まで冷却し、パラジウムシリカゲルをろ過し、２－プロパノール及び水の混合液（９：１，６０ｍＬ）ですすいだ。集めたろ液に水性水酸化ナトリウム（８Ｍ，５７ｍＬ）、塩化ナトリウム（２９．１ｇ）及びトルエン（１９９ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を飽和食塩水（２０重量％，３８ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣（７０ｇ）をトルエンと２－プロパノールの混合液（１：１，１４０ｍＬ）で希釈し、濃縮した。残渣（１００ｇ）をトルエンと２－プロパノールの混合液（１：１，１４０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。得られた溶液を濃縮した。残渣（８０ｇ）をトルエン（１４０ｍＬ）で希釈し、析出が見られるまで濃縮した。混合物を５０℃にて１時間撹拌し、残渣１２０ｇまで濃縮した。残渣をトルエン（１４０ｍＬ）で希釈し、残渣１２０ｇまで濃縮し、トルエン（９２ｍＬ）で希釈した。スラリーを４℃にて４日間保持した後、０℃にて９０分間撹拌した。スラリーをろ過し、ろ過ケーキをトルエン（５０ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下５０℃にて乾燥し、ＳＲ－ＭＤＯＰ［１４］（１７．３ｇ，７１．１ｍｍｏｌ）を得た。
（Ａ）ＳＲ－ＭＤＯＰ（化合物［１４］）の製造
反応混合物を室温に冷却し、パラジウム炭素をろ去し、２－プロパノール及び水の混合液（９：１，１２ｍＬ）ですすいだ。集めたろ液に、水酸化ナトリウム水溶液（８Ｍ，１５ｍＬ），塩化ナトリウム（７．５ｇ）、２－プロパノール（１５ｍＬ）及びトルエン（５５ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層をブライン（２０重量％，１０ｍＬ）で洗浄して濃縮した。残渣（２５ｇ）をトルエン及び２－プロパノールの混合液（１：１，３５ｍＬ）で希釈し、ろ過した。得られた溶液を５０℃にて濃縮し、残渣（～２５ｇ）を得た。トルエン（３５ｍＬ）を添加後５０℃にて濃縮することで残渣（～２５ｇ）を得る操作を２回繰り返し、固体が形成された。
トルエンを濃縮スラリー（～２５ｇ）に添加して、スラリーの総重量を４８ｇとした。スラリーを４℃にて１６時間維持した後、０℃にて３０分間撹拌した。スラリーをろ過し、ろ過ケーキをトルエン（１４ｍＬ）で洗浄した。固体を５０℃にて減圧乾燥し、ＳＲ－ＭＤＯＰ［１４］（４．２１ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）を得た。
（Ｂ）ＳＲ－ＭＤＯＰ（化合物［１４］）の製造
反応混合物を室温まで冷却し、パラジウムシリカゲルをろ過し、２－プロパノール及び水の混合液（９：１，６０ｍＬ）ですすいだ。集めたろ液に水性水酸化ナトリウム（８Ｍ，５７ｍＬ）、塩化ナトリウム（２９．１ｇ）及びトルエン（１９９ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を飽和食塩水（２０重量％，３８ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣（７０ｇ）をトルエンと２－プロパノールの混合液（１：１，１４０ｍＬ）で希釈し、濃縮した。残渣（１００ｇ）をトルエンと２－プロパノールの混合液（１：１，１４０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。得られた溶液を濃縮した。残渣（８０ｇ）をトルエン（１４０ｍＬ）で希釈し、析出が見られるまで濃縮した。混合物を５０℃にて１時間撹拌し、残渣１２０ｇまで濃縮した。残渣をトルエン（１４０ｍＬ）で希釈し、残渣１２０ｇまで濃縮し、トルエン（９２ｍＬ）で希釈した。スラリーを４℃にて４日間保持した後、０℃にて９０分間撹拌した。スラリーをろ過し、ろ過ケーキをトルエン（５０ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下５０℃にて乾燥し、ＳＲ－ＭＤＯＰ［１４］（１７．３ｇ，７１．１ｍｍｏｌ）を得た。
［実施例３６］ＳＲ－ＺＭＤＢ－ＯＸ（化合物［２９］）の製造
ＳＲ－ＺＭＤＢ［２８］（１０．０ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）（化合物［２８］は実施例４２から５０の方法により合成した）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）の溶液をシュウ酸（２．８４ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）撹拌溶液に窒素雰囲気下５０℃にて滴下した。およそ５０％のＳＲ－ＺＭＤＢ［２８］を添加したとき、反応混合物に化合物［２９］（５ｍｇ）を種晶として添加し、残りの添加を完了した。得られた混合物を３０分間５０℃にて撹拌し、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で希釈し、２０℃に冷却した。さらにテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を添加した。撹拌を２０℃にて１１時間続けた。
結晶化混合物を０℃にて１時間撹拌し、析出した固体をろ取した。得られた固体を冷却したテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）で洗浄した。固体を３０℃にて減圧乾燥し、化合物［２９］（１１．１ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）を得た。
1H-NMR (D2O, 内部標準d4-TMSP) δ 7.71-7.05 (m, 10H), 5.30-4.98 (m, 2H), 4.56-1.98 (m, 11H), 1.28-0.98 (m, 3H).
13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 164.2, 154.2, 153.9, 136.6, 136.5, 133.2, 132.7, 130.0, 129.8, 128.8, 128.7, 128.5, 128.4, 128.2, 127.9, 127.6, 73.6, 73.4, 66.1, 65.6, 57.6, 55.5, 55.1, 52.6, 52.4, 51.7, 51.2, 37.3, 36.5, 35.5, 34.6, 15.2, 15.0.
元素分析：C 65.5重量％, H 6.3重量％及びN 6.3重量％
理論値：C 65.4重量％, H 6.4重量％及びN 6.4重量％
結晶化混合物を０℃にて１時間撹拌し、析出した固体をろ取した。得られた固体を冷却したテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）で洗浄した。固体を３０℃にて減圧乾燥し、化合物［２９］（１１．１ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）を得た。
1H-NMR (D2O, 内部標準d4-TMSP) δ 7.71-7.05 (m, 10H), 5.30-4.98 (m, 2H), 4.56-1.98 (m, 11H), 1.28-0.98 (m, 3H).
13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 164.2, 154.2, 153.9, 136.6, 136.5, 133.2, 132.7, 130.0, 129.8, 128.8, 128.7, 128.5, 128.4, 128.2, 127.9, 127.6, 73.6, 73.4, 66.1, 65.6, 57.6, 55.5, 55.1, 52.6, 52.4, 51.7, 51.2, 37.3, 36.5, 35.5, 34.6, 15.2, 15.0.
元素分析：C 65.5重量％, H 6.3重量％及びN 6.3重量％
理論値：C 65.4重量％, H 6.4重量％及びN 6.4重量％
［実施例３７］（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタンシュウ酸塩（化合物［３０－１］）の製造
ＳＲ－ＺＭＤＢ－ＯＸ［２９］（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（５ｍｇ，水分含量５３．４重量％）の水（１ｍＬ）及び２－メチルプロパン－２－オール（１ｍＬ）スラリーを水素（３ｂａｒ）で３０℃にて２時間処理した。
水素雰囲気をアルゴン雰囲気に置換し、混合物を水（０．５ｍＬ）を用いてセライト（登録商標）ろ過した。集めたろ液を濃縮し、減圧乾燥して化合物［３０－１］（２４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR (600 MHz, D2O, 内部標準d4-TMSP) δ 4.17 (dd, J = 10.7, 8.8 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 14.2, 1.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 10.7, 6.9 Hz, 1H), 3.58 (ddd, J = 12.7, 8.7, 4.2 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 12.2, 9.8, 7.1 Hz, 1H), 3.17 (dqd, J = 8.8, 7.3 Hz, 6.9 Hz, 1H), 2.84 (dddd, J = 15.1, 7.2, 4.2, 1.4 Hz, 1H), 2.50 (dt, J = 15.0, 9.3 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
13C NMR (151 MHz, D2O) δ 175.9, 78.0, 51.6, 51.1, 46.7, 37.8, 37.4, 16.6.
水素雰囲気をアルゴン雰囲気に置換し、混合物を水（０．５ｍＬ）を用いてセライト（登録商標）ろ過した。集めたろ液を濃縮し、減圧乾燥して化合物［３０－１］（２４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR (600 MHz, D2O, 内部標準d4-TMSP) δ 4.17 (dd, J = 10.7, 8.8 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 14.2, 1.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 10.7, 6.9 Hz, 1H), 3.58 (ddd, J = 12.7, 8.7, 4.2 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 12.2, 9.8, 7.1 Hz, 1H), 3.17 (dqd, J = 8.8, 7.3 Hz, 6.9 Hz, 1H), 2.84 (dddd, J = 15.1, 7.2, 4.2, 1.4 Hz, 1H), 2.50 (dt, J = 15.0, 9.3 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
13C NMR (151 MHz, D2O) δ 175.9, 78.0, 51.6, 51.1, 46.7, 37.8, 37.4, 16.6.
［実施例３８］（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタンシュウ酸塩（化合物［３０－１］）の製造
工程１
ＳＲ－ＺＭＤＢ［２８］（３５０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（３５ｍｇ，水分含量５３．４重量％）のエタノール（３ｍＬ）中の混合物を水素（３ｂａｒ）で５０℃にて２時間処理した。
工程２
水素雰囲気をアルゴン雰囲気に置換した。工程１からの反応混合物をエタノール（０．７５ｍＬ）を用いて０．２μｍ ＰＴＦＥシリンジフィルターでろ過し、撹拌下、シュウ酸（１００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（０．７５ｍＬ）溶液に滴下した。得られた混合物を５０℃から６０℃に５分間昇温し、２０℃にて２０時間撹拌した。
混合物をろ過し、集めた固体をエタノール（０．３０ｍＬ）で洗浄し、５０℃にて減圧乾燥して化合物［３０－１］（２０５ｍｇ，０．９４７ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR (600 MHz, D2O, 内部標準d4-TMSP) δ 4.17 (dd, J = 10.7, 8.8 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 14.2, 1.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 10.7, 6.9 Hz, 1H), 3.58 (ddd, J = 12.7, 8.7, 4.2 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 12.2, 9.8, 7.1 Hz, 1H), 3.17 (dqd, J = 8.8, 7.3 Hz, 6.9 Hz, 1H), 2.84 (dddd, J = 15.1, 7.2, 4.2, 1.4 Hz, 1H), 2.50 (dt, J = 15.0, 9.3 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
13C NMR (151 MHz, D2O) δ 175.9, 78.0, 51.6, 51.1, 46.7, 37.8, 37.4, 16.6.
混合物をろ過し、集めた固体をエタノール（０．３０ｍＬ）で洗浄し、５０℃にて減圧乾燥して化合物［３０－１］（２０５ｍｇ，０．９４７ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR (600 MHz, D2O, 内部標準d4-TMSP) δ 4.17 (dd, J = 10.7, 8.8 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 14.2, 1.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 10.7, 6.9 Hz, 1H), 3.58 (ddd, J = 12.7, 8.7, 4.2 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 12.2, 9.8, 7.1 Hz, 1H), 3.17 (dqd, J = 8.8, 7.3 Hz, 6.9 Hz, 1H), 2.84 (dddd, J = 15.1, 7.2, 4.2, 1.4 Hz, 1H), 2.50 (dt, J = 15.0, 9.3 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
13C NMR (151 MHz, D2O) δ 175.9, 78.0, 51.6, 51.1, 46.7, 37.8, 37.4, 16.6.
［実施例３９］（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン二コハク酸塩（化合物［３０－２］）の製造
工程１
ＳＲ－ＺＭＤＢ［２８］（５．３８ｋｇ，１５．４ｍｏｌ）を無水エタノール（３１．６ｋｇ）に溶解した。１０％パラジウム炭素（０．２４８ｋｇ）を、次いで氷酢酸（２．２９ｋｇ，３８．１ｍｏｌ）及び水（０．２８４ｋｇ）を添加した。排出－窒素パージを何回か行って反応装置系を不活性化した後、水素ガス（２．８から３．１ｂａｒ）を１８時間適用した。
圧を開放し、反応容器を窒素でパージした。触媒をエタノールで飽和させたセライト（登録商標）フィルターエイドでろ別した。ろ過ケーキをエタノール（１０ｋｇ）で洗浄した。ろ液を３０Ｌから３５Ｌまで減圧濃縮し、粗生成物［３１］を得た。
圧を開放し、反応容器を窒素でパージした。触媒をエタノールで飽和させたセライト（登録商標）フィルターエイドでろ別した。ろ過ケーキをエタノール（１０ｋｇ）で洗浄した。ろ液を３０Ｌから３５Ｌまで減圧濃縮し、粗生成物［３１］を得た。
工程２
コハク酸（４．２６１ｋｇ，３６．０８ｍｏｌ）を無水エタノール（４９．７ｋｇ）に溶解した。工程１からの粗生成物［３１］をおよそ５％添加した。生成物の析出が始まったとき（種晶ありまたはなし）、残りの濃縮物を添加した。混合物を２０℃から２５℃にて１時間撹拌した後、－２℃から２℃にて２時間撹拌した。
生成物をろ取し、冷却したエタノール（２×１３．７ｋｇ）で洗浄した。生成物を減圧乾燥して化合物［３０－２］（５．１４３ｋｇ，１４．１９ｍｏｌ）を９９．３面積％のＨＰＬＣ純度で得た。
1H NMR (600 MHz, D2O, 内部標準d4-TMSP) δ 4.18 (dd, J = 10.7, 8.9 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 14.3, 1.4 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 3.58 (ddd, J = 12.6, 8.6, 4.2 Hz, 1H), 3.47 (ddd, J = 12.3, 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J =8.9, 7.3, 6.8 Hz, 1H), 2.84 (dddd, J = 15.1, 7.1, 4.3, 1.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 9H), 1.28 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
13C NMR (151 MHz, D2O) δ 182.8, 78.0, 51.6, 51.1, 46.8, 37.8, 37.6, 34.3, 16.6.
生成物をろ取し、冷却したエタノール（２×１３．７ｋｇ）で洗浄した。生成物を減圧乾燥して化合物［３０－２］（５．１４３ｋｇ，１４．１９ｍｏｌ）を９９．３面積％のＨＰＬＣ純度で得た。
1H NMR (600 MHz, D2O, 内部標準d4-TMSP) δ 4.18 (dd, J = 10.7, 8.9 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 14.3, 1.4 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 3.58 (ddd, J = 12.6, 8.6, 4.2 Hz, 1H), 3.47 (ddd, J = 12.3, 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J =8.9, 7.3, 6.8 Hz, 1H), 2.84 (dddd, J = 15.1, 7.1, 4.3, 1.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 9H), 1.28 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
13C NMR (151 MHz, D2O) δ 182.8, 78.0, 51.6, 51.1, 46.8, 37.8, 37.6, 34.3, 16.6.
［実施例４０］ＳＲ－ＭＤＯＰ（化合物［１４］）の製造
ＣＰＰＹ［１２］（１．６９７ｋｇ，１１．０５ｍｏｌ）及び化合物［３０－２］（４．０００ｋｇ，１１．０４ｍｏｌ）を混合し、溶融した２－メチルプロパン－２－オール（１３．０ｋｇ）を添加した。得られたスラリーを２８℃に昇温した。リン酸カリウム（４．９２ｋｇ，２３．２ｍｏｌ）の水（１３．０ｋｇ）溶液を、次いで水酸化カリウム水溶液（４５重量％，５．５ｋｇ，４４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃から５０℃にて２２時間撹拌した。
トルエン（１６Ｌ）を添加し、反応混合物の温度を２０℃から３０℃に下げた。有機層をブライン（飽和，１２．２ｋｇ）及び水（４．１ｋｇ）の混合物で洗浄した。有機層を１６Ｌ以下の容積に減圧濃縮した。２－メチルプロパン－２－オール（７．４２ｋｇ）及びトルエン（８Ｌ）を反応容器に添加し、混合物を１６Ｌ以下の容積に減圧濃縮した。２－メチルプロパン－２－オール（９．０４ｋｇ）及びトルエン（１０Ｌ）を残渣に添加した。混合物を３５℃から４０℃にてろ過し、溶液を１６Ｌ以下の容積に減圧濃縮した。残渣を４５℃から５０℃に加熱し、トルエン（１６Ｌ）を添加した。混合物を４５℃から５０℃にて１時間撹拌した後、１６Ｌ以下の容積に減圧濃縮した。トルエン（１６Ｌ）をスラリーに添加し、０℃から５℃にて１時間以上撹拌した。
形成された析出物をろ取し、ろ過ケーキをトルエン（８Ｌ）及びヘプタン（８Ｌ）で洗浄した。固体を５０℃にて２０時間減圧乾燥し、ＳＲ－ＭＤＯＰ［１４］（２．４４５ｋｇ，１０．０５ｍｏｌ）を９５．２５％のＨＰＬＣ純度で得た。
トルエン（１６Ｌ）を添加し、反応混合物の温度を２０℃から３０℃に下げた。有機層をブライン（飽和，１２．２ｋｇ）及び水（４．１ｋｇ）の混合物で洗浄した。有機層を１６Ｌ以下の容積に減圧濃縮した。２－メチルプロパン－２－オール（７．４２ｋｇ）及びトルエン（８Ｌ）を反応容器に添加し、混合物を１６Ｌ以下の容積に減圧濃縮した。２－メチルプロパン－２－オール（９．０４ｋｇ）及びトルエン（１０Ｌ）を残渣に添加した。混合物を３５℃から４０℃にてろ過し、溶液を１６Ｌ以下の容積に減圧濃縮した。残渣を４５℃から５０℃に加熱し、トルエン（１６Ｌ）を添加した。混合物を４５℃から５０℃にて１時間撹拌した後、１６Ｌ以下の容積に減圧濃縮した。トルエン（１６Ｌ）をスラリーに添加し、０℃から５℃にて１時間以上撹拌した。
形成された析出物をろ取し、ろ過ケーキをトルエン（８Ｌ）及びヘプタン（８Ｌ）で洗浄した。固体を５０℃にて２０時間減圧乾燥し、ＳＲ－ＭＤＯＰ［１４］（２．４４５ｋｇ，１０．０５ｍｏｌ）を９５．２５％のＨＰＬＣ純度で得た。
［実施例４１］化合物［１７］の製造
化合物［１４］（２．３８ｋｇ，９．７８ｍｏｌ）をアセトニトリル（２２．４ｋｇ）で懸濁させた。トリエチルアミン（９８．８ｇ，０．９７６ｍｏｌ）を添加し、スラリーを４５℃から５５℃に加熱した。ＤＰＣＮ［１８］（１．６８ｋｇ，１０．３ｍｏｌ）のアセトニトリル（１３．４ｋｇ）溶液をさらなるアセトニトリル（２．２ｋｇ）を用いて１時間かけて添加した。反応混合物を４５℃から５５℃にて２．５時間撹拌した。
エタノール（２Ｌ）を反応混合物に充填し、２４Ｌ以下の容積に減圧濃縮した。エタノール（２４Ｌ）を残渣に添加し、溶液を３５℃から４０℃に加熱した。得られた溶液をエタノール（２Ｌ）を用いて細かいフィルターに通して除塵ろ過した。得られた透明溶液を２４Ｌ以下の容積に減圧濃縮した。エタノール（２４Ｌ）を得られたスラリーに添加した。スラリーを２４Ｌ以下の容積に減圧濃縮した。エタノール（４Ｌ）をスラリーに添加した。スラリーを１９Ｌの容積に減圧濃縮した。結晶化混合物を０℃から１０℃にて２時間撹拌した。
形成された析出物をろ取し、ろ過ケーキをエタノール（１０Ｌ）で洗浄した。生成物を２０時間減圧乾燥し、化合物［１７］（３．１１ｋｇ，８．７３ｍｏｌ）のエタノール和物を９９．８５％のＨＰＬＣ純度で得た。
ブタン－１－オール（４３．７ｋｇ）を化合物［１７］（３．１０ｋｇ）のエタノール和物に添加した。混合物を９０℃から９５℃に昇温し、２時間撹拌撹拌した。溶液を７０℃から７２℃に１時間で冷却し、化合物［１７］（１４．６ｇ，４７．０ｍｍｏｌ）を種晶として添加し、１２時間かけて８℃に冷却した。
形成された析出物をろ取し、ろ過ケーキをブタン－１－オール（５．２ｋｇ）及び酢酸エチル（６Ｌ）で洗浄した。固体を５５℃から６５℃にて２２時間減圧乾燥し、化合物［１７］（２．４６ｋｇ，７．９３ｍｏｌ）を９９．９１面積％のＨＰＬＣ純度で得た。
エタノール（２Ｌ）を反応混合物に充填し、２４Ｌ以下の容積に減圧濃縮した。エタノール（２４Ｌ）を残渣に添加し、溶液を３５℃から４０℃に加熱した。得られた溶液をエタノール（２Ｌ）を用いて細かいフィルターに通して除塵ろ過した。得られた透明溶液を２４Ｌ以下の容積に減圧濃縮した。エタノール（２４Ｌ）を得られたスラリーに添加した。スラリーを２４Ｌ以下の容積に減圧濃縮した。エタノール（４Ｌ）をスラリーに添加した。スラリーを１９Ｌの容積に減圧濃縮した。結晶化混合物を０℃から１０℃にて２時間撹拌した。
形成された析出物をろ取し、ろ過ケーキをエタノール（１０Ｌ）で洗浄した。生成物を２０時間減圧乾燥し、化合物［１７］（３．１１ｋｇ，８．７３ｍｏｌ）のエタノール和物を９９．８５％のＨＰＬＣ純度で得た。
ブタン－１－オール（４３．７ｋｇ）を化合物［１７］（３．１０ｋｇ）のエタノール和物に添加した。混合物を９０℃から９５℃に昇温し、２時間撹拌撹拌した。溶液を７０℃から７２℃に１時間で冷却し、化合物［１７］（１４．６ｇ，４７．０ｍｍｏｌ）を種晶として添加し、１２時間かけて８℃に冷却した。
形成された析出物をろ取し、ろ過ケーキをブタン－１－オール（５．２ｋｇ）及び酢酸エチル（６Ｌ）で洗浄した。固体を５５℃から６５℃にて２２時間減圧乾燥し、化合物［１７］（２．４６ｋｇ，７．９３ｍｏｌ）を９９．９１面積％のＨＰＬＣ純度で得た。
［実施例４２］Ｓ－ＭＡＢＢ－ＨＣ（化合物［３６］）の製造
工程１
窒素雰囲気下、水（１７５ｍＬ）にＳ－ＢＡＰＯ［３７］（３５．０ｇ，２１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この懸濁液にトルエン（５３ｍＬ）および炭酸カリウム（３２．２ｇ，２３３ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。この溶液にＴＢＢＡ（４３４．４ｇ，２２３ｍｍｏｌ）を室温にて滴下し、使用した滴下ロートをトルエン（１７ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を６５℃にて２１時間撹拌後、室温に冷却した。反応混合液にトルエン（１０５ｍＬ）を加え撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を水（１７５ｍＬ）で洗浄後、水層を排出し、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にトルエン（１０５ｍＬ）を加えて濃縮する操作を３回繰り返した後、Ｓ－ＢＢＭＯ［３８］のトルエン溶液（７４．０ｇ，２１２ｍｍｏｌ相当）を得た。得られたＳ－ＢＢＭＯのトルエン溶液を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成したＳ－ＢＢＭＯ［３８］粗生成物を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.36-7.13 (5H, m), 4.26 (1H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz), 3.72 (2H, dd, J = 14.2, 6.8 Hz), 3.47-3.38 (1H, m), 3.30-3.08 (3H, m), 2.79 (1H, sext, J = 6.8 Hz), 1.35 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS: m/z = 280 [M+H]+
同じ方法で合成したＳ－ＢＢＭＯ［３８］粗生成物を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.36-7.13 (5H, m), 4.26 (1H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz), 3.72 (2H, dd, J = 14.2, 6.8 Hz), 3.47-3.38 (1H, m), 3.30-3.08 (3H, m), 2.79 (1H, sext, J = 6.8 Hz), 1.35 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS: m/z = 280 [M+H]+
工程２
窒素雰囲気下、Ｓ－ＢＢＭＯ［３８］のトルエン溶液（７４．０ｇ，２１２ｍｍｏｌ）にトルエン（２００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）およびトリエチルアミン（２５．７ｇ，２５４ｍｍｏｌ）を室温にて順次添加した。この混合液にメタンスルホニルクロリド（２６．７ｇ，２３３ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下し、使用した滴下ロートをトルエン（１０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を室温にて２時間撹拌し、更に６５℃にて２２時間撹拌した後に室温まで冷却した。反応混合液に重曹水（１０５ｍＬ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を水（１０５ｍＬ）で洗浄後、水層を排出し、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にトルエン（１０５ｍＬ）を加え濃縮する操作を３回繰り返した後、Ｒ－ＢＣＡＢ［３９］のトルエン溶液（７５．３ｇ，２１２ｍｍｏｌ相当）を得た。得られたＲ－ＢＣＡＢのトルエン溶液を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成したＲ－ＢＣＡＢ粗生成物を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.28-7.11 (5H, m), 4.24-4.11 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 3.6 Hz), 3.24 (2H, d, J = 3.6 Hz), 2.98-2.78 (2H, m), 1.46-1.37 (12H, m).
MS: m/z = 298 [M+H]+
同じ方法で合成したＲ－ＢＣＡＢ粗生成物を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.28-7.11 (5H, m), 4.24-4.11 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 3.6 Hz), 3.24 (2H, d, J = 3.6 Hz), 2.98-2.78 (2H, m), 1.46-1.37 (12H, m).
MS: m/z = 298 [M+H]+
工程３
窒素雰囲気下、Ｒ－ＢＣＡＢ［３９］のトルエン溶液（７５．３ｇ，２１２ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（８８．０ｍＬ）および１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（４２．０ｍＬ）を室温にて添加した。この溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／テトラヒドロフラン溶液（１９５ｍＬ，２３３ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下し、使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン（１７．０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を０℃にて１時間撹拌した後、室温まで加温した。反応混合液に水（１７５ｍＬ）及びトルエン（１７５ｍＬ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を塩化アンモニウム水溶液（１７５ｍＬ）および水（１７５ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣に酢酸エチル（１７５ｍＬ）を加えて濃縮する操作を３回繰り返し、Ｓ－ＭＡＢＢ［４０］の酢酸エチル溶液（６６．５ｇ，２１２ｍｍｏｌ相当）を得た。得られたＳ－ＭＡＢＢの酢酸エチル溶液を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成したＳ－ＭＡＢＢ［４０］粗生成物を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.28-7.25 (10H, m), 3.75 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.68 (1H, d, J = 1.4 Hz), 3.66 (1H, d, J = 6.7 Hz), 3.46 (2H, d, J = 12.7 Hz), 3.30-3.17 (2H, m), 2.95 (1H, dd, J = 6.2, 1.2 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 6.1, 2.2 Hz), 2.65-2.55 (1H, m), 2.48-2.40 (2H, m), 1.35 (9H, s), 1.35 (9H, s), 1.12 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.2 Hz).
MS: m/z = 262 [M+H]+
同じ方法で合成したＳ－ＭＡＢＢ［４０］粗生成物を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.28-7.25 (10H, m), 3.75 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.68 (1H, d, J = 1.4 Hz), 3.66 (1H, d, J = 6.7 Hz), 3.46 (2H, d, J = 12.7 Hz), 3.30-3.17 (2H, m), 2.95 (1H, dd, J = 6.2, 1.2 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 6.1, 2.2 Hz), 2.65-2.55 (1H, m), 2.48-2.40 (2H, m), 1.35 (9H, s), 1.35 (9H, s), 1.12 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.2 Hz).
MS: m/z = 262 [M+H]+
工程４
窒素雰囲気下、Ｓ－ＭＡＢＢ［４０］の酢酸エチル溶液（６６．５ｇ，２１２ｍｍｏｌ相当）に酢酸エチル（１７５ｍＬ）及び活性炭（３．５ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。活性炭を濾過にて除き、濾過残渣を酢酸エチル（１７５ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を濾液に添加した。この溶液に本法と同じ方法で予め調製したＳ－ＭＡＢＢ－ＨＣの結晶（１７．５ｍｇ）を０℃にて添加した後、０℃にて４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（５３．０ｍＬ，２１２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を０℃にて１７時間撹拌した後、析出した固体を濾取し、得られた固体を酢酸エチル（７０ｍＬ）で洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することでＳ－ＭＡＢＢ－ＨＣ［３６］（４８．３ｇ，１６２ｍｍｏｌ）を収率７６．４％で得た。
同じ方法で合成したＳ－ＭＡＢＢ－ＨＣ［３６］のＮＭＲ、ＭＳ及びＣｌ含量を測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.08 (1H, br s), 10.94 (1H, br s), 7.52-7.42 (10H, m), 5.34 (1H, t, J = 8.4 Hz), 4.90 (1H, br s), 4.45-4.10 (5H, m), 3.92-3.49 (3H, br m), 3.10-2.73 (2H, br m), 1.35 (9H, s), 1.29 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.17 (3H, d, J = 7.4 Hz).
MS: m/z = 262 [M+H-HCl]+
Ｃｌ含量（イオンクロマトグラフィー）：１１．９％（理論値：１１．９％）
同じ方法で合成したＳ－ＭＡＢＢ－ＨＣ［３６］のＮＭＲ、ＭＳ及びＣｌ含量を測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.08 (1H, br s), 10.94 (1H, br s), 7.52-7.42 (10H, m), 5.34 (1H, t, J = 8.4 Hz), 4.90 (1H, br s), 4.45-4.10 (5H, m), 3.92-3.49 (3H, br m), 3.10-2.73 (2H, br m), 1.35 (9H, s), 1.29 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.17 (3H, d, J = 7.4 Hz).
MS: m/z = 262 [M+H-HCl]+
Ｃｌ含量（イオンクロマトグラフィー）：１１．９％（理論値：１１．９％）
［実施例４３］Ｓ－ＭＡＣＢ－ＨＣ（化合物［４１］）の製造
窒素雰囲気下、Ｓ－ＭＡＢＢ－ＨＣ［３６］（５．０ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５．０ｍＬ）溶液に５％パラジウム炭素（川研ファインケミカル社製ＰＨタイプ，５４．１％含水，１．０ｇ）を室温で添加した。反応容器を水素で置換し、水素ガス圧０．４ＭＰａで室温にて１２時間撹拌した後、反応容器を窒素で置換し、５％パラジウム炭素を濾過で除去した。反応容器と５％パラジウム炭素をメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。洗浄液を濾液に添加し、Ｓ－ＭＡＣＢ－ＨＣ［４１］のメタノール溶液（２４．８ｇ，１６．８ｍｍｏｌ相当）を得た。得られたＳ－ＭＡＣＢ－ＨＣ［４１］のメタノール溶液を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成したＳ－ＭＡＣＢ－ＨＣ［４１］粗生成物を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.60 (br s, 1H), 4.97 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.01 (dd, 1H, J = 10.0, 8.4 Hz), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.54 (dd, 1H, J = 9.6, 8.4 Hz), 3.35 (dd, 1H, J = 10.0, 6.0 Hz), 3.15-3.03 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.22 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.14 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 172 [M+H]+ (フリー体)
同じ方法で合成したＳ－ＭＡＣＢ－ＨＣ［４１］粗生成物を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.60 (br s, 1H), 4.97 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.01 (dd, 1H, J = 10.0, 8.4 Hz), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.54 (dd, 1H, J = 9.6, 8.4 Hz), 3.35 (dd, 1H, J = 10.0, 6.0 Hz), 3.15-3.03 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.22 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.14 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 172 [M+H]+ (フリー体)
［実施例４４］Ｓ－ＺＭＡＢ（化合物［４２］）の製造
窒素雰囲気下、Ｓ－ＭＡＣＢ－ＨＣ［４１］のメタノール溶液（２４．８ｇ，１６．８ｍｍｏｌ相当）にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．８ｇ，３６．９ｍｍｏｌ）を室温にて滴下し、使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。この反応混合液にクロロギ酸ベンジルエステル（３．０ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下し、使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を０℃にて１時間撹拌した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた濃縮残渣にトルエン（２５．０ｍＬ）及びクエン酸水（２５．０ｍＬ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を重曹水（２５．０ｍＬ）及び水（２５．０ｍＬ）で順次洗浄し、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にトルエン（１５．０ｍＬ）を加えて濃縮する操作を２回繰り返した。濃縮終了後、Ｓ－ＺＭＡＢ［４２］のトルエン溶液（６．９ｇ，１６．８ｍｍｏｌ相当）を得た。得られたＳ－ＺＭＡＢ［４２］のトルエン溶液を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成したＳ－ＺＭＡＢ［４２］粗生成物を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.28 (m, 10H), 5.16-5.04 (m, 4H), 4.60 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.18-4.12 (m, 2H), 4.04 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 3.66 (dd, 1H, J = 7.6, 7.2 Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 8.0, 5.2 Hz), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 1.43 (br s, 18H), 1.33 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.15 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 328 [M+Na]+
同じ方法で合成したＳ－ＺＭＡＢ［４２］粗生成物を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.28 (m, 10H), 5.16-5.04 (m, 4H), 4.60 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.18-4.12 (m, 2H), 4.04 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 3.66 (dd, 1H, J = 7.6, 7.2 Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 8.0, 5.2 Hz), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 1.43 (br s, 18H), 1.33 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.15 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 328 [M+Na]+
［実施例４５］ＲＳ－ＺＭＢＢ（化合物［４３］）の製造
窒素雰囲気下、Ｓ－ＺＭＡＢ［４２］のトルエン溶液（６．９ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）を室温にて添加した。この溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／テトラヒドロフラン溶液（１４．７ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ）を－７０℃にて滴下した。使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を－７０℃にて６時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）で希釈したＴＢＢＡ（３．４ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を－７０℃にて滴下した。使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を－７０℃にて１時間撹拌した後、室温に加温し、塩化アンモニウム水（２５ｍＬ）及びトルエン（２５ｍＬ）を添加して撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層をクエン酸水（２５ｍＬ）で２回、重曹水（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）で順次洗浄した後、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にアセトニトリル（１５ｍＬ）を加え、再度濃縮する操作を３回繰り返した。この濃縮残渣にアセトニトリル（１５ｍＬ）及び活性炭（０．２５ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。活性炭を濾過にて除き、反応容器と濾過残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて減圧下にて溶媒を留去し、ＲＳ－ＺＭＢＢ［４３］のアセトニトリル溶液（１３．２ｇ，１６．８ｍｍｏｌ相当）を得た。得られたＲＳ－ＺＭＢＢ［４３］のアセトニトリル溶液を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成したＲＳ－ＺＭＢＢ［４３］粗生成物を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.38-7.29 (m, 5H), 5.09-4.96 (m, 2H), 3.91 (t, 0.4H, J = 8.0 Hz), 3.79 (t, 0.6H, J = 8.0 Hz), 3.55 (t, 0.4H, J = 7.2 Hz), 3.46 (t, 0.6H, J = 7.5 Hz), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 2H), 1.38 (br s, 9H), 1.37 (br s, 3.6H), 1.34 (br s, 5.4H), 1.12-1.09 (m, 3H).
MS: m/z = 420 [M+H]+
同じ方法で合成したＲＳ－ＺＭＢＢ［４３］粗生成物を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.38-7.29 (m, 5H), 5.09-4.96 (m, 2H), 3.91 (t, 0.4H, J = 8.0 Hz), 3.79 (t, 0.6H, J = 8.0 Hz), 3.55 (t, 0.4H, J = 7.2 Hz), 3.46 (t, 0.6H, J = 7.5 Hz), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 2H), 1.38 (br s, 9H), 1.37 (br s, 3.6H), 1.34 (br s, 5.4H), 1.12-1.09 (m, 3H).
MS: m/z = 420 [M+H]+
［実施例４６］ＲＳ－ＺＭＡＡ－ＤＮ・２Ｈ２Ｏ（化合物［４４］）の製造
窒素雰囲気下、ＲＳ－ＺＭＢＢ［４３］のアセトニトリル溶液（１３．２ｇ，１６．８ｍｍｏｌ相当）にアセトニトリル（１５ｍＬ）を室温にて添加した。この溶液にｐ－トルエンスルホン酸一水和物（６．４ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。反応混合液を５０℃にて１２時間撹拌した後、室温まで冷却し、水（７．５ｍＬ）を滴下した。この反応混合液を０℃まで冷却した後、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１７．６ｍＬ，７０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて１時間撹拌した後、アセトニトリル（７５ｍＬ）を室温にて滴下し、３時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をアセトニトリル：水＝４：１混合溶液（１０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することでＲＳ－ＺＭＡＡ－ＤＮ・２Ｈ２Ｏ［４４］（５．２ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を収率８５．４％で得た。
同じ方法で合成したＲＳ－ＺＭＡＡ－ＤＮ・２Ｈ２Ｏ［４４］のＮＭＲ、ＭＳ、Ｎａ含量及び水分含量を測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.32-7.22 (m, 5H), 4.97 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 4.84 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 3.79 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.29 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.07 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 352 [M+H]+ (無水物)
Ｎａ含量（イオンクロマトグラフィー）：１３．３％（水分含量補正後）（理論値；１３．１％）
水分含量（カール・フィッシャー法）：９．８％（理論値；９．３％）
同じ方法で合成したＲＳ－ＺＭＡＡ－ＤＮ・２Ｈ２Ｏ［４４］のＮＭＲ、ＭＳ、Ｎａ含量及び水分含量を測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.32-7.22 (m, 5H), 4.97 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 4.84 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 3.79 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.29 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.07 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 352 [M+H]+ (無水物)
Ｎａ含量（イオンクロマトグラフィー）：１３．３％（水分含量補正後）（理論値；１３．１％）
水分含量（カール・フィッシャー法）：９．８％（理論値；９．３％）
［実施例４７］ＲＳ－ＺＭＡＡ（化合物［４５］）の製造
１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１８０ｍＬ）にＲＳ－ＺＭＡＡ－ＤＮ・２Ｈ２Ｏ［４４］（３０ｇ，７７．５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（６０ｍＬ）を加え、室温にて約１５分撹拌した。この反応混合液に酢酸エチル（２４０ｍＬ）を添加し更に撹拌した後、有機層を分取した。有機層を１０％食塩水（６０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層に硫酸マグネシウム（６ｇ）を添加し撹拌した後、硫酸マグネシウムを濾過し、濾過残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせて、減圧下にて溶媒を留去した。この濃縮残渣にテトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）を加え、減圧濃縮する操作を３回繰り返した。この濃縮残渣にテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を加え、ＲＳ－ＺＭＡＡ［４５］のテトラヒドロフラン溶液を得た。得られたＲＳ－ＺＭＡＡ［４５］のテトラヒドロフラン溶液を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成したＲＳ－ＺＭＡＡ［４５］を濃縮し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.35-7.28 (m, 5H), 5.06-4.94 (m, 2H), 3.86 (dt, 1H, J = 48.4, 7.9 Hz), 3.50 (dt, 1H, J = 37.9, 7.4 Hz), 3.16-3.02 (br m, 1H), 2.91-2.77 (br m, 2H), 1.08 (d, 3H, J = 6.9 Hz)
MS: m/z = 308 [M+H]+
同じ方法で合成したＲＳ－ＺＭＡＡ［４５］を濃縮し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.35-7.28 (m, 5H), 5.06-4.94 (m, 2H), 3.86 (dt, 1H, J = 48.4, 7.9 Hz), 3.50 (dt, 1H, J = 37.9, 7.4 Hz), 3.16-3.02 (br m, 1H), 2.91-2.77 (br m, 2H), 1.08 (d, 3H, J = 6.9 Hz)
MS: m/z = 308 [M+H]+
［実施例４８］ＲＳ－ＺＭＯＯ（化合物［４６］）の製造
窒素雰囲気下、ＲＳ－ＺＭＡＡ［４５］のテトラヒドロフラン溶液（２５．８ｍｍｏｌ相当）にテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加え、０℃から５℃でボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体（４．４０ｇ）を滴下した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）で滴下ロートを洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液に、０℃から５℃で１．２ｍｏｌ／Ｌボラン－テトラヒドロフラン錯体（４３．０ｍＬ）を滴下し、０℃から５℃で約３０分間撹拌した後、室温にて更に終夜撹拌した。反応混合液に１．２ｍｏｌ／Ｌボラン－テトラヒドロフラン錯体（２１．１ｍＬ）を０℃から５℃で滴下し、室温にて終夜撹拌した。撹拌後、反応混合液に０℃から１５℃で水（４０ｍＬ）を滴下した。反応混合液に０℃から１５℃にて重曹（５．４２ｇ）を添加し、容器に付着した重曹を水（１０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を室温で２時間撹拌した後、トルエン（５０ｍＬ）を加えて更に撹拌した。有機層を分取した。得られた有機層を１０％食塩水２０ｍＬで１回、５％重曹水（２０ｍＬ）と１０％食塩水（２０ｍＬ）の混合溶液で３回、５％硫酸水素カリウム水溶液（１０ｍＬ）と１０％食塩水（１０ｍＬ）の混合溶液で１回、１０％食塩水（２０ｍＬ）で２回、順次洗浄した。有機層に硫酸マグネシウム（８．９ｇ）を添加し撹拌した後、硫酸マグネシウムを濾過し、濾過残渣をトルエン（２０ｍＬ）で洗浄した。この洗浄液を濾液に添加した後、減圧下にて濾液の溶媒を留去した。濃縮残渣にトルエン（８０ｍＬ）を加え、減圧濃縮し、トルエン（１５ｍＬ）を加え、ＲＳ－ＺＭＯＯ［４６］のトルエン溶液を得た。得られたＲＳ－ＺＭＯＯ［４６］のトルエン溶液を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成したＲＳ－ＺＭＯＯ［４６］を濃縮し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.30 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.15-4.01 (br m, 2H), 3.83-3.73 (br m, 3H), 3.48 (dd, 1H, J = 8.3, 6.4 Hz), 2.59-2.50 (br m, 1H), 2.46-2.40 (br m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.14 (d, 3H, J = 7.2 Hz)
MS: m/z = 280 [M+H]+
同じ方法で合成したＲＳ－ＺＭＯＯ［４６］を濃縮し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.30 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.15-4.01 (br m, 2H), 3.83-3.73 (br m, 3H), 3.48 (dd, 1H, J = 8.3, 6.4 Hz), 2.59-2.50 (br m, 1H), 2.46-2.40 (br m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.14 (d, 3H, J = 7.2 Hz)
MS: m/z = 280 [M+H]+
［実施例４９］ＲＳ－ＺＭＳＳ（化合物［４７］）の製造
窒素雰囲気下、ＲＳ－ＺＭＯＯ［４６］のトルエン溶液（２３．７ｍｍｏｌ相当）にトルエン（５５ｍＬ）を加え、トリエチルアミン（５．２７ｇ）を－１０℃から１０℃で滴下し、滴下ロートをトルエン（１．８ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。この反応混合液に、メタンスルホニルクロリド（５．６９ｇ）を－１０℃から１０℃で滴下し、滴下ロートをトルエン（１．８ｍＬ）にて洗浄し、洗浄液を反応混合液に合わせた。反応混合液を０℃から１０℃で約２時間撹拌後、０℃から２０℃で水（２８ｍＬ）を滴下した。反応混合液を０℃から２０℃で約３０分間撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を１０％食塩水（１８ｍＬ）で２回洗浄した。得られた有機層に硫酸マグネシウム（２．７５ｇ）を添加し撹拌した後、硫酸マグネシウムを濾過し、濾過残渣をトルエン（１８ｍＬ）で洗浄した。洗浄液を濾液に添加した後、減圧下にて濾液の溶媒を留去した。この濃縮残渣に、約１８ｍＬになるようにトルエンを添加し、ＲＳ－ＺＭＳＳ［４７］のトルエン溶液を得た。得られたＲＳ－ＺＭＳＳ［４７］のトルエン溶液を収率１００％として次工程に用いた。
同じ方法で合成したＲＳ－ＺＭＳＳ［４７］を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.37-7.27 (br m, 5H), 5.10-4.98 (m, 2H), 4.58-4.22 (br m, 4H), 3.84 (dt, 1H, J = 45.6, 8.1 Hz), 3.48-3.33 (br m, 1H), 3.17-3.10 (m, 6H), 2.81-2.74 (br m, 1H), 2.22-2.12 (m, 2H)
MS: m/z = 436 [M+H]+
同じ方法で合成したＲＳ－ＺＭＳＳ［４７］を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.37-7.27 (br m, 5H), 5.10-4.98 (m, 2H), 4.58-4.22 (br m, 4H), 3.84 (dt, 1H, J = 45.6, 8.1 Hz), 3.48-3.33 (br m, 1H), 3.17-3.10 (m, 6H), 2.81-2.74 (br m, 1H), 2.22-2.12 (m, 2H)
MS: m/z = 436 [M+H]+
［実施例５０］ＳＲ－ＺＭＤＢ（化合物［２８］）の製造
窒素雰囲気下、ＲＳ－ＺＭＳＳ［４７］のトルエン溶液（２３．７ｍｍｏｌ相当）にトルエン（５５ｍＬ）を加え、室温でベンジルアミン（１７．８ｇ）を滴下し、滴下ロートをトルエン（９．２ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。この反応混合液を、室温で約１時間、５５℃から６５℃で約３時間、次いで７０℃から８０℃で約６時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却した後、１０％ＮａＣｌ（２８ｍＬ）を滴下し、室温で約３０分間撹拌した。反応混合液にトルエン（３７ｍＬ）を添加した後撹拌し、有機層を分取した。得られた有機層を１０％食塩水（１８ｍＬ）と酢酸（２．８４ｇ）の溶液で２回、１０％食塩水（１１ｍＬ）で１回、順次洗浄した。減圧下にて残渣が半量になるまで有機層の溶媒を留去した後、濃縮残渣に室温で無水酢酸（１．４５ｇ）を加えて約３時間撹拌した。反応混合液に硫酸水素カリウム（３．８７ｇ）と水（９２ｍＬ）の溶液を室温で滴下し、撹拌した後、水層を分取した。得られた水層をトルエン（１８ｍＬ）で洗浄した後、室温にてトルエン（７３ｍＬ）と重曹（６．５６ｇ）を順次添加し撹拌した。有機層を分取し、得られた有機層を１０％食塩水（１１ｍＬ）で洗浄した。有機層に硫酸マグネシウム（２．７５ｇ）を添加して撹拌した後、硫酸マグネシウムを濾過した。濾過残渣をトルエン（１８ｍＬ）にて洗浄し、濾液と洗浄液を合わせて減圧下にて溶媒を留去した。濃縮残渣にトルエン（４４ｍＬ）を加え、ＳＲ－ＺＭＤＢ［２８］のトルエン溶液を得た。ＳＲ－ＺＭＤＢ［２８］のトルエン溶液を収率１００％として次工程へ用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35-7.20 (m, 10H), 5.08 (d, 2H, J = 23.6 Hz), 3.94 (q, 1H, J = 7.9 Hz), 3.73-3.42 (br m, 2H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.05 (dd, 1H, J = 19.7, 9.5 Hz), 2.79 (dt, 1H, J = 69.6, 6.1 Hz), 2.57-2.32 (br m, 4H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.09 (d, 3H, J = 6.9 Hz)
MS: m/z = 351 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35-7.20 (m, 10H), 5.08 (d, 2H, J = 23.6 Hz), 3.94 (q, 1H, J = 7.9 Hz), 3.73-3.42 (br m, 2H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.05 (dd, 1H, J = 19.7, 9.5 Hz), 2.79 (dt, 1H, J = 69.6, 6.1 Hz), 2.57-2.32 (br m, 4H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.09 (d, 3H, J = 6.9 Hz)
MS: m/z = 351 [M+H]+
本発明に係る化合物は、化合物Ａ（化合物［１７］）を製造するための合成中間体として有用である。また、本発明に係る製造方法は、化合物Ａ（化合物［１７］）を良好な化学純度および光学純度で安定的に製造する方法を提供する。さらに、本発明に係る製造方法は、化合物Ａ（化合物［１７］）を良好な収率で安定的に製造することができることから工業的な大量合成法として有用である。本発明に係る化合物Ａ（化合物［１７］）の合成中間体の製造方法は、化合物Ａ（化合物［１７］）の合成中間体であるＲＲ－ＭＤＤＯ及びＳＲ－ＭＤＢＮ－ＤＳＵを良好な化学純度及び光学純度で安定的に製造する方法を提供する。
Claims (43)
- 式［１３］
（１）式［１３］の化合物又はその塩からベンジルを除去することにより式［１４］
（２）式［１４］の化合物又はその塩をシアノアセチル化することにより式［１７］の化合物又はその塩を得る工程。 - 式［１０］
- 式［１０］の化合物に有機酸を添加することにより式［１０］の化合物の有機酸との塩を得る工程をさらに含む、請求項２に記載の方法。
- 有機酸との塩が二コハク酸塩、シュウ酸塩又はヘミシュウ酸塩である、請求項２又は３に記載の方法。
- 有機酸との塩がヘミシュウ酸塩である、請求項２又は３に記載の方法。
- 式［９］
- 還元が酸及び水素化アルミニウムリチウムの存在下で行われる、請求項６に記載の方法。
- 式［８ａ］
の化合物からフタロイルを除去することにより式［９］の化合物を得る工程をさらに含む、請求項６又は７に記載の方法。 - 式［１６ａ］
の化合物からホルミルを除去することにより式［９］の化合物を得る工程をさらに含む、請求項６又は７に記載の方法。 - 式［７］
- 式［７］
- 式［６］
- 塩基がリチウムヘキサメチルジシラジドである、請求項１２に記載の方法。
- 式［２７ａ］
の化合物を環化させることにより式［９］の化合物を得る工程をさらに含む、請求項６に記載の方法。 - 式［２６ａ］
の化合物又はその塩と式［５］
- 式［４］
- 式［２５ａ］
の化合物又はその塩とベンズアルデヒドを反応させることにより式［２６ａ］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、請求項１５又は１６に記載の方法。 - 式［２４ａ］
の化合物又はその塩をエステル化することにより式［２５ａ］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、請求項１７に記載の方法。 - 式［３１］
（１）式［３１］の化合物又はその有機酸との塩と式［１２］
（２）式［１４］の化合物又はその塩をシアノアセチル化することにより式［１７］の化合物又はその塩を得る工程。 - 式［３１］の化合物に有機酸を添加することにより式［３１］の化合物の有機酸との塩を得る工程をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
- 有機酸との塩が二コハク酸塩又はシュウ酸塩である、請求項１９又は２０に記載の方法。
- 式［２８］
- 式［２８］の化合物に有機酸を添加することにより式［２８］の化合物の有機酸との塩を得る工程をさらに含む、請求項２２に記載の方法。
- 式［２８］の化合物の有機酸との塩がシュウ酸塩である、請求項２２又は２３に記載の方法。
- 式［１３］
- 式［１０］
- 有機酸との塩が二コハク酸塩、シュウ酸塩又はヘミシュウ酸塩である、請求項２６に記載の塩。
- 有機酸との塩がヘミシュウ酸塩である、請求項２６に記載の塩。
- 式［１０］
- 式［９］
- 式［９］
- 式［８ａ］
の化合物。 - 式［１６ａ］
の化合物。 - 式［７］
- 式［６］
- 式［２７ａ］
の化合物。 - 式［２６ａ］
の化合物又はその塩。 - 式［２５ａ］
の化合物又はその塩。 - 式［２４ａ］
の化合物又はその塩。 - 式［３１］
- 有機酸との塩が二コハク酸塩又はシュウ酸塩である、請求項４０に記載の塩。
- 式［２８］
- 有機酸との塩がシュウ酸塩である、請求項４２に記載の塩。
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BR112019012688-0A BR112019012688A2 (pt) | 2016-12-21 | 2017-12-20 | método para produção de derivado de 7h-pirrol[2,3-d]pirimidina e intermediário sintético do mesmo |
| AU2017384317A AU2017384317C1 (en) | 2016-12-21 | 2017-12-20 | PROCESS FOR PREPARING 7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES AND SYNTHETIC INTERMEDIATES THEREOF |
| EP17885424.6A EP3560932A4 (en) | 2016-12-21 | 2017-12-20 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 7H-PYRROLO [2,3-D] PYRIMIDINE DERIVATIVES AND SYNTHETIC INTERMEDIATE THEREOF |
| RU2019122691A RU2776802C2 (ru) | 2016-12-21 | 2017-12-20 | Способ получения производных 7h-пирроло[2,3-d]пиримидина и промежуточных продуктов для их синтеза |
| CN201780086625.6A CN110300756B (zh) | 2016-12-21 | 2017-12-20 | 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法及其合成中间体 |
| CN202410021834.4A CN117865992A (zh) | 2016-12-21 | 2017-12-20 | 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法及其合成中间体 |
| MX2019007542A MX2019007542A (es) | 2016-12-21 | 2017-12-20 | Proceso para la preparación de derivados de 7h-pirrolo [2, 3-d] pirimidina y sus intermedios sintéticos. |
| CA3047891A CA3047891A1 (en) | 2016-12-21 | 2017-12-20 | Process for preparing 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and synthetic intermediates thereof |
| JP2018518551A JP6434678B2 (ja) | 2016-12-21 | 2017-12-20 | ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその合成中間体 |
| US16/470,888 US11673900B2 (en) | 2016-12-21 | 2017-12-20 | Process for preparing 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and synthetic intermediates thereof |
| KR1020197020824A KR102546513B1 (ko) | 2016-12-21 | 2017-12-20 | 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체의 제조 방법 및 그의 합성 중간체 |
| IL288080A IL288080B2 (en) | 2016-12-21 | 2017-12-20 | A process for the preparation of H7-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives and their artificial intermediates |
| IL267385A IL267385B2 (en) | 2016-12-21 | 2019-06-16 | A process for the preparation of h7-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives and their artificial intermediates |
| AU2022203506A AU2022203506B2 (en) | 2016-12-21 | 2022-05-24 | PROCESS FOR PREPARING 7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES AND SYNTHETIC INTERMEDIATES THEREOF |
| US18/136,661 US20240140967A1 (en) | 2016-12-21 | 2023-04-19 | PROCESS FOR PREPARING 7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES AND SYNTHETIC INTERMEDIATES THEREOF |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2016247607 | 2016-12-21 | ||
| JP2016-247607 | 2016-12-21 |
Related Child Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| US16/470,888 A-371-Of-International US11673900B2 (en) | 2016-12-21 | 2017-12-20 | Process for preparing 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and synthetic intermediates thereof |
| US18/136,661 Continuation US20240140967A1 (en) | 2016-12-21 | 2023-04-19 | PROCESS FOR PREPARING 7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES AND SYNTHETIC INTERMEDIATES THEREOF |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2018117152A1 true WO2018117152A1 (ja) | 2018-06-28 |
Family
ID=62627423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/JP2017/045729 WO2018117152A1 (ja) | 2016-12-21 | 2017-12-20 | ７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその合成中間体 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11673900B2 (ja) |
| EP (1) | EP3560932A4 (ja) |
| JP (2) | JP6434678B2 (ja) |
| KR (1) | KR102546513B1 (ja) |
| CN (2) | CN110300756B (ja) |
| AU (2) | AU2017384317C1 (ja) |
| BR (1) | BR112019012688A2 (ja) |
| CA (1) | CA3047891A1 (ja) |
| IL (2) | IL288080B2 (ja) |
| MX (1) | MX2019007542A (ja) |
| TW (2) | TWI816651B (ja) |
| WO (1) | WO2018117152A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111560021A (zh) * | 2020-06-30 | 2020-08-21 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 一种德高替尼中间体及其制备方法 |
| US10822354B2 (en) | 2015-07-07 | 2020-11-03 | Japan Tobacco Inc. | Method for producing 7h-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidine derivative and intermediate thereof |
| US11673900B2 (en) | 2016-12-21 | 2023-06-13 | Japan Tobacco Inc. | Process for preparing 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and synthetic intermediates thereof |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111574540B (zh) * | 2020-06-30 | 2023-08-29 | 云南华派医药科技有限公司 | 一种德高替尼的制备方法 |
| CN111606929B (zh) * | 2020-06-30 | 2023-07-07 | 中瀚(齐河县)生物医药科技有限公司 | 德高替尼的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010504351A (ja) * | 2006-09-22 | 2010-02-12 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | バソプレッシン拮抗薬として使用されるスピロベンズアゼピン類 |
| WO2011013785A1 (ja) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | 日本たばこ産業株式会社 | 含窒素スピロ環化合物及びその医薬用途 |
| JP2016512195A (ja) * | 2013-03-05 | 2016-04-25 | セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー | ネプリライシン阻害剤 |
| WO2017006968A1 (ja) * | 2015-07-07 | 2017-01-12 | 日本たばこ産業株式会社 | ７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその中間体 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7662960B2 (en) | 2001-04-26 | 2010-02-16 | Choongwae Pharma Corporation | Beta-strand mimetics and method relating thereto |
| WO2004108731A1 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-16 | Choongwae Pharma Corporation | Beta-strand mimetics and method relating thereto |
| US7230119B2 (en) | 2004-08-25 | 2007-06-12 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of substituted pyrrolidine derivatives and intermediates |
| MX2013008257A (es) | 2011-01-19 | 2013-08-12 | Galapagos Nv | Derivados de azetidina utiles para el tratamiento de enfermedades metabolicas e inflamatorias. |
| CN103570601B (zh) | 2012-07-20 | 2016-03-30 | 重庆博腾制药科技股份有限公司 | 一种光学活性药物中间体的制备方法 |
| JP6500634B2 (ja) * | 2015-06-24 | 2019-04-17 | 株式会社Ihi | 溶接装置及び溶接方法 |
| TWI816651B (zh) | 2016-12-21 | 2023-10-01 | 日商日本煙草產業股份有限公司 | 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的製造方法及其合成中間體 |
| US11339181B2 (en) * | 2016-12-21 | 2022-05-24 | Japan Tobacco Inc. | Crystalline forms of a Janus kinase inhibitor |
-
2017
- 2017-12-20 TW TW106144830A patent/TWI816651B/zh active
- 2017-12-20 US US16/470,888 patent/US11673900B2/en active Active
- 2017-12-20 MX MX2019007542A patent/MX2019007542A/es unknown
- 2017-12-20 AU AU2017384317A patent/AU2017384317C1/en active Active
- 2017-12-20 KR KR1020197020824A patent/KR102546513B1/ko active IP Right Grant
- 2017-12-20 EP EP17885424.6A patent/EP3560932A4/en active Pending
- 2017-12-20 CA CA3047891A patent/CA3047891A1/en active Pending
- 2017-12-20 JP JP2018518551A patent/JP6434678B2/ja active Active
- 2017-12-20 CN CN201780086625.6A patent/CN110300756B/zh active Active
- 2017-12-20 WO PCT/JP2017/045729 patent/WO2018117152A1/ja unknown
- 2017-12-20 TW TW112133483A patent/TW202400613A/zh unknown
- 2017-12-20 BR BR112019012688-0A patent/BR112019012688A2/pt active Search and Examination
- 2017-12-20 IL IL288080A patent/IL288080B2/en unknown
- 2017-12-20 CN CN202410021834.4A patent/CN117865992A/zh active Pending
-
2018
- 2018-09-28 JP JP2018185491A patent/JP7098496B2/ja active Active
-
2019
- 2019-06-16 IL IL267385A patent/IL267385B2/en unknown
-
2022
- 2022-05-24 AU AU2022203506A patent/AU2022203506B2/en active Active
-
2023
- 2023-04-19 US US18/136,661 patent/US20240140967A1/en active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010504351A (ja) * | 2006-09-22 | 2010-02-12 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | バソプレッシン拮抗薬として使用されるスピロベンズアゼピン類 |
| WO2011013785A1 (ja) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | 日本たばこ産業株式会社 | 含窒素スピロ環化合物及びその医薬用途 |
| JP2016512195A (ja) * | 2013-03-05 | 2016-04-25 | セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー | ネプリライシン阻害剤 |
| WO2017006968A1 (ja) * | 2015-07-07 | 2017-01-12 | 日本たばこ産業株式会社 | ７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその中間体 |
Non-Patent Citations (8)
| Title |
|---|
| BANKOWSKI, KRZYSZTOF ET AL.: "Synthesis, biological activity and resistance to proteolytic digestion of new cyclic dermorphin/deltorphin analogues", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 63, 19 February 2013 (2013-02-19), pages 457 - 467, XP029233981, ISSN: 0223-5234, DOI: 10.1016/j.ejmech.2013.02.019 * |
| DROUILLAT, BRUNO ET AL.: "Insight into the Regioselectivity of Nucleophilic Ring-Opening of Azetidinium Ions Containing Quaternary Carbon Atoms", EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 2012, no. 30, 7 September 2012 (2012-09-07), pages 6005 - 6012, XP055605878, ISSN: 1099-0690, DOI: 10.1002/ejoc.201200890 * |
| KUNZ, WALTER ET AL.: "91. Bildung von 4-, 5-und 6gliedrigen Heterocyclen durch ambidoselektive Ringschlusse von Enolat-Ionen", HELVETICA CHIMICA ACTA, vol. 62, no. 3, 1 January 1979 (1979-01-01), pages 872 - 881, XP055613274 * |
| LOH, T. -P. ET AL.: "A remote substituent as a control element in indium-mediated allylation reactions in aqueous media: highly diastereoselective synthesis of 1, 3-amino alcohols", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 41, no. 33, 2000, pages 6511 - 6515, XP004215096, ISSN: 0040-4039, DOI: 10.1016/S0040-4039(00)01040-6 * |
| MAJER, ZSUZSANNA ET AL.: "Spirobis [2-pyrrolidinones] . II. Synthesis and absolute configuration of 1, 7-diazaspiro[4,4]nonane-2, 6-dione", COLLECTION OF CZECHOSLOVAK CHEMICAL COMMUNICATIONS, vol. 47, no. 3, 1982, pages 950 - 960, XP055605862, ISSN: 0366-547X, DOI: 10.1135/cccc19820950 * |
| NUNEZ-VILLANUEVA, DIEGO ET AL.: "Quaternary a, alpha-2-Oxoazepane a-Amino Acids: Synthesis from Ornithine-Derived beta-Lactams and Incorporation into Model Dipeptides", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY- JOC, vol. 76, no. 16, 30 June 2011 (2011-06-30), pages 6592 - 6603, XP055605874, ISSN: 0022-3263, DOI: 10.1021/jo200894d·Source: * |
| STACY, DM ET AL.: "Synthesis and biological evaluation of triazole-containing N-acyl homoserine lactones as quorum sensing modulators", ORG BIOMOL CHEM., vol. 11, no. 6, 14 February 2013 (2013-02-14), pages 938 - 954, XP055094516, DOI: 10.1039/C2OB27155A |
| VAN NISPEN, J. W. ET AL.: "Synthesis and biological activities of two ACTH-analogues containing L-norarginine in position 8", INTERNATIONAL JOURNAL OF PEPTIDE & PROTEIN RESEARCH, vol. 9, no. 3, March 1977 (1977-03-01), pages 193 - 202, XP055605866, ISSN: 0367-8377 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10822354B2 (en) | 2015-07-07 | 2020-11-03 | Japan Tobacco Inc. | Method for producing 7h-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidine derivative and intermediate thereof |
| US11673900B2 (en) | 2016-12-21 | 2023-06-13 | Japan Tobacco Inc. | Process for preparing 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and synthetic intermediates thereof |
| CN111560021A (zh) * | 2020-06-30 | 2020-08-21 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 一种德高替尼中间体及其制备方法 |
| CN111560021B (zh) * | 2020-06-30 | 2023-05-26 | 上海鲲博玖瑞医药科技发展有限公司 | 一种德高替尼中间体及其制备方法 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6434678B2 (ja) | ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその合成中間体 | |
| JP6871856B2 (ja) | ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその中間体 | |
| JP6359791B1 (ja) | ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその共結晶 | |
| AU2015414743B2 (en) | Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof | |
| RU2776802C2 (ru) | Способ получения производных 7h-пирроло[2,3-d]пиримидина и промежуточных продуктов для их синтеза |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2018518551 Country of ref document: JP Kind code of ref document: A |
|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 17885424 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 3047891 Country of ref document: CA |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| REG | Reference to national code |
Ref country code: BR Ref legal event code: B01A Ref document number: 112019012688 Country of ref document: BR |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2017384317 Country of ref document: AU Date of ref document: 20171220 Kind code of ref document: A |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 20197020824 Country of ref document: KR Kind code of ref document: A |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2017885424 Country of ref document: EP Effective date: 20190722 |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 112019012688 Country of ref document: BR Kind code of ref document: A2 Effective date: 20190619 |