BR112019012688A2 - método para produção de derivado de 7h-pirrol[2,3-d]pirimidina e intermediário sintético do mesmo - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a um método para produção de um derivado de 7h-pirrol[2,3-d]pirimidina que é útil como um agente inibidor de janus cinase (jak); um intermediário do mesmo; e um método para produção do intermediário. é provido um método para produção de 3-[(3s,4r)-3-metil-6-(7h-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,6-diazaespiro [3.4] octan-1-il]-3-oxopropanonitrila) usando um ácido orgânico de (3s,4r)-1-benzil-3-metil-1,6-diazaespiro[3,4]octano e um sal do mesmo.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para MÉTODO PARÂ PRODUÇÃO DE DERIVADO DE 7H-PIRROL[2,3~d]PIRIMIDINA E INTERMEDIÁRIO SINTÉTICO DO MESMO.
CAMPO DA TÉCNICA [0001 ] A presente invenção refere-se a processo para preparação de derivados de 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina que são úteis como um inibidor de Janus cinase (JAK), intermediários sintéticos dos mesmos e processo para preparação dos intermediários.
TÉCNICA ANTERIOR [0002] JAK é um membro de uma família de proteína citosina cinase citoplásmica e inclui, por exemplo, JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2.
[0003] A Literatura de Patente 1 revela Composto A (Composto [17]: 3-[(3S,4R)-3-metil-6-(7/7-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,6-diazaespiro[3.4] octan-1-il]~3~oxopropanonitrila) que é útil como um inibidor de JAK.
LISTA DE CITAÇÃO
LITERATURA DE PATENTE [0004] LPT 1 WO 2011/013785
LITERATURA DE NÃO PATENTE [0005] LNP 1 STACY, D.M. e outros. Synthesis and biological evaluation of triazole-containing N-acyl homoserine lactones as quorum sensing modulators. Org Biomol Chem. Fev 14 2013, Vol.11, No.6, páginas 938-954.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0006] A presente invenção provê processos para preparação de derivados de 7H-pírrol[2,3-d]pirimidina que são úteis como um inibidor de JAK, intermediários sintéticos dos derivados e processos para preparação dos intermediários sintéticos.
[0007] A presente invenção inclui a modalidade que segue:
[0008] Um processo para preparação de um composto de fórmula [17]:
Petição 870190056675, de 19/06/2019, pág. 35/225
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[Quím. 1] [17] ou seu sal com uso de um composto de fórmula [13]:
[Quím. 2]
Χ»*··|—N ou seu sal, compreendendo as etapas que seguem:
(1) a benzíla é removida do composto de fórmula [13] ou seu sal para prover um composto de fórmula [14]:
[Quím. 3] [14] ou seu sal, e (2) o composto de fórmula [14] ou seu sal é reagido com um composto de fórmula[18]:
[Quím. 4] [18] ch3 para prover o composto de fórmula [17] ou seu sal.
Petição 870190056675, de 19/06/2019, pág. 36/225
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BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0009] A Fig. 1 mostra um registro múltiplo para padrão de difração de raios X em pó de BALB-HC [3]. Intensidade de difração (cps: contagens por segundo) é mostrada no eixo vertical e ângulo de difração 2Θ (°) é mostrado no eixo horizontal.
[0010] A Fig, 2 mostra um registro múltiplo para padrão de difração de raios X em pó de RR-MDDO [9], Intensidade de difração (cps: contagens por segundo) é mostrada no eixo vertical e ângulo de difração 2Θ (°) é mostrado no eixo horizontal.
[0011] A Fig. 3 mostra resultados analíticos de HPLC para um RRMDDO bruto [9] no Exemplo 3. Absorbância (AU) é mostrada no eixo vertical e tempo de retenção (min) é mostrado no eixo horizontal.
[0012] A Fig. 4 mostra resultados analíticos de HPLC para RRMDDO [9] obtido através da etapa de recristalização no Exemplo 3. Absorbância (AU) é mostrada no eixo vertical e tempo de retenção (min) é mostrado no eixo horizontal.
[0013] A Fig. 5 mostra um registro múltiplo para padrão de difração de raios X em pó de SR-MDBN-DSU [11-1]. Intensidade de difração (cps: contagens por segundo) é mostrada no eixo vertical e ângulo de difração 2Θ (°) é mostrado no eixo horizontal.
[0014] A Fig. 6 mostra resultados analíticos de HPLC para composto [21] obtido a partir de um SR-MDBN bruto [10] obtido no Exemplo 8 - Etapa 1. Absorbância (AU) é mostrada no eixo vertical e tempo de retenção (min) é mostrado no eixo horizontal.
[0015] A Fig. 7 mostra resultados analíticos de HPLC para composto [21] obtido a partir de SR-MDBN-DSU [11-1] obtido através da etapa de cristalização do Exemplo 8 - Etapa 2. Absorbância (AU) é mostrada no eixo vertical e tempo de retenção (min) é mostrado no eixo horizontal.
Petição 870190056675, de 19/06/2019, pág. 37/225
4/177 [0016] A Fig. 8 mostra uma curva de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para monossuccinato de SR-MDBN obtido no Exemplo 8-2. [0017] A Fig. 9 mostra resultados analíticos de HPLC para SRMDBN-DSU bruto [11-1] obtido no Exemplo 9. Absorbância (AU) é mostrada no eixo vertical e tempo de retenção (min) é mostrado no eixo horizontal.
[0018] A Fig. 10 mostra resultados analíticos de HPLC para SRMDBN-DSU [11-1] obtido através da etapa de purificação no Exemplo 9. Absorbância (AU) é mostrada no eixo vertical e tempo de retenção (min) é mostrado no eixo horizontal.
[0019] A Fig. 11 mostra um registro múltiplo para padrão de difração de raios X em pó de 1-etanolato de Composto A (Composto [17]). Intensidade de difração (cps: contagens por segundo) é mostrada no eixo vertical e ângulo de difração 2Θ (°) é mostrado no eixo horizontal.
[0020] A Fig. 12 mostra uma curva de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para um cocristal (2:1, razão molar) (Composto [33]) de Composto A (Composto [17]) com 3,5-dimetilpirazol como um cristalsemente.
[0021] A Fig. 13 mostra um registro múltiplo para padrão de difração de raios X em pó de um cocristal (2:1, razão molar) (Composto [33]) de Composto A (Composto [17]) com 3,5-dimetilpirazol como um cristalsemente. Intensidade de difração (cps: contagens por segundo) é mostrada no eixo vertical e ângulo de difração 2Θ (°) é mostrado no eixo horizontal.
[0022] A Fig. 14 mostra uma curva de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para um cocristal (2:1, razão molar) (Composto [33]) de Composto A (Composto [17]) com 3,5-dimetilpirazol.
[0023] A Fig. 15 mostra um registro múltiplo para padrão de difração de raios X em pó de um cocristal (2:1, razão molar) (Composto [33]) de
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Composto A (Composto [17]) com 3,5-dimetiipirazoi. Intensidade de difração (cps: contagens por segundo) é mostrada no eixo vertical e ângulo de difração 2Θ (°) é mostrado no eixo horizontal.
DESCRIÇÃO DE MODALIDADES [0024] As definições dos termos aqui são como abaixo.
[0025] Um composto de fórmula [17] pode ser, por exemplo, referido como Composto [17] aqui.
[0026] Exemplos de halogênio incluem flúor, cloro, bromo e iodo.
[0027] Ci-4alquila refere-se a uma alquila de cadeia reta ou ramificada de 1 a 4 carbonos e inclui, por exemplo, metila, etiia, propila, isobutila, butila, isobutiia, sec-butila ou terc-butiia.
[0028] Sais de compostos podem ser quaisquer sais se tais sais puderem ser formados com o composto da presente invenção e incluem, por exemplo, sais com ácidos inorgânicos, sais com ácidos orgânicos, sais com bases inorgânicas, sais com bases orgânicas, sais com aminoácidos.
[0029] Os ácidos inorgânicos incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico. Um ácido inorgânico preferido é ácido clorídrico.
[0030] Os ácidos orgânicos incluem, por exemplo, ácido oxálico, ácido malônico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido tereftálico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido glucônico, ácido ascórbico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossuifônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido 10-canforsulfônico. Ácidos orgânicos preferidos são ácido oxálico, ácido L-tartárico, ácido D-tartárico, ácido succínico, ácido (+)-lO-canforsulfônico e ácido (-)- 10-canforsulfônico. Ácidos orgânicos mais preferidos são ácido oxálico, ácido succínico, ácido L-tartárico, ácido D-tartárico, ácido (+)-lO-canforsulfônico.
[0031] Os sais com bases inorgânicas incluem, por exemplo, sai de
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6/177 sódio, sal de potássio, sal de cálcio, sal de magnésio, sal de amônio.
[0032] As bases orgânicas incluem, por exemplo, metilamina, dietilamina, trimetilamina, trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilenodiamina, tris(hidroximet!l)metilamina, dicicloexilamina, Ν,Ν-dibenziletHenodiamina, guanidina, piridina, picolina, colina, cinchonina, meglumina.
[0033] Os aminoácidos incluem, por exemplo, lisina, arginina, ácido aspártico, ácido glutâmico.
[0034] De acordo com métodos conhecidos, o composto da presente invenção pode ser reagido com bases inorgânicas, bases orgânicas, ácidos inorgânicos, ácidos orgânicos ou aminoácidos para prover sais do composto da presente invenção.
[0035] O agente de cloração inclui, por exemplo, cloreto de tionila, cloreto de oxalila, cloreto de fosforila. Um agente de cloração preferido é cloreto de tionila.
[0036] O composto ou seu sal da presente invenção pode existir como seu solvato.
[0037] O solvato é um composto onde uma molécula de um solvente coordena com o composto ou seu sal da presente invenção e inclui um hidrato. O solvato preferido é um solvato farmaceuticamente aceitável e inclui, por exemplo, um hidrato, um etanolato, um solvato com DMSO, um 1-propanolato, um 2-propanolato, um solvato com clorofórmio, um solvato com dioxana, um solvato com anisol, um solvato com acetona, um solvato com etilenoglicol ou um solvato com dimetilacetamida do composto ou seu sal da presente invenção.
[0038] De acordo com métodos conhecidos, um solvato do composto ou seu sal da presente invenção pode ser obtido.
[0039] O composto da presente invenção pode existir como um tautômero. Em tal caso, o composto da presente invenção pode existir como um tautômero único ou uma mistura de tautômeros individuais.
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7/177 [0040] O composto da presente invenção pode ter uma ligação dupla carbono-carbono. Em tal caso, o composto da presente invenção pode existir como forma E, forma Z ou uma mistura de forma E e forma Z.
[0041] O composto da presente invenção pode existir como um estereoisômero a ser identificado como um isômero cis/trans. Em tal caso, o composto da presente invenção pode existir como uma forma cis, forma trans ou uma mistura de uma forma cis e uma forma trans.
[0042] O composto da presente invenção pode ter um ou mais átomos de carbono assimétricos. Em tal caso, o composto da presente invenção pode existir como um enantiômero único, um diastereômero único, uma mistura de enantiômeros ou uma mistura de diastereômeros. [0043] O composto da presente invenção pode existir como um atropisômero. Em tal caso, o composto da presente invenção pode existir como um atropisômero único ou uma mistura de atropisômeros individuais.
[0044] O composto da presente invenção pode incluir simultaneamente várias características estruturais causando os isômeros acima. O composto da presente invenção pode incluir os isômeros acima em quaisquer razões.
[0045] Na ausência de outras referências tal como comentário e similar, as fórmulas, estruturas químicas e nomes de compostos indicados no presente pedido sem especificação da estereoquímica dos mesmos compreendem todos os isômeros mencionados acima que possam existir.
[0046] A ligação química mostrada em uma linha ondulada representa que o composto é uma mistura de estereoisômeros ou qualquer um dos estereoisômeros. Por exemplo, um composto de fórmula [6]:
[Quím. 5]
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representa uma mistura de fórmulas [6-1] e [6-2]:
[Quím. 6]
[6-1] [6-2] ou qualquer um dos compostos, [0047] Uma mistura diastereomérica pode ser separada em cada diastereômero através de um método convencional tal como cromatografia ou cristalização. Cada diastereômero pode ser também obtido usando um material de partida estereoquimicamente puro ou através de um método sintético usando uma reação estereosseletiva.
[0048] Uma separação de mistura enantiomérica em cada enantiômero único pode ser realizada através de métodos bem conhecidos no campo.
[0049] Por exemplo, de acordo com um método padrão tal como cristalização fracional ou cromatografia, um diastereômero com uma razão isomérica maior ou um diastereômero único substancialmente puro pode ser separado de uma mistura diastereomérica que é formada através de reação de uma mistura enantiomérica com um auxiliar quiral que é um enantiômero substancialmente puro. O diastereômero separado pode ser convertido no enantiômero desejado através da remoção do auxiliar quiral adicional em uma reação de divagem.
[0050] O enantiômero desejado pode ser também obtido através de
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9/177 separação direta de uma mistura enantiomérica através de uma cromatografia usando uma fase sólida quiral bem conhecida no campo.
[0051 ] Altemativamente, o enantiômero desejado pode ser também obtido usando um material de partida opticamente ativo substancialmente puro ou através de uma síntese estereosseletiva usando um auxiliar quiral ou um catalisador assimétrico para um intermediário sintético proquiral, isto é, indução assimétrica.
[0052] Uma configuração absoluta pode ser determinada através de análise de cristal de raios X de um produto final cristalino ou intermediário sintético. Se necessário, uma configuração absoluta pode ser determinada usando um produto final cristalino ou intermediário sintético derivatízado com um reagente tendo um centro assimétrico do qual uma configuração estérica é conhecida. A configuração aqui foi especificada através de análise de cristal de raios X de um cloroformato cristalino de Composto [17], [0053] O composto da presente invenção pode ser cristalino ou amorfo.
[0054] O composto da presente invenção pode ser marcado com um ísótopo incluindo 3H, 14C, 35S.
[0055] Processos para preparação do composto da presente invenção ou seu sal ou um solvato do mesmo são ilustrados abaixo.
[0056] Em cada etapa, a reação pode ser realizada em um solvente. [0057] O composto obtido em cada etapa pode ser isolado e purificado através de um método conhecido tal como destilação, recristalização, cromatografia de coluna, se necessário, ou pode ser opcionalmente usado em uma etapa subsequente sem isolamento ou purificação.
[0058] A temperatura ambiente aqui representa uma condição onde uma temperatura não é controlada, e inclui 1o C a 40° C como uma modalidade. A temperatura de reação pode incluir a temperatura como descrito ± 5o C, preferivelmente ± 2o C.
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10/177 [0059] Um exemplo de um processo para preparação do composto da presente invenção ou seu sal ou um solvato do mesmo é mostrado no Esquema 1 que segue. Especificamente, um esquema através do composto [8a] é mostrado.
[0060] No esquema, X1 é cloro ou bromo; R1 é C1-4 alquila ou benzila; X2 é halogênio; Y é um ácido; n é qualquer número de 0,5 a 2; m é qualquer número de 0,4 a 0,5.
Esquema 1 [Quím. 7]
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11/177 [Quím. 8]
[0061] Um outro exemplo do processo para preparação do composto da presente invenção ou seu sal ou solvato do mesmo é mostrado no Esquema 2 que segue. Especificamente, um esquema através do composto [16a] é mostrado.
[0062] No esquema, X1 é cloro ou bromo; R1 é C1-4 alquila ou benzila; X2 é halogênio; Y é um ácido; n é qualquer número de 0,5 a 2; e m é qualquer número de 0,4 a 0,5.
Esquema 2 [Quím. 9]
Processo para
V
Processo para Preparação 3 Eíspa 2
[6]
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[0063] Um outro exemplo do processo para preparação do composto da presente invenção ou seu sal ou um solvato do mesmo é mostrado nos Esquema 3-1 e Esquema 3-2 que seguem. Especificamente, um esquema através do composto [26a] é mostrado. No esquema, R2 é metila, etila ou benzila; R3 é metila, etila ou benzila; Y é um ácido; e n é qualquer número de 0,5 a 2.
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Esquema 3-1 [Quím. 1 1 ]
[Quím 1 2]
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Esquema 3-2 [Quím. 1 3]
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15/177 [0064] Outros exemplos do processo para preparação do composto da presente invenção ou seu sal ou um solvato do mesmo são mostrados nos Esquemas 4-1 a 6-2 que seguem. Especificamente, os esquemas através do composto [30a] são mostrados. Nos esquemas, Y é um ácido; e n é qualquer número de 0,5 a 2.
Esquema 4-1 [Quím. 1 5]
Esquema 4-2 [Quím. 1 6]
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Esquema 5-1 [Quím. 1 7]
Esquema 5-2 [Quím. 1 8]
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Esquema 6-1 [Quím. 1 9]
[Quím. 2 0]
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18/177 [0065] Seguem explicações detalhadas dos processos mostrados nos Esquemas 1 a 6-2 acima.
[Processo para preparação 1] Preparação do composto da fórmula [2] ou um sal do mesmo [Quím. 2 1 ]
em que X1 é cloro ou bromo.
[0066] O composto de fórmula [2] pode ser preparado reagindo o composto de fórmula [1a] com benzilamina na presença de uma base. Opcionalmente, 4-clorobenzilamína, 3-clorobenzilamina, 4-metoxibenzl· lamina, 3-metoxibenzilamina, 4-metilbenzilamina, 3-metilbenzilamina, benzidrilamina, trifenilmetilamina ou similar pode ser usado no lugar de benzilamina.
[0067] Exemplos do composto de fórmula [1a] incluem BBL e 3-clorodi-hidrofuran-2-ona. Um composto preferido de fórmula [1a] é BBL.
[0068] Exemplos do solvente incluem, por exemplo, THF, acetonitrile, DMF, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona e DIVISO. Um solvente preferido é acetonitríla.
[0069] Exemplos da base incluem, por exemplo, fosfato de tripotássio, carbonato de potássio e carbonato de césio. Uma base preferida é fosfato de tripotássio. A base pode ser usada, por exemplo, em uma quantidade de a partir de 2,0 a 5,0 equivalentes em relação ao composto de fórmula [1a], preferivelmente 3,0 ± 0,5 equivalente.
[0070] A temperatura de reação está na faixa de, por exemplo, temperatura ambiente e 60° C, preferivelmente 45° C ± 5o C. Uma outra
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19/177 modalidade preferida é 50° C ± 5o C.
[0071] O tempo de reação é, por exemplo, entre 5 h e 48 h, preferivelmente entre 5 h e 30 h.
[0072] O composto de fórmula [2] pode formar um sal com um ácido. [0073] O ácido inclui, por exemplo, ácidos orgânicos ou inorgânicos. [0074] Os ácidos orgânicos incluem, por exemplo, ácido oxálico, ácido malônico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido tereftálico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido glucônico, ácido ascórbico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similar.
[0075] Os ácidos inorgânicos incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico e similar. Um ácido inorgânico preferido é ácido clorídrico.
[0076] Um sal do composto de fórmula [2] é, preferivelmente, um monocloridrato.
[0077] O composto de fórmula [2] pode ser obtido como um cristal por meio de formação de um sal com um ácido inorgânico.
[0078] O sal do composto de fórmula [2] é, por exemplo, o monocloridrato, que é o cristal mostrando o padrão de difração de raios X em pó tendo pelo menos um (por exemplo, pelo menos 1,2, 3, 4 ou 5) pico em 8,5° ± 0,2°, 18,9° ± 0,2°, 21,0° ± 0,2°, 21,4° ± 0,2° ou 24,4° ± 0,2° do ângulo de difração (2Θ) medido usando radiação CuKa.
[0079] Preferivelmente, o sal do composto de fórmula [2] é o monocloridrato, que é o cristal mostrando o padrão de difração de raios X em pó tendo pelo menos um (por exemplo, pelo menos 1, 2, 3, 4 ou 5) pico em 8,5° ±0,1°, 18,9° ±0,1°, 21,0° ±0,1°, 21,4° ±0,1° ou 24,4° ±0,1° do ângulo de difração (2Θ) medido usando radiação CuKa.
[0080] Mais preferivelmente, o sal do composto de fórmula [2] é o monocloridrato, que é o cristal mostrando o padrão de difração de raios
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X em pó tendo peto menos um (por exempto, peto menos 1, 2, 3, 4 ou 5) pico 8,5° ± 0,06°, 18,9° ± 0,06°, 21,0o ± 0,06°, 21,4o ± 0,06° ou 24,4° ± 0,06° do ângulo de difração (2Θ) medido usando radiação CuKa.
[Processo para preparação 2] Preparação do composto de fórmula [22] ou um sal do mesmo [Quím. 2 2]
[2-2] [0081] O composto de fórmula [2-2] pode ser preparado reagindo o composto de fórmula [15], que pode ser sintetizado a partir de L-metionina de acordo com o método descrito na Literatura de Não Patente 1, com benzaldeído sob uma condição ácida seguido por uma redução do composto então obtido. Opcionalmente, 4-metoxibenzaldeído ou similar pode ser usado no togar de benzaldeído.
[0082] Exemplos do solvente incluem, por exempto, DMSO, DMF, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, clorofórmio e THF. Um solvente preferido é DMF.
[0083] Exemplos do ácido incluem ácido acético.
[0084] Exemplos do agente de redução incluem, por exempto, triacetoxiboroidreto de sódio e cianoboroidreto de sódio. Um agente de redução preferido é triacetoxiboroidreto de sódio. O agente de redução pode ser usado, por exempto, em uma quantidade de a partir de 1,0 a 3,0 equivalentes em relação ao composto de fórmula [15], preferivelmente 1,2 ± 0,2 equivalente.
[0085] A temperatura de reação está na faixa de, por exempto, 0o C e 60° C, preferivelmente temperatura ambiente.
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21/177 [0086] O tempo de reação é, por exemplo, entre 0,5 h e 24 h, preferivelmente entre 1 h e 5 h.
[Processo para preparação 3] Preparação do composto de fórmula [6] [Quím. 2 3]
Etapa 1 [Quím. 2 4]
CH
CH
Cl [4]
Cl [5] [0087] O composto de fórmula [5] pode ser preparado reagindo o composto de fórmula [4] com um agente de cloração.
[0088] Exemplos do solvente incluem, por exemplo, tolueno, THF, DMF, acetonitrila, um solvente misto de acetonítrila e DMF e um solvente misto de tolueno e DMF. Um solvente preferido é tolueno, acetonitrila, um solvente misto de acetonitrila e DMF ou um solvente misto de tolueno e DMF. O composto de fórmula [5] pode ser preparado sem qualquer solvente.
[0089] Exemplos do agente de cloração incluem, por exemplo, cloreto de tionila, cloreto de oxalila e cloreto de fosforila. Um agente de cloração preferido é cloreto de tionila. O agente de cloração pode ser usado, por exemplo, em uma quantidade de a partir de 0,9 a 1,5 equivalente em relação ao composto de fórmula [4], preferivelmente 0,95 a 1,15 equivalente.
[0090] A temperatura de reação pode ser opcionalmente ajustada
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22/177 com base no conhecimento comum. A temperatura de reação no caso onde cloreto de oxalila é usado como o agente de cloração está na faixa de, por exemplo, -20° C a 10° C, preferivelmente de a partir de -10° C a 0o C. A temperatura de reação no caso onde cloreto de tionila é usado como o agente de cloração está na faixa de, por exemplo, 45° C a 75° C, preferivelmente 65° C ± 5o C. Uma outra temperatura de reação preferida no caso onde cloreto de tionila é usado como o agente de cloração está na faixa de -20° C e 10° C, preferivelmente de a partir de -20° C a 0o C.
[0091] O tempo de reação é, por exemplo, entre 0,5 h e 5 h, preferivelmente entre 0,5 h e 3 h, mais preferivelmente entre 1 h e 2 h.
[0092] O composto de fórmula [5] pode ser purificado através de destilação, por exemplo, sob pressão reduzida ou pressão atmosférica, preferivelmente em pressão atmosférica.
Etapa 2 [Quím. 2 5]
[0093] O composto de fórmula [6] pode ser preparado reagindo o composto de fórmula [2] ou um sal do mesmo com o composto de fórmula [5] na presença de uma base. Nesta etapa, o composto [2-2] ou um sal do mesmo pode ser usado no lugar do composto [2] ou um sal do mesmo. Neste caso, o composto [6-2]
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23/177 [Quím. 2 6]
[θ-2] pode ser preparado.
[0094] Exemplos do solvente incluem, por exemplo, tolueno, acetato de etila, THF e qualquer solvente misto dos mesmos. Um solvente preferido é um solvente misto de tolueno e acetato de etila.
[0095] Exemplos da base incluem, por exemplo, 2,6-lutidina e N,Ndi-isopropiletilamina. Uma base preferida é 2,6-lutidina. A base pode ser usada, por exemplo, em uma quantidade de a partir de 1,0 a 5,0 equivalentes em relação ao composto de fórmula [2], preferivelmente 3,0 ± 0,5 equivalente. Ela pode ser usada, por exemplo, em uma quantidade de a partir de 2,0 a 5,0 equivalentes em relação a um sal do composto de fórmula [2], preferivelmente 4,0 ± 0,5 equivalente.
[0096] A temperatura de reação está na faixa de, por exemplo, -20° C e 20° C, preferivelmente de a partir de -10° C a 10° C.
[0097] O tempo de reação é, por exemplo, entre 1 h e 5 h, preferivelmente entre 2 h e 3 h.
[0098] O composto de fórmula [6] pode ser obtido em uma forma cristalina. Exemplos do solvente usado para cristalização incluem, por exemplo, tolueno; 2~propanol; CPME; acetato de etila; uma mistura de dois ou mais solventes selecionados de tolueno, 2-propanol, CPME e acetato de etila; um solvente misto de 2-propanol e água; e um solvente misto de tolueno, 2-propanol, CPME ou acetato de etila e heptano. Um solvente preferido é um solvente misto de tolueno e heptano ou um solvente misto de 2-propanol e heptano.
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24/177 [Processo para preparação 4] Preparação do composto de fórmula [7] [Quím. 2 7] [6] [7] [0099] O composto de fórmula [7] pode ser preparado através de uma reação de ciclização do composto de fórmula [6] na presença de uma base. Neste Processo para preparação, o composto [6-2] pode ser usado no lugar do composto [6] para preparar o composto [7], [0100] Exemplos do solvente incluem, por exemplo, THF, acetonitrila, tolueno, DMSO, DMF, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona e qualquer solvente misto dos mesmos. Um solvente preferido é DMSO, THF ou um solvente misto de tolueno e THF.
[0101] Exemplos da base incluem, por exemplo, 1,8-diazabiciclo [5.4.0]-7-undeceno, hexametildissilazida de lítio, hexametildissilazida de sódio, hexametildissilazida de potássio, di-isopropilamida de lítio, fosfato de tripotássio, carbonato de césio e terc-butilimino~tri(pirrolidino)fos~ forano. Uma base preferida é hexametildissilazida de lítio, carbonato de césio ou tripotássio de fosfato. Uma base mais preferida é hexametildissilazida de lítio.
[0102] Quando hexametildissilazida de lítio é usada como a base, a base pode ser usada, por exemplo, em uma quantidade de a partir de 0,9 a 1,2 equivalente em relação ao composto de fórmula [6], preferivelmente 1,0 ± 0,05 equivalente. A temperatura de reação está na faixa de, por exemplo, -20° C e 5o C, preferivelmente de a partir de -15° C a 0° C. O tempo de reação é, por exemplo, entre 0,5 h e 5 h, preferivelmente entre 1 h a 3 h.
[0103] Quando carbonato de césio ou fosfato de tripotássio é usado
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25/177 como a base, a base pode ser usada, por exemplo, em uma quantidade de a partir de 2,0 a 5,0 equivalentes em relação ao composto de fórmula [6], preferivelmente 3,0 ± 0,5 equivalente. A temperatura de reação está na faixa de, por exemplo, temperatura ambiente e 60° C, preferivelmente temperatura ambiente. O tempo de reação é, por exemplo, entre 10 h e 30 h, preferivelmente entre 10 h e 24 h.
[Processo para preparação 5] Preparação do composto de fórmula [9] [Quím. 2 8]
em que R1 é C1-4 alquila ou benzila; e X2 é halogênio.
[0104] O composto de fórmula [8a] pode ser preparado reagindo o composto de fórmula [7] com ftalimida de potássio, então esterificando o composto obtido usando o composto de fórmula [19a], Ftalimida de potássio pode ser usada, por exemplo, em uma quantidade de a partir de 1,0 a 2,0 equivalentes em relação ao composto de fórmula [7], preferivelmente 1,1 ± 0,05 equivalente.
[0105] Exemplos do composto de fórmula [19a] incluem, por exemplo, iodeto de metila, iodeto de etíla e brometo de benzila. Um composto
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26/177 preferido de fórmula [19a] é iodeto de etila. O composto de fórmula [19a] pode ser usado, por exemplo, 1,0 a 2,0 equivalentes em relação ao composto de fórmula [7], preferivelmente 1,3 ± 0,05 equivalente.
[0106] Exemplos do solvente incluem, por exemplo, DMF, dimetilacetamida, DMSO, N-metilpírrolidona, tolueno e qualquer solvente misto dos mesmos. Um solvente preferido é DMF, DMSO ou um solvente misto de DMSO e tolueno.
[0107] A temperatura de reação para a reação com ftalimida de potássio está na faixa de, por exemplo, 80° C a 150° C, preferivelmente de a partir de 90° Ca 115° C. Para a esterificação, a temperatura está na faixa de, por exemplo, temperatura ambiente e 80° C, preferivelmente a partir da temperatura ambiente até 60° C.
[0108] O tempo de reação para a reação com ftalimida de potássio é, por exemplo, entre 10 h e 30 h, preferivelmente entre 10 h e 24 h. Para a esterificação, o tempo de reação é, por exemplo, entre 1 h e 6 h, preferivelmente entre 4 h e 5 h. Um outro tempo de reação preferido para a esterificação é entre 1 h e 2 h.
[0109] O composto de fórmula [8a] pode ser também preparado através de isolamento do composto de fórmula [22] [Quím. 3 0]
ou um sal do mesmo, seguido por esterificação. A esterificação pode ser realizada de acordo com métodos conhecidos.
Etapa 2
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27/177 [Quím. 3 1 ]
em que R1 é C1-4 alquila ou benzila.
[0110] O composto de fórmula [9] pode ser preparado através da remoção de ftaloíla no composto de fórmula [8a], Qualquer método co nhecido pode ser usado para remoção de ftaloíla, por exemplo, o composto de fórmula [9] pode ser preparado através de reação do composto de fórmula [8a] com etilenodiamina ou dietilenotriamina.
[0111] Etilenodiamina ou dietilenotriamina pode ser usado, por exemplo, em uma quantidade de a partir de 1,0 a 10 equivalentes em relação ao composto de fórmula [8a], preferivelmente 5,0 ± 0,5 equiva lente.
[0112] Exemplos do solvente incluem, por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol e 2-metil-2-propanol. Um solvente preferido é 2-butanol.
[0113] A temperatura de reação está na faixa de, por exemplo, 60° C a 105° C, preferivelmente de a partir de 80° C a 95° C.
[0114] O tempo de reação é, por exemplo, entre 1 h e 6 h, preferivelmente entre 2 h e 5 h.
[0115] O composto de fórmula [9] pode ser obtido como um cristal por meio de recristalização. Por exemplo, o cristal do composto de fórmula [9] pode ser obtido dissolvendo o composto de fórmula [9] em CPME com aquecimento e então adicionando éter de di-isopropila à solução ou dissolvendo o composto de fórmula [9] em tolueno com aquecimento e então adicionando heptano à solução.
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28/177 [0116] A temperatura para dissolução do composto [9] em um solvente para recristalização está na faixa de, por exemplo, 40° C e 80° C. Uma temperatura preferida está na faixa de 50° C e 60° C quando CPME é usado, e na faixa de 65° C e 75° C quando tolueno é usado.
[0117] O tempo para recristalização é, por exemplo, entre 3 h e 10 h, preferivelmente entre 3 h e 5 h.
[0118] O composto de fórmula [9] é um cristal, por exemplo, mostrando o padrão de difração de raios X em pó tendo pelo menos um (por exemplo, pelo menos 1,2, 3, 4 ou 5) pico em 10,6° ± 0,2°, 16,0° ± 0,2°, 17,5° ± 0,2°, 18,3° ± 0,2° ou 19,2° ± 0,2° do ângulo de difração (2Θ) medido usando radiação CuKa.
[0119] O composto de fórmula [9] é um cristal, por exemplo, mostrando o padrão de difração de raios X em pó tendo pelo menos um (por exemplo, pelo menos 1,2, 3, 4 ou 5) pico em 10,6° ± 0,1°, 16,0° ± 0,1°, 17,5° ± 0,1°, 18,3° ± 0,1° ou 19,2° ± 0,1° do ângulo de difração (2Θ) medido usando radiação CuKa.
[0120] Mais preferivelmente, o composto de fórmula [9] é um cristal mostrando o padrão de difração de raios X em pó tendo pelo menos um (por exemplo, pelo menos 1, 2, 3, 4 ou 5) pico 10,6° ± 0,06°, 16,0° ± 0,06°, 17,5° ± 0,06°, 18,3° ± 0,06° ou 19,2° ± 0,06° do ângulo de difração (20) medido usando radiação CuKa n.
[Processo para preparação 6] Processo alternativo para preparo do composto de fórmula [9] [Quím. 3 2]
[9]
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29/177
Etapa 1 [Quím. 3 3]
H HN^O </> ® n*n(CHO)2 Rt-cA τ~~Ζ^
----- }rbCO o Mo (ií) R1 o Mo ™ ti9ai [7] [16a] em que R1 é Ci-4alquila ou benzila; e X2 é halogênio.
[0121] O composto de fórmula [16a] pode ser preparado reagindo o composto de fórmula [7] com díformilamida de sódio, e então esterificando o composto resultante usando o composto de fórmula [19a], Diformilamida de sódio pode ser usada, por exemplo, em uma quantidade de a partir de 2,0 a 5,0 equivalentes em relação ao composto de fórmula [7], preferivelmente 3,0 ± 0,5 equivalente.
[0122] Exemplos do composto de fórmula [19a] incluem, por exemplo, iodeto de metila, iodeto de etila e brometo de benzíla. Um composto preferido de fórmula [19a] é iodeto de etila. O composto de fórmula [19a] pode ser usado, por exemplo, em uma quantidade de a partir de 2,0 a 5,0 equivalentes em relação ao composto de fórmula [7], preferivelmente 3,0 ± 0,5 equivalente.
[0123] Exemplos do solvente incluem, por exemplo, DIVISO, dimetilacetamida e N-metilpirrolidona. Um solvente preferido é DMSO.
[0124] A temperatura de reação para a reação com díformilamida de sódio está na faixa de, por exemplo, 80° C e 150° C, preferivelmente 100° C ± 5o C. Para a esterificação, a temperatura está na faixa de, por exemplo, temperatura ambiente e 80° C, preferivelmente a partir da temperatura ambiente até 50° C.
[0125] O tempo de reação para a reação com dimetilformamida de sódio é, por exemplo, entre 10 h e 30 h, preferivelmente entre 10 h e 24
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h. Para a esteríficação, o tempo de reação é, por exemplo, entre 3 h e 6 h, preferivelmente entre 4 h e 5 h.
Etapa 2 [Quím. 3 4 ]
H
HN^O
em que R1 é C1-4 alquila ou benzila.
[0126] O composto de fórmula [9] pode ser preparado através da remoção de formila no composto de fórmula [16a] na presença de uma base.
[0127] Exemplos do solvente incluem, por exemplo, acetonitrila, THF, DMF, DIVISO, dimetilacetamida, DMSO e N-metilpirrolidona. Um solvente preferido é acetonitrila.
[0128] Exemplos da base incluem, por exemplo, hexametildissilazida de lítio hexametildissilazida de sódio, hexametildissilazida de potássio, di-isopropilamida de lítio, carbonato de césio, fosfato de tripotássio e terc“butilimino“tri(pirrolidino)fosforano. Uma base preferida é carbonato de césio. A base pode ser usada, por exemplo, em uma quantidade de a partir de 1,0 a 2,0 equivalentes em relação ao composto de fórmula [16a], preferivelmente 1,5 ± 0,05 equivalente.
[0129] A temperatura de reação está na faixa de, por exemplo, 0o C e 50° C, preferivelmente temperatura ambiente.
[0130] O tempo de reação é, por exemplo, entre 3 h e 6 h, preferivelmente entre 4 h e 5 h.
[Processo para preparação 7] Preparação do composto de fórmula [10]
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31/177 [Quím. 3 5]
[0131] O composto de fórmula [10] pode ser preparado através da redução do composto de fórmula [9], [0132] Exemplos do solvente incluem, por exemplo, tolueno, CPME, THF e 2~metil tetra-hidrofurano. Um solvente preferido é tolueno, THF ou uma mistura dos mesmos.
[0133] Exemplos do agente de redução incluem, por exemplo, TMDS, que é usado na presença de catalisador de trirrutênio dodecacarbonila ou catalisador de trifluormetanossulfonato de zinco e hidreto de lítio alumínio é usado na presença de um ácido. Exemplos do ácido incluem, por exemplo, ácido sulfúrico, cloreto de alumínio, cloreto de zinco e clorotrimetilsilano. Um agente de redução preferido é TMDS que é usado na presença de catalisador de trirrutênio dodecacarbonila ou hidreto de lítio alumínio que é usado na presença de clorotrimetilsilano ou cloreto de alumínio.
[Processo para preparação 7-1] O caso onde TMDS é usado na presença de um catalisador [0134] O agente de redução pode ser usado, por exemplo, em uma quantidade de a partir de 3,0 a 15,0 equivalentes em relação ao composto de fórmula [9], preferivelmente 10,0 ± 0,5 equivalente.
[0135] O catalisador pode ser usado, por exemplo, em uma quantidade de a partir de 0,05 a 0,5 equivalente em relação ao composto de fórmula [9], preferivelmente 0,1 a 0,3 equivalente.
[0136] Um aditivo pode ser ainda adicionado à reação quanto catalisador de trirrutênio de dodecacarbonila é usado. Exemplos do aditivo
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32/177 incluem, por exemplo, TMEDA e A/,A/,A/',A/-tetrametil-1 ,3-diaminopropano. Um aditivo preferido é TMEDA. O aditivo pode ser usado, por exemplo, em uma quantidade de 0,05 a 0,5 equivalente em relação ao composto de fórmula [9], preferivelmente 0,1 a 0,3 equivalente.
[0137] A temperatura de reação está na faixa de, por exemplo, 40° C a 100° C, preferivelmente de a partir de 60° C a 80° C.
[0138] O tempo de reação é, por exemplo, entre 10 h e 50 h, preferivelmente entre 35 h e 45 h.
[Processo para preparação 7-2] O caso onde hidreto de lítio alumínio é usado na presença de um ácido [0139] O agente de redução pode ser adicionado de uma vez ou em duas ou mais porções divididas. Preferivelmente, o agente de redução é adicionado em duas ou mais porções divididas.
(1) Quando o agente de redução é adicionado de uma vez, o agente de redução pode ser usado na presença de um ácido, por exemplo, em uma quantidade de a partir de 1,0 a 5,0 equivalentes em relação ao composto de fórmula [9], preferivelmente 3,0 ± 0,5 equivalente. Um ácido preferido neste caso é cloreto de alumínio ou clorotrimetilsilano. Cloreto de alumínio ou clorotrimetilsilano pode ser usado, por exemplo, em uma quantidade de a partir de 1,0 a 5,0 equivalentes em relação ao composto de fórmula [9], preferivelmente 3,0 ± 0,5 equivalente.
[0140] A temperatura de reação está na faixa de, por exemplo, temperatura ambiente e 60° C, preferivelmente de a partir de 40° C a 50° C. O tempo de reação é, por exemplo, entre 10 h e 30 h, preferivelmente entre 15 h e 24 h.
(2) Quando o agente de redução é adicionado em duas ou mais porções divididas, o agente de redução em uma primeira porção pode ser usado na presença de um ácido em uma quantidade de, por exemplo, a partir de 1,0 a 5,0 equivalentes em relação ao composto de fórmula [9], pre
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33/177 ferivelmente 2,5 ± 0,5 equivalente. Um ácido preferido neste caso é clorotrimetilsilano. Clorotrimetilsilano pode ser usado, por exemplo, em uma quantidade de a partir de 1,0 a 5,0 equivalentes em relação ao composto de fórmula [9], preferivelmente 2,5 ± 0,5 equivalente. O agente de redução em uma segunda porção pode ser usado, por exemplo, em uma quantidade de a partir de 0,3 a 3,0 equivalentes em relação ao composto de fórmula [9], preferivelmente 0,5 ± 0,1 equivalente.
[0141] A temperatura de reação está nas faixas de, por exemplo, 20° C e 10o C, preferivelmente de a partir de -20° C a 5o C, por exemplo, para a primeira porção e, por exemplo, temperatura ambiente e 60° C, preferivelmente de a partir de 40° C a 50° C, para a segunda porção. Uma outra temperatura de reação preferida para a segunda porção é de a partir de 45° C a 55° C.
[0142] O tempo de reação é, por exemplo, entre 0,5 h e 3 h, preferivelmente entre 1 h e 2 h, para a primeira porção e, por exemplo, entre 5 h e 30 h, preferivelmente entre 5 h e 24 h, para a segunda porção.
[Processo para preparação 8] Preparação de um sal de um composto de fórmula [11a] [Quim. 3 6]
em que Y é um ácido, n é qualquer número entre 0,5 a 2, por exemplo, 0,5, 1 ou 2.
[0143] O composto de fórmula [11a] pode ser preparado através da formação de um sal do composto de fórmula [10] com uso de um ácido. [0144] Exemplos do solvente incluem, por exemplo, água, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, THF e qualquer solvente misto dos mesmos. Um solvente preferido é 2-propanol.
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34/177 [0145] O ácido inclui, por exemplo, um ácido orgânico ou inorgânico.
[0146] Exemplos do ácido orgânico incluem, por exemplo, ácido oxálico, ácido malônico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido tereftálico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido glucônico, ácido ascórbico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido 10-canforsulfônico e similar. Ácidos orgânicos preferidos são ácido oxálico, ácido L-tartárico, ácido D-tartárico, ácido (+)10-canforsulfônico ou ácido (-)-10-canforsulfônico. Ácidos orgânicos mais preferidos são ácido oxálico, ácido succínico, ácido L-tartárico, ácido D-tartárico ou ácido (+)-10-canforsulfônico.
[0147] Exemplos do ácido inorgânico incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido suifúrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico e similar.
[0148] A temperatura de reação está na faixa de, por exemplo, temperatura ambiente e 80° C, preferivelmente a partir da temperatura ambiente até 70° C.
[0149] O tempo de reação é, por exemplo, entre 6 h e 15 h, preferivelmente entre 8 h e 12 h.
[0150] Exemplo do composto de fórmula [11 a] é preferivelmente um sal de dissuccinato do composto de fórmula [10], [0151] O composto de fórmula [11a] é, por exemplo, um sal de dissuccinato do composto de fórmula [10], que é um cristal mostrando o padrão de difração de raios X em pó tendo pelo menos um (por exemplo, pelo menos 1,2, 3, 4 ou 5) pico a 4,8° ± 0,1°, 11,2o ± 0,1°, 16,2° ± 0,1°, 18,1° ± 0,1° ou 20,1° ± 0,1° do ângulo de difração (2Θ) medido usando radiação CuKa.
[0152] Preferivelmente, o composto de fórmula [11a] é o sal de dissuccinato do composto de fórmula [10], que é um cristal mostrando o
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35/177 padrão de difração de raios X em pó tendo pelo menos um (por exemplo, pelo menos 1,2, 3, 4 ou 5) pico a 4,8° ± 0,1°, 11,2o ± 0,1°, 16,2° ± 0,1°, 18,1° ± 0,1° ou 20,1° ± 0,1° do ângulo de difração (2Θ) medido usando radiação CuKa.
[0153] Mais preferivelmente, o composto de fórmula [11 a] é o sal de dissuccinato do composto de fórmula [10] que é um cristal mostrando o padrão de difração de raios X em pó tendo pelo menos um (por exemplo, pelo menos 1, 2, 3, 4 ou 5) pico a 4,8° ± 0,06°, 11,2° ± 0,06°, 16,2° ± 0,06°, 18,1° ± 0,06° ou 20,1° ± 0,06° do ângulo de difração (2Θ) medido usando radiação CuKa.
[0154] Um outro exemplo do composto de fórmula [11a] é preferivelmente um sal de hemioxalato do composto de fórmula [10], [0155] O composto de fórmula [11a] pode ser purificado através de recristalização ou agitação de uma solução mista em que o composto de fórmula [11a] é suspenso em um solvente (referido como “agitação de pasta fluida” daqui em diante). Alternativamente, o composto de fórmula [11a] pode ser purificado através de recristalização e agitação de pasta fluida, qualquer que seja realizado primeiro. Uma purificação preferida é agitação de pasta fluida.
[0156] Exemplos do solvente usado para a recristalização e a agitação de pasta fluida incluem, por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, THF, tolueno e um solvente misto dos mesmos. Um solvente preferido para a recristalização é um solvente misto de metal e tolueno. Um solvente preferido para a agitação de pasta fluida é 2-propanol.
[0157] A temperatura para a agitação de pasta fluida está na faixa de, por exemplo, 0o C e 60° C, preferivelmente de a partir de 30° C a 35° C. Uma outra temperatura preferida para a agitação de pasta fluida é de a partir de 35° C a 40° C.
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36/177 [0158] O tempo para a agitação da pasta fluida é, por exemplo, entre 1 h e 15 h, preferivelmente entre 2 h e 12 h.
[Processo para preparação 9] Preparação do composto de fórmula [13] [Quím. 3 7]
Cl
[Ua] [13] [0159] O composto de fórmula [13] pode ser preparado através de condensação do composto de fórmula [11a] com 4-cloro-7H-pírrol[2,3d]pirimidina (CPPY) [12] ou seu sal na presença de uma base. O composto de fórmula [10] pode ser usado no lugar do composto de fórmula [11a]. O composto de fórmula [13] pode ser em sua forma de sal, e a formação de um sal a partir da forma livre ou da formação da forma livre a partir de um sal pode ser realizada de acordo com qualquer um dos métodos conhecidos na técnica.
[0160] Exemplos do solvente incluem, por exemplo, terc-butanol, água, etanol, metanol, 2-propanol e qualquer solvente misto dos mesmos. Um solvente preferido é um solvente misto de terc-butanol ou 2propanol e água.
[0161] Exemplos da base incluem, por exemplo, fosfatos alcalinos tais como fosfato de tripotássio, carbonatos alcalinos tais como carbonato de potássio, hidróxidos alcalinos tais como hidróxido de potássio ou uma mistura dos mesmos. Uma base preferida é fosfato de tripotássio ou uma mistura de fosfato de tripotássio e hidróxido de potássio. A base pode ser usada, por exemplo, em uma quantidade de a partir de 4,0 a 10,0 equivalentes em relação ao composto de fórmula [11a], preferivelmente 5,0 a 8,0 equivalentes.
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37/177 [0162] CPPY [12] pode ser usado, por exemplo, em uma quantidade de a partir de 0,95 a 1,10 equivalente em relação ao composto de fórmula [11a], preferivelmente 1,02 ± 0,02 equivalente.
[0163] A temperatura de reação está na faixa de, por exemplo, temperatura ambiente e 85° C, preferivelmente 80° C ± 5o C. Uma outra temperatura de reação preferida é 75° C ± 5o C.
[0164] O tempo de reação é, por exemplo, entre 1 h e 10 h, preferivelmente entre 2 h e 8 h.
[Processo para preparação 10] Preparação do composto de fórmula [14] [Quim. 3 8]
[13] μ 4] [0165] O composto de fórmula [14] pode ser preparado através da remoção do grupo de proteção (benzila) do composto de fórmula [13]. Qualquer um dos métodos conhecidos pode ser usado para a desproteção, por exemplo, o composto de fórmula [14] pode ser preparado adicionando hidrogênio ao composto de fórmula [13] na presença de um catalisador sob uma condição ácida. O composto de fórmula [13] e o composto de fórmula [14] podem estar em suas formas de sal, e a formação de um sal a partir da forma livre ou da formação da forma livre a partir de um sal pode ser realizada de acordo com qualquer um dos métodos conhecidos na técnica.
[0166] Exemplos do solvente incluem, por exemplo, terc-butanol, água, etanol, 2-propanol e qualquer solvente misto dos mesmos. Um solvente preferido é um solvente misto de terc-butanol e água ou um solvente misto de 2-propanol e água.
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38/177 [0167] Exemplos do catalisador incluem, por exemplo, paládio sobre carbono 5% (produto contendo 50% de água), paládio sobre carbono 10% (produto contendo 50% de água), paládio sobre carbono, hidróxido de paládio sobre carbono, negro de paládio e paládio em silica gel. Um catalisador preferido é paládio sobre carbono 5% (produto contendo 50% de água) ou paládio sobre carbono 10% (produto contendo 50% de água). O catalisador pode ser usado, por exemplo, em uma quantidade de a partir de 0,01 vez a 0,5 vez com relação ao peso do composto de fórmula [13], preferivelmente 0,05 vez a 0,2 vez.
[0168] Um exemplo do ácido inclui ácido acético.
[0169] Preferivelmente, a pressão do gás hidrogênio é pressão atmosférica. Pressurização em torno de 0,1 MPa pode ser aplicada.
[0170] A temperatura de reação está na faixa de, por exemplo, temperatura ambiente e 80° C, preferivelmente 55° C ± 5o C. Uma outra modalidade preferida é 50° C ± 5o C.
[0171] O tempo de reação é, por exemplo, entre 2 h e 10 h, preferivelmente entre 3 h e 8 h.
[Processo para preparação 111 Preparação do composto de fórmula [ 17] [Quim. 3 9] [0172] O composto de fórmula [17] pode ser preparado através da condensação do composto de fórmula [14] com 1-cianoacetil-3,5-dimetil-1 H-pirazol (DPCN) [18] na presença de uma base. O composto de fórmula [14] e o composto de fórmula [17] podem estarem suas formas de sal, e a formação de um sal a partir da forma livre ou da formação da
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39/177 forma livre a partir de um sal pode ser realizada de acordo com qualquer um dos métodos conhecidos na técnica.
[0173] Exemplos do solvente incluem, por exemplo, acetonitrila e THF. Um solvente preferido é acetonitrila.
[0174] Exemplos da base incluem, por exemplo, trietilamina e N;N~ di-isopropiletilamina. Uma base preferida é trietilamina.
[0175] DPCN [18] pode ser usado, por exemplo, em uma quantl· dade de a partir de 0,95 a 1,2 equivalente em relação ao composto de fórmula [17], preferivelmente 1,05 ± 0,10 equivalente.
[0176] A temperatura de reação está na faixa de, por exemplo, temperatura ambiente e 80° C, preferivelmente de a partir de 40° C a 50° C. [0177] O tempo de reação é, por exemplo, entre 1 h e 2 h, preferivelmente entre 2 h e 6 h.
[0178] Nesta reação, o composto de fórmula [17] pode ser também preparado através da condensação do composto de fórmula [14] com 1cianoacetil-3,5-dimetil-1H-pirazol (DPCN) [18] sem uso da base. Os compostos de fórmula [14] e fórmula [17] podem ser respectivamente substituídos com seus sais. Tais sais podem ser formados a partir de suas formas livres de acordo com métodos conhecidos, e vice-versa.
[0179] O solvente usado neste procedimento inclui, por exemplo, acetonitrila e tetra-hidrofurano. Um solvente preferido é acetonitrila.
[0180] DPCN pode ser usado, por exemplo, em uma quantidade de 0,95 a 1,2 equivalente em relação ao composto de fórmula [14], preferivelmente 1,05 ± 0,05 equivalente.
[0181] A temperatura de reação está na faixa de, por exemplo, temperatura ambiente e 80° C, preferivelmente de a partir de 70° C a 80° C. [0182] O tempo de reação é, por exemplo, entre 0,5 h e 12 h, preferivelmente entre 0,5 h e 6 h.
[0183] O composto de fórmula [17] pode ser preparado através da reação do composto de fórmula [14] com um composto de fórmula [35a]:
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40/177 [Quím. 4 0]
[35a] em que R4 é hidrogênio, metila ou etila ou seu sal, ao invés de l-cianoacetikS^-dimetiMH-pirazol (DPCN) [18], O composto de fórmula [14] e o composto de fórmula [17] podem estar em suas formas de sal, e a formação de tal sal a partir da forma livre ou da formação da forma livre a partir de tal sal pode ser realizada de acordo com qualquer um dos métodos conhecidos na técnica.
[0184] Quando R4 é hidrogênio, o composto de fórmula [17] pode ser preparado através de reação do composto de fórmula [14] com o composto de fórmula [35a] ou seu sal na presença de uma base e um agente de condensação.
[0185] Exemplos do agente de condensação incluem, por exemplo, uma combinação de cloridrato de l-etil-S-CS-dimetilaminopropil^carbodi-imida (WSC.HCI) e 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) e hexafluorfosfato de (benzotriazol-1ilóxi)tripirrolidinofosfônio (PyBOP). Um agente de condensação preferido é PyBOP.
[0186] Quando R4 é metila ou etila, o composto de fórmula [17] pode ser preparado através de condensação do composto de fórmula [14] com o composto de fórmula [35a]. A reação é preferivelmente formada na presença de 3,5-dimetil-1H-pirazol e uma quantidade catalítica de diazabicicloundeceno (DBU).
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41/177 [Processo para preparação 12] Preparação do composto de fórmula [20] [Quím. 4 1 ]
[0187] O composto de fórmula [20] pode ser preparado através de cristalização do composto de fórmula [17] usando um solvente. 1-Propanol, 2-propanol, clorofórmio, dioxana, anisol, acetona, etileno glicol, dlmetilacetamlda ou água pode ser usada no lugar de etanol no composto de fórmula [20].
[0188] Exemplos do solvente incluem, por exemplo, etanol, 1-propanol, 2-propanol, clorofórmio, dioxana, anisol, acetona, etileno glicol, dimetilacetamida e água. Um solvente preferido é etanol.
[0189] Embora esta etapa não seja necessariamente requerida para a preparação do composto [17], ela pode ser opcionalmente realizada para o propósito de aperfeiçoamento da pureza do composto [17], [0190] O composto de fórmula [20] é, por exemplo, o cristal mostrando o padrão de dlfração de raios X em pó tendo pelo menos um (por exemplo, pelo menos 1, 2, 3, 4 ou 5) pico a 8,3° ± 0,2°, 12,7° ± 0,2°, 13,0° ± 0,2°, 20,0° ± 0,2° ou 24,1° ± 0,2° do ângulo de dlfração (2Θ) medido usando radiação CuKa.
[0191] Preferivelmente, o composto de fórmula [20] é o cristal mostrando o padrão de dlfração de raios X em pó tendo pelo menos um (por exemplo, pelo menos 1, 2, 3, 4 ou 5) pico a 8,3° ± 0,1°, 12,7° ± 0,1°, 13,0° ± 0,1°, 20,0° ± 0,1° ou 24,Γ ± 0,1° do ângulo de dlfração (2Θ) medido usando radiação CuKa.
[0192] Mais preferivelmente o composto de fórmula [20] é o cristal mostrando o padrão de difração de raios X em pó tendo pelo menos um (por exemplo, pelo menos 1, 2, 3, 4 ou 5) pico a 8,3° ± 0,06°, 12,7° ±
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0,06°, 13,0° ± 0,06°, 20,0° ± 0,06° ou 24,1° ± 0,06° do ângulo de difração (2Θ) medido usando radiação CuKa.
[Processo para preparação 131 Purificação do composto de fórmula [171 [Quím. 4 2]
[20] [17] [0193] O composto de fórmula [17] pode ser purificado através de cristalização após dissolução do composto de fórmula [20], [0194] Exemplos do solvente para cristalização incluem, por exemplo, 1-butanol, 1-propanol e 2-metil-2-butanol. Um solvente preferido é 1-butanol. O solvente pode ser usado, por exemplo, em uma quantidade de a partir de 8,0 vezes a 20 vezes em relação ao peso do composto de fórmula [20], preferivelmente 8,5 vezes ± 0,5 vez.
[0195] A temperatura para dissolução do composto [20] em um solvente para cristalização está na faixa de, por exemplo, 100° C e 117° C, preferivelmente 110° C ± 5° C.
[0196] O tempo para cristalização é, por exemplo, entre 15 h e 48 h, preferivelmente entre 18 h e 24 h.
[0197] O composto de fórmula [17] pode ser também purificado através de cristalização do composto de fórmula [17], [0198] O solvente usado neste procedimento inclui, por exemplo, 1butanol, 1-propanol e 2-metil-2-butanol. Um solvente preferido é 1-butanol. O solvente pode ser usado, por exemplo, em uma quantidade de 18 vezes a 22 vezes em relação ao peso do composto de fórmula [17], preferivelmente 20 vezes ± 0,5 vez.
[0199] A temperatura que o cristal dissolve está na faixa de, por exemplo, 85° C e 100° C, preferivelmente de a partir de 90° C a 100° C. [0200] O tempo para recristalização é, por exemplo, entre 10 h e 48
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43/177 h, preferivelmente entre 10 h e 24 h.
[Processo para preparação 14] Preparação do composto de fórmula [34al [Quím. 4 3] /f Ysi-f—NH HNU ,P
em que m é qualquer número de 0,4 a 0,5.
[0201] O composto de fórmula [34a] pode ser preparado através de condensação do composto de fórmula [14] com 1-cianoacetil-3,5-dimetil-1 H-pirazol (DPCN) [18], O composto de fórmula [14] pode estar em sua forma de sal, e a formação de tal sal a partir da forma livre ou da formação da forma livre a partir de tal sal pode ser realizada de acordo com qualquer um dos métodos conhecidos na técnica.
[0202] Um solvente preferido é acetonitrila.
[0203] DPCN [18] pode ser usado, por exemplo, em uma quantidade de 0,95 a 1,2 equivalente em relação ao composto de fórmula [14], preferivelmente 1,1 ± 0,05 equivalente. Uma outra modalidade preferida é 1,05 ± 0,05 equivalente.
[0204] A temperatura de reação está na faixa de, por exemplo, temperatura ambiente e 80° C, preferivelmente de a partir de 70° C a 80° C. [0205] O tempo de reação é, por exemplo, entre 0,5 h e 12 h, preferivelmente entre 0,5 h e 6 h.
[0206] Embora esta etapa não seja necessariamente requerida para a preparação do composto [17], ela pode ser opcionalmente realizada para o propósito de aperfeiçoamento da impureza do composto [17], [0207] O composto de fórmula [34a] pode ser, por exemplo, o cristal mostrando o padrão de difração de raios X em pó tendo pelo menos um
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44/177 (por exemplo, pelo menos 1,2 ou 3) pico em 4,6° ± 0,2°, 18,6° ± 0,2° ou 20,9° ± 0,2° do ângulo de difração (2Θ) medido usando a radiação CuKa. [0208] Preferivelmente, o composto de fórmula [34a] pode ser o cristal mostrando o padrão de difração de raios X em pó tendo pelo menos um (por exemplo, pelo menos 1, 2 ou 3) pico em 4,6° ±0,1°, 18,6° ± 0,1 ° ou 20,9° ± 0,1 ° do ângulo de difração (2Θ) medido usando a radiação CuKa.
[0209] Mais preferivelmente o composto de fórmula [34a] pode ser o cristal mostrando o padrão de difração de raios X em pó tendo pelo menos um (por exemplo, pelo menos 1, 2 ou 3) pico em 4,6° ± 0,06°, 18,6° ± 0,06° ou 20,9° ± 0,06° do ângulo de difração (2Θ) medido usando a radiação CuKa.
[0210] Ainda, o composto de fórmula [34a] pode ser também, por exemplo, o cristal mostrando o padrão de difração de raios X em pó tendo pelo menos um (por exemplo, pelo menos 1,2, 3, 4 ou 5) pico em 4,6° ± 0,2°, 12,6° ± 0,2°, 16,1° ± 0,2°, 18,6° ± 0,2° ou 20,9° ± 0,2° do ângulo de difração (2Θ) medido usando a radiação CuKa.
[0211] Preferivelmente, o composto de fórmula [34a] pode ser também o cristal mostrando o padrão de difração de raios X em pó tendo pelo menos um (por exemplo, pelo menos 1, 2, 3, 4 ou 5) pico em 4,6° ± 0,1°, 12,6° ± 0,1°, 16,1° ± 0,1°, 18,6° ± 0,1° ou 20,9° ± 0,1° do ângulo de difração (2Θ) medido usando a radiação CuKa.
[0212] Mais preferivelmente, o composto de fórmula [34a] pode ser também o cristal mostrando o padrão de difração de raios X em pó tendo pelo menos um (por exemplo, pelo menos 1, 2, 3, 4 ou 5) pico em 4,6° ± 0,06°, 12,6° ± 0,06°, 16,1° ± 0,06°, 18,6° ± 0,06° ou 20,9° ± 0,06° do ângulo de difração (2Θ) medido usando a radiação CuKa .
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45/177 [Processo para preparação 15] Purificação do composto de fórmula [17] [Quím. 4 4 ]
em que m tem o mesmo significado como acima definido.
[0061 ] O composto de fórmula [17] pode ser preparado através de cristalização após dissolução de composto de fórmula [34a], A purificação pode ser realizada através da adição de 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (BHT) durante a cristalização.
[0213] Exemplos do solvente para cristalização incluem, por exemplo, 1-butanol, 1-propanol e 2-metil-2-butanol· Um solvente preferido é 1-butanol. O solvente pode ser usado, por exemplo, em uma quantidade de a partir de 8,0 vezes a 20 vezes com relação ao peso do composto de fórmula [34a], preferivelmente 8,5 vezes ± 0,5 vez.
[0214] A temperatura para dissolução do composto [34a] no solvente para cristalização está na faixa de, por exemplo, 100° C e 117° C, preferivelmente 110o C ± 5o C.
[0215] O tempo para cristalização é, por exemplo, entre 15 h e 48 h, preferivelmente entre 18 h e 24 h.
[Processo para preparação 16] Preparação do composto de fórmula I24al [Quím. 4 5]
em que R2 é metila, etila ou benzila.
[0216] O composto de fórmula [24a] pode ser preparado através de
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46/177 reação do composto de fórmula [23] com metanol, etanol ou álcool benzílico; e um antioxidante. O composto de fórmula [23] e o composto de fórmula [24a] podem estar em suas formas de sal, e a formação de um sal a partir da forma livre ou a formação da forma livre a partir de um sal pode ser realizada de acordo com qualquer um dos métodos conhecidos na técnica.
[0217] Exemplos do solvente incluem, por exemplo, metanol, etanol ou álcool benzílico; e um solvente misto de metanol e água, THF ou tolueno. Um solvente preferido é metanol.
[0218] Exemplos do oxidante incluem, por exemplo, bromo, hipoclorito de sódio, oxona e (diacetóxHodo)benzeno. Um oxidante preferido é hipoclorito de sódio ou bromo. O oxidante pode ser usado, por exemplo, em uma quantidade de a partir de 0,9 a 2,0 equivalentes em relação ao composto de fórmula [23], preferivelmente 1,1 ± 0,05 equivalente.
[0219] A temperatura de reação está na faixa de, por exemplo, 0o C a 60° C, preferivelmente de a partir de 40° C a 50° C.
[0220] O tempo de reação é, por exemplo, entre 1 hora e 5 horas, preferivelmente 2 horas.
[Processo para preparação 17] Preparação do composto de fórmula [25a] ou um sal do mesmo [Quím. 4 6]
[25a] em que R2 tem o mesmo significado como acima definido e R3 é independentemente metila, etila ou benzila.
[0221] O composto de fórmula [25a] ou um sal do mesmo pode ser
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47/177 preparado através de reação do composto de fórmula [24a] com metanol, etanol ou álcool benzílico; e um ácido. O composto de fórmula [24a] pode estar em sua forma de sal, e a formação de um sal a partir da forma livre ou da formação da forma livre a partir de um sal pode ser realizada de acordo com qualquer um dos métodos conhecidos na técnica.
[0222] Exemplos do solvente incluem, por exemplo, metanol, etanol ou álcool benzílico; e um solvente misto de metanol e água, THF ou tolueno. Um solvente preferido é metanol.
[0223] Exemplos do ácido ou precursor de ácido incluem, por exemplo, ácido clorídrico, cloreto de acetila, cloreto de tionila, cloreto de fosforila, cloreto de oxalila. Um ácido ou precursor de ácido preferido é ácido clorídrico ou cloreto de tionila, respectivamente. Um ácido ou precursor de ácido mais preferido é cloreto de tionila. O ácido ou precursor de ácido pode ser usado, por exemplo, em uma quantidade de a partir de 1,0 a 20,0 equivalentes em relação ao composto de fórmula [24a], preferivelmente 2,0 equivalentes.
[0224] A temperatura de reação está na faixa de, por exemplo, 0° C e 50° C, preferivelmente de a partir de 15° C a 25° C.
[0225] O tempo de reação é, por exemplo, entre 2 horas e 21 horas, preferivelmente 2 horas.
[Processo para preparação 18] Preparação do composto de fórmula [26a] ou um sal do mesmo [Quím. 4 7]
em que R2 e R3 têm, cada um, os mesmos significados como definido acima. [0226] O composto de fórmula [26a] ou um sal do mesmo pode ser preparado através de reação do composto de fórmula [25a] ou um sal
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48/177 do mesmo com benzaldeído e uma base, seguido por redução do composto então obtido. O composto de fórmula [25a] e o composto de fórmula [26a] podem ser também usados ou preparados em suas formas de sal, e a formação de um sal a partir da forma livre ou a formação da forma livre a partir de um sal pode ser realizada de acordo com qualquer um dos métodos conhecidos na técnica.
[0227] Exemplos do solvente incluem, por exemplo, metanol, etanol, 2-propanol, acetonitrila e 1,2-dicloroetano. Um solvente preferido é metanol.
[0228] Exemplos da base incluem, por exemplo, trietilamina e Λ/,Α/di-isopropiletilamina. Uma base preferida é trietilamina.
[0229] Exemplos do agente de redução incluem, por exemplo, boroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio e gás hidrogênio. Um agente de redução preferido é boroidreto de sódio. O agente de redução pode ser usado, por exemplo, em uma quantidade de a partir de 0,95 a 1,2 equivalente com relação ao composto de fórmula [25a], preferivelmente 1,1 ± 0,05 equivalente.
[0230] O reagente benzaldeído pode ser usado, por exemplo, em uma quantidade de a partir de 0,95 a 2,0 equivalentes em relação ao composto de fórmula [25a], preferivelmente 1,1 ± 0,05 equivalente.
[0231] A temperatura de reação durante a adição de boroidreto de sódio está na faixa de, por exemplo, -30 a -5° C, preferivelmente -20° C a -15° C. Seguindo a adição de boroidreto de sódio, a temperatura de reação é entre 0o C e 25° C, preferivelmente entre 20° C e 25° C.
[0232] O tempo de reação é, por exemplo, entre 2 horas e 21 horas, preferivelmente entre 3 horas e 6 horas.
[0233] Um exemplo de um sal do composto de fórmula [26a] é um sal de cloreto de hidrogênio.
[0234] Exemplos do solvente para a formação do sal de cloreto de hidrogênio incluem, por exemplo, terc-butil éter de metila, 2-propanol,
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49/177 acetato de etila e acetato de 2-propila. Um solvente preferido é acetato de etila ou acetato de 2-propila. Um solvente mais preferido é acetato de 2-propila.
[0235] O ácido, cloreto de hidrogênio, usado para a formação do sal de cloreto de hidrogênio pode ser usado, por exemplo, em uma quantidade de a partir de 0,95 a 5,0 equivalentes em relação ao composto de fórmula [26a], preferivelmente 1,5 a 2,5 equivalentes.
[0236] A temperatura de reação está na faixa de, por exemplo, -10° C a 50° C, preferivelmente 0o C a 10° C.
[0237] O tempo de reação é, por exemplo, entre 30 minutos e 3 horas, preferivelmente entre 1 hora e 2 horas.
[0238] O sal de cloreto de hidrogênio do composto de fórmula [26a] pode ser purificado através de agitação de pasta fluida com aquecimento.
[0239] Exemplos do solvente para a purificação incluem, por exemplo, metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol e acetato de 2-propila. Um solvente preferido é acetato de 2-propila.
[0240] A temperatura de purificação está na faixa de, por exemplo, a partir da temperatura ambiente até 60° C, preferivelmente 40° C a 50° C.
[0241] O tempo de purificação é, por exemplo, entre 2 horas e 12 horas, preferivelmente entre 3 horas e 6 horas.
[Processo para preparação 19] Preparação do composto de fórmula [27a] [Quím. 4 8]
em que R2 e R3têm, cada um, o mesmo significado como acima definido.
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Etapa 1 [Quím. 4 9]
OO HoArCH3crY
ClCl [4][5] [0242] O composto de fórmula [5] pode ser preparado da mesma maneira que a Etapa 1 do Processo para preparação 3.
Etapa 2 [Quím. 5 0]
em que R2 e R3têm, cada um, os mesmos significados como definido acima.
[0243] O composto de fórmula [27a] pode ser preparado através de reação do composto de fórmula [26a] ou um sal do mesmo com o composto de fórmula [5] na presença de uma base. Nesta etapa, o composto [26b] [Quím. 5 1 ]
ou um sal do mesmo pode ser usado no lugar do composto [26a] ou um sal do mesmo. Quando o composto [26b] é usado nesta etapa, o composto [27b]
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51/177 [Quím. 5 2]
ς co,r3
NH “ r2o2c [27b] pode ser preparado.
[0244] Exemplos do solvente incluem, por exemplo, tolueno, acetato de etila, THF, terc-butil éter de metila, acetonitrila e qualquer solvente misto dos mesmos. Um solvente preferido é acetonitrila, tolueno ou uma mistura de tolueno e água.
[0245] Exemplos da base incluem, por exemplo, 2,6-lutidina, N,Ndí-isopropíletilamína, trietílamina, piridina, fosfato de tripotássio e carbonato de potássio. Uma base preferida é carbonato de potássio ou uma combinação de 2,6-lutidina e Ν,Ν-dHSopropiletilamina. A base pode ser usada, por exemplo, em uma quantidade de a partir de 1,0 a 5,0 equivalentes em relação ao composto de fórmula [26a], preferivelmente 3,0 a 4,0 equivalentes.
[0246] A temperatura de reação está na faixa de, por exemplo, -20° C e 20° C, preferivelmente de a partir de -10° C a 5o C.
[0247] O tempo de reação é, por exemplo, entre 1 hora e 5 horas, preferivelmente entre 1 hora e 3 horas.
[Processo para preparação 20] Preparação do composto de fórmula [9] [Quím. 5 3] h3
H3C' Ό
NH
R2O?C [27a] [9] em que R2 e R3têm, cada um, os mesmos significados como acima definido.
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52/177 [0248] O composto de fórmula [9] pode ser preparado através de uma reação de ciclização dupla do composto de fórmula [27a] na presença de uma base. Alternativamente, uma mistura de estereoisômeros do composto [27a] pode ser usada para preparar o composto [9] como uma mistura de enantiômeros, que é subsequentemente separada através de técnicas quirais.
[0249] Exemplos do solvente incluem, por exemplo, THF, acetonitrila, tolueno, DMSO, DMF, dimetilacetamída, /V-metilpirrolidona, dimetilcarbonato e qualquer solvente misto dos mesmos. Um solvente preferido é acetonitrila ou DMSO.
[0250] Exemplos da base incluem, por exemplo, hexametildissilazida de lítio, hexametildissilazida de sódio, hexametildissilazida de potássio, di-isopropilamida de lítio, fosfato de tripotássio, carbonato de césio, terc-butil-iminotri(pirrolidino)fosforano, terc-butóxido de potássio e 2-meitl-2-butóxido de lítio. Uma base preferida é hexametildissilazida de lítio, carbonato de césio ou 2-metil-2-butóxido de lítio. Uma base mais preferida é 2-metil-2-but0xido de lítio.
[0251] Quando 2-metil-2-butóxido de lítio é usado como a base, a base pode ser usada, por exemplo, em uma quantidade de a partir de 1,0 a 3,0 equivalentes com relação ao composto de fórmula [27a], preferivelmente 3,0 equivalentes. Neste caso, a temperatura de reação está na faixa de, por exemplo, -20° C a 5o C, preferivelmente -10° C a 0° C, e o tempo de reação é, por exemplo, entre 1 hora e 5 horas.
[0252] Quando carbonato de césio é usado como a base, a base pode ser usada, por exemplo, em uma quantidade de a partir de 2,0 a 5,0 equivalentes em relação ao composto de fórmula [27a], preferivelmente 2,5 equivalentes. Neste caso, a temperatura de reação está na faixa de, por exemplo, 15° C e 50° C, preferivelmente de a partir de 20° C a 25° C, e o tempo de reação é, por exemplo, entre 10 horas e 30 horas, preferivelmente entre 15 horas e 20 horas.
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53/177 [Processo para preparação 21] Preparação do composto de fórmula [29al [Quím. 5 4 ] [28] [29a] em que Y é um ácido e n é qualquer número entre 0,5 e 1, por exemplo, 0,5 ou 1.
[0253] O composto de fórmula [29a] pode ser preparado através da formação de um sal do composto de fórmula [28] com uso de um ácido. [0254] Exemplos do solvente incluem, mas não estão limitados a, água, metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, acetonitrila, acetona, toluene, terc-butil metil éter, tetra-hidrofurano e qualquer solvente misto dos mesmos. Um solvente preferido é uma mistura de tetra-hidrofurano e tolueno.
[0255] O ácido inclui, por exemplo, um ácido orgânico ou inorgânico.
[0256] Exemplos do ácido orgânico incluem, por exemplo, ácido oxálico, ácido malônico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido tereftálico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido glucônico, ácido ascórbico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido 10-canforsulfônico e similar. Um ácido orgânico preferido é ácido oxálico.
[0257] Exemplos do ácido inorgânico incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico e similar.
[0258] A temperatura de reação está na faixa de, por exemplo, 0° C a 80° C, preferivelmente 30° C a 60° C. O tempo de reação é, por exemplo, entre 30 min e 24 horas, preferivelmente entre 1 hora e 3 horas.
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54/177 [0259] Um exemplo do composto de fórmula [29a] é preferivelmente sal de oxalato do composto de fórmula [28], [Processo para preparação 22] Preparação do composto de fórmula I30a] [Quím. 5 5] nY [29a]
ΗΝ I \issi.L^h
H3cf nY [30a] em que Y é um ácido e n é qualquer número entre 0,5 a 2, por exemplo, 0,5, 1 ou 2.
[0260] O composto de fórmula [30a] pode ser preparado através da remoção dos grupos de proteção (isto é, benziloxicarbonila e benzila) do composto de fórmula [29a], Qualquer um dos métodos conhecidos pode ser usado para a desproteção, por exemplo, o composto de fórmula [30a] pode ser preparado através da adição de gás hidrogênio ao composto de fórmula [29a] na presença de um catalisador sob condições neutras, básicas ou ácidas. O composto de fórmula [29a] e o composto de fórmula [30a] podem ser também usados ou preparados em suas formas livres e a formação de um sal a partir da forma livre ou a formação da forma livre a partir de um sal pode ser realizada de acordo com qualquer um dos métodos conhecidos na técnica.
[0261] Exemplos do solvente incluem, por exemplo, terc-butanol, água, ísopropanol, 1-propanol, etanol e quaisquer solventes mistos dos mesmos.
[0262] Exemplos do catalisador incluem, por exemplo, paládio sobre carbono 5% (produto contendo 50% de água), paládio sobre carbono 10% (produto contendo 50% de água), paládio sobre carbono, hidróxido de paládio sobre carbono e negro de paládio. Um catalisador preferido é paládio sobre carbono 5% (produto contendo 50% de água)
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55/177 ou paládio sobre carbono 10% (produto contendo 50% de água). O catalisador pode ser usado, por exemplo, em uma quantidade de a partir de 0,01 vez a 0,5 vez em relação ao peso do composto de fórmula [29a], preferivelmente 0,05 vez a 0,2 vez.
[0263] A pressão do gás hidrogênio está na faixa de 1 a 5 bar. Preferivelmente a pressão do gás hidrogênio está na faixa de 2 a 4 bar.
[0264] A temperatura de reação está na faixa de, por exemplo, temperatura ambiente a 80° C, preferivelmente 40° C ± 20° C.
[0265] O tempo de reação é, por exemplo, entre 2 horas e 24 horas, preferivelmente entre 12 horas e 24 horas.
[0266] Exemplos de ácidos orgânicos para formação de sal incluem ácido oxálico, ácido malônico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido tereftálico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido glucônico, ácido ascórbico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido 10-canforsulfônico e similar. Ácidos orgânicos preferidos são ácido oxálico e ácido succínico.
[Processo para preparação 23] Preparação do composto de fórmula [14] ou um sal do mesmo [Quím. 5 6]
[30a] [14] em que Y é um ácido e n é qualquer número entre 0,5 a 2, por exemplo, 0,5, 1 ou 2.
[0267] O composto de fórmula [14] pode ser preparado através de condensação do composto de fórmula [30a] com 4-cloro-7H-pirrol[2,3Petição 870190056675, de 19/06/2019, pág. 89/225
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d]pirimidina (CPPY) [12] ou seu sal na presença de uma base. O composto de fórmula [30a] pode ser também usado como sua forma livre. O composto de fórmula [14] pode ser também preparado em sua forma de sal, e a formação de um sal a partir da forma livre ou a formação da forma livre a partir de um sal pode ser realizada de acordo com qualquer um dos métodos conhecidos na técnica.
[0268] Exemplos do solvente incluem, por exemplo, etanol, 2-propanol, 1-propanol, 2-propanol, terc-butanol, acetonitrila, THF e uma mistura dos mesmos com água. Um solvente preferido é uma mistura de terc-butanol e água.
[0269] Exemplos da base incluem, por exemplo, fosfato de potássio, carbonato de potássio, hidróxido de potássio, trietilamina e A/;A/-di-isopropiletilamina. Uma base preferida é fosfato de potássio sozinho ou em combinação com hidróxido de potássio.
[0270] O reagente CPPY [12] pode ser usado, por exemplo, em uma quantidade de a partir de 0,95 a 1,05 equivalente em relação ao composto de fórmula [30a], preferivelmente 1,0 ± 0,02 equivalente.
[0271 ] A temperatura de reação está na faixa de, por exemplo, temperatura ambiente até 80° C, preferivelmente 40° C a 50° C.
[0272] O tempo de reação é, por exemplo, entre 2 horas e 48 horas, preferivelmente entre 12 horas e 24 horas.
[Processo para preparação 24] Preparação do composto de fórmula [31] [Quím. 5 7]
HN I
NH
H3(f [31] [0273] O composto de fórmula [31] pode ser preparado da mesma maneira que o Processo para preparação 22.
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57/177 [Processo para preparação 25] Preparação do composto de fórmula [30a] [Quím. 5 8]
[31] [30a] em que Y é um ácido e n é qualquer número entre 0,5 a 2, por exemplo, 0,5, 1 ou 2.
[0274] O composto de fórmula [31] pode ser preparado da mesma maneira que o Processo para preparação 21.
[0275] Um ácido orgânico preferido usado nesta etapa é ácido succínico.
[0276] O processo para preparação do composto ou seu sal ou um solvato do mesmo na presente invenção pode ter as vantagens que seguem em relação à Preparação 6 na Literatura de Patente 1.
[0277] (1) O presente processo pode preparar composto A (composto [17]) em menos etapas.
[0278] (2) O presente processo é um método de preparação evitando reação de oxidação com ozônio e uma reação sob condições ultrafrias que são inadequadas para uma síntese em grande escala.
[0279] (3) BALB [2] é obtido como um produto principal em virtude de supressão de divagem do anel lactona em Processo para preparação 1, que pode aperfeiçoar o rendimento do composto A (composto [17]).
[0280] (4) Remoção de um aduto de bisbenzila e uma benzilamina não reagida e similar na etapa de isolamento utilizando um sal de BALB [2] pode reduzir as reações colaterais em Processo para preparação 3Etapa 2, o que pode melhorar o rendimento do Composto A (composto [17]).
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58/177 [0281 ] (5) O presente processo que contém formação de RR-AOBL [7] pode produzir estereosseletivamente o anel β-lactama sem uso de qualquer equipamento especial ou qualquer reagente especial.
[0282] (6) RR-AOPE [8a] e composto [16a] podem ser produzidos em virtude do uso de ftalimida de potássio ou diformilamida de sódio como uma fonte de nitrogênio no processo para preparação de RRMDDO [9], seguido pela divagem na posição 7 de RR-AOBL [7], que pode reduzir o número de etapas de preparação e melhorar o rendimento do composto A (composto [17]).
[0283] (7) A preparação do composto A (composto [17]) com uma pureza quimicamente alta e uma pureza opticamente alta pode ser obtida através da etapa de isolamento utilizando RR-MDDO [9], [0284] (8) A preparação do composto A (composto [17]) com uma pureza opticamente alta pode ser obtida através da etapa de isolamento utilizando um sal de SR-MDBN [10], [0285] (9) Procedimentos para isolamento e purificação através de extração e cromatografia de coluna de silica gel podem ser desnecessários em virtude do composto altamente estável [34a] que pode ser isolado diretamente de uma mistura de reação. O composto A (composto [17]) pode ser preparado com uma pureza quimicamente alta.
[0286] As modalidades da presente invenção incluem as modalidades que seguem:
Item 1: Um processo para preparação de um composto de fórmula [171:
[Quím. 5 9]
[17] ou seu sal com uso de um composto de fórmula [13]:
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59/177 [Quím. 6 0]
[13] ou seu sal, compreendendo as etapas que seguem de:
(1) remoção de benzila de um composto de fórmula [13] ou seu sal para prover um composto de fórmula [14]:
[Quím. 6 1 ]
[14] ou seu sal, e (2) cianoacetilação do composto de fórmula [14] ou seu sal para prover um composto de fórmula [17 ou seu sal.
[0287] Item 2: o processo do Item 1 compreendendo ainda a etapa de reação de um composto de fórmula [10]:
[Quím. 6 2]
[10] ou seu sal com um ácido orgânico com um composto de fórmula [12]:
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60/177 [Quím. 6 3] > [12]
N
H ou seu sal para prover o composto de fórmula [13] ou seu sal.
Item 3: o processo do item 2 compreendendo ainda a etapa de adição de um ácido orgânico ao composto de fórmula [10] para prover um sal do composto de fórmula [10] com o ácido orgânico.
[0288] Item 4: o processo do Item 2 ou 3, em que o sal do composto de fórmula [10] com o ácido orgânico é um dissuccinato, um oxalato ou um hemioxalato.
[0289] Item 5: o processo do Item 2 ou 3, em que o sal do composto de fórmula [10] com o ácido orgânico é um hemioxalato.
[0290] Item 6: o processo de qualquer um dos itens 2 a 5 compreendendo ainda a etapa de redução de um composto de fórmula [9]:
[Quím. 6 4 ] [9] para prover o composto de fórmula [10] ou seu sal com um ácido orgânico.
[0291] Item 7: o processo do Item 6, em que a redução é realizada na presença de um ácido e hidreto de lítio alumínio.
[0292] Item 8: o processo do Item 6 ou 7 compreendendo ainda a etapa de remoção de ftaloíla de um composto de fórmula [8a]:
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61/177 [Quím. 6 5]
[8a] em que R1 é C1-4 alquila ou benzila:
para prover o composto de fórmula [9], [0293] Item 9: o processo do Item 6 ou 7 compreendendo ainda a etapa de remoção de formila a partir de um composto de fórmula [16a]: [Quim. 6 6]
H
HN^O
[16a] em que R1 é C1-4 alquila ou benzila;
para prover o composto de fórmula [9], [0294] Item 10: o processo do Item 8 compreendendo ainda a etapa de reação de um composto de fórmula [7]:
[Quím. 6 7]
[7] com ftalimida de potássio seguindo por esterificação para prover o composto de fórmula [8a],
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62/177 [0295] Item 11: o processo do Item 9 compreendendo ainda a etapa de reação de um composto de fórmula [7]:
[Quím. 6 8]
[7] com diformilamida de sódio seguido por esterificação para prover o composto de fórmula [16a], [0296] Item 12: o processo do Item 10 ou 11 compreendendo ainda a etapa de reação de um composto de fórmula [6]:
[Quím, 6 9]
[6] com uma base para prover o composto de fórmula [7].
[0297] Item 13: o processo do Item 12, em que a base é hexametildissilazida de lítio, [0298] Item 14: um processo para preparação de um sal de um composto de fórmula [10]:
[Quím. 7 0]
H3(f [10] com um ácido orgânico, compreendendo a etapa de adição de um ácido
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63/177 orgânico a um composto de fórmula [10] para prover um sal de um composto de fórmula [10] com um ácido orgânico.
[0299] Item 15: o processo do Item 14, em que o sal com um ácido orgânico é dissuccinato, um oxalato ou um hemioxalato.
[0300] Item 16: o processo do Item 14, em que o sal com um ácido orgânico é um hemioxalato.
[0301] Item 17: o processo dos Itens 14 a 16 compreendendo ainda a etapa de redução de um composto de fórmula [9]:
[Quím. 7 1 ] [9] para prover a composto de fórmula [10] ou seu sal com um ácido orgânico.
[0302] Item 18: o processo do Item 17, em que a redução é realizada na presença de um ácido e hidreto de lítio alumínio.
[0303] Item 19: o processo do Item 17 ou 18 compreendendo ainda a etapa de remoção de ftaloíla a partir de um composto de fórmula [8a]: [Quím. 7 2] [8a] em que R1 é C1-4 alquila ou benzila;
para prover um composto de fórmula [9].
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64/177 [0304] Item 20: o processo do Item 17 ou 18 compreendendo ainda a etapa de remoção de formila a partir de um composto de fórmula [16a]: [Quím. 7 3] [16a] em que R1 é C1-4 alquila ou benzila;
para prover a composto de fórmula [9], [0305] Item 21: o processo do Item 19 compreendendo ainda reação de um composto de fórmula [7]:
[Quím. 7 4] com ftalimida de potássio seguido por esterificação para prover um composto de fórmula [8a], [0306] Item 22: o processo do Item 19 compreendendo ainda a etapa de reação de um composto de fórmula [7]:
[Quím. 7 5] com diformilamida de sódio seguido por esterificação para prover um composto de fórmula [16a],
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65/177 [0307] Item 23: o processo do Item 21 ou 22 compreendendo ainda a etapa de reação de um composto de fórmula [6]:
[Quím. 7 6]
com uma base para prover a composto de fórmula [7], [0308] Item 24: o processo do Item 23, em que a base é hexametil· dissilazida de lítio.
[0309] Item 25: o processo do Item 23 ou 24 compreendendo ainda reação de um composto de fórmula [2]:
[Quím. 7 7]
ou seu sal com um composto de fórmula [5]:
[Quím. 7 8]
Cl [5] na presença de uma base para prover um composto de fórmula ]6], [0310] Item 26: o processo do Item 25, em que a base é 2,6-lutidina.
[0311] Item 27: o processo do Item 25 ou 26 compreendendo ainda a etapa de adição de um ácido inorgânico a um composto de fórmula [2] para prover um sal de um composto de fórmula [2] com o ácido inorgânico. [0312] Item 28: o processo de qualquer um dos itens 25, 26 e 27
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66/177 compreendendo ainda a etapa de reação de um composto de fórmula [4]:
[Quím. 7 9]
O
HoA^Hs
Cl [4] com um agente de cloração para prover um composto de fórmula [5].
[0313] Item 29: o processo do Item 28 compreendendo ainda a etapa de reação de um composto de fórmula [1a]:
[Quím. 8 0]
[1a] em que X1 é cloro ou bromo;
com benzilamida na presença de uma base para prover um composto de fórmula [2] ou seu sal.
[0314] Item 30: o processo do Item 29, em que a base é fosfato de tri potássio.
[0315] Item 31: um processo para preparação de um composto de fórmula [9]:
[Quím. 8 1 ]
HN
compreendendo a etapa de remoção de ftaloíla a partir de um composto de fórmula [8a]:
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67/177 [Quím. 8 2]
R1-Q
Ό [8a] em que R1 é C1-4 alquila ou benzila;
para prover a composto de fórmula [9], [0316] Item 32: um processo para preparação de um composto de fórmula [9]:
[Quim. 8 3]
Ό [9] compreendendo a etapa de remoção de formíla de um composto de fórmula [16a]:
[Quím. 8 4 ] [16a] em que R1 é C1.4 alquila ou benzila;
para prover a composto de fórmula [9], [0317] Item 33: o processo do Item 31 compreendendo ainda a
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68/177 etapa de reação de um composto de fórmula [7]:
[Quím. 8 5]
[7] com ftalimida de potássio seguido por esterificação para prover um composto de fórmula [8a].
[0318] Item 34: o processo do Item 32 compreendendo ainda a etapa de reação de um composto de fórmula [7]:
[Quím. 8 6]
[7] com diformilamida de sódio seguido por esterificação para prover um composto de fórmula [16a], [0319] Item 35: o processo do Item 33 ou 34 compreendendo ainda a etapa de reação de um composto de fórmula [6]:
[Quím. 8 7]
[6] com uma base para prover a composto de fórmula [7], [0320] Item 36: o processo do Item 35, em que a base é hexametildissilazida de lítio.
[0321] Item 37: o processo do Item 35 ou 36 compreendendo ainda
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a etapa de reação de um composto de fórmula [2]:
[Quím. 8 8]
[2] ou seu sal com um composto de fórmula [5]:
[Quím. 8 9]
O
Cl [5] na presença de uma base para prover um composto de fórmula [6].
[0322] Item 38: o processo do Item 37, em que a base é 2,6-lutidina.
[0323] Item 39: o processo do Item 37 ou 38 compreendendo ainda a etapa de adição de um ácido inorgânico a um composto de fórmula [2] para prover um sal de um composto de fórmula [2] com um ácido inorgânico.
[0324] Item 40: o processo de qualquer um dos Itens 37, 38 e 39 compreendendo ainda a etapa de reação de um composto de fórmula [4]:
[Quím. 9 0]
O
[4] com um agente de cloração para prover um composto de fórmula [5], [0325] Item 41: o processo do Item 40 compreendendo ainda a
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70/177 etapa de reação de um composto de fórmula [1a]:
[Quím. 9 1 ] em que X1 é cloro ou bromo;
com benzilamina na presença de uma base para prover um composto de fórmula [2] ou seu sal.
[0326] Item 42: o processo do Item 41, em que a base é fosfato de tripotássio.
[0327] Item 43: um processo para preparação de um composto de fórmula [7]:
[Quím. 9 2] compreendendo a etapa de reação de um composto de fórmula [6]:
[Quím. 9 3] com uma base para prover a composto de fórmula [7], [0328] Item 44: o processo do Item 43, em que a base é hexametildissilazida de lítio.
[0329] Item 45: o processo do Item 43 ou 44 compreendendo ainda a etapa de reação de um composto de fórmula [2]:
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71/177 [Quím. 9 4 ]
[2] ou seu sal com um composto de fórmula [5]:
[Quím. 9 5]
na presença de uma base para prover um composto de fórmula [6], [0330] Item 46: o processo do Item 45, em que a base é 2,6-lutidina.
[0331] Item 47: o processo do Item 45 ou 46 compreendendo ainda a etapa de adição de um ácido inorgânico a um composto de fórmula [2] para prover um sal de um composto de fórmula [2] com o ácido inorgânico.
[0332] Item 48: o processo de qualquer um dos Itens 45, 46 e 47 compreendendo ainda a etapa de reação de um composto de fórmula [4]:
[Quím. 9 6]
O
[4] com um agente de cloração para prover um composto de fórmula [5], [0333] Item 49: o processo do Item 48 compreendendo ainda a etapa de reação de um composto de fórmula [1a]:
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72/177 [Quím. 9 7] θ X1 [1a] em que X1 é cloro ou bromo;
com benzilamina na presença de uma base para prover um composto de fórmula [2] ou seu sal.
[0334] Item 50: o processo do Item 49, em que a base é fosfato de tripotássio.
[0335] Item 51: o processo do Item 6 ou 17 compreendendo ainda a etapa de cíclização de um composto de fórmula [27a]:
[Quím. 9 8]
CL p h3c
C~co2r3
NH
R2O2C [27a] em que R2 e R3são cada um independentemente metila, etila ou benzila; para prover um composto de fórmula [9], [0336] Item 52: o processo do Item 51 compreendendo ainda a etapa de reação de um composto de fórmula [26a]:
[Quím. 9 9] [26a] em que R2 e R3são iguais como acima definido;
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73/177 ou seu sal com um composto de fórmula [5]:
[Quím. 10 0]
na presença de uma base para prover a composto de fórmula [27a], [0337] Item 53: o processo do Item 52 compreendendo ainda a etapa de reação de um composto de fórmula [4]:
[Quím. 10 1]
O
[4] com um agente de cloração para prover um composto de fórmula [5], [0338] Item 54: o processo do Item 52 ou 53 compreendendo ainda a etapa de reação de um composto de fórmula [25a]: [Quím. 10 2]
O NH2 [25a] em que R2 e R3são iguais como acima definido;
ou seu sal com benzaldeído para prover um composto de fórmula [26a] ou seu sal.
[0339] Item 55: o processo do Item 54 compreendendo ainda a etapa de esterificação de um composto de fórmula [24a]:
[Quím. 10 3]
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74/177
Ο CK J4H [24a] em que R2 igual ao definido acima;
ou seu sal para prover um composto de fórmula [25a] ou seu sal.
[0340] Item 56: o processo do Item 55 compreendendo ainda a etapa de obtenção de um composto de fórmula [24a] ou seu sal a partir de um composto de fórmula [23]:
[Quím. 10 4] [23] ou seu sal.
[0341] Item 57: Um processo para preparação de um composto de fórmula [9]:
[Quím. 10 5]
HN compreendendo a etapa de ciclização de um composto de fórmula [27a]:
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75/177 [Quím. 10 6]
[27a] em que R2 e R3são cada um independentemente metila, etila ou benzila; para prover um composto de fórmula [9], [0342] Item 58: o processo do Item 57 compreendendo ainda a etapa de reação de um composto de fórmula [26a]:
[Quím. 10 7]
em que R2 e R3sâo iguais como definido acima;
ou seu sal com um composto de fórmula [5]:
[Quím. 10 8]
O
Cr J J Cl [5] na presença de uma base para prover um composto de fórmula [27a], [0343] Item 59: o processo do Item 58 compreendendo ainda a etapa de reação de um composto de fórmula [4]:
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76/177 [Quím. 10 9]
O
Cl [4] com um agente de cloração para prover um composto de fórmula [5], [0344] Item 60: o processo do Item 59 compreendendo ainda a etapa de reação de um composto de fórmula [25a]:
[Quím. 110]
[25a] em que R2 e R3 são iguais como definido acima;
ou seu sal com benzaldeído para prover um composto de fórmula [26a] ou seu sal.
[0345] Item 61: o processo do Item 60 compreendendo ainda a etapa de esteríficação de um composto de fórmula [24a]:
[Quím. 111]
[24a] em que R2 é igual como acima definido;
ou seu sal para prover um composto de fórmula [25a] ou seu sal.
Petição 870190056675, de 19/06/2019, pág. 110/225
77/177 [0346] Item 62: o processo do Item 61 compreendendo ainda a etapa de obtenção de um composto de fórmula [24a] ou seu sal a partir de um composto de fórmula [23]:
[Quím. 112]
HsC^O H3C1h3 [23] ou seu sal.
[0347] Item 63: um processo para preparação de um composto de fórmula [26a]:
[Quím. 113] [26a] em que R2 e R3 são iguais como definido acima;
ou seu sal, compreendendo a etapa de reação de um composto de fórmula [25a]:
[Quím. 114] [25a]
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78/177 em que R2 e R3 são iguais como definido acima;
ou seu sal com benzaldeído para prover um composto de fórmula [26a] ou seu sal.
[0348] Item 64: o processo do Item 63 compreendendo ainda a etapa de esterificação de um composto de fórmula [24a]:
[Quím. 115]
NH
H
V o [24a] em que R2 é igual como acima definido;
ou seu sal para prover um composto de fórmula [25a] ou seu sal.
[0349] Item 65: o processo do Item 64 compreendendo ainda a etapa de obtenção de um composto de fórmula [24a] ou seu sal a partir de um composto de fórmula [23]:
[Quím. 116]
K3C\X) H34h3 [23] ou seu sal.
[0350] Item 66: Um processo para preparação de um composto de fórmula [17]:
Petição 870190056675, de 19/06/2019, pág. 112/225
79/177 [Quím. 117]
[17] ou seu sal com uso de um composto de fórmula [31]: [Quím. 118]
H3(f‘ [31] ou seu sal com um ácido orgânico compreendendo as etapas que seguem de:
(1) reação de um composto de fórmula [31] ou seu sal com um ácido orgânico com um composto de fórmula [12]:
[Quím. 119]
ou seu sal para prover um composto de fórmula [14]:
[Quím. 12 0]
[14] ou seu sal; e (2) cianoacetilaçáo de um composto de fórmula [14] ou seu sal para prover um composto de fórmula [17] ou seu sal.
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80/177 [0351] Item 67: o processo do Item 66 compreendendo ainda a etapa de adição de um ácido orgânico a um composto de fórmula [31] para prover um sal de um composto de fórmula [31] com o ácido orgânico.
[0352] Item 68: o processo do Item 66 ou 67, em que o sal com um ácido orgânico é dissuccinato ou um oxalato.
[0353] Item 69: o processo de qualquer um dos Itens 66, 67 e 68 compreendendo ainda a etapa de obtenção de um composto de fórmula [31] ou seu sal com um ácido orgânico de um composto de fórmula [28]: [Quím. 12 1] [28] ou seu sal com um ácido orgânico.
[0354] Item 70: o processo do Item 69 compreendendo ainda a etapa de adição de um ácido orgânico a um composto de fórmula [28] para prover um sal de um composto de fórmula [28] com o ácido orgânico.
[0355] Item 71: o processo do Item 69 ou 70, em que o sal de um composto de fórmula [28] com um ácido orgânico é um oxalato.
[0356] Item 72: um processo para preparação de um sal de um composto de fórmula [31]:
[Quím. 12 2]
H3C^ [31] com um ácido orgânico compreendendo ainda a etapa de adição de um ácido orgânico a um composto de fórmula [31] para prover um sal de
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81/177 um composto de fórmula [31] com um ácido orgânico.
[0357] Item 73: o processo do Item 72, em que o sal de um composto de fórmula [31] com um ácido orgânico é um dissuccinato ou um oxalato.
[0358] Item 74: o processo do Item 72 ou 73 compreendendo ainda a etapa de obtenção de um composto de fórmula [31] ou seu sal com um ácido orgânico a partir de um composto de fórmula [28]:
[Quím. 12 3] [28] ou seu sal com um ácido orgânico.
[0359] O processo do Item 74 compreendendo ainda a etapa de adição de um ácido orgânico a um composto de fórmula [28] para prover um sal de um composto de fórmula [28] com o ácido orgânico.
[0360] Item 76: o processo do Item 74 ou 75, em que o sal de um composto de fórmula [28] com um ácido orgânico é um oxalato.
[0361] Item 77: Um composto de fórmula[13]:
[Quím. 12 4]
[13] ou seu sal.
[0362] Item 78: um composto de fórmula [10]:
[Quím. 12 5]
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82/177 Η%Ό
H3(f [10] ou seu sal com um ácido orgânico.
[0363] Item 79: o sal do Item 78, em que o sal com um ácido orgânico é um dissuccinato, um oxalato ou um hemioxalato.
[0364] Item 80: o sal do Item 78, em que o sal com um ácido orgânico é hemioxalato.
[0365] Item 81: um cristal de um dissuccinato de um composto de fórmula [10]:
[Quím. 12 6] [10] mostrando um padrão de difração de raios X em pó tendo pelo menos um pico em 4,8° ±0,2°, 11,2° ± 0,2°, 16,2° ±0,2°, 18,1° ±0,2° ou 20,1° ± 0,2° de um ângulo de difração (2Θ) medido usando radiação CuKa.
[0366] Item 82: Um composto de fórmula [9]:
[Quím. 12 7] [9] [0367] Item 83: um cristal de um composto de fórmula [9]:
[Quím. 12 8]
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83/177
[9] mostrando um padrão de difração de raios X em pó tendo pelo menos um pico em 10,6^0,2°, 16,0° ±0,2°, 17,5° ±0,2°, 18,3° ±0,2° ou 19,2° ± 0,2° de um ângulo de difração (2Θ) medido usando radiação CuKa.
[0368] Item 84: Um composto de fórmula [8a]:
[Quím. 12 9]
[8a] em que R1 é C1-4 alquila ou benzila.
[0369] Item 85: Um composto de fórmula [16a]:
[Quím. 13 0]
H HN^O
H3C' Ό [16a] em que R1 é C1-4 alquila ou benzila.
[0370] Item 86: Um composto de fórmula [7]:
[Quím. 13 1]
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84/177
[0371] Item 87: Um composto de fórmula [6]:
[Quim. 13 2]
[0372] Item 88: Um composto de fórmula [27a]:
[Quim. 13 3]
em que R2 e R3 são iguais como definido acima.
[0373] Item 89: Um composto de fórmula [26a]:
[Quím. 13 4]
em que R2 e R3 são iguais como definido acima; ou seu sal.
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85/177 [0374] Item 90: Um composto de fórmula [25a]:
[Quím. 13 5]
em que R2 e R3 são iguais como definido acima; ou seu sal.
[0375] Item 91: Um composto de fórmula [24a]:
[Quím. 13 6]
[24a] em que R2 é igual como acima definido;
ou seu sal.
[0376] Item 92: Um composto de fórmula [31]:
[Quím. 13 7]
H3cf [31] ou seu sal com um ácido orgânico.
[0377] Item 93: o sal do Item 92, em que o sal com um ácido orgâ nico é um dissuccinato ou um oxalato.
[0378] Item 94: um sal de um composto de fórmula [28]:
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86/177 [Quím. 13 8] [28] com um ácido orgânico.
[0379] Item 95: o sal do Item 94, em que o sal com um ácido orgânico é um oxalato.
EXEMPLOS [0380] Processos específicos para preparação de compostos da presente invenção ou seus sais, ou solvatos dos mesmos, são ilustrados como exemplos daqui em diante. No entanto, a presente invenção não é restrita por esses Exemplos.
[0381] Nas etapas de cristalização na preparação do composto [9] (Exemplo 4), o composto [20] (Exemplo 13), o composto [29] (Exemplo, 36), o composto [30-2] (Exemplo 39) e o Composto A (o composto [17]) (Exemplos 15 e 41) e a purificação do Composto A (composto [17]) (Exemplos 14, 16 e 20), cristais semente foram usados para facilitar a cristalização. Os cristais desses compostos podem ser obtidos de acordo com os métodos descritos nos Exemplos sem emprego de cristais semente.
[0382] Os significados das abreviações usadas no relatório são mostrados abaixo:
BBL: 3-bromodi-hidrofuran-2-ona
BABL: 3-benzilaminodi-hidrofuran-2-ona
BABL-HC: monocloridrato de 3-benzilaminodi~hidrofuran~2~ona
BHT: 2,6-di-terc-buíM-metilfenol
R-CPRA: ácido (R)-2-cloropropiônico
R-CPRC: cloreto de (R)~2~cloropropionila
R-CPBL: (R)-A/-benzil-2-cloro-A/-(2-oxotetra-hidrofuran-3-il)-propionil
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87/177 amida
RR-AOBL: (3R,4R)-1 -benzil-S-metil-e-oxa-l-azaespirop.4]octano-2,5diona
RR-AOPE: etil éster do ácido (2R,3R)-1-benzil-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidroisoindol^-iO-etilJS-metil^-oxoazetidino^-carboxilico
RR-AOPA: ácido (2R,3R)-1 -benzil-2-[2-(1,3-dioxo~1 ^-di-hidroisoindol2-il)-etil]3-metil-4-oxoazetidino-2-carboxilico
RR-MDDO: (3R,4R)-1 -benzil-S-metiM ,6-diazaespiro[3.4]octano-2,5-diona)
SR-MDBN: (3S,4R)-1-benzil-3-metil-1,6-diazaespiro[3.4]octano
SR-MDBN-DSU: (SS^Rj-l-benzil-S-metiM ,6-diazaespiro[3.4]octano dissuccinato
SR-MDBP: 4-[(3S,4R)-1 -benzil-3-metil-1,6-diazaespiro[3.4]oct-6-il]-7Hpirrol[2,3-d]pirimidina
SR-MDOP: 4-[(38,4^)-3-Γη©1ϊΜ ,6-diazaespiro[3.4]-octan-6-H]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina
Composto A (Composto [17]): 3~[(38,4/7)-3-ηθίίΙ-6-(7Η-ρ!ΓΓθΙ[2,3~ά]ρίπ~ midina-4-H)-1,6-diazaespiro[3.4]octan~1~n]-3-oxopropanonitrHa
CPPY: 4-doro-7H-pirrol[2,3-c/]pirimidina
DPCN: 1 -cianoacetil-S^-dimetil-l H-pirazol
THE: tetra-hidrofurano
CPME: cidopentilmetil éter
DMF: dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
TMDS: 1,1,3,3-tetrametildissoloxana
TMEDA: A/;A/;A/’;A/-tetrametiletilenodiamina
TMSCI: clorotrimetilsilano
LHMDS: hexametildissilazida de lítio
TBBA: terc-butH éster do ácido bromoacético
Boc-GIn-OH: (terc-butoxicarbonil)-L-glutamina
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Boc-Dab(MeOCO)-OH: ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-((metoxicarbonil)amino)butanoico
SR-ZMDB: (3δ,4^)-6-όθηζΠ~3~Γηβ1ίΙ-1 ,6-diazaespiro[3.4]octano-1 -carboxilato de benzila
SR-ZMDB-OX: (3S,4R)-6-benzH“3-metH-1,6-diazaesphO[3.4]octano-1 carboxilato oxalato de benzila
S-BAPO: (S)-2-(benzilamino) propan-1-ol
S-BBMO: (Sj-N-benzil-N-Q-hidroxipropan-^-iDglicinato de terc-butila
R-BCAB: (R)-N-benzil-N-(2-cloropropil)gHcinato de terc-butila
S-MABB: (3S)-1-benzil-3-metilazetidino-2-carboxilato de terc-butila
S-MABB-HC: cloridrato de (33)-1-benzH-3-metHazetidino~2~carboxHato de terc-butila
S-MACB-HC: cloridrato de (3S)-3-metilazetidino-2-carboxilato de tercbutila
S-ZMAB: 1-benzil 2-(terc-butil) (3S)-3-metilazetidino-1,2-dicarboxilato
RS-ZMBB: (2R,3S)-2-(2-(terc-butóxi)-2-oxoetil)-3-metilazetidino-1,2-dicarboxilato de 1-benzil 2-(terc-butila)
RS-ZMAA: ácido (2R,3S)-1 -((benzilóxi)carbonil)-2-(carboximetil)-3-metilazetidino-2-carboxílico
RS-ZMAA-DN-2H2O: di-hidrato (2R,3S)-1-((benziloxi)carbonil)-2-(carboximetil)-3-metilazetidino-2-carboxilato dissódico
RS-ZMOO: (2R,3S)-2-(2-hidroxietil)-2-(hidroximetil)-3-metilazetidino-1carboxilato de benzila
RS-ZMSS: (2R,3S)-3-metil-2-(2-((metilsulfonil)oxi)etii)-2-(((metilsulfonil) oxi)metil)azetidino-1-carboxilato de benzila [0383] Os instrumentos de medição e condições de medição usados nos Exemplos são mostrados abaixo.
[0384] Espectros de 1H-RMN são medidos em CDCh, DMSO-de ou óxido de deutério usando tetrametilsilano como um padrão interno, e todos os valores δ são reportados como ppm. A medição foi realizada
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89/177 usando instrumento de RMN a 400 MHz, a menos que de outro modo especificado.
[0385] Símbolos em Exemplos têm os significados como mostrado abaixo.
s: singleto d: dupleto t: tripleto q: quarteto dd: dupleto de dupleto dq: quarteto de dupleto ddd: dupleto de dupleto de dupleto brs: singleto amplo m: multipleto
J: constante de acoplamento [0386] Os padrões de difração de raios X em pó das amostras foram medidos por meio da difractometria de raios X em pó. Instrumento de medição: X’Pert Pro (SPECTRIS)
Condição de medição:
Anticatodo : Cu
Corrente e tensão do tubo do bulbo do tubo de raios X: 45 kV, 40 mA
Velocidade giratória de amostra : cada 1 s
Fenda Soller de feixe incidente : 0,02 rad
Fenda de divergência Vertical de feixe incidente : 15 mm
Fenda de Divergência de feixe incidente : Auto, Largura da irradiação 15 mm
Fenda de Difração de feixe incidente : 1o
Filtro de feixe com difração : filtro de níquel
Fenda Soller de feixe com difração : 0,02 rad
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90/177
Fenda de Divergência de feixe com difração : Auto, Largura de irradiação 15 mm
Detector : X’Celerator
Modo do detector : Varredura
Largura efetiva do Detector: 2,122°
Eixo de varredura : Gonio
Modo de varredura : Contínuo
Faixa de varredura: : 3° - 60°
Tempo de etapa unitária : 10 s [0387] Cada % em peso de carbono, hidrogênio e nitrogênio nas amostras foi determinado através de análise elementar.
[0388] A média de valores medidos três vezes para uma solução de amostra era um teor de íon na amostra.
[0389] Instrumento de medição: Ion chromatograph LC-20 system (Shimadzu Corporation) [0390] Condição de medição: Detector de condutividade elétrica SHIMADZU CDD-10A VP [0391] Coluna para análise de ânions SHIMADZU SHIM-PAC IC-A3 [0392] Coluna para análise de cátions SHIMADZU SHIM-PAC ICC1 [0393] O teor de água em uma amostra foi determinado através de titulação Karl Fisher.
[0394] Instrumento de medição: titulador Coulometric para medição de teores de água CA-06 (Mitsubishi Chemical Corporation) [0395] Condição de medição: quantidade de amostra: cerca de 20 mg [0396] Reagente: solução de anodo Aquamicron AX (API Corporation) [0397] solução de catodo Aquamidron CXU (API Corporation) [Exemplo 1] Preparação de BABL-HC (Composto [3])
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91/177 [Quím. 13 9]
Etapa 1 [Quím. 14 0]
[0398] Sob atmosfera de nitrogênio, fosfato de tripotássio (1466,7 g, 6,9 mo!), acetonitrila (3,8 L), benzilamida (246,8 g, 2,30 mo!) e BBL [1] (380 g, 2,30 mo!) foram adicionados sequencialmente a um recipiente de reação em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 40° C até 45° C por 21 he então esfriada para temperatura ambiente. Quaisquer materiais insolúveis na mistura de reação foram filtrados e lavados com acetonitrila (760 mL). O filtrado combinado com a lavagem foi concentrado sob pressão reduzida. A este resíduo concentrado foram adicionados tolueno (3,8 L), salmoura 20% (1,14 L) e ácido acético (20,75 g) e, após agitação da mistura, a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavada com uma mistura de salmoura 20% (760 mL) e bicarbonate de sódio aquoso 5% (380 mL), e o solvente na camada orgânica foi destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo concentrado foi adicionado tolueno (380 mL). Quaisquer materiais insolúveis foram filtrados e lavados com tolueno (380 mL). O filtrado combinado com a lavagem foi concentrado sob pressão reduzida. O
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92/177 procedimento de adição de acetato de etila (1,52 L) ao resíduo concentrado seguido por concentração foi repetido duas vezes, e acetato de etila (760 mL) foi adicionado ao concentrado para prover uma solução de BABL [2] em acetato de etila (440 g, equivalente a 2,30 mol). A solução resultante de BABL [2] em acetato de etila foi usada na etapa seguinte supondo que o rendimento fosse 100%.
[0399] O BABL bruto [2] preparado através do mesmo processo foi concentrado até secagem para medição de EM.
EM: m/z = 192 [M+H]+
Etapa 2 [Quím. 14 1]
[2] [3] [0400] Sob atmosfera de nitrogênio, à solução de BABL [2] em acetato de etila (440 g, equivalente a 2,30 mo!) foi adicionado metanol (380 mL) em temperatura ambiente. A esta mistura foi adicionada uma solução de ácido clorídrico 4N em acetato de etila (575 mL, 2,30 mol) a 0o Cea mistura de reação foi agitada a 0o C por 1,5 h. O sólido precipitado foi coletado no filtro e o sólido resultante foi lavado duas vezes com acetato de etila (760 mL). O sólido úmido resultante foi seco sob pressão reduzida para prover BABL-HC [3] (385,1 g, 1,69 mol) em um rendimento de 73,4%.
[0401] Usando BABL-HC [3] preparado através do mesmo processo, RMN e o ponto de fusão foram medidos e análise elementar foi realizada.
1H-RMN (DMSO-de) õ: 10,11 (1H, brs), 7,55-7,41 (5H, m), 4,47 (1H, t, J = 8,8 Hz), 4,36-4,22 (4H, m), 3,31 (1H, brs), 2,61-2,54 (1H, m), 2,49
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2,41 (1H, m).
Ponto de Fusão: 206°C a 208°C
Análise elementar: C 58,1 % em peso, H 6,2 % em peso e N 6,1 % em peso (Valor teórico: C 58,0 % em peso, H 6,2 % em peso e N 6,2 % em peso) [0402] Usando BABL-HC [3] preparado através do mesmo processo, o ângulo de dlfração 2Θ e a intensidade de difração foram medidos através da difractometria de raios X em pó. O espectro resultante é mostrado na Fig. 1.
[0403] Os respectivos picos na Fig. 1 sâo como mostrado na tabela que segue.
Tabela 1
| Ângulo de difração [2Θ (°)] | Intensidade relativa [%] | Intensidade de difração [cps] |
| 8,4720 | 65,46 | 4970,48 |
| 11,8659 | 14,93 | 1133,49 |
| 14,8286 | 14,45 | 1096,96 |
| 16,6274 | 4,93 | 374,50 |
| 17,0114 | 2,78 | 211,08 |
| 17,7705 | 16,90 | 1283,55 |
| 18,8793 | 100,00 | 7593,69 |
| 19,7206 | 25,67 | 1949,02 |
| 20,7055 | 11,10 | 842,77 |
| 20,9531 | 36,78 | 2792,92 |
| 21,4266 | 47,81 | 3630,51 |
| 23,8737 | 10,23 | 777,18 |
| 24,4323 | 27,55 | 2091,80 |
| 24,7131 | 6,23 | 473,16 |
Exemplo 2 Preparação de BABL (Composto [2-2])
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94/177
Etapa 1 [Quím. 14 2]
[0404] Bromato de aminolactona [15] (1,0 g, 5,49 mmol) sintetizado de acordo com o método descrito na Literatura de Não Patente 1, DMF (15 mL), ácido acético (0,1 mL) e benzaldeído (0,62 mL, 6,04 mmol) foram adicionados sequencíalmente a um recipiente de reação e a mistura foi esfriada para 0o C. À mistura de reação foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (1,39 g, 6,59 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. À mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico 1 M e a mistura foi lavada com tolueno. À camada aquosa resultante foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado e o produto foi extraído com acetato de etila três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com uma salmoura saturada e concentrada sob pressão reduzida para prover BABL [2-2] (976 mg, equivalente a 5,11 mmol).
[0405] O BABL bruto [2-2] preparado através do mesmo processo foi concentrado até secagem para medição de EM.
EM: m/z = 192 [M+H]+ [Exemplo 3] Preparação de RR-MDDO (Composto [91) [Quím. 14 3]
[9]
Etapa 1
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95/177 [Quím. 14 4]
Cl Cl [4] [5]
[0406] Sob atmosfera de nitrogênio, a DMF (260 mL) foi adicionada cloreto de tionila (107,8 mL, 1,48 mmol) a 0°C e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 min. A esta solução, uma solução de RCPRA [4] (148,7 g, 1,37 mol) em tolueno (260 mL) foi adicionada em gotas a 0°C e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 h para prover uma solução de R-CPRC [5] (equivalente a 1,37 mol) em tolueno. [0407] Sob atmosfera de nitrogênio, BABL-HC [3] (260 g, 1,14 mol), acetato de etila (2 L) e 2,6-lutidina (489,4 g, 4,57 mol) foram adicionados sequencialmente em um recipiente de reação e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 min. A mistura foi esfriada para 0°C, à qual a solução anteriormente obtida de R-CPRC [5] (equivalente a 1,37 mol) em tolueno foi adicionada em gotas na temperatura abaixo de 5°C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 h. À mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico 1 M (1,3 L) e, após agitação, a camada orgânica foi separada e lavada sequencialmente duas vezes com bicarbonate de sódio aquoso 5% (1,3 L) e então água (1,3 L). A camada orgânica resultante foi concentrada sob pressão reduzida e então tolueno (780 mL) foi adicionado ao resíduo concentrado, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida novamente. O procedimento foi repetido mais uma vez. DMSO (750 mL) foi adicionado ao resíduo concentrado para prover uma solução do R-CPBL bruto [6] em DMSO (1187,94 g,
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96/177 equivalente a 1,14 mol). O R-CPBL resultante [6] foi usado na etapa seguinte supondo que o rendimento fosse 100%.
[0408] Uma alíquota da solução do R-CPBL bruto [6] em tolueno preparada através do mesmo processo foi concentrada até secagem para medição de RMN, EM e ponto de fusão, e realização de análise elementar.
1H-RMN (DMSO-de) õ: (mistura de diasterômero3:2) 5,03 e 4,99 (1H, q, J ~ 6,5 Hz, próton na junção de cloro), 1,51 e 1,47 (3H, d, J = 6,5 Hz, próton de metila).
EM: m/z = 282 [M+H]+
Ponto de Fusão: 101 °C a 104°C
Análise elementar: C 59,8 % em peso, H 5,7 % em peso e N 4,9 % em peso (Valor teórico: C 59,7 % em peso, H 5,7 % em peso e N 5,0 % em peso) Etapa 2 [Quím. 14 5]
[6] [7] [0409] Sob atmosfera de nitrogênio, à solução anteriormente obtida de R-CPBL bruto [6] em DMSO (1161,8 g, equivalente a 1,12 mol), DMSO (250 mL) e carbonato de césio (728,1 g, 2,23 mol) foram adicionados sequencialmente em temperatura ambiente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Um ácido clorídrico 2 M (1,78 L) esfriado abaixo de 20° C, a mistura de reação foi adicionada em gotas e o produto foi extraído com acetato de etila (2,5 L). A camada orgânica resultante foi lavada sequencialmente com bicarbonate de sódio aquoso 5% (1,3 L) e duas vezes com salmoura 20%
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97/177 (1,3 L) e concentrada sob pressão reduzida para prover o RR-AOBL bruto [7] (353,9 g, equivalente a 1,12 mol, razão de díastereômero 97:3). O RR-AOBL bruto resultante [7] foi usado na etapa seguinte supondo que o rendimento fosse 100%.
[0410] O RR-AOBL bruto [7] preparado através do mesmo processo foi concentrado até secagem para medição de RMN e EM.
1H-RMN (CDCh) õ: 7,37-7,27 (5H, m), 4,86 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,21 (1H, ddd, J = 9,9, 5,2, 4,0 Hz), 4,13-4,06 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,36 (1H, q, J = 7,5 Hz), 2,13-2,10 (2H, m), 1,31 (3H, d, J = 7,3 Hz). EM: m/z = 246 [M+H]*
Etapa 3 [Quím. 14 6]
[0411] Sob atmosfera de nitrogênio, o RR-AOBL bruto [7] (220,15 g, equivalente a 0,97 mol), DMF (1,5 L) e ftalimida de potássio (232,81 g, 1,26 mol) foram adicionados sequencialmente em temperatura ambiente a um recipiente de reação e a mistura foi agitada a 80° C até 100° C de um dia para o outro. Após esta mistura de reação ter sido esfriada para cerca de 50° C, iodeto de etila (226,21 g, 1,45 mol) foi adicionado em gotas à mistura, e a mistura foi agitada a 40° C até 50° C por 4 h. Após a mistura de reação ter sido esfriada para cerca de 0o C, salmoura 20% (1,1 L) foi adicionada à mistura e o produto foi extraído com tolueno (1,1 L). A camada orgânica resultante foi lavada sequencialmente com salmoura 20% (1,1 L) e água (1,1 L), e então concentrada sob pressão
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98/177 reduzida. Ao resíduo concentrado foi adicionado 2-butanol (1,1 L)ea mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Este procedimento foi repetido mais uma vez para prover uma solução do RR-AOPE bruto [8] em 2-butanol (809,67 g, equivalente a 0,97 mol). A solução resultante de RR-AOPE [8] em 2-butanol foi usada na etapa seguinte supondo que o rendimento fosse 100%.
[0412] O RR-AOPE bruto [8] preparado através do mesmo processo foi concentrado até secagem para medição de RMN e EM.
1H-RMN (CDCh) õ: 7,83-7,80 (2H, m), 7,73-7,69 (2H, m), 7,37-7,32 (4H, m), 7,29-7,25 (1H, m), 4,79 (1H, d, J = 15,7 Hz), 4,40 (1H, d, J == 15,7 Hz), 4,15-4,06 (2H, m), 3,68-3,61 (1H, m), 3,52-3,44 (1H, m), 3,37 (1H, q, J = 7,5 Hz), 2,27-2,12 (2H, m), 1,26-1,22 (6H, m).
EM: m/z = 421 [M+H]+
Etapa 4 [Quím. 14 7]
[8] [0413] Sob atmosfera de nitrogênio, à solução de RR-AOPE [8] em 2-butanol (36,78 g, equivalente a 43,9 mmol) foi adicionada etilenodiamina (10,56 g, 175,6 mmol) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 80° C até 90° C por 4 h. Esta mistura de reação foi esfriada para cerca de 50° C, THF (120 mL) foi adicionado à mesma e a mistura de reação foi agitada a 40° C até 50° C por 1 h, e então em temperatura ambiente de um dia para o outro. Quaisquer materiais insolúveis foram filtrados e então solução de hidrogeno sulfato de potássio aquosa 25%
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99/177 (170 mL) foi adicionada ao filtrado, e as camadas foram separadas. A camada orgânica resultante foi lavada com uma mistura de bicarbonate de sódio aquoso 7,5% e salmoura saturada (1/4, 50 mL) e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo concentrado foram adicionados acetato de etila (200 mL) e CARBORAFFIN 20 (0,5 g, Japan EnviroChemicals, Ltd.) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Quaisquer materiais insolúveis na mistura foram filtrados e o filtrado foi concentrado, e ao resíduo concentrado foi adicionado CPME (50 mL) e então a mistura foi concentrada (RR-MDDO bruto [9]). Ao resíduo concentrado resultante foi adicionado CPME (40 mL) e a mistura foi aquecida a 50° C até 60° C. A esta mistura, éter de di-isopropila (40 mL) foi adicionado em gotas e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora, e então por 2 h após esfriamento em temperatura ambiente. O sólido precipitado foi coletado no filtro, o sólido resultante foi lavado com uma mistura de CPME/éter de di-isopropila (1:1, 20 mL) e seco a 50° C sob pressão reduzida para prover RR-MDDO [9] (6,70 g, 27,4 mmol) em um rendimento de 62,5% de BABL-HC [3].
[0414] Usando RR-MDDO [9] preparado através do mesmo processo, RMN, EM e ponto de fusão foram medidos e análise elementar foi realizada.
1H-RMN (CDCh) õ: 7,33-7,26 (5H, m), 5,92 (1H, brs), 4,85 (1H, d, J = 15,5 Hz), 3,99 (1H, d, J = 15,5 Hz), 3,27-3,18 (2H, m), 3,16-3,10 (1H, m), 2,07-1,99 (2H, m), 1,28 (3H, d, J = 7,6 Hz).
EM: m/z = 245 [M+H]+
Ponto de Fusão: 125°C a 127°C
Análise elementar: C 68,9 % em peso, H 6,6 % em peso e N 11,4 % em peso (Valor teórico: C 68,8 % em peso, H 6,6 % em peso e N 11,5 % em peso) [0415] Usando RR-MDDO [9] preparado através do mesmo pro
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100/177 cesso, o ângulo de difração 26 e a intensidade de difração foram medidos através da difractometria de raios X em pó. O espectro resultante é mostrado na Fig. 2.
[0416] Os respectivos picos na Fig. 2 são como mostrados na tabela que segue.
Tabela 2
| Ângulo de difração [26 (°)] | Intensidade relativa [%] | Intensidade de difração [cps] |
| 9,0979 | 21,90 | 4009,37 |
| 10,1864 | 21,77 | 3984,95 |
| 10,5858 | 100,00 | 18308,77 |
| 11,1145 | 21,00 | 3844,56 |
| 11,7820 | 7,79 | 1426,10 |
| 12,0289 | 14,60 | 2672,35 |
| 13,4150 | 6,21 | 1136,91 |
| 13,7219 | 6,74 | 1234,41 |
| 14,1371 | 4,12 | 754,46 |
| 14,8721 | 16,29 | 2983,07 |
| 15,1409 | 0,92 | 169,18 |
| 16,0216 | 53,20 | 9740,15 |
| 17,1231 | 7,20 | 1319,00 |
| 17,4922 | 23,90 | 4376,64 |
| 17,6960 | 7,72 | 1412,88 |
| 18,2720 | 41,92 | 7675,44 |
| 19,2469 | 28,89 | 5289,35 |
| 20,4687 | 3,92 | 718,21 |
| 20,7692 | 13,66 | 2501,28 |
| 21,2746 | 18,60 | 3405,92 |
| 21,6985 | 3,31 | 605,42 |
| 22,0927 | 3,97 | 726,82 |
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| Ângulo de difração [2Θ C)] | Intensidade relativa [%] | Intensidade de difração [cps] |
| 22,3675 | 1,53 | 279,23 |
| 23,0181 | 8,09 | 1480,46 |
| 23,2134 | 10,64 | 1947,43 |
| 23,5762 | 3,74 | 684,16 |
| 24,0124 | 6,62 | 1212,01 |
| 24,2166 | 5,08 | 930,76 |
| 24,7758 | 6,22 | 1138,51 |
[0417] O RR-MDDO bruto [9] foi obtido no Exemplo 3 e o RR-MDDO [9] obtido através da etapa de cristalização foram analisados através de HPLC.
[0418] O instrumento de medição e a condição para HPLC são mostrados abaixo.
Instrumento: Nexera system (Shlmadzu)
Condição:
Coluna: CHIRAL PAK IF-3: 3 um, 250 mm x 4,6 mm (Daicel)
Temperatura da coluna: 40°C
Taxa de fluxo: 1,0 mL/min
Tempo de análise: 35 min
Comprimento de onda do detector: UV (220 nm)
Fase móvel: Hexano/2-propanol = 80/20 [0419] O tempo de retenção de RR-MDDO [9] sob a condição de medição de HPLC descrita acima era cerca de 14,6 min. O tempo de retenção de cada estereoisômero era cerca de 10,9 min para forma SS, cerca de 16,5 min para forma RS e cerca de 18,6 min para forma SR.
[0420] O resultado de análise de HPLC do RR-MDDO bruto [9] obtido no Exemplo 3 é mostrado na Fig. 3 e na tabela que segue.
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Tabela 3
| Tempo de retenção (min) | Área | Altura | Área % | Configuração | |
| 1 | 6,598 | 41404 | 3008 | 1,704 | |
| 2 | 7,039 | 108861 | 10591 | 4,481 | |
| 3 | 10,871 | 23189 | 1775 | 0,955 | SS |
| 4 | 11,094 | 31718 | 1945 | 1,306 | |
| 5 | 11,729 | 30699 | 1923 | 1,264 | |
| 6 | 14,580 | 2143972 | 95372 | 88,251 | RR |
| 7 | 16,504 | 35162 | 1479 | 1,447 | RS |
| 8 | 18,566 | 14399 | 314 | 0,593 | SR |
[0421] O resultado da análise de HPLC do RR-MDDO [9] obtido através da etapa de cristalização é mostrado na Fig. 4 e na tabela que segue.
Tabela 4
| Tempo de Retenção (min) | Área | Altura | % de Área | Configuração | |
| 1 | 10,910 | 1761 | 114 | 0,041 | SS |
| 2 | 11,764 | 3750 | 257 | 0,087 | |
| 3 | 14,516 | 4302521 | 189506 | 99,832 | RR |
| 4 | 16,244 | 1714 | 5 | 0,040 | RS |
[0422] A etapa de recristalização de RR-MDDO [9] é útil para uma remoção de seu diastereomers, RS-MDDO. A razão de diastereômero no RR-MDDo bruto [9] foi [RR-MDDO/RS-MDDO = 88,25%/1,45% (porcentagem de Área de HPLC)], enquanto a razão de diastereômero no RR-MDDO [9] obtido através da etapa de cristalização foi [RRMDDO/RS-MDDO = 99,83 %/0,04 % (Porcentagem de Área HPLC)]. [Exemplo 4] Preparação de RR-MDDO (Composto [9]) [Quím. 14 8]
[8]
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103/177 [0423] Sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução de RR-AOPE [8] em 2-butanol (equivalente a 177,5 mmol) foi adicionada dietilenotriamina (91,72 g, 889,0 mmol) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 85° C até 95° C por 2 h. Esta mistura de reação foi esfriada para 10° C ou abaixo e então a ela foi adicionado ácido clorídrico concentrado em gotas (160 mL) e salmoura 25% (150 mL). O produto foi extraído após a adição de acetato de etila (500 mL). A camada orgânica obtida foi lavada com uma mistura de bicarbonato de sódio aquoso 7,5% e salmoura (1/3, 200 mL) e concentrada sob pressão reduzida. Tolueno foi adicionado ao resíduo concentrado para ajustar a quantidade total para 200 mL e ao mesmo foram adicionados acetato de etila (400 mL) e CARBORAFFIN 20 (3,0 g, Japan EnviroChemicals, Ltd.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Quaisquer materiais insolúveis foram removidos da solução mista, e o filtrado foi concentrado. Tolueno (250 mL) foi adicionado ao resíduo concentrado e a mistura foi concentrada, o que foi repetido duas vezes. Tolueno foi adicionado ao resíduo concentrado obtido para ajustar a quantidade total para 250 mL, e a mistura foi dissolvida com aquecimento a 55° C até 65° C. Um cristal semente de RR-MDDO [9] (51 mg) foi adicionado a esta solução e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Então, a ela foi adicionado em gotas n-heptano (125 mL) e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 h e esfriada para a temperatura ambiente para agitar de um dia para o outro. O sólido precipitado foi coletado em um filtro e o sólido obtido foi lavado com uma mistura de tolueno/n-heptano (2/1, 150 mL) e então seco a 50° C sob uma pressão reduzida para prover RR-MDDO [9] (31,07 g, 127,2 mmol) em um rendimento de 71,6% de R-CPBL [6], [0424] RMN e EM foram realizadas para o RR-MDDO obtido [9], 1H-RMN (DMSO-D6) õ: 8,10 (1H, brs), 7,35-7,24 (5H, m), 4,55 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,95 (1H, d, J == 16,0 Hz), 3,35 (1H, q, J = 7,6 Hz), 3,15-3,05
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104/177 (2H, m), 2,17-2,12 (1H, m), 2,07-1,99 (1H, m), 1,07 (3H, d, J = 7,4 Hz).
EM: m/z = 245 [M+H]+ [Exemplo 5] Isolamento através de cristalização de R-CPBL (Composto lêh [Quím. 14 9]
[0425] Sob atmosfera de nitrogênio, à DMF (1,4 mL) foi adicionado cloreto de tionila (0,57 mL, 7,88 mmol) a 0° C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 min. A esta solução, uma solução de R~ CPRA [4] (789 mg, 7,27 mmol) em tolueno (1,4 Ml) foi adicionada em gotas a 0° C e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 h para prover uma solução de R-CPRC [5] (923 mg, equivalente a 7,88 mmol) em tolueno.
[0426] Sob atmosfera de nitrogênio, BABL [2] (1,16 g, 6,06 mmol), acetato de etila (9 Ml) e 2,6-lutidina (1,95 g, 18,18 mmol) foram adicionados sequencialmente a um recipiente de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 min. A mistura foi esfriada para 0o C e à qual a solução anteriormente obtida de R-CPRC [5] (923 mg, equivalente a 7,88 mmol) em tolueno foi adicionada em gotas na temperatura abaixo de 5o C e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 h. À mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico 1M (5 mL) e, após agitação, a camada orgânica foi separada e lavada sequencialmente duas vezes com 7,5% de bicarbonate de sódio aquoso (6 mL) e
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105/177 com água (6 mL). À camada orgânica resultante foi adicionado CARBORAFFIN 20 (0,2 g, Japan EnviroChemicals, Ltd.) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Quaisquer materiais insolúveis foram filtrados e lavados com acetato de etila. O filtrado combinado com as lavagens foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo concentrado resultante foi cristalizado usando tolueno (6 mL) e heptano (6 mL) para prover R-CPBL [6] (1,19 g, 4,22 mmol) em um rendimento de 98,2%.
[0427] Usando R-CPBL [6] preparado através do mesmo processo, RMN, EM e ponto de fusão foram medidos, e análise elementar foi realizada.
1H-RMN (DMSO-de) õ: (mistura de diastereômeros 3:2) 5,03 e 4,99 (1H, q, J = 6,5 Hz, próton na junta de cloro), 1,51 e 1,47 (3H, d, J = 6,5 Hz, próton de metila).
EM: m/z = 282 [M+H]+
Ponto de Fusão: 101 °C a 104°C
Análise elementar: C 59,8 % em peso, H 5,7 % em peso e N 4,9 % em peso (Valor teórico: C 59,7 % em peso, H 5,7 % em peso e N 5,0 % em peso) [Exemplo 6] Preparação de RR-AOBL (Composto [7]) [Quím. 15 0]
[6] [7] [0428] Sob atmosfera de nitrogênio, R-CPBL [6] (5,58 g, equivalente a 24,5 mmol), DMSO (22 mL) e fosfato de tripotássio (15,6 g, 73,5 mmol) foram adicionados sequencialmente a um recipiente de reação em temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 30° C até 40° C por 24 h. A
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106/177 ácido clorídrico 3 M (33,5 mL), a mistura de reação esfriada para a temperatura ambiente foi adicionado em gotas, e o produto foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi lavada sequencialmente uma vez com 7,5% de bicarbonato de sódio aquoso e duas vezes com salmoura 20%, e então concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo concentrado foi adicionado tolueno (400 mL), e a mistura foi concentrada para prover uma solução de RR-AOBL [7] em tolueno (6,44 g, equivalente a 24,5 mmol). A solução de RR-AOBL resultante [7] em tolueno foi usada na etapa seguinte supondo que o rendimento fosse 100%.
[0429] O RR-AOBL [7] preparado através do mesmo processo foi concentrado até secagem para medição de RMN e EM.
1H-RMN (CDCh) õ: 7,37-7,27 (5H, m), 4,86 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,21 (1H, ddd, J = 9,9, 5,2, 4,0 Hz), 4,13-4,06 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,36 (1H, q, J = 7,5 Hz), 2,13-2,10 (2H, m), 1,31 (3H, d, J = 7,3 Hz). EM: m/z = 246 [M+H]+ [Exemplo 7] Preparação de RR-MDDO (Composto [91) [Quím. 15 1]
[9]
Etapa 1 [Quím. 15 2]
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107/177 [0430] Sob atmosfera de nitrogênio, RR-AOBL [7] (3,0 g, 12,2 mmol), DMSO (20 mL) e diformilamida de sódio (3,48 g, 36,6 mmol) foram adicionados sequencialmente a um recipiente de reação em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 100° C por 18 h. Após esta mistura de reação ter sido esfriada para cerca de 45° C, iodeto de etila (3,0 Ml, 37,8 mmol) foi adicionado em gotas à mesma, e a mistura foi agitada a 45° C por 5 h. Após a mistura de reação ter sido esfriada para temperatura ambiente, solução de carbonato de potássio aquosa 5% foi adicionada à mesma, e o produto foi extraído com tolueno. A camada orgânica resultante foi lavada sequencialmente com solução de carbonato de potássio aquosa 5% e salmoura 20%, e então concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto resultante [16] foi usado na etapa seguinte supondo que o rendimento fosse 100%.
[0431] O produto bruto [16] preparado através do mesmo processo foi concentrado até secagem para medição de RMN e EM.
1H-RMN (CDCh) õ: 8,82 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,37-7,14 (5H, m), 4,85 (1H, d, J = 15,7 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,20 (1H, d, J = 15,7 Hz), 3,71 (1H, q, J = 7,1 Hz), 3,27-3,17 (1H, m), 3,11-3,02 (1H, m), 2,06-1,98 (1H, m), 1,95-1,85 (1H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,21 (3H, d, J = 7,1 Hz).
EM: m/z = 319 [M+H]+
Etapa 2 [Quím. 15 3]
HN
C I
H
HN^O
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108/177 [0432] Sob atmosfera de nitrogênio, o composto bruto [16] (equivalente a 3,05 mmol), acetonitrila (5 mL) e carbonato de césio (1,49 g, 4,58 mmol) foram adicionados sequencialmente a um recipiente de reação em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. À mistura de reação foi adicionada solução de hídrogeno sulfato de potássio aquosa 25% (5 mL), e o produto foi extraído três vezes com clorofórmio (5 mL). As camadas orgânicas resultantes foram combinadas, lavadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado (5 mL) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo concentrado foi purificado através de cromatografia de silica gel de camada fina (eluente:acetato de etila) para prover RR-MDDO [9] (638 mg, 2,61 mmol) em um rendimento de 85,6%.
[0433] Usando RR-MDDO [9] preparado através do mesmo processo, RMN e EM foram medidas.
1H-RMN (CDCh) õ: 7,33-7,26 (5H, m), 5,92 (1H, brs), 4,85 (1H, d, J = 15,5 Hz), 3,99 (1H, d, J = 15,5 Hz), 3,27-3,18 (2H,m), 3,16-3,10 (1H, m), 2,07-1,99 (2H, m), 1,28 (3H, d, J = 7,6 Hz).
EM: m/z = 245 [M+H]+ [Exemplo 8] Preparação de SR-MDBN-DSU (Composto [11-1]) [Quím. 15 4]
HO2C(CH2)2CO2H
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109/177
Etapa 1 [Quím. 15 5]
Ru3(CO)12
[0434] Sob atmosfera de nitrogênio, RR-MDDO [9] (1,0 g, 4,09 mmol), tolueno (10 mL), trirrutênio dodecacarbonila (261 mg, 0,41 mmol), TMDS (5,49 g, 40,9 mmol) e TMEDA (0,061 mL, 0,41 mmol) foram adicionados sequencialmente a um recipiente de reação, e a mistura foi agitada a 70° C por 40 h. Após esta mistura de reação ter sido esfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida, ácido clorídrico 2 M (10 mL) e THF (10 mL) foram adicionados ao resíduo concentrado resultante, e as camadas foram separadas. À camada aquosa resultante foram adicionados CPME (10 mL) e solução de hidróxido de sódio aquosa 25% (5 mL), as camadas foram separadas. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura saturada (5 mL) e concentrada sob pressão reduzida. A este resíduo concentrado foi adicionado 2-propanol (10 mL) para prover uma solução do SR-MDBN bruto [10] em 2-propanol (equivalente a 4,09 mmol). A solução resultante de SR-MDBN [10] em 2-propanol foi usada na etapa seguinte supondo que o rendimento fosse 100%.
[0435] O SR-MDBN bruto [10] preparado através do mesmo processo foi concentrado até secagem para medição de RMN e EM.
1H-RMN (CDCh) õ: 7,34-7,20 (5H, m), 3,62 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,59 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,21 (1H, dd, J = 7,5, 6,6 Hz), 2,99 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,95 (1H, d, J - 12,1 Hz), 2,84 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,68 (1H, t, J = 5,8 Hz), 2,43-2,35 (1H, m), 2,22-2,15 (1H, m), 1,81-1,74 (2H, m), 1,13 (3H, d, J ”6,9 Hz).
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110/177
EM: m/z -217 [M+H]+
Etapa 2 [Quím. 15 6]
HO2C(CH2)2CO2H
[0436] Sob atmosfera de nitrogênio, ácido succínico (966 mg, 8,18 mmol) e 2-propanol (5 mL) foram adicionados a um recipiente de reação, e a mistura foi aquecida para 70° C. A esta suspensão, a solução de SR-MDBN [10] em 2-propanol (equivalente a 4,09 mmol) foi adicionada em gotas a 70° C, a mistura foi esfriada para temperatura ambiente e então agitada por 8 h. O sólido precipitado foi coletado no filtro, o sólido resultante foi lavado duas vezes com 2-propanol (3 mL), e seco a 40° C sob pressão reduzida para prover SR-MDBN-DSU [11-1] (1,25 g,
2.77 mmol) em um rendimento de 67,7%.
[0437] Usando SR-MDBN-DSU [11-1] preparado através do mesmo processo, RMN e ponto de fusão foram medidos, e análise elementar foi realizada.
1H-RMN (D2O) õ: 7,43-7,38 (5H, m), 4,30 (1H, d, J - 12,1 Hz), 4,24 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 10,1,8,9 Hz), 3,85 (1H, d, J = 14,5 Hz),
3.77 (1H, d, J = 14,5 Hz), 3,45-3,33 (3H, m), 2,99-2,91 (1H, m), 2,892,81 (1H, m), 2,53-2,47 (1H, m), 1,17 (3H, d, J - 7,3 Hz).
Ponto de Fusão: 126°C a 128°C
Análise elementar: C 58,4 % em peso, H 7,1 % em peso e N 6,1 % em peso (Valor teórico: C 58,4 % em peso, H 7,1 % em peso e N 6,2 % em peso) [0438] Usando SR-MDBN-DSU [11-1] preparado através do mesmo processo, o ângulo de difração 2Θ e a intensidade de difração foram
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111/177 medidos através da difractometria de raios X em pó. O espectro resultante é mostrado em Fig. 5.
[0439] Os respectivos picos na Fig. 5 são como mostrados na tabela que segue.
Tabela 5
| Ângulo de difração [2Θ C)] | Intensidade relativa | Intensidade de difração [cps] |
| 4,8029 | 84,94 | 8145,72 |
| 9,6302 | 15,96 | 1530,79 |
| 10,8332 | 19,99 | 1917,06 |
| 11,1933 | 100,00 | 9590,10 |
| 11,8635 | 46,66 | 4474,68 |
| 13,0866 | 28,70 | 2752,50 |
| 14,4786 | 21,34 | 2046,30 |
| 15,6090 | 20,59 | 1974,60 |
| 16,1689 | 51,86 | 4973,37 |
| 17,0568 | 9,32 | 893,48 |
| 18,1269 | 74,24 | 7119,23 |
| 19,6147 | 9,35 | 896,81 |
| 20,1328 | 57,36 | 5501,07 |
| 21,1796 | 2,35 | 224,89 |
| 21,9108 | 36,80 | 3528,73 |
| 22,2909 | 16,57 | 1589,02 |
| 22,5258 | 8,99 | 861,74 |
| 22,9718 | 25,26 | 2421,98 |
| 23,8514 | 20,16 | 1933,47 |
| 24,2442 | 45,40 | 4354,10 |
[0440] Cada derivado de dibenzila (Composto [21]) de SR-MDBN [10] e SR-MDBN-DSU [11-1] foi preparado como segue, e medido atra vés de HPLC.
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112/177 [Quím. 15 7]
[0441] Sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução de SR-MDBNDSU [11-1] (72 mg, 0,16 mol) ou o SR-MDBN bruto [10] (34 mg, equivalente a 0,16 mol) e benzaldeído (0,024 mL, 0,24 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (67 mg, 0,32 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 h. À mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico 2 M 1 (mL), e a mistura foi lavada com tolueno (2 mL). À camada aquosa resultante foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquosa 2 M (2 mL) e o produto foi extraído três vezes com acetato de etila (2 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (3 mL), seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. Uma alíquota do resíduo concentrado resultante foi medida através de HPLC.
[0442] O instrumento e a condição de medição para HPLC são mostrados abaixo.
Instrumento: Nexera system (Shimadzu)
Condição:
Coluna: CHIRALCEL OJ-RH: 3 um, 4,6 mm x 150 mm (Daicel) Temperatura da coluna: 25°C Taxa de fluxo: 0,8 mL/min Tempo de análise: 15 min
Comprimento de onda do detector: UV (210 nm)
Fase móvel: metanol/dietilamina ™ 100/0,1 (v/v) [0443] O tempo de retenção do composto [21] medido sob a condição de medição de HPLC descrita acima foi cerca de 5,2 min. O tempo de retenção de cada estereoisômero foi cerca de 4,4 min para forma de
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RR, cerca de 7,2 min para forma SS e 8,6 min para forma RS.
[0444] O resultado de análise de HPLC do composto [21] obtido a partir do SR-MDBN bruto [10] no Exemplo 8-Etapa 1 é mostrado na Fig. 6 e na tabela que segue.
Tabela 6
| Tempo de retenção (min) | Área | Altura | Área % | Configuração | |
| 1 | 4,394 | 10041 | 1534 | 0,144 | RR |
| 2 | 5,209 | 6683427 | 559633 | 95,812 | SR |
| 3 | 7,209 | 101904 | 6111 | 1,461 | SS |
| 4 | 8,637 | 180223 | 8900 | 2,584 | RS |
[0445] O resultado de análise de HPLC do composto [21] obtido a partir do SR-MDBN-DSU [11-1] que foi obtido através da etapa de cristalização do Exemplo 8-Etapa 2 é mostrado na Fig. 7 e na tabela que segue.
Tabela 7
| Tempo de retenção (min) | Área | Altura | Área % | Configuração | |
| 1 | 4,403 | 14724 | 1644 | 0,171 | RR |
| 2 | 5,207 | 8475065 | 677373 | 98,481 | SR |
| 3 | 7,208 | 42110 | 2810 | 0,489 | SS |
| 4 | 8,644 | 73894 | 3732 | 0,859 | RS |
[0446] A etapa de cristalização de SR-MDBN-DSU [11-1] é útil para remoção de seu enantiômero, RS-MDBN. A razão de enantiômero no SR-MDBN bruto [10] foi [SR-MDBN/RS-MDBN = 95,81 %/2,59% (porcentagem de área de HPLC)], enquanto a razão de enantiômero em SRMDBN [11-1] que foi obtido através da etapa de cristalização foi [SRMDBN/RS-MDBN = 98,48%/0,86% (porcentagem de área de HPLC)]. [Exemplo 8-2] Preparação de monossuccinato de SR-MDBN [0447] A uma solução de SR-MDBN (446 mg, 2,06 mmol) em 2-propanol (2,9 mL) foi adicionado ácido succínico (243 mg, 2,06 mmol) em
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114/177 temperatura ambiente, A mistura foi agitada em temperatura ambiente, e então sonificada para precipitar um cristal. O cristal precipitado foi filtrado e lavado com 2-propanol (2 mL), e então seca sob pressão reduzida em temperatura ambiente. Monossuccinato de SR-MDBN (467 mg, 1,39 mmol) foi obtido no rendimento de 67,8%.
[0448] O monossuccinato de SR-MDBN obtido foi medido através de calorimetria de varredura diferencial e análise elementar.
[0449] Calorimetria de varredura diferencial:
[0450] Medição foi conduzida com um calorímetro de varredura diferencial DSC-60A (fabricado pela Shimadzu Corporation) na taxa de aumento de temperatura de 5o C/min (panela de alumínio vedada). Uma curva DSC obtida na medição é mostrada na Fig. 8. Entalpia de picos endotérmicos na curva de DSC foi 97,56 J/g, a temperatura endotérmica foi 118,53° Cea temperatura de início extrapolada foi 117,25° C.
Análise elementar: C 64,69 % em peso, H 7,78 % em peso, N 8,34 % em peso (Valor teórico: C 64,65 % em peso, H 7,84 % em peso, N 8,38 % em peso) [Exemplo 9] Purificação de SR-MDBN-DSU (Composto [11-1]) [Quím. 15 8]
HO2C(CH2)2CO2H -2 HO2C(CH2)2CO2H
[0451] Sob atmosfera de nitrogênio, SR-MDBN-DSU [11-1] (3,00 g, 6,63 mmol) e 2-propanol (18 mL) foram adicionados a um recipiente de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 h. Um sólido foi coletado em um filtro, e o sólido obtido foi lavado com 2-propanol (9 mL), e então foi seco sob uma pressão reduzida a 50° C para prover SR-MDBN-DSU [11-1] (2,74 g, 6,06 mmol) em um rendimento de 91,3%.
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115/177 [0452] RMN foi realizada para o SR-MDBN-DSU obtido [11-1].
1H-RMN (DMSO-D6) õ: 11,99 (4H, brs), 7,33-7,21 (5H, m), 3,69 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,48 (1H, d, J == 12,9 Hz), 3,24 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,233,17 (1H, m), 3,11-3,05 (2H, m), 2,93 (1H, d, J = 12,7 Hz), 2,64 (1H, dd, J = 6,9, 3,7 Hz), 2,33 (8H, s), 2,31-2,23 (2H, m), 2,02-1,95 (1H, m), 1,15 (3H, d, J =6,9 Hz).
[0453] Análise HPLC foi realizada para SR-MDBN-DSU [11-1] obtido no Exemplo 9.
[0454] Um instrumento de medição e condições de HPLC são mostrados como segue.
Instrumento de medição: sistema LC-10 (Shimadzu Corporation) Condições:
Coluna: CHIRALPAK IE-3: 3 um, 4,6 mm x 250 mm (Daicel Corporation) Temperatura da coluna: 40°C
Taxa de fluxo: 1,0 mL/min.
Tempo para análise: 30 min.
Comprimento de onda de detecção: UV (220 nm)
Fase móvel: n-hexano/etanol/isopropilamina 95/5/0,1 (razão de volume) [0455] Um tempo de retenção para o composto [11-1] sob as condições de HPLC acima foi cerca de 16,4 minutos. Um tempo de retenção para o enantiômero, RS-MDBN-DSU, foi cerca de 21,9 minutos.
[0456] A etapa para purificação de SR-MDBN-DSU [11-1] foi eficaz para remoção de seu enantiômero, RS-MDBN-DSU. A razão de enantiômero no SR-MDBN-DSU bruto [11-1] foi [SR-MDBN-DSU/RS-MDBNDSU = 98,2%/1,8% (porcentagem de área de HPLC)], enquanto a razão de enantiômero em SR-MDBN [11-1] após a etapa de purificação foi [SR-MDBN-DSU/RS-MDBN-DSU = > 99,9%/0,1% (porcentagem de área de HPLC)].
[0457] Os resultados de análises de HPLC para SR-MDBN-DSU
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116/177 bruto [11-1] no Exemplo 9 são mostrados na Figura 9 e na tabela que segue.
Tabela 8
| Tempo de retenção (min) | Área | Altura | Área % | Configuração | |
| 1 | 16,354 | 15790968 | 438277 | 98,167 | SR |
| 2 | 18,507 | 4568 | 0 | 0,028 | |
| 3 | 21,854 | 290240 | 11127 | 1,804 | RS |
[0458] Os resultados de análise HPLC para SR-MDBN-DSU [11-1] após a etapa de purificação no Exemplo 9 são mostrados na Figura 10 e na tabela que segue.
Tabela 9
| Tempo de retenção (min) | Área | Altura | Área % | Configuração | |
| 1 | 16,680 | 15541643 | 278621 | 99,938 | SR |
| 2 | 21,884 | 6429 | 441 | 0,041 | RS |
| 3 | 22,443 | 3236 | 231 | 0,021 |
[Exemplo 10] Preparação de SR-MDBN (Composto [10]) [Quím. 15 9]
[0459] Sob atmosfera de nitrogênio, cloreto de alumínio (820 mg, 6,15 mmol) e THF (1 mL) foram adicionados a um recipiente de reação a 0o C. Uma solução de hidreto de lítio alumínio 1 M em THF (6,1 mL, 6,15 mmol) foi adicionada em gotas à mistura na temperatura abaixo de 10° C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. À mistura de reação, uma solução de RR-MDDO [9] (500 mg, 2,05 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada em gotas a -15° C até -10° C, e a mistura foi
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117/177 agitada a -10° C por 1 h, então a 40° C de um dia para o outro. Após a mistura de reação ter sido esfriada para 0o C, solução aquosa saturada de tartarato de sódio potássio (10 mL) foi adicionada em gotas à mistura de reação. Então solução de hidróxido de sódio aquosa 25% (5 mL) foi adicionada à mesma e o produto foi extraído duas vezes com CPME (5 mL). As camadas orgânicas resultantes foram combinadas, lavadas com salmoura saturada (5 mL) e concentradas sob pressão reduzida. A este resíduo concentrado foi adicionado 2-propanol (5 mL) para prover uma solução de SR-MDBN bruto [10] em 2-propanol (equivalente a 2,05 mmol). [0460] O SR-MDBN bruto [10] preparado através do mesmo processo foi concentrado até secagem para medição de RMN e EM.
1H-RMN (CDCh) õ: 7,34-7,20 (5H, m), 3,62 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,59 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,21 (1H, dd, J = 7,5, 6,6 Hz), 2,99 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,95 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,84 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,68 (1H, t, J = 5,8 Hz), 2,43-2,35 (1H, m), 2,22-2,15 (1H, m), 1,81-1,74 (2H, m), 1,13 (3H, d, J = 6,9 Hz).
EM: m/z = 217 [M+H]+ [Exemplo 11] (A) Preparação de SR-MDBN (Composto [10]) [Quím. 16 0] _ D líaih4 HNPtrO 2>LÍAIH[91 [0461] Sob atmosfera de nitrogênio, clorotrimetilsilano (22,2 g, 205 mmol) e tolueno (60 mL) foram adicionados a um recipiente de reação em temperatura ambiente, e então uma solução 10% de hidreto de lítio alumínio em THF (83,0 mL, 205 mmol) foi adicionada em gotas a -10° C até 0o C à mistura. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 0,5 h. Uma solução de RR-MDDO [9] (20,0 g, 81,9 mmol) em THF (100 mL)
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118/177 foi adicionada em gotas a -10° C até 0o C à mistura de reação, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Uma solução 10% de hidreto de lítio alumínio em THF (19,9 mL, 49,1 mmol) foi adicionada em gotas a -5o C até 0o C à mistura de reação, e então a mistura foi agitada a 50° C por 20 h. A mistura de reação foi esfriada para 0o C, e então à mesma foi adicionado em gotas 2~propanol (40 mL). A mistura foi agitada por 2,5 h. A mistura foi adicionada em gotas a uma mistura de solução aquosa 50% de tartarato de sódio potássio (300 mL) e hidróxido de potássio aquoso 8N (40 mL), e foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A camada orgânica obtida através de separação foi lavada com solução aquosa 50% de tartarato de sódio potássio (100 mL), e foi concentrada sob pressão reduzida. 2-Propanol (60 mL) foi adicionado ao resíduo concentrado e a mistura foi concentrada, o que foi repetido duas vezes para prover uma solução de SR-MDBN bruto [10] em 2-propanol (equivalente a 81,9 mmol).
[0462] Uma parte da solução de SR-MDBN bruto [10] em 2-propanol sintetizado da mesma maneira foi concentrada e seca, e então RMN e EM foram realizadas.
1H-RMN (DMSO-D6) õ: 7,28-7,17 (5H, m), 3,56 (1H, d, J == 13,9 Hz), 3,52 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,20 (1H, brs), 3,09-3,05 (1H, m), 2,80 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,73-2,67 (3H, m), 2,56-2,53 (1H, m), 2,28-2,20 (1H, m), 2,092,02 (1H, m), 1,69-1,63 (1H, m), 1,06 (3H, d, J = 6,9 Hz).
EM: m/z -217 [M+H]+ (B) Preparação de SR-MDBN (Composto [10]) [Quím. 16 1]
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119/177 [0463] SR-MDBN [10] foi preparado da maneira alternativa que segue. Sob atmosfera de nitrogênio, THF (535 mL) foi esfriado para 0-5° C, então uma solução 15% de hidreto de lítio alumínio em tolueno/THF (374 mL, 1,314 mol) foi adicionada em gotas. A mistura foi agitada por 10 min a 0-5° C, então clorotrimetilsilano (142,8 g, 1,314 mol) foi adicionado em gotas e a mistura foi agitada por 10 min a 0-5° C. Uma solução de RR-MDDO (107,0 g, 0,438 mol) em THF (535 mL) foi adicionada em gotas. Após 30 min o esfriamento foi parado e a mistura foi aquecida para 40-50° C. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 h. A mistura foi então aquecida para refluxo e agitada nesta temperatura por 14 h. A mistura de reação foi esfriada para 0-5° C, e então à mesma foi adicionado terc-butil metil éter (2140 mL, primeiros 400 mL adicionados em gotas). Então uma solução aquosa saturada de sal de Rochelle (1740 mL, primeiros 150 mL adicionados em gotas enquanto a temperatura era mantida em 0-5° C) e água (670 mL) foi adicionada. Após adição a mistura de reação foi deixada aquecer para 15-20° C e então agitada a 20° C por 1 h. A camada orgânica obtida através de separação foi concentrada sob pressão reduzida. 2-Propanol foi adicionado ao resíduo concentrado e a mistura foi concentrada, o que foi repetido duas vezes para prover uma solução de SR-MDBN bruto [10] em 2-propanol (equivalente a 0,417 mmol).
[Exemplo 12] Preparação de SR-MDQP (Composto [14]) [Quím. 16 2]
[14]
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Etapa 1 [Quím. 16 3]
[13] [0464] Sob atmosfera de nitrogênio, a fosfato de tripotássio (14,1 g, 66,3 mmol) foi adicionada água purificada (30 mL). A esta solução, SRMDBN-DSU [11-1] (5,0 g, 11,0 mmol), CPPY [12] (1,73 g, 11,3 mmol) e terc-butanol (15 mL) foram adicionado sequencialmente a 30° C até 40° C. A mistura de reação foi agitada a 75° C até 85° C por 2,5 h, e então esfriada para temperatura ambiente. As camadas desta mistura de reação foram separadas para prover uma solução do SR-MDBP bruto [13] em terc-butanol aquoso (43,16 g, equivalente a 11,0 mmol). A solução resultante do SR-MDBP bruto [13] em terc-butanol aquoso foi usada na etapa seguinte supondo que o rendimento fosse 100%.
[0465] O SR-MDBP bruto [13] preparado através do mesmo processo foi concentrado até secagem para medição de RMN e EM.
1H-RMN (DMSO-de) õ: 11,57 (1H, s), 8,09 (1H, s), 7,29-7,15 (5H, m), 7,10 (1H, t, J = 2,8 Hz), 6,57 (1H, brs), 3,75-3,53 (6H, m), 3,23 (1H, dd, J = 7,4, 6,5 Hz), 2,70 (1H, t, J = 5,8 Hz), 2,36 (1H, dt, J = 19,5, 7,2 Hz), 2,29-2,22 (1H, m), 2,14-2,07 (1H, m), 1,07 (3H, d, J = 7,2 Hz).
EM: m/z = 344 [M+H]+ Etapa 2 [Quím. 16 4]
[13] [14]
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121/177 [0466] À solução do SR-MDBP bruto [13] em terc-butanol aquoso (43,16 g, equivalente a 11,0 mmol) foram adicionados sequencialmente água purificada (3,7 mL), ácido acético (1,32 g, 22,0 mmol) e paládio sobre carbono 10% (Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd. Type Μ, 52,6% de teor de água, 370 mg). O recipiente de reação foi cheio com hidrogênio, e a mistura foi agitada a 55° C por 7 h em pressão atmosférica. A solução de reação foi esfriada para temperatura ambiente, e então o recipiente de reação foi cheio com nitrogênio. À solução foram adicionados tolueno (17 mL) e solução de hidróxido de sódio aquosa 8 M (15,5 mL, 44,0 mmol), e a mistura foi agitada a 45° C por 6 h. Após a mistura de reação ter sido esfriada para temperatura ambiente, paládio sobre carbono 10% foi filtrado. O recipiente de reação e paládio sobre carbono 10% foram lavados com uma mistura de terc-butanol e tolueno (1:1, 7 mL). O filtrado combinado com as lavagens, e as camadas foram separadas. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura 10% (7 mL) e concentrada sob pressão reduzida. Um procedimento de uma adição de tolueno (17 mL) ao resíduo concentrado seguido por concentração foi repetido três vezes. E então, tolueno (20 mL) foi adicionado ao resíduo concentrado novamente, e a mistura foi agitada a 15° C até 30° C por 1 h, então a 0° C até 10° C por 1 h. O sólido precipitado foi coletado no filtrado, e o sólido resultante foi lavado com tolueno (5 mL). O sólido úmido resultante foi seco sob pressão reduzida para prover SR-MDOP [14] (2,45 g, 10,07 mmol) em um rendimento de 91,5%.
[0467] Usando SR-MDOP [14] preparado através do mesmo processo, RMN e EM foram medidas.
1H-RMN (DMSO-de) õ: 11,57 (brs, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 3,92-3,59 (m, 4H), 3,49 (dd, 1H, J = 8,3, 7,2 Hz), 2,93 (dd, 1H, J = 7,2, 6,1 Hz), 2,61-2,53 (m, 2H), 2,12-2,01 (m, 2H), 1,10 (d, 3H, J = 6,9 Hz).
EM: m/z = 244 [M+H]+
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122/177 [Exemplo 13] Preparação de Composto A (Composto [17]) 1-etanolato (Composto [20]) [Quím. 16 5]
[0468] Sob atmosfera de nitrogênio, a SR-MDOP [14] (5,00 g, 20,5 mmol) foram adicionadas acetonitrila (60 mL) e trietilamina (416 mg, 4,11 mmol), seguido pela adição de uma solução de DPCN [18] (3,69 g, 22,6 mmol) em acetonitrila (35 mL) em gotas a 45° C. O funil de gotejamento usado para o gotejamento foi lavado com acetonitrila (5,0 mL), e as lavagens foram adicionadas à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada a 45° C por 3 h, e então esfriada para temperatura ambiente. À mistura de reação foram adicionados bicarbonate de sódio aquoso 5% (25 mL), salmoura 10% (25 mL) e acetato de etila (50 mL) e a mistura foi agitada. Então, a camada orgânica foi separada. O solvente na camada orgânica foi removido sob pressão reduzida. Um procedimento de uma adição de THF (50 mL) ao resíduo concentrado seguido pela concentração foi repetido quatro vezes. THF (50 mL) foi adicionado ao resíduo concentrado e, então, água foi adicionada à mistura de modo que o teor de água foi ajustado para 5,5% em peso. Os materiais insolúveis precipitados foram filtrados. O recipiente de reação e a torta de filtro foram lavados com THF (15 mL). O filtrado foi combinado com as lavagens, e então o solvente no filtrado foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo concentrado foram adicionados etanol (50 mL) e um cristal (5,1 mg) de Composto A (Composto [17]) anteríormente preparado de acordo com o processo do Exemplo 11 descrito abaixo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e etanol (50 mL) foi adicionado ao resíduo,
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123/177 e a mistura foi concentrada novamente. Ao resíduo concentrado foi adicionado etanol (15 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. O sólido precipitado foi coletado no filtro, e o sólido resultante foi lavado com etanol (20 mL). O sólido úmido resultante foi seco sob pressão reduzida para prover Composto A (Composto [17]) 1-etanolato [20] (6,26 g, 17,6 mmol) em um rendimento de 85,5%.
[0469] Usando o Composto A (Composto [17]) 1-etanolato foi preparado através do mesmo processo, RMN e EM foram medidas.
1H-RMN (DMSO-de) õ: 11,59 (brs, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H, J = 3,5, 2,3 Hz), 6,58 (dd, 1H, J = 3,5, 1,8 Hz), 4,34 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 4,16 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 4,09-3,92 (m, 3H), 3,84-3,73 (m, 1H), 3,71 (d, 1H, J = 19,0 Hz), 3,65 (d, 1H, J = 19,0 Hz), 3,58 (dd, 1H, J = 8,2, 5,9 Hz), 3,44 (dq, 2H, J = 6,7, 5,1 Hz), 2,69-2,60 (m, 2H), 2,23-2,13 (m, 1H), 1,12 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 6,7 Hz).
EM: m/z = 311 [M+H]+ [0470] Usando o Composto A (Composto [17]) 1-etanolato preparado através do mesmo processo, o ângulo de difração 2Θ e a intensidade de difração foram medidos através da difractometria de raios X em pó. O espectro resultante é mostrado em Fig. 11.
[0471] Os respectivos picos na Fig. 11 são como mostrados na tabela que segue.
Tabela 10
| Ângulo de difração [20 (°)] | Intensidade relativa [%] | Intensidade de difração [cps] |
| 8,2697 | 100,00 | 5765,29 |
| 10,0967 | 7,73 | 445,63 |
| 11,0161 | 4,77 | 275,16 |
| 11,9986 | 19,17 | 1105,32 |
| 12,6933 | 63,30 | 3649,39 |
| 12,9629 | 58,64 | 3380,72 |
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| 13,8549 | 25,71 | 1482,08 |
| 14,8506 | 4,53 | 261,35 |
| 16,5910 | 10,63 | 613,11 |
| 17,0458 | 10,84 | 624,86 |
| 18,1156 | 6,92 | 399,14 |
| 20,0496 | 64,61 | 3724,97 |
| 22,1288 | 6,60 | 380,77 |
| 23,1059 | 13,68 | 788,68 |
| 24,0968 | 38,33 | 2209,75 |
[Exemplo 141 Purificação do Composto A (Composto [171 [Quím. 16 6]
[0472] Sob atmosfera de nitrogênio, o Composto A (Composto [17]) 1~etanolato [20] (4,00 g, 11,2 mmol) e 1-butanol (32 mL) foram misturados, e a mistura foi dissolvida a 110o C. Após a solução ter sido esfriada para 85° C, um cristal (4,0 mg) de Composto A (Composto [17]) que foi previamente preparado através do mesmo processo que este processo foi adicionado, e a mistura foi agitada a 85° C por 2 h, 75° C por 1 he então em temperatura ambiente por 16 h. O sólido precipitado foi coletado no filtro, e o sólido resultante foi lavado sequencialmente com 1butanol (8,0 mL) e acetato de etila (8,0 mL). O sólido úmido resultante foi seco sob pressão reduzida para prover Composto A (Composto [17]) (3,18 g, 10,2 mmol) em um rendimento de 91,3%.
[0473] Usando Composto A (Composto [17]) preparado através do mesmo processo, RMN e EM foram medidas.
1H-RMN (DMSO-ds) õ: 11,59 (brs, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H, J =
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3,5,2,5 Hz), 6,58 (dd, 1H, J = 3,5, 1,8 Hz), 4,16 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 4,093,93 (m, 3H), 3,84-3,73 (m, 1H), 3,71 (d, 1H, J = 19,0 Hz), 3,65 (d, 1H, J = 19,0 Hz), 3,58 (dd, 1H, J = 8,2, 5,9 Hz), 2,69-2,59 (m, 2H), 2,23-2,13 (m, 1H), 1,12 (d, 3H, J - 7,2 Hz).
EM: m/z = 311 [M+H]+ [0474] Uma análise de estrutura de raios X de cristal único do Composto A (Composto [17]) preparada através do mesmo processo foi realizada.
(1) Processo para preparação de cristal único [0475] A 10 mg de Composto A (Composto [17]) em um frasco de boca larga LaPha Robovial 2,0 mL foi adicionado 0,5 mL de clorofórmio, e o frasco foi tampado. O Composto A (Composto [17]) foi completamente dissolvido. A fim de evaporar o solvente lentamente, um furo foi feito no septo preso à tampa com uma agulha de seringa TERUMO, e o frasco foi deixado em temperatura ambiente. O cristal único resultante foi usado para a análise de estrutura.
(2) Instrumento
Linha de luz: SPring-8 BL32B2
Detector: difractômetro Rigaku R-AXIS V (3) Método de medição [0476] A luz radiante de 0,71068 □ foi irradiada para o cristal único para medir dados de difração de raios X.
(4) Método de ensaio [0477] Usando o efeito de difração anômalo de raios X do átomo de cloro no Composto A resultante (Composto [17]) clorofórmio-solvato, a configuração absoluta do Composto A (Composto [17]) foi confirmada como (3S,4R). Com base na configuração absoluta obtida de Composto A (Composto [17]), a configuração absoluta de cada intermediário de processo foi identificada.
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126/177 [Exemplo 15] Preparação de Composto A (Composto [17]) [Quím. 16 7]
[14] [17] [0478] Sob atmosfera de nitrogênio, acetonitrila (900 mL) foi adicionada a SR-MDOP [14] (90,0 g, 370 mmol), e então à mistura foi adicionada em gotas uma solução de DPCN [18] (63,5 g, 389 mmol) em acetonitrila (540 mL) a 70° C até 80° C. O funil de gotejamento usado foi lavado com acetonitrila (90 mL), e a lavagem foi adicionada à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada a 70° C até 80° C por 1,5 h, e então à mistura foi adicionado 1-butanol (900 mL). O solvente foi removido sob uma pressão reduzida. 1-Butanol (900 mL) foi adicionado ao resíduo concentrado, e a mistura foi novamente concentrada. 1-Butanol foi adicionado ao resíduo concentrado de modo que a quantidade total da mistura foi ajustada para ser 2,1 L, e então a mistura foi dissolvida com aquecimento a 90° C até 100° C. Esta solução foi esfriada para 60° C até 70° C, e então à mesma foi adicionado um cristal do Composto A (90 mg) que foi preparado anteriormente da mesma maneira que este procedimento. A mistura foi agitada a 60° C até 70° C por 2 h, e foi então esfriada para 30° C durante 4 h. A mistura foi agitada a 20° C até 30° C por 1 h, e foi então agitada a 0o C até 5o C por 4 h. O sólido precipitado foi coletado em um filtro, e o sólido resultante foi lavado com 1-butanol (180 mL) e acetato de etíla (180 mL) sequencialmente. O sólido úmido resultante foi seco sob pressão reduzida para prover Composto A [17] (104 g, 335 mmol) em um rendimento de 90,5%.
[0479] RMN e EM foram realizadas para Composto A que foi sintetizado da mesma maneira que este procedimento.
1H-RMN (DMSO-ds) õ: 11,60 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H, J = 3,0,
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2,7 Hz), 6,58 (brs, 1H), 4,16(1, 1H, J = 8,4 Hz), 4,11-3,91 (m, 3H), 3,883,72 (m, 1H), 3,68 (d, 2H, J - 2,1 Hz), 3,57 (dd, 1H, J 8,4, 6,0 Hz),
2.70- 2,56 (m, 2H), 2,24-2,10 (m, 1H), 1,12 (d, 3H, J - 7,2 Hz).
EM: m/z -311 [M+H]+ [Exemplo 16] Purificação de Composto A (Composto [171) [0480] Sob atmosfera de nitrogênio, o Composto A (Composto [17]) (100 g, 322 mmol) que foi preparado no Exemplo 15 foi misturado com 1 -butanol (1,8 L), e foi dissolvido a 90° C até 100° C. A solução foi filtrada a 85° C até 100° C, e o recipiente que tinha contido a solução e o resíduo filtrado foi lavado com 1-butanol (200 mL). A lavagem foi adicionada ao filtrado. O filtrado foi esfriado para 60° C até 70° C, e então ao mesmo foi adicionado um cristal de Composto A (100 mg) que foi preparado previamente da mesma maneira que este procedimento. Esta mistura foi agitada a 60° C até 70° C por 2 h, e então foi esfriada para 30° C durante 3 h. A mistura foi agitada a 20° C até 30° C por 1 h, e foi então agitada a 0o C até 5o C por 4 h. O sólido precipitado foi coletado em um filtro, e o sólido resultante foi lavado com 1-butanol (200 mL) e acetato de etila (200 mL) sequencialmente. O sólido úmido resultante foi seco sob pressão reduzida para prover Composto A (Composto [17]) (91,7 g, 295 mmol) em 91,7% de rendimento). O composto resultante foi analisado com difração de raios X em pó, etc., para confirmar Composto A.
[0481] RMN e EM foram realizadas para Composto A que foi sintetizado da mesma maneira que este procedimento.
1H-RMN (DMSO-ds) õ: 11,60 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H, J = 2,7, 2,4 Hz), 6,59 (brs, 1H), 4,16 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 4,11-3,91 (m, 3H), 3,863,72 (m, 1H), 3,68 (d, 2H, J - 2,1 Hz), 3,58 (dd, 1H, J - 8,1, 6,0 Hz),
2.71- 2,56 (m, 2H), 2,27-2,09 (m, 1H), 1,12 (d, 3H, J - 6,9 Hz).
EM: m/z - 311 [M+H]+
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128/177 [Exemplo 17] Preparação de RR-AOPA (Composto [221) [Quím. 16 8]
Etapa 1 [Quím. 16 9]
[0482] Sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução de R-CPBL [6] (25,0 g, 88,7 mmol) em THF (100 mL) foi adicionada em gotas uma solução 24% de hexametildissilazida de lítio em THF (66,3 g, 93,2 mmol) a -10° C até 0o C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Esta mistura de reação foi adicionada em gotas a ácido clorídrico 2 M (100 mL), e o produto foi extraído com tolueno (200 mL). A camada orgânica obtida foi lavada sequencialmente com bicarbonato de sódio aquoso 5% (125 mL) e água (125 mL), e então foi concentrada sob pressão reduzida. Tolueno (125 mL) foi adicionado ao resíduo concentrado e a mistura foi concentrada, o que foi repetido duas vezes para prover uma solução de RR-AOBL [7] em tolueno (69,1 g, equivalente a 88,7 mol). A solução obtida de RR-AOBL [7] em tolueno foi estimada ser obtida em um rendimento de 100% e foi usada para a etapa seguinte.
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129/177 [0483] Uma parte da solução de RR-AOBL bruto [7] em tolueno sintetizada da mesma maneira foi concentrada e seca, e então a RMN e EM foram realizadas.
1H-RMN (DMSO-De) õ: 7,36-7,25 (5H, m), 4,54 (1H, d, J = 15,7 Hz), 4,35-4,30 (1H, m), 4,24-4,18 (1H, m), 4,13 (1H, d, J = 15,7 Hz), 3,60 (1H, q, J = 7,4 Hz), 2,46-2,35 (2H, m), 1,10 (3H, d, J = 7,4 Hz).
EM: m/z = 246 [M+H]+
Etapa 2 [Quím. 17 0]
[7] [22] [0484] Sob atmosfera de nitrogênio, uma solução de RR-AOBL bruto [7] em tolueno (69,1 g, equivalente a 88,7 mmol), DMSO (100 mL) e ftalimida de potássio (18,1 g, 97,6 mmol) foram sequencialmente adicionados a um recipiente de reação em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada com aquecimento a 90° C até 110° C de um dia para o outro. A mistura de reação foi esfriada para mais ou menos a temperatura ambiente, e então o produto foi extraído após a adição de água (100 mL) e tolueno (100 mL). À camada aquosa obtida foi adicionada uma solução aquosa 5% de hidrogeno sulfato de potássio (500 mL), e a mistura foi extraída com acetato de etila (150 mL) duas vezes, e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo concentrado foi purificado através de cromatografia de coluna de silica gel (clorofórmio:metanol = 9:1) para prover RR-AOPA [22] (25,5 g, 65,0 mmol) em um rendimento de 63,7% a partir de R-CPBL [6],
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130/177 [0485] RMN e EM foram realizadas para o RR-AOPA obtido [22], 1H-RMN (DMSO-De) δ: 13,45 (1H, brs), 7,84-7,81 (4H, m), 7,39-7,31 (4H, m), 7,24 (1H, t, J ™ 7,2 Hz), 4,63 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,33 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,64-3,57 (1H, m), 3,52-3,44 (1H, m), 3,36 (1H, q, J = 7,5 Hz), 2,30-2,15 (2H, m), 1,09 (3H, d, J = 7,5 Hz).
EM: m/z - 393 [M+H]+ [Exemplo 18] Preparação de um cocristal (2:1, razão molar) (Composto [33]) de Composto A (Composto [17]) com 3,5-dimetilpirazol (Cristal semente) [Quim. 17 1]
[0486] A Composto A (Composto [17]) (70,0 g, 226 mmol) e 3,5dimetilpirazol [32] (21,7 g, 226 mmol) foi adicionada acetonitrila (490 mL) sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi dissolvida com aquecimento a 80° C. A mistura foi agitada a 65° C por 2 h. Após precipitação de um cristal ter sido observada, a mistura foi gradualmente esfriada para temperatura ambiente. Após a mistura ter sido agitada sob resfriamento com gelo por 2 h, um sólido precipitado foi coletado em um filtro, e o sólido obtido foi lavado com acetonitrila gelada (140 mL). O sólido úmido obtido foi seco sob pressão reduzida para prover um cocristal (2:1, razão molar) (Composto [33]) de Composto A (Composto [17]) com 3,5-dimetilpirazol (75,3 g, 210 mmol) no rendimento de 93,1%.
[0487] RMN, análise elementar e calorimetria de varredura diferencial foram medidas para o cocristal sintetizado (2:1, razão molar) de Composto A (Composto [17]) com 3,5-dimetilpirazol.
1H-RMN (DMSO-ds) õ: 11,98 (br s, 0,5H), 11,59 (br s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H, J = 3,5, 2,2 Hz), 6,58 (dd, 1H, J = 3,5, 1,4 Hz), 5,73 (s,
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0,5H), 4,16 (t, 1Η, J = 8,3 Hz), 4,09-3,93 (m, 3H), 3,84-3,74 (m, 1H), 3,70 (d, 1H, J = 19,0 Hz), 3,65 (d, 1H, J = 19,0 Hz), 3,58 (dd, 1H, J = 8,2, 5,9 Hz), 2,70-2,58 (m, 2H), 2,22-2,12 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,12 (d, 3H, J = 7,2 Hz).
Análise elementar: C 61,9% em peso, H 6,1% em peso, N 27,2% em peso (Valor teórico: C 62,0% em peso, H 6,2% em peso, N 27,4% em peso)
Calorimetria de varredura diferencial:
[0488] A medição foi conduzida com um calorímetro de varredura diferencial DSC-60A (fabricado pela Shimadzu Corporation) na taxa de aumento de temperatura de 5o C/min (panela de alumínio vedada). Uma curva DSC obtida na medição é mostrada na Fig. 12. Entalpia de picos endotérmicos na curva de DSC foi 100,26 J/g, a temperatura endotérmica foi 173,66° C, e a temperatura de início extrapolada foi 172,36° C. O espectro resultante é mostrado na Fig. 12.
[0489] O ângulo de difração 2Θ e a intensidade de difração foram medidos através da difractometria de raios X em pó para o cocristal (2:1, razão molar) de Composto A (Composto [17]) com 3,5-dimetilpirazol. O espectro resultante é mostrado em Fig. 13.
[0490] Os respectivos picos na Fig. 13 são como mostrados na tabela que segue.
Tabela 11
| Ângulo de difração [2Θ Ç)] | Intensidade relativa [%] | Intensidade de difração [cps] |
| 4,5995 | 22,59 | 1219,62 |
| 6,5864 | 6,80 | 367,17 |
| 7,7159 | 12,60 | 680,20 |
| 9,2996 | 3,43 | 185,09 |
| 11,1525 | 4,05 | 218,54 |
| 12,6288 | 100,00 | 5398,64 |
| 13,2491 | 52,15 | 2815,46 |
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| Ângulo de difração [2Θ (°)] | Intensidade relativa | Intensidade de difração [cps] |
| 13,8436 | 1,87 | 101,04 |
| 14,2405 | 18,90 | 1020,43 |
| 14,6304 | 8,80 | 475,04 |
| 15,1842 | 15,26 | 823,69 |
| 16,0529 | 68,62 | 3704,73 |
| 17,0279 | 6,45 | 348,43 |
| 17,4374 | 6,06 | 327,35 |
| 18,0485 | 3,67 | 197,88 |
| 18,6535 | 39,95 | 2156,57 |
| 19,1303 | 45,91 | 2478,47 |
| 19,3693 | 26,84 | 1449,11 |
| 19,6389 | 6,22 | 335,68 |
| 20,3423 | 28,14 | 1519,44 |
| 20,9117 | 45,96 | 2481,20 |
| 21,8334 | 5,48 | 295,84 |
| 22,8850 | 40,22 | 2171,23 |
| 23,3477 | 6,21 | 335,04 |
| 23,9286 | 18,49 | 998,22 |
| 24,4043 | 16,04 | 866,13 |
| 24,7252 | 29,15 | 1573,95 |
[Exemplo 191 Preparação de um cocristal (2:1, razão molar) (Composto [33]) de Composto A (Composto [17]) com 3,5-dimetilpirazol [Quím. 17 2]
[14]
[0491] A SR-MDOP [14] (800 g, 3,29 mol) foi adicionada acetonitrila (8,0 L) sob atmosfera de nitrogênio, e então à mistura foi adicionada em gotas uma solução de DPCN [18] (563 g, 3,45 mol) em acetonitrila (4,8
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L) a 75° C. 0 funH de gotejamento usado foi lavado com acetonitrila (0,8 L), e as lavagens foram adicionadas à mistura de reação. Após a mistura de reação ter sido agitada a 75° C por 1,5 h, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para 8,0 L. Ao resíduo foi adicionado a 65° C o cocristal (2:1, razão molar) (Composto [33]) de Composto A (Composto [17]) com 3,5-dimetilpirazol (80 mg) sintetizado no Exemplo 18. Após agitada a 65° C por 2 h, a mistura foi agitada por 2 h sob resfriamento com gelo. O sólido precipitado foi coletado em um filtro, e o sólido resultante foi lavado com acetonitrila gelada (2,4 L). O sólido úmido foi seco sob pressão reduzida para prover um cocristal (2:1, razão molar) (Composto [33]) de Composto A (Composto [17]) com 3,5-dimetilpirazol (1070 g, 2,99 mol) no rendimento de 90,8%.
[0492] RMN, análise elementar e calorimetria de varredura diferencial foram medidas para o cocristal sintetizado (2:1, razão molar) de Composto A (Composto [17]) com 3,5-dimetilpirazol.
1H-RMN (DMSO-de) õ: 11,99 (br s, 0,5H), 11,59 (br s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,58 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 5,73 (s, 0,5H), 4,16 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 4,10-3,92 (m, 3H), 3,85-3,74 (m, 1H), 3,70 (d, 1H, J = 19,1 Hz), 3,65 (d, 1H, J = 19,1 Hz), 3,57 (dd, 1H, J = 7,9, 6,1 Hz), 2,70-2,58 (m, 2H), 2,22-2,14 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,12 (d, 3H, J = 6,9 Hz).
Análise elementar: C 62,0% em peso, H 6,2% em peso, N 27,2% em peso (Valor teórico: C 62,0% em peso, H 6,2% em peso, N 27,4% em peso)
Calorimetria de varredura diferencial:
[0493] A medição foi conduzida com um calorímetro de varredura diferencial DSC-60A (fabricado pela Shimadzu Corporation) na taxa de aumento de temperatura de 5o C/min (panela de alumínio vedada). Uma curva DSC obtida na medição é mostrada na Fig. 14. Entalpia de picos endotérmicos na curva de DSC foi 78,02 J/g, a temperatura endotérmica
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134/177 foi 173,81° Cea temperatura de início extrapolada foi 172,02° C. O espectro resultante é mostrado na Fig. 14.
[0494] O ângulo de difração 2Θ e a intensidade de difração foram medidos através da difractometria de raios X em pó para o cocristal sintetizado (2:1, razão molar) de Composto A (Composto [17]) com 3,5dimetilpirazol. O espectro resultante é mostrado em Fig. 15.
[0495] Os respectivos picos na Fig. 15 são como mostrados na tabela que segue.
Tabela 12
| Ângulo de difração [2Θ (°)] | Intensidade relativa [%] | Intensidade de difração [cps] |
| 4,6074 | 12,69 | 341,47 |
| 6,5985 | 6,20 | 166,76 |
| 7,7215 | 9,57 | 257,49 |
| 9,3039 | 2,93 | 78,86 |
| 11,1582 | 2,08 | 56,00 |
| 12,6252 | 100,00 | 2690,94 |
| 13,2478 | 72,85 | 1960,46 |
| 13,8405 | 4,03 | 108,35 |
| 14,2414 | 16,75 | 450,87 |
| 14,6317 | 18,63 | 501,35 |
| 15,1837 | 27,93 | 751,46 |
| 16,0555 | 97,64 | 2627,45 |
| 17,0293 | 4,96 | 133,42 |
| 17,4558 | 4,29 | 115,36 |
| 18,0432 | 4,82 | 129,78 |
| 18,6385 | 45,15 | 1214,91 |
| 19,1352 | 29,44 | 792,08 |
| 19,3755 | 30,43 | 818,96 |
| 19,6628 | 4,02 | 108,11 |
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| Ângulo de difraçâo [2Θ C)] | Intensidade relativa [%] | Intensidade de difraçâo [cps] |
| 20,3391 | 29,67 | 798,38 |
| 20,9048 | 35,47 | 954,60 |
| 21,8601 | 3,95 | 106,37 |
| 22,8816 | 36,84 | 991,38 |
| 23,3272 | 7,46 | 200,72 |
| 23,9114 | 23,73 | 638,46 |
| 24,4128 | 13,76 | 370,22 |
| 24,7091 | 29,29 | 788,13 |
[Exemplo 201 (A) Purificação de Composto A (Composto [171) [Quím. 17 3]
[33] [11} [0496] O cocristal (2:1, razão molar) (Composto [33]) de Composto A (Composto [17]) com 3,5-dimetilpirazol (5,00 g, 14,0 mmol), BHT (0,15 g) e 1-butanol (40 mL) foram misturados sob atmosfera de nitrogênio, e dissolvidos a 110o C. Após a mistura ter sido esfriada para 85° C, o cristal (5 mg) de Composto A (Composto [17]) preparado preliminarmente foi adicionado à mistura. Após agitar a 85° C por 2 h, a mistura foi gradualmente esfriada para temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por 3 h. O sólido precipitado foi coletado em um filtro, e o sólido resultante foi sequencialmente lavado com 1-butanol (10 mL) e acetato de etila (10 mL). O sólido úmido resultante foi seco sob pressão reduzida para prover Composto A (Composto [17]) (3,96 g, 12,8 mmol) no rendimento de 91,5%.
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136/177 [0497] RMN e EM foram medidas para o Composto A (Composto [17]) que foi sintetizado da mesma maneira.
1H-RMN (DMSO-de) õ: 11,58 (br s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H, J = 3,5,2,3 Hz), 6,58 (dd, 1H, J = 3,5, 1,6 Hz), 4,16 (t, 1H, J = 8,4 Hz),4,103,94 (m, 3H), 3,84-3,74 (m, 1H), 3,70 (d, 1H, J = 19,0 Hz), 3,65 (d, 1H, J = 18,7 Hz), 3,58 (dd, 1H, J = 8,2, 5,9 Hz), 2,70-2,59 (m, 2H), 2,23-2,12 (m, 1H), 1,12 (d, 3H, J = 7,2 Hz).
EM: m/z = 311 [M+H]+ (B) Purificação de Composto A (Composto [17]) [Quím. 17 4]
[17] [0498] O Composto A (Composto [17]) foi purificado da maneira alternativa que segue. Sob atmosfera de nitrogênio, o composto de fórmula [33] (10,0 g, 27,9 mmol) foi dissolvido em 2-metil~2-butanol (150 mL) a 110o C. A 75° C material semente de Composto [17] foi adicionado à solução. A solução foi esfriada para 0-5° C. Os sólidos foram lavados com 2-metil-2-butanol (20 mL) e então com acetato de etila (20 mL). O sólido precipitado foi coletado no filtro, e o sólido resultante foi lavado com 2-metil-2-butanol (20 mL) e então com acetato de etila (20 mL). O sólido úmido resultante foi seco sob pressão reduzida para prover Composto [17] (7,6 g, 24 mmol).
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137/177 [Exempto 211 Preparação de Boc-Dab(MeOCO)-OH (Composto [24]) [Quím. 17 5]
[0499] Hidróxido de sódio (60,0 g, 1,5 mmol) foi adicionado a metanol (600 mL). A mistura foi aquecida para 40° C por 45 minutos, até que todos os sólidos tivessem dissolvido. À solução resultante foi adicionado Boc-GIn-OH (Composto [23]) (62,82 g, 250 mmol) em porções com o auxílio de metanol (30 mL). A solução resultante foi agitada a 40° C por 30 minutos. Bromo (15,4 mL, 300 mmol) foi adicionado em gotas. Após 90 minutos de agitação, uma porção adicional de bromo (10,2 mL, 200 mmol) foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos e subsequentemente deixada esfriar para a temperatura ambiente.
[0500] O solvente foi evaporado para prover um sólido, que foi dissolvido em água (250 mL) seguido por adição de acetato de etila (315 mL). A mistura foi agitada vigorosamente, e cloreto de hidrogênio aquoso (2 M, 290 mL) foi adicionado em gotas até que a fase aquosa tivesse um pH de até 2. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (315 mL). As fases orgânicas combinadas foram concentradas para prover produto bruto [24] (71,31 g) de até 95% de pureza.
[0501 ] O composto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
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138/177 [Exemplo 22] Preparação de Boc-Dab(MeOCO)-OH (Composto [24]) [Quím. 17 6]
[0502] Hidróxido de sódio sólido (194,9 g, 4,87 mmol) foi adicionado em porções a 10-20° C a metanol (6 L). À solução foi adicionado BocGln-OH [23] (600 g, 2,44 mol) a 20-25° C. A mistura de reação foi aquecida para 40-45° C. À mistura de reação foi adicionada uma solução aquosa de hipoclorito de sódio (158,4 g/L, 1,26 L, 199,6 g, 2,68 mol) a 40-45° C durante 1 hora. A mistura foi agitada a 40-45° por 1-3 horas. [0503] A mistura de reação foi esfriada para 20-25° C, e uma solução de sulfito de sódio (61,4 g, 0,49 mol) em água (300 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada por 10 minutos antes dela ser concentrada. Acetato de 2-propila (1,8 L) foi adicionado em porções ao resíduo de evaporação e a mistura foi concentrada até secagem. Ao resíduo de evaporação foram adicionados água (300 mL) e acetato de 2-propila (3 L). O pH foi ajustado para 2-3 com cloreto de hidrogênio aquoso (2 M, 2,75 L; pH 2,56) a 20-25° C. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de 2-propila (2 x 1,5 L). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com água (1,2 L). As fases foram separadas, e a fase orgânica foi concentrada para fornecer Boc-Dab(MeOCO)OH [24] (669,4 g, 2,42 mol) com pureza de HPLC 96,3 % em área.
[0504] O composto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
1H RMN (600 MHz, DMSO-cfe) δ 12,47 (brs, 1H), 7,15-7,05 (m, 2H), 3,88 (td, J = 9,1, 4,7 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,06-2,96 (m, 2H), 1,87-1,78 (m,
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Η), 1,70-1,60 (m, 1 Η), 1,38 (s, 9Η). Ο composto exibe uma forma rotamérica menor: 6,81-6,68 (m), 3,82-3,75 (m), 1,34 (s).
LC-EM: m/z = 275 [M-H]' [Exemplo 23] Preparação de cloridrato de (S)2amino-4-((metoxicarbonil)amino)butanoato de metila (Composto [25]) [Quím. 17 7]
[0505] Metanol (3,5 L) foi adicionado a Composto [24] (669 g, 2,42 mol) concentrado a 10-20° C. A mistura foi esfriada para 15-20° C. Cloreto de hidrogênio metanólico (42,19% em peso, 864 g, 9,99 mol) foi adicionado enquanto mantendo a temperatura a 15-20° C. A mistura de reação foi agitada a 15-20° C.
[0506] Gás nitrogênio foi borbulhado através da mistura de reação por 30 minutos para remover o cloreto de hidrogênio. A mistura de reação foi evaporada até secagem. Metanol (1 L) foi adicionado ao resíduo, que foi concentrado até secagem para prover Composto [25] (555,9 g, 2,42 mol) com pureza de HPLC 89,7% em área.
[Exemplo 24] Preparação de cloridrato de (S)-2-amino-4-((metoxicarbonil)amino)butanoato de metila (Composto [25]) [Quím. 17 8]
H
MeO^ .N
H
[0507] Metanol [285 mL) foi esfriado para -10° C, e cloreto de acetila
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140/177 (174 mL) foi adicionado em gotas durante 30 minutos. A solução de cloreto de hidrogênio metanólica resultante foi agitada a 0o C, e Composto [24] (até 95% de pureza, 71,31 g, 245 mmol) dissolvido em metanol (143 mL) foi adicionado. Após 1 hora de agitação, a mistura foi deixada atingir 20° C. A mistura foi agitada por 2 horas, após o que análise LC-EM indicou consumo completo de Composto [24].
[0508] A mistura de reação foi concentrada. Tolueno (200 mL) foi adicionado, e a solução foi concentrada. Isso foi repetido com uma outra porção de tolueno (200 mL) para prover Composto [25], O composto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[Exemplo 25] Preparação de cloridrato de (S)-2-amino-4-((metoxicarbonil)amino)butanoato de metila (Composto [25]) [Quím. 17 9]
[0509] Composto [24] (12,4 g, 40,6 mmol) foi dissolvido em MeOH (60 mL). Cloreto de tionila (5,9 mL, 81 mmol) foi adicionado à mistura mantendo a temperatura entre 15° C e 20° C. A reação foi agitada a 1520° C por 21 horas, após o que gás nitrogênio foi borbulhado na mistura por 30 minutos. A mistura resultante foi evaporada até secagem. Metanol (40 mL) foi adicionado, e a solução foi evaporada até secagem. O resíduo foi coevaporado com tolueno (2 x 50 mL) para prover composto [25], que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
1H RMN (600 MHz, DMSO-cfe) δ 8,62 (brs, 3H), 7,26 (t, 5,8 Hz, 1H),
4,02 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,17-3,08 (m, 2H), 2,01-1,88 (m, 2H).
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141/177 [Exemplo 26] Preparação de cloridrato (S)-2-(benzilamino)-4-((metoxicarbonil)amino)butanoato de metila (Composto (26-21) [Quím. 18 0]
[26-2]
Etapa 1 [Quím. 18 1]
[0510] Metanol (1,853 L) foi adicionado a Composto [25] (185,3 g,
817,5 mmol) seguido pela adição de trietilamina (136,7 mL, 981,0 mmol) e benzaldeído (91,4 mL, 899 mmol). A mistura foi agitada a 20-25° C por 90 minutos e esfriada para entre -20° C e -15° C. À mistura foi adicionado boroidreto de sódio (46,35 g, 122,6 mmol) em porções. A mistura foi aquecida para 20-25° C, e a reação foi continuada por 21 horas.
[0511] A mistura de reação foi extinta com água (1,85 L) e agitada por 15 minutos. Metanol foi destilado a 40° C, e acetato de 2-propila (1,85 L) foi adicionado ao resíduo. Após separação das fases, a camada de emulsão aquosa foi extraída com acetato de 2-propila (1,85 L). A emulsão foi filtrada. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com hidrogeno carbonato de sódio aquoso (20%, 1,85 L) e salmoura (1,85 L). A solução orgânica foi concentrada para fornecer a amina bruta [26-1] (S)-2-(benzilamino)-4-((metoxicarbonil)amino)butanoato) de metila (197,3 g, 703,8 mmol) com pureza 92,7 % em área.
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142/177 1H RMN (600 MHz, CDCh) δ 7,35-7,29 (m, 4H), 7,28-7,25 (m, 1H), 5,49 (brs, 1H), 3,82 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,61 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,43-3,36 (m, 1H), 3,30 (dd, J= 9,0, 4,5 Hz, 1H), 3,283,23 (m, 1H), 1,95-1,87 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 1H).
13C RMN (151 MHz, CDCh) δ 175,4, 157,1, 139,6, 128,6, 128,5, 127,4, 59,4, 52,4, 52,1 (2C), 39,1, 32,8, Etapa 2 [Quim. 18 2]
[0512] À amina bruta [26-1] (590,4 g, 2,11 mol) foi adicionado acetato de 2~propila (5,9 L). A mistura foi aquecida para 50° C, e uma solução de cloreto de hidrogênio em acetato de 2-propila (17,3 % em peso, 1,066 g, 184,5 g, 5,06 mol) foi adicionada em gotas. A suspensão resultante foi agitada a 50° C por 15 minutos e esfriada para 0-5° C e agitada por 1 hora.
[0513] A suspensão foi filtrada, e a torta de filtro foi lavada com acetato de 2-propila frio (2 x 500 mL) e seca a 45-50° C sob vácuo para prover Composto bruto [26-2] (520,6 g, 1,64 mol) com pureza de 97,5% de área.
1H RMN (600 MHz, DMSO-cfe) δ 10,37 (brs, 1H), 9,85 (brs, 1H), 7,637,53 (m, 2H), 7,46-7,37 (m, 3H), 7,26 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,06-4,00 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,16 (dq, J= 13,6, 5,9 Hz, 1H), 3,07 (dq, J = 13,7, 6,9 Hz, 1H), 2,18 (dq, J- 13,5, 7,3 Hz, 1H), 2,05 (dq, J = 14,0, 7,8 Hz, 1H).
13C RMN (151 MHz, DMSO-cfe) õ 168,9, 156,7, 131,5, 130,5 (2C), 129,1,
128,6 (2C), 56,4, 52,9, 51,4, 49,1,36,5, 29,0,
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143/177
LC-EM: m/z 281 [M+H]+
Etapa 3 [Quím. 18 3]
[0514] O sal de cloreto de hidrogênio bruto [26~2] (1,100 kg) foi adicionado a 2-propanol (14 L). A mistura foi refluxada e agitada por 15 minutos antes de ser esfriada para 0-5° C e agitada por 1 hora.
[0515] O sólido foi filtrado e lavado com acetato de 2~propila frio (2 x 500 mL), seguido por secagem a 45-50° C sob vácuo para prover Composto [26-2] (1,063 kg) com 99,5% de área de pureza por HPLC.
[Exemplo 27] Preparação de (S)-2-((R)-N-benzil-2-cloropropanamido)4-((metoxicarbonil)amino)butanoato de metila (Composto [27]) [Quím. 18 4]
[27]
Etapa 1 [Quím. 18 5
[4] [5]
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144/177 [0516] A ácido (2R)-2-cloropropiônico [4] (162 g, 1,49 moi) foi adicionado cloreto de tionila (119,2 mL, 195,3 g, 1,642 mol) durante 45 minutos a 60-65° C. A mistura foi aquecida para 85° C e agitada por 2 horas seguido por aquecimento para 100° C por 3 horas.
[0517] A mistura de reação foi destilada em pressão atmosférica com um fluxo de gás nitrogênio. As frações principais foram coletadas a 105-110° C para prover Composto [5] (118,24 g, 931,3 mmol) como um líquido com pureza de HPLC 99% de área e pureza enantiomérica 96,5% de área através de HPLC quiral.
1H RMN (600 MHz, CDCh) õ 4,66 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 1,82 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 2 [Quím. 18 6]
[0518] A uma suspensão de Composto [26-2] (250,0 g, 789,2 mmol) em tolueno (1,25 L) foi adicionada uma solução de carbonato de potássio (327,1 g, 2,367 mol) em água (30 mL). A mistura foi agitada a 20-25° C até que todos os sólidos tivessem dissolvido. A mistura foi esfriada para entre -5 e 0° C, e uma solução de Composto [5] (110 g, 868 mmol) em tolueno (220 mL) foi adicionada em gotas enquanto mantendo a temperatura da mistura de reação abaixo de 0° C. A mistura de reação foi agitada entre -5° C e 0° C por 3 horas, após o que mais Composto [5] (20,04 g, 157,8 mmol) em tolueno foi adicionado, enquanto mantendo a temperatura da mistura de reação abaixo de 0° C.
[0519] Água (1,25 L) foi adicionada à mistura de reação. Após 15
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145/177 minutos de agitação, as fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com tolueno (2 x 500 mL). As fases orgânicas combinadas foram filtradas, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para prover composto [27] (312,79 g, 843,46 mmol) com pureza de HPLC 97,90% de área 1H RMN (600 MHz, CDCb) δ 7,59-7,13 (m, 5H), 4,92-4,26* [m, 5H; 4,86 (d, J = 17,0 Hz), 4,80-4,62 (m), 4,58-4,53 (d, J = 16,9 Hz), 4,52 (q, J =
6,6 Hz), 4,49-4,44 (m), 4,30 (t, J- 6,8 Hz)], 3,70* (s, 2,3H), 3,64 (s, 3H), 3,55* (s, 0,7H), 3,28-3,01 (m, 2H), 2,28 (dq, J = 13,9, 6,8 Hz, 1H), 2,011,84 (m, 1H), 1,76* (d, J = 6,4 Hz, 0,7H), 1,64* (d, J = 6,5 Hz, 2,3H). *Denota picos rotaméricos.
LOEM: m/z = 371 [M+H]+ [Exemplo 28] Preparação de (S)-2-((R)-Nbenzil-2-cloropropanam!do)4-((metoxicarbonil)amino)butanoato de metila (Composto [27D [Quím. 18 7]
CHq
OMe [27]
Etapa 1 [Quím. 18 8]
OO HOArCH3ClCl
W[5] [0520] Cloreto de oxalila (13,0 mL, 150 mmol) foi adicionado em gotas durante 15 minutos a uma solução de A/^-dimetilformamida (23,2
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146/177 mL, 300 mmol) em acetonitrila (300 mL), enquanto mantendo a temperatura entre -10° C e 0° C. Após 45 minutos de agitação a 0o C, ácido (2R)-2-cloropropiônico [4] (11,0 mL, 125 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada por 30 minutos, e então esfriada para -10° C. Etapa 2 [Quím. 18 9]
O
[26-2] [27] [0521] /V,A/-Di-isopropiletilamina (17,4 mL, 100 mmol) e 2,6-lutidina (34,8 mL, 300 mmol) foram adicionadas a uma suspensão de Composto [26-2] (33,35 g, 100 mmol) em acetonitrila (85 mL) a 0o C. A solução resultante foi adicionada em gotas durante 10-15 minutos à mistura de reação obtida na etapa 1, que continha o cloreto ácido [5], mantendo a temperatura interna abaixo de 0o C. A mistura foi agitada por 30 minutos. [0522] A mistura de reação foi extinta através da adição em gotas de cloreto de hidrogênio aquoso (2 M, 200 mL) seguido por adição de tolueno (165 mL) e acetato de etila (165 mL). A mistura bifásica foi agitada vigorosamente por 10 minutos. A fase orgânica foi separada da fase aquosa ácida, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para prover o produto bruto (39,5 g). Acetonitrila (100 mL) foi adicionada, e a mistura foi concentrada. Análise de HPLC mostrou que o produto [27] foi formado em uma razão 97:3 de diastereoisômeros.
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147/177 [Exempto 29] Preparação de RR-MDDO (Composto [91) [Quím. 19 0]
[0523] Acetonitrila (240 mL) foi adicionada a Composto [27] (24,07 g, 63,1 mmol, calculado como rendimento 100% teórico a partir da etapa de acilação). Carbonato de césio (61,7 g, 189,3 mmol) foi adicionado. A suspensão resultante foi vigorosamente agitada a 20-25° C por 15 horas. MeOH (48 mL) foi adicionado.
[0524] A suspensão foi concentrada para metade do volume. Os sais de césio foram filtrados e lavados com tolueno (3 x 40 mL), e o filtrado foi concentrado para até 25 mL. A solução foi clarificada através da adição de auxiliar de filtro Tonsil® (3 g), que foi subsequentemente filtrado. A solução resultante foi submetida à cristalização entre 2° C e 6° C de um dia para o outro. O precipitado foi filtrado e lavado com tolueno (3x4 mL). O produto foi seco sob pressão reduzida a 30° C para prover Composto [9] (9,31 g, 38,1 mmol) com pureza de HPLC de 98,85% de área e pureza enantiomérica 99,55% de área através de HPLC quiral.
[Exemplo 30] Preparação de RR-MDDO (Composto [9]) [Quím. 19 1]
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148/177 [0525] 2“MetH-2--butóxido de lítio em heptano (40% em peso, 401,33 mL, 1,245 mol) foi adicionado durante 20 minutos à acetonitrila (535 mL) mantendo a temperatura entre -10° C e -5° C. Uma solução de Composto [27] (167,5 g, 415,2 mmol) em acetonitrila (230 mL) foi adicionada em gotas durante 60 minutos. A mistura foi agitada a 0-5° C por 5 horas. [0526] A mistura foi esfriada para abaixo de 0° C, e cloreto de sódio aquoso (saturado, 330 mL) e acetato de 2-propila (790 mL) foram adicionados à mistura. Em seguida, uma solução aquosa de ácido cítrico (50% em peso, 159 g) foi adicionada para ajuste para pH 5-6. Após 20 minutos de agitação, as fases foram separadas, e a fase aquoso foi extraída com acetato de 2-propila (2 x 263 mL). Afase orgânica combinada foi concentrada para metade do volume sob pressão reduzida e lavada com cloreto de sódio aquoso (saturado, 263 mL). A fase orgânica foi concentrada, e tolueno (800 mL) foi adicionado. A solução resultante foi concentrada para 6 mL por grama de produto, com base em 100% de rendimento teórico.
[0527] A solução resultante foi aquecida para 60° C antes delas ser deixada esfriar. Ela foi semeada a 40° C e esfriada para 20-25° C. Então heptano (304 mL, 3 mL por grama) foi adicionado em gotas à mistura agitada. Após adição completa, a mistura foi agitada por 1 hora a 20° C. O sólido precipitado foi filtrado. O sólido foi lavado com uma mistura de tolueno e heptano (1:2) (202 mL) e seco sob pressão reduzida a 40° C para prover Composto [9] (70,39 g, 288,1 mmol) com pureza de HPLC de 98,53% de área e pureza enantiomérica de 97,93% de área através de HPLC quiral.
[0528] O produto foi agitado em tolueno (1,5 mL por grama de produto) a 50° C por 1 hora. O sólido foi filtrado a 20° C e enxaguado com tolueno (2x15 mL) e seco sob pressão reduzida a 40° C. O produto [9] (64,79 g, 265,2 mmol) foi obtido com pureza de HPLC de 99,78% de área e pureza enantiomérica de 99,56% de área através de HPLC quiral.
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149/177 1H RMN (600 MHz, CDCh) δ 7,34-7,26 (m, 5H), 6,51 (brs, 1H), 4,86 (d, J= 15,5 Hz, 1H), 3,99 (d, J= 15,5 Hz, 1H), 3,27 (q, J =7,5 Hz, 1H), 3,243,20 (m, 1H), 3,15 (ddt, J= 10,0, 8,1,2,3 Hz, 1H), 2,05 (ddd, J= 13,3, 6,8, 2,5 Hz, 1H), 2,01 (dt, J= 13,3, 8,6 Hz, 1H), 1,29 (d, J= 7,5 Hz, 3H).
13C RMN (151 MHz, CDCh) δ 174,2, 169,8, 136,4, 128,8 (2C), 128,3 (2C), 127,8, 65,8, 55,8, 44,5, 38,3, 30,7, 9,8, LC-EM: m/z = 245 [M+H]+ [Exemplo 31] Preparação de SR-MDBN (Composto [101) [Quím. 1 9 2 ]
[10] [0529] Uma solução de hidreto de lítio alumínio em tetra-hidrofurano/tolueno (2,4:1) (15% em peso, 217,5 mL, 193,55 g, 765 mmol) foi adicionada em gotas a tetra-hidrofurano seco (374 mL) em uma temperatura entre -5° C e 0° C. Após 10 minutos de agitação, cloreto de trimetilsilano (83,11 g, 97,1 mL, 765 mmol) foi adicionado em gotas, e a mistura foi agitada por 10 minutos enquanto mantendo a temperatura entre -5° C e 0° C. Então uma solução de Composto [9] (74,8 g, 306,2 mmol) em tetra-hidrofurano seco (748 mL) foi adicionada em gotas. Após 30 minutos, 0 resfriamento foi descontinuado, e a mistura de reação foi aquecida para 45-50° C. A mistura de reação foi agitada por 2 horas, antes de mais hidreto de lítio alumínio em tetra-hidrofurano/tolueno (2,4:1) (15% em peso, 87 mL, 77,4 g, 306,2 mmol) ter sido adicionado em gotas a 45-50° C. Depois de mais 18 horas de agitação, mais hidreto de lítio alumínio em tetra-hidrofurano/tolueno (2,4:1) (15% em peso, 43,5% mL, 38,7 g, 153 mmol) foi adicionado em gotas a 45-50° C, e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 19 horas.
[0530] A mistura de reação foi esfriada para 0° C, antes de água
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150/177 (46,5 mL) ter sido adicionada em gotas. Tetra-hidrofurano (500 mL) foi adicionado à pasta fluida resultante. Então hidróxido de sódio aquoso (15% em peso, 46,5 mL, 6,98 g, 174 mmol) foi adicionado, e mais água (139,5 mL) foi adicionada à suspensão. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente, antes de auxiliar de filtro Celite (Marca registrada) e sulfato de sódio (60 g) terem sido adicionados. A agitação foi continuada por 15 minutos. Os sólidos foram filtrados em um leito de auxiliar de filtro Celite (Marca registrada). A torta de filtro foi lavada com tetra-hidrofurano (4 x 250 mL), e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para prover o produto [10] (64,71 g, 299,1 mmol) com pureza de HPLC de 92,37% de área e pureza enantiomérica de 99,45% de área através de CG quiral.
1H RMN (600 MHz, CDCh) δ 7,33--7,27 (m, 4H), 7,23-7,19 (m, 1H), 3,62 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,20 (dd, J= 7,5, 6,5 Hz, 1H), 2,95 (s, 2H), 2,82 (dd, J = 7,7, 6,7 Hz, 2H), 2,66 (dd, J = 6,5, 5,5 Hz, 1H), 2,39 (pd, 7,1, 5,4 Hz, 1H), 2,17 (dt, J= 13,1, 7,5 Hz, 1H), 1,76 (dt, J = 13,4, 6,8 Hz, 1H), 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,68 (brs, 1H).
13C RMN (151 MHz, CDCh) δ 139,2, 128,7, 128,4, 126,9, 75,7, 57,8, 55,7, 48,9, 45,6, 35,9, 35,8, 15,6, LC-EM: m/z = 217 [M+H]+ [Exemplo 32] Preparação de oxalato de (3S,4R)-1-benzil-3-metil-1,6diazaespiro[3,4]octano (Composto [11-2]) [Quím. 19 3] o
[0531 ] Uma solução de ácido oxálico (0,082 g) em tetra-hidrofurano (1,5 mL) foi adicionada em gotas a uma solução de Composto [10] (0,180 g) em tetra-hidrofurano (2,0 mL).
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151/177 [0532] O precipitado formado foi filtrado e seco sob pressão reduzida para prover Composto [11-2] (0,204 g).
1H RMN (600 MHz, DMSO-cfe) õ 7,33-7,27 (m, 4H), 7,26-7,21 (m, 1H), 3,74 (d, J= 13,0 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,24 (ddd, J- 11,4, 7,8, 5,5 Hz, 1H), 3,16-3,09 (m, 2H), 3,02 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 2,68 (dd, J= 6,7, 3,8 Hz, 1H), 2,36-2,27 (m, 1H), 2,03 (ddd, J= 12,9, 7,2, 5,5 Hz, 1H), 1,16 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
13C RMN (151 MHz, DMSO-cfe) õ 164,2, 137,8, 128,4, 128,2, 126,9, 73,6, 56,2, 53,7, 46,1,43,5, 34,6, 30,2, 15,9, [Exemplo 33] Preparação de hemioxalato de (3S,4R)-1-benzil-3-metil1,6-diazaespiro[3,4]octano (Composto [11-31) [Quím. 19 4]
[0533] O Composto [10] (52,47 g, 218,3 mmol) foi dissolvido em 2propanol (367 mL), e a mistura foi aquecida para 60° C. Uma solução de ácido oxálico (9,83 g, 109,1 mmol) em 2-propanol (157 mL) foi adicionada em gotas durante 2 horas, enquanto mantendo a temperatura a 60° C. Após adição completa, a mistura foi agitada a 60° C por 25 minutos, antes dela ser semeada com cristais de Composto [11-3].
[0534] Depois de mais de 35 minutos de agitação a 60° C, a suspensão formada foi filtrada na mesma temperatura, e o sólido foi lavado com 2-propanol (2 x 25 mL) a 20-25° C. O produto foi seco sob pressão reduzida a 40° C para prover Composto [11-3] (48,65 g, 186,14 mmol) com pureza de HPLC de 99,12% de área e pureza enantiomérica de 99,6% de área através de HPLC quiral.
1H RMN (600 MHz, D2O) õ 7,45-7,36 (m, 5H), 3,76 (d, J = 12,2 Hz, 1H),
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152/177
3,71 (d, J™ 12,2 Hz, 1H), 3,52 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 3,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,33 (ddd, J= 12,5, 7,8, 5,0 Hz, 1H), 3,27-3,20 (m, 2H), 2,86 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 2,48 (ddt, J ™ 11,7, 9,4, 7,9 Hz, 2H), 2,24 (ddd, J = 13,5, 6,9, 5,0 Hz, 1H), 1,17 (d, J - 7,2 Hz, 3H).
13C RMN (151 MHz, D2O) δ 176,25, 138,73, 132,28 (2C), 131,62 (2C), 130,73, 76,91,58,99, 57,34, 48,48, 46,69, 37,54, 34,33, 17,38.
Etapa 2A
Agitação de pasta fluida de hemioxalato de (3S,4R)-1 -benzil-3-metil-1 ,6diazaespiro[3,4]octano (Composto [11 -31) [Quím. 19 5] o
1/2 ηοΛ [0535] O hemioxalato [11-3] (48,5 g, 185,6 mmol) foi agitado em uma mistura de água e 2-propanol (1:24, 303 mL) foi 5 horas a 20-25° C. A mistura foi esfriada para entre -5° C e 0° C e agitada por 1 hora.
[0536] A suspensão foi filtrada a 0° C e lavada com 2-propanol frio (2x8 mL). O sólido foi seco sob pressão reduzida a 40° C para prover o produto [11-3] (45,95 g, 175,8 mmol) com pureza de HPLC de 99,50% de área e pureza enantiomérica de 99,93% de área através de CG quiral.
Etapa 2B
Recristalização de hemioxalato de (3S,4R)-1-benzil-3-metil-1,6-diazaespiro[3,4]octano (Composto [11-3]) [Quím. 19 6]
-WS’·!
[0537] O hemioxalato [11-3] (5 g, 19,1 mmol) foi dissolvido em uma
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153/177 mistura de 2-propanol (34 mL) e água (0,75 mL) em temperatura de refluxo. Após dissolução total ele foi evaporado para metade do volume. 2-Propanol (20 mL) foi adicionado, então evaporado. Isso foi repetido duas vezes e a mistura foi agitada em 2-propanol (15 mL) por 1 h a 05° C. O produto foi filtrado e lavado duas vezes com 2-propanol (1,5 mL). O sólido foi seco sob pressão reduzida a 40° C para prover o produto recristalizado [11-3] (4,755 g, 18,2 mmol).
[Exemplo 34] (A) Preparação de SR-MDBP (Composto [13]) [Quím. 19 7]
[13] [0538] Fosfato de potássio (8,12 g, 38,3 mmol) foi adicionado a uma mistura de Composto [11-3], (5,00 g, 19,1 mmol), CPPY [12] (2,95 g, 19,2 mmol), água (20 mL) e 2-propanol (25 mL). A mistura de reação foi agitada a 75° C por 4,5 horas e esfriada para 30° C.
[0539] A camada aquosa foi removida, e a solução resultante de SR-MDBP [13] bruto em 2-propanol aquoso foi usada na etapa seguinte supondo um rendimento de 100%.
(B) Preparação de SR-MDBP (Composto [13]) [Quím. 19 8] ci
[0540] O Composto [13] foi preparado da maneira alternativa que
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154/177 segue. Fosfato de potássio (8,12 g, 38,3 mmol) e uma solução aquosa 45% de hidróxido de potássio (5,01 g, 40,2 mmol) foram adicionados a uma mistura de Composto [11-3] (10,0 g, 38,3 mmol), CPPY (5,91 g, 38,5 mmol), água (40 mL) e 2-propanol (50 mL). A mistura de reação foi agitada a 75° C por 18 horas e esfriada para 40° C.
[0541] A camada aquosa foi removida, e a solução resultante de SR-MDBP bruto [13] em 2-propanol aquoso foi usada na etapa seguinte supondo um rendimento de 100%.
[Exemplo 35] (A) Preparação de SR-MDOP (Composto [14]) [Quím. 19 9]
[13] [14] [0542] À solução de SR-MDBP bruto [13] (19,1 mmol) em 2-propanol aquoso foram adicionados sequencialmente água purificada (15 mL), ácido fórmico (3,61 mL, 95,7 mmol) e paládio sobre carbono 5% (0,67 g, 53% em peso de umidade). A mistura de reação foi agitada a 55° C por 15 horas.
[0543] A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente, e paládio sobre carbono foi filtrado e enxaguado com uma mistura de 2propanol e água (9:1, 12 mL). Ao filtrado combinado foi adicionado hidróxido de sódio aquoso (8 M, 15 mL), cloreto de sódio (7,5 g), 2-propanol (15 mL) e tolueno (55 mL). As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura (20% em peso, 10 mL) e concentrada. O resíduo (25 g) foi diluído com uma mistura de tolueno e 2propanol (1:1, 35 mL) e filtrado. A solução resultante foi concentrada a 50° C para um resíduo (~25 g). Dois ciclos de adição de tolueno (35 mL)
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e concentração a 50° C para um resíduo (-25 g) foram realizados durante o qual sólidos se formaram.
[0544] Tolueno foi adicionado à pasta fluida concentrada (-25 g) para ajustar o peso total da pasta fluida para 48 g. A pasta fluida foi mantida a 4o C por 16 horas e então agitada a 0° C por 30 minutos. A pasta fluida foi filtrada, e a torta de filtro foi lavada com tolueno (14 mL). O sólido foi seco a 50° C sob pressão reduzida para prover SR-MDOP [14] (4,21 g, 17,3 mmol).
(B) Preparação de SR-MDOP (Composto [14]) [Quím. 2 0 0]
Paládio sobre süica-qeh HCO2H [13] [14] [0545] O Composto [14] foi preparado da maneira alternativa que segue. À solução de SR-MDBP bruto [13] (76,5 mmol) em 2-propanol aquoso foram adicionados água purificada (77 mL), ácido fórmico (11,5 mL, 306 mmol) e então paládio sobre sílica-gel (teor de Pd 0,20 mmol/g, 3,8 g, 0,765 mmol). A mistura de reação foi agitada a 55° C por 22 horas. [0546] A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente, e 0 paládio sobre sílica-gel foi filtrado e enxaguado com uma mistura de 2-propanol e água (9:1, 60 mL). Ao filtrado combinado foram adicionados hidróxido de sódio aquoso (8 M, 57 mL), cloreto de sódio (29,1 g) e tolueno (199 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (20% em peso, 38 mL) e concentrada. O resíduo (70 g) foi diluído com uma mistura de tolueno e 2-propanol (1:1,140 mL) e concentrado. O resíduo (100 g) foi diluído com uma mistura de tolueno e 2-propanol (1:1, 140 mL) e filtrado. A solução resultante foi
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156/177 concentrada. O resíduo (80 g) foi diluído com tolueno (140 mL) e concentrado até que precipitação foi vista. A mistura foi agitada a 50° C por 1 h e concentrada para um resíduo de 120 g. O resíduo foi diluído com tolueno (140 mL), concentrado para um resíduo de 120 g e diluído por tolueno (92 mL). A pasta fluida foi mantida a 4° C por 4 dias e então agitada a 0° C por 90 minutos. A pasta fluida foi filtrada, e a torta de filtro foi lavada com tolueno (50 mL). O sólido foi seco a 50° C sob pressão reduzida para prover SR-MDOP [14] (17,3 g, 71,1 mmol).
[Exemplo 36] Preparação de SR-ZMDB-OX (Composto [29]) [Quím. 2 0 1]
h3c ho2cco2h [291 [0547] Uma solução de SR-ZMDB [28] (10,0 g, 28,5 mmol), Composto [28] que foi sintetizado de acordo com os procedimentos nos Exemplos 42 a 50, em tetra-hidrofurano (40 mL) e tolueno (10 mL) foi adicionada em gotas a uma solução agitada de ácido oxálico (2,84 g, 31,4 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) a 50° C sob nitrogênio. Quando aproximadamente 50% do SR-ZMDB [28] tinham sido adicionados, a mistura de reação foi semeada com Composto [29] (5 mg), e a adição continuou até o término. A mistura resultante foi envelhecida por 30 minutos a 50° C, diluída com tetra-hidrofurano (20 mL) e esfriada para 20° C. Mais tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionado. Agitação foi continuada a 20° C por 11 horas.
[0548] A mistura de cristalização foi envelhecida a 0° C por 1 hora, e o sólido precipitado foi filtrado. O sólido resultante foi lavado com tetrahidrofurano frio (40 mL). O sólido foi seco sob pressão reduzida a 30° C para prover Composto [29] (11,1 g, 25,2 mmol).
1H-RMN (D2O, referência interna d4-TMSP) õ 7,71-7,05 (m, 10H), 5,30
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157/177
4,98 (m, 2H), 4,56-1,98 (m, 11H), 1,28-0,98 (m, 3H).
13C RMN (151 MHz, DMSO-cfe) δ 164,2, 154,2, 153,9, 136,6, 136,5, 133,2, 132,7, 130,0, 129,8, 128,8, 128,7, 128,5, 128,4, 128,2, 127,9,
127,6, 73,6, 73,4, 66,1, 65,6, 57,6, 55,5, 55,1, 52,6, 52,4, 51,7, 51,2, 37,3, 36,5, 35,5, 34,6, 15,2, 15,0,
Análise elementar: C 65,5 % em peso, Η 6,3 % em peso e N 6,3 % em peso
Valor teórico: C 65,4 % em peso, H 6,4 % em peso e N 6,4 % em peso [Exemplo 371 Preparação de (3S,4R)-3-metil-1 ,6-diazaespiro[3,4]octano oxalato (Composto [30-1]) [Quím. 2 0 2]
[29] [30-1] [0549] Uma pasta fluida de SR-ZMDB-OX [29] (50 mg, 0,11 mmol) e paládio sobre carbono 10% (5 mg, teor de umidade 53,4% em peso) em água (1 mL) e 2-metilpropan-2-ol (1 mL) foi tratada com hidrogênio (3 bar) a 30° C por 2 horas.
[0550] A atmosfera de hidrogênio foi mudada para uma atmosfera de argônio, e a mistura foi filtrada em Celite (Marca registrada) com o auxílio de água (0,5 mL). Os filtrados combinados foram concentrados até secagem sob pressão reduzida para prover Composto [30-11] (24 mg, 0,11 mmol).
1H RMN (600 MHz, DzO, referência interna ch-TMSP) δ 4,17 (dd, J ··· 10,7, 8,8 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 14,2, 1,4 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 10,7, 6,9 Hz, 1H), 3,58 (ddd, 12,7, 8,7, 4,2 Hz, 1H), 3,48 (ddd, j- 12,2, 9,8, 7,1 Hz, 1H), 3,17 (dqd, J= 8,8, 7,3 Hz, 6,9 Hz, 1H), 2,84 (dddd, J = 15,1, 7,2, 4,2, 1,4 Hz, 1H), 2,50 (dt, J = 15,0, 9,3 Hz, 1H), 1,29 (d, J= 7,3 Hz, 3H).
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158/177 13C RMN (151 MHz, D20) δ 175,9, 78,0, 51,6, 51,1, 46,7, 37,8, 37,4,
16,6, [Exemplo 381 Preparação de oxalato de (3S,4R)-3-metil-1,6-diazaespiro[3,4]octano (Composto [30-1]) [Quím. 2 0 3]
HO2CCO2H [30-1]
Etapa 1 [Quím. 2 0 4]
[28]
[31] [0551] Uma mistura de SR-ZMDB [28] (350 mg, 1,00 mmol) e paládio sobre carbono 10% (35 mg, teor de umidade 53,4% em peso) em etanol (3 mL) foi tratada com hidrogênio (3 bar) a 50° C por 2 horas. Etapa 2 [Quím. 2 0 5]
[30-1]
HO2CCO2H [0552] A atmosfera de hidrogênio foi substituída com uma atmosfera de argônio. A mistura de reação da Etapa 1 foi filtrada em um filtro de seringa de PTFE 0,2 pm com o auxílio de etanol (0,75 mL) e adicionada em gotas a uma solução agitada de ácido oxálico (100 mg, 1,10
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159/177 mmol) em etanol (0,75 mL). A mistura resultante foi aquecida para 5060° C por 5 minutos e envelhecida a 20° C por 20 horas.
[0553] A mistura foi filtrada e o sólido coletado foi lavado com etanol (0,30 mL) e seco sob pressão reduzida a 50° C para prover Composto [30-1] (205 mg, 0,947 mmol).
1H RMN (600 MHz, D2O, referência interna cU-TMSP) δ 4,17 (dd, J =
10,7, 8,8 Hz, 1H), 3,99 (dd, J= 14,2, 1,4 Hz, 1H), 3,73 (d, J= 14,2 Hz, 1H), 3,65 (dd, J= 10,7, 6,9 Hz, 1H), 3,58 (ddd, J= 12,7, 8,7, 4,2 Hz, 1H), 3,48 (ddd, J- 12,2, 9,8, 7,1 Hz, 1H), 3,17 (dqd, J- 8,8, 7,3 Hz, 6,9 Hz, 1H), 2,84 (dddd, J = 15,1, 7,2, 4,2, 1,4 Hz, 1H), 2,50 (dt, J= 15,0, 9,3 Hz, 1H), 1,29 (d, J= 7,3 Hz, 3H).
13C RMN (151 MHz, D2O) δ 175,9, 78,0, 51,6, 51,1, 46,7, 37,8, 37,4, 16,6, [Exemplo 39] Preparação de dissuccinato de (3S,4R)-3-metil-1,6-diazaespiro[3,4]octano (Composto [30-2]) [Quím. 2 0 6]
[30-2]
Etapa 1 [Quím. 2 0 7]
H2
2Z **' Etanol h3c% h3c' [28] [31] [0554] SR-ZMDB [28] (5,38 kg, 15,4 mol) foi dissolvido em etanol
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160/177 anidro (31,6 kg). Paládio sobre carbono 10% (0,248 kg) foi adicionado seguido por ácido acético glacial (2,29 kg, 38,1 mol) e água (0,284 kg). O sistema de reator foi inertizado por vários ciclos de evacuação-purga de nitrogênio antes de gás hidrogênio (2,8-3,1 bar) ter sido aplicado por 18 horas.
[0555] A pressão foi liberada, e o reator purgado com nitrogênio. O catalisador foi filtrado em um auxiliar de filtro de leito de Celite (Marca registrada), que tinha sido saturado com etanol. A torta de filtro foi lavada com etanol (10 kg). O filtrado foi concentrado para 30-35 L sob pressão reduzida para prover um produto bruto [31].
Etapa 2 [Quím. 2 0 8]
[0556] Ácido succínico (4,261 g, 36,08 mol) foi dissolvido em etanol anidro (49,7 kg). Aproximadamente 5% do produto bruto [31] da Etapa 1 foram adicionados. Quando precipitação do produto tinha começado (com ou sem semeadura), o concentrado restante foi adicionado. A mistura foi agitada por 1 hora a 20-25° C seguido por 2 horas a -2 a 2° C. [0557] O produto foi filtrado e lavado com etanol frio (2 x 13,7 kg). O produto foi seco sob pressão reduzida para prover Composto [30-2] (5,143 kg, 14,19 mol) com pureza de HPLC de 99,3% de área.
1H RMN (600 MHz, D2O, referência interna cU-TMSP) δ 4,18 (dd, J =
10,7, 8,9 Hz, 1H), 3,97 (dd, J= 14,3, 1,4 Hz, 1H), 3,74 (d, J= 14,3 Hz, 1H), 3,64 (dd, J= 10,8, 6,8 Hz, 1H), 3,58 (ddd, 12,6, 8,6, 4,2 Hz, 1H), 3,47 (ddd, J= 12,3, 9,9, 7,1 Hz, 1H), 3,15 (ddd, J=8,9, 7,3, 6,8 Hz, 1H), 2,84 (dddd, J= 15,1, 7,1,4,3, 1,4 Hz, 1H), 2,56-2,47 (m, 9H), 1,28 (d,
7,3 Hz, 3H).
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161/177 13C RMN (151 MHz, D20) δ 182,8, 78,0, 51,6, 51,1, 46,8, 37,8, 37,6,
34,3, 16,6, [Exemplo 401 Preparação de SR-MDOP (Composto [141) [Quím. 2 0 9]
[0558] CPPY [12] (1,697 kg, 11,05 mol) e Composto [30-2] (4,00 kg, 11,04 mol) foram misturados, e 2-metilpropan-2-ol derretido (13,0 kg) foi adicionado. A pasta fluida resultante foi aquecida para 28° C. Uma solução de fosfato de potássio (4,92 kg, 23,2 mol) em água (13,0 kg) foi adicionada seguido por hidróxido de potássio aquoso (45% em peso, 5,5 kg, 44 mol). A mistura de reação foi agitada a 40-50° C por 22 horas. [0559] Tolueno (16 L) foi adicionado, e a temperatura da mistura de reação foi diminuída para 20-30° C. A camada orgânica foi lavada com uma mistura de salmoura (saturada, 12,2 kg) e água (4,1 kg). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para um volume de não mais do que 16 L. 2-Metilpropan-2-ol (7,42 kg) e tolueno (8 L) foram adicionados ao reator, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para um volume de não mais do que 16 L. 2-Metilpropan-2-ol (9,04 kg) e tolueno (10 L) foram adicionados ao resíduo. A mistura foi filtrada a 35-40° C, e a solução foi concentrada sob pressão reduzida para um volume de não mais do que 16 L. O resíduo foi aquecido para 45-50° C, e tolueno (16 L) foi adicionado. A mistura foi envelhecida a 45-50° C por 1 hora, antes de ser concentrada sob pressão reduzida para um volume de não mais do que 16 L. Tolueno (16 L) foi adicionado à pasta fluida, que foi envelhecida a 0-5° C por mais de 1 hora.
[0560] O precipitado formado foi filtrado, e a torta de filtro foi lavada
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162/177 com tolueno (8 L) e heptane (8 L). O sólido foi seco sob pressão reduzida a 50° C por 20 horas para prover SR-MDOP [14] (2,445 kg, 10,05 mol) com pureza de HPLC 95,25%.
[Exemplo 41] Preparação de Composto [17] [Quím. 2 10]
[14] [17] [0561] O Composto [14] (2,38 kg, 9,78 mol) foi suspenso em acetonitrila (22,4 kg). Trietilamina (98,8 g, 0,976 mol) foi adicionada, e a pasta fluida foi aquecida para 45-55° C. Uma solução de DPCN [18] (1,68 kg, 10,3 mol) em acetonitrila (13,4 kg) foi adicionada durante 1 hora com o auxilio de mais acetonitrila (2,2 kg). A mistura de reação foi agitada por 2,5 horas a 45-55° C.
[0562] Etanol (2 L) foi carregado na mistura de reação, que foi concentrada sob pressão reduzida para um volume de não mais do que 24 L. Etanol (24 L) foi adicionado ao resíduo, e a solução foi aquecida para 35-40° C. A solução resultante foi filtrada polida em um filtro fino com o auxílio de etanol (2 L). A solução transparente resultante foi concentrada sob pressão reduzida para um volume de não mais do que 24 L. Etanol (24 L) foi adicionado à pasta fluida resultante. A pasta fluida resultante foi concentrada sob pressão reduzida para um volume de não mais do que 24 L. Etanol (4 L) foi adicionado à pasta fluida. A pasta fluida foi concentrada sob pressão reduzida para um volume de 19 L. A mistura de cristalização foi envelhecida a 0-10° C por 2 horas.
[0563] O precipitado formado foi filtrado, e a torta de filtro foi lavada com etanol (10 L). O produto foi seco sob pressão reduzida por 20 horas para prover um solvato de etanol de Composto [17] (3,11 kg, 8,73 mol)
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163/177 com pureza de HPLC 99,85%.
[0564] Butan-1-ol (43,7 kg) foi adicionado ao solvato de etanol de Composto [17] (3,10 kg). A mistura foi aquecida para 90-95° C e envelhecida por 2 horas. A solução foi esfriada para 70-72° C em 1 hora, semeada com Composto [17] (14,6 g, 47,0 mmol) e esfriada para 8° C durante um período de 12 horas.
[0565] O precipitado formado foi filtrado, e a torta de filtro lavada com butan-1-ol (5,2 kg) e acetato de etila (6 L). O sólido foi seco sob pressão reduzida a 55-65° C por 22 horas para prover Composto [17] (2,46 kg, 7,93 mol) com pureza de HPLC 99,91% de área.
[Exemplo 42] Preparação de S-MABB-HC (Composto [36]) [Quím. 2 11]
[0566] S-BAPO [37] (35,0 g, 212 mmol) foi adicionado à água (175 mL) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. À suspensão resultante foram adicionados tolueno (53 mL) e carbonato de potássio (32,2 g, 233 mmol) em temperatura ambiente. À solução resultante foi adicionado em gotas TBBA (434,4 g, 223 mmol) em temperatura ambiente, e então o funil de gotejamento usado foi lavado com tolueno (17
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164/177 mL) e as lavagens foram adicionadas à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada a 65° C por 21 horas, e então esfriada para temperatura ambiente. Depois de tolueno (105 mL) ter sido adicionado à mistura de reação e então a mistura ter sido agitada, a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com água (175 mL), a camada aquosa foi removida e então o solvente foi removido da camada orgânica a vácuo. Tolueno (105 mL) foi adicionado ao resíduo e a solução de tolueno foi concentrada. A operação foi repetida mais duas vezes para prover uma solução de tolueno de S-BBMO [38] (74,0 g, 212 mmol em teoria). A solução de tolueno de S-BBMO dada [38] foi usada na etapa seguinte, supondo que o rendimento fosse 100%.
[0567] Um produto bruto de S-BBMO [38] que foi preparado através do mesmo processo foi evaporado até secagem e então medido em relação à RMN e EM.
1H-RMN (DMSO-ds) õ: 7,36-7,13 (5H, m), 4,26 (1H, dd, J = 6,8, 3,9 Hz), 3,72 (2H, dd, J = 14,2, 6,8 Hz), 3,47-3,38 (1H, m), 3,30-3,08 (3H, m), 2,79 (1H, sext, J = 6,8 Hz), 1,35 (9H, s), 0,96 (3H, d, J = 6,8 Hz).
EM: m/z = 280 [M+H]+
Etapa 2 [Quím. 2 13]
[0568] À solução de tolueno de S-BBMO [38] (74,0 g, 212 mmol) foram adicionados tolueno (200 mL), tetra-hidrofurano (35 mL) e então trietílamina (25,7 g, 254 mmol) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. À mistura foi adicionado em gotas cloreto de metanossulfonila (26,7 g, 233 mmol) a 0o C, e então o funil de gotejamento usado
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165/177 foi lavado com tolueno (10 mL) e as lavagens foram adicionadas à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e mais a 65° C por 22 horas, e então esfriada para temperatura ambiente. Após água de bicarbonato de sódio (105 mL) ter sido adicionada à mistura de reação e então a mistura ter sido agitada, a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com água (105 mL), a camada aquosa foi removida, e então o solvente foi removido da camada orgânica a vácuo. Tolueno (105 mL) foi adicionado ao resíduo, e a solução de tolueno foi concentrada. A operação foi repetida mais duas vezes para prover uma solução de tolueno de R-BCAB [39] (75,3 g, 212 mmol na teoria). A solução de tolueno dada de R-BCAB foi usada na etapa seguinte, supondo que o rendimento fosse 100%.
[0569] Um produto bruto de R-BCAB que foi preparado através do mesmo processo foi evaporado até secagem e então medido com relação à RMN e EM.
1H-RMN (DMSO-de) õ: 7,28-7,11 (5H, m), 4,24-4,11 (1H, m), 3,80 (2H, d, J = 3,6 Hz), 3,24 (2H, d, J = 3,6 Hz), 2,98-2,78 (2H, m), 1,46-1,37 (12H, m).
EM: m/z = 298 [M+H]+
Etapa 3 [Quím. 2 14]
[0570] À solução de tolueno de R-BCAB [39] (75,3 g, 212 mmol) foram adicionados tetra-hidrofurano (88,0 mL) e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2( 1 H)-pirimidinona (42,0 mL) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. À solução resultante foi adicionada em gotas
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166/177 uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio/tetra-hidrofurano (195 mL, 233 mmol) a 0° C, e então o funil de gotejamento usado foi lavado com tetra-hidrofurano (17,0 mL) e as lavagens foram adicionadas à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada a 0° C por 1 hora, e então aquecida para temperatura ambiente. Depois de água (175 mL) e tolueno (175 mL) terem sido adicionados à mistura de reação e então a mistura ter sido agitada, a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavada com cloreto de amônio aquoso (175 mL) e então água (175 mL), e o solvente foi removido da camada orgânica a vácuo. Acetato de etila (175 mL) foi adicionado ao resíduo e a solução de acetato de etila foi concentrada. A operação foi repetida mais duas vezes para dar uma solução de acetato de etila de S-MABB [40] (66,5 g, 212 mmol na teoria). A solução de acetato de etila dada de S-MABB foi usada na etapa seguinte, supondo que o rendimento fosse 100%.
[0571] Um produto bruto de S-MABB [40] que foi preparado através do mesmo processo foi evaporado até secagem e então medido com relação à RMN e EM.
1H-RMN (DMSO-de) õ: 7,28-7,25 (10H, m), 3,75 (1H, d, J == 12,7 Hz), 3,68 (1H, d, J = 1,4 Hz), 3,66 (1H, d, J = 6,7 Hz), 3,46 (2H, d, J = 12,7 Hz), 3,30-3,17 (2H, m), 2,95 (1H, dd, J = 6,2, 1,2 Hz), 2,77 (1H, dd, J = 6,1, 2,2 Hz), 2,65-2,55 (1H, m), 2,48-2,40 (2H, m), 1,35 (9H, s), 1,35 (9H, s), 1,12 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,09 (3H, d, J = 6,2 Hz).
EM: m/z = 262 [M+H]+
Etapa 4 [Quím. 2 15]
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167/177 [0572] À solução de acetato de etila de S-MABB [40] (66,5 g, 212 mmol na teoria) foram adicionados acetato de etila (175 mL) e carbono ativo (3,5 g) sob atmosfera de nitrogênio, e então a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O carbono ativo foi removido através de filtragem, e o resíduo no filtro foi lavado com acetato de etila (175 mL). As lavagens foram adicionadas ao filtrado. À solução foi adicionado cristal de S-MABB-HC (17,5 mg) que foi preparado de acordo com o método descrito aqui a 0° C, e então cloreto de hidrogênio 4 M/acetato de etila (53,0 mL, 212 mmol) foi gotejado nela a 0° C. A mistura de reação foi agitada a 0° C por 17 horas, e então o sólido precipitado foi coletado em um filtro, e lavado com acetato de etila (70 mL). O sólido úmido resultante foi seco a vácuo para prover S-MABB-HC [36] (48,3 g, 162 mmol, rendimento: 76,4%).
[0573] S-MABB-HC [36] que foi preparado através do mesmo processo foi medido com relação à RMN, EM e teor de Cl.
1H-RMN (DMSO-de) õ: 11,08 (1H, br s), 10,94 (1H, brs), 7,52-7,42 (10H, m), 5,34 (1H, t, J = 8,4 Hz), 4,90 (1H, brs), 4,45-4,10 (5H, m), 3,92-3,49 (3H, br m), 3,10-2,73 (2H, br m), 1,35 (9H, s), 1,29 (9H, s), 1,24 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,17 (3H, d, J = 7,4 Hz).
EM: m/z = 262 [M+H-HCIf
Teor de Cl (cromatografia iônica): 11,9 % (na teoria: 11,9%) [Exemplo 43] Preparação de S-MACB-HC (Composto [41]) [Quím. 2 16]
L36J [41] [0574] A uma solução de S-MABB-HC [36] (5,0 g, 16,8 mmol) em metanol (15,0 mL) foi adicionado paládio sobre carbono 5% (feito pela
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Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., tipo PH, 54,1% deteorde água 1,0 g) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. O recipiente de reação foi cheio com hidrogênio, a mistura de reação foi agitada em pressão de hidrogênio de 0,4 MPa em temperatura ambiente por 12 horas, o hidrogênio no recipiente de reação foi substituído com nitrogênio, e então o paládio sobre carbono 5% foi removido através de filtragem. O recipiente de reação e o paládio sobre carbono 5% foram lavados com metanol (10 mL). As lavagens foram adicionadas ao filtrado para prover uma solução de metanol de S-MACB-HC [41] (24,8 g, 16,8 mmol na teoria). A solução de metanol dada de S-MACB-HC [41] foi usada na etapa seguinte, supondo que o rendimento fosse 100%.
[0575] Um produto bruto de S-MACB-HC [41] que foi preparado através do mesmo processo foi evaporado até secagem e então medido com relação à RMN e EM.
1H-RMN (DMSO-ds) δ: 9,60 (brs, 1H), 4,97 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 4,61 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,01 (dd, 1H, J = 10,0, 8,4 Hz), 3,78-3,74 (m, 1H), 3,54 (dd, 1H, J = 9,6, 8,4 Hz), 3,35 (dd, 1H, J = 10,0, 6,0 Hz), 3,15-3,03 (m, 1H), 3,00-2,88 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 1,22 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,14 (d, 3H, J = 7,2 Hz).
EM: m/z = 172 [M+H]+ (forma livre) [Exemplo 44] Preparação de S-ZMAB (Composto [42]) [Quím. 2 17]
[41] [42] [0576] À solução de metanol de S-MACB-HC [41] (24,8 g, 16,8 mmol na teoria) foi adicionada em gotas N,N-di-isopropiletilamina (4,8 g, 36,9 mmol) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio, e
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169/177 então o funil de gotejamento usado foi lavado com tetra-hidrofurano (2,5 mL) e as lavagens foram adicionadas à mistura de reação. À mistura de reação resultante foi adicionado em gotas cloroformiato de benzila (3,0 g, 17,6 mmol) a 0° C, e então o funil de gotejamento usado foi lavado com tetra-hidrofurano (2,5 mL) e as lavagens foram adicionadas à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada a 0° C por 1 hora, e então o solvente foi removido a vácuo. Após tolueno (25,0 mL) e uma solução aquosa de ácido cítrico (25,0 mL) terem sido adicionados ao resíduo e então a mistura ter sido agitada, a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavada com água de bicarbonate de sódio (25,0 mL) e então água (25,0 mL), e o solvente na camada orgânica foi removido da camada orgânica a vácuo. Tolueno (15,0 mL) foi adicionado ao resíduo e a solução de tolueno foi concentrada. A operação foi repetida mais uma vez para prover uma solução de tolueno de S-ZMAB [42] (6,9 g, 16,8 mmol na teoria). A solução de tolueno dada de S-ZAMB [42] foi usada na etapa seguinte, supondo que o rendimento fosse 100%.
[0577] Um produto bruto de S-ZMAB [42] que foi preparado através do mesmo processo foi evaporado até secagem e então medido com relação à RMN e EM.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,38-7,28 (m, 10H), 5,16-5,04 (m, 4H), 4,60 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 4,18-4,12 (m, 2H), 4,04 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 3,66 (dd, 1H, J = 7,6, 7,2 Hz), 3,50 (dd, 1H, J = 8,0, 5,2 Hz), 3,05-2,94 (m, 1H), 2,60-2,50 (m, 1H), 1,43 (brs, 18H), 1,33 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,15 (d, 3H, J = 7,2 Hz).
EM: m/z = 328 [M+Na]+
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170/177 [Exemplo 45] Preparação de RS-ZMBB (Composto [43]) [Quím. 2 18]
[0578] À solução de tolueno de S-ZMAB [42] (6,9 g, 16,8 mmol) foi adicionado tetra-hidrofurano (15,0 mL) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio/tetra-hidrofurano (14,7 mL, 17,6 mmol) foi adicionada em gotas à solução de tolueno a -70° C. O funil de gotejamento usado foi lavado com tetra-hidrofurano (2,5 mL) e as lavagens foram adicionadas à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada a -70° C por 6 horas, e então uma solução de TBBA (3,4 g, 17,6 mmol) em tetra-hidrofurano (2,5 mL) foi adicionada em gotas à mistura de reação a -70° C. O funil de gotejamento usado foi lavado com tetra-hidrofurano (2,5 mL) e as lavagens foram adicionadas à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada a -70° C por 1hora, e então aquecida para a temperatura ambiente. À mistura de reação foram adicionados cloreto de amônio aquoso (25 mL) e tolueno (25 mL) e então a mistura foi agitada, a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavada com uma solução aquosa de ácido cítrico (25 mL x 2), água de bicarbonato de sódio (25 mL) e então água (25 mL), e então o solvente foi removido da camada orgânica a vácuo.
[0579] Acetonitrila (15 mL) foi adicionada ao resíduo e a solução de acetonitrila foi concentrada. A operação foi repetida mais duas vezes. Acetonitrila (15 mL) e carbono ativo (0,25 g) foram adicionados ao resíduo, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O carbono ativo foi removido através de filtragem, e o recipiente de reação e
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171/177 o resíduo no filtro foram lavados com acetonitrila (10 mL). As lavagens foram adicionadas à filtragem, e então a filtragem foi concentrada a vácuo para prover uma solução de acetonitrila de RS-ZMBB [43] (13,2 g, 16,8 mmol na teoria). A solução de acetonitrila de RS-ZMBB dada [43] foi usada na etapa seguinte, supondo que o rendimento fosse 100%.
[0580] Um produto bruto de RS-ZMBB [43] que foi preparado através do mesmo processo foi evaporado até secagem e então medido com relação à RMN e EM.
1H-RMN (DMSO-ds) õ: 7,38-7,29 (m, 5H), 5,09-4,96 (m, 2H), 3,91 (t, 0,4H, J = 8,0 Hz), 3,79 (t, 0,6H, J = 8,0 Hz), 3,55 (t, 0,4H, J = 7,2 Hz), 3,46 (t, 0.6H, J = 7,5 Hz), 3,14-3,04 (m, 1H), 2,83-2,72 (m, 2H), 1,38 (br s, 9H), 1,37 (br s, 3,6H), 1,34 (br s, 5,4H), 1,12-1,09 (m, 3H).
EM: m/z = 420 [M+H]+ [Exemplo 46] Preparação de RS-ZMAA-DN*2H2O (Composto [44D [Quím. 2 19]
[0581] À solução de acetonitrila de RS-ZMBB [43] (13,2 g, 16,8 mmol na teoria) foi adicionada acetonitrila (15 mL) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Mono-hidrato de ácido p~toluenos~ sulfônico (6,4 g, 33,6 mmol) foi adicionado à solução em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 50° C por 12 horas, e então esfriada para a temperatura ambiente, e água (7,5 mL) foi adicionada em gotas à mistura de reação. A mistura de reação foi esfriada para 0° C, e então 4 mol/L de hidróxido de sódio aquoso (17,6 mL, 70,5 mmol) foram adicionados em gotas à mesma. Após agitar a mistura de reação em temperatura ambiente por 1 hora, acetonitrila (75 mL) foi adicionada
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172/177 em gotas à mesma em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada por 3 horas. O sólido precipitado foi coletado em um filtro, e lavado com uma mistura de acetonitrila:água = 4:1 (10 mL) e então acetonitrila (10 mL). O sólido úmido resultante foi seco a vácuo para prover RS-ZMAA-DN*2H2O [44] (5,2 g, 13,4 mmol, rendimento: 85,4%).
[0582] RS-ZMAA-DNe2H2O [44] que foi preparado através do mesmo processo foi medido com relação à RMN, EM, teor de Na e teor de água.
1H-RMN (DMSO-d6) õ: 7,32-7,22 (m, 5H), 4,97 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 4,84 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 3,79 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 3,29 (d, 1H, J = 14,8 Hz), 3,16-3,12 (m, 1H), 2,17-2,09 (m, 2H), 1,07 (d, 3H, J = 6,9 Hz).
EM: m/z = 352 [M+H]+ (anidrato)
Teor de Na (cromatografia iônica): 13,3% (após correção de teor de água) (13,1% na teoria)
Teor de água (método de Karl Fischer): 9,8% (9,3% na teoria) [Exemplo 47] Preparação de RS-ZMAA (Composto [45]) [Quím. 2 2 0]
[44] [45] [0583] A 1 mol/L de ácido clorídrico (180 mL) foram adicionados RSZMAA-DN*2H2O [44] (30 g, 77,5 mmol) e acetonitrila (60 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por cerca de 15 minutos. Após acetato de etila (240 mL) ter sido adicionado à mistura de reação e então a mistura ter sido agitada, a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura 10% (60 mL x 2). A camada orgânica foi agitada com sulfato de magnésio (6 g), o sulfato de magnésio foi removido através de filtragem, e o resíduo no filtro foi lavado com ace
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173/177 tato de etila (60 mL). O filtrado e as lavagens são combinados, e o solvente foi removido a vácuo. Tetra-hidrofurano (240 mL) foi adicionado ao resíduo e a solução de tetra-hidrofurano foi concentrada. A operação foi repetida mais duas vezes. Tetra-hidrofurano (60 mL) foi adicionado ao resíduo para prover uma solução de tetra-hidrofurano de RS-ZMAA [45]. A solução de tetra-hidrofurano dada de RS-ZMAA [45] foi usada na etapa seguinte, supondo que o rendimento fosse 100%.
[0584] RS-ZMAA [45] que foi preparado através do mesmo processo foi medido com relação à RMN e EM.
1H-RMN (DMSO-D6) õ: 7,35-7,28 (m, 5H), 5,06-4,94 (m, 2H), 3,86 (dt, 1H, J = 48,4, 7,9 Hz), 3,50 (dt, 1H, J = 37,9, 7,4 Hz), 3,16-3,02 (br m, 1H), 2,91-2,77 (brm, 2H), 1,08 (d, 3H, J = 6,9 Hz)
EM: m/z = 308 [M+H]+ [Exemplo 48] Preparação de RS-ZMOO (Composto [46]) [Quím. 2 2 1]
[45] [46] [0585] À solução de tetra-hidrofurano de RS-ZMAA [45] (25,8 mmol na teoria) foi adicionado tetra-hidrofurano (50 mL) sob atmosfera de nitrogênio. Complexo de trifluoreto de boro eterato (4,40 g) foi adicionado em gotas à mesma a 0° C até 5° C. O funil de gotejamento usado foi lavado com tetra-hidrofurano (5 mL) e as lavagens foram adicionadas à mistura de reação. À mistura de reação foi adicionado em gotas 1,2 mol/L de complexo de borano-tetra-hidrofurano (43,0 mL) a 0° C até 5° C, e a mistura de reação foi agitada a 0° C até 5° C por cerca de 30 minutos, e então agitada mais em temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionado em gotas 1,2 mol/L de complexo de borano-tetra-hidrofurano (21,1 mL) a 0° C até 5° C, e então a
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174/177 mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Após agitação, água (40 mL) foi adicionada em gotas à mistura de reação a 0° C até 15° C. À mistura de reação foi adicionado bicarbonate de sódio (5,42 g) a 0° C até 15° C. O bicarbonate de sódio deixado no recipiente foi lavado com água (10 mL), e as lavagens foram adicionadas à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, e então tolueno (50 mL) foi adicionada à mesma e a mistura de reação foi agitada mais. A camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura 10% (20 mL x 1), uma mistura (x 3) de água de bicarbonate de sódio 5% (20 mL) e salmoura 10% (20 mL), uma mistura (x 1) de hidrogenossulfonato de potássio aquoso 5% (10 mL) e salmoura 10% (10 mL), e então salmoura 10% (20 mL x 2). A camada orgânica foi agitada com sulfato de magnésio (8,9 g), o sulfato de magnésio foi removido através de filtragem, e o resíduo no filtro foi lavado com tolueno (20 mL). As lavagens foram adicionadas à filtragem, e então o filtrado foi concentrado a vácuo. Ao resíduo concentrado foi adicionado tolueno (80 mL). A solução foi concentrada a vácuo, e tolueno (15 mL) foi adicionado à mesma para prover uma solução de tolueno de RS-ZMOO [46], A solução de tolueno dada de RS-ZMOO [46] foi usada na etapa seguinte, supondo que o rendimento fosse 100%.
[0586] RS-ZMOO [46] que foi preparado através do mesmo processo foi medido com relação à RMN e EM.
1H-RMN (CDCh) õ: 7,39-7,30 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 4,15-4,01 (br m, 2H), 3,83-3,73 (br m, 3H), 3,48 (dd, 1H, J = 8,3, 6,4 Hz), 2,59-2,50 (br m, 1H), 2,46-2,40 (brm, 1H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,14 (d, 3H, J = 7,2 Hz) EM: m/z = 280 [M+H]+
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175/177 [Exemplo 491 Preparação de RS-ZMSS (Composto [471)
[47] [0587] À solução de tolueno de RS-ZMOO [46] (23,7 mmol na teoria) foi adicionado tolueno (55 mL) sob atmosfera de nitrogênio. E trietilamina (5,27 g) foi adicionada em gotas à mesma a -10° C até 10° C, e o funil de gotejamento usado foi lavado com tolueno (1,8 mL) e as lavagens foram adicionadas à mistura de reação. A esta mistura de reação foi adicionado em gotas cloreto de metanossulfonila (5,69 g) a -10° C 10° C, e então o funil de gotejamento usado foi lavado com tolueno (1,8 mL) e as lavagens foram adicionadas à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada a 0° C até 10° C por cerca de 2 horas, e então água (28 mL) foi adicionada em gotas à mesma a 0° C até 20° C. A mistura de reação foi agitada a 0° C até 20° C por cerca de 30 minutos e, então, a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavada duas vezes com salmoura 10% (18 mL). A camada orgânica foi agitada com sulfato de magnésio (2,75 g), o sulfato de magnésio foi removido através de filtragem e o resíduo no filtro foi lavado com tolueno (18 mL). As lavagens foram adicionadas ao filtrado, e então o solvente foi removido do filtrado a vácuo. Ao resíduo concentrado foi adicionado tolueno até 18 mL para prover uma solução de tolueno de RS-ZMSS [47], A solução de tolueno dada de RS-ZMSS [47] foi usada na etapa seguinte, supondo que o rendimento fosse 100%.
[0588] RS-ZMSS [47] que foi preparado através do mesmo processo foi medido com relação à RMN e EM.
1H-RMN (DMSO-D6) õ: 7,37-7,27 (br m, 5H), 5,10-4,98 (m, 2H), 4,58
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176/177
4,22 (br m, 4H), 3,84 (dt, 1H, J = 45,6, 8,1 Hz), 3,48-3,33 (br m, 1H), 3,17-3,10 (m, 6H), 2,81-2,74 (br m, 1H), 2,22-2,12 (m, 2H) EM: m/z = 436 [M+H]+ [Exemplo 50] Preparação de SR-ZMDB (Composto [28]) [Quím. 2 2 3]
[47] [0589] A uma solução de tolueno de RS-ZMSS [47] (23,7 mmol na teoria) foi adicionado tolueno (55 mL) sob atmosfera de nitrogênio. E benzilamina (17,8 g) foi adicionada em gotas à mesma em temperatura ambiente, e o funil de gotejamento usado foi lavado com tolueno (9,2 mL) e as lavagens foram adicionadas à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por cerca de 1 hora, a 55° C até 65° C por cerca de 3 horas, e então a 70° C até 80° C por 6 horas. Após a mistura de reação ter sido esfriada para temperatura ambiente, NaCI 10% (28 mL) foi adicionado em gotas à mesma, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por cerca de 30 minutos. Após tolueno (37 mL) ter sido adicionado à mistura de reação e então a mistura ter sido agitada, a camada orgânica foi separada. A camada orgânica resultante foi lavada com uma mistura de (x 2) de salmoura 10% (18 mL) e ácido acético (2,84 g), e então salmoura 10% (11 mL x 1). O solvente da camada orgânica foi removido a vácuo para metade de um volume, e anidrido acético (1,45 g) foi adicionado ao resíduo concentrada em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por cerca de 3 horas. À mistura de reação foram adicionadas em gotas uma solução de hidrogenossulfato de potássio (3,87 g) e água (92 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada, e então a camada
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177/177 aquosa foi separada. A camada aquosa resultante foi lavada com tolueno (18 mL), e tolueno (73 mL) e então bicarbonate de sódio (6,56 g) foram adicionados à camada aquosa em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada. A camada orgânica foi separada, e lavada com salmoura 10% (11 mL). A camada orgânica foi agitada com sulfato de magnésio (2,75 g), o sulfato de magnésio foi removido através de filtragem. O resíduo no filtro foi lavado com tolueno (18 mL), e as lavagens foram adicionadas ao filtrado, e então o filtrado foi concentrado a vácuo. Tolueno (44 mL) foi adicionado ao resíduo concentrado para prover uma solução de tolueno de SR-ZMDB [28], A solução de tolueno dada de SRZMDB [28] foi usada na etapa seguinte, supondo que o rendimento fosse 100%.
1H-RMN (CDCh) õ: 7,35-7,20 (m, 10H), 5,08 (d, 2H, J = 23,6 Hz), 3,94 (q, 1H, J = 7,9 Hz), 3,73-3,42 (br m, 2H), 3,30-3,23 (m, 1H), 3,05 (dd, 1H, J = 19,7, 9,5 Hz), 2,79 (dt, 1H, J = 69,6, 6,1 Hz), 2,57-2,32 (br m, 4H), 1,96-1,89 (m, 1H), 1,09 (d, 3H, J = 6,9 Hz) EM: m/z = 351 [M+H]+ APLICABILIDADE INDUSTRIAL [0590] Os compostos da presente invenção são úteis como intermediários sintéticos para preparação de Composto A (Composto [17]). Os processos para preparação na presente invenção proveem um método para preparar estavelmente Composto A (Composto [17]) em pureza química e óptica boa. Os processos para preparação na presente invenção proveem estavelmente Composto A (Composto [17]) em um bom rendimento, e são também úteis para uma síntese em escala industrialmente grande. Os processos para preparação de intermediários sintéticos de Composto A (Composto [17]) na presente invenção proveem um método para preparar estavelmente RR-MDDO e SR-MDBNDSU, os intermediários sintéticos de Composto A (Composto [17]), em uma pureza química e óptica boa.
Claims (43)
- REIVINDICAÇÕES1. Processo para preparação de um composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula [17]:[Quím. 1]
[17] ou seu sal com uso de um composto de fórmula [13]: [Quím. 2]
[13] ou seu sal, que compreende as etapas que seguem:(1) remoção de benzila a partir de um composto de fórmula [13] ou seu sal para prover um composto de fórmula [14]:[Quím. 3]
[14] ou seu, e (2) cianoacetilação do composto de fórmula [14] ou seu sal para prover um composto de fórmula [17] ou seu sal. - 2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de reação de um composto de fórmula [10]:Petição 870190056675, de 19/06/2019, pág. 212/2252/13 [Quím. 4] ΗΝ^-Ν^θH3cf [10] ou seu sal com um ácido orgânico com um composto de fórmula [12]: [Quím. 5]Cl1 13 ™H para prover um composto de fórmula [13] ou seu sal.
- 3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de adição de um ácido orgânico ao composto de fórmula [10] para prover um sal do composto de fórmula [10] com o ácido orgânico.
- 4. Processo, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que o sal com um ácido orgânico é um dissuccinato, um oxalato ou um hemioxalato.
- 5. Processo, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que o sal com um ácido orgânico é um hemioxalato.
- 6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de redução de um composto de fórmula [9]:[Quím. 6]
[9] para prover o composto de fórmula [10] ou seu sal com um ácido orgânico.Petição 870190056675, de 19/06/2019, pág. 213/2253/13 - 7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a redução é realizada na presença de um ácido e hidreto de lítio alumínio.
- 8. Processo, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracte- rizado pelo fato de que compreende a etapa de remoção de ftaloíla a partir de um composto de fórmula [8a]:[Quím. 7] [8a] em que R1 é C1-4 alquila ou benzila;para prover o composto de fórmula [9],
- 9. Processo, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracte- rizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de remoção de formila a partir de um composto de fórmula [16a]:[Quím. 8] [16a] em que R1 é Ci-4alquila ou benzila;para prover o composto de fórmula [9].
- 10. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracteri- zado pelo fato de que compreende ainda a etapa de reação de um composto de fórmula [7]:Petição 870190056675, de 19/06/2019, pág. 214/2254/13 [Quím. 9]
[7] com ftalimida de potássio seguido por esterificação para prover o composto de fórmula [8a], - 11. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de reação de um composto de fórmula [7]:[Quím. 10] [7] com diformilamida de sódio seguido por esterificação para prover o composto de fórmula [16a],
- 12. Processo, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, ca- racterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de reação de um composto de fórmula [6]:[Quím. 11]
com uma base para prover o composto de fórmula [7]. - 13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a base é hexametildissilazida de lítio.
- 14. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de ciclização de um composto de fórmula [27a]:Petição 870190056675, de 19/06/2019, pág. 215/2255/13 [Quím. 12]
R2O2CR7a] em que R2 e R3 são cada um independentemente metila, etila ou benzila;para prover um composto de fórmula [9], - 15. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de reação de um composto de fórmula [26a]:[Quím. 13]
em que R2 e R3 são iguais como definido acima;ou seu sal com um composto de fórmula [5]:[Quím. 14]
[5] na presença de uma base para prover um composto de fórmula [27a], - 16. Processo, de acordo com a reivindicação 15, caracteriPetição 870190056675, de 19/06/2019, pág. 216/2256/13 zado peto fato de que compreende ainda a etapa de reação de um composto de fórmula [4]:[Quím. 15]O
[4] com um agente de cloração para prover um composto de fórmula [5]. - 17. Processo, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizado peto fato de que compreende ainda a etapa de reação de um composto de fórmula [25a]:[Quím. 16]
O NH2 [25a] em que R2 e R3 são iguais como definido acima;ou seu sal com benzaldeído para prover um composto de fórmula [26a] ou seu sal. - 18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado peto fato de que compreende ainda a etapa de esterificação de um composto de fórmula [24a]:[Quím. 17]
em que R2 é igual como acima definido;ou seu sal para prover um composto de fórmula [25a] ou seu sal.Petição 870190056675, de 19/06/2019, pág. 217/2257/13 - 19. Processo para preparação de um composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula [17]:[Quím. 18]
' [17] ou seu sal com uso de um composto de fórmula [31]: [Quím. 19]
ou seu sal com um ácido orgânico, que compreende as etapas que seguem:(1) reação de um composto de fórmula [31 ] ou seu sal com um ácido orgânico com um composto de fórmula [12]:[Quím. 20]Cl
ou seu sal para prover um composto de fórmula [14]: [Quím. 21]
[14] ou seu sal; ePetição 870190056675, de 19/06/2019, pág. 218/2258/13 (2) cianoacetilação de um composto de fórmula [14] ou seu sal para prover um composto de fórmula [17] ou seu sal. - 20. Processo, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de adição de um ácido orgânico a um composto de fórmula [31] para prover um sal de um composto de fórmula [31] com um ácido orgânico.
- 21. Processo, de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que o sal com um ácido orgânico é um dissuccinato ou um oxalato.
- 22. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19, 20 e 21, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de obtenção de um composto de fórmula [31] ou seu sal com um ácido orgânico a partir de um composto de fórmula [28]:[Quím. 22] [28] ou seu sal com um ácido orgânico.
- 23. Processo, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de adição de um ácido orgânico a um composto de fórmula [28] para prover um sal de um composto de fórmula [28] com um ácido orgânico.
- 24. Processo, de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizado pelo fato de que o sal de um composto de fórmula [28] com um ácido orgânico é um oxalato.
- 25. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula [13]:Petição 870190056675, de 19/06/2019, pág. 219/2259/13 [Quím, 23]
[13] ou um sal do mesmo. - 26. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula [10]:[Quím. 24]
M3L· [10] ou seu sal com um ácido orgânico. - 27. Sal, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que 0 sal com um ácido orgânico é um dissuccinato, um oxalato ou um hemioxalato.
- 28. Sal, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que 0 sal com um ácido orgânico é um hemioxalato,
- 29. Cristal de um dissuccinato de um composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula [10]:[Quím. 25]
[10] em que mostram um padrão de difração de raios X em pó tendo pelo menos um pico em 4,8° ± 0,2°, 11,2° ± 0,2°, 16,2° ± 0,2°, 18,1° ± 0,2° ou 20,1° ± 0,2° de um ângulo de difração (2Θ) medido usando radiação CuKa.Petição 870190056675, de 19/06/2019, pág. 220/22510/13 - 30. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula [9]:[Quím. 26]
- 31. Cristal do composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula [9]:[Quím. 27]
em que mostra um padrão de difraçâo de raios X em pó tendo pelo menos um pico em 10,6° ± 0,2°, 16,0° ± 0,2°, 17,5° ± 0,2°, 18,3° ± 0,2° ou 19,2° ± 0,2° de um ângulo de difraçâo (2Θ) medido usando radiação CuKa. - 32. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula [8]:[Quím. 28]
em que R1 é C1-4 alquila ou benzila.Petição 870190056675, de 19/06/2019, pág. 221/22511/13 - 33. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fór- mula [16a]:[Quím. 29] [16a] em que R1 é C1-4 alquila ou benzila.
- 34. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula [7]:[Quím. 30]
- 35. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fór- mula [6]:[Quím. 31]
- 36. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fór- mula [27a]:[Quím. 32]NH R2O2C [27a] em que R2 e R3 são iguais como definido acima.Petição 870190056675, de 19/06/2019, pág. 222/22512/13
- 37. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula [26a]:[Quim. 33]
em que R2 e R3 são iguais como definido acima;ou seu sal. - 38. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula [25a]:[Quim. 34]H 0 o nh2 [25a] em que R2 e R3 são iguais como definido acima;ou seu sal.
- 39. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula [24a]:[Quim. 35]
O Q^NHH3CxxO [24a] em que R2 é igual como acima definido;Petição 870190056675, de 19/06/2019, pág. 223/22513/13 ou seu sal. - 40. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fór- mula [31]:[Quím. 36]
H3(f [31] ou seu sal com um ácido orgânico. - 41. Sal, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o sal com um ácido orgânico é um dissuccinato ou um oxalato.
- 42. Sal caracterizado pelo fato de que é um composto de fórmula [28]:[Quím. 37] [28] com um ácido orgânico.
- 43. Sal, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o sal com um ácido orgânico é um oxalato.
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