CZ301252B6 - Zpusob prípravy chinolylakrylonitrilových derivátu - Google Patents
Zpusob prípravy chinolylakrylonitrilových derivátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301252B6 CZ301252B6 CZ20022546A CZ20022546A CZ301252B6 CZ 301252 B6 CZ301252 B6 CZ 301252B6 CZ 20022546 A CZ20022546 A CZ 20022546A CZ 20022546 A CZ20022546 A CZ 20022546A CZ 301252 B6 CZ301252 B6 CZ 301252B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- cyclopropyl
- quinolyl
- prop
- base
- Prior art date
Links
- -1 quinolyl acrylonitrile derivatives Chemical class 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- BFDPBLWCXIOOLM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]prop-2-enenitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=CC#N)C(C2CC2)=NC2=CC=CC=C12 BFDPBLWCXIOOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims abstract description 9
- AJXPQJBVTAQBRE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]-3-hydroxypropanenitrile Chemical compound N#CCC(O)C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 AJXPQJBVTAQBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical group 0.000 claims description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MSIMDDMTDOQVNY-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1N(C2=CC=CC=C2C=C1C=O)C1=CC=C(C=C1)F Chemical compound C1(CC1)C1N(C2=CC=CC=C2C=C1C=O)C1=CC=C(C=C1)F MSIMDDMTDOQVNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RYGIHSLRMNXWCN-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CN=C21 RYGIHSLRMNXWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 34
- JAHBIRPTCXOGLB-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=O)C(C2CC2)=NC2=CC=CC=C12 JAHBIRPTCXOGLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbaldehyde Chemical class C1=CC=CC2=NC(C=O)=CC=C21 WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 7
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- WULPWIFGZFQFEQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]prop-2-enal Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=CC=O)C(C2CC2)=NC2=CC=CC=C12 WULPWIFGZFQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N butyl formate Chemical compound CCCCOC=O NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXZCLBKDXISQA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-methoxyquinoline-3-carbaldehyde Chemical class C1=C(C=O)C(Cl)=NC2=CC(OC)=CC=C21 WRXZCLBKDXISQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHJIDQGIAPCVMU-UHFFFAOYSA-N 3-quinolin-2-ylprop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=CC(=O)O)=CC=C21 QHJIDQGIAPCVMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butylthiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(Cl)=O)S1 RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPCAAUUIFCAFRZ-UHFFFAOYSA-N butylalumane Chemical compound CCCC[AlH2] VPCAAUUIFCAFRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitrilu zahrnující kroky, pri nichž se 2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)chinolin-3-karbaldehyd podrobí reakci s acetonitrilem v prítomnosti báze; a výsledný produkt se dehydratuje v prítomnosti dehydratacního cinidla; a zpusob prípravy 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitrilu, zahrnující reakci 2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)chinolin-3-karbaldehydu s acetonitrilem v organickém rozpouštedle v prítomnosti báze, kdy se požadovaný produkt tvorí prímo.
Description
Způsob přípravy chinolylakrylonitrílových derivátů
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy chinolylakrylonitrílových derivátů zchinolinkarbaldehydových derivátů. Chinolylakrylonitrilové deriváty připravené způsobem podle vynálezu jsou použitelné jako výchozí sloučeniny pro přípravu chinolylpropenalových derivátů, které lze použít k syntéze činidel snižujících cholesterol, tj. inhibitorů HMG-CoA reduktázy.
Dosavadní stav techniky
Doposud bylo známo, že se chinolylpropenalové deriváty připravují dvoustupňovým postupem 15 zahrnujícím stupeň redukce chinolinakrylátu pomocí diisobutylaluminiumhydridu za vzniku chínolylpropenolu a následný stupeň oxidace tohoto chinolylpropenolu pomocí kombinace oxalylchloridu a dimethylsulfoxidu nebo oxidu manganičitého (J. Med. Chetn., 34, str. 367, 1991).
Dále je známý způsob selektivní redukce kyanoskupiny na formylovou skupinu pomocí diiso20 butylaluminiumhydridového redukčního činidla, zachovávající dvojnou vazbu akrylonitrilové sloučeniny za vzniku propenatové sloučeniny (Heterocycles, 29, str. 691, 1989).
Oba výše uvedené způsoby jsou z hlediska průmyslové výroby nevýhodné, protože tyto způsoby používají diisobutylaluminiumhydrid nebo oxid manganičitý, které vyžadují obezřetné postupy při zacházení a obtížné další zpracování.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález spočívá ve způsobu přípravy 3-[2-cyklopropyM-(4-fluorfenyl)-3-chinO“ lyl]prop-2-ennitrilu, který zahrnuje kroky:
reakce 2-cykIopropyl-4-(4-fluorfenyl)chinolin-3-karbaldehydu s aceton itri lem v přítomnosti báze;a dehydratace výsledného produktu v přítomnosti dehydratačního činidla.
Výchozí sloučenina reakce podle vynálezu, tj. 2-cyklopropy 1-4-(4-fluorfenyl)chinolin-3-karbaldehyd (dále zvaná jako chinolinkarbaldehydový derivát), meziprodukt, tj. 3-[2-cyklopropyl4-(4-fluorfenyl)chinolin-3-yl]-3-hydroxypropionitril (dále zvaný jako chinolylhydroxypropionitrilový derivát), a požadovaná sloučenina, tj. 3-[2-cykIoprcpyl-4-(4-fluorfenyl)-3-chinolyl]40 prop-2-ennitril (dále zvaná jako chinolylakrylonitrilový derivát), jsou sloučeniny představované vzorci 1,2 resp. 3:
-1 CZ 301252 B6
Předkládaný vynález se dále týká výše uvedeného 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)chinolin3-yl]-3-hydroxypropionitrilu.
Předkládaný vynález dále spočívá ve způsobu přípravy 3-[2-cyklopropyM—(4-fluorfenyl)-35 chinolyl]prop-2~ennitrilu, který zahrnuje reakci 2-cyklopropyM-(4-f]uorfenyl)chinoiin-3karbaldehydu s aceton itri lem v organickém rozpouštědle v přítomnosti báze.
Chinolylakrylonitrilový derivát vzorce 3, tj, 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-3-chinoly1]prop-2-ennitril, získaný podle vynálezu, lze přetvořit na 3-[2-cyklopropyl-4-{4-fluorfenyl)-3io chinolyl]prop-2-enal redukcí derivátu pomocí Raneyova niklu v přítomnosti směsi kyseliny mravenčí a vody (v množství činícím 0,25 až 1 obj. dílů na 1 obj. díl kyseliny mravenčí).
2-cyklopropyM“(4-fluorfenyl)chÍnolin-3-karbaldehyd vzorce 1, který představuje výchozí látku reakce podle vynálezu, je popsán v JP-A-1-279866, EP-A-304063 a USP 5 011 930 a je již znám.
Mezi příklady bází použitých v reakci podle vynálezu patří hydridy kovů, jako jsou hydrid lithný, hydrid sodný, hydrid draselný, nebo hydrid vápenatý; amidy kovů jako jsou amid lithný, amid sodný, diisopropylamid lithný, bis(trimethylsilyl)amid lithný nebo bis(trimethylsilyl)amid drasel20 ný; alkoxidy kovů, jako jsou methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid sodný, terc-butoxid draselný, methoxid hořečnatý nebo ethoxid horečnatý; alkyllithia, jako jsou methyllithium, butyllithium nebo terc-butyllithium; nebo hydroxidy kovů, jako jsou hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid vápenatý. Výhodné jsou hydridy kovů, alkoxidy kovů a hydroxidy kovů. Obzvláště výhodné jsou hydridy kovů a alkoxidy kovů, zejména alkoxid alka25 lického kovu nebo kovu alkalických zemin.
Báze se použije v množství činícím výhodně 0,9 až 3,0 mol, výhodněji 1,0 až 2,0 mol, najeden mol výchozí látky, tj. chinolinkarbaldehydového derivátu.
Při reakci se acetonitril použije v množství činícím výhodně 0,9 až 100 mol, výhodněji 1,0 až 60 mol, najeden mol výchozí látky, tj. chinolinkarbaldehydového derivátu.
Dehydratační činidlo způsobuje při reakci dehydrataci níže uvedeného chinolylhydroxypropionitrilového derivátu obsahujícího hydroxylovou skupinu, který se pravděpodobně při reakci tvoří jako meziprodukt, za vzniku požadovaného produktu (chinolylakrylonitrilového derivátu obsahujícího dvojnou vazbu) podle níže zobrazené reakce 4:
Mezi příklady dehydratačních činidel patří anorganické kyseliny, jako jsou kyselina chlorovodíková a kyselina sírová; organické kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, kyselina octová a kyselina trifluoroctová; estery organických kyselin jako jsou methyl formiát, ethylformiát, propylformiát, butylformiát a ethylacetát; amidy, jako je Ν,Ν-dimethylformamidi; anhydridy organických kyselin, jako jsou anhydrid kyseliny octové a anhydrid kyseliny trifluoroctové; chloridy kyselin, jako jsou mexylchlorid, thionylchlorid a acetylchlorid; terciární aminy, jako jsou tri-2CZ 301252 B6 methylamin, triethylamin, ethyldiisopropy lamin, diethylisopropylamin a benzyldimethylamin; a silanové sloučeniny, jako je 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan. Výhodné jsou estery organických kyselin a směs chloridu kyseliny a terciárního aminu. Výhodnější jsou estery' organických kyselin. Nej výhodnější jsou estery kyseliny mravenčí. Dehydratační činidlo se použije v množství činícím výhodně 0,1 až 100 mol, výhodněji 0,2 až 50 mol, najeden mol výchozí sloučeniny, tj. chinolinkarbaldehydového derivátu.
Reakci podle vynálezu lze provádět pomocí reakce chinolinkarbaldehydového derivátu a acetonitrilu v přítomnosti báze za vzniku směsi chinolylhydroxypropionitrilového derivátu, tj. mezilo produktu, a chinolylakrylonitrilového derivátu, tj. požadovaného produktu, a dokončení reakce po přidání dehydratačního činidla za atmosférického tlaku nebo zvýšeného tlaku, Reakční teplota se výhodně pohybuje v rozmezí -78 °C až 80 °C, výhodněji v rozmezí -30 °C až 50 °C.
Reakci výchozích sloučenin, tj. chinolinkarbaldehydového derivátu a acetonitrilu, v přítomnosti báze lze provádět v organickém rozpouštědle přímo, tj. bez použití dehydratačního činidla, za vzniku požadovaného produktu. Organickým rozpouštědlem je jiné organické rozpouštědlo než acetonitril.
Organické rozpouštědlo výhodně vykazuje v teplotním rozmezí 20 až 25 °C (při popřípadě zvo20 lené teplotě v tomto rozmezí) dielektrickou konstantu ve výši 10 či méně. Detaily „dielektrické konstanty“ jsou popsány v „Chemistry Handbook, Basic Issue, 4,h edition (II)** (Maruzen Publishing) a „Solvent Handbook, lst edition“ (Kodansha Scientific). Mezi příklady organických rozpouštědel patří alifatická rozpouštědla, jako jsou hexan, heptan, cyklohexan, methylenchlorid, chloroform a tetrachlormethan; aromatická rozpouštědla, jako jsou benzen, toluen, xylen, chlor25 benzen a dichlorbenzen; a etherová rozpouštědla, jako jsou methylal, tetrahydrofuran a dioxan. Výhodná jsou aromatická rozpouštědla a etherová rozpouštědla. Výhodnější jsou aromatická rozpouštědla. Nejvýhodnější je toluen. Organická rozpouštědla lze použít samostatně nebo v kombinaci.
Organická rozpouštědla lze výhodně použít v množství činícím 0,5 až 50 hmotn. dílů, výhodněji 1 až 20 hmotn. dílů, najeden hmotn. díl chinolinkarbaldehydového derivátu, tj. výchozí sloučeniny.
Reakci lze provádět pomocí reakce chinolinkarbaldehydového derivátu a acetonitrilu za atmosfé35 rického tlaku nebo za zvýšeného tlaku v organickém rozpouštědle v přítomnosti báze. Reakční teplota se výhodně pohybuje v rozmezí 30 až 140 °C, výhodněji 40 až 120 °C.
Při reakci s použitím organického rozpouštědla se báze použije výhodně v množství činícím 0,5 až 3,0 mol, výhodněji 0,8 až 2,0 mol, najeden mol chinolinkarbaldehydového derivátu, tj. výcho40 zí sloučeniny.
Pří reakci s použitím organického rozpouštědla se acetonitril použije výhodně v množství činícím 0,9 až 5 mol, výhodněji 1,0 až 30 mol, najeden mol chinolinkarbaldehydového derivátu, tj. výchozí sloučeniny.
Reakční produkt, tj. požadovaný produkt, reakcí podle vynálezu, tj. chinolylakrylonitrilový derivát, lze po dokončení reakce izolovat a purifikovat běžnými způsoby, jako je rekrystalizace či sloupcová chromatografie.
Příklady provedení vynálezu
Příklad l
Příprava 3-[2-cyklopropyM-(4-fluorfenyl)-3-chinolyl]prop~2“ennÍtrilu
-3CZ 301252 B6
Do skleněné baňky o objemu 100 ml vybavené míchadlem, teploměrem a kapací nálevkou bylo vloženo za argonové atmosféry 1,94 g (6,66 mmol) 2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-chino!in-3karbaldehydu, 10 ml acetonitrilu a 0,422 g (10,6 mmol) hydridu sodného (čistota 60%). Obsah byl míchán při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Výsledná směs byla vychlazena na -10 °C.
K vychlazené směsi bylo přidáno 20 ml (248 mmol) ethylformiátu a směs byla při stejné teplotě míchána po dobu 4 hodin. Následně bylo ke směsi pomalu přidáno 11 ml kyseliny chlorovodíkové (1 mol/l), která byla předtím vychlazena v ledové lázni. Ve směsi byla oddělena organická část od části vodné. Organická část byla vyjmuta, promyta dvěma 10 ml dávkami nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a sušena přes bezvodý síran horečnatý. Organická část byla io filtrována a analyzována pomocí kapalinové chromatografie s vysokou citlivostí (absolutní kvantitativní analýza), Bylo potvrzeno, že bylo připraveno 1,71 g (výtěžek 85 %) 3-[2-cyklopropyl4-(4-fl uorfeny l)-3-chinolyl]prop-2-ennitrilu, Organická část byla koncentrována za sníženého tlaku za vzniku žlutého pevného zbytku. Tento pevný zbytek byl rekrystalizován ze směsi toluenu a hexanu (1/8, obj. poměr) za vzniku 1,79 g 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-3-chino15 lyl]prop-2-ennitrilu v podobě žlutého krystalického produktu (čistota 97 %).
Získaný 3-[2-cyklopropyM-(4-fluorfenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitril vykazoval následující charakteristiky:
teplota tání: 174,5 až 175 °C EI/MS (m/e):314(M)
CI-MS (m/e): 315 (M+l)
IR (KBr, cm'1): 2223, 1513, 1490, 1224, 1161, 846, 768 prvková analýza: C 80,31 0, H 4,74 %, N 8,89 % (teoretické hodnoty pro C2iH]5N2F: C 80,24 %,
H 4,81 %, N8,9l%) 'H-NMR (CDCb, δ (ppm)): 1,06 až 1,15 (2H, m), 1,36 až 1,46 (2H, m), 2,23 až 2,33 (1H, m), 5,29 (1H, d, J - 17,0 Hz), 7,18 až 7,32 (4H, m), 7,34 až 7,39 (1H, m), 7,52 (1H, d, J = 17,0 Hz, 7,60 až 7,73 (1H, m), 7,97 (11H, d, J = 8,3 Hz)
Příklad 2
Příprava 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fIuorfenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitrilu
Do baňky podobné baňce použité v příkladu 1 bylo vloženo za argonové atmosféře 1,96 g (6,73 mmol) 2-cyklopropyM-(4-fluorfenyl)chinolin-3-karbaldehydu, 10 ml acetonitrilu a 0,434 g (10,9 mmol) hydridu sodného (Čistota 60 %). Obsah byl míchán při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Výsledná směs byla vychlazena na 0 °C. K vychlazené směsi bylo přidáno 0,85 ml (10,5 mmol) ethylformiátu a směs byla pří stejné teplotě míchána po dobu 4 hodin. Následně bylo ke směsi pomalu přidáno 10 ml vychlazené vody. Směs byla poté extrahována 30 ml ethylacetátu, který byl předtím vychlazen v ledové lázni. Organická Část byla sušena přes bezvodý síran horečnatý a filtrována. Filtrát byl analyzován pomocí kapalinové chromatografie s vysokou citlivostí (absolutní kvantitativní analýza). Bylo potvrzeno, že bylo připraveno 1,74 g (výtěžek 82 %) 3-[2-cyklopropyM-(4-fluorfeny 1)--3-ch inoly 1] prop-2-enn itril u.
Příklad 3
Příprava 3-[2-cyklopropy M-(4-fluorFenyl)-3-ch inoly l]prop-2-ennitrilu
Do skleněné baňky o objemu 50 ml vybavené míchadlem a teploměrem bylo vloženo za argonové atmosféry 200 mg (0,69 mmol) 2-cyklopropyM-(4-fluorfenyl)chinolin-3-karbaldehydu, 2 ml acetonitrilu a 41,5 mg (1,04 mmol) hydridu sodného (čistota 60%). Obsah byl míchán při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Výsledná směs byla vychlazena na 0 °C. K vychlazené směsi
-4CZ 301252 B6 bylo přidáno 0,08 ml (1,03 mmol) methansuífonylchloridu a 0,15 ml (1,08 mmol) triethylaminu a směs byla při stejné teplotě míchána po dobu 3 hodin. Následně bylo ke směsi přidáno 5 ml vychlazené vody a směs byla extrahována třemi dávkami ethylacetátu (15 ml), který byl předtím vychlazen v ledové lázni. Ve směsi byla oddělena organická část od části vodné. Směs byla suše5 na přes bezvodý síran hořečnatý. Organická část byla poté filtrována a filtrát analyzován pomocí kapalinové chromatografie s vysokou citlivostí (absolutní kvantitativní analýza). Bylo potvrzeno, že bylo připraveno 180 mg (výtěžek 83 %) 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-3-chinolyl]prop2-ennitrilu.
Příklad 4
Příprava 3-[2’CyklopropyM-(4~fluorfenyl)chinolin-3-yl]-3-hydroxypropionÍtrilu
Do skleněné baňky o objemu 50 ml vybavené míchadlem a teploměrem bylo vloženo za argonové atmosféry 0,20 g (0,68 mmol) 2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)chinolin-3-karbaldehydu, 2 ml acetonitrílu a 0,042 g (1,06 mmol) hydridu sodného (čistota 60%). Obsah byl míchán při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Výsledná směs byla vychlazena na 0 °C. K vychlazené směsi bylo přidáno 0,08 ml (1,40 mmol) kyseliny octové a směs byla při stejné teplotě míchána po dobu 5 minut. Následně bylo ke směsi přidáno 10 ml vychlazené vody a směs byla extrahována 20 ml ethylacetátu, který byl předtím vychlazen v ledové lázni. Organická část byla následně promyta 5 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 5 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a sušena přes bezvodý síran hořečnatý. Organická část byla poté filtrována a koncentrována za sníženého tlaku. Koncentrát byl purifikován pomocí silikagelové sloupcové chromatografie (sloupec Wakogel C-200, dostupný od Wako Junyaku Co., Ltd., použité rozpouštědlo: ethylacetát/hexan v obj. poměru 7/93 až 15/85) za vzniku 0,17 g (výtěžek 75 %) 3—[2— cyklopropyMk-(4-fluorfenyl)chinolin-3-yl]-3-hydroxypropionitrilu v podobě bílé pevné látky.
Získaný 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfrenyl)chinolÍn-3-yl]3-hydroxypropionÍtril vykazoval následující charakteristiky:
teplota tání: 200 °C EI-MS (m/e): 332 (M)
CI-MS (m/e): 333 (M+l)
IR (KBr, cm'1): 3496,2253, 1512, 1491, 1226, 1078, 778 prvková analýza: C 75,90 %, H 5,17 %, N 8,39 % (teoretické hodnoty pro C21H17N2OF: C 75,89 %, H 5,16 %, N 8,43 %) 'H-NMR (CDCb, δ (ppm)): 1,07 až 1,17 (3H, m), 1,79 až 1,84 (1H, m), 2,48 (1H, d, J = 4,2 Hz), 2,87 až 2,96 (1H, m), 3,01 (1H, dd, J = 6,6, 16,9 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 8,6, 16,9 Hz), 5,25 až
5,35 (1H, m), 7,12 až 7,36 (6H, m), 7,63 (6H, m), 7,63 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 8,6 Hz), 'H-NMR (CDCI3-D2O, δ (ppm)): 1,07 až 1,20 (3H, m), 1,76 až 1,84 (1H, m), 2,87 až 2,96 (1H, m), 3,00 (1H, dd, J = 6,6, 16,9 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 8,6, 16,9 Hz), 5,27 (1H, dd, J = 6,6, 8,6 Hz), 7,11 až 7,36 (6H, m), 7,64 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 9,0 Hz)
Referenční příklad 1
Příprava 3-[2-cyklopropyM”(4-fluorfenyl)-3-chinolyl]prop-2-enalu
Do skleněné baňky o objemu 50 ml vybavené míchadlem, teploměrem a kapací nálevkou bylo vloženo za argonové atmosféry 314 mg (1,0 mmol) 3-[2-cyklopropyM~(4-fluorfenyl-3-chinolyl]prop—2—ennitrilu připraveného v příkladu 1, 2,25 ml kyselin mravenčí (60 mmol, mol kalkulován jako 100% kyselina mravenčí), 0,75 ml vody a 620 mg (5,3 mmol v atomech niklu) Raneyova niklu obsahujícího vodu (NDHT-90, obsah niklu 50 % hmotn., dostupný od Kawaken
-5CZ 301252 B6
Fine Chemical Co,, Ltd.). Obsah byl podroben reakcí při 80 °C po dobu 1,5 hodiny. Po dokončení reakce byl obsah ochlazen na pokojovou teplotu. Po přidání 9 ml vody a 9 ml kyseliny chlorovodíkové (1 mol/l) byl pomocí filtrace s použitím celitu odstraněn katalyzátor. Celit byl promyt dvěma dávkami 2-butanolu (1 ml) a dvěma dávkami toluenu (9 ml). Organická část byla sušena přes bezvodý síran horečnatý. Suchá organická část byla filtrována a filtrát koncentrován za sníženého tlaku za vzniku 307 mg (výtěžek 91 %) 3-[2-cyklopropy 1-4-(4-fluorfenyl)-3-chinolyl]propyl-2-enalu v podobě žluté pevné látky (čistota 97 %, v hodnotách plošných procent podle kapalinové chromatografie s vysokou citlivostí).
io Získaný 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-3“Chinoly]]prop-2-enal vykazoval následující charakteristiky:
CI-MS (m/e): 318 (M+l) 'H-NMR (CDC13, δ (ppm)): 1,07 až 1,13 (2H, m), 1,40 až 1,45 (2H, m), 2,23 až 2,37 (1H, m),
6,3 (1H, dd, J = 7,8, 16,2 Hz), 7,22 až 7,26 (4H, m), 7,35 až 7,38 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 16,2
Hz), 7,644 až 7,69 (1H, m), 7,97 (1H, d, J - 8,4 Hz), 9,51 (1H, d, J - 7,5 Hz)
Příklad 5
Příprava 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitrilu
Do skleněné baňky o objemu 200 ml vybavené míchadlem a teploměrem bylo za argonové atmosféry 9,2 g (31,6 mmol) 2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)chinolin-3-karbaldehydu, 7,5 ml (143 mmol) acetonitrilu, 45 ml toluenu (dielektrická konstanta při 25 °C: 2,38) a 1,99 g (36,8 mmol) methoxidu sodného. Obsah byl podroben reakci při 50 °C po dobu 8 hodin. Výsledná směs byla vychlazena v ledové lázni. K vychlazené směsi bylo za míchání pomalu přidáno 40 ml toluenu a následně 34,0 ml (34,0 mmol) kyseliny chlorovodíkové (1 mol/l). Oddělená organická část byla vyjmuta. Po promytí 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného byla orga30 nicka část sušena přes bezvodý síran hořečnatý. Poté byla organická část filtrována a analyzována kapalinovou chromatografií s vysokou citlivostí (absolutní kvantitativní analýza). Bylo potvrzeno, že bylo připraveno 9,52 g (výtěžek 96 %) 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitriíu. Organická část byla koncentrována za sníženého tlaku a zbytek byl krystalizován ze směsi ethylacetátu a hexanu (15/85 obj. poměr) za zisku 9,29 g (výtěžek 88 %) 3—[2— cyklopropyl-4~(4-fluorfenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitrilu v podobě žlutého krystalického produktu (čistota: 94 %, stanoveno pomocí kapalinové chromatografie s vysokou citlivostí).
Získaný 3-[2-cyklopropy 1-4-(4~íluorfenyl)-3 -chinolYl]prop-2--ennitril vykazoval v podstatě stejné charakteristiky, jako jsou popsány v příkladu 1.
Příklad 6
Příprava 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyI)-3-chinolyl]prop-2-ennitrilu
Do skleněné baňky o objemu 50 ml vybavené míchadlem a teploměrem bylo za argonové atmosféry vloženo 1,75 g (6,01 mmol) 2 cyklopropyl--4-(4-fluorfenyl)chinolin-3-karbaldehydu, 2,5 ml (47,5 mmol) acetonitrilu, 13,5 ml methylalu (dielektrická konstanta při 20 °C: 2,7) a 0,56 g (10,3 mmol) methoxidu sodného. Obsah byl podroben reakci při 41 °C po dobu 9 hodin. Výsled50 ná směs byla vychlazena v ledové lázni, K vychlazené směsi bylo za míchání pomalu přidáno 30 ml toluenu a následně 7,0 ml (7,00 mmol) kyseliny chlorovodíkové (1 mol/l). Oddělená organická část byla vyjmuta. Po promytí dvěma dávkami nasyceného vodného roztoku chloridu sodného (10 ml) byla organická část sušena přes bezvodý síran hořečnatý. Poté byla organická část filtrována a analyzována kapalinovou chromatografií s vysokou citlivostí (absolutní kvantitativní
-6CZ 301252 B6 analýza). Bylo potvrzeno, že bylo připraveno 1,79 g (výtěžek 96%) 3-[2-cyklopropvM-(4 fluorfenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitrÍlu.
Příklad 7
Příprava 3-[2-cyklopropyM-(4-fluorfenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitrilu
Do baňky podobné baňce z příkladu 6 bylo za argonové atmosféry vloženo 1,74 g (5,98 mmol) io 2-cyklopropyM-(4_f]uorfenyl)chínolin-3-karbaldehydu, 0,80 ml (15,2 mmol) acetonitrilu, 8,0 ml tetrabydrofuranu (dielektrická konstanta při 25 9C: 7,58) a 0,41 g (7,55 mmol) methoxidu sodného. Obsah byl podroben reakci při 52 °C po dobu 4,5 hodin. Výsledná směs byla vychlazena v ledové lázni. K vychlazené směsi bylo za míchání pomalu přidáno 3 ml toluenu a následně
7,0 ml (7,00 mmol) kyseliny chlorovodíkové (1 mol/1). Oddělená organická část byla vyjmuta. Po 15 promytí dvěma dávkami nasyceného vodného roztoku chloridu sodného (10 ml) byla organická část sušena přes bezvodý síran hořečnatý. Poté byla organická část filtrována a analyzována kapalinovou chromatografií s vysokou citlivostí (absolutní kvantitativní analýza). Bylo potvrzeno, že bylo připraveno 1,64 g (výtěžek 88 %) 3-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-3-chinolyI3prop-2-ennitrilu.
Průmyslová využitelnost
Způsobem přípravy podle předkládaného vynálezu lze jednoduše připravit známý 3-[2-cyklo25 propvM-(4-fluorfenyI)-3-chinolyl]prop-2-ennitril ze známého chinolinkarbaldehydového derivátu. Tento chinolylakrylonitrilový derivát lze účinně používat pro přípravu známého chinotylpropenalového derivátu.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY35 1. Způsob přípravy 3-[2-cyklopropy 1-4-(4-fluorfenyl)-3-chinolyl]prop-2-ennitrilu, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky, při nichž se 2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)chinolin-3-karbaldehyd podrobí reakci s acetonitrilem v přítomnosti báze; a výsledný produkt se dehydratuje v přítomnosti dehydratačního činidla.
- 2. Způsob podle nároku l, vyznačující se tím, že se báze použije v množství činícím 0,9 až 3,0 mol najeden mol karbaldehydu.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že bází je hydrid kovu, amid kovu, 45 alkoxid kovu, alkyllithium nebo hydroxid kovu.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že bází je hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid vápenatý nebo methoxid sodný.50 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se acetonitril použije v množství činícím 0,9 až 100 mol najeden mol karbaldehydu.-7CZ 301252 B66. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím, že dehydratačním činidlem je anorganická kyselina, organická kyselina, ester organické kyseliny, amid, anhydrid organické kyseliny, chlorid kyseliny, terciární amin nebo silanová sloučenina.
- 5 7. Způsob podle nároku 1, vy z n a č u j í c í se tím, že dehydratačním činidlem je ester kyseliny mravenčí.
- 8. 3—[2—cyklopropyl—4—(4—fluorfenyljchinolin—3—yl]—3—hydroxypropionitriL
- 10 9. Způsob přípravy 3-[2-cyk!opropyM-(4-fluorfcnyl)-3-chinolyl]prop~2-ennÍtrÍlu.vyznačující se tím, že se 2-cyklopropyl^l-{4-fluorfenyl)chinolin-3-karbaldehyd podrobí reakci s aceton itr i lem v organickém rozpouštědle v přítomnosti báze.10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo vyka15 zuje v teplotním rozmezí 20 až 25 °C díelektrickou konstantu ve výši 10 či méně.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem vykazujícím v teplotním rozmezí 20 až 25 °C díelektrickou konstantu ve výši 10 či méně je aromatické rozpouštědlo nebo etherové rozpouštědlo.
- 12. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že bází je alkoxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin,
- 13. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se reakce provádí v teplotním25 rozmezí 40 až 120 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000014864A JP4496586B2 (ja) | 2000-01-24 | 2000-01-24 | キノリルアクリロニトリルの製造法及びその中間体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ301252B6 true CZ301252B6 (cs) | 2009-12-23 |
Family
ID=18542251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022546A CZ301252B6 (cs) | 2000-01-24 | 2001-01-24 | Zpusob prípravy chinolylakrylonitrilových derivátu |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6541636B2 (cs) |
| EP (1) | EP1251123B1 (cs) |
| JP (1) | JP4496586B2 (cs) |
| KR (1) | KR100578776B1 (cs) |
| CN (1) | CN1179946C (cs) |
| AT (1) | ATE271545T1 (cs) |
| AU (1) | AU777959B2 (cs) |
| CA (1) | CA2398113C (cs) |
| CZ (1) | CZ301252B6 (cs) |
| DE (1) | DE60104394T2 (cs) |
| DK (1) | DK1251123T3 (cs) |
| ES (1) | ES2220705T3 (cs) |
| HU (1) | HU230001B1 (cs) |
| IL (2) | IL150881A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02007182A (cs) |
| NO (1) | NO323397B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ520415A (cs) |
| PT (1) | PT1251123E (cs) |
| RU (1) | RU2260000C2 (cs) |
| SI (1) | SI1251123T1 (cs) |
| SK (1) | SK286905B6 (cs) |
| TR (1) | TR200401864T4 (cs) |
| UA (1) | UA72025C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001053264A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200205849B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7223428B2 (en) * | 1998-01-09 | 2007-05-29 | Mars Incorporated | Method of embossing chocolate products |
| JP2002155056A (ja) * | 2000-11-17 | 2002-05-28 | Ube Ind Ltd | キノリルアクリロニトリル誘導体の製法 |
| EP1636183A1 (en) * | 2003-05-16 | 2006-03-22 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
| US20040248972A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-09 | Ambit Biosciences Corporation | Compounds and uses thereof |
| US20050182125A1 (en) * | 2003-05-16 | 2005-08-18 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
| ATE489480T1 (de) * | 2003-10-09 | 2010-12-15 | Ecole Polytech | Verfahren zur identifizierung geeigneter fragmentierungsstellen in einem reporterprotein |
| MX2009006782A (es) | 2006-12-21 | 2009-09-21 | Verenium Corp | Amilasas y glucoamilasas, acidos nucleicos que las codifican y metodos para formarlas y usarlas. |
| CN102106941B (zh) * | 2011-01-30 | 2012-05-30 | 广西柳州今传古草生物科技有限公司 | 治疗痔疮的中药制剂及其制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5008270A (en) * | 1989-10-31 | 1991-04-16 | Biocryst, Inc. | 2-amino-7-(heterocyclomethyl)-3H,5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ones and pharmaceutical uses and compositions containing the same |
| US5011930A (en) * | 1987-08-20 | 1991-04-30 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Quinoline type mevalonolactones |
| US5286721A (en) * | 1990-10-15 | 1994-02-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds |
| WO1996039387A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | American Home Products Corporation | Diheterocyclic acrylonitriles as smooth muscle cell proliferation inhibitors |
| WO2000005213A1 (fr) * | 1998-07-23 | 2000-02-03 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Procede de preparation d'un derive de quinoleine et produit intermediaire pour ce procede |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT61765A (en) * | 1989-10-31 | 1993-03-01 | Biocryst Inc | Process for producing purine nucleoside phosphorylase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
| JP3130342B2 (ja) * | 1991-10-04 | 2001-01-31 | 日産化学工業株式会社 | 動脈硬化性血管内膜肥厚抑制薬 |
-
2000
- 2000-01-24 JP JP2000014864A patent/JP4496586B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-01-24 NZ NZ520415A patent/NZ520415A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 EP EP01901537A patent/EP1251123B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 WO PCT/JP2001/000451 patent/WO2001053264A1/ja active IP Right Grant
- 2001-01-24 ES ES01901537T patent/ES2220705T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 IL IL15088101A patent/IL150881A0/xx unknown
- 2001-01-24 DE DE60104394T patent/DE60104394T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 SK SK1081-2002A patent/SK286905B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 HU HU0204145A patent/HU230001B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 AU AU27099/01A patent/AU777959B2/en not_active Ceased
- 2001-01-24 TR TR2004/01864T patent/TR200401864T4/xx unknown
- 2001-01-24 CN CNB018070639A patent/CN1179946C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-24 US US10/181,973 patent/US6541636B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 RU RU2002122754/04A patent/RU2260000C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 UA UA2002086974A patent/UA72025C2/uk unknown
- 2001-01-24 SI SI200130159T patent/SI1251123T1/xx unknown
- 2001-01-24 AT AT01901537T patent/ATE271545T1/de active
- 2001-01-24 CZ CZ20022546A patent/CZ301252B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 MX MXPA02007182A patent/MXPA02007182A/es active IP Right Grant
- 2001-01-24 PT PT01901537T patent/PT1251123E/pt unknown
- 2001-01-24 KR KR1020027009501A patent/KR100578776B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-24 CA CA002398113A patent/CA2398113C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-24 DK DK01901537T patent/DK1251123T3/da active
-
2002
- 2002-07-22 ZA ZA200205849A patent/ZA200205849B/en unknown
- 2002-07-23 IL IL150881A patent/IL150881A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-23 NO NO20023505A patent/NO323397B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5011930A (en) * | 1987-08-20 | 1991-04-30 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Quinoline type mevalonolactones |
| US5008270A (en) * | 1989-10-31 | 1991-04-16 | Biocryst, Inc. | 2-amino-7-(heterocyclomethyl)-3H,5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ones and pharmaceutical uses and compositions containing the same |
| US5286721A (en) * | 1990-10-15 | 1994-02-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds |
| WO1996039387A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | American Home Products Corporation | Diheterocyclic acrylonitriles as smooth muscle cell proliferation inhibitors |
| WO2000005213A1 (fr) * | 1998-07-23 | 2000-02-03 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Procede de preparation d'un derive de quinoleine et produit intermediaire pour ce procede |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Kisanga P. et al.:"P(RNCH2CH2)3N-catalyzed synthesis of beta-hydroxy nitriles" J. Org. Chem., 1999, vol. 64, no. 9, str. 3090-3094 (abstrakt) * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5031554B2 (ja) | １−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩の製造法 | |
| KR20040018538A (ko) | Ｕｋ-2ａ의 엑소사이클릭 에스테르 또는 이의 유도체의환원성 분해 및 이로부터 형성된 생성물 | |
| CA2472776C (en) | Process for the manufacture of hmg-coa reductase inhibitors | |
| CZ301252B6 (cs) | Zpusob prípravy chinolylakrylonitrilových derivátu | |
| WO2012140490A2 (en) | Process for preparing quinoline derivative | |
| JP3452081B2 (ja) | フルオロ−トリフルオロメチル安息香酸誘導体類 | |
| JP2001199962A5 (cs) | ||
| CZ304984B6 (cs) | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru | |
| KR100995882B1 (ko) | 피타바스타틴 또는 그의 염의 중간체의 제조방법 | |
| WO2002092570A1 (en) | Process for producing (3r,5s)-7-substituted-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid | |
| JP4173599B2 (ja) | ６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの製造方法 | |
| EP1361215B1 (en) | Process for producing quinoline carboxyaldehyde derivative and intermediate thereof | |
| RU2315747C2 (ru) | Способ получения ацетиленового соединения | |
| KR100522392B1 (ko) | 그라니세트론 염산염의 제조 방법 | |
| JP4192526B2 (ja) | クマリン化合物の製法 | |
| KR20110134249A (ko) | 피타바스타틴 또는 그의 염의 중간체의 제조방법 | |
| JP3256325B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| WO2009119086A1 (ja) | ９－ヒドロキシメチル－シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－３－カルボン酸エステル誘導体の製造方法 | |
| EP2014650A1 (en) | Process and intermediate for the production of an intermediate in the production of montelukast | |
| JP2002155056A (ja) | キノリルアクリロニトリル誘導体の製法 | |
| KR19980047902A (ko) | 퀴놀론계 항생제 중간체인 베타-케토 에스테르 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20160124 |