TW201829422A - ７Ｈ－吡咯并［２，３－ｄ］嘧啶衍生物的製造方法及其合成中間體 - Google Patents

７Ｈ－吡咯并［２，３－ｄ］嘧啶衍生物的製造方法及其合成中間體 Download PDF

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Abstract

本發明係提供作為雅努斯激酶(Janus Kinase)(JAK)抑制劑有用之7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物之製造方法、其中間體及其中間體之製造方法。本發明係提供使用(3S,4R)-1-苯甲基-3-甲基-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷之有機酸之鹽之3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-1-基]-3-側氧基丙腈之製造方法。

Description

7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的製造方法及其合成中間體
本發明係有關作為雅努斯激酶(JAK)抑制劑有用之7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物之製造方法、其合成中間體及其合成中間體之製造方法。
JAK屬於細胞質蛋白質酪胺酸激酶家族，包含JAK1、JAK2、JAK3及TYK2等。
於專利文獻1揭示作為JAK抑制劑有用之化合物A(化合物[17]：3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-1-基]-3-側氧基丙腈)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開公報第WO2011/013785號
[非專利文獻]
[非專利文獻1]STACY, DM et al. Synthesis and biological evaluation of triazole-containing N-acyl homoserine lactones as quorum sensing modulators. Org Biomol Chem. Feb 14 2013, Vol.11, No.6, pages 938-954.
本發明係提供作為JAK抑制劑有用之7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物之製造方法、其合成中間體及其合成中間體之製造方法。
本發明包含以下之態樣：為使用式[13]之化合物或其鹽 製造式[17]之化合物或其鹽之方法， 包含以下步驟之方法：(1)藉由從式[13]之化合物或其鹽除去苯甲基，獲得式[14]之化合物或其鹽之步驟 及(2)藉由將式[14]之化合物或其鹽與式[18]之化合物進行反應，獲得式[17]之化合物或其鹽之步驟。
第1圖表示BABL-HC[3]之粉末X射線繞射圖案之多重記錄。縱軸表示繞射強度(cps：每秒鐘計數(counts per second))，横軸表示繞射角2θ(°)。
第2圖表示RR-MDDO[9]之粉末X射線繞射圖案之多重記錄。縱軸表示繞射強度(cps：每秒鐘計數)，横軸表示繞射角2θ(°)。
第3圖表示實施例3之粗RR-MDDO[9]藉由HPLC分析之結果。縱軸表示吸光度(AU)，横軸表示保持時間(分鐘)。
第4圖表示經由實施例3結晶化步驟之RR-MDDO[9]藉由HPLC分析之結果。縱軸表示吸光度(AU)，横軸表示保持時間(分鐘)。
第5圖表示SR-MDBN-DSU[11-1]之粉末X射線繞射圖案之多重記錄。縱軸表示繞射強度(cps：每秒鐘計數)，横軸表示繞射角2θ(°)。
第6圖表示由實施例8步驟1之粗SR-MDBN[10]獲得之化合物[21]藉由HPLC分析之結果。縱軸表示吸光度(AU)，横軸表示保持時間(分鐘)。
第7圖表示從經由實施例8步驟2之結晶化步驟之SR-MDBN-DSU[11-1]獲得之化合物[21]藉由HPLC分析之結果。縱軸表示吸光度(AU)，横軸表示保持時間(分鐘)。
第8圖表示於實施例8-2之SR-MDBN之一琥珀酸鹽示差掃描熱量測定(DSC)之曲線。
第9圖表示於實施例9之粗SR-MDBN-DSU[11-1]藉由HPLC分析之結果。縱軸表示吸光度(AU)，横軸表示保持時間(分鐘)。
第10圖表示經由實施例9精製步驟之SR-MDBN-DSU[11-1]藉由HPLC分析之結果。縱軸表示吸光度(AU)，横軸表示保持時間(分鐘)。
第11圖表示化合物A(化合物[17])之1-乙醇合物之粉末X射線繞射圖案之多重記錄。縱軸表示繞射強度(cps：每秒鐘計數)，横軸表示繞射角2θ(°)。
第12圖表示化合物A(化合物[17])與3,5-二甲基吡唑之共結晶(莫耳比2：1)(化合物[33])種晶之示差掃描熱量測定(DSC)曲線。
第13圖表示化合物A(化合物[17])與3,5-二甲基吡唑 之共結晶(莫耳比2：1)(化合物[33])種晶之粉末X射線繞射圖案之多重記錄。縱軸表示繞射強度(cps：每秒鐘計數)，横軸表示繞射角2θ(°)。
第14圖表示化合物A(化合物[17])與3,5-二甲基吡唑之共結晶(莫耳比2：1)(化合物[33])之示差掃描熱量測定(DSC)曲線。
第15圖表示化合物A(化合物[17])與3,5-二甲基吡唑之共結晶(莫耳比2：1)(化合物[33])之粉末X射線繞射圖案之多重記錄。縱軸表示繞射強度(cps：每秒鐘計數)，横軸表示繞射角2θ(°)。
本說明書中用語之定義如以下所述。
於本說明書中，例如式[17]之化合物亦記載為化合物[17]。
鹵素之例可列舉氟、氯、溴及碘。
C1-4烷基係指碳原子數1至4之直鏈或支鏈狀之烷基。可列舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等。
化合物之鹽可為與本發明相關之化合物形成之所有鹽，包含例如與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、與無機鹼之鹽、與有機鹼之鹽、與胺基酸之鹽等。
無機酸可列舉例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等，較好無機酸為鹽酸。
有機酸可列舉例如草酸、丙二酸、馬來酸、檸檬酸、 富馬酸、對苯二甲酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等。較好有機酸為草酸、L-酒石酸、D-酒石酸、琥珀酸、(+)-10-樟腦磺酸及(-)-10-樟腦磺酸。更好有機酸為草酸、琥珀酸、L-酒石酸、D-酒石酸及(+)-10-樟腦磺酸。
與無機鹼之鹽可列舉例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽等。
有機鹼可列舉例如甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羥甲基)甲胺、二環己胺、N,N-二苯甲基乙二胺、胍、吡啶、甲基吡啶、膽鹼、辛可寧、葡甲胺等。
胺基酸可列舉例如賴胺酸、精胺酸、天冬胺酸、麩胺酸等。
依照公知之方法，藉由將本發明相關之化合物與無機鹼、有機鹼、無機酸、有機酸或胺基酸進行反應，可獲得本發明化合物之鹽。
氯化劑可列舉例如亞硫醯氯、草醯氯、磷醯氯等。較好之氯化劑為亞硫醯氯。
本發明相關之化合物或其鹽有作為其溶劑合物存在之情況。
溶劑合物為於本發明相關之化合物或其鹽經溶劑分子配位者，亦包含水合物。溶劑合物較好為製藥上容許之溶劑合物，可列舉例如本發明相關之化合物或其鹽之水合 物、乙醇合物、DMSO合物、1-丙醇合物、2-丙醇合物、氯仿合物、二噁烷合物、茴香醚合物、丙酮合物、乙二醇合物、二甲基乙醯胺合物等。
根據公知之方法可獲得本發明相關之化合物或其鹽之溶劑合物。
本發明相關之化合物有作為互變異構體存在之情況。於該情況，本發明相關之化合物可作為各別之互變異構體或不同之互變異構體之混合物存在。
本發明相關之化合物有具有碳-碳雙鍵之情況。於該情況，本發明相關之化合物可作為E體、Z體或E體與Z體之混合物存在。
本發明相關之化合物有作為順式/反式異構體所認識之立體異構體存在之情況。於該情況，本發明相關之化合物可作為順式體、反式體或順式體與反式體之混合物存在。
本發明相關之化合物有具有1個或1個以上不對稱碳原子之情況。於該情況，本發明相關之化合物有作為單一之對映體、單一之非對映體、對映體之混合物或非對映體之混合物存在之情況。
本發明相關之化合物有作為阻轉異構體存在之情況。於該情況，本發明相關之化合物可作為各別之阻轉異構體或不同阻轉異構體之混合物存在。
本發明相關之化合物可同時包含複數種產生上述異構體之構造上之特徴。又，本發明相關之化合物可含有所有比率之上述之異構體。
於未特地標識立體化學之式、化學構造或化合物名稱不只限於其他註解等提到者，包含所有可存在之上述異構體。
以波浪線記載之化學鍵表示該化合物為立體異構體之混合物或為任一方之異構體。例如式[6]之化合物 係指式[6-1]與式[6-2]之混合物或為任一方之化合物。
非對映體混合物可經由層析法或結晶化等慣用之方法分離為各個之非對映體。又，藉由使用立體化學純粹之起始物質或藉由使用立體選擇性反應之合成方法，可獲得各個之非對映體。
從對映體混合物分離成各個之單一對映體可使用於該領域熟知之方法進行。
例如，可從將對映體混合物與實質上被熟知，作為純粹對映體之對掌性補助劑(chiral auxiliary)之化合物進行反應形成之非對映體混合物，藉由如分別結晶化或層析之 標準方法，可將提高異構體比率或實質上為純粹單一之非對映體分離。該經分離之非對映體藉由開裂反應除去附加之對掌性補助劑，可變換為目的之對映體。
又，可藉由使用於該領域被充分了解之對掌性固定相之層析法，將對映體混合物直接分離，獲得目的之對映體。
或，可將目的之對映體藉由使用實質上為純粹光學活性之起始原料或對於前對掌性(prochiral)之合成中間體，進行使用對掌性補助劑或不對稱觸媒之立體選擇性合成(亦即，不對稱衍生)獲得。
絕對立體配置可藉由結晶性之最終生成物或合成中間體之X射線結晶構造分析決定。此時，必要時可以具有已知立體配置之不對稱中心之試藥衍生之結晶性之最終生成物或使用合成中間體，決定絕對立體配置。於本說明書之立體配置以化合物[17]之氯仿合物結晶之X射線結晶構造分析為基礎特定。
本發明相關之化合物亦可為結晶或非晶質(非結晶形)。
本發明相關之化合物亦可以同位元素(3H，14C，35S等)標識。
以下，例示本發明相關之化合物、其鹽或該等之溶劑合物之製造方法。
於各步驟，反應可於溶劑中進行。
於各步驟獲得之化合物，必要時可以蒸餾、再結晶、管柱層析法等公知之方法分離及精製，惟，根據情況，可 不經分離或精製，進入下一個步驟。
於本說明書，室溫表示為不需控制溫度之狀態，一種態樣係指從1℃至40℃。反應溫度可包含所記載之溫度±5℃，較好為±2℃。
於以下之流程1例示本發明相關之化合物、其鹽或該等之溶劑合物之製造方法1。具體而言，表示經由化合物[8a]之流程。[流程中，X1為氯或溴。R1為C1-4烷基或苯甲基。X2為鹵素。Y為酸。n表示0.5至2之任意數字。m為0.4至0.5之任意數字。]
以下之流程2例示本發明相關之化合物、其鹽或該等之溶劑合物之其他製造方法。具體而言，表示經由化合物[16a]之流程。[流程中，X1為氯或溴。R1為C1-4烷基或苯甲基。X2為鹵素。Y為酸。n為0.5至2之任意數字。m為0.4至0.5之任意數字。]
以下之流程3-1及流程3-2例示本發明相關之化合物、其鹽或該等之溶劑合物之其他製造方法。具體而言，表示經由化合物[26a]之流程。[流程中，R2為甲基、乙基或苯甲基。R3為甲基、乙基或苯甲基。Y為酸。n為0.5至2之任意數字。]
以下之流程4-1至6-2例示本發明相關之化合物、其鹽或該等之溶劑合物之其他製造方法。具體而言，表示經由化合物[30a]之流程。[流程中，Y為酸。n為0.5至2之任意數字。]
以下，對於以上表示之流程1至6-2中記載之製造方法加以說明。
[製造方法1]式[2]之化合物或其鹽之製造
[式中，X1為氯或溴。]
式[2]之化合物可藉由將式[1a]之化合物與苯甲胺在鹼存在下進行反應製造之。此處，可以使用4-氯苯甲胺、3-氯苯甲胺、4-甲氧基苯甲胺、3-甲氧基苯甲胺、4-甲基苯甲胺、3-甲基苯甲胺、二苯甲胺、三苯基甲胺等替代苯甲胺。
式[1a]之化合物可例示BBL、3-氯二氫呋喃-2-酮。式[1a]之化合物較好為BBL。
溶劑可例示例如THF、乙腈、DMF、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、DMSO。溶劑較好為乙腈。
鹼可例示例如磷酸三鉀、碳酸鉀、碳酸銫。鹼較好為磷酸三鉀。對於例如式[1a]之化合物，鹼可使用2.0當量至5.0當量之量，較好為3.0當量±0.5當量。
反應溫度為例如室溫至60℃，較好為45℃±5℃。其他較佳之態樣為50℃±5℃。
反應時間為例如5小時至48小時，較好為5小時至 30小時。
式[2]之化合物可與酸形成鹽。
酸包含例如有機酸或無機酸。
有機酸包含例如草酸、丙二酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、對苯二甲酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸等。
無機酸可例示例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等。無機酸較好為鹽酸。
式[2]化合物之鹽較好為一鹽酸鹽。
式[2]化合物可藉由與無機酸形成鹽，獲得結晶。
式[2]化合物之鹽為例如一鹽酸鹽，於使用CuKα放射測定之繞射角(2θ)，於8.5°±0.2°、18.9°±0.2°、21.0°±0.2°、21.4°±0.2°或24.4°±0.2°呈現具有至少一個(例如，至少1、2、3、4或5個)峰之粉末X射線繞射圖案之結晶。
式[2]化合物之鹽較好為一鹽酸鹽，於使用CuKα放射測定之繞射角(2θ)於8.5°±0.1°、18.9°±0.1°、21.0°±0.1°、21.4°±0.1°或24.4°±0.1°呈現具有至少一個(例如，至少1、2、3、4或5個)峰之粉末X射線繞射圖案之結晶。
式[2]化合物之鹽更好為一鹽酸鹽，於使用CuKα放射測定之繞射角(2θ)，於8.5°±0.06°、18.9°±0.06°、21.0°±0.06°、21.4°±0.06°或24.4°±0.06°呈現具有至少一個(例如，至少1、2、3、4或5個)峰之粉末X射線繞射圖案之結晶。
[製造方法2]式[2-2]之化合物或其鹽之製造
式[2-2]之化合物可藉由根據非專利文獻1中記載之方法，將從L-甲硫胺酸合成獲得之式[15]之化合物在酸性條件下與苯甲醛進行反應後藉由還原製造之。此處，可使用4-甲氧基苯甲醛等替代苯甲醛。
溶劑可例示例如DMSO、DMF、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、氯仿、THF。溶劑較好為DMF。
酸之例可列舉乙酸。
還原劑可例示例如三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉。還原劑較好為三乙醯氧基硼氫化鈉。對於例如式[15]之化合物，還原劑可使用1.0當量至3.0當量之量，較好為1.2當量±0.2當量。
反應溫度為例如0℃至60℃，較好為室溫。
反應時間為例如0.5小時至24小時，較好為1小時至5小時。
[製造方法3]式[6]之化合物之製造
步驟1
式[5]之化合物可藉由將式[4]之化合物與氯化劑進行反應製造之。
溶劑可例示例如甲苯、THF、DMF、乙腈、乙腈與DMF之混合溶劑及甲苯與DMF之混合溶劑。溶劑較好為甲苯、乙腈、乙腈與DMF之混合溶劑或甲苯與DMF之混合溶劑。式[5]之化合物亦可以無溶劑製造之。
氯化劑可例示例如亞硫醯氯、草醯氯、磷醯氯。氯化劑較好為亞硫醯氯。對於例如式[4]之化合物，氯化劑可使用0.9當量至1.5當量之量，較好為0.95當量至1.15當量。
反應溫度可以通常之知識為基礎，適當調節。氯化劑使用草醯氯時，反應溫度為例如-20℃至10℃，較好為-10℃至0℃。氯化劑使用亞硫醯氯時，反應溫度為45℃至75℃，較好為65℃±5℃。氯化劑使用亞硫醯氯時之其他較佳之反應溫度為-20℃至10℃，更好為-20℃至0℃。
反應時間為例如0.5小時至5小時，較好為0.5小時至3小時，更好為1小時至2小時。
式[5]之化合物可例如於減壓下或常壓下，藉由蒸餾精製之，較好為在常壓下。
步驟2
式[6]之化合物可藉由將式[2]之化合物或其鹽與式[5]之化合物於鹼存在下進行反應製造之。於本步驟，可使用化合物[2-2]或其鹽替代化合物[2]或其鹽。於該情況，可製造化合物[6-2]。
溶劑可例示例如甲苯、乙酸乙酯、THF、該等之混合溶劑。溶劑較好為甲苯與乙酸乙酯之混合溶劑。
鹼可例示例如2,6-二甲基吡啶、N,N-二異丙基乙胺。鹼較好為2,6-二甲基吡啶。對於例如式[2]之化合物，鹼可使用1.0當量至5.0當量之量，較好為3.0當量±0.5當量。又，對於例如式[2]之化合物之鹽，可使用2.0當量至5.0當量之量，較好為4.0當量±0.5當量。
反應溫度為例如-20℃至20℃，較好為-10℃至10℃。
反應時間為例如1小時至5小時，較好為2小時至3小時。
式[6]之化合物可作為結晶獲得。結晶化中使用之溶劑可例示甲苯；2-丙醇；CPME；乙酸乙酯；二種以上選自甲苯、2-丙醇、CPME及乙酸乙酯之溶劑之組合；2-丙醇與水之混合溶劑；甲苯、2-丙醇、CPME或乙酸乙酯與庚烷之混合溶劑。溶劑較好為甲苯與庚烷之混合溶劑、2-丙醇與庚烷之混合溶劑。
[製造方法4]式[7]之化合物之製造
式[7]之化合物可藉由將式[6]之化合物於鹼存在下進行環化反應製造之。於本製造方法，為了製造化合物[7]，亦可使用化合物[6-2]替代化合物[6]。
溶劑可例示例如THF、乙腈、甲苯、DMSO、DMF、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、該等之混合溶劑。溶劑較好為DMSO、THF或甲苯與THF之混合溶劑。
鹼可例示例如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯、六甲基二矽胺基鋰、六甲基二矽胺基鈉、六甲基二矽胺基鉀、二異丙基胺基鋰、磷酸三鉀、碳酸銫、第三丁基亞胺基-三(N-吡咯啶基)膦。鹼較好為六甲基二矽胺基鋰、碳酸銫或磷酸三鉀。鹼更好為六甲基二矽胺基鋰。
於鹼使用六甲基二矽胺基鋰之方法，對於例如式[6]之化合物，鹼可使用0.9當量至1.2當量之量，較好為1.0當量±0.05當量。反應溫度為例如-20℃至5℃，較好為-15℃至0℃。反應時間為例如0.5小時至5小時，較好為1小時至3小時。
於鹼使用碳酸銫或磷酸三鉀之方法，對於例如式[6]之化合物，鹼可使用2.0當量至5.0當量之量，較好為3.0當量±0.5當量。反應溫度為例如室溫至60℃，較好為室溫。反應時間為例如10小時至30小時，較好為10小時至24小時。
[製造方法5]式[9]之化合物之製造
步驟1
[式中，R1為C1-4烷基或苯甲基。X2為鹵素。]
式[8a]之化合物可藉由將式[7]之化合物與鄰苯二醯亞胺鉀進行反應後以式[19a]之化合物進行酯化製造之。對於 例如式[7]之化合物，鄰苯二醯亞胺鉀可使用1.0當量至2.0當量之量，較好為1.1當量±0.05當量。
式[19a]之化合物可例示例如甲基碘、乙基碘、苯甲基溴。式[19a]之化合物較好為乙基碘。對於例如式[7]之化合物，式[19a]之化合物可使用1.0當量至2.0當量之量，較好為1.3當量±0.05當量。
溶劑可例示例如DMF、二甲基乙醯胺、DMSO、N-甲基吡咯啶酮、甲苯、該等之混合溶劑。溶劑較好為DMF、DMSO或DMSO與甲苯之混合溶劑。
反應溫度於與鄰苯二醯亞胺鉀之反應為例如80℃至150℃，較好為90℃至115℃。於酯化，為例如室溫至80℃，較好為室溫至60℃。
反應時間於與鄰苯二醯亞胺鉀之反應為例如10小時至30小時，較好為10小時至24小時。於酯化，為例如1小時至6小時，較好為4小時至5小時。於酯化之另外較佳之反應時間為1小時至2小時。
式[8a]之化合物可藉由將式[22]之化合物或其鹽單離後進行酯化製造之。
酯化可使用公知之方法進行。
步驟2
[式中，R1為C1-4烷基或苯甲基。]
式[9]之化合物可藉由除去式[8a]之化合物之鄰苯二甲醯基製造之。除去鄰苯二甲醯基之方法可使用公知之方法，例如可藉由將例如式[8a]之化合物與乙二胺或二伸乙基三胺進行反應，製造式[9]之化合物。
對於例如式[8a]之化合物，乙二胺及二伸乙基三胺可使用1.0當量至10當量之量，較好為5.0當量±0.5當量。
溶劑可例示例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙醇。溶劑較好為2-丁醇。
反應溫度為例如60℃至105℃，較好為80℃至95℃。
反應時間為例如1小時至6小時，較好為2小時至5小時。
式[9]之化合物可藉由再結晶獲得結晶。例如，於加熱下溶解於CPME後加入二異丙醚之方法或溶解於甲苯後加入庚烷之方法，可獲得式[9]之化合物之結晶。
將化合物[9]溶解於再結晶溶劑之溫度為例如40℃至80℃。溫度於使用CPME時較好為50℃至60℃，於使用甲苯時較好為65℃至75℃。
再結晶化時間為例如3小時至10小時，較好為3小時至5小時。
式[9]之化合物為例如於使用CuKα放射測定之繞射角(2θ)於10.6°±0.2°、16.0°±0.2°、17.5°±0.2°、18.3°±0.2°或19.2°±0.2°呈現具有至少一個(例如至少1、2、3、4或5個)峰之粉末X射線繞射圖案之結晶。
式[9]之化合物較好為於使用CuKα放射測定之繞射角(2θ)於10.6°±0.1°、16.0°±0.1°、17.5°±0.1°、18.3°±0.1°或19.2°±0.1°呈現具有至少一個(例如至少1、2、3、4或5個)峰之粉末X射線繞射圖案之結晶。
式[9]之化合物更好為於使用CuKα放射測定之繞射角(2θ)於10.6°±0.06°、16.0°±0.06°、17.5°±0.06°、18.3°±0.06°或19.2°±0.06°呈現具有至少一個(例如至少1、2、3、4或5個)峰之粉末X射線繞射圖案之結晶。
[製造方法6]式[9]之化合物之其他製造方法
步驟1
[式中，R1為C1-4烷基或苯甲基。X2為鹵素。]
式[16a]之化合物可藉由將式[7]之化合物與二甲醯胺鈉進行反應後以式[19a]之化合物進行酯化製造之。對於例如式[7]之化合物，二甲醯胺鈉可使用2.0當量至5.0當量之量，較好為3.0當量±0.5當量。
式[19a]之化合物可例示例如甲基碘、乙基碘、苯甲基溴。式[19a]之化合物較好為乙基碘。對於例如式[7]之化合物，式[19a]之化合物可使用2.0當量至5.0當量之量，較好為3.0當量±0.5當量。
溶劑可例示例如DMSO、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮。溶劑較好為DMSO。
反應溫度於與二甲醯胺鈉之反應為例如80℃至150℃，較好為100℃±5℃。於酯化，為例如室溫至80℃，較好為室溫至50℃。
反應時間於與二甲醯胺鈉之反應為例如10小時至30小時，較好為10小時至24小時。於酯化，為例如3小時至6小時，較好為4小時至5小時。
步驟2
[式中，R1為C1-4烷基或苯甲基。]
式[9]之化合物可藉由於鹼存在下除去式[16a]之化合物之甲醯基製造之。
溶劑可例示例如乙腈、THF、DMF、DMSO、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮。溶劑較好為乙腈。
鹼可例示例如六甲基二矽胺基鋰、六甲基二矽胺基鈉、六甲基二矽胺基鉀、二異丙基醯胺鋰、碳酸銫、磷酸三鉀、第三丁基亞胺基-三(N-吡咯啶基)膦。鹼較好為碳酸銫。對於例如式[16a]之化合物，鹼可使用1.0當量至2.0當量之量，較好為1.5當量±0.05當量。
反應溫度為例如0℃至50℃，較好為室溫。
反應時間為例如3小時至6小時，較好為4小時至5小時。
[製造方法7]式[10]之化合物之製造
式[10]之化合物可藉由將式[9]之化合物進行還原製造之。
溶劑可例示例如甲苯、CPME、THF及2-甲基四氫呋喃。溶劑較好為甲苯、THF或該等之混合溶劑。
還原劑可例示例如於十二羰基三釕觸媒或三氟甲磺酸鋅觸媒的存在下使用之TMDS及於酸存在下使用之氫化鋁鋰。酸可例示硫酸、氯化鋁、氯化鋅、氯三甲基矽烷。還原劑較好為於十二羰基三釕觸媒存在下使用之TMDS或氯三甲基矽烷或是於氯化鋁存在下使用之氫化鋁鋰。
[製造方法7-1]於觸媒存在下使用TMDS之情況
對於例如式[9]之化合物，還原劑可使用3.0當量至15.0當量之量，較好為10.0當量±0.5當量。
對於例如式[9]之化合物，觸媒可使用0.05當量至0.5當量之量，較好為0.1當量至0.3當量。
於使用十二羰基三釕觸媒之情況，可更加入添加劑。添加劑可例示例如TMEDA、N,N,N’,N’-四甲基-1,3-二胺基丙烷。添加劑較好為TMEDA。對於例如式[9]之化合物，添加劑可使用0.05當量至0.5當量之量，較好為0.1當量至0.3當量。
反應溫度為例如40℃至100℃，較好為60℃至80℃。
反應時間為例如10小時至50小時，較好為35小時至45小時。
[製造方法7-2]於酸存在下使用氫化鋁鋰之情況
還原劑可一次添加，亦可分2次以上添加。較佳之方 法為分2次以上添加之方法。
(1)於一次添加之方法，於酸存在下，對於例如式[9]之化合物，還原劑可使用1.0當量至5.0當量之量，較好為3.0當量±0.5當量。於該情況較佳之酸為氯化鋁或氯三甲基矽烷。對於例如式[9]之化合物，氯化鋁或氯三甲基矽烷可使用1.0當量至5.0當量之量，較好為3.0當量±0.5當量。
反應溫度為例如室溫至60℃，較好為40℃至50℃。反應時間為例如10小時至30小時，較好為15小時至24小時。
(2)於分2次以上添加之方法，於酸存在下，對於例如式[9]之化合物，第一階段之還原劑可使用1.0當量至5.0當量之量，較好為2.5當量±0.5當量。於該情況，酸較好為氯三甲基矽烷。對於例如式[9]之化合物，氯三甲基矽烷可使用1.0當量至5.0當量之量，較好為2.5當量±0.5當量。對於例如式[9]之化合物，第2階段之還原劑可使用0.3當量至3.0當量之量，較好為0.5當量±0.1當量。
反應溫度於第1階段為例如-20℃至10℃，較好為-20℃至5℃。於第2階段為例如室溫至60℃，較好為40℃至50℃。於第2階段另外之較佳反應溫度為45℃至55℃。
反應時間於第1階段為例如0.5小時至3小時，較好為1小時至2小時。於第2階段為例如5小時至30小時，較好為5小時至24小時。
[製造方法8]式[11a]之化合物之製造
[式中，Y為酸，n為0.5至2之任意數字，例如為0.5、1、2。]
式[11a]之化合物可藉由將式[10]之化合物使用酸，形成鹽製造之。
溶劑可例示例如水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、THF、該等之混合溶劑。溶劑較好為2-丙醇。
酸包含例如有機酸或無機酸。
有機酸包含例如草酸、丙二酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、對苯二甲酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等。有機酸較好為草酸、L-酒石酸、D-酒石酸、琥珀酸、(+)-10-樟腦磺酸或(-)-10-樟腦磺酸。有機酸更好為草酸、琥珀酸、L-酒石酸、D-酒石酸或(+)-10-樟腦磺酸。
無機酸可例示例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等。
反應溫度為例如室溫至80℃，較好為室溫至70℃。
反應時間為例如6小時至15小時，較好為8小時至12小時。
式[11a]之化合物之例較好為式[10]之化合物之二琥珀酸鹽。
式[11a]之化合物為例如式[10]之化合物之二琥珀酸鹽，於使用CuKα放射測定之繞射角(2θ)，於4.8°±0.2°、11.2°±0.2°、16.2°±0.2°、18.1°±0.2°或20.1°±0.2°呈現具有至少一個(例如至少1、2、3、4或5個)峰之粉末X射線繞射圖案之結晶。
較好式[11a]之化合物為式[10]之化合物之二琥珀酸鹽，於使用CuKα放射測定之繞射角(2θ)，於4.8°±0.1°、11.2°±0.1°、16.2°±0.1°、18.1°±0.1°或20.1°±0.1°呈現具有至少一個(例如至少1、2、3、4或5個)峰之粉末X射線繞射圖案之結晶。
更好式[11a]之化合物為式[10]之化合物之二琥珀酸鹽，於使用CuKα放射測定之繞射角(2θ)，於4.8°±0.06°、11.2°±0.06°、16.2°±0.06°、18.1°±0.06°或20.1°±0.06°呈現具有至少一個(例如至少1、2、3、4或5個)峰之粉末X射線繞射圖案之結晶。
式[11a]之化合物之其他例較好為式[10]之化合物之半草酸鹽。
式[11a]之化合物可以再結晶或將式[11a]之化合物懸濁於溶劑中之混合液攪拌(以下，稱為「漿體攪拌」)精製。或式[11a]之化合物亦可藉由再結晶及漿體攪拌二者精製，其順序無關。精製方法較好為漿體攪拌。
再結晶及漿體攪拌中使用之溶劑可例示例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、THF、甲苯、該等之混合溶劑。於再結晶，溶劑較好為甲醇與甲苯之混合溶劑。於漿體攪拌， 溶劑較好為2-丙醇。
漿體攪拌之溫度為例如0℃至60℃，較好為30℃至35℃。其他較佳之漿體攪拌之溫度為35℃至40℃。
漿體攪拌之時間為例如1小時至15小時，較好為2小時至12小時。
[製造方法9]式[13]之化合物之製造
式[13]之化合物可藉由將式[11a]之化合物與4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CPPY)[12]或其鹽於鹼存在下進行縮合製造之。亦可使用式[10]之化合物替代式[11a]之化合物。式[13]之化合物可為其鹽，可依照公知之方法從游離體形成鹽、從鹽形成游離體。
溶劑可例示例如第三丁醇、水、乙醇、甲醇、2-丙醇及該等之混合溶劑。溶劑較好為第三丁醇或2-丙醇與水之混合溶劑。
鹼可例示例如磷酸三鉀等鹼金屬磷酸鹽、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物或該等之混合物。鹼較好為磷酸三鉀或磷酸三鉀與氫氧化鉀之混合物。對於例如式[11a]之化合物，鹼可使用4.0當量至10.0當量之量，較好為5.0當量至8.0當量。
對於例如式[11a]之化合物，CPPY[12]可使用0.95當量至1.10當量之量，較好為1.02當量±0.02當量。
反應溫度為例如室溫至85℃，較好為80℃±5℃。其他之較佳反應溫度為75℃±5℃。
反應時間為例如1小時至10小時，較好為2小時至8小時。
[製造方法10]式[14]之化合物之製造
式[14]之化合物可藉由從式[13]之化合物除去保護基(苯甲基)製造之。脫保護可使用公知之方法，例如可在觸媒存在下，於酸性條件藉由於式[13]之化合物中添加氫，製造式[14]之化合物。式[13]之化合物及式[14]之化合物可為該等之鹽，可依照公知之方法從游離體形成鹽、從鹽形成游離體。
溶劑可例示例如第三丁醇、水、乙醇、2-丙醇及該等之混合溶劑。溶劑較好為第三丁醇與水之混合溶劑或2-丙醇與水之混合溶劑。
觸媒可例示例如5%鈀碳(50%含水物)、10%鈀碳(50%含水物)、鈀碳、氫氧化鈀碳、鈀黒或鈀矽膠。觸媒較好為5%鈀碳(50%含水物)或10%鈀碳(50%含水物)。對於例如式[13]之化合物之重量，觸媒可使用0.01倍量至0.5倍 量，較好為0.05倍量至0.2倍量。
酸之例可列舉乙酸。
氫氣壓較好為常壓。亦可於約0.1MPa加壓。
反應溫度為例如室溫至80℃，較好為55℃±5℃。於其他之較佳態樣為50℃±5℃。
反應時間為例如2小時至10小時，較好為3小時至8小時。
[製造方法11]式[17]之化合物之製造
式[17]之化合物可藉由將式[14]之化合物與1-氰基乙醯基-3,5-二甲基-1H-吡唑(DPCN)[18]於鹼存在下進行縮合製造之。式[14]之化合物及式[17]之化合物亦可為該等之鹽，可依照公知之方法從游離體形成鹽、從鹽形成游離體。
溶劑可例示例如乙腈、THF。溶劑較好為乙腈。
鹼可例示例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺。鹼較好為三乙胺。
對於例如式[17]之化合物，DPCN[18]可使用0.95當量至1.2當量，較好為1.05當量±0.10當量。
反應溫度為例如室溫至80℃，較好為40℃至50℃。
反應時間為例如1小時至12小時，較好為2小時至6 小時。
於本反應，式[17]之化合物亦可不使用鹼，將式[14]之化合物與1-氰基乙醯基-3,5-二甲基-1H-吡唑(DPCN)[18]進行縮製造之。式[14]之化合物及式[17]之化合物亦可為該等之鹽。可依照公知之方法從游離體形成鹽、從鹽形成游離體。
溶劑可例示例如乙腈、四氫呋喃。溶劑較好為乙腈。
對於例如式[14]之化合物，DPCN可使用0.95當量至1.2當量，較好為1.05當量±0.05當量。
反應溫度為例如室溫至80℃，較好為70℃至80℃。
反應時間為例如0.5小時至12小時，較好為0.5小時至6小時。
式[17]之化合物可藉由使式[35a]之化合物或其鹽替代1-氰基乙醯基-3,5-二甲基-1H-吡唑(DPCN)[18]，與式[14]之化合物進行反應製造之。
[式中，R4為氫、甲基或乙基。]
式[14]之化合物及式[17]之化合物亦可為該等之鹽，可依照公知之方法從游離體形成鹽、從鹽形成游離體。
R4為氫時，式[17]之化合物可藉由將式[35a]之化合物或其鹽與式[14]之化合物於鹼及縮合劑存在下進行反應製造之。
縮合劑可例示1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC‧HCl)與1-羥基苯并三唑(HOBt)組合，六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三-N-吡咯啶基鏻(PyBOP)等。縮合劑較好為PyBOP。
R4為甲基或乙基時，式[17]之化合物可藉由將式[35a]之化合物與式[14]之化合物進行縮合製造之。本反應較好於3,5-二甲基-1H-吡唑及觸媒量之二氮雜雙環十一碳烯(DBU)存在下進行。
[製造方法12]式[20]之化合物之製造
式[20]之化合物可藉由將式[17]之化合物使用溶劑進行結晶化製造之。可使用1-丙醇、2-丙醇、氯仿、二噁烷、茴香醚、丙酮、乙二醇、二甲基乙醯胺或水替代於式[20]之化合物中之乙醇。
溶劑可例示例如乙醇、1-丙醇、2-丙醇、氯仿、二噁烷、茴香醚、丙酮、乙二醇、二甲基乙醯胺、水。溶劑較好為乙醇。
本步驟於製造化合物[17]並非必要，可於為了提昇化合物[17]之純度而實施。
式[20]之化合物為於例如使用CuKα放射測定之繞射角(2θ)於8.3°±0.2°、12.7°±0.2°、13.0°±0.2°、20.0°±0.2°或24.1°±0.2°呈現具有至少一個(例如至少1、2、3、4或5 個)峰之粉末X射線繞射圖案之結晶。
式[20]之化合物較好為於使用CuKα放射測定之繞射角(2θ)於8.3°±0.1°、12.7°±0.1°、13.0°±0.1°、20.0°±0.1°或24.1°±0.1°呈現具有至少一個(例如至少1、2、3、4或5個)峰之粉末X射線繞射圖案之結晶。
式[20]之化合物更好為於使用CuKα放射測定之繞射角(2θ)於8.3°±0.06°、12.7°±0.06°、13.0°±0.06°、20.0°±0.06°或24.1°±0.06°呈現具有至少一個(例如至少1、2、3、4或5個)峰之粉末X射線繞射圖案之結晶。
[製造方法13]式[17]之化合物之精製
式[17]之化合物可藉由將式[20]之化合物溶解後結晶化精製。
結晶化使用之溶劑可例示例如1-丁醇、1-丙醇或2-甲基-2-丁醇。溶劑較好為1-丁醇。對於例如式[20]之化合物之重量，溶劑可使用8.0倍量至20倍量，較好為8.5倍量±0.5倍量。
將化合物[20]溶解於結晶化溶劑之溫度為例如100℃至117℃，較好為110℃±5℃。
結晶化時間為例如15小時至48小時，較好為18小時至24小時。
式[17]之化合物可藉由將式[17]之化合物再結晶化精製。
溶劑可例示例如1-丁醇、1-丙醇或2-甲基-2-丁醇。溶劑較好為1-丁醇。對於例如式[17]之化合物之重量，溶劑可使用18倍量至22倍量，較好為20倍量±0.5倍量。
結晶溶解溫度為例如85℃至100℃，較好為90℃至100℃。
再結晶化時間為例如10小時至48小時，較好為10小時至24小時。
[製造方法14]式[34a]之化合物之製造
[式中，m為0.4至0.5之任意數字。]
式[34a]之化合物可藉由將式[14]之化合物與1-氰基乙醯基-3,5-二甲基-1H-吡唑(DPCN)[18]進行縮合製造之。式[14]之化合物亦可為該等之鹽。可依照公知之方法從游離體形成鹽、從鹽形成游離體。
溶劑較好為乙腈。
對於例如式[14]之化合物，DPCN[18]可使用0.95當量至1.2當量，較好為1.1當量±0.05當量。其他之較佳態樣為1.05當量±0.05當量。
反應溫度為例如室溫至80℃，較好為70℃至80℃。
反應時間為例如0.5小時至12小時，較好為0.5小時至6小時。
本步驟於製造化合物[17]並非必要，可於為了提昇化合物[17]之純度而實施。
式[34a]之化合物為於使用例如CuKα放射測定之繞射角(2θ)於4.6°±0.2°、18.6°±0.2°或20.9°±0.2°呈現具有至少一個(例如，至少1、2或3個)峰之粉末X射線繞射圖案之結晶。
式[34a]之化合物較好為於使用CuKα放射測定之繞射角(2θ)於4.6°±0.1°、18.6°±0.1°或20.9°±0.1°呈現具有至少一個(例如，至少1、2或3個)峰之粉末X射線繞射圖案之結晶。
式[34a]之化合物更好為於使用CuKα放射測定之繞射角(2θ)於4.6°±0.06°、18.6°±0.06°或20.9°±0.06°呈現具有至少一個(例如，至少1、2或3個)峰之粉末X射線繞射圖案之結晶。
另，式[34a]之化合物亦可為於使用例如CuKα放射測定之繞射角(2θ)於4.6°±0.2°、12.6°±0.2°、16.1°±0.2°、18.6°±0.2°或20.9°±0.2°呈現具有至少一個(例如，至少1、2、3、4或5個)峰之粉末X射線繞射圖案之結晶。
式[34a]之化合物較好為於使用CuKα放射測定之繞射角(2θ)於4.6°±0.1°、12.6°±0.1°、16.1°±0.1°、18.6°±0.1°或20.9°±0.1°呈現具有至少一個(例如，至少1、2、3、4或5個)峰之粉末X射線繞射圖案之結晶。
式[34a]之化合物更好為於使用CuKα放射測定之繞射角(2θ)於4.6°±0.06°、12.6°±0.06°、16.1°±0.06°、18.6°±0.06°或20.9°±0.06°呈現具有至少一個(例如，至少1、2、3、4或5個)峰之粉末X射線繞射圖案之結晶。
[製造方法15]式[17]之化合物之精製
[式中，m與上述者同意義。]
式[17]之化合物可藉由將式[34a]之化合物溶解後結晶化精製。亦可於結晶化加入2,6-二-第三丁基-4-甲基苯酚(BHT)、精製實施之。
結晶化使用之溶劑可例示例如1-丁醇、1-丙醇或2-甲基-2-丁醇。溶劑較好為1-丁醇。對於例如式[34a]之化合物之重量，溶劑可使用8.0倍量至20倍量，較好為8.5倍量±0.5倍量。
將化合物[34a]溶解於結晶化溶劑之溫度為例如100℃至117℃，較好為110℃±5℃。
結晶化時間為例如15小時至48小時，較好為18小時至24小時。
[製造方法16]式[24a]之化合物之製造
[式中，R2為甲基、乙基或苯甲基。]
式[24a]之化合物可藉由將式[23]之化合物與甲醇、乙醇或苯甲醇及氧化劑進行反應製造之。式[23]之化合物及式[24a]之化合物亦可為該等之鹽。可依照公知之方法從游離體形成鹽、從鹽形成游離體。
溶劑可例示例如甲醇、乙醇或苯甲醇及甲醇與水、THF或甲苯之混合溶劑。溶劑較好為甲醇。
氧化劑可例示例如溴、次氯酸鈉、過硫酸氫鉀(OXONE)及(二乙醯氧基碘)苯。氧化劑較好為次氯酸鈉或溴。對於例如式[23]之化合物，氧化劑可使用0.9至2.0當量，較好使用1.1±0.05當量。
反應溫度為例如0℃至60℃，較好為40℃至50℃。
反應時間為例如1小時至5小時，較好為2小時。
[製造方法17]式[25a]之化合物或其鹽之製造
[式中，R2與上述者同意義，R3為甲基、乙基或苯甲基。]
式[25a]之化合物或其鹽可藉由將式[24a]之化合物與甲醇、乙醇或苯甲醇及酸進行反應製造之。式[24a]之化合物亦可為該等之鹽。可依照公知之方法從游離體形成鹽、從鹽形成游離體。
溶劑可例示例如甲醇、乙醇或苯甲醇及甲醇與水、THF或甲苯之混合溶劑。溶劑較好為甲醇。
酸或酸前驅體可例示例如鹽酸、乙醯氯、亞硫醯氯、磷醯氯、草醯氯。酸或酸前驅體較好各自為鹽酸或亞硫醯氯。酸或酸前驅體更好為亞硫醯氯。對於例如式[24a]之化合物，酸或酸前驅體可使用1.0至20.0當量，更好使用2.0當量。
反應溫度為0℃至50℃，較好為15℃至25℃。
反應時間為例如2小時至21小時，較好為2小時。
[製造方法18]式[26a]之化合物或其鹽之製造
[式中，R2及R3各自與上述者同意義。]
式[26a]之化合物或其鹽可藉由將式[25a]之化合物或其鹽與苯甲醛及鹼進行反應後，將獲得之化合物還原製造之。式[25a]之化合物及式[26a]之化合物亦可使用該等之鹽 製造之，可依照公知之方法從游離體形成鹽、從鹽形成游離體。
溶劑可例示例如甲醇、乙醇、2-丙醇、乙腈及1,2-二氯乙烷。溶劑較好為甲醇。
鹼可例示例如三乙胺及N,N-二異丙基乙胺。鹼較好為三乙胺。
還原劑可例示例如硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉及氫氣。還原劑較好為硼氫化鈉。對於例如式[25a]之化合物，還原劑可使用0.95至1.2當量，較好使用1.1±0.05當量。
對於例如式[25a]之化合物，為反應物之苯甲醛可使用0.95至2.0當量，較好使用1.1±0.05當量。
添加硼氫化鈉時之反應溫度為例如-30至-5℃，較好為-20℃至-15℃。添加硼氫化鈉後反應溫度為0℃至25℃，較好為20℃至25℃。
反應時間為例如2小時至21小時，較好為3小時至6小時。
式[26a]之化合物之鹽可例示鹽酸鹽。
作為用於形成鹽酸鹽之溶劑可例示例如甲基第三丁基醚、2-丙醇、乙酸乙酯及乙酸2-丙酯。溶劑較好為乙酸乙酯或乙酸2-丙酯。溶劑更好為乙酸2-丙酯。
對於例如式[26a]之化合物，形成鹽酸鹽使用之酸、鹽酸可使用0.95至5.0當量，較好使用1.5至2.5當量。
反應溫度為例如-10℃至50℃，較好為0℃至10℃。
反應時間為例如30分鐘至3小時，較好為1小時至2小時。
式[26a]之化合物之鹽酸鹽可藉由邊加熱邊進行漿體攪拌精製之。
精製用溶劑可例示例如甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇及乙酸2-丙酯。溶劑較好為乙酸2-丙酯。
精製溫度為例如室溫至60℃，較好為40℃至50℃。
精製時間為例如2小時至12小時，較好為3小時至6小時。
[製造方法19]式[27a]之化合物之製造
[式中，R2及R3各別與上述者同意義。]
步驟1
式[5]之化合物可以與製造方法3步驟1相同之方法製造。
步驟2
[式中，R2及R3各別與上述者同意義。]
式[27a]之化合物可藉由將式[26a]之化合物或其鹽於鹼存在下與式[5]之化合物進行反應製造之。於本步驟，可使用式[26b]之化合物或其鹽替代式[26a]之化合物或其鹽。
於本步驟使用式[26b]之化合物時，可製造式[27b]之化合物。
溶劑可例示例如甲苯、乙酸乙酯、THF、甲基第三丁基醚、乙腈、該等之混合溶劑及甲苯與水之混合溶劑。溶劑較好為乙腈、甲苯或甲苯與水之混合溶劑。
鹼可例示例如2,6-二甲基吡啶、N,N-二異丙基乙胺、 三乙胺、吡啶、磷酸三鉀及碳酸鉀。鹼較好為碳酸鉀或2,6-二甲基吡啶與N,N-二異丙基乙胺之組合。對於例如式[26a]之化合物，鹼可使用1.0至5.0當量，較好使用3.0至4.0當量。
反應溫度為-20℃至20℃，較好為-10℃至5℃。
反應時間為例如1小時至5小時，較好為1小時至3小時。
[製造方法20]式[9]之化合物之製造
[式中，R2及R3各別與上述者同意義。]
式[9]之化合物可藉由將式[27a]之化合物於鹼存在下進行雙重環化反應製造之。或可從式[27a]之化合物之立體異構體混合物獲得含有式[9]之化合物之鏡像異構體混合物，接著，藉由對掌性技術分離，製造式[9]之化合物。
溶劑可例示例如THF、乙腈、甲苯、DMSO、DMF、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、碳酸二甲酯及該等之任意混合溶劑。溶劑較好為乙腈或DMSO。
鹼可例示例如六甲基二矽胺基鋰、六甲基二矽胺基鈉、六甲基二矽胺基鉀、二異丙基醯胺鋰、磷酸三鉀、碳酸銫、第三丁基亞胺基-三(N-吡咯啶基)膦、第三丁醇鉀及2-甲基-2-丁醇鋰。鹼較好為六甲基二矽胺基鋰、碳酸銫或 2-甲基-2-丁醇鋰。鹼更好為2-甲基-2-丁醇鋰。
鹼使用2-甲基-2-丁醇鋰時，對於例如式[27a]之化合物，鹼可使用1.0至3.0當量，較好使用3.0當量。此時，反應溫度為例如-20℃至5℃，較好為-10℃至0℃，反應時間為例如1小時至5小時。
鹼使用碳酸銫時，對於例如式[27a]之化合物，鹼可使用2.0至5.0當量，較好使用2.5當量。此時，反應溫度為例如15℃至50℃，較好為20℃至25℃，反應時間為例如10小時至30小時，較好為15小時至20小時。
[製造方法21]式[29a]之化合物之製造
[式中，Y為酸，n為0.5至1之任意數字，為例如0.5或1。]
式[29a]之化合物可藉由使用酸，形成式[28]之化合物之鹽製造之。
溶劑並無特別限制，可例示水、甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、乙腈、丙酮、甲苯、甲基第三丁基醚、四氫呋喃及該等之任意混合溶劑。溶劑較好為四氫呋喃與甲苯之混合溶劑。
酸可例示例如有機酸或無機酸。
有機酸可例示例如草酸、丙二酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、對苯二甲酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、甲磺酸、苯磺酸、 對-甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等。有機酸較好為草酸。
無機酸可例示例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等。
反應溫度為例如0℃至80℃，較好為30℃至60℃。反應時間為例如30分鐘至24小時，較好為1小時至3小時。
式[29a]之化合物之例較好為式[28]之化合物之草酸鹽。
[製造方法22]式[30a]之化合物之製造
[式中，Y為酸，n為0.5至2之任意數字，為例如0.5、1或2。]
式[30a]之化合物可藉由從式[29a]之化合物除去保護基(亦即，苯甲氧基羰基及苯甲基)製造之。脫保護可使用公知之方法，例如式[30a]之化合物可藉由於中性、鹼性或酸性條件下，於觸媒存在下於式[29a]之化合物中添加氫氣製造之。式[29a]之化合物及式[30a]之化合物亦可使用該等之游離體製造之，可依照公知之方法從游離體形成鹽、從鹽形成游離體。
溶劑可例示例如第三丁醇、水、異丙醇、1-丙醇、乙醇及該等之任意混合溶劑。
觸媒可例示例如5%鈀碳(50%含水物)、10%鈀碳(50%含水物)、鈀碳、氫氧化鈀碳或鈀黒。觸媒較好為5%鈀 碳(50%含水物)或10%鈀碳(50%含水物)。對於例如式[29a]之化合物之重量，觸媒可使用0.01倍量至0.5倍量，較好為0.05倍量至0.2倍量。
氫氣壓為1至5巴(bar)。氫氣壓較好為2至4巴。
反應溫度為例如室溫至80℃，較好為40℃±20℃。
反應時間為例如2小時至24小時，較好為12小時至24小時。
用於形成鹽之有機酸可例示草酸、丙二酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、對苯二甲酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等。有機酸較好為草酸及琥珀酸。
[製造方法23]式[14]之化合物或其鹽之製造
[式中，Y為酸，n為0.5至2之任意數字，為例如0.5、1或2。]
式[14]之化合物可藉由於鹼存在下，將式[30a]之化合物與4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CPPY)[12]或其鹽進行縮合製造之。式[30a]之化合物亦可使用其游離體。式[14]之 化合物亦可製造作為其鹽，可依照公知之方法從游離體形成鹽、從鹽形成游離體。
溶劑可例示例如乙醇、2-丙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇、乙腈、THF及該等與水之混合溶劑。溶劑較好為第三丁醇與水之混合溶劑。
鹼可例示例如磷酸鉀、碳酸鉀、氫氧化鉀、三乙胺及N,N-二異丙基乙胺。鹼較好只為磷酸鉀或磷酸鉀與氫氧化鉀之組合。
對於例如式[30a]之化合物，為反應物之CPPY[12]可使用0.95至1.05當量，較好使用1.0±0.02當量。
反應溫度為例如室溫至80℃，較好為40℃至50℃。
反應時間為例如2小時至48小時，較好為12小時至24小時。
[製造方法24]式[31]之化合物之製造
式[31]之化合物可以與製造方法22相同之步驟製造之。
[製造方法25]式[30a]之化合物之製造
[式中，Y為酸，n為0.5至2之任意數字，為例如0.5、1 或2。]
式[30a]之化合物可以與製造方法21相同之步驟製造之。
於本方法使用之較佳有機溶劑為琥珀酸。
製造本發明相關之化合物、其鹽或該等之溶劑合物之方法與專利文獻1之製造例6比較，具有以下之利點。
(1)為可以少的步驟數製造化合物A(化合物[17])之方法。
(2)為於大量合成，可不使用不合適之超低溫反應及臭氧氧化反應之製造方法。
(3)於製造方法1，藉由抑制內酯環開裂，可獲得作為主生成物之BABL[2]，與提昇化合物A(化合物[17])之收率有關。
(4)於利用BABL[2]之鹽之單離步驟，藉由除去雙苯甲基加成體及未反應之苯甲胺等，可減低於製造方法3步驟2之副反應，與提昇化合物A(化合物[17])之收率有關。
(5)為藉由經由RR-AOBL[7]，不使用特殊設備或試藥等，可立體選擇性的構築β-內醯胺環之製造方法。
(6)為於RR-MDDO[9]的製造中，使用鄰苯二醯亞胺鉀或二甲醯胺鈉作為氮源，由於環於RR-AOBL[7]之7位開裂，可各別獲得RR-AOPE[8a]、化合物[16a]，與減少步驟數及提昇化合物A(化合物[17])之收率有關。
(7)藉由經由利用RR-MDDO[9]之單離步驟，可製造 化學純度及光學純度高之化合物A(化合物[17])。
(8)藉由經由利用SR-MDBN[10]之鹽之單離步驟，可製造光學純度高之化合物A(化合物[17])。
(9)藉由利用可從反應混合液直接單離，安定性高之化合物[34a]，可省略藉由萃取及矽膠管柱層析法之單離精製步驟，另，可製造化學純度高之化合物A(化合物[17])。
本發明包含以下之態樣：
第1項：為使用式[13]之化合物或其鹽，
製造式[17]之化合物或其鹽之方法，
包含以下步驟之方法： (1)藉由從式[13]之化合物或其鹽除去苯甲基，獲得式[14]之化合物或其鹽之步驟 及 (2)藉由將式[14]之化合物或其鹽進行氰基乙醯基化，獲得式[17]之化合物或其鹽之步驟。
第2項：如第1項所述之方法，其中，該方法另包含藉由將式[10]之化合物或其與有機酸之鹽 與式[12]之化合物或其鹽進行反應
獲得式[13]之化合物或其鹽之步驟。
第3項：如第2項所述之方法，其中，該方法包含藉由於式[10]之化合物中添加有機酸，獲得式[10]化合物之與有機酸之鹽之步驟。
第4項：如第2項或第3項所述之方法，其中，式[10]化合物之與有機酸之鹽為二琥珀酸鹽、草酸鹽或半草酸鹽。
第5項：如第2項或第3項所述之方法，其中，式[10]化合物之與有機酸之鹽為半草酸鹽。
第6項：如第2項至第5項中任一項所述之方法，其中，該方法另包含藉由將式[9]之化合物進行還 原，
獲得式[10]之化合物或其與有機酸之鹽之步驟。
第7項：如第6項所述之方法，其中，該還原在酸及氫化鋁鋰存在下進行。
第8項：如第6項或第7項所述之方法，其中，該方法另包含藉由從式[8a]之化合物 (式中，R1為C1-4烷基或苯甲基。)
除去鄰苯二甲醯基，獲得式[9]之化合物之步驟。
第9項：如第6項或第7項所述之方法，其中，該方法另包含藉由從式[16a]之化合物 (式中，R1為C1-4烷基或苯甲基。)
除去甲醯基，獲得式[9]之化合物之步驟。
第10項：如第8項所述之方法，其中，該方法另包含將式[7]之化合物
與鄰苯二醯亞胺鉀進行反應後藉由酯化，獲得式[8a]之化合物之步驟。
第11項：如第9項所述之方法，其中，該方法另包含將式[7]之化合物
與二甲醯胺鈉進行反應後藉由酯化，獲得式[16a]之化合物之步驟。
第12項：如第10項或第11項所述之方法， 其中，該方法另包含藉由將式[6]之化合物
與鹼進行反應，獲得式[7]之化合物之步驟。
第13項：如第12項所述之方法，其中，該鹼為六甲基二矽胺基鋰。
第14項：一種方法，為製造式[10]化合物之與有機酸之鹽之方法，
包含藉由於式[10]之化合物中添加有機酸，獲得式[10]之化合物之與有機酸之鹽之步驟。
第15項：如第14項所述之方法，其中，該與有機酸之鹽為二琥珀酸鹽、草酸鹽或半草酸鹽。
第16項：如第14項所述之方法，其中，該與有機酸之鹽為半草酸鹽。
第17項：如第14項至第16項中任一項所述之方法，其中，該方法另包含藉由將式[9]之化合物還原，
獲得式[10]之化合物或其與有機酸之鹽之步驟。
第18項：如第17項所述之方法，其中，該還原在酸及氫化鋁鋰存在下進行。
第19項：如第17項或第18項所述之方法，其中，該方法另包含藉由從式[8a]之化合物
(式中，R1為C1-4烷基或苯甲基。)
除去鄰苯二甲醯基，獲得式[9]之化合物之步驟。
第20項：如第17項或第18項所述之方法，其中，該方法另包含藉由從式[16a]之化合物 (式中，R1為C1-4烷基或苯甲基。)
除去甲醯基，獲得式[9]之化合物之步驟。
第21項：如第19項所述之方法，其中，該方法另包含將式[7]之化合物
與鄰苯二醯亞胺鉀進行反應後藉由酯化，獲得式[8a]之化合物之步驟。
第22項：如第19項所述之方法，其中，該方法另包含將式[7]之化合物
與二甲醯胺鈉進行反應後藉由酯化，獲得式[16a]之化合物之步驟。
第23項：如第21項或第22項所述之方法，其中，該方法另包含藉由將式[6]之化合物
與鹼進行反應，獲得式[7]之化合物之步驟。
第24項：如第23項所述之方法，其中，該鹼為六甲基二矽胺基鋰。
第25項：如第23項或第24項所述之方法，其中，該方法另包含藉由將式[2]之化合物或其鹽
與式[5]之化合物
在鹼存在下進行反應，獲得式[6]之化合物之步驟。
第26項：如第25項所述之方法，其中，該鹼為2,6-二甲基吡啶。
第27項：如第25項或第26項所述之方法，其中，該方法另包含藉由於式[2]之化合物中添加無機酸，獲得式[2]化合物之與無機酸之鹽之步驟。
第28項：如第25項、第26項或第27項中任一項所述之方法，其中，該方法另包含藉由將式[4]之化合物
與氯化劑進行反應，獲得式[5]之化合物之步驟。
第29項：如第28項所述之方法，其中，該方法另包含藉由將式[1a]之化合物 (式中，X1為氯或溴。)
與苯甲胺，於鹼存在下進行反應，獲得式[2]之化合物或其鹽之步驟。
第30項：如第29項所述之方法，其中，該鹼為磷酸三鉀。
第31項：一種方法，為製造式[9]之化合物之方法，
包含藉由從式[8a]之化合物 (式中，R1為C1-4烷基或苯甲基。)
除去鄰苯二甲醯基，獲得式[9]之化合物之步驟。
第32項：一種方法，為製造式[9]之化合物之方法，
包含藉由從式[16a]之化合物 (式中，R1為C1-4烷基或苯甲基。)
除去甲醯基，獲得式[9]之化合物之步驟。
第33項：如第31項所述之方法，其中，該方法另包含將式[7]之化合物
與鄰苯二醯亞胺鉀進行反應後藉由酯化，獲得式[8a]之化合物之步驟。
第34項：如第32項所述之方法，其中，該方法另包含將式[7]之化合物
與二甲醯胺鈉進行反應後藉由酯化，獲得式[16a]之化合物之步驟。
第35項：如第33項或第34項所述之方法，其中，該方法另包含藉由將式[6]之化合物
與鹼進行反應，獲得式[7]之化合物之步驟。
第36項：如第35項所述之方法，其中，該鹼為六甲基二矽胺基鋰。
第37項：如第35項或第36項所述之方法， 其中，該方法另包含藉由將式[2]之化合物或其鹽
與式[5]之化合物
於鹼存在下進行反應，獲得式[6]之化合物之步驟。
第38項：如第37項所述之方法，其中，該鹼為2,6-二甲基吡啶。
第39項：如第37項或第38項所述之方法，其中，該方法另包含藉由於式[2]之化合物中添加無機酸，獲得式[2]之化合物之與無機酸之鹽之步驟。
第40項，如第37項、第38項或第39項中任一項所述之方法，其中，該方法另包含藉由將式[4]之化合物
與氯化劑進行反應，獲得式[5]之化合物之步驟。
第41項：如第40項所述之方法，其中， 該方法另包含藉由將式[1a]之化合物 (式中，X1為氯或溴。)
與苯甲胺於鹼存在下進行反應，獲得式[2]之化合物或其鹽之步驟。
第42項：如第41項所述之方法，其中，該鹼為磷酸三鉀。
第43項：一種方法，為製造式[7]之化合物之方法，
該方法包含藉由將式[6]之化合物
與鹼進行反應，獲得式[7]之化合物之步驟。
第44項：如第43項所述之方法，其中，該鹼為六甲基二矽胺基鋰。
第45項：如第43項或第44項所述之方法， 其中，該方法另包含藉由將式[2]之化合物或其鹽
與式[5]之化合物
於鹼存在下進行反應，獲得式[6]之化合物之步驟。
第46項：如第45項所述之方法，其中，該鹼為2,6-二甲基吡啶。
第47項：如第45項或第46項所述之方法，其中，該方法另包含藉由於式[2]之化合物中添加無機酸，獲得式[2]之化合物之與無機酸之鹽之步驟。
第48項：如第45項、第46項或第47項中任一項所述之方法，其中，該方法另包含藉由將式[4]之化合物
與氯化劑進行反應，獲得式[5]之化合物之步驟。
第49項：如第48項所述之方法，其中， 該方法另包含藉由將式[1a]之化合物 (式中，X1為氯或溴。)
與苯甲胺於鹼存在下進行反應，獲得式[2]之化合物或其鹽之步驟。
第50項：如第49項所述之方法，其中，該鹼為磷酸三鉀。
第51項：如第6項或第17項所述之方法，其中，該方法另包含藉由將式[27a]之化合物 (式中，R2及R3各自獨立地為甲基、乙基或苯甲基。)
進行環化，獲得式[9]之化合物之步驟。
第52項：如第51項所述之方法，其中，該方法另包含藉由將式[26a]之化合物或其鹽 (式中，R2及R3與上述者同意義。)
與式[5]之化合物
於鹼存在下進行反應，獲得式[27a]之化合物之步驟。
第53項：如第52項所述之方法，其中，該方法另包含藉由將式[4]之化合物
與氯化劑進行反應，獲得式[5]之化合物之步驟。
第54項：如第52項或第53項所述之方法，其中，該方法另包含藉由將式[25a]之化合物或其鹽 (式中，R2及R3與上述者同意義。)
與苯甲醛進行反應，獲得式[26a]之化合物或其鹽之步驟。
第55項：如第54項所述之方法，其中，該方法另包含藉由將式[24a]之化合物或其鹽 (式中，R2與上述者同意義。)
進行酯化，獲得式[25a]之化合物或其鹽之步驟。
第56項：如第55項所述之方法，其中，該方法另包含從式[23]之化合物或其鹽
獲得式[24a]之化合物或其鹽之步驟。
第57項：一種方法，為製造式[9]之化合物之方法
為藉由將式[27a]之化合物 (式中，R2及R3各自獨立地為甲基、乙基或苯甲基。)
進行環化，獲得式[9]之化合物之步驟。
第58項：如第57項所述之方法，其中，該方法另包含藉由將式[26a]之化合物或其鹽 (式中，R2及R3與上述者同意義。)
與式[5]之化合物
於鹼存在下進行反應，獲得式[27a]之化合物之步驟。
第59項：如第58項所述之方法，其中，該方法另包含藉由將式[4]之化合物
與氯化劑進行反應，獲得式[5]之化合物之步驟。
第60項：如第59項所述之方法，其中，該方法另包含藉由將式[25a]之化合物或其鹽 (式中，R2及R3與上述者同意義。)
與苯甲醛進行反應，獲得式[26a]之化合物或其鹽之步驟。
第61項：如第60項所述之方法，其中，該方法另包含藉由將式[24a]之化合物或其鹽 (式中，R2與上述者同意義。)
進行酯化，獲得式[25a]之化合物或其鹽之步驟。
第62項：如第61項所述之方法，其中，該方法另包含從式[23]之化合物或其鹽
獲得式[24a]之化合物或其鹽之步驟。
第63項：一種方法，為製造式[26a]之化合物或其鹽之方法 (式中，R2及R3與上述者同意義。)
藉由將式[25a]之化合物或其鹽 (式中，R2及R3與上述者同意義。)
與苯甲醛進行反應，獲得式[26a]之化合物或其鹽之步 驟。
第64項：如第63項所述之方法，其中，該方法另包含藉由將式[24a]之化合物或其鹽 (式中，R2與上述者同意義。)
進行酯化，獲得式[25a]之化合物或其鹽之步驟。
第65項：如第64項所述之方法，其中，該方法另包含從式[23]之化合物或其鹽
獲得式[24a]之化合物或其鹽之步驟。
第66項：一種方法，為使用式[31]之化合物或其與有機酸之鹽
製造式[17]之化合物或其鹽之方法
為包含以下步驟之方法：
(1)藉由將式[31]之化合物或其與有機酸之鹽與式[12]之化合物或其鹽
進行反應，獲得式[14]之化合物或其鹽之步驟 及(2)藉由將式[14]之化合物或其鹽進行氰基乙醯基化，獲得式[17]之化合物或其鹽之步驟。
第67項：如第66項所述之方法，其中，該方法另包含藉由於式[31]之化合物中添加有機酸，獲得式[31]之化合物之與有機酸之鹽之步驟。
第68項：如第66項或第67項所述之方法，其中，該與有機酸之鹽為二琥珀酸鹽或草酸鹽。
第69項：如第66項、第67項或第68項中任一項所述之方法，其中，該方法另包含從式[28]之化合物或其與有機酸之鹽
獲得式[31]之化合物或其與有機酸之鹽之步驟。
第70項：如第69項所述之方法，其中，該方法另包含藉由於式[28]之化合物中添加有機酸，獲得式[28]之化合物之與有機酸之鹽之步驟。
第71項：如第69項或第70項所述之方法，其中，該式[28]之化合物之與有機酸之鹽為草酸鹽。
第72項：一種方法，為製造式[31]之化合物之與有機酸之鹽之方法，
包含藉由於式[31]之化合物中添加有機酸，獲得式[31]之化合物之與有機酸之鹽之步驟。
第73項：如第72項所述之方法，其中，該式[31]之化合物之與有機酸之鹽為二琥珀酸鹽或草酸鹽。
第74項：如第72項或第73項所述之方法， 其中，該方法另包含從式[28]之化合物或其與有機酸之鹽
獲得式[31]之化合物或其與有機酸之鹽之步驟。
第75項：如第74項所述之方法，其中，該方法另包含藉由於式[28]之化合物中添加有機酸，獲得式[28]之化合物之與有機酸之鹽之步驟。
第76項：如第74項或第75項所述之方法，其中，該式[28]之化合物之與有機酸之鹽為草酸鹽。
第77項：一種式[13]之化合物或其鹽。
第78項：一種式[10]之化合物或其與有機酸之鹽。
第79項：如第78項所述之鹽，其中，該與有機酸之鹽為二琥珀酸鹽、草酸鹽或半草酸鹽。
第80項：如第78項所述之鹽，其中，該 與有機酸之鹽為半草酸鹽。
第81項：一種結晶，為式[10]之化合物之二琥珀酸鹽之結晶，
為於使用CuKα放射測定之繞射角(2θ)，於4.8°±0.2°、11.2°±0.2°、16.2°±0.2°、18.1°±0.2°或20.1°±0.2°呈現具有至少一個峰之粉末X射線繞射圖案之結晶。
第82項：一種式[9]之化合物。
第83項：一種結晶，為式[9]之化合物之結晶，
為於使用CuKα放射測定之繞射角(2θ)，於10.6°±0.2°、16.0°±0.2°、17.5°±0.2°、18.3°±0.2°或19.2°±0.2°呈現具有至少一個峰之粉末X射線繞射圖案之結晶。
第84項：一種式[8a]之化合物。
(式中，R1為C1-4烷基或苯甲基。)
第85項：一種式[16a]之化合物。
(式中，R1為C1-4烷基或苯甲基。)
第86項：一種式[7]之化合物。
第87項：一種式[6]之化合物。
第88項：一種式[27a]之化合物。
(式中，R2及R3與上述者同意義。)
第89項：一種式[26a]之化合物或其鹽。
(式中，R2及R3與上述者同意義。)
第90項：一種式[25a]之化合物或其鹽。
(式中，R2及R3與上述者同意義。)
第91項：一種式[24a]之化合物或其鹽。
(式中，R2與上述者同意義。)
第92項：一種式[31]之化合物或其與有機酸之鹽。
第93項：如第92項所述之鹽，其中，該與有機酸之鹽為二琥珀酸鹽或草酸鹽。
第94項：一種式[28]之化合物之與有機酸之鹽。
第95項：如第94項所述之鹽，其中，該與有機酸之鹽為草酸鹽。
[實施例]
根據實施例對於製造本發明相關之化合物、其鹽或該等之溶劑合物之方法加以具體說明。惟，本 發明不只限於該等實施例。
於化合物[9]之製造(實施例4及30)、化合物[11-3]之製造(實施例33)、化合物[20]之製造(實施例13)、化合物[29]之製造(實施例36)、化合物[30-2]之製造(實施例39)及化合物A(化合物[17])之製造(實施例15及41)及化合物A(化合物[17])之精製(實施例14、16及20)之結晶化過程，為了促進結晶化，使用種晶。該化合物之結晶即使不使用種晶，亦可以實施例所述之方法為基準之方法獲得。
此處，本說明書中使用之簡稱之意義如以下所示。
BBL：3-溴二氫呋喃-2-酮
BABL：3-苯甲胺基二氫呋喃-2-酮
BABL-HC：3-苯甲胺基二氫呋喃-2-酮一鹽酸鹽
BHT：2,6-二-第三丁基-4-甲基苯酚
R-CPRA：(R)-2-氯丙酸
R-CPRC：(R)-2-氯丙醯氯
R-CPBL：(R)-N-苯甲基-2-氯-N-(2-側氧基四氫呋喃-3-基)-丙醯胺)
RR-AOBL：(3R,4R)-1-苯甲基-3-甲基-6-氧雜-1-氮雜螺[3.4]辛烷-2,5-二酮
RR-AOPE：(2R,3R)-1-苯甲基-2-[2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫異吲哚-2-基)-乙基]-3-甲基-4-側氧基氮雜環丁烷-2-羧酸乙酯
RR-AOPA：(2R,3R)-1-苯甲基-2-[2-(1,3-二側氧基-1,3- 二氫異吲哚-2-基)-乙基]-3-甲基-4-側氧基氮雜環丁烷-2-羧酸
RR-MDDO：(3R,4R)-1-苯甲基-3-甲基-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2,5-二酮)
SR-MDBN：(3S,4R)-1-苯甲基-3-甲基-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷
SR-MDBN-DSU：(3S,4R)-1-苯甲基-3-甲基-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷二琥珀酸鹽
SR-MDBP：4-[(3S,4R)-1-苯甲基-3-甲基-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
SR-MDOP：4-[(3S,4R)-3-甲基-1,6-二氮雜螺[3.4]-辛烷-6-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
化合物A(化合物[17])：3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-1-基]-3-側氧基丙腈
CPPY：4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
DPCN：1-氰基乙醯基-3,5-二甲基-1H-吡唑
THF：四氫呋喃
CPME：環戊基甲基醚
DMF：二甲基甲醯胺
DMSO：二甲亞碸
TMDS：1,1,3,3-四甲基二矽氧烷
TMEDA：N,N,N’,N’-四甲基乙二胺
TMSCl：氯三甲基矽烷
LHMDS：六甲基二矽胺基鋰
TBBA：溴乙酸第三丁酯
Boc-Gln-OH：(第三丁氧基羰基)-L-麩胺酸
Boc-Dab(MeOCO)-OH：(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-((甲氧基羰基)胺基)丁酸
SR-ZMDB：(3S,4R)-6-苯甲基-3-甲基-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-1-羧酸苯甲酯
SR-ZMDB-OX：(3S,4R)-6-苯甲基-3-甲基-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-1-羧酸苯甲酯草酸鹽
S-BAPO：(S)-2-(苯甲胺基)丙烷-1-醇
S-BBMO：(S)-N-苯甲基-N-(1-羥丙烷-2-基)甘胺酸第三丁酯
R-BCAB：(R)-N-苯甲基-N-(2-氯丙基)甘胺酸第三丁酯
S-MABB：(3S)-1-苯甲基-3-甲基氮雜環丁烷-2-羧酸第三丁酯
S-MABB-HC：(3S)-1-苯甲基-3-甲基氮雜環丁烷-2-羧酸第三丁酯鹽酸鹽
S-MACB-HC：(3S)-3-甲基氮雜環丁烷-2-羧酸第三丁酯鹽酸鹽
S-ZMAB：(3S)-3-甲基氮雜環丁烷-1,2-二羧酸1-苯甲酯2-第三丁基酯
RS-ZMBB：(2R,3S)-2-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-3-甲基氮雜環丁烷-1,2-二羧酸1-苯甲酯2-第三丁基酯
RS-ZMAA：(2R,3S)-1-((苯甲基氧基)羰基)-2-(羧甲 基)-3-甲基氮雜環丁烷-2-羧酸
RS-ZMAA-DN‧2H2O：(2R,3S)-1-((苯甲基氧基)羰基)-2-(羧甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-2-羧酸二鈉鹽二水合物
RS-ZMOO：(2R,3S)-2-(2-羥乙基)-2-(羥甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-羧酸苯甲酯
RS-ZMSS：(2R,3S)-3-甲基-2-(2-((甲磺醯基)氧基)乙基)-2-(((甲磺醯基)氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸苯甲酯
以下，表示本實施例中使用之測定裝置及測定條件。
1H-NMR光譜以在CDCl3、DMSO-d6或重水中，將四甲基矽烷作為內部標準測定，全δ值以ppm表示。又，若無特別說明，為以400MHz之NMR裝置測定。
實施例中之符號為如下所述。
s：單峰(singlet)
d：雙峰(doublet)
t：三峰(triplet)
q：四峰(quartet)
dd：雙雙峰(double doublet)
dq：雙四峰(double quartet)
ddd：雙雙雙峰(double double doublet)
brs：寬單峰(broad singlet)
m：多重峰(multiplet)
J：偶合常數(Coupling Constant)
藉由粉末X射線繞射法測定試料之X射線 繞射圖案。
測定機器：X’Pert Pro(Spectris公司製造)
測定條件：對陰極：銅
X射線管球之管電流及管電壓：45kV、40Ma
試料之旋轉速度：毎次1秒
入射側之索勒縫隙(soller-slit)：0.02rad
入射側之縱發散縫隙：15mm
入射側之發散縫隙：自動、照射幅15mm
入射側之散射縫隙：1°
受光側之濾光器：鎳濾光器
受光側之索勒縫隙：0.02rad
受光側之發散縫隙：自動、照射幅15mm
檢測器：X’Celerator
檢測器之方式：掃描
檢測器之有效寬度：2.122°
掃描軸：gonio
掃描方式：連續
掃描範圍：3°至60°
每個單位步階之時間：10秒
藉由元素分析，尋求試料中碳、氫及氮之重量%。
將對於試樣溶液測定3次之平均值作為試樣中之離子含量。
測定機器：離子層析儀LC-20系(島津製作所)
測定條件：電導率檢測器SHIMADZU CDD-10A VP
陰離子分析用管柱SHIMADZU SHIM-PAC IC-A3
陽離子分析用管柱SHIMADZU SHIM-PAC IC-C1
藉由卡爾-費歇爾滴定(Karl Fischer titration)測定試樣中水分之含量。
測定機器：水分含量測定用電量滴定裝置CA-06(三菱化學(股)公司製造)
測定條件：試樣量：約20mg
試藥：陽極液Aquamicron AX(API CORPORATION)
陰極液Aquamicron CXU(API CORPORATION)
[實施例1]BABL-HC(化合物[3])之製造
步驟1
於氮氣大氣下，於室溫依序添加磷酸三鉀(1466.7g,6.9mol)、乙腈(3.8L)、苯甲胺(246.8g,2.30mol)及BBL[1] (380g,2.30mol)。將該反應混合液於40℃至45℃攪拌21小時後冷卻至室溫。過濾除去反應混合液中之不溶物，以乙腈(760mL)洗淨。將濾液與洗液合併，於減壓下濃縮之。於該濃縮殘渣中加入甲苯(3.8L)、20%食鹽水(1.14L)、乙酸(20.75g)，攪拌後分取有機層。將獲得之有機層以20%食鹽水(760mL)與5%碳酸氫鈉水(380mL)之混合液洗淨後於減壓下蒸餾除去有機層之溶劑。於濃縮殘渣中加入甲苯(380mL)，過濾除去不溶物，以甲苯(380mL)洗淨。將濾液與洗液合併，於減壓下濃縮之。於濃縮殘渣中加入乙酸乙酯(1.52L)，重複進行濃縮操作2次後加入乙酸乙酯(760mL)，獲得BABL[2]之乙酸乙酯溶液(440g，相當於2.30mol)。將獲得之BABL[2]之乙酸乙酯溶液作為收率100%，於下一步驟使用。
將以相同方法合成之粗BABL[2]濃縮乾固之，測定MS。
MS：m/z=192[M+H]+
步驟2
於氮氣大氣下，於室溫，於BABL[2]之乙酸乙酯溶液(440g，相當於2.30mol)中添加甲醇(380mL)。於0℃，於該 混合液中加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液(575mL,2.30mol)，將反應混合液於0℃攪拌1.5小時。濾取析出之固體，獲得之固體以乙酸乙酯(760mL)洗淨2次。將獲得之濕固體於減壓下乾燥之，獲得BABL-HC[3](385.1g,1.69mol)，收率73.4%。
測定以相同方法合成之BABL-HC[3]之NMR及熔點，進行元素分析。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.11(1H,brs),7.55-7.41(5H,m),4.47(1H,t,J=8.8Hz),4.36-4.22(4H,m),3.31(1H,brs),2.61-2.54(1H,m),2.49-2.41(1H,m).
熔點：206℃至208℃
元素分析：C 58.1wt%,H 6.2wt%,N 6.1wt%(理論值C 58.0wt%,H 6.2wt%,N 6.2wt%)
以粉末X射線繞射法測定以相同方法合成之BABL-HC[3]之繞射角2θ及繞射強度。第1圖表示獲得之光譜。
以下之表表示第1圖之各峰。
[實施例2]BABL(化合物[2-2])之製造
步驟1
依序添加依照非專利文獻1中記載之方法合成之胺基內酯溴酸鹽[15](1.0g,5.49mmol)、DMF(15mL)、乙酸(0.1mL)及苯甲醛(0.62mL,6.04mmol)，於0℃冷卻。於該反應混合液中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.39g,6.59mmol)，於室溫攪拌1小時。反應混合液中加入1M鹽酸，以甲苯洗淨。於獲得之水層中加入飽和碳酸氫鈉水，生成物以乙酸乙酯萃取3次。合併有機層，以飽和食鹽水洗淨後於減壓下濃縮之，獲得BABL[2-2](976mg，相當於5.11mmol)。
將以相同之方法合成之粗BABL[2-2]濃縮乾固之，測定MS。
MS：m/z=192[M+H]+
[實施例3]RR-MDDO(化合物[9])之製造
步驟1
於氮氣大氣下，於0℃，於DMF(260mL)中加入亞硫醯氯(107.8mL,1.48mol)，於同溫度攪拌30分鐘。於0℃，於該溶液中滴下R-CPRA[4](148.7g,1.37mol)之甲苯(260mL)溶液，於同溫度攪拌1小時，獲得R-CPRC[5](相當於1.37mol)之甲苯溶液。
於氮氣大氣下，依序添加BABL-HC[3](260g,1.14mol)、乙酸乙酯(2L)及2,6-二甲基吡啶(489.4g,4.57mol)，於室溫攪拌20分鐘。將該混合液於0℃冷卻，於5℃以下滴下先前獲得之R-CPRC[5](相當於1.37mol)之甲苯溶液，於同溫度攪拌2小時。於該反應混合液中加入1M鹽酸(1.3L)，攪拌後分取有機層，接著，依序以5%碳酸氫鈉水(1.3L)2次，水(1.3L)洗淨。獲得之有機層於減壓下濃縮之，於濃縮殘渣中加入甲苯(780mL)，再次於減壓下濃縮之。再次進行該操作，於濃縮殘渣中加入DMSO(750mL)，獲得粗R-CPBL[6]之DMSO溶液(1187.94g，相當於1.14mol)。將獲得之R-CPBL[6]作為收率100%，於下一步驟使用。
將一部分以相同方法合成之粗R-CPBL[6]之甲苯溶液濃縮乾固之，測定NMR、MS及熔點，進行元素分析。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：(3：2之非對映體混合物)5.03及4.99(1H,q,J=6.5Hz，氯之根之質子)，1.51及1.47(3H,d,J=6.5Hz，甲基之質子).
MS：m/z=282[M+H]+
熔點：101℃至104℃
元素分析：C 59.8wt%,H 5.7wt%,N 4.9wt%(理論值C 59.7wt%,H 5.7wt%,N 5.0wt%)
步驟2
於氮氣大氣下，於室溫，於先前獲得之粗R-CPBL[6]之DMSO溶液(1161.8g，相當於1.12mol)中依序添加DMSO(250mL)及碳酸銫(728.1g,2.23mol)，於室溫攪拌一晚。將該反應混合液滴入作成在20℃以下之2M鹽酸(1.78L)中，以乙酸乙酯(2.5L)萃取生成物。獲得之有機層以5%碳酸氫鈉水(1.3L)洗淨，接著以20%食鹽水(1.3L)洗淨2次後於減壓下濃縮之，獲得粗RR-AOBL[7](353.9g，相當於1.12mol、非對映體比97：3)。將獲得之粗RR-AOBL[7]作為收率100%，於下一步驟使用。
將以相同方法合成之粗RR-AOBL[7]濃縮乾固之，測定NMR及MS。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.27(5H,m),4.86(1H,d,J=15.3Hz),4.21(1H,ddd,J=9.9,5.2,4.0Hz),4.13-4.06(1H,m),4.02(1H,d,J=15.3Hz),3.36(1H,q,J=7.5Hz),2.13-2.10(2H,m),1.31(3H,d,J=7.3Hz).
MS：m/z=246[M+H]+
步驟3
於氮氣大氣下，於室溫依序添加粗RR-AOBL[7](220.15g，相當於0.97mol)、DMF(1.5L)及鄰苯二醯亞胺鉀(232.81g,1.26mol)，於80℃至100℃攪拌一晚。將該反應混合液冷卻至約50℃後滴下乙基碘(226.21g,1.45mol)，於40℃至50℃攪拌4小時。將反應混合液冷卻至約0℃後加入20%食鹽水(1.1L)，以甲苯(1.1L)萃取生成物。獲得之有機層依序以20%食鹽水(1.1L)、水(1.1L)洗淨後於減壓下濃縮之。於濃縮殘渣中加入2-丁醇(1.1L)，於減壓下濃縮之。再次重複進行該操作，獲得粗RR-AOPE[8]之2-丁醇溶液(809.67g，相當於0.97mol)。將獲得之RR-AOPE[8]之2-丁醇溶液作為收率100%，於下一步驟使用。
將以相同方法合成之粗RR-AOPE[8]濃縮乾固之，測定NMR及MS。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.83-7.80(2H,m),7.73-7.69(2H,m),7.37-7.32(4H,m),7.29-7.25(1H,m),4.79(1H,d,J=15.7Hz),4.40(1H,d,J=15.7Hz),4.15-4.06(2H,m),3.68-3.61(1H,m),3.52-3.44(1H,m),3.37(1H,q,J=7.5Hz),2.27-2.12(2H,m),1.26-1.22(6H,m).
MS：m/z=421[M+H]+
步驟4
於氮氣大氣下，於室溫，於RR-AOPE[8]之2-丁醇溶液(36.78g，相當於43.9mmol)中添加乙二胺(10.56g,175.6mmol)，於80℃至90℃攪拌4小時。將該反應混合液冷卻至約50℃後加入THF(120mL)，於40℃至50℃攪拌1小時，於室溫攪拌一晚。過濾除去不溶物後於濾液中加入25%硫酸氫鉀水溶液(170mL)，分液之。獲得之有機層以7.5%碳酸氫鈉水與飽和食鹽水之混合液(1/4,50mL)洗淨，於減壓下濃縮之。於濃縮殘渣中加入乙酸乙酯(200mL)及卡伯拉芬(Carborafin)20(0.5g，日本研必洛化學公司(Japan Enviro Chemicals)製造)，於室溫攪拌30分鐘。過濾除去該混合液中之不溶物後將濾液濃縮，於濃縮殘渣中加入CPME(50mL)，濃縮之(粗RR-MDDO[9])。於獲得之濃縮殘渣中加入CPME(40mL)，於50℃至60℃加熱。於該溶液中滴下二異丙醚(40mL)，於同溫度攪拌1小時，於室溫冷卻，攪拌2小時。濾取析出之固體，獲得之固體以CPME/二異丙醚之混液(1：1,20mL)洗淨後於減壓下，於50℃ 乾燥之，藉由BABL-HC[3]獲得RR-MDDO[9](6.70g,27.4mmol)，收率62.5%。
測定以相同方法合成之RR-MDDO[9]之NMR、MS及熔點，進行元素分析。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.33-7.26(5H,m),5.92(1H,brs),4.85(1H,d,J=15.5Hz),3.99(1H,d,J=15.5Hz),3.27-3.18(2H,m),3.16-3.10(1H,m),2.07-1.99(2H,m),1.28(3H,d,J=7.6Hz).
MS：m/z=245[M+H]+
熔點：125℃至127℃
元素分析：C 68.9wt%,H 6.6wt%,N 11.4wt%(理論值C 68.8wt%,H 6.6wt%,N 11.5wt%)
以粉末X射線繞射法測定以相同方法合成之RR-MDDO[9]之繞射角2θ及繞射強度。第2圖表示獲得之光譜。
以下之表表示第2圖之各峰。
對於實施例3獲得之粗RR-MDDO[9]及經過結晶化步驟之RR-MDDO[9]進行HPLC分析。
HPLC之測定機器及條件如以下所示。
測定機器：Nexera系統(島津製作所製造)
測定條件：
管柱：CHIRAL PAK IF-3：3um，250mm×4.6mm(大協(Daicel))
管柱溫度：40℃
流速：1.0mL/分鐘
分析時間：35分鐘
檢出波長：UV(220nm)
移動相：己烷/2-丙醇=80/20
上述HPLC測定條件中RR-MDDO[9]之保持時間為約14.6分鐘。立體異構體之保持時間，SS體為約10.9分鐘，RS體為約16.5分鐘，SR體為約18.6分鐘。
第3圖及以下之表表示實施例3之粗RR-MDDO[9]之HPLC分析結果。
第4圖及以下之表表示經結晶化步驟之RR-MDDO[9]HPLC分析之結果
RR-MDDO[9]之結晶化步驟對於除去為其非對映體之RS-MDDO有效果。對於粗RR-MDDO[9]之非對映體生成比[RR-MDDO/RS-MDDO=88.25%/1.45% (HPLC面積百分率)]，經過結晶化步驟之RR-MDDO[9]之非對映體混入比為[RR-MDDO/RS-MDDO=99.83%/0.04%(HPLC面積百分率)]。
[實施例4]RR-MDDO(化合物[9])之製造
於氮氣大氣下，於室溫，於RR-AOPE[8]之2-丁醇溶液(相當於177.5mmol)中添加二伸乙基三胺(91.72g,889.0mmol)，於85℃至95℃攪拌2小時。將該反應混合液冷卻至10℃以下後滴下濃鹽酸(160mL)、25%食鹽水(150mL)，加入乙酸乙酯(500mL)，萃取生成物。獲得之有機層以7.5%碳酸氫鈉水與飽和食鹽水之混合液(1/3，200mL)洗淨，減壓下濃縮之。於濃縮殘渣中加入甲苯，調整全體量為200mL，加入乙酸乙酯(400mL)及卡伯拉芬20(3.0g，日本研必洛化學公司製造)，於室溫攪拌整晚。過濾除去該混合液中之不溶物後將濾液濃縮之。於濃縮殘渣中加入甲苯(250mL)，重複進行濃縮操作2次。於獲得之濃縮殘渣中加入甲苯，調整全體量為250mL，於55℃至65℃加熱溶解之。於該溶液中添加RR-MDDO[9]之種晶(51mg)，於同溫度攪拌1小時後滴下正庚烷(125mL)，於同 溫度攪拌1小時，於室溫冷卻攪拌整晚。濾取析出之固體，獲得之固體以甲苯/正庚烷之混液(2/1,150mL)洗淨後於減壓下，於50℃乾燥之，從R-CPBL[6]獲得RR-MDDO[9](31.07g,127.2mmol)，收率71.6%。
測定獲得之RR-MDDO[9]之NMR及MS。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.10(1H,brs),7.35-7.24(5H,m),4.55(1H,d,J=16.0Hz),3.95(1H,d,J=16.0Hz),3.35(1H,q,J=7.6Hz),3.15-3.05(2H,m),2.17-2.12(1H,m),2.07-1.99(1H,m),1.07(3H,d,J=7.4Hz).
MS：m/z=245[M+H]+
[實施例5]R-CPBL(化合物[6])之結晶單離
於氮氣大氣下，於0℃，於DMF(1.4mL)中加入亞硫醯氯(0.57mL,7.88mmol)，於同溫度攪拌30分鐘。於0℃，於該溶液中滴下R-CPRA[4](789mg,7.27mmol)之甲苯(1.4mL)溶液，於同溫度攪拌1小時，獲得R-CPRC[5](923mg,相當於7.88mmol)之甲苯溶液。
於氮氣大氣下，依序添加BABL[2](1.16g,6.06mmol)、 乙酸乙酯(9mL)及2,6-二甲基吡啶(1.95g,18.18mmol)，於室溫攪拌20分鐘。將該混合液於0℃冷卻，於5℃以下滴下先前獲得之R-CPRC[5](923mg，相當於7.88mmol)之甲苯溶液，於同溫度攪拌2小時。於該反應混合液中加入1M鹽酸(5mL)，攪拌後分取有機層，接著，依序以7.5%碳酸氫鈉水(6mL)2次、水(6mL)洗淨。於獲得之有機層中加入卡伯拉芬20(0.2g，日本研必洛化學公司製造)，於室溫攪拌一晚。過濾除去不溶物，以乙酸乙酯洗淨後將濾液與洗液合併，於減壓下濃縮之。獲得之濃縮殘渣藉由以甲苯(6mL)及庚烷(6mL)結晶化，獲得R-CPBL[6](1.19g,4.22mmol)，收率98.2%。
測定以相同方法合成之R-CPBL[6]之NMR、MS及熔點，進行元素分析。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：(3：2之非對映體混合物)5.03及4.99(1H,q,J=6.5Hz，氯之根之質子)，1.51及1.47(3H,d,J=6.5Hz，甲基之質子).
MS：m/z=282[M+H]+
熔點：101℃至104℃
元素分析：C 59.8wt%,H 5.7wt%,N 4.9wt%(理論值C 59.7wt%,H 5.7wt%,N 5.0wt%)
[實施例6]RR-AOBL(化合物[7])之製造
於氮氣大氣下，於室溫依序添加R-CPBL[6](5.58g，相當於24.5mmol)、DMSO(22mL)及磷酸三鉀(15.6g,73.5mmol)，於30℃至40℃攪拌24小時。於3M鹽酸(33.5mL)中滴下經冷卻至室溫之反應混合液，以乙酸乙酯萃取生成物。獲得之有機層依序以7.5%碳酸氫鈉水1次，20%食鹽水2次洗淨後於減壓下濃縮之。於濃縮殘渣中加入甲苯(400mL)，濃縮之，獲得RR-AOBL[7]之甲苯溶液(6.44g，相當於24.5mmol)。將獲得之RR-AOBL[7]之甲苯溶液作為收率100%，於下一步驟使用。
將以相同方法合成之粗RR-AOBL[7]濃縮乾固之，測定NMR及MS。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.27(5H,m),4.86(1H,d,J=15.3Hz),4.21(1H,ddd,J=9.9,5.2,4.0Hz),4.13-4.06(1H,m),4.02(1H,d,J=15.3Hz),3.36(1H,q,J=7.5Hz),2.13-2.10(2H,m),1.31(3H,d,J=7.3Hz).
MS：m/z=246[M+H]+
[實施例7]RR-MDDO(化合物[9])之製造
步驟1
於氮氣大氣下，於室溫依序添加RR-AOBL[7](3.0g,12.2mmol)、DMSO(20mL)及二甲醯胺鈉(3.48g,36.6mmol)，於100℃攪拌18小時。將該反應混合液冷卻至約45℃後滴下乙基碘(3.0mL,37.8mmol)，於45℃攪拌5小時。將反應混合液冷卻至室溫後加入5%碳酸鉀水溶液，以甲苯萃取生成物。獲得之有機層依序以5%碳酸鉀水溶液、20%食鹽水洗淨後於減壓下濃縮之。將獲得之粗化合物[16]作為收率100%，於下一步驟使用。
將以相同方法合成之粗化合物[16]濃縮乾固之，測定NMR及MS。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.82(1H,s),7.98(1H,s),7.37-7.14(5H,m),4.85(1H,d,J=15.7Hz),4.23(2H,q,J=7.1Hz),4.20(1H,d,J=15.7Hz),3.71(1H,q,J=7.1Hz),3.27-3.17(1H,m),3.11-3.02(1H,m),2.06-1.98(1H,m),1.95-1.85 (1H,m),1.30(3H,t,J=7.1Hz),1.21(3H,d,J=7.1Hz).
MS：m/z=319[M+H]+
步驟2
於氮氣大氣下，於室溫添加粗化合物[16](相當於3.05mmol)、乙腈(5mL)、碳酸銫(1.49g,4.58mmol)，於室溫攪拌4小時。於該反應混合液中加入25%硫酸氫鉀水溶液(5mL)，以氯仿(5mL)萃取生成物3次。合併獲得之有機層，以飽和碳酸氫鈉水(5mL)洗淨後於減壓下濃縮之。濃縮殘渣以薄層矽膠層析法(展開溶劑：乙酸乙酯)精製，獲得RR-MDDO[9](638mg,2.61mmol)，收率85.6%。
測定以相同方法合成之RR-MDDO[9]之NMR及MS。1H-NMR(CDCl3)δ：7.33-7.26(5H,m),5.92(1H,brs),4.85(1H,d,J=15.5Hz),3.99(1H,d,J=15.5Hz),3.27-3.18(2H,m),3.16-3.10(1H,m),2.07-1.99(2H,m),1.28(3H,d,J=7.6Hz).
MS：m/z=245[M+H]+
[實施例8]SR-MDBN-DSU(化合物[11-1])之製造
步驟1
於氮氣大氣下依序加入RR-MDDO[9](1.0g,4.09mmol)、甲苯(10mL)、十二羰基三釕(261mg,0.41mmol)、TMDS(5.49g,40.9mmol)及TMEDA(0.061mL,0.41mmol)，於70℃攪拌40小時。將該反應混合液冷卻至室溫，於減壓下濃縮後於獲得之濃縮殘渣中加入2M鹽酸(10mL)及THF(10mL)，分液之。於獲得之水層中加入CPME(10mL)及25%氫氧化鈉水溶液(5mL)，分液之。獲得之有機層以飽和食鹽水(5mL)洗淨，於減壓下濃縮之。於該濃縮殘渣中加入2-丙醇(10mL)，獲得粗SR-MDBN[10]之2-丙醇溶液(相當於4.09mmol)。將獲得之SR-MDBN[10]之2-丙醇溶液作為收率100%，於下一步驟使用。
將以相同方法合成之粗SR-MDBN[10]濃縮乾固之，測定NMR及MS。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34-7.20(5H,m),3.62(1H,d,J=12.9Hz),3.59(1H,d,J=12.9Hz),3.21(1H,dd,J=7.5,6.6Hz), 2.99(1H,d,J=12.1Hz),2.95(1H,d,J=12.1Hz),2.84(2H,t,J=7.3Hz),2.68(1H,t,J=5.8Hz),2.43-2.35(1H,m),2.22-2.15(1H,m),1.81-1.74(2H,m),1.13(3H,d,J=6.9Hz).
MS：m/z=217[M+H]+
步驟2
於氮氣大氣下添加琥珀酸(966mg,8.18mmol)及2-丙醇(5mL)，於70℃加熱。於70℃，於該懸濁液中滴下粗SR-MDBN[10]之2-丙醇溶液(相當於4.09mmol)後冷卻至室溫，攪拌8小時。濾取析出之固體，獲得之固體以2-丙醇(3mL)洗淨2次後於減壓下，於40℃乾燥之，獲得SR-MDBN-DSU[11-1](1.25g,2.77mmol)，收率67.7%。
測定以相同方法合成之SR-MDBN-DSU[11-1]之NMR及熔點，進行元素分析。
1H-NMR(D2O)δ：7.43-7.38(5H,m),4.30(1H,d,J=12.1Hz),4.24(1H,d,J=12.1Hz),3.96(1H,dd,J=10.1,8.9Hz),3.85(1H,d,J=14.5Hz),3.77(1H,d,J=14.5Hz),3.45-3.33(3H,m),2.99-2.91(1H,m),2.89-2.81(1H,m),2.53-2.47(1H,m),1.17(3H,d,J=7.3Hz).
熔點：126℃至128℃
元素分析：C 58.4wt%,H 7.1wt%,N 6.1wt%(理論值C 58.4wt%,H 7.1wt%,N 6.2wt%)
以粉末X射線繞射法測定以相同方法合成之SR-MDBN-DSU之繞射角2θ及繞射強度。第5圖表示獲得之光譜。
以下之表表示第5圖之各峰。
如以下所述，調製SR-MDBN[10]及SR-MDBN-DSU[11-1]各個之二苯甲基衍生物(化合物[21])，測定各個二苯甲基衍生物(化合物[21])之HPLC。
於氮氣大氣下，於室溫，於SR-MDBN-DSU[11-1](72mg,0.16mmol)或粗SR-MDBN[10](34mg，相當於0.16mmol)及苯甲醛(0.024mL,0.24mmol)之DMF(1mL)溶液中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(67mg,0.32mmol)，於同溫度攪拌1小時。於反應混合液中加入2M鹽酸(1mL)，以甲苯(2mL)洗淨。於獲得之水層中加入2M氫氧化鈉水溶液(2mL)，以乙酸乙酯(2mL)萃取生成物3次。合併獲得之有機層，以飽和食鹽水(3mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後於減壓下濃縮之。以HPLC測定部分獲得之濃縮殘渣。
以下表示HPLC之測定機器及條件。
測定機器：Nexera系統(島津製作所)
測定條件：
管柱：CHIRALCEL OJ-RH：3um，4.6mm×150mm(大協公司製造)
管柱溫度：25℃
流速：0.8mL/分鐘
分析時間：15分鐘
檢出波長：UV(210nm)
移動相：甲醇/二乙胺=100/0.1(v/v)
上述HPLC測定條件中化合物[21]之保持時間為約5.2分鐘。立體異構體之保持時間，RR體為約4.4分鐘，SS體為約7.2分鐘，RS體為8.6分鐘。
第6圖及以下之表表示於實施例8步驟1，從粗SR-MDBN[10]獲得之化合物[21]之HPLC分析之結果。
第7圖及以下之表表示從經實施例8步驟2之結晶化步驟之SR-MDBN-DSU[11-1]獲得之化合物[21]HPLC分析之結果。
SR-MDBN-DSU[11-1]之結晶化步驟對於除去為其對映體之RS-MDBN有效果。對於粗SR-MDBN[10]之對映體生成比[SR-MDBN/RS-MDBN=95.81%/2.59%(HPLC面積百分率)]，經過結晶化步驟之SR-MDBN[11-1]之對映體混入比為[SR-MDBN/RS-MDBN=98.48%/0.86%(HPLC面積百分率)]。
[實施例8-2]SR-MDBN之一琥珀酸鹽之製造
於室溫，於SR-MDBN(446mg,2.06mmol)之2-丙醇(2.9mL)溶液中加入琥珀酸(243mg,2.06mmol)。於室溫攪拌後於超音波下將結晶析出。濾取析出之結晶，以2-丙醇(2mL)洗淨後於室溫減壓乾燥之。獲得SR-MDBN之一琥珀酸鹽(467mg,1.39mmol)，收率67.8%。
測定獲得之SR-MDBN之一琥珀酸鹽之示差掃描熱量，實施元素分析。
示差掃描熱量測定： 使用示差掃描熱量測定裝置DSC-60A(島津製作所公司製造)，以昇溫速度5℃/分鐘(鋁製密閉鍋)測定之。第8圖表示藉由測定獲得之DSC曲線。DSC曲線上吸熱高峰之焓為97.56J/g，吸熱溫度為118.53℃，外推起始溫度為117.25℃。
元素分析：C 64.69wt%,H 7.78wt%,N 8.34wt%(理論值C 64.65wt%,H 7.84wt%,N 8.38wt%)
[實施例9]SR-MDBN-DSU(化合物[11-1])之精製
於氮氣大氣下添加粗SR-MDBN-DSU[11-1](3.00g,6.63mmol)及2-丙醇(18mL)，於室溫攪拌2.5小時。濾取固體，獲得之固體以2-丙醇(9mL)洗淨後於減壓下，於50℃乾燥之，獲得SR-MDBN-DSU[11-1](2.74g,6.06mmol)，收率91.3%。
測定獲得之SR-MDBN-DSU[11-1]之NMR。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：11.99(4H,brs),7.33-7.21(5H,m),3.69(1H,d,J=12.9Hz),3.48(1H,d,J=12.9Hz),3.24(1H,d,J=12.7Hz),3.23-3.17(1H,m),3.11-3.05(2H,m),2.93(1H,d,J=12.7Hz),2.64(1H,dd,J=6.9,3.7Hz),2.33(8H,s),2.31-2.23(2H,m),2.02-1.95(1H,m),1.15 (3H,d,J=6.9Hz).
對於實施例9獲得之SR-MDBN-DSU[11-1]進行HPLC分析。
HPLC之測定機器及條件如以下所示。
測定機器：LC-10系統(島津製作所)
測定條件：
管柱：CHIRALPAK IE-3：3um，4.6mm×250mm(大賽璐公司製造)
管柱溫度：40℃
流速：1.0mL/分鐘
分析時間：30分鐘
檢出波長：UV(220nm)
移動相：正己烷/乙醇/異丙胺=95/5/0.1(體積比)
於上述HPLC測定條件之化合物[11-1]之保持時間為約16.4分鐘。為對映體之RS-MDBN-DSU之保持時間為約21.9分鐘。
SR-MDBN-DSU[11-1]之精製步驟對於除去為其對映體之RS-MDBN-DSU有效果。對於粗SR-MDBN-DSU[11-1]之對映體生成比[SR-MDBN-DSU/RS-MDBN-DSU=98.2%/1.8%(HPLC面積百分率)]，經過精製步驟之SR-MDBN[11-1]之對映體混入比為[SR-MDBN-DSU/RS-MDBN-DSU=>99.9%/<0.1%(HPLC面積百分率)]。
第9圖及以下之表表示於實施例9，粗SR-MDBN-DSU[11-1]之HPLC分析結果。
第10圖及以下之表表示經過實施例9精製步驟之SR-MDBN-DSU[11-1]之HPLC分析結果。
[實施例10]SR-MDBN(化合物[10])之製造
於氮氣大氣下，於0℃添加氯化鋁(820mg,6.15mmol)及THF(1mL)，接著於10℃以下滴下氫化鋁鋰1M THF溶液(6.1mL,6.15mmol)，於室溫攪拌1小時。於-15℃至-10℃，於該反應混合液中滴下RR-MDDO[9](500mg,2.05mmol)之THF溶液(2mL)，於-10℃攪拌1小時，於40℃攪拌一晚。將反應混合液冷卻至0℃後滴下酒石酸鉀鈉之飽和水溶液(10mL)滴下，接著加入25%氫氧化鈉水溶液(5mL)，以CPME(5mL)萃取生成物2次。合併獲得之有機層，以飽和食鹽水(5mL)洗淨，於減壓下濃縮之。於該濃縮殘渣中加入2-丙醇(5mL)，獲得粗SR-MDBN[10]之2-丙醇溶液(相當於2.05mmol)。
將以相同方法合成之粗SR-MDBN[10]濃縮乾固之，測定NMR及MS。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34-7.20(5H,m),3.62(1H,d,J=12.9Hz),3.59(1H,d,J=12.9Hz),3.21(1H,dd,J=7.5,6.6Hz),2.99(1H,d,J=12.1Hz),2.95(1H,d,J=12.1Hz),2.84(2H,t,J=7.3Hz),2.68(1H,t,J=5.8Hz),2.43-2.35(1H,m),2.22-2.15(1H,m),1.81-1.74(2H,m),1.13(3H,d,J=6.9Hz).
MS：m/z=217[M+H]+
[實施例11]
(A)SR-MDBN(化合物[10])之製造
於氮氣大氣下，於室溫添加氯三甲基矽烷(22.2g,205mmol)及甲苯(60mL)，接著，於-10℃至0℃滴下氫化鋁鋰之10% THF溶液(83.0mL,205mmol)，於同溫度攪拌0.5小時。於-10℃至0℃，於該反應混合液中滴下RR-MDDO[9](20.0g,81.9mmol)之THF(100mL)溶液，於同溫度攪拌1小時。於-5℃至0℃，於該反應混合液中滴下氫化鋁鋰之10% THF溶液(19.9mL,49.1mmol)後於50℃攪拌20小時。將反應混合液冷卻至0℃後滴下2-丙醇(40mL)，攪拌2.5小時。於酒石酸鉀鈉之50%水溶液(300mL)與8N氫氧化鉀水溶液(40mL)之混合液中滴下該混合液，於室溫攪拌一晚。分層之，獲得之有機層以酒石酸鉀鈉之50%水溶液(100mL)洗淨，於減壓下濃縮之。於該濃縮殘渣中加入2-丙醇(60mL)，重複進行濃縮操作2次，獲得粗SR-MDBN[10]之2-丙醇溶液(相當於81.9mmol)。
將一部分以相同方法合成之粗SR-MDBN[10]之2-丙醇溶液濃縮乾固之，測定NMR及MS。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.28-7.17(5H,m),3.56(1H,d,J=13.9Hz),3.52(1H,d,J=13.2Hz),3.20(1H,brs),3.09-3.05(1H,m),2.80(1H,d,J=11.3Hz),2.73-2.67(3H,m),2.56-2.53(1H,m),2.28-2.20(1H,m),2.09-2.02(1H,m),1.69-1.63(1H,m),1.06(3H,d,J=6.9Hz).
MS：m/z=217[M+H]+
(B)SR-MDBN(化合物[10])之製造
以下述之其他方法製造SR-MDBN[10]。於氮氣大氣下，將THF(535mL)於0至5℃冷卻後滴加氫化鋁鋰之甲苯/THF中之15%溶液(374mL,1.314mol)。將混合物於0至5℃攪拌10分鐘後滴加氯三甲基矽烷(142.8g,1.314mol)，混合物於0至5℃攪拌10分鐘。滴加RR-MDDO[9](107.0g,0.438mol)之THF(535mL)溶液。30分鐘後停止冷卻，將混合物加熱至40至50℃。混合物於同溫度攪拌1小時。接著，將混合物加熱回流，於該溫度攪拌14小時。將反應混合物冷卻至0至5℃後滴加第三丁基甲基醚(2140mL，最初滴加400mL)。接著，加入羅謝爾鹽(Rochelle salt)(1740mL，邊將溫度維持在0至5℃邊於最初滴加150mL)之飽和水溶液及水(670mL)。添加後將反應混合物昇溫至15至20℃，接著，於20℃攪拌1小時。將進行分離獲得之有機層減壓濃縮之。於濃縮殘渣中添加2-丙醇，將混合物濃縮之，反覆進行該操作二次，獲得粗製之SR-MDBN[10]之2-丙醇溶液(相當於0.417mmol)。
[實施例12]SR-MDOP(化合物[14])之製造
步驟1
於氮氣大氣下，於磷酸三鉀(14.1g,66.3mmol)中添加精製水(30mL)。於30℃至40℃，於該溶液中依序添加SR-MDBN-DSU[11-1](5.0g,11.0mmol)、CPPY[12](1.73g,11.3mmol)及第三丁醇(15mL)。將反應混合液於75℃至85℃攪拌2.5小時後冷卻至室溫。將該反應混合液進行分液，獲得粗SR-MDBP[13]之含水第三丁醇溶液(43.16g，相當於11.0mmol)。將獲得之粗SR-MDBP[13]之含水第三丁醇溶液作為收率100%，於下一步驟使用。
將以相同方法合成之粗SR-MDBP[13]濃縮乾固之，測定NMR及MS。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.57(1H,s),8.09(1H,s),7.29-7.15(5H,m),7.10(1H,t,J=2.8Hz),6.57(1H,brs),3.75-3.53(6H,m),3.23(1H,dd,J=7.4,6.5Hz),2.70(1H,t,J=5.8Hz),2.36(1H,dt,J=19.5,7.2Hz),2.29-2.22(1H, m),2.14-2.07(1H,m),1.07(3H,d,J=7.2Hz).
MS：m/z=344[M+H]+
步驟2
於粗SR-MDBP[13]之含水第三丁醇溶液(43.16g，相當於11.0mmol)中依序添加精製水(3.7mL)、乙酸(1.32g,22.0mmol)及10%鈀碳(川研精密化學(Kawaken Fine Chemicals)公司製造M型，含水52.6%，370mg)。將該混合液以氫置換，於常壓氫存在下，於55℃攪拌7小時。將反應液冷卻至室溫後以氮置換，加入甲苯(17mL)及8M氫氧化鈉水溶液(15.5mL,44.0mmol)，於45℃攪拌6小時。將反應混合液冷卻至室溫後過濾除去10%鈀碳。將反應容器及10%鈀碳以第三丁醇及甲苯混合液(1：1,7mL)洗淨，合併濾液及洗淨液後分液之。獲得之有機層以10%食鹽水(7mL)洗淨，於減壓下濃縮之。於濃縮殘渣中添加甲苯(17mL)，重複進行濃縮操作3次後於濃縮殘渣中再次加入甲苯(20mL)，於15℃至30℃攪拌1小時，接著於0℃至10℃攪拌1小時。濾取析出之固體，將獲得之固體以甲苯(5mL)洗淨。獲得之濕固體於減壓下乾燥之，獲得SR-MDOP[14](2.45g,10.07mmol)，收率91.5%。
測定以相同方法合成之SR-MDOP[14]之NMR及MS。 1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.57(brs,1H),8.07(s,1H),7.10(d,1H,J=3.2Hz),6.58(d,1H,J=3.2Hz),3.92-3.59(m,4H),3.49(dd,1H,J=8.3,7.2Hz),2.93(dd,1H,J=7.2,6.1Hz),2.61-2.53(m,2H),2.12-2.01(m,2H),1.10(d,3H,J=6.9Hz).
MS：m/z=244[M+H]+
[實施例13]化合物A(化合物[17])之1-乙醇合物(化合物[20])之製造
於氮氣大氣下，於SR-MDOP[14](5.00g,20.5mmol)中添加乙腈(60mL)及三乙胺(416mg,4.11mmol)後於45℃滴下DPCN[18](3.69g,22.6mmol)之乙腈(35mL)溶液，使用之滴下漏斗以乙腈(5.0mL)洗淨，將洗淨液添加於反應混合液中。反應混合液於45℃攪拌3小時後冷卻至室溫。於反應後混合液中加入5%碳酸氫鈉水(25mL)、10%食鹽水(25mL)及乙酸乙酯(50mL)，攪拌後分取有機層。於減壓下蒸餾除去有機層之溶劑。於濃縮殘渣中加入THF(50mL)，重複進行濃縮操作4次。於濃縮殘渣中加入THF(50mL)，添加水至溶液之水分含量為5.5重量%，過濾除去析出之不溶物。反應容器及過濾殘渣以THF(15mL)洗淨，將洗淨液添加於濾液後於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑。於濃縮殘渣中添加乙醇(50mL)及以下述實施例11之方法預先調整之化 合物A(化合物[17])之結晶(5.1mg)，於室溫攪拌1小時後於減壓下蒸餾除去溶劑，加入乙醇(50mL)，再次濃縮之。於濃縮殘渣中加入乙醇(15mL)，於室溫攪拌1小時。濾取析出之固體，獲得之固體以乙醇(20mL)洗淨。於減壓下將獲得之濕固體乾燥之，獲得化合物A(化合物[17])之1-乙醇合物[20](6.26g,17.6mmol)，收率85.5%。
測定以相同方法合成之化合物A(化合物[17])之1-乙醇合物之NMR及MS。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.59(brs,1H),8.08(s,1H),7.11(dd,1H,J=3.5,2.3Hz),6.58(dd,1H,J=3.5,1.8Hz),4.34(t,1H,J=5.1Hz),4.16(t,1H,J=8.3Hz),4.09-3.92(m,3H),3.84-3.73(m,1H),3.71(d,1H,J=19.0Hz),3.65(d,1H,J=19.0Hz),3.58(dd,1H,J=8.2,5.9Hz),3.44(dq,2H,J=6.7,5.1Hz),2.69-2.60(m,2H),2.23-2.13(m,1H),1.12(d,3H,J=7.1Hz),1.06(t,3H,J=6.7Hz).
MS：m/z=311[M+H]+
以粉末X射線繞射法測定以相同方法合成之化合物A(化合物[17])之1-乙醇合物之繞射角2θ及繞射強度。第11圖表示獲得之光譜。
以下之表表示第11圖之各峰。
[實施例14]化合物A(化合物[17])之精製
於氮氣大氣下，將化合物A(化合物[17])之1-乙醇合物[20](4.00g,11.2mmol)及1-丁醇(32mL)混合，於110℃溶解之。於85℃冷卻後添加以與本法相同之方法預先調製之化合物A(化合物[17])之結晶(4.0mg)，於85℃攪拌2小時，於75℃攪拌1小時，於室溫攪拌16小時。濾取析出之固體，獲得之固體依序以1-丁醇(8.0mL)及乙酸乙酯(8.0mL)洗淨。於減壓下將獲得之濕固體乾燥之，獲得化合物A(化合物[17])(3.18g,10.2mmol)，收率91.3%。
測定以相同方法合成之化合物A(化合物[17])之NMR及MS。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.59(brs,1H),8.08(s,1H),7.11(dd,1H,J=3.5,2.5Hz),6.58(dd,1H,J=3.5,1.8Hz),4.16(t,1H,J=8.3Hz),4.09-3.93(m,3H),3.84-3.73(m,1H),3.71(d,1H,J=19.0Hz),3.65(d,1H,J=19.0Hz),3.58(dd,1H,J=8.2,5.9Hz),2.69-2.59(m,2H),2.23-2.13(m,1H),1.12(d,3H,J=7.2Hz).
MS：m/z=311[M+H]+
對於以相同方法合成之化合物A(化合物[17])進行單結晶X射線構造分析。
(1)單結晶製作方法
將10mg之化合物A(化合物[17])放入LaPha Robo小瓶2.0mL廣口小瓶中，加入氯仿0.5mL，蓋上蓋子，將化合物A(化合物[17])完全溶解。為了將溶劑慢慢蒸發，使用泰爾茂(Terumo)注射器針在與蓋子相連之隔膜上開一個 孔，將小瓶於室溫静置。獲得之單結晶用於構造分析。
(2)測定器
光束線：Spring-8 BL32B2
檢測器：理學R-軸線V繞射儀(Rigaku R-Axis V diffractometer)
(3)測定方法
於單結晶照射0.71068Å之放射光，測定X射線繞射數據。
(4)分析方法
藉由利用獲得之化合物A(化合物[17])之氯仿合物具有之氯原子X射線異常散射效果之方法，決定化合物A(化合物[17])之絕對立體配置為(3S,4R)。藉由化合物A(化合物[17])之絕對立體配置，確定化合物A(化合物[17])各製造中間體之立體構造。
[實施例15]化合物A(化合物[17])之製造
於氮氣大氣下，於SR-MDOP[14](90.0g,370mmol)中添加乙腈(900mL)後於70℃至80℃滴下DPCN[18](63.5g,389mmol)之乙腈(540mL)溶液。使用之滴下漏斗以乙腈(90mL)洗淨，將洗淨液添加於反應混合液中。於70℃至80℃將反應混合液攪拌1.5小時後加入1-丁醇(900mL)，減壓下蒸餾除去溶劑。於濃縮殘渣中加入1-丁醇(900mL)， 再次濃縮之。於濃縮殘渣中加入1-丁醇，將全量作成2.1L，於90℃至100℃溶解之。將該溶液於60℃至70℃冷卻後添加以與本法相同之方法預先調製之化合物A之結晶(90mg)。將該混合液於60℃至70℃攪拌2小時後以4小時冷卻至30℃。於20℃至30℃攪拌1小時後於0℃至5℃攪拌4小時。濾取析出之固體，獲得之固體依序以1-丁醇(180mL)及乙酸乙酯(180mL)洗淨。將獲得之濕固體於減壓下乾燥之，獲得化合物A[17](104g,335mmol)，收率90.5%。
測定以相同方法合成之化合物A之NMR及MS。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.60(s,1H),8.09(s,1H),7.12(dd,1H,J=3.0,2.7Hz),6.58(brs,1H),4.16(t,1H,J=8.4Hz),4.11-3.91(m,3H),3.88-3.72(m,1H),3.68(d,2H,J=2.1Hz),3.57(dd,1H,J=8.4,6.0Hz),2.70-2.56(m,2H),2.24-2.10(m,1H),1.12(d,3H,J=7.2Hz).
MS：m/z=311[M+H]+
[實施例16]化合物A(化合物[17])之精製
於氮氣大氣下，將於上述實施例15製造之化合物A(化合物[17])(100g,322mmol)及1-丁醇(1.8L)混合，於90℃至100℃溶解之。將該溶液於85℃至100℃過濾，將溶解容器及過濾殘渣以1-丁醇(200mL)洗淨，將洗淨液添加於濾液中。將濾液於60℃至70℃冷卻後添加以與本法相同之方法預先調製之化合物A之結晶(100mg)。將該混合液於60℃至70℃攪拌2小時後以3小時冷卻至30℃。於20℃至30 ℃攪拌1小時後於0℃至5℃攪拌4小時。濾取析出之固體，獲得之固體依序以1-丁醇(200mL)及乙酸乙酯(200mL)洗淨。將獲得之濕固體於減壓下乾燥之，獲得化合物A(化合物[17])(91.7g,295mmol)，收率91.7%。獲得之化合物以粉末X射線繞射等進行分析，確認為化合物A。
測定以相同方法合成之化合物A之NMR及MS。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.60(s,1H),8.09(s,1H),7.12(dd,1H,J=2.7,2.4Hz),6.59(brs,1H),4.16(t,1H,J=8.2Hz),4.11-3.91(m,3H),3.86-3.72(m,1H),3.68(d,2H,J=2.1Hz),3.58(dd,1H,J=8.1,6.0Hz),2.71-2.56(m,2H),2.27-2.09(m,1H),1.12(d,3H,J=6.9Hz).
MS：m/z=311[M+H]+
[實施例17]RR-AOPA(化合物[22])之製造
步驟1
於氮氣大氣下，於-10℃至0℃，於R-CPBL[6](25.0g,88.7mmol)之THF(100mL)溶液中滴下24%六甲基二矽胺基鋰之THF溶液(66.3g,93.2mmol)，於同溫度攪拌1小時。於2M鹽酸(100mL)中滴下該反應混合液，以甲苯(200mL)萃取生成物。獲得之有機層依序以5%碳酸氫鈉水(125mL)、水(125mL)洗淨後於減壓下濃縮之。濃縮殘渣中加入甲苯(125mL)，重複進行濃縮操作2次，獲得RR-AOBL[7]之甲苯溶液(69.1g，相當於88.7mol)。將獲得之RR-AOBL[7]之甲苯溶液作為收率100%，於下一步驟使用。
將一部分以相同方法合成之粗RR-AOBL[7]之甲苯溶液濃縮乾固之，測定NMR及MS。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.36-7.25(5H,m),4.54(1H,d,J=15.7Hz),4.35-4.30(1H,m),4.24-4.18(1H,m),4.13(1H,d,J=15.7Hz),3.60(1H,q,J=7.4Hz),2.46-2.35(2H,m),1.10(3H,d,J=7.4Hz).
MS：m/z=246[M+H]+
步驟2
於氮氣大氣下，於室溫依序添加粗RR-AOBL[7]之甲苯溶液(69.1g，相當於88.7mmol)、DMSO(100mL)及鄰苯二醯亞胺鉀(18.1g,97.6mmol)，於90℃至110℃攪拌一晚。將反應混合液冷卻至室溫附近後加入水(100mL)及甲苯(100mL)，萃取生成物。於獲得之水層中加入5%硫酸氫鉀水溶液(500mL)，以乙酸乙酯(150mL)萃取2次後於減壓下濃縮之。濃縮殘渣以矽膠層析法(氯仿：甲醇=9：1)精製，從R-CPBL[6]獲得RR-AOPA[22](25.5g,65.0mol)，收率63.7%。
對於獲得之RR-AOPA[22]測定測定NMR及MS。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：13.45(1H,brs),7.84-7.81(4H,m),7.39-7.31(4H,m),7.24(1H,t,J=7.2Hz),4.63(1H,d,J=16.1Hz),4.33(1H,d,J=16.1Hz),3.64-3.57(1H,m),3.52-3.44(1H,m),3.36(1H,q,J=7.5Hz),2.30-2.15(2H,m),1.09(3H,d,J=7.5Hz).
MS：m/z=393[M+H]+
[實施例18]化合物A(化合物[17])之與3,5-二甲基吡唑之共結晶(莫耳比2：1)(化合物[33])之製造(種晶)
於氮氣大氣下，於化合物A(化合物[17])(70.0g, 226mmol)、3,5-二甲基吡唑[32](21.7g,226mmol)中加入乙腈(490mL)，於80℃加熱使溶解。於65℃攪拌2小時，確認結晶析出後慢慢冷卻至室溫。於冰冷下攪拌2小時後濾取析出之固體，獲得之固體以經冰冷之乙腈(140mL)洗淨。將獲得之濕固體於減壓下乾燥之，獲得化合物A(化合物[17])之與3,5-二甲基吡唑之共結晶(莫耳比2：1)(化合物[33])(75.3g,210mmol)，收率93.1%。
測定經合成之化合物A(化合物[17])之與3,5-二甲基吡唑共結晶(莫耳比2：1)之NMR、元素分析及示差掃描熱量。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：11.98(br s,0.5H),11.59(br s,1H),8.08(s,1H),7.11(dd,1H,J=3.5,2.2Hz),6.58(dd,1H,J=3.5,1.4Hz),5.73(s,0.5H),4.16(t,1H,J=8.3Hz),4.09-3.93(m,3H),3.84-3.74(m,1H),3.70(d,1H,J=19.0Hz),3.65(d,1H,J=19.0Hz),3.58(dd,1H,J=8.2,5.9Hz),2.70-2.58(m,2H),2.22-2.12(m,1H),2.12(s,3H),1.12(d,3H,J=7.2Hz).
元素分析：C 61.9wt%,H 6.1wt%,N 27.2wt%(理論值C 62.0wt%,H 6.2wt%,N 27.4wt%)
示差掃描熱量測定：使用示差掃描熱量測定裝置DSC-60A(島津製作所公司製造)，以昇溫速度5℃/分鐘(鋁製密閉鍋)測定。第12圖表示藉由測定獲得之DSC曲線。DSC曲線上吸熱高峰之焓為100.26J/g，吸熱溫度為173.66℃，外推起始溫度為 172.36℃。第12圖表示獲得之光譜。
以粉末X射線繞射法測定經合成之化合物A(化合物[17])之與3,5-二甲基吡唑之共結晶(莫耳比2：1)之繞射角2θ及繞射強度。第13圖表示獲得之光譜。
以下之表表示第13圖之各峰。
[實施例19]化合物A(化合物[17])之與3,5-二甲基吡唑之共結晶(莫耳比2：1)(化合物[33])之製造
於氮氣大氣下，於SR-MDOP[14](800g,3.29mol)中添加乙腈(8.0L)後於75℃滴下DPCN[18](563g,3.45mol)之乙腈(4.8L)溶液。以乙腈(0.8L)將使用之滴下漏斗洗淨，將洗淨液添加於反應混合液中。反應混合液於75℃攪拌1.5小時後將反應混合液減壓濃縮至8.0L。於65℃添加於實施例18合成之化合物A(化合物[17])之與3,5-二甲基吡唑之共結晶(莫耳比2：1)(化合物[33])(80mg)，於65℃攪拌2小時後於冰冷下攪拌2小時。濾取析出之固體，獲得之固體以經冰冷之乙腈(2.4L)洗淨。將獲得之濕固體於減壓下乾燥之，獲得化合物A(化合物[17])之與3,5-二甲基吡唑之共結晶(莫耳比2：1)(化合物[33])(1070g,2.99mol)，收率90.8%。
測定經合成之化合物A(化合物[17])之與3,5-二甲基吡唑之共結晶(莫耳比2：1)之NMR、元素分析及示差掃描熱量。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：11.99(br s,0.5H),11.59(br s,1H),8.11(s,1H),7.11(s,1H),6.58(d,1H,J=3.0Hz),5.73(s,0.5H),4.16(t,1H,J=8.4Hz),4.10-3.92(m,3H),3.85-3.74 (m,1H),3.70(d,1H,J=19.1Hz),3.65(d,1H,J=19.1Hz),3.57(dd,1H,J=7.9,6.1Hz),2.70-2.58(m,2H),2.22-2.14(m,1H),2.12(s,3H),1.12(d,3H,J=6.9Hz).
元素分析：C 62.0wt%,H 6.2wt%,N 27.2wt%(理論值C 62.0wt%,H 6.2wt%,N 27.4wt%)
示差掃描熱量測定：使用示差掃描熱量測定裝置DSC-60A(島津製作所公司製造)，以昇溫速度5℃/分鐘(鋁製密閉鍋)測定。第14圖表示藉由測定獲得之DSC曲線。DSC曲線上吸熱峰之焓為78.02J/g，吸熱溫度為173.81℃，外推起始溫度為172.02℃。第14圖表示獲得之光譜。
以粉末X射線繞射法測定經合成之化合物A(化合物[17])之與3,5-二甲基吡唑之共結晶(莫耳比2：1)之繞射角2θ及繞射強度。第15圖表示獲得之光譜。
以下之表表示第15圖之各峰。
[實施例20]
(A)化合物A(化合物[17])之製造(精製)
於氮氣大氣下，將化合物A(化合物[17])之與3,5-二甲基吡唑之共結晶(莫耳比2：1)(化合物[33])(2.00kg,5.88mol)、BHT(60g)及1-丁醇(16L)混合，於110℃溶解之。於85℃冷卻後添加預先調製之化合物A(化合物[17])之結晶(200mg)，於85℃攪拌2小時後慢慢冷卻至室溫，於室溫攪拌3小時。濾取析出之固體，獲得之固體依序以1-丁醇(4L)及乙酸乙酯(4L)洗淨。獲得之濕固體於減壓下乾燥之，獲得化合物A(化合物[17])(1.63kg,5.27mol)，收率94.4%。
測定以相同方法合成之化合物A(化合物[17])之NMR及MS。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：11.58(br s,1H),8.08(s,1H),7.11(dd,1H,J=3.5,2.3Hz),6.58(dd,1H,J=3.5,1.6Hz),4.16(t,1H,J=8.4Hz),4.10-3.94(m,3H),3.84-3.74(m,1H),3.70(d,1H,J=19.0Hz),3.65(d,1H,J=18.7Hz),3.58(dd,1H,J=8.2,5.9Hz),2.70-2.59(m,2H),2.23-2.12(m,1H),1.12(d,3H,J=7.2Hz).
MS：m/z=311[M+H]+
(B)化合物A(化合物[17])之製造(精製)
化合物A以下述之其他方法精製。
於氮氣大氣下，於110℃將式[33]之化合物(10.0g,27.9mmol)溶解於2-甲基-2-丁醇(150mL)。於75℃，於溶液中加入化合物[17]之種晶。將溶液冷卻為0至5℃。固體以2-甲基-2-丁醇(20mL)，接著以乙酸乙酯(20mL)洗淨。以過濾器收集析出之固體，獲得之固體以2-甲基-2-丁醇(20mL)，接著以乙酸乙酯(20mL)洗淨。將獲得之濕固體減壓乾燥之，獲得化合物[17](7.6g,24mmol)。
[實施例21]Boc-Dab(MeOCO)-OH(化合物[24])之製造
將氫氧化鈉(60.0g,1.5mmol)添加於甲醇(600mL)中。將混合物至40℃為止加熱45分鐘至所有之固體溶解為止。將Boc-Gln-OH(化合物[23])(62.82g,250mmol)使用甲醇(30mL)，每次少量添加於獲得之溶液中。將獲得之溶液於40℃攪拌30分鐘。滴下溴(15.4mL,300mmol)。攪拌90 分鐘後另滴下溴(10.2mL,200mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘，接著，冷卻至室溫。
蒸餾除去溶劑，獲得固體，將此溶解於水(250mL)後添加乙酸乙酯(315mL)。將混合物激烈攪拌，滴下鹽酸水溶液(2M，290mL)至水相之pH值至成為2。將相分離，水相以乙酸乙酯(315mL)萃取。將收集之有機相濃縮之，獲得至95%純度之粗生成物[24](71.31g)。
化合物不另精製，於下一步驟使用。
[實施例22]Boc-Dab(MeOCO)-OH(化合物[24])之製造
於10-20℃，將固體氫氧化鈉(194.9g,4.87mol)每次少量添加於甲醇(6L)。於20-25℃將Boc-Gln-OH[23](600g,2.44mol)添加於溶液中。將反應混合物於40℃至45℃加熱。於40℃至45℃，歷時1小時將次氯酸鈉水溶液(158.4g/L,1.26L,199.6g,2.68mol)添加於反應混合物中。混合物於40℃至45℃攪拌1小時至3小時。
將反應混合物於20℃至25℃冷卻，添加亞硫酸鈉(61.4g,0.49mol)之水溶液(300mL)。將混合物攪拌10分鐘後濃縮之。濃縮殘渣中每次少量加入乙酸2-丙酯(1.8L)，將混合物濃縮乾固。濃縮殘渣中加入水(300mL)及乙酸2- 丙酯(3L)。於20℃至25℃，以鹽酸水溶液(2M，2.75L；pH值2.56)將pH值調整為2至3。將相分離，水相以乙酸2-丙酯(2×1.5L)萃取。收集有機相，以水(1.2L)洗淨。將相分離，將有機相濃縮，獲得96.3面積%之HPLC純度之Boc-Dab(MeOCO)-OH[24](669.4g,2.42mol)。
化合物不另進行精製，於下一步驟使用。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 12.47(brs,1H),7.15-7.05(m,2H),3.88(td,J=9.1,4.7Hz,1H),3.50(s,3H),3.06-2.96(m,2H),1.87-1.78(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.38(s,9H).化合物呈示少量之旋轉異構體：6.81-6.68(m),3.82-3.75(m),1.34(s).
LC-MS：m/z=275[M-H]-
[實施例23](S)-2-胺基-4-((甲氧基羰基)胺基)丁酸甲酯鹽酸鹽(化合物[25])之製造
於10℃至20℃，於化合物[24](669g,2.42mol)濃縮物中添加甲醇(3.5L)。將混合物冷卻至15℃至20℃。邊將溫度維持於15℃至20℃邊添加鹽酸甲醇溶液(42.19重量%，864g,9.99mol)。將反應混合物於15℃至20℃攪拌。
將氮氣體於反應混合物中沸騰30分鐘，除去氯化氫。將反應混合物濃縮、乾燥之。於殘渣中添加甲醇(1L)，濃縮乾固之，獲得89.7面積%之HPLC純度之化合物[25] (555.9g,2.42mol)。
[實施例24](S)-2-胺基-4-((甲氧基羰基)胺基)丁酸甲酯鹽酸鹽(化合物[25])之製造
將甲醇(285mL)冷卻至-10℃，歷時30分鐘滴下乙醯氯(174mL)。獲得之鹽酸甲醇溶液於0℃攪拌之，添加溶解於甲醇(143mL)之化合物[24](純度至95%，71.31g,245mmol)。攪拌1小時後將混合物作成20℃。將混合物攪拌2小時後藉由LC-MS分析，確認化合物[24]完全消失。
將反應混合物濃縮之。添加甲苯(200mL)，將溶液濃縮之。將此以甲苯(200mL)反覆操作，獲得化合物[25]。化合物不經精製，於下一步驟使用。
[實施例25](S)-2-胺基-4-((甲氧基羰基)胺基)丁酸甲酯鹽酸鹽(化合物[25])之製造
將化合物[24](12.4g,40.6mmol)溶解於MeOH(60mL)。邊維持在15℃至20℃之溫度邊於混合物中添加亞硫醯氯(5.9mL,81mmol)。反應物於15℃至20℃攪拌21小時後將氮氣於混合物中沸騰30分鐘。將獲得之混合物濃縮、乾燥之。添加甲醇(40mL)，將溶液濃縮乾固之。殘渣 以甲苯(2×50mL)共沸，獲得化合物[25]，將此不經精製，於下一步驟使用。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 8.62(brs,3H),7.26(t,J=5.8Hz,1H),4.02(t,J=6.6Hz,1H),3.74(s,3H),3.52(s,3H),3.17-3.08(m,2H),2.01-1.88(m,2H).
[實施例26](S)-2-(苯甲基胺基)-4-((甲氧基羰基)胺基)丁酸甲酯鹽酸鹽(化合物[26-2])之製造
步驟1
於化合物[25](185.3g,817.5mmol)中添加甲醇(1.853L)後添加三乙胺(136.7mL,981.0mmol)及苯甲醛(91.4mL,899mmol)。將混合物於20℃至25℃攪拌90分鐘，冷卻至-20℃至-15℃。於混合物中每次少量添加硼氫化鈉(46.35g,122.6mmol)。將混合物於20℃至25℃加熱，繼續反應21小時。
反應混合物以水(1.85L)急冷，攪拌15分鐘。於40℃蒸餾除去甲醇，於殘渣中添加乙酸2-丙酯(1.85L)。將相分離後以乙酸2-丙酯(1.85L)萃取水性乳濁層。將乳濁液過 濾。將收集之有機相以碳酸氫鈉水溶液(20%，1.85L)及鹽水(brine)(1.85L)洗淨。將有機溶液濃縮，獲得92.7面積%純度之粗胺[26-1]((S)-2-(苯甲基胺基)-4-((甲氧基羰基)胺基)丁酸甲酯)(197.3g,703.8mmol)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.35-7.29(m,4H),7.28-7.25(m,1H),5.49(brs,1H),3.82(d,J=12.9Hz,1H),3.73(s,3H),3.65(s,3H),3.61(d,J=12.9Hz,1H),3.43-3.36(m,1H),3.30(dd,J=9.0,4.5Hz,1H),3.28-3.23(m,1H),1.95-1.87(m,1H),1.75-1.65(m,1H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ 175.4,157.1,139.6,128.6,128.5,127.4,59.4,52.4,52.1(2C),39.1,32.8.
步驟2
於粗胺[26-1](590.4g,2.11mol)中添加乙酸2-丙酯(5.9L)。將混合物於50℃加熱，滴下氯化氫之乙酸2-丙酯溶液(17.3重量%，1,066g,184.5g,5.06mol)。將獲得之懸濁液於50℃攪拌15分鐘，於0℃至5℃冷卻，攪拌1小時。
將懸濁液過濾，濾餅以經冷卻之乙酸2-丙酯(2×500mL)洗淨，於45℃至50℃，於減壓下乾燥之，獲得97.5面積%純度之粗化合物[26-2](520.6g,1.64mol)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 10.37(brs,1H),9.85(brs, 1H),7.63-7.53(m,2H),7.46-7.37(m,3H),7.26(t,J=5.9Hz,1H),4.20(d,J=13.0Hz,1H),4.13(d,J=13.1Hz,1H),4.06-4.00(m,1H),3.72(s,3H),3.52(s,3H),3.16(dq,J=13.6,5.9Hz,1H),3.07(dq,J=13.7,6.9Hz,1H),2.18(dq,J=13.5,7.3Hz,1H),2.05(dq,J=14.0,7.8Hz,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ 168.9,156.7,131.5,130.5(2C),129.1,128.6(2C),56.4,52.9,51.4,49.1,36.5,29.0.
LC-MS：m/z=281[M+H]+
步驟3
於2-丙醇(14L)中添加粗鹽酸鹽[26-2](1.100kg)。將混合物進行回流，攪拌15分鐘後於0℃至5℃冷卻之，攪拌1小時。
過濾除去固體，以經冷卻之乙酸2-丙酯(2×500mL)洗淨後於45℃至50℃，於減壓下乾燥之，獲得99.5面積%之HPLC純度之化合物[26-2](1.063kg)。
[實施例27](S)-2-((R)-N-苯甲基-2-氯丙烷醯胺)-4-((甲氧基羰基)胺基)丁酸甲酯(化合物[27])之製造
步驟1
於60-65℃，於(2R)-2-氯丙酸[4](162g,1.49mol)中歷時45分鐘添加亞硫醯氯(119.2mL,195.3g,1.642mol)。混合物於85℃加熱，攪拌2小時後於100℃加熱3小時。
反應混合物於常壓，於氮氣氣流下蒸餾之。於105℃至110℃收集主要之分液，將化合物[5](118.24g,931.3mmol)作成液體，獲得99面積%之HPLC純度及藉由對掌性HPLC之96.5面積%之對映體純度。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 4.66(q,J=7.0Hz,1H),1.82(d,J=7.1Hz,3H).
步驟2
於化合物[26-2](250.0g,789.2mmol)之甲苯懸濁液 (1.25L)中添加碳酸鉀(327.1g,2.367mol)之水溶液(300mL)，將混合物於20℃至25℃攪拌至所有固體都溶解為止。將混合物於-5℃至0℃冷卻，邊將反應混合物之溫度維持在0℃以下邊滴下化合物[5](110g,868mmol)之甲苯溶液(220mL)。將反應混合物於-5℃至0℃攪拌3小時後更邊將反應混合物之溫度維持在0℃以下邊添加化合物[5](20.04g,157.8mmol)之甲苯溶液(40mL)。
於反應混合物中添加水(1.25L)。攪拌15分鐘後將相分離之，以甲苯(2×500mL)萃取水相。將收集之有機相過濾之，減壓蒸餾除去溶劑，獲得97.90面積%之HPLC純度之化合物[27](312.79g,843.46mmol)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.59-7.13(m,5H),4.92-4.26*[m,5H；4.86(d,J=17.0Hz),4.80-4.62(m),4.58-4.53(d,J=16.9Hz),4.52(q,J=6.6Hz),4.49-4.44(m),4.30(t,J=6.8Hz)],3.70*(s,2.3H),3.64(s,3H),3.55*(s,0.7H),3.28-3.01(m,2H),2.28(dq,J=13.9,6.8Hz,1H),2.01-1.84(m,1H),1.76*(d,J=6.4Hz,0.7H),1.64*(d,J=6.5Hz,2.3H).*表示回轉異構體峰。
LC-MS：m/z=371[M+H]+
[實施例28](S)-2-((R)-N-苯甲基-2-氯丙烷醯胺)-4-((甲氧基羰基)胺基)丁酸甲酯(化合物[27])之製造
步驟1
邊將溫度維持在-10℃至0℃，邊於N,N-二甲基甲醯胺(23.2mL,300mmol)之乙腈溶液(300mL)中歷時15分鐘滴下草醯氯(13.0mL,150mmol)。於0℃攪拌45分鐘後滴下(2R)-2-氯丙酸[4](11.0mL,125mmol)。將混合物攪拌30分鐘後於-10℃冷卻之。
步驟2
於0℃，於化合物[26-2](33.35g,100mmol)之乙腈懸濁液(85mL)中添加N,N-二異丙基乙胺(17.4mL,100mmol)及2,6-二甲基吡啶(34.8mL,300mmol)。邊將內部溫度維持在0℃以下，邊將獲得之溶液歷時10分鐘至15分鐘滴入含有於步驟1獲得之酸氯化物[5]之反應混合物。將混合物攪拌 30分鐘。
將反應混合物滴下鹽酸水溶液(2M，200mL)，急冷後添加甲苯(165mL)及乙酸乙酯(165mL)。將二相混合物激烈攪拌10分鐘。將有機相從酸性水相分離，以硫酸鈉乾燥，過濾濃縮之，獲得粗生成物(39.5g)。添加乙腈(100mL)，將混合物濃縮之。藉由HPLC分析顯示生成物[27]以97：3之非對映異構體比形成。
[實施例29]RR-MDDO(化合物[9])之製造
於化合物[27](24.07g,63.1mmoL，將從醯化步驟之理論收率作為100%算出)中添加乙腈(240mL)。添加碳酸銫(61.7g,189.3mmol)。獲得之懸濁液於20℃至25℃激烈攪拌15小時。添加MeOH(48mL)。
將懸濁液濃縮至容積之一半。過濾除去銫鹽，以甲苯(3×40mL)洗淨，將濾液濃縮至25mL。添加Tonsil(註冊商標)(3g)濾助劑，將溶液透明化後過濾除去。獲得之溶液於2℃至6℃進行整晚結晶化。過濾除去析出物，以甲苯(3×4mL)洗淨。將生成物於30℃減壓乾燥之，獲得98.85面積%之HPLC純度及藉由對掌性HPLC之99.55面積%對映體純度之化合物[9](9.31g,38.1mmol)。
[實施例30]RR-MDDO(化合物[9])之製造
邊將溫度維持於-10℃至-5℃，邊歷時20分鐘於乙腈(535mL)中添加庚烷中之2-甲基-2-丁醇鋰(40重量%，401.33mL,1.245mol)。歷時60分鐘滴下化合物[27](167.5g,415.2mmol)之乙腈溶液(230mL)。將混合物於0℃至5℃攪拌5小時。
將混合物於0℃以下冷卻之，於混合物中添加氯化鈉水溶液(飽和，330mL)及乙酸2-丙酯(790mL)。接著，添加檸檬酸水溶液(50重量%，159g)，將pH值調整為5至6。攪拌20分鐘後將相分離之，水相以乙酸2-丙酯(2×263mL)萃取。於減壓下將收集之有機相濃縮至容積之一半，以氯化鈉水溶液(飽和，263mL)洗淨。將有機相濃縮，添加甲苯(800mL)。根據100%之理論收率，將溶液濃縮至每公克生成物為6mL。
將獲得之溶液於60℃加熱後冷卻之。於40℃添加種晶，於20℃至25℃冷卻之。接著，於攪拌混合物中滴下庚烷(304mL,3mL/公克)。添加完成後將混合物於20℃攪拌1小時。濾取析出之固體。將固體以甲苯及庚烷(1：2)混合液(202mL)洗淨，於40℃減壓乾燥，獲得98.53面積%之HPLC純度及藉由對掌性HPLC之97.93面積%之對映體純度之化合物[9](70.39g,288.1mmol)。
於50℃，將生成物於甲苯(1.5mL/生成物公克)中攪拌1小時。於20℃濾取固體，以甲苯(2×15mL)清洗，於減壓下，於40℃乾燥之，獲得99.78面積%之HPLC純度及藉由對掌性HPLC之99.56面積%之對映體純度之生成物[9](64.79g,265.2mmol)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.34-7.26(m,5H),6.51(brs,1H),4.86(d,J=15.5Hz,1H),3.99(d,J=15.5Hz,1H),3.27(q,J=7.5Hz,1H),3.24-3.20(m,1H),3.15(ddt,J=10.0,8.1,2.3Hz,1H),2.05(ddd,J=13.3,6.8,2.5Hz,1H),2.01(dt,J=13.3,8.6Hz,1H),1.29(d,J=7.5Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ 174.2,169.8,136.4,128.8(2C),128.3(2C),127.8,65.8,55.8,44.5,38.3,30.7,9.8.
LC-MS：m/z=245[M+H]+
[實施例31]SR-MDBN(化合物[10])之製造
於-5℃至0℃之溫度，於乾燥四氫呋喃(374mL)中滴下氫化鋁鋰之四氫呋喃/甲苯(2.4：1)溶液(15重量%，217.5mL,193.55g,765mmol)。攪拌10分鐘後滴下三甲基氯矽烷(83.11g,97.1mL,765mmol)，邊將溫度維持於-5℃至0℃邊將混合物攪拌10分鐘。接著，滴下化合物[9](74.8g,306.2mmol)之乾燥四氫呋喃溶液(748mL)。30分鐘後停止冷卻，將反應混合物於45℃至50℃加熱。將反應混合物攪 拌2小時後另於45℃至50℃滴下氫化鋁鋰之四氫呋喃/甲苯(2.4：1)溶液(15重量%，87mL,77.4g,306.2mmol)。攪拌18小時後另於45℃至50℃滴下氫化鋁鋰之四氫呋喃/甲苯(2.4：1)溶液(15重量%，43.5mL,38.7g,153mmol)，將獲得之混合物於同溫度攪拌19小時。
將反應混合物於0℃冷卻後滴下水(46.5mL)。於獲得之漿體中添加四氫呋喃(500mL)。接著，添加氫氧化鈉水溶液(15重量%，46.5mL,6.98g,174mmol)，另於懸濁液中添加水(139.5mL)。將混合物作成室溫後添加矽藻土(註冊商標)濾助劑及硫酸鈉(60g)。繼續攪拌15分鐘。將固體通過矽藻土(註冊商標)濾助劑之床，過濾除去。濾餅以四氫呋喃(4×250mL)洗淨，將濾液減壓濃縮之，獲得92.37面積%之HPLC純度及藉由對掌性GC之99.45面積%之對映體純度之生成物[10](64.71g,299.1mmol)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.33-7.27(m,4H),7.23-7.19(m,1H),3.62(d,J=13.1Hz,1H),3.58(d,J=13.0Hz,1H),3.20(dd,J=7.5,6.5Hz,1H),2.95(s,2H),2.82(dd,J=7.7,6.7Hz,2H),2.66(dd,J=6.5,5.5Hz,1H),2.39(pd,J=7.1,5.4Hz,1H),2.17(dt,J=13.1,7.5Hz,1H),1.76(dt,J=13.4,6.8Hz,1H),1.12(d,J=7.0Hz,3H),1.68(brs,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ 139.2,128.7,128.4,126.9,75.7,57.8,55.7,48.9,45.6,35.9,35.8,15.6.
LC-MS：m/z=217[M+H]+
[實施例32](3S,4R)-1-苯甲基-3-甲基-1,6- 二氮雜螺[3.4]辛烷草酸鹽(化合物[11-2])之製造
於化合物[10](0.180g)之四氫呋喃(2.0mL)溶液中滴下草酸(0.082g)之四氫呋喃(1.5mL)溶液。
濾取形成之析出物，減壓乾燥之，獲得化合物[11-2](0.204g)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 7.33-7.27(m,4H),7.26-7.21(m,1H),3.74(d,J=13.0Hz,1H),3.52(d,J=13.0Hz,1H),3.29(d,J=12.7Hz,1H),3.24(ddd,J=11.4,7.8,5.5Hz,1H),3.16-3.09(m,2H),3.02(d,J=12.7Hz,1H),2.68(dd,J=6.7,3.8Hz,1H),2.36-2.27(m,1H),2.03(ddd,J=12.9,7.2,5.5Hz,1H),1.16(d,J=7.1Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ 164.2,137.8,128.4,128.2,126.9,73.6,56.2,53.7,46.1,43.5,34.6,30.2,15.9.
[實施例33](3S,4R)-1-苯甲基-3-甲基-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷半草酸鹽(化合物[11-3])之製造
步驟1
將化合物[10](52.47g,218.3mmol)溶解於2-丙醇(367mL)中，混合物於60℃加熱。邊將溫度維持在60℃邊歷時2小時滴下草酸(9.83g,109.1mmol)之2-丙醇(157mL)溶液。滴下完成後將混合物於60℃攪拌25分鐘後將化合物[11-3]之結晶作為種晶添加。
另於60℃攪拌35分鐘後將形成之懸濁液於同溫度過濾之，於20℃至25℃將固體以2-丙醇(2×25mL)洗淨。生成物於減壓下，於40℃乾燥之，獲得99.12面積%之HPLC純度及藉由對掌性HPLC之99.6面積%之對映體純度之化合物[11-3](48.65g,186.14mmol)。
1H NMR(600MHz,D2O)δ 7.45-7.36(m,5H),3.76(d,J=12.2Hz,1H),3.71(d,J=12.2Hz,1H),3.52(d,J=13.2Hz,1H),3.42(t,J=7.9Hz,1H),3.33(ddd,J=12.5,7.8,5.0Hz,1H),3.27-3.20(m,2H),2.86(dd,J=7.7,4.9Hz,1H),2.48(ddt,J=11.7,9.4,7.9Hz,2H),2.24(ddd,J=13.5,6.9,5.0Hz,1H),1.17(d,J=7.2Hz,3H).
13C NMR(151MHz,D2O)δ 176.25,138.73,132.28(2C),131.62(2C),130.73,76.91,58.99,57.34,48.48,46.69,37.54,34.33,17.38.
步驟2A
(3S,4R)-1-苯甲基-3-甲基-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷半草酸鹽(化合物[11-3])之漿體攪拌
於20℃至25℃，將半草酸鹽[11-3](48.5g,185.6mmol)於水及2-丙醇之混合液(1：24，303mL)中攪拌5小時。混合物於-5℃至0℃冷卻，攪拌1小時。
將懸濁液於0℃過濾之，以經冷卻之2-丙醇(2×8mL)洗淨。將固體於40℃減壓乾燥，獲得99.50面積%之HPLC純度及藉由對掌性GC之99.93面積%之對映體純度之生成物[11-3](45.95g,175.8mmol)。
步驟2B
(3S,4R)-1-苯甲基-3-甲基-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷半草酸鹽(化合物[11-3])之再結晶
於回流溫度，將半草酸鹽[11-3](5g,19.1mmol)溶解於2-丙醇(34mL)及水(0.75mL)之混合物中。完全溶解後蒸餾除去溶劑至容積之一半。添加2-丙醇(20mL)後蒸餾除去溶劑。將此操作重複進行二次，於0至5℃將混合物於2-丙醇(15mL)中攪拌1小時。將生成物過濾之，以2-丙醇(1.5mL)洗淨二次。將固體於40℃減壓乾燥，獲得再結晶生成物[11-3](4.755g,18.2mmol)。
[實施例34]
(A)SR-MDBP(化合物[13])之製造
於化合物[11-3](5.00g,19.1mmol)、CPPY[12](2.95g,19.2mmol)、水(20mL)及2-丙醇(25mL)之混合物中添加磷酸鉀(8.12g,38.3mmol)。將反應混合物於75℃攪拌4.5小時，於30℃冷卻之。
除去水層，將獲得之粗SR-MDBP[13]之2-丙醇水溶液作為100%收率，於下一步驟使用。
(B)SR-MDBP(化合物[13])之製造
以下述之其他方法製造化合物[13]。於化合物[11-3](10.0g,38.3mmol)、CPPY[12](5.91g,38.5mmol)、水(40mL)及2-丙醇(50mL)之混合物中加入磷酸鉀(8.12g,38.3mmol)及氫氧化鉀(5.01g,40.2mmol)之45%水溶液。反應混合物於75℃攪拌18小時，冷卻至40℃。
除去水層，將獲得之粗製SR-MDBP[13]之水性2-丙醇溶液假設為收率100%，於下一步驟使用。
[實施例35]
(A)SR-MDOP(化合物[14])之製造
於粗SR-MDBP[13](19.1mmol)之2-丙醇水溶液中連續添加精製水(15mL)，甲酸(3.61mL,95.7mmol)及5%鈀碳(0.67g，水分含量53重量%)。反應混合物於55℃攪拌15小時。
將反應混合物於室溫冷卻，過濾除去鈀碳，以2-丙醇及水之混合液(9：1,12mL)清洗。於收集之濾液中添加氫氧化鈉水溶液(8M,15mL)，氯化鈉(7.5g)、2-丙醇(15mL)及甲苯(55mL)。將層分離，有機層以鹽水(20重量%，10mL)洗淨，濃縮之。殘渣(25g)以甲苯及2-丙醇之混合液(1：1,35mL)稀釋、過濾之。獲得之溶液於50℃濃縮，獲得殘渣(至25g)。重複進行將添加甲苯(35mL)後於50℃濃縮，獲得殘渣(至25g)之操作2次，形成固體。
於濃縮漿體(至25g)中添加甲苯，將漿體之總重量作成48g。將漿體於4℃維持16小時後於0℃攪拌30分鐘。將漿體過濾之，濾餅以甲苯(14mL)洗淨。將固體於50℃減壓乾燥，獲得SR-MDOP[14](4.21g,17.3mmol)。
(B)SR-MDOP(化合物[14])之製造
以下述之其他方法製造化合物[14]。於粗製SR-MDBP[13](76.5mmol)之水性2-丙醇溶液中加入精製水(77mL)、甲酸(11.5mL,306mmol)，接著加入鈀矽膠(Pd含量0.20mmol/g,3.8g,0.765mmol)。將反應混合物於55℃攪拌22小時。
將反應混合物冷卻至室溫，將鈀矽膠過濾之，以2-丙醇及水之混合液(9：1,60mL)清洗。於收集之濾液中加入水性氫氧化鈉(8M，57mL)、氯化鈉(29.1g)及甲苯(199mL)。將層分離，有機層以飽和食鹽水(20重量%，38mL)洗淨、濃縮之。殘渣(70g)以甲苯與2-丙醇之混合液(1：1,140mL)稀釋，濃縮之。殘渣(100g)以甲苯與2-丙醇之混合液(1：1,140mL)稀釋，過濾之。將獲得之溶液濃縮。殘渣(80g)以甲苯(140mL)稀釋，濃縮至看到析出。將混合物於50℃攪拌1小時，濃縮至殘渣為120g。將殘渣以甲苯(140mL)稀釋，濃縮至殘渣為120g，以甲苯(92mL)稀釋。於4℃將漿體保持4日後於0℃攪拌90分鐘。將漿體過濾之，濾餅以甲苯(50mL)洗淨。將固體於減壓下，於50℃乾燥之，獲得SR-MDOP[14](17.3g,71.1mmol)。
[實施例36]SR-ZMDB-OX(化合物[29])之製造
於氮氣大氣下，於50℃，於草酸(2.84g,31.4mmol)之四氫呋喃(50mL)攪拌溶液中滴下SR-ZMDB[28](10.0g,28.5mmol)(化合物[28]為藉由從實施例42至50之方法合成)之四氫呋喃(40mL)及甲苯(10mL)之溶液。於添加約50%之SR-ZMDB[28]時於反應混合物中添加化合物[29](5mg)作為種晶，將剩下的添加完成。獲得之混合物於50℃攪拌30分鐘，以四氫呋喃(20mL)稀釋，於20℃冷卻之。另，添加四氫呋喃(20mL)。於20℃繼續攪拌11小時。
將結晶化混合物於0℃攪拌1小時，濾取析出之固體。將獲得之固體以經冷卻之四氫呋喃(40mL)洗淨。將固體於30℃減壓乾燥之，獲得化合物[29](11.1g,25.2mmol)。
1H-NMR(D2O，內部標準d4-TMSP)δ 7.71-7.05(m,10H),5.30-4.98(m,2H),4.56-1.98(m,11H),1.28-0.98(m,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ 164.2,154.2,153.9,136.6,136.5,133.2,132.7,130.0,129.8,128.8,128.7,128.5,128.4,128.2,127.9,127.6,73.6,73.4,66.1,65.6,57.6,55.5,55.1,52.6,52.4,51.7,51.2,37.3,36.5,35.5,34.6,15.2,15.0.
元素分析：C 65.5重量%,H 6.3重量%及N 6.3重量%
理論值：C 65.4重量%,H 6.4重量%及N 6.4重量%
[實施例37](3S,4R)-3-甲基-1,6-二氮雜螺 [3.4]辛烷草酸鹽(化合物[30-1])之製造
於30℃，將SR-ZMDB-OX[29](50mg,0.11mmol)及10%鈀碳(5mg，水分含量53.4重量%)之水(1mL)及2-甲基丙烷-2-醇(1mL)漿體以氫(3巴)處理2小時。
將氫大氣置換為氬大氣，將混合物使用水(0.5mL)，以矽藻土(註冊商標)過濾之。將收集之濾液濃縮，減壓乾燥，獲得化合物[30-1](24mg,0.11mmol)。
1H NMR(600MHz,D2O，內部標準d4-TMSP)δ 4.17(dd,J=10.7,8.8Hz,1H),3.99(dd,J=14.2,1.4Hz,1H),3.73(d,J=14.2Hz,1H),3.65(dd,J=10.7,6.9Hz,1H),3.58(ddd,J=12.7,8.7,4.2Hz,1H),3.48(ddd,J=12.2,9.8,7.1Hz,1H),3.17(dqd,J=8.8,7.3Hz,6.9Hz,1H),2.84(dddd,J=15.1,7.2,4.2,1.4Hz,1H),2.50(dt,J=15.0,9.3Hz,1H),1.29(d,J=7.3Hz,3H).
13C NMR(151MHz,D2O)δ 175.9,78.0,51.6,51.1,46.7,37.8,37.4,16.6.
[實施例38](3S,4R)-3-甲基-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷草酸鹽(化合物[30-1])之製造
步驟1
於50℃，將SR-ZMDB[28](350mg,1.00mmol)及10%鈀碳(35mg，水分含量53.4重量%)之乙醇(3mL)中之混合物以氫(3巴)處理2小時。
步驟2
將氫氣大氣置換為氬氣大氣。將源自步驟1之反應混合物使用乙醇(0.75mL)，以0.2μm PTFE針筒過濾器，過濾，於攪拌下滴入草酸(100mg,1.10mmol)之乙醇(0.75mL)溶液中。將獲得之混合物以5分鐘昇溫至50℃至60℃，於20℃攪拌20小時。
將混合物過濾之，收集之固體以乙醇(0.30mL)洗淨，於50℃減壓乾燥，獲得化合物[30-1](205mg,0.947mmol)。
1H NMR(600MHz,D2O，內部標準d4-TMSP)δ 4.17(dd,J=10.7,8.8Hz,1H),3.99(dd,J=14.2,1.4Hz,1H),3.73(d, J=14.2Hz,1H),3.65(dd,J=10.7,6.9Hz,1H),3.58(ddd,J=12.7,8.7,4.2Hz,1H),3.48(ddd,J=12.2,9.8,7.1Hz,1H),3.17(dqd,J=8.8,7.3Hz,6.9Hz,1H),2.84(dddd,J=15.1,7.2,4.2,1.4Hz,1H),2.50(dt,J=15.0,9.3Hz,1H),1.29(d,J=7.3Hz,3H).
13C NMR(151MHz,D2O)δ 175.9,78.0,51.6,51.1,46.7,37.8,37.4,16.6.
[實施例39](3S,4R)-3-甲基-1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷二琥珀酸鹽(化合物[30-2])之製造
步驟1
將SR-ZMDB[28](5.38kg,15.4mol)溶解於無水乙醇(31.6kg)。添加10%鈀碳(0.248kg)，接著添加冰乙酸(2.29kg,38.1mol)及水(0.284kg)。進行數次排出-氮氣吹洗，將反應裝置系惰性化後應用氫氣(2.8至3.1巴)18小時。
將壓開放，反應容器以氮氣吹洗。觸媒以經乙醇飽和之矽藻土(註冊商標)濾助劑濾別。濾餅以乙醇(10kg)洗淨。 將濾液從30L減壓濃縮至35L，獲得粗生成物[31]。
步驟2
將琥珀酸(4.261kg,36.08mol)溶解於無水乙醇(49.7kg)。添加源自步驟1之粗生成物[31]約5%。於生成物開始析出時(有或無種晶)添加剩下之濃縮物。將混合物於20℃至25℃攪拌1小時後於-2℃至2℃攪拌2小時。
濾取生成物，以經冷卻之乙醇(2×13.7kg)洗淨。將生成物減壓乾燥，獲得99.3面積%之HPLC純度之化合物[30-2](5.143kg,14.19mol)。
1H NMR(600MHz,D2O，內部標準d4-TMSP)δ 4.18(dd,J=10.7,8.9Hz,1H),3.97(dd,J=14.3,1.4Hz,1H),3.74(d,J=14.3Hz,1H),3.64(dd,J=10.8,6.8Hz,1H),3.58(ddd,J=12.6,8.6,4.2Hz,1H),3.47(ddd,J=12.3,9.9,7.1Hz,1H),3.15(ddd,J=8.9,7.3,6.8Hz,1H),2.84(dddd,J=15.1,7.1,4.3,1.4Hz,1H),2.56-2.47(m,9H),1.28(d,J=7.3Hz,3H).
13C NMR(151MHz,D2O)δ 182.8,78.0,51.6,51.1,46.8,37.8,37.6,34.3,16.6.
[實施例40]SR-MDOP(化合物[14])之製造
將CPPY[12](1.697kg,11.05mol)及化合物[30-2](4.000kg,11.04mol)混合，添加經溶融之2-甲基丙烷-2-醇(13.0kg)。將獲得之漿體昇溫至28℃。添加磷酸鉀(4.92kg,23.2mol)之水(13.0kg)溶液，接著添加氫氧化鉀水溶液(45重量%，5.5kg,44mol)。將反應混合物於40℃至50℃攪拌22小時。
添加甲苯(16L)，將反應混合物之溫度下降為20℃至30℃。有機層以鹽水(飽和，12.2kg)及水(4.1kg)之混合物洗淨。有機層減壓濃縮為16L以下之容積。於反應容器中添加2-甲基丙烷-2-醇(7.42kg)及甲苯(8L)，將混合物減壓濃縮為16L以下之容積。於殘渣中添加2-甲基丙烷-2-醇(9.04kg)及甲苯(10L)。將混合物於35℃至40℃過濾之，將溶液減壓濃縮為16L以下之容積。將殘渣於45℃至50℃加熱，添加甲苯(16L)。混合物於45℃至50℃攪拌1小時後減壓濃縮為16L以下之容積。於漿體中添加甲苯(16L)，於0℃至5℃攪拌1小時以上。
濾取形成之析出物，將濾餅以甲苯(8L)及庚烷(8L)洗淨。將固體於50℃減壓乾燥20小時，獲得95.25%之HPLC純度之SR-MDOP[14](2.445kg,10.05mol)。
[實施例41]化合物[17]之製造
將化合物[14](2.38kg,9.78mol)以乙腈(22.4kg)懸濁。添加三乙胺(98.8g,0.976mol)，將漿體於45℃至55℃加熱。將DPCN[18](1.68kg,10.3mol)之乙腈(13.4kg)溶液另使用乙腈(2.2kg)，以1小時添加。將反應混合物於45℃至55℃攪拌2.5小時。
於反應混合物中填充乙醇(2L)，減壓濃縮為24L以下之容積。於殘渣中添加乙醇(24L)，將溶液於35℃至40℃加熱。獲得之溶液使用乙醇(2L)，通過細濾器，除塵過濾之。將獲得之透明溶液減壓濃縮為24L以下之容積。於獲得之漿體中添加乙醇(24L)。將漿體減壓濃縮為24L以下之容積。於漿體中添加乙醇(4L)。將漿體減壓濃縮為19L之容積。將結晶化混合物於0℃至10℃攪拌2小時。
濾取形成之析出物，將濾餅以乙醇(10L)洗淨。將生成物減壓乾燥20小時，獲得99.85%之HPLC純度之化合物[17](3.11kg,8.73mol)之乙醇合物。
於化合物[17](3.10kg)之乙醇合物中添加丁烷-1-醇(43.7kg)。將混合物於90℃至95℃昇溫，攪拌2小時。將溶液於70℃至72℃，以1小時冷卻，添加化合物[17](14.6g,47.0mmol)作為種晶，以12小時冷卻為8℃。
濾取形成之析出物，將濾餅以丁烷-1-醇(5.2kg)及乙酸 乙酯(6L)洗淨。將固體於55℃至65℃減壓乾燥22小時，獲得99.91面積%之HPLC純度之化合物[17](2.46kg,7.93mol)。
[實施例42]S-MABB-HC(化合物[36])之製造
步驟1
於氮氣大氣下，於室溫，於水(175mL)中添加S-BAPO[37](35.0g,212mmol)。於室溫，於該懸濁液中添加甲苯(53mL)及碳酸鉀(32.2g,233mmol)。於室溫，於該溶液中滴下TBBA(434.4g,223mmol)，使用之滴下漏斗以甲苯(17mL)洗淨，將洗淨液添加於反應混合液中。將反應混合液於65℃攪拌21小時後於室溫冷卻。於反應混合液中加入甲苯(105mL)，攪拌後分取有機層。獲得之有機層以水(175mL)洗淨後將水層排出，於減壓下蒸餾除去有機層之溶劑。於該濃縮殘渣中加入甲苯(105mL)，重複進行濃縮之操作3次後獲得S-BBMO[38]之甲苯溶液(74.0g，相當於212mmol)。將獲得之S-BBMO之甲苯溶液作為收率100 %，於下一步驟使用。
將以相同方法合成之S-BBMO[38]粗生成物濃縮乾固之，測定NMR及MS。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.36-7.13(5H,m),4.26(1H,dd,J=6.8,3.9Hz),3.72(2H,dd,J=14.2,6.8Hz),3.47-3.38(1H,m),3.30-3.08(3H,m),2.79(1H,sext,J=6.8Hz),1.35(9H,s),0.96(3H,d,J=6.8Hz).
MS：m/z=280[M+H]+
步驟2
於氮氣大氣下，於室溫，於S-BBMO[38]之甲苯溶液(74.0g,212mmol)中依序添加甲苯(200mL)、四氫呋喃(35mL)及三乙胺(25.7g,254mmol)。於0℃，於該混合液中滴下甲磺醯氯(26.7g,233mmol)，使用之滴下漏斗以甲苯(10mL)洗淨，將洗淨液添加於反應混合液中。將反應混合液於室溫攪拌2小時，另於65℃攪拌22小時後冷卻至室溫。反應混合液中加入碳酸氫鈉水(105mL)，攪拌後分取有機層。獲得之有機層以水(105mL)洗淨後將水層排出，於減壓下蒸餾除去有機層之溶劑。於該濃縮殘渣中加入甲苯(105mL)，重複進行濃縮操作3次後獲得R-BCAB[39]之甲苯溶液(75.3g，相當於212mmol)。將獲得之R-BCAB之 甲苯溶液作為收率100%，於下一步驟使用。
將以相同方法合成之R-BCAB粗生成物濃縮乾固，測定NMR及MS。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.28-7.11(5H,m),4.24-4.11(1H,m),3.80(2H,d,J=3.6Hz),3.24(2H,d,J=3.6Hz),2.98-2.78(2H,m),1.46-1.37(12H,m).
MS：m/z=298[M+H]+
步驟3
於氮氣大氣下，於室溫，於R-BCAB[39]之甲苯溶液(75.3g,212mmol)中添加四氫呋喃(88.0mL)及1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(42.0mL)。於0℃，於該溶液中滴下雙(三甲基矽基)胺化鋰/四氫呋喃溶液(195mL,233mmol)，使用之滴下漏斗以四氫呋喃(17.0mL)洗淨，將洗淨液添加於反應混合液中。將反應混合液於0℃攪拌1小時後加溫至室溫。於反應混合液中加入水(175mL)及甲苯(175mL)，攪拌後分取有機層。獲得之有機層依序以氯化銨水溶液(175mL)及水(175mL)洗淨後於減壓下蒸餾除去有機層之溶劑。於該濃縮殘渣中加入乙酸乙酯(175mL)，重複進行濃縮操作3次，獲得S-MABB[40]之乙酸乙酯溶液(66.5g，相當於212mmol)。將獲得之S-MABB 之乙酸乙酯溶液作為收率100%，於下一步驟使用。
將以相同方法合成之S-MABB[40]粗生成物濃縮乾固之，測定NMR及MS。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.28-7.25(10H,m),3.75(1H,d,J=12.7Hz),3.68(1H,d,J=1.4Hz),3.66(1H,d,J=6.7Hz),3.46(2H,d,J=12.7Hz),3.30-3.17(2H,m),2.95(1H,dd,J=6.2,1.2Hz),2.77(1H,dd,J=6.1,2.2Hz),2.65-2.55(1H,m),2.48-2.40(2H,m),1.35(9H,s),1.35(9H,s),1.12(3H,d,J=7.2Hz),1.09(3H,d,J=6.2Hz).
MS：m/z=262[M+H]+
步驟4
於氮氣大氣下，於S-MABB[40]之乙酸乙酯溶液(66.5g,相當於212mmol)中加入乙酸乙酯(175mL)及活性碳(3.5g)，於室溫攪拌2小時。過濾除去活性碳，過濾殘渣以乙酸乙酯(175mL)洗淨，將洗淨液添加於濾液中。於0℃，於該溶液中添加以與本法相同之方法預先調製之S-MABB-HC之結晶(17.5mg)後於0℃滴下4M鹽酸/乙酸乙酯溶液(53.0mL,212mmol)。將反應混合液於0℃攪拌17時間後濾取析出之固體，獲得之固體以乙酸乙酯(70mL)洗淨。將獲得之濕固體於減壓下乾燥之，獲得S-MABB-HC[36] (48.3g,162mmol)，收率76.4%。
測定以相同方法合成之S-MABB-HC[36]之NMR、MS及C1含量。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.08(1H,br s),10.94(1H,br s),7.52-7.42(10H,m),5.34(1H,t,J=8.4Hz),4.90(1H,br s),4.45-4.10(5H,m),3.92-3.49(3H,br m),3.10-2.73(2H,br m),1.35(9H,s),1.29(9H,s),1.24(3H,d,J=6.7Hz),1.17(3H,d,J=7.4Hz).
MS：m/z=262[M+H-HCl]+
Cl含量(離子層析法)：11.9%(理論值：11.9%)
[實施例43]S-MACB-HC(化合物[41])之製造
於氮氣大氣下，於室溫，於S-MABB-HC[36](5.0g,16.8mmol)之甲醇(15.0mL)溶液中添加5%鈀碳(川研精密化學公司製造PH型，含水54.1%，1.0g)。將反應容器以氫氣置換，於氫氣壓0.4MPa，於室溫攪拌12小時後將反應容器以氮氣置換，過濾除去5%鈀碳。將反應容器與5%鈀碳以甲醇(10mL)洗淨。將洗淨液添加於濾液中，獲得S-MACB-HC[41]之甲醇溶液(24.8g，相當於16.8mmol)。將獲得之S-MACB-HC[41]之甲醇溶液作為收率100%，於下 一步驟使用。
將以相同方法合成之S-MACB-HC[41]粗生成物濃縮乾固之，測定NMR及MS。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.60(br s,1H),4.97(d,1H,J=9.2Hz),4.61(d,1H,J=8.4Hz),4.01(dd,1H,J=10.0,8.4Hz),3.78-3.74(m,1H),3.54(dd,1H,J=9.6,8.4Hz),3.35(dd,1H,J=10.0,6.0Hz),3.15-3.03(m,1H),3.00-2.88(m,1H),1.49(s,9H),1.47(s,9H),1.22(d,3H,J=6.8Hz),1.14(d,3H,J=7.2Hz).
MS：m/z=172[M+H]+(游離體)
[實施例44]S-ZMAB(化合物[42])之製造
於氮氣大氣下，於室溫，於S-MACB-HC[41]之甲醇溶液(24.8g，相當於16.8mmol)中滴下N,N-二異丙基乙胺(4.8g,36.9mmol)，使用之滴下漏斗以四氫呋喃(2.5mL)洗淨，將洗淨液添加於反應混合液中。於0℃，於該反應混合液中滴下氯甲酸苯甲酯(3.0g,17.6mmol)，使用之滴下漏斗以四氫呋喃(2.5mL)洗淨，將洗淨液添加於反應混合液中。反應混合液於0℃攪拌1小時後於減壓下蒸餾除去溶劑。於獲得之濃縮殘渣中加入甲苯(25.0mL)及檸檬酸水(25.0mL)，攪拌後分取有機層。獲得之有機層依序以碳酸 氫鈉水(25.0mL)及水(25.0mL)洗淨，於減壓下蒸餾除去有機層之溶劑。於該濃縮殘渣中加入甲苯(15.0mL)，重複進行濃縮操作2次。濃縮完成後獲得S-ZMAB[42]之甲苯溶液(6.9g，相當於16.8mmol)。將獲得之S-ZMAB[42]之甲苯溶液作為收率100%，於下一步驟使用。
將以相同方法合成之S-ZMAB[42]粗生成物濃縮乾固之，測定NMR及MS。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.28(m,10H),5.16-5.04(m,4H),4.60(d,1H,J=9.2Hz),4.18-4.12(m,2H),4.04(t,1H,J=8.6Hz),3.66(dd,1H,J=7.6,7.2Hz),3.50(dd,1H,J=8.0,5.2Hz),3.05-2.94(m,1H),2.60-2.50(m,1H),1.43(br s,18H),1.33(d,3H,J=6.5Hz),1.15(d,3H,J=7.2Hz).
MS：m/z=328[M+Na]+
[實施例45]RS-ZMBB(化合物[43])之製造
於氮氣大氣下，於室溫，於S-ZMAB[42]之甲苯溶液(6.9g,16.8mmol)中添加四氫呋喃(15.0mL)。於-70℃，於該溶液中滴下雙(三甲基矽基)胺化鋰/四氫呋喃溶液(14.7mL,17.6mmol)。使用之滴下漏斗以四氫呋喃(2.5mL)洗淨，將洗淨液添加於反應混合液中。將反應混合液於-70℃攪拌6小時後於-70℃滴下以四氫呋喃(2.5mL)稀釋之 TBBA(3.4g,17.6mmol)。使用之滴下漏斗以四氫呋喃(2.5mL)洗淨，將洗淨液添加於反應混合液中。反應混合液於-70℃攪拌1小時後於室溫加溫之，添加氯化銨水(25mL)及甲苯(25mL)，攪拌後分取有機層。獲得之有機層依序以檸檬酸水(25mL)2次，碳酸氫鈉水(25mL)、水(25mL)洗淨後於減壓下蒸餾除去有機層之溶劑。於該濃縮殘渣中加入乙腈(15mL)，再次重複進行濃縮操作3次。於該濃縮殘渣中加入乙腈(15mL)及活性碳(0.25g)，於室溫攪拌2小時。過濾除去活性碳，將反應容器及過濾殘渣以乙腈(10mL)洗淨。合併濾液及洗淨液，於減壓下蒸餾除去溶劑，獲得RS-ZMBB[43]之乙腈溶液(13.2g，相當於16.8mmol)。將獲得之RS-ZMBB[43]之乙腈溶液作為收率100%，於下一步驟使用。
將以相同方法合成之RS-ZMBB[43]粗生成物濃縮乾固之，測定NMR及MS。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.38-7.29(m,5H),5.09-4.96(m,2H),3.91(t,0.4H,J=8.0Hz),3.79(t,0.6H,J=8.0Hz),3.55(t,0.4H,J=7.2Hz),3.46(t,0.6H,J=7.5Hz),3.14-3.04(m,1H),2.83-2.72(m,2H),1.38(br s,9H),1.37(br s,3.6H),1.34(br s,5.4H),1.12-1.09(m,3H).
MS：m/z=420[M+H]+
[實施例46]RS-ZMAA-DN‧2H2O(化合物[44])之製造
於氮氣大氣下，於室溫，於RS-ZMBB[43]之乙腈溶液(13.2g，相當於16.8mmol)中添加乙腈(15mL)。於室溫，於該溶液中添加對-甲苯磺酸一水合物(6.4g,33.6mmol)。將反應混合液於50℃攪拌12小時後冷卻至室溫，滴下水(7.5mL)。將該反應混合液冷卻至0℃後滴下4mol/L氫氧化鈉水溶液(17.6mL,70.5mmol)。於室溫攪拌1小時後於室溫滴下乙腈(75mL)，攪拌3小時。濾取析出之固體，獲得之固體依序以乙腈：水=4：1混合溶液(10mL)及乙腈(10mL)洗淨。將獲得之濕固體於減壓下乾燥之，獲得RS-ZMAA-DN‧2H2O[44](5.2g,13.4mmol)，收率85.4%。
測定以相同方法合成之RS-ZMAA-DN‧2H2O[44]之NMR、MS、Na含量及水分含量。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.32-7.22(m,5H),4.97(d,1H,J=12.7Hz),4.84(d,1H,J=12.7Hz),3.79(t,1H,J=8.0Hz),3.29(d,1H,J=14.8Hz),3.16-3.12(m,1H),2.17-2.09(m,2H),1.07(d,3H,J=6.9Hz).
MS：m/z=352[M+H]+(無水物)
Na含量(離子層析法)：13.3%(水分含量補正後)(理論值；13.1%)
水分含量(卡爾-費歇爾法)：9.8%(理論值；9.3%)
[實施例47]RS-ZMAA(化合物[45])之製造
於1mol/L鹽酸(180mL)中加入RS-ZMAA-DN‧2H2O[44](30g,77.5mmol)及乙腈(60mL)，於室溫攪拌約15分鐘。於該反應混合液中添加乙酸乙酯(240mL)，另攪拌後分取有機層。有機層以10%食鹽水(60mL)洗淨2次。於有機層中添加硫酸鎂(6g)，攪拌後將硫酸鎂過濾，過濾殘渣以乙酸乙酯(60mL)洗淨。合併濾液及洗淨液，於減壓下蒸餾除去溶劑。於該濃縮殘渣中加入四氫呋喃(240mL)，重複進行減壓濃縮操作3次。於該濃縮殘渣中加入四氫呋喃(60mL)，獲得RS-ZMAA[45]之四氫呋喃溶液。將獲得之RS-ZMAA[45]之四氫呋喃溶液作為收率100%，於下一步驟使用。
將以相同方法合成之RS-ZMAA[45]濃縮之，測定NMR及MS。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.35-7.28(m,5H),5.06-4.94(m,2H),3.86(dt,1H,J=48.4,7.9Hz),3.50(dt,1H,J=37.9,7.4Hz),3.16-3.02(br m,1H),2.91-2.77(br m,2H),1.08(d,3H,J=6.9Hz)
MS：m/z=308[M+H]+
[實施例48]RS-ZMOO(化合物[46])之製造
於氮氣大氣下，於RS-ZMAA[45]之四氫呋喃溶液(相當於25.8mmol)中加入四氫呋喃(50mL)，於0℃至5℃滴下三氟化硼二乙醚錯合物(4.40g)。滴下漏斗以四氫呋喃(5mL)洗淨，將洗淨液添加於反應混合液中。於反應混合液中，於0℃至5℃滴下1.2mol/L硼烷-四氫呋喃錯合物(43.0mL)，於0℃至5℃攪拌約30分鐘後於室溫另攪拌整晚。於0℃至5℃，於反應混合液中滴下1.2mol/L硼烷-四氫呋喃錯合物(21.1mL)，於室溫攪拌整晚。攪拌後於0℃至15℃，於反應混合液中滴下水(40mL)。於0℃至15℃，於反應混合液中添加碳酸氫鈉(5.42g)，將附著於容器之碳酸氫鈉以水(10mL)洗淨，將洗淨液添加於反應混合液中。反應混合液於室溫攪拌2小時後加入甲苯(50mL)，另攪拌之。分取有機層。獲得之有機層依序以10%食鹽水20mL1次、5%碳酸氫鈉水(20mL)與10%食鹽水(20mL)之混合溶液3次、5%硫酸氫鉀水溶液(10mL)與10%食鹽水(10mL)之混合溶液1次、10%食鹽水(20mL)2次洗淨。於有機層中添加硫酸鎂(8.9g)，攪拌後將硫酸鎂過濾，過濾殘渣以甲苯(20mL)洗淨。將該洗淨液添加於濾液後於減壓下蒸餾除去濾液之溶劑。於濃縮殘渣中加入甲苯(80mL)，減壓濃縮，加入甲苯(15mL)，獲得RS-ZMOO[46]之甲苯溶液。將獲得之RS-ZMOO[46]之甲苯溶液作為收率100%， 於下一步驟使用。
將以相同方法合成之RS-ZMOO[46]濃縮，測定NMR及MS。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.39-7.30(m,5H),5.10(s,2H),4.15-4.01(br m,2H),3.83-3.73(br m,3H),3.48(dd,1H,J=8.3,6.4Hz),2.59-2.50(br m,1H),2.46-2.40(br m,1H),2.07-1.99(m,1H),1.14(d,3H,J=7.2Hz)
MS：m/z=280[M+H]+
[實施例49]RS-ZMSS(化合物[47])之製造
於氮氣大氣下，於RS-ZMOO[46]之甲苯溶液(相當於23.7mmol)中加入甲苯(55mL)，於-10℃至10℃滴下三乙胺(5.27g)，滴下漏斗以甲苯(1.8mL)洗淨，將洗淨液添加於反應混合液中。於該反應混合液中，於-10℃至10℃滴下甲磺醯氯(5.69g)，滴下漏斗以甲苯(1.8mL)洗淨，將洗淨液合併於反應混合液中。將反應混合液於0℃至10℃攪拌約2小時後於0℃至20℃滴下水(28mL)。將反應混合液於0℃至20℃攪拌約30分鐘後分取有機層。獲得之有機層以10%食鹽水(18mL)洗淨2次。於獲得之有機層中添加硫酸鎂(2.75g)，攪拌後將硫酸鎂過濾，將過濾殘渣以甲苯(18mL)洗淨。將洗淨液添加於濾液後於減壓下蒸餾除去濾液之溶 劑。於該濃縮殘渣中添加甲苯使成為約18mL，獲得RS-ZMSS[47]之甲苯溶液。將獲得之RS-ZMSS[47]之甲苯溶液作為收率100%，於下一步驟使用。
將以相同方法合成之RS-ZMSS[47]濃縮乾固，測定NMR及MS。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.37-7.27(br m,5H),5.10-4.98(m,2H),4.58-4.22(br m,4H),3.84(dt,1H,J=45.6,8.1Hz),3.48-3.33(br m,1H),3.17-3.10(m,6H),2.81-2.74(br m,1H),2.22-2.12(m,2H)
MS：m/z=436[M+H]+
[實施例50]SR-ZMDB(化合物[28])之製造
於氮氣大氣下，於RS-ZMSS[47]之甲苯溶液(相當於23.7mmol)中加入甲苯(55mL)，於室溫滴下苯甲胺(17.8g)，滴下漏斗以甲苯(9.2mL)洗淨，將洗淨液添加於反應混合液中。將該反應混合液於室溫攪拌約1小時，於55℃至65℃攪拌約3小時，接著，於70℃至80℃攪拌約6小時。將反應混合液冷卻至室溫後滴下10% NaCl(28mL)，於室溫攪拌約30分鐘。於反應混合液中添加甲苯(37mL)後攪拌之，分取有機層。獲得之有機層依序以10%食鹽水(18mL)與乙酸(2.84g)之溶液2次、10%食鹽水(11mL)1次 洗淨。於減壓下蒸餾除去有機層之溶劑至殘渣成為半量後於室溫，於濃縮殘渣中加入乙酸酐(1.45g)，攪拌約3小時。於室溫，於反應混合液中滴下硫酸氫鉀(3.87g)與水(92mL)之溶液，攪拌後分取水層。獲得之水層以甲苯(18mL)洗淨後於室溫，依序添加甲苯(73mL)及碳酸氫鈉(6.56g)，攪拌之。分取有機層，獲得之有機層以10%食鹽水(11mL)洗淨。於有機層中添加硫酸鎂(2.75g)，攪拌後將硫酸鎂過濾。過濾殘渣以甲苯(18mL)洗淨，合併濾液及洗淨液，於減壓下蒸餾除去溶劑。於濃縮殘渣中加入甲苯(44mL)，獲得SR-ZMDB[28]之甲苯溶液。將SR-ZMDB[28]之甲苯溶液作為收率100%，於下一步驟使用。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.20(m,10H),5.08(d,2H,J=23.6Hz),3.94(q,1H,J=7.9Hz),3.73-3.42(br m,2H),3.30-3.23(m,1H),3.05(dd,1H,J=19.7,9.5Hz),2.79(dt,1H,J=69.6,6.1Hz),2.57-2.32(br m,4H),1.96-1.89(m,1H),1.09(d,3H,J=6.9Hz)
MS：m/z=351[M+H]+
[產業上之利用可能性]
本發明相關之化合物作為用於製造化合物A(化合物[17])之合成中間體有用。又，本發明相關之製造方法係提供製造化學純度良好及光學純度安定之化合物A(化合物[17])之方法。另，本發明相關之製造方法由於可以良好的收率穩定地製造化合物A(化合物[17])，因此作為工業上的大規模合成法有用。本發明相關之化合物A(化合 物[17])之合成中間體的製造方法係提供製造化學純度良好及光學純度安定之為化合物A(化合物[17])中間體之RR-MDDO及SR-MDBN-DSU之方法。

Claims (43)

  1. 一種製造式[17]之化合物或其鹽之方法，該方法係使用式[13]之化合物或其鹽 該方法包含以下之步驟：(1)藉由從式[13]之化合物或其鹽除去苯甲基，獲得式[14]之化合物或其鹽之步驟 及(2)藉由將式[14]之化合物或其鹽進行氰基乙醯基化，獲得式[17]之化合物或其鹽之步驟。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，該方法又包含藉由將式[10]之化合物或該化合物之與有機酸之鹽 與式[12]之化合物進行反應 而獲得式[13]之化合物或其鹽之步驟。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之方法，該方法包含藉由於式[10]之化合物中添加有機酸，獲得式[10]化合物之與有機酸之鹽之步驟。
  4. 如申請專利範圍第2項或第3項所述之方法，該化合物之與有機酸之鹽為二琥珀酸鹽、草酸鹽或半草酸鹽。
  5. 如申請專利範圍第2項或第3項所述之方法，其中，該化合物之與有機酸之鹽為半草酸鹽。
  6. 如申請專利範圍第2項至第5項中任一項所述之方法，該方法又包含藉由將式[9]之化合物進行還原， 獲得式[10]之化合物或該化合物之與有機酸之鹽之步驟。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之方法，其中，該還原係在酸及氫化鋁鋰存在下進行。
  8. 如申請專利範圍第6項或第7項所述之方法，該方法又包含藉由從式[8a]之化合物 (式中，R 1為C 1-4烷基或苯甲基)除去鄰苯二甲醯基，獲得式[9]之化合物之步驟。
  9. 如申請專利範圍第6項或第7項所述之方法，該方法又包含藉由從式[16a]之化合物 (式中，R 1為C 1-4烷基或苯甲基)除去甲醯基，獲得式[9]之化合物之步驟。
  10. 如申請專利範圍第8項所述之方法，該方法又包含將式[7]之化合物 與鄰苯二醯亞胺鉀進行反應後藉由酯化，獲得式[8a]之化合物之步驟。
  11. 如申請專利範圍第9項所述之方法，該方法又包含將式[7]之化合物 與二甲醯胺鈉進行反應後藉由酯化，獲得式[16a]之化合物之步驟。
  12. 如申請專利範圍第10項或第11項所述之方法，該方法又包含藉由將式[6]之化合物 與鹼進行反應，獲得式[7]之化合物之步驟。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之方法，其中，該鹼為六甲基二矽胺基鋰。
  14. 如申請專利範圍第6項所述之方法，該方法又包含藉 由將式[27a]之化合物 (式中，R 2及R 3各自獨立地為甲基、乙基或苯甲基)進行環化，獲得式[9]之化合物之步驟。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之方法，該方法又包含藉由將式[26a]之化合物或其鹽 (式中，R 2及R 3與上述者同意義)與式[5]之化合物 於鹼存在下進行反應，獲得式[27a]之化合物之步驟。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之方法，該方法又包含藉由將式[4]之化合物 與氯化劑進行反應，獲得式[5]之化合物之步驟。
  17. 如申請專利範圍第15項或第16項所述之方法，該方法又包含藉由將式[25a]之化合物或其鹽 (式中，R 2及R 3與上述者同意義)與苯甲醛進行反應，獲得式[26a]之化合物或其鹽之步驟。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之方法，該方法又包含藉由將式[24a]之化合物或其鹽 (式中，R 2與上述者同意義)進行酯化，獲得式[25a]之化合物或其鹽之步驟。
  19. 一種製造化合物之方法，為使用式[31]之化合物或該化合物之與有機酸之鹽 製造式[17]之化合物或其鹽之方法， 為包含以下步驟之方法：(1)藉由將式[31]之化合物或該化合物之與有機酸之鹽與式[12]之化合物或其鹽 進行反應，獲得式[14]之化合物或其鹽之步驟 及(2)藉由將式[14]之化合物或其鹽進行氰基乙醯基化，獲得式[17]之化合物或其鹽之步驟。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之方法，該方法又包含藉 由於式[31]之化合物中添加有機酸，獲得式[31]之化合物之與有機酸之鹽之步驟。
  21. 如申請專利範圍第19項或第20項所述之方法，該化合物之與有機酸之鹽為二琥珀酸鹽或草酸鹽。
  22. 如申請專利範圍第19項、第20項或第21項中任一項所述之方法，該方法又包含從式[28]之化合物或該化合物之與有機酸之鹽 獲得式[31]之化合物或該化合物之與有機酸之鹽之步驟。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之方法，該方法又包含藉由於式[28]之化合物中添加有機酸，獲得式[28]之化合物之與有機酸之鹽之步驟。
  24. 如申請專利範圍第22項或第23項所述之方法，該式[28]之化合物之與有機酸之鹽為草酸鹽。
  25. 一種式[13]之化合物或其鹽，
  26. 一種式[10]之化合物或該化合物之與有機酸之鹽，
  27. 如申請專利範圍第26項所述之鹽，其中，該化合物之與有機酸之鹽為二琥珀酸鹽、草酸鹽或半草酸鹽。
  28. 如申請專利範圍第26項所述之鹽，其中，該化合物之與有機酸之鹽為半草酸鹽。
  29. 一種結晶，為式[10]之化合物之二琥珀酸鹽之結晶， 為於使用CuKα放射測定之繞射角(2θ)於4.8°±0.2°、11.2°±0.2°、16.2°±0.2°、18.1°±0.2°或20.1°±0.2°呈現具有至少一個峰之粉末X射線繞射圖案之結晶。
  30. 一種式[9]之化合物，
  31. 一種結晶，為式[9]之化合物之結晶， 為於使用CuKα放射測定之繞射角(2θ)於10.6°±0.2°、16.0°±0.2°、17.5°±0.2°、18.3°±0.2°或19.2°±0.2°呈現具有至少一個峰之粉末X射線繞射圖案之結晶。
  32. 一種式[8a]之化合物， (式中，R 1為C 1-4烷基或苯甲基)。
  33. 一種式[16a]之化合物， (式中，R 1為C 1-4烷基或苯甲基)。
  34. 一種式[7]之化合物，
  35. 一種式[6]之化合物，
  36. 一種式[27a]之化合物， (式中，R 2及R 3與上述者同意義)。
  37. 一種式[26a]之化合物或其鹽， (式中，R 2及R 3與上述者同意義)。
  38. 一種式[25a]之化合物或其鹽， (式中，R 2及R 3與上述者同意義)。
  39. 一種式[24a]之化合物或其鹽， (式中，R 2與上述者同意義)。
  40. 一種式[31]之化合物或該化合物之與有機酸之鹽，
  41. 如申請專利範圍第40項所述之鹽，其中，該與有機酸之鹽為二琥珀酸鹽或草酸鹽。
  42. 一種式[28]之化合物之與有機酸之鹽，
  43. 如申請專利範圍第42項所述之鹽，其中，該化合物之與有機酸之鹽為草酸鹽。
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