CZ2012698A3 - Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru - Google Patents
Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2012698A3 CZ2012698A3 CZ2012-698A CZ2012698A CZ2012698A3 CZ 2012698 A3 CZ2012698 A3 CZ 2012698A3 CZ 2012698 A CZ2012698 A CZ 2012698A CZ 2012698 A3 CZ2012698 A3 CZ 2012698A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- elvitegravir
- methyl
- formula
- process according
- mixture
- Prior art date
Links
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 36
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- -1 S-Methyl 6-bromo-7-methoxy-1- (3-methyl-1- (trimethylsilyloxy) butan-2-yl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate Chemical compound 0.000 claims description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- VTACLVUOTMPORB-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound CC(=O)N([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C VTACLVUOTMPORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 claims description 3
- XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=CC=C1CO XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical class C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- HXQVLYLYCQTYKU-QGZVFWFLSA-N methyl 6-iodo-7-methoxy-1-[(2s)-3-methyl-1-trimethylsilyloxybutan-2-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound COC1=C(I)C=C2C(=O)C(C(=O)OC)=CN([C@H](CO[Si](C)(C)C)C(C)C)C2=C1 HXQVLYLYCQTYKU-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- QPWHJLKKPGQMDI-CQSZACIVSA-N COC(=O)c1cn([C@H](CO)C(C)C)c2cc(OC)c(Br)cc2c1=O Chemical compound COC(=O)c1cn([C@H](CO)C(C)C)c2cc(OC)c(Br)cc2c1=O QPWHJLKKPGQMDI-CQSZACIVSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJTJIJAEHBQGSI-UHFFFAOYSA-M [Br-].FC1=C(Cl)C=CC=C1C[Zn+] Chemical compound [Br-].FC1=C(Cl)C=CC=C1C[Zn+] IJTJIJAEHBQGSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- GGYDRMLFDVOKBX-OAQYLSRUSA-N ethyl 6-[(3-chloro-2-fluorophenyl)methyl]-1-[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN([C@H](CO)C(C)C)C2=CC(OC)=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F GGYDRMLFDVOKBX-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 5
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HKLCYFIGDVLUSZ-QGZVFWFLSA-N methyl 6-bromo-7-methoxy-1-[(2s)-3-methyl-1-trimethylsilyloxybutan-2-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound COC1=C(Br)C=C2C(=O)C(C(=O)OC)=CN([C@H](CO[Si](C)(C)C)C(C)C)C2=C1 HKLCYFIGDVLUSZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYILLTADABKYHO-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-chloro-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=C(Cl)C=CC=C1CBr HYILLTADABKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006411 Negishi coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- NWYYWIJOWOLJNR-RXMQYKEDSA-N l-valinol Chemical group CC(C)[C@H](N)CO NWYYWIJOWOLJNR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- MYNDRZPWXNINHJ-UHFFFAOYSA-N prop-2-enoyl benzoate Chemical compound C=CC(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 MYNDRZPWXNINHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJYBIFYEWYWYAN-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1F NJYBIFYEWYWYAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WITZNUZCSIOXLE-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1h-quinolin-2-one Chemical class O=C1NC2=CC=CC=C2C=C1CC1=CC=CC=C1 WITZNUZCSIOXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101001018064 Homo sapiens Lysosomal-trafficking regulator Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033472 Lysosomal-trafficking regulator Human genes 0.000 description 1
- 244000038561 Modiola caroliniana Species 0.000 description 1
- 235000010703 Modiola caroliniana Nutrition 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- GMVIQOCPXTZUFJ-UHFFFAOYSA-L dipotassium;2-ethylpropanedioate Chemical compound [K+].[K+].CCC(C([O-])=O)C([O-])=O GMVIQOCPXTZUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L eosin Y Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N ethanol;toluene Chemical compound CCO.CC1=CC=CC=C1 NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- HVCRTPRIKAOFRG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-trimethylsilylacetamide Chemical compound CNC(=O)C[Si](C)(C)C HVCRTPRIKAOFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006227 trimethylsilylation reaction Methods 0.000 description 1
- DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N tris(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C1=COC(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
Abstract
Předložené řešení se týká zlepšeného způsobu výroby elvitegraviru vzorce I, který je klinicky hodnocen pro léčbu HIV infekce. Elvitegravir vzorce I se vyrábí přes intermediát vzorce II, jehož příprava je také předmětem předloženého řešení.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby elvítegraviru I,
(') který je v současné době ve fázi III klinického hodnocení pro léčbu HIV infekce. Léčivo bylo objeveno firmou Japan Tobacco a bylo licencováno firmou Gilead Sciences, která provádí klinický vývoj.
Dosavadní stav techniky
V základním patentu firmy Japan Tobacco, lne. (US 7 176 220; EP 1 564 210; WO 2004/046115) jsou popsány dva analogické syntetické postupy vycházející z 2,4difluorobenzoové kyseliny 1. Podle prvního postupu uvedeného ve Schématu 1 je tato výchozí látka v několika stupních nejprve převedena na benzoylakrylát 5. Ten je substituován (S)-(+)-valinolem 6 na enamin 7, který je následně cyklizován na chinolon 8, jehož volná hydroxylová skupina je ochráněna reakcí s chloromravenčanem methylnatým na karbonát 9a. Ten v dalším stupni za přítomnosti organopalladiového katalyzátoru reaguje s 3-chloro-2fluorobenzylzinkbromidem 11 (připraveným z 3-chloro-2-fluorobenzylbromidu 10 za podmínek Negishiho kaplingu) na chráněný benzylchinolonový derivát 12a. Ten je v dalším stupni alkalicky odchráněn na meziprodukt 13, který jev posledním stupni podroben reakci s methoxidem sodným na koncový produkt Elvitegravir (Schéma 1).
(1)
COOH mis
(2) •COOH
SOCI2
COCI
F
F
H2SO4
F
F
Druhý postup popsaný v základním patentu je shodný s postupem uvedeným ve Schématu 1 až do intermediátu 8, jehož hydroxylová skupina je chráněna tertbutyldimethylsilylchloridem. Takto získaný chráněný silyl-ether 9b je dále podroben Negishiho kaplingu s 3-chloro-2-fluorobenzylzinkbromidem 11 za přítomnosti bis(dibenzylidenaceton)palladia(0) a tris(2-furyl)fosfinu na chráněný intermediát 12b. Další postup je shodný s předchozí syntetickou cestou a zahrnuje alkalickou deprotekci na hydroxykyselinu 13, následovanou reakcí s methoxidem sodným (Schéma 2).
o
V patentové přihlášce firmy Matrix Laboratories WO 2011/004389 je uvedena syntéza analogická s postupem ze základního patentu, využívající chránění hydroxylu pomocí tetrahydro-pyranylové skupiny (Schéma 3).
·
Schéma 3
Novější patent firmy Gilead Sciences US 7 825 252 (Schéma 3) vychází z 2,4dimethoxybenzoové kyseliny 14. Ta je sledem reakcí převedena na methylester 16, jehož reakcí s 3-chloro-2-fluorobenzylzinkbromidem 11 získaný ester 17 je v dalších krocích převeden na β-ketoester 20. Jeho reakce s DMF-dimethylacetalem vzniklý benzoylakrylát 21 dále (S)-(+)-valinolem 6 poskytne enamin 22.
V dalším stupni je pak prováděna cyklizace enaminu 22 na chinolinon 24. Obecně jsou obdobné cyklizace vedoucí k chinolonovému skeletu obvykle prováděny s látkami majícími jako odstupující skupiny v poloze 2 fluor, chlor, nebo nitroskupinu (pro přehled, viz. Heterocycles 1992, 34, 2143-2177; Adv. Het. Chem. 2002, 83, 189-257). Přesto je popsáno i několik případů, kde se jako odstupující skupina uplatňuje methoxyskupina. Nejstarší zmínka o podobné reakci (Liehigs Ann. Chem. 1987, 29-37; Ger. Offen., 3501247) používala kcyklizaci zahřívání s potaši vDMF. Novější patentové přihlášky firmy The Procter & Gambie (WO 2007/110834; WO 2007/110835) popisují cyklizaci podobných 2-methoxy derivátů zahříváním s O,jV-bis-trimethylsilylacetamidem v toluenu. Aplikace tohoto postupu k syntéze elvitegraviru je pak popsána v přihláškách WO 2009/089263 a US 2009/0318702. Jeho hydroxylová skupina je v dalším stupni ochráněna reakcí s tertbutyldimethylsilylchloridem a vzniklý 23 je následně zacyklen na chráněný chinolonový
derivát 24. V posledním stupni dojde jak k hydrolýze ethylesteru, tak k odstranění chránící TBDMS skupiny (Schéma 4.).
COOEt
COOK (19)
(23)
Postup uvedený v procesním patentu firmy Gilead Sciences US 7 825 252 využívá obdobné syntézy chinolonového kruhu jako postupy již popsané, ovšem s odlišným způsobem výstavby klíčových intermediátů (Schéma 5). V prvním kroku této syntézy je nejprve bromokyselina 15 převedena na hořečnatou sůl, po následném přídavku butyllithia vzniklá sůl reaguje se substituovaným benzaldehydem 25 na hydroxykyselinu 26. Hydroxyskupina je v dalším kroku odredukována pomocí triethylsilanu na kyselinu 18. Ta je dále reakcí
s karbonyldiimidazolem převedena na imidazolový funkční derivát 27, který následně reaguje s potassium ethylmalonátem na β-ketoester 20. Další postup je již shodný s výše uvedenými postupy (Schéma 5).
Schéma 5
Podstata vynálezu
Předmětem podle tohoto vynálezu je způsob výroby elvitegraviru vzorce I,
(') který vychází z dimethoxyderivátů obecného vzorce II,
(II) kde X je Cl, Br, nebo I, a kde R je (ne)rozvětvený C1-C4 alkyl, které reakcí v rozpouštědle s vhodným silylačním činidlem in šitu poskytnou po zpracování a isolaci příslušný silylovaný intermediát III,
kde X a R mají výše zmíněný význam, který pak reakcí s organozinečnatým činidlem IV (IV) poskytuje intermediát obecného vzorce V,
(V) kde R je je (ne)rozvětvený C1-C4 alkyl, který se případně krystaluje z krystalizačního rozpouštědla a dále se pak hydrolyzuje na elvitegravir vzorce I, který se případně krystaluje.
Klíčovou reakcí celé sekvence syntézy elvitegraviru je cyklizace látek II, kde je jako odstupující skupina methoxyskupina (Schéma 6).
| Ilaa; X = Br, R = Me | lllaa; X = Br, R = Me | Va; R = Me |
| llab; X = Br, R = Et | lllab; X = Br, R = Et | Vb; R = Et |
| llba; X = 1, R = Me | lllba; X = 1, R = Me | |
| llbb; X = l, R = Et | lllbb; X = 1, R = Et |
Schéma 6
Opakováním podmínek popsaných v pro látku Ilaa (Liebigs Ann. Chem. 1987, 29-37; Ger. Offen., 3501247) za použití zahřívání s potaši v DMF poskytlo směs obsahující kromě jiného příslušný produkt eliminace VI a dimér VII (obě látky identifikována LC-MS).
(VI) (VII)
Je tedy zřejmé, že hydroxyskupina v intermediátech II, musí být před cyklizací ochráněna vhodnou chránící skupinou. Jak je zřejmé z rozboru dosavadního stavu techniky, je používána řada chránících skupin, včetně skupiny ter/-butyldimethylsilylové skupiny. Jak je zřejmé z tohoto rozboru, levnější trimethylsilylová chránící skupina byla považována za nedostatečně stabilní, aby přetrvávala v produktu III během zpracování a mohla být použita jako chránící skupina i v dalším reakčním kroku, t.j. v případě syntézy elvitegraviru (I) kaplingu s organozinečnatým činidlem IV. V patentu WO 2009/089263 je např. popsána cyklizace látky Ilab pomocí O,/V-bis-trimethylsilylacetamidu, kde autoři po reakci isolovali příslušný hydroxyderivát VIII, který pak následně reakcí s /erí-butyldimethylsilylchloridem převedli na chráněný intermediát IX. V přihlášce US 2009/0318702 je zase volná hydroxylová skupina v intermediátu Ilab nejprve chráněna Ze/7-butyldimethylsilylovou skupinou a poté je provedena cyklizace.
(Vlil) (IX)
Vzhledem k výše uvedenému postupu cyklizace O, V-bis-trimethylsilylacetamidem a následnému ochránění volné hydroxylové skupiny íerAbutyldimethylsilylchloridem jsme předpokládali, že buď nelze příslušný O-trimethylsilylovaný derivát pro nedostatečnou stabilitu isolovat, nebo že jej nelze použít k reakci s organozinečnatým činidlem. My jsme překvapivě zjistili, že cyklizací látky Ilaa primárně vzniklý silylovaný produkt Illaa může ·· · «· · · · • · ««·· ·· · ·
být při běžném šetrném zpracování isolován. Stejně tak jsme zjistili, že je možné isolovat i podobné intermediáty III, např. intermediáty Illab, Illba a Illbb.
Zpracování a isolace silylovaného intermediátu III se provádí tak, že se reakční směs ochladí na teplotu v rozmezí 0 až 5 °C, k ní se přikape dostatečné množství vody, aby se vytvořila sraženina, která se odfiltruje a suší. Výhodně se odfitrovaná sraženina před sušením promyje vodou a dále se suší ve vakuu za teploty místnosti.
Vzniklé silylované produkty III jsou dostatečně stabilní k tomu, aby byl isolovány a následně použity k reakci s organozinečnatým činidlem. Při ní je například intermediát Illaa nebo Illab reakcí s (3-chlor-2-fluorbenzyl)zinkbromidem IV za katalýzy vhodným Pd katalyzátorem převeden na cyklizovaný derivát Va.
Stejným postupem byla připravena z intermediátu Illba nebo Illbb připravena i sloučenina Vb.
Sloučeniny vzorce V je možné bez problému krystalovat z rozpouštědel jako je toluen nebo C1-C3 (ne)rozvětvené alkoholy nebo směs toluenu s těmito alkoholy, s výhodou směs toluen - methanol.
Jeho převedení na elvitegravir je možné podle popsaných postupů. Stejná sekvence reakcí byla provedena i s ostatními intermediáty II.
Daná modifikace umožňuje zkrácení postupu o minimálně jeden reakční stupeň a navíc se vyhýbá použití drahého íerí-butyldimethylsilylchloridu. Navíc je 3-chlor-2-fluorbenzylová skupina do molekuly zaváděna až v závěrečných reakčních stupních, což vede vzhledem k vysoké ceně příslušných 3-chlor-2-fluorbenzylhalogenderivátů k podstatnému snížení materiálových nákladů.
Co se týká provedení cyklizace, bylo zjištěno, že k dosažení prakticky úplné konverze (HPLC) je nutná přítomnost více než 2 ekvivalentů silylačního činidla. Z řady zkoušených silylačních činidel se konkrétně kromě QV-bis-trimethylsilylacetamidu osvědčil i O,iV-bistrimethylsilyltrifluoracetamid a N-methyltrimcthylsilylacetamid. Z cenových důvodů byl vybrán jako nejvýhodnější k optimalizaci QV-bis-trimethylsilylacetamid a reakce byla prováděna v DMF. Optimalizována byla hlavně reakce (Sj-methyl 3-(l-hydroxy-3methylbutan-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4-dimethoxy-benzoyl)-akrylátu (Ilaa). Zjistili jsme, že až při použití cca 2,2 molárního přebytku se docílí úplné konverze a že až při použití cca 2,4 násobného molárního přebytku probíhá reakce dostatečně čistě. Při sledování reakce za laboratorní teploty (TLC, LC-MS) dochází po přidání činidla (v množství od 1 ekvivalentu do 2,5 ekvivalentů) rychle k vymizení výchozí látky a k tvorbě příslušného O-TMS derivátu. Při použití 2,5 ekvivalentů ale nedošlo za laboratorní teploty k úplné konverzi na požadovaný produkt ani po 48 hodinách. Pro čistotu a rychlost reakce se ukázalo výhodné použít QN-bistrimethylsilylacetamid v množství v rozmezí 2,2 - 5 ekvivalentů, s výhodou v rozmezí 2,23,0 ekvivalentů a provádět reakci tak, že je reakční směs po přidání silylačního činidla míchána nejprve kratší dobu (15 minut až 2 hodiny) za laboratorní teploty a poté je vlastní cyklizace prováděna za zvýšené teploty v rozmezí teplot od 60 °C do teploty varu směsi, s výhodou při teplotách od 80 °C do 120 °C. Jako optimální z hlediska reakční doby, čistoty a výtěžku produktu se nám ukázalo provedení reakce při 100 °C.
Ve snaze o další snížení nákladů jsme se zaměřili na možnost provést nejprve za laboratorní teploty trimethylsilylaci vhodným silylačním činidlem a poté provést vlastní cyklizaci primárně vzniklého silylovaného intermediátu X zahříváním s vhodnou basí.
(X)
Při optimalizaci tohoto procesu jsme reakci prováděli v DMF za použití 1 až 1,5 ekvivalentů Ο,Α-bis-trimethylsilylacetamidu za laboratorní teploty a poté byla přidána vhodná báze a za zvýšené teploty byla provedena vlastní cyklizace. Jako zvýšenou teplotu jsme opět volili teplotu v rozmezí od 60 °C do teploty varu reakčni směsi a jako optimální se opět jevila teplota 100 °C. Jako vhodné báze byly zkoušeny uhličitany nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů (Na2CO3, NaHCCfi, K2CO3, L1CO3), hexamethyldisilazidy alkalických kovů (lithný, sodný nebo draselný), nebo organické báze, například diisopropylethylamin (DIPEA), 8-diazabicyklo[5.4.0.]undec-7-en (DBU), l,4-diazabicyclo[2.2.2]oktan (DABCO), l,8-bis-(dimethylamino)naftalen, 1-methylmorfolin, 1-ethylpiperidinu). Zvláště při použití uhličitanů alkalických kovů a hexamethyldisilazidu sodného proběhla cyklizace srovnatelně rychle, jako při použití přebytku QA-bis-trimethylsilylacetamidu, docházelo, ale ve větší míře k tvorbě volného hydroxyderivátu VIII. Tato možnost by tedy byla atraktivní spíše pro syntézu hydroxyderivátu VIII. Podobné to bylo s použitím silných organických basí - tam ale reakce probíhala mnohem pomaleji a reakčni směs obsahovala dle HPLC další neidentifikované produkty.
Sloučeniny V připravené podle tohoto vynálezu se pak hydrolyzují na elvitegravir vzorce I
v alkalickém prostředí, například se hydrolyzují ve směsi voda : C1-C3 (ne)substituovanýalifatický alkohol v přítomnosti alkalického hydroxidu, s výhodou ve směsi voda : methanol v přítomnosti hydroxidu sodného. Hydrolýza se provádí při teplotě v rozmezí 20 °C až teplota varu směsného rozpouštědla, s výhodou při teplotě 20 - 50 °C.
Získaný produkt (I) se pak případně krystaluje ze směsi polárního organického rozpouštědla a vody, například ze směsi acetonu a vody.
Dalším předmětem podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorců Illaa, Illab, Illba a Illbb které jsou stabilní mají využití při syntéze elvitegraviru vzorce I.
(Illaa)
(Illab)
(lllba)
(lllbb)
Postupem podle tohoto vynálezu se také připraví (J?)-enantiomer elvitegraviru vzorce XII
(XII) s využitím sloučeniny vzorce XI
• · • ·
Příklady provedení vynálezu
Reakce byly rutinně sledovány pomocí HPLC na přístroji HP 1050 vybaveném kolonou Phenomenex Luna 5μ Cl8(2), 250 x 4,6 mm vybaveném UV detektorem 227 nm. Fáze A: 1,2 g Naí-LPCL/l 1 vody (pH = 3,0; Fáze B: methanol.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Přiklad 1 (Sj-Methyl 6-bromo-7-methoxy-1 -(3-methyl-1 -(trimethylsilyloxy)butan-2-yl)-4-oxo-1,4dihydrochinolin-3-karboxylát (Illaa)
K roztoku (Sj-methyl 3-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)-akrylátu (Ilaa; 17,2 g, 40 mmol) vDMF (150 ml) byl přidán 0,7V-bistrimethylsilylacetamid (BSA; 20 g, 98 mmol) a směs byla nejprve míchána 1 hodinu za laboratorní teploty a posléze 1 hodinu při teplotě 100 °C pod dusíkem. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a poté byla za chlazení směsí voda-led přikapána voda (200 ml). Vyloučená sraženina byla odsáta, promyta studenou vodou a sušena ve vakuu při teplotě 2022 °C. Bylo získáno 18,5 g (98 %) látky lila o t.t 193-196 °C a HPLC čistotě 94,5 %, která byla bez dalšího čištěni použita k následné reakci popsané v Příkladu 6. ’H NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,72 (s, 1H, -CH=), 8,67 (s, 1H, H-5), 6,88 (s, 1H, H-8), 4,05-4,17 (m, 1H, CHN), 3,95-4,01 (m, 5H, MeO, CH?OH), 3,93 (s, 3H, COOMe), 2,39-2,46 (m, 1H, CHMe2), 1,18 (d, J= 6,4 Hz, 3H, CHMe2), 0,84 (d,J= 6,4 Hz, 3H, CHMe?). 0,01 (s, 9H, SiMe3).
Příklad 2 (S)-Methyl l-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-6-brom-7-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin3- karboxylát (VIII)
K. roztoku (S)-methyl 3-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)akrylátu (Ilaa; 1,72 g, 4 mmol) v DMF (15 ml) byl přidán 0,-V-bistrimethylsilylacetamid (BSA; 2 g, 9,8 mmol) a směs byla míchána při teplotě 100 °C 1 hodinu pod dusíkem. Směs byla ochlazena, byla přidána směs vody (20 ml) a 5 % HC1 (1 ml) a směs byla míchána za laboratorní teploty 1 hodinu. Bílá objemná sraženina byla odsáta, promyta vodou a sušena. Bylo získáno 1,4 g (88 %) látky VIII o t.t. 141-145 °C a HPLC čistotě 99,4 %. 'H NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,56 (s, 1H, -CH=), 7,77 (s, 1H, H-5), 6,86 (s, 1H, H-8), 5,65 (t, 4,2 Hz, 1H, OH), 4,64-4,72 (m, 1H, CHN), 4,23-4,32 (m, 2H, CH?OH), 4,14 (s, 3H, MeO), 3,86 (s, 3H, COOMe), 2,43-2,52 (m, 1H, CHMe2), 1,24 (d, J= 6,4 Hz, 3H, CHMe?), 0,72 (d, J= 6,4 Hz, 3H, CHMe?).
Příklad 3 (S)-Methyl l-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-6-brom-7-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin3- karboxylát (VIII)
Postupem popsaným v Příkladu 2 s použitím 4 ekvivalentů V-methyltrimethylsilyl-acetamidu bylo získáno 86 % látky VIII o HPLC čistotě 97,6 %.
Příklad 4 (S)-Methyl l-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-6-brom-7-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin3- karboxylát (VIII)
K roztoku (S)-methyl 3-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)akrylátu (Ilaa; 0,43 g, 1 mmol) v DMF (5 ml) byl přidán O,N-bistrimethylsilyltrifluoracetamid (0,55 g, 2,1 mmol) a směs byla míchána při teplotě 100 °C 1 hodinu pod dusíkem. Poté byla směs odpařena k suchu na vakuové odparce, olejovitá látka byla smíchána s methanolem (10 ml) a po přidání 5 % HC1 (0,5 ml) byla směs míchána přes noc za laboratorní teploty. Poté byla přidána voda (10 ml) a bílá objemná sraženina byla odsáta, promyta vodou a sušena. Bylo získáno 0,27 g (68 %) látky VIII o t.t. 139-142 °C a HPLC čistotě 98,7 %.
Příklad 5 (Sj-Ethy 1 6-bromo-7-methoxy-1 -(3 -methyl-1 -(trimethylsilyloxy)butan-2-yl)-4-oxo-1,4dihydrochinolin-3-karboxylát (Illab)
Posupem popsaným v Příkladu 1 byla získána v 92 % výtěžku látka Illab o t.t. 154-174 °C (rozkl.) a HPLC čistotě 96,6 %, která která byla bez dalšího čištěni použita k následné reakci popsané v Příkladu 10. 'H NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,69 (s, 1H, -CH=), 8,39 (s, 1H, H-5), 7,41 (s, 1H, H-8), 4,27 (q, J= 7,1 Hz, 2H, OCH2CH3), 4,08 (s, 3H, MeO), 3,92-4,08 (m, 3H, CHN, CH2OH). 2,37-2,48 (m, 1H, CHMe2), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H, OCH7CH3). 1,17 (d, J= 6,4 Hz, 3H~ CHMeý). 0,79 (d, J= 6,4 Hz, 3H, CHMe?), 0,01 (s, 9H, SiMe3).
Příklad 6 (SJ-Methyl 6-jod-7-methoxy-l-(3-methyl-l-(trimethylsilyloxy)butan-2-yl)-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylát (Illba)
Postupem popsaným v Příkladu 1 byla získána v 87 % výtěžku látka Illba o t.t. 192-194 °C a HPLC čistotě 98,4 %, která byla bez dalšího čištěni použita k následné reakci popsané v Příkladu 9. 'H NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,94 (s, 1H, -CH=), 8,67 (s, 1H, H-5), 6,79 (s, 1H, H-8), 4,07-4,16 (m, 1H, CHN), 3,95-4,03 (m, 5H, MeO, CH2OH). 3,92 (s, 3H, COOMe), 2,40-2,44 (m, 1H, CHMe2), 1,18 (d, J= 6,4 Hz, 3H, CHMe?), θ',84 (d, J= 6,4 Hz, 3H, CHMe?), 0,08 (s, 9H, SiMe3).
Příklad 7 (Sj-Ethyl 6-jod-7-methoxy-l-(3-methyl-l-(trimethylsilyloxy)butan-2-yl)-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylát (Illbb)
Posupem popsaným v Příkladu 1 byla získána v 84 % výtěžku látka Illbb o t.t. 167-171 °C a HPLC čistotě 98,2 %, která byla bez dalšího čištěni použita k následné reakci popsané v Příkladu 11. 'H NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,65 (s, 1H, -CH=), 8,58 (s, 1H, H-5),
7,26 (s, 1H, H-8), 4,24 (q, J= 7,1 Hz, 2H, OCH?CH3), 4,02 (s, 3H, MeO), 3,89-3,96 (m, 3H, CHN, CH?OH). 2,32-2,46 (m, 1H, CHMe2), 1,27 (t, J= 7,1 Hz, 3H, OCH2CH3), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CHMeA 0,75 (d, J= 6,4 Hz, 3H, CHMe?), 0,01 (s, 9H, SiMe3).
Příklad 8 (S)-Methyl 6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oxol,4-dihydrochinolin-3- karboxylát (Va)
Příprava (3-chlor-2-fluorbenzyl)zinkbromidu'. Byl připraven roztok 1,2-dibromethanu (0,1 g) a trimethylsilylchloridu (0,5 ml) v suchém THF (1,5 ml). Z tohoto roztoku bylo odebráno 0,2 ml a tento podíl byl přidán k suspenzi granulovanéno Zn (20-30 mesh; 0,62 g) v suchém THF (2,5 ml) míchané pod Ar při teplotě 60 °C. Po 30 minutách byl lineárním dávkovačem během 2 hodin přidán roztok (3-chlor-2-fluorbenzyl)bromidu (2,23 g, 10 mmol) a směs byla míchána další 2 hodiny při uvedené teplotě, přičemž se prakticky veškerý kov rozpustil.
Vlastní kapling: K roztoku (S)-Methyl 6-bromo-7-methoxy-l-(3-methyl-l-(trimethylsilyloxy)butan-2-yl)-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu (Illaa; 3,33 g, 7 mmol) v suchém THF (35 ml) byl přidán PdCl2(Ph3P)2 (0,2 g), směs byla pod Ar zahřáta na 60 °C a při této teplotě byl lineárním dávkovačem během 1 hodiny přidán roztok (3-chlor-2fluorbenzyl)zinkbromidu připravený výše uvedeným postupem a směs byla při této teplotě míchána další 1 h. Po ochlazení byla směs vlita do dělící nálevky obsahující nasycený roztok NH4CI (50 ml) a ethylacetát (50 ml). Po důkladném protřepání byla vodná vrstva odpuštěna a organická vrstva byla promyta postupně nasyceným roztokem NH4CI (20 ml), nasyceným roztokem NaHCO3 (20 ml) a solanky (2 + 20 ml). Vzniklý tmavý roztok byl míchán s karborafinem, po jehož odsátí přes křemelinu byl získán žlutavý roztok, po jehož odpaření získaný odparek ztuhl (4.5 g). Tento odparek byl rozpuštěn v methanolu (50 ml) a po přidání 5% HC1 (0,5 ml) byla směs míchána za laboratorní teploty 24 h. Během míchání se z roztoku vylučovala bílá sraženina. Poté byla směs ochlazena v chladničce, nerozpustný podíl byl odsát. Bylo získáno 2,8 g (61 %) látky, dle HPLC obsahující 94 % látky Ha. Krystalizací z toluenu obsahujícím 5 % MeOH bylo získáno 2,1 g látky o t.t. 192-194 °C o HPLC obsahu
98,3 %. lH NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,65 (s, 1H, -CH=), 7,90 (s, 1H, H-5), 7,29 (t, 1H, Ar-H), 7,22 (s, 1H, H-8), 7,15-7,23 (m, 2H, Ar-H), 5,13 (t, J= 4,6 Hz, 1H, OH), 4,804,94 (m, 1H, CHN), 4,05 (s, 2H, CH2), 3,92-3,98 (m, 5H, MeO, CH2OH), 3,73 (s, 3H, COOMe), 2,29-2,40 (m, 1H, CHMe2), 1,12 (d, J = 7,1 Hz, 3H, CHMe?). 0.74 (d, J= 7,1 Hz, 3H, CHMe?).
Příklad 9 (S)-Methyl 6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oxol,4-dihydrochinolin-3- karboxylát (Va)
Posupem popsaným v Příkladu 8 s použitím methylesteru jodderivátu Illab místo methylesteru bromderivátu Illaa byla získána v 83 % výtěžku látka Va o t.t. 193-195 °C a HPLC čistotě 97,2 %, která byla bez dalšího čištěni použita k následné reakci popsané v Příkladu 10.
Příklad 10 (Sj-Ethy 1 6-(3 -chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oxo-1,4dihydrochinolin-3- karboxylát (Vb)
Postupem popsaným v Příkladu 8 s použitím ethylesteru bromderivátu Illbb místo methylesteru bromderivátu Illaa byla získána v 81 % výtěžku látka Vb o t.t. 178-183 °C a HPLC čistotě 93,8 %, která byla bez dalšího čištěni použita k následné reakci popsané v Příkladu 10. Pro charakterizací byl vzorek surové látky Vb čištěn krystalizací ve směsi toluen - ethanol 8 : 2. *H NMR (250 MHz, DMSOífó) δ (ppm): 8,62 (s, 1H, -CH=), 7,94 (s, 1H, H-5), 7,17-7,32 (m, 4H, Ar-H), 5,11 (t, J= 4,6 Hz, 1H, OH), 4,62-4,70 (m, 1H, CHN), 4,22 (q, J= 7,1 Hz, 2H, OCH?CHy). 4,04 (s, 2H, CH2), 3,89-3,96 (m, 5H, MeO, CH?OH), 2,36-2,45 (m, 1H, CHMe2), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H, OCH?CHZ), 1,15 (d, J = 7,1 Hz, 3H, CHMez), 0,76 (d, J = 7,1 Hz, 3H, CHMez).
Příklad 11 (S)-Ethyl 6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oxo-1,4dihydrochinolin-3- karboxylát (Vb)
Postupem popsaným v Příkladu 8 s použitím ethylesteru jodderivátu Illbb místo methylesteru bromderivátu Illaa byla získána v 85 % výtěžku látka Va o t.t. 178-183 °C a HPLC čistotě 96,3 %, která byla bez dalšího čištěni použita k následné reakci popsané v Příkladu 10.
Příklad 12 (S)- 6-(3-Chlor-2-fluorbenzyl)-l-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3- karboxylová kyselina - elvitegravir (I)
K míchané suspenzi (ój-methyl 6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-l-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)7-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu (Va; 10 g, 21,6 mmol) v methanolu (100 ml) byl přidán roztok NaOH (5 g) ve vodě (100 ml) a směs byla za laboratorní teploty míchána 15 hodin. Směs byla zředěna vodou (250 ml) a slabý zákal byl odstraněn filtrací přes skládaný filtr. Filtrát byl poté okyselen 10 % HC1 a vyloučená bílá sraženina byla odsáta, promyta vodou a sušena na vzduchu. Bylo získáno 8,2 g (85 %) surového produktu o t.t. 195202 °C a HPLC čistotě 97,8 %. Krystalizací vzorku z vodného acetonu bylo dosaženo HPLC čistoty 99,8 % při zachovaní t.t. *H NMR (250 MHz, DMSOč/6) δ (ppm): 15,42 (s, 1H, COOH), 8,88 (s, 1H, -CH=), 8,05 (s, 1H, H-5), 7,44-7,49 (m, 2H, H-8, Ar-H), 7,15-7,28 (m, 2H, Ar-H), 5,18 (t, 1H, 4,6 Hz, OH), 4,80-4,92 (m, 1H, CHN), 4,11 (s, 2H, CH2), 3,964,03 (m, 4H, MeO + CHZOH), 3,77-3,82 (m, 1H, CH?OH), 2,37-2,42 (m, 1H, CHMe2), 1,16 (d, ./ = 6,4 Hz, 3H, CHMezL 0,74 (d, J= 6,4 Hz, 3H, ČHMez).
Příklad 13 (S)- 6-(3-Chlor-2-fluorbenzyl)-l-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3- karboxylová kyselina - elvitegravir (I)
Posupem popsaným v Příkladu 12 s použitím ethylesteru Vb místo methylesteru Va byla získána v 76 % výtěžku látka I o t.t. 195-201 °C (rozkl.) a HPLC čistotě 98,3 %.
Přiklad 14 (S)-Methyl 6-bromo-7-methoxy-1 -(3-methyl-1 -(trimethylsilyloxy)butan-2-yl)-4-oxo-1,4dihydrochinolin-3-karboxylát (Illaa)
K roztoku (S)-methyl 3-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)-akrylátu (Ilaa; 2,0 g, 4,66 mmol) v DMF (20 ml) byl přidán O, Af-bistrimethylsilylacetamid (BSA; 1,2 g, 6 mmol) a směs byla míchána 1 hodinu za laboratorní teploty. Poté byla tato směs rozdělena a do vialek obsahujících 0,1 g báze (A - bez báze, B BSA, C - NaHCO3, D - KHCO3, E - Na2CO3, F - K2CO3, G - NaHMDS, H - DIPEA, 1 DABCO, J - DBU) bylo vždy odpipetováno 2 ml tohoto roztoku. Vialky byly poté míchány v bloku vyhřátém na 100 °C. Reakce byla sledována TLC (pre-coated silica plates Měrek, hexan-aceton 7 : 3) a HPLC. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce I.
Tabulka I - Cyklizace kombinací BSA a báze
| Entry | Báze | HPLC obsah | |||
| Ilaa | X | Illaa | VIII | ||
| A | - | 4,2 % | 85,2 % | 3,4 % | - |
| B | BSA | - | 0,7 % | 91,7% | 1,1 % |
| C | NaHCO3 | 23,8 % | 67,8 % | 0,8 % | 1,0% |
| D | khco3 | 17,6% | 72,3 % | 4,2 % | - |
| E | Na2CO3 | 2,1 | 0,7 | 61,1 % | 13,1 % |
| F | K2CO3 | 0,7 | 0,4 | 54,4 % | 26,7 % |
| G | NaHMDS | - | - | 73,6 % | 12,7% |
| H | DIPEA | 9,9 | 82,3 | 2,9 % | 0,7 |
| I | DABCO | 6,4 % | 71,4% | 4,4% | 1,2% |
| J | DBU | 9,1 % | 63,8 % | 4,3 % | 3,1 % |
Přiklad 15 (Rj- 6-(3-Chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oxo-1,4dihydrochinolin-3- karboxylová kyselina - elvitegravir (XII)
Postupem popsaným v Příkladech 1, 8 a 12 vycházejíc z (R)-methyl 3-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)-akrylátu) (7?-IIaa) byla bez isolace intermediátů získána v 21 % výtěžku (Á)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-l-(l-hydroxy-3methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina elvitagrevir (XII) ve formě bezbarvých krystalků o t.t. 197-201 °C.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby elvitegraviru vzorce I, (') vycházející z dimethoxyderivátů obecného vzorce II, kde X je Cl, Br, nebo I, a kde R je (ne)rozvětvený C1-C4 alkyl, vyznačující se tím, že reakcí v rozpouštědle s vhodným silylačním činidlem in silu poskytnou po zpracování a isolaci příslušný silylovaný intermediát III, (III) kde X a R mají výše zmíněný význam, který pak reakcí s organozinečnatým činidlem vzorce IV (IV) poskytuje intermediát obecného vzorce V,FO (V) kde R je (ne)rozvětvený C1-C4 alkyl, který se případně krystaluje z krystalizačního rozpouštědla a dále se pak hydrolyzuje na elvitegravir (I), který se případně dále krystaluje z druhého krystalizačního rozpouštědla.
- 2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo pro reakci se silylačním činidlem se použije přebytek použitého silylačního činidla nebo dimethylformamid.
- 3. Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že jako vhodné silylační činidlo se použije O,iV-bis-trimethylsilylacetamid, QjV-bis-trimethylsilyltrifluoracetamid a Nmethyltrimethylsilyl-acetamíd.
- 4. Způsob podle nároku 3 vyznačující se tím, že se reakce se silylačním činidlem provádí při teplotě v rozmezí 80 až 120 °C.
- 5. Způsob podle nároku 4 vyznačující se tím, že jako vhodné silylační činidlo se použije O,Nbis-trimethylsilylacetamid.
- 6. Způsob podle nároku 5 vyznačující se tím, že se použije C*,yV-bis-trimethylsilylacetamid v množství v rozmezí 2,2 - 5 ekvivalentů.
- 7. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím, že zpracování a isolace silylovaného intermediátu III se provádí tak, že se reakční směs ochladí na teplotu v rozmezí 0-5 °C, k ní se přikape dostatečné množství vody, aby se vytvořila sraženina, která se odfiltruje a suší.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím že, krystalizační rozpouštědlo pro krystalizaci intermediátu vzorce V je toluen nebo C1-C3 (ne)rozvětvené alkoholy nebo směs toluenu s těmito alkoholy, s výhodou směs toluen - methanol.
- 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že intermediát V se hydrolyzuje na elvitegravir vzorce I, v alkalickém prostředí.(I)
- 10. Způsob podle nároku 9 vyznačující se tím, že intermediát V hydrolyzuje ve směsi voda : C1-C3 (ne)substituovaný alifatický alkohol v přítomnosti alkalického hydroxidu, kterým je směs voda : methanol v přítomnosti hydroxidu sodného.
- 11. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že se hydrolýza provádí při teplotě v rozmezí 20 °C až teplota varu směsného rozpouštědla.
- 12. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že druhé krystalizační rozpouštědlo pro krystalizaci elvitegraviru vzorce I je směs polárního organického rozpouštědla a vody, kterým je směs acetonu a vody.
- 13. (Sj-Methyl 6-brom-7-methoxy-1 -(3-methyl-1 -(trimethylsilyloxy)butan-2-yl)-4-oxo-1,4dihydrochinolin-3 -karboxylát (lllaa).
- 14. (Sj-Ethyl 6-brom-7-methoxy-1-(3-methyl-l-(trimethylsilyloxy)butan-2-yl)-4-oxo-l ,4dihydrochinolin-3-karboxylát (Illab).(Illab)
- 15. (S)-Methyl 6-jod-7-methoxy-l-(3-methyI-l-(trimethylsilyloxy)butan-2-yl)-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylát (Illba).
- 16. (Sj-Ethyl 6-jod-7-methoxy-1 -(3-methyl-1 -(trimethylsilyloxy)butan-2-yl)-4-oxo-1,4dihydrochinolin-3-karboxylát (Illbb).(Illbb)
- 17. Použití sloučenin z nároků 13-16 pro syntézu elvitegraviru vzorce I.
- 18. (Á)-Methyl 6-brom-7-methoxy-1 -(3-methyl-1 -(trimethylsilyloxy)butan-2-yl)-4-oxo-1,4dihydrochinolin-3-karboxylát (XI).
- 19. Použití sloučeniny podle nároku 18 v syntéze Λ-isomeru elvitegraviru (XII).XII
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-698A CZ304984B6 (cs) | 2012-10-12 | 2012-10-12 | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru |
| ES13782935.4T ES2689514T3 (es) | 2012-10-12 | 2013-10-14 | Un método de producción mejorado y nuevos compuestos intermedios de síntesis de elvitegravir |
| PCT/CZ2013/000129 WO2014056465A1 (en) | 2012-10-12 | 2013-10-14 | An improved production method and new intermediates of synthesis of elvitegravir |
| PL13782935T PL2906540T3 (pl) | 2012-10-12 | 2013-10-14 | Ulepszony sposób wytwarzania i nowe związki pośrednie w syntezie elwitegrawiru |
| PT13782935T PT2906540T (pt) | 2012-10-12 | 2013-10-14 | Método de produção melhorada e intermediários novos de síntese de elvitegravir |
| EP13782935.4A EP2906540B1 (en) | 2012-10-12 | 2013-10-14 | An improved production method and new intermediates of synthesis of elvitegravir |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-698A CZ304984B6 (cs) | 2012-10-12 | 2012-10-12 | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2012698A3 true CZ2012698A3 (cs) | 2014-04-23 |
| CZ304984B6 CZ304984B6 (cs) | 2015-03-11 |
Family
ID=49486315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2012-698A CZ304984B6 (cs) | 2012-10-12 | 2012-10-12 | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2906540B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ304984B6 (cs) |
| ES (1) | ES2689514T3 (cs) |
| PL (1) | PL2906540T3 (cs) |
| PT (1) | PT2906540T (cs) |
| WO (1) | WO2014056465A1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ307255B6 (cs) * | 2013-07-11 | 2018-05-02 | Zentiva, K.S. | Nový způsob přípravy elvitegraviru |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105315203A (zh) * | 2014-06-06 | 2016-02-10 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种v型埃替拉韦晶体及其制备方法 |
| CN112661698A (zh) * | 2021-01-14 | 2021-04-16 | 浙江海森药业股份有限公司 | 一种艾维雷韦的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1564210E (pt) | 2002-11-20 | 2009-10-26 | Japan Tobacco Inc | Compostos de 4-oxoquinolina e a sua utilização como inibidores da integrase do hiv |
| IN2014CN00532A (cs) * | 2006-03-06 | 2015-04-03 | Japan Tobacco Inc | |
| EP1992607B9 (en) * | 2006-03-06 | 2015-07-01 | Japan Tobacco, Inc. | Method for producing 4-oxoquinoline compound |
| US7456279B2 (en) | 2006-03-28 | 2008-11-25 | The Procter & Gamble Company | Coupling process for preparing quinolone intermediates |
| ES2366150T3 (es) | 2006-03-28 | 2011-10-17 | Warner Chilcott Company, Llc | Malatos de polimorfos de ácido (3s,5s)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico. |
| CA2661943C (en) | 2006-09-12 | 2015-11-03 | Gilead Sciences, Inc. | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors |
| AR068403A1 (es) * | 2007-09-11 | 2009-11-18 | Gilead Sciences Inc | Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa |
| EP2231665A4 (en) * | 2008-01-07 | 2012-04-25 | Ardea Biosciences Inc | NEW COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
| WO2011004389A2 (en) * | 2009-06-18 | 2011-01-13 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of elvitegravir |
-
2012
- 2012-10-12 CZ CZ2012-698A patent/CZ304984B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-10-14 ES ES13782935.4T patent/ES2689514T3/es active Active
- 2013-10-14 WO PCT/CZ2013/000129 patent/WO2014056465A1/en active Application Filing
- 2013-10-14 EP EP13782935.4A patent/EP2906540B1/en active Active
- 2013-10-14 PT PT13782935T patent/PT2906540T/pt unknown
- 2013-10-14 PL PL13782935T patent/PL2906540T3/pl unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ307255B6 (cs) * | 2013-07-11 | 2018-05-02 | Zentiva, K.S. | Nový způsob přípravy elvitegraviru |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2906540A1 (en) | 2015-08-19 |
| PT2906540T (pt) | 2018-10-30 |
| CZ304984B6 (cs) | 2015-03-11 |
| WO2014056465A1 (en) | 2014-04-17 |
| PL2906540T3 (pl) | 2018-12-31 |
| EP2906540B1 (en) | 2018-07-04 |
| ES2689514T3 (es) | 2018-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2069280B1 (en) | Process and intermediates for preparing HIV integrase inhibitors | |
| EP2190804B1 (en) | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors | |
| EP2551268B1 (en) | Process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride and intermediates thereof | |
| AU2013296289B2 (en) | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors | |
| CZ2012698A3 (cs) | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru | |
| WO2011004389A2 (en) | An improved process for the preparation of elvitegravir | |
| KR100995882B1 (ko) | 피타바스타틴 또는 그의 염의 중간체의 제조방법 | |
| KR100980379B1 (ko) | 광학활성을 갖는 5-히드록시-3-옥소헵타노에이트 유도체의제조방법 | |
| KR20140117481A (ko) | 1,2-디하이드로퀴놀린 유도체 또는 그의 염의 공업적 제조 방법 및 그 제조 중간체 | |
| CZ304983B6 (cs) | Způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru | |
| EP0374765B1 (en) | 2,3-Disubstituted-4-hydroxyquinoline derivatives and process for preparing the same | |
| CZ301252B6 (cs) | Zpusob prípravy chinolylakrylonitrilových derivátu | |
| JPWO2018220888A1 (ja) | Ｐｇｅ１コアブロック誘導体およびその製造方法 | |
| CZ20697A3 (en) | Process of stereoselective preparation of heterobicyclic alcohol enantiomer | |
| KR20110134249A (ko) | 피타바스타틴 또는 그의 염의 중간체의 제조방법 | |
| Khairnar et al. | High Yielding, Multigram-Scale Synthesis of TBAJ-876 Fragment, 876A-B | |
| CZ307255B6 (cs) | Nový způsob přípravy elvitegraviru | |
| JP5763313B2 (ja) | ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの製造法 | |
| JP2009132650A (ja) | イソオキサゾリジン化合物 | |
| JP2010533207A (ja) | モンテルカストの合成における中間体としての第三級アルコールの製造のための方法および中間体 | |
| WO2007086559A1 (ja) | テトラヒドロピラン化合物の製造方法 | |
| IT201800005225A1 (it) | Procedimento per la preparazione di un inibitore della fosfodiesterasi 4 | |
| UA101946C2 (uk) | Спосіб та інтермедіати для одержання інгібіторів інтегрази | |
| HK1209748B (en) | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20191012 |