ES2220705T3 - Proceso para preparar quinolilacrilonitrilo y compuestos intermedios para el mismo. - Google Patents

Proceso para preparar quinolilacrilonitrilo y compuestos intermedios para el mismo.

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ES2220705T3
ES2220705T3 ES01901537T ES01901537T ES2220705T3 ES 2220705 T3 ES2220705 T3 ES 2220705T3 ES 01901537 T ES01901537 T ES 01901537T ES 01901537 T ES01901537 T ES 01901537T ES 2220705 T3 ES2220705 T3 ES 2220705T3
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Katsumasa Harada
Shigeyoshi Nishino
Naoko Okada
Hidetaka Shima
Takashi Harada
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Abstract

Un proceso para preparar 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]-prop-2-enonitrilo que comprende los pasos de: hacer reaccionar 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolina-3-carbaldehído con acetonitrilo en presencia de una base para producir una mezcla de 3-[2-ciclopropil-4-(4fluorofenil)-3-quinolil]prop-2-enonitrilo y 3-[2-ciclopropil-fluorofenil)quinolin-3-il]-3-hidroxipropionitrilo; y deshidratar la mezcla en presencia de un agente deshidratante.

Description

Proceso para preparar quinolilacrilonitrilo y compuestos intermedios para el mismo.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un proceso para preparar un derivado de quinolilacrilonitrilo a partir de un derivado de quinolina-carbaldehído. El derivado de quinolilacrilonitrilo producido por el método de la invención puede emplearse como compuesto de partida para la preparación de un derivado de quinolilpropenal que es utilizable para la síntesis de un agente reductor del colesterol (inhibidor de la HMG-CoA-reductasa).
Antecedentes de la técnica
Hasta ahora, se ha sabido que el derivado de quinolilpropenal se prepara por el proceso en dos pasos que comprende un paso de reducción de un acrilato de quinolina por hidruro de diisobutilaluminio para dar quinolilpropenol y un paso subsiguiente de oxidación del quinolilpropenol por el uso de una combinación de cloruro de oxalilo y dimetilsulfóxido, o dióxido de manganeso (J. Med. Chem., 34, 367 (1991)).
Se conoce, además, un método de reducción selectiva del grupo ciano a un grupo formilo por el uso de un agente reductor de hidruro de diisobutilaluminio, manteniendo el enlace doble de un compuesto de acrilonitrilo para producir un compuesto de propenal (Heterocycles, 29, 691 (1989)).
Tanto el proceso como el método mencionados anteriormente son desventajosos desde el punto de vista de preparación industrial, debido a que estos proceso y método utilizan hidruro de diisobutilaluminio o dióxido de manganeso, lo que requiere procedimientos de manipulación cuidadosos y post-tratamiento complicado.
La Patente de Estados Unidos 5.008.270 describe un compuesto que contiene una 2-amino-7-(metilo sustituido)-3H,5H-pirrolo[3,2-d]-pirimidin-4-ona en donde metilo sustituido es -CH_{2}-R en donde R es un grupo hetero-alicíclico opcionalmente sustituido, una composición farmacéutica que contiene el compuesto, y un método para las supresión selectiva de la función de las células T de los mamíferos sin disminución del efecto sobre la inmunidad humoral que implica la administración de la composición a un mamífero.
La Patente de Estados Unidos 5.286.721 describe compuestos de ácido 1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxí-lico de la fórmula:
1
en la cual
R^{1} es carboxi, COO- o carboxi protegido,
R^{2} es hidroxi-alquilo (inferior) o hidroxi-alquilo (inferior) protegido,
R^{8} es hidrógeno o alquilo inferior,
Z es un grupo de la fórmula:
2
en donde
R^{3} es hidrógeno; alquilo inferior o alquenilo inferior, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente;
R^{9} es hidrógeno o alquilo inferior, y
R^{10} es alquilo inferior,
o sus sales farmacéuticamente aceptables, que son útiles como agentes antimicrobianos.
La Solicitud de Patente Europea EP 1 099 694 A1, que forma parte de la técnica anterior conforme al Artículo 54(3) EPC, describe un proceso para la preparación del derivado de quinolina [3], caracterizado por conducir la preparación a través del nitrilo [1] que puede prepararse por reacción del aldehído [2] con cianometil-fosfonato de dietilo; y por consiguiente del compuesto intermedio [1].
3
Kisangana et al. (J. Org. Chem. 1999, 64, 3090-3094) describen la síntesis de \beta-hidroxi-nitrilos a partir de aldehídos y cetonas en una reacción que es promovida por bases no iónicas fuertes del tipo P(RNCH_{2}CH_{2})_{3}N. La reacción transcurre en presencia de sales de magnesio que activan el grupo carbonilo y estabilizan el enolato así producido.
Exposición de la invención
La presente invención reside en un proceso para preparar 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]-prop-2-enonitrilo que comprende los pasos de hacer reaccionar 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)quinolina-3-carbaldehído con acetonitrilo en presencia de una base para producir una mezcla de 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]prop-2-enonitrilo y 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)quinolin-3-il]-3-hidroxipropionitrilo; y deshidratar la mezcla en presencia de un agente deshidratante.
El compuesto de partida de la reacción de la invención, es decir, 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)quinolina-3-carbaldehído [al que se hace referencia en lo sucesivo en esta memoria como derivado de quinolina-carbaldehído], el producto intermedio, es decir, 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)quinolin-3-il]-3-hidroxipropionitrilo [al que se hace referencia en lo sucesivo en esta memoria como derivado de quinolilhidroxipropionitrilo], y el compuesto deseado, es decir, 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]prop-2-enonitrilo [al que se hace referencia en lo sucesivo en esta memoria como derivado de quinolil-acrilonitrilo] son los compuestos representados, respectivamente, con las fórmulas (1), (2) y (3) siguientes:
4
La invención reside además en el 3-[2-ciclo-propil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolin-3-il]-3-hidroxipropionitrilo mencionado anteriormente.
La invención reside además en un proceso para preparar 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]prop-2-enonitrilo, que comprende los pasos de hacer reaccionar 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)quinolina-3-carbaldehído con acetonitrilo en presencia de una base; y deshidratar el producto resultante en presencia de un agente deshidratante.
La invención reside además en un método para preparar 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]prop-2-enonitrilo que comprende hacer reaccionar 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)quinolina-3-carbaldehído con acetonitrilo en un disolvente orgánico en presencia de una base.
El derivado de quinolilacrilonitrilo de la fórmula (3) {es decir, 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]prop-2-enonitrilo} obtenido por la invención puede convertirse en 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]prop-2-enal por reducción del derivado utilizando níquel Raney en presencia de una combinación de ácido fórmico y agua (en una cantidad de 0,25 a 1 parte en volumen por cada parte en volumen del ácido fórmico).
Descripción detallada de la invención
El 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)quinolina-3-carbaldehído de la fórmula (1) que es el material de partida de la reacción de la invención se describe en los documentos JP-A-1-279866, EP-A-304063, y USP 5.011.930, y es ya conocido.
Ejemplos de las bases empleadas en la reacción de la invención incluyen un hidruro metálico tal como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, o hidruro de calcio; un amiduro metálico tal como amiduro de litio, amiduro de sodio, diisopropilamiduro de litio, bis-(trimetilsilil)amiduro de litio, o bis(trimetilsilil)-amiduro de potasio; un alcóxido metálico tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio, metóxido de magnesio, o etóxido de magnesio; un alquil-litio tal como metil-litio, butil-litio, o t-butil-litio; o un hidróxido metálico tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, o hidróxido de calcio. Se prefieren un hidruro metálico, un alcóxido metálico, y un hidróxido metálico. Son más preferidos un hidruro metálico y un alcóxido metálico.
La base se emplea en una cantidad de preferiblemente 0,9 a 3,0 moles, más preferiblemente 1,0 a 2,0 moles, por mol del compuesto de partida, es decir, el derivado de quinolina-carbaldehído.
En la reacción, el acetonitrilo se emplea en una cantidad de preferiblemente 0,9 a 100 moles, más preferiblemente 1,0 a 60 moles, por mol del compuesto de partida, es decir, el derivado de quinolina-carbaldehído.
En la reacción, el agente deshidratante actúa para deshidratar el derivado de quinolil-hidroxipropionitrilo mencionado más adelante que tiene un grupo hidroxilo, que se produce probablemente en la reacción como producto intermedio para dar el producto deseado [derivado de quinolilacrilonitrilo que tiene un enlace doble] de acuerdo con la reacción (4) que se ilustra a continuación:
5
Ejemplos de los agentes deshidratantes incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico; ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, y ácido trifluoroacético; ésteres de ácidos orgánicos tales como formiato de metilo, formiato de etilo, formiato de propilo, formiato de butilo, y acetato de etilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida; anhídridos de ácidos orgánicos tales como anhídrido acético y anhídrido trifluoroacético; cloruros de ácido tales como cloruro de mesilo, cloruro de tionilo, y cloruro de acetilo; aminas terciarias tales como trimetilamina, tri-etilamina, etildiisopropilamina, dietilisopropilamina, y bencildimetilamina; y compuestos silano tales como 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano. Se prefieren ésteres de ácidos orgánicos y una combinación de un cloruro de ácido y una amina terciaria. Son más preferidos ésteres de ácidos orgánicos. Son muy preferidos los ésteres del ácido fórmico. El agente deshidratante se emplea en una cantidad de preferiblemente 0,1 a 100 moles, más preferiblemente 0,2 a 50 moles por mol del compuesto de partida, es decir, el derivado de quinolina-carbaldehído.
La reacción de la invención puede llevarse a cabo por reacción del derivado de quinolina-carbaldehído y acetonitrilo en presencia de una base para producir una mezcla del derivado de quinolilhidroxipropionitrilo (producto intermedio) y el derivado de quinolilacrilonitrilo (producto deseado), y completar la reacción por adición de un agente deshidratante a la presión atmosférica o a presión incrementada. La temperatura de reacción está comprendida en el intervalo de, preferiblemente, -78ºC a 80ºC, más preferiblemente -30ºC a 50ºC.
La reacción de los compuestos de partida (derivado de quinolina-carbaldehído y acetonitrilo) en presencia de una base puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico para producir directamente (esto significa "sin utilizar un agente deshidratante") el producto deseado. El disolvente orgánico es uno distinto del acetonitrilo.
El disolvente orgánico tiene preferiblemente una constante dieléctrica de 10 o menos en el intervalo de temperatura de 20 a 25ºC (a una temperatura seleccionada opcionalmente en este intervalo). Los detalles de "constante dieléctrica" se describen en "Chemistry Handbook, Basic Issue", 4ª edición (II)'' (Maruzen Publishing), y "Solvent Handbook", 1ª edición (Kodansha Scientific). Ejemplos de los disolventes orgánicos incluyen disolventes alifáticos tales como hexano, heptano, ciclohexano, cloruro de metileno, cloroformo y tetracloruro de carbono; disolventes aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno y diclorobenceno; y disolventes de tipo éter tales como metilal, tetrahidrofurano, y dioxano. Se prefieren disolventes aromáticos y disolventes de tipo éter. Son más preferidos los disolventes aromáticos. Es muy preferido el tolueno. Los disolventes orgánicos pueden emplearse individualmente o en combinación.
El disolvente orgánico se puede emplear en una cantidad de preferiblemente 0,5 a 50 partes en peso, más preferiblemente 1 a 20 partes en peso para una parte en peso del derivado de quinolina-carbaldehído (compuesto de partida).
La reacción puede llevarse a cabo por reacción del derivado de quinolina-carbaldehído y acetonitrilo a la presión atmosférica o a una presión incrementada en un disolvente orgánico en presencia de una base. La temperatura de reacción está comprendida en el intervalo de preferiblemente 30 a 140ºC, más preferiblemente 40 a 120ºC.
En la reacción que utiliza un disolvente orgánico, la base se emplea en una cantidad de preferiblemente 0,5 a 3,0 moles, más preferiblemente 0,8 a 2,0 moles, por mol del derivado de quinolina-carbaldehído (compuesto de partida).
En la reacción que utiliza un disolvente orgánico, se emplea acetonitrilo en una cantidad de preferiblemente 0,9 a 50 moles, más preferiblemente 1,0 a 30 moles, por mol del derivado de quinolina-carbaldehído (compuesto de partida).
El producto de reacción (producto deseado) de las reacciones de la invención, es decir, el derivado de quinolilacrilonitrilo se puede aislar y purificar después que se ha completado la reacción, por un procedimiento convencional tal como recristalización o cromatografía en columna.
Ejemplo 1 Preparación de 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]prop-2-enonitrilo
En un matraz de vidrio de 100 ml de capacidad, equipado con agitador, termómetro, y embudo de goteo se introdujeron, en atmósfera de argón, 1,94 g (6,66 mmol) de 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)quinolina-3-carbaldehído, 10 ml de acetonitrilo y 0,422 g (10,6 mmol) de hidruro de sodio (pureza: 60%). El contenido se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se enfrió a -10ºC. A la mezcla enfriada se añadieron 20 ml (248 mmol) de formiato de etilo, y la mezcla se agitó durante 4 horas a la misma temperatura. Después de ello, se añadieron lentamente a la mezcla 11 ml de ácido clorhídrico (1 mol/l) que se enfrió previamente en un baño de hielo. En la mezcla se separó una porción orgánica de una porción acuosa. Se retiró la porción orgánica, se lavó con dos porciones de 10 ml de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La porción orgánica se filtró y se analizó por cromatografía líquida de alta resolución (análisis cuantitativo absoluto). Se confirmó que se habían producido 1,71 g (rendimiento: 85%) de 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]prop-2-enonitrilo. La fracción orgánica se concentró a presión reducida para dejar un residuo sólido amarillo. El residuo sólido se recristalizó en tolueno/hexano (1/8, relación en volumen) para obtener 1,79 g de 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]prop-2-enonitrilo como un producto cristalino amarillo (pureza: 97%).
El 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolin]-prop-2-enonitrilo obtenido tenía las características siguientes:
p.f.: 174,5-175,0ºC
EI-MS (m/e):314 (M), CI-MS (m/e): 315 (M+1)
IR (KBr, cm^{-1}): 2223, 1513, 1490, 1224, 1161, 846, 768.
Análisis elemental: C 80,31%, H 4,74%, N, 8,89% (valor teórico para C_{21}H_{15}N_{2}F: C 80,24%, H 4,81%, N 8,91%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta (ppm)): 1,06-1,15 (2H, m), 1,36-1,46 (2H, m), 2,23-2,33 (1H, m), 5,29 (1H, d, J = 17,0 Hz), 7,18-7,32 (4H, m), 7,34-7,39 (1H, m), 7,52 (1H, d, J = 17,0 Hz), 7,60-7,73 (1H, m), 7,97 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo 2 Preparación de 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]prop-2-enonitrilo
En un matraz similar al empleado en el Ejemplo 1 se pusieron bajo atmósfera de argón 1,96 g (6,73 mmol) de 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)quinolina-3-carbaldehído, 10 ml de acetonitrilo y 0,434 g (10,9 mmol) de hidruro de sodio (pureza: 60%). El contenido se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se enfrió a 0ºC. A la mezcla enfriada se añadieron 0,85 ml (10,5 mmol) de formiato de etilo, y la mezcla se agitó durante 4 horas a la misma temperatura. Después de ello, se añadieron lentamente a la mezcla 10 ml de agua enfriada. La mezcla se extrajo luego con 30 ml de acetato de etilo que se enfrió previamente en un baño de hielo. La porción orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El filtrado se analizó por cromatografía líquida de alta resolución (análisis cuantitativo absoluto). Se confirmó que se habían producido 1,74 g (rendimiento: 82%) de 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]prop-2-enonitrilo.
Ejemplo 3 Preparación de 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]prop-2-enonitrilo
En un matraz de vidrio de 50 l de capacidad equipado con agitador y termómetro, se pusieron bajo atmósfera de argón 200 mg (0,69 mmol) de 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolina-3-carbaldehído, 2 ml de acetonitrilo y 41,5 mg (1,04 mmol) de hidruro de sodio (pureza: 60%). El contenido se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se enfrió a 0ºC. Se añadieron a la mezcla enfriada 0,08 ml (1,03 mmol) de cloruro de metanosulfonilo y 0,15 ml (1,08 mmol) de tri-etilamina, y la mezcla se agitó durante 3 horas a la misma temperatura. Después de ello, se añadieron a la mezcla 5 ml de agua enfriada, y la mezcla se extrajo con tres porciones de acetato de etilo (15 ml) que se enfriaron previamente en un baño de hielo. La mezcla se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La porción orgánica se filtró luego, y el filtrado se analizó por cromatografía líquida de alta resolución (análisis cuantitativo absoluto). Se confirmó que se habían producido 180 mg (rendimiento: 83%) de 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]prop-2-enonitrilo.
Ejemplo 4 Preparación de 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)quinolin-3-il]-3-hidroxipropionitrilo
En un matraz de vidrio de 50 ml de capacidad, equipado con agitador y termómetro, se pusieron bajo atmósfera de argón 0,20 g (0,68 mmol) de 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolina-3-carbaldehído, 2 ml de acetonitrilo y 0,042 g (1,06 mmol) de hidruro de sodio (pureza: 60%). El contenido se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se enfrió a 0ºC. Se añadieron a la mezcla enfriada 0,08 ml (1,40 mmol) de ácido acético, y la mezcla se agitó durante 5 minutos a la misma temperatura. Después de ello, se añadieron a la mezcla 10 ml de agua enfriada, y la mezcla se extrajo con 20 ml de acetato de etilo que se enfriaron previamente en un baño de hielo. La porción orgánica se lavó sucesivamente con 5 ml de solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y 5 ml de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La porción orgánica se filtró luego y se concentró a presión reducida. El concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [columna Wakogel C-200, disponible de Wako Junyaku Co., Ltd., eluyente: acetato de etilo/hexano (7/93 - 15/85, relación en volumen)] para dar 0,17 g (rendimiento 75%) de 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)quinolin-3-il]-3-hidroxipropionitrilo como un sólido blanco.
El 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)quinolin-3-il]-3-hidroxipropionitrilo obtenido tenía las características siguientes:
p.f.: 200ºC
EI-MS (m/e): 332 (M), CI-MS (m/e): 333 (M+1)
IR (KBr, cm^{-1}): 3496, 2253, 1512, 1491, 1226, 1078, 778.
Análisis elemental: C 75,90%, H 5,17%, N 8,39%
valor teórico para C_{21}H_{17}N_{2}OF: C 75,89%, H 5,16%, N 8,43%)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta (ppm)): 1,07-1,17 (3H, m), 1,79-1,84 (1H, m), 2,48 (1H, d, J = 4,2 Hz), 2,87-2,96 (1H, m), 3,01 (1H, dd, J = 6,6, 16,9 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 8,6, 16,9 Hz), 5,25-5,35 (1H, m), 7,12-7,36 (6H, m), 7,63 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 8,6 Hz).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}-D_{2}O, \delta (ppm)): 1,07-1,20 (3H, m), 1,76-1,84 (1H, m), 2,87-2,96 (1H, m), 3,00 (1H, dd, J = 6,6, 16,9 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 8,6, 16,9 Hz), 5,27 (1H, dd, J = 6,6, 8,6 Hz), 7,11-7,36 (6H, m), 7,64 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 9,0 Hz).
Ejemplo de referencia 1
Preparación de 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]prop-2-enal
En un matraz de vidrio de 5 ml de capacidad, equipado con agitador, termómetro y embudo de goteo, se pusieron en atmósfera de nitrógeno 314 mg (1,0 mmol) de 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]prop-2-enonitrilo (preparado en el Ejemplo 1), 2,25 ml de ácido fórmico (60 mmol, moles calculados como 100% de ácido fórmico), 0,75 ml de agua, y 620 mg (5,3 mmol como átomos de níquel) de níquel Raney producido con contenido de agua (NDHT-90, contenido de níquel 50% en peso, disponible de Kawaken Fine Chemical Co., Ltd.). El contenido se hizo reaccionar a 80ºC durante 1,5 horas. Después que se hubo completado la reacción, el contenido se enfrió a la temperatura ambiente. Después de adición de 9 ml de agua y 9 ml de ácido clorhídrico (1 mol/l), el catalizador se eliminó por filtración utilizando celita. La celita se lavó con dos porciones de 2-butanol (1 ml) y dos porciones de tolueno (9 ml). La porción orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La porción orgánica secada se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 307 mg (rendimiento 91%) de 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]prop-2-enal como un sólido amarillo (pureza 97%, en términos de un porcentaje de área de acuerdo con la cromatografía líquida de alta resolución).
El 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]-prop-2-enal obtenido tenía las características siguientes:
CI-MS (m/e): 318 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta (ppm)): 1,07-1,13 (2H, m), 1,40-1,45 (2H, m), 2,32-2,37 (1H, m), 6,43 (1H, dd, J = 7,8, 16,2 Hz), 7,22-7,26 (4H, m), 7,35-7,38 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,644-7,69 (1H, m), 7,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,51 (1H, d, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 5 Preparación de 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]prop-2-enonitrilo
En un matraz de vidrio de 200 ml de capacidad, equipado con agitador y termómetro, se pusieron en atmósfera de argón 9,2 g (31,6 mmol) de 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolina-3-carbaldehído, 7,5 ml (143 mmol) de acetonitrilo, 45 ml de tolueno (constante dieléctrica a 25ºC: 2,38), y 1,99 g (36,8 mmol) de metóxido de sodio. El contenido se hizo reaccionar a 50ºC durante 8 horas. La mezcla resultante se enfrió en un baño de hielo. A la mezcla enfriada se añadieron lentamente con agitación 40 ml de tolueno y 34,0 ml (34,0 mmol) de ácido clorhídrico (1 mol/l), sucesivamente. La porción orgánica separada se apartó. Después de lavar con 30 ml de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, la porción orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La porción orgánica se filtró luego y se analizó por cromatografía líquida de alta resolución (análisis cuantitativo absoluto). Se confirmó que 9,52 g (rendimiento: 96%) de 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]prop-2-enonitrilo se había producido. La porción orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo se cristalizó en acetato de etilo/hexano (15/85, relación volumétrica) para obtener 9,29 g (rendimiento 88%) de 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]prop-2-enonitrilo como un producto cristalino amarillo (pureza: 94%, medida por cromatografía líquida de alta resolución).
El 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]-prop-2-enonitrilo obtenido tenía prácticamente las mismas características que se han descrito en el Ejemplo 1.
Ejemplo 6 Preparación de 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]prop-2-enonitrilo
En un matraz de vidrio de 50 ml de capacidad, equipado con agitador y termómetro, se pusieron, en atmósfera de argón, 1,75 g (6,01 mmol) de 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolina-3-carbaldehído, 2,5 ml (47,5 mmol) de acetonitrilo, 13,5 ml de metilal (constante dieléctrica a 20ºC: 2,7), y 0,56 g (10,3 mmol) de metóxido de sodio. El contenido se hizo reaccionar a 41ºC durante 9 horas. La mezcla resultante se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron lentamente a la mezcla enfriada, bajo agitación, 30 ml de tolueno y 7,0 ml (7,00 mmol) de ácido clorhídrico (1 mol/l), sucesivamente. La porción orgánica separada se apartó. Después de lavar con dos porciones de solución acuosa saturada de cloruro de sodio (10 ml), la porción orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La porción orgánica se filtró luego y se analizó por cromatografía líquida de alta resolución (análisis cuantitativo absoluto). Se confirmó que se habían producido 1,79 g (rendimiento: 96%) de 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]prop-2-enonitrilo.
Ejemplo 7 Preparación de 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]prop-2-enonitrilo
En un matraz similar al del ejemplo 6, se pusieron en atmósfera de argón 1,74 g (5,98 mmol) de 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)quinolina-3-carbaldehído, 0,80 ml (15,2 mmol) de acetonitrilo, 8,0 ml de tetrahidrofurano (constante dieléctrica a 25ºC: 7,58), y 0,41 g (7,55 mmol) de metóxido de sodio. El contenido se hizo reaccionar a 52ºC durante 4,5 horas. La mezcla resultante se enfrió en un baño de hielo. A la mezcla enfriada se añadieron lentamente con agitación 30 ml de tolueno y 7,0 ml (7,00 mmol) de ácido clorhídrico (1 mol/l), sucesivamente. La porción orgánica separada se apartó. Después de lavar con dos porciones de solución acuosa saturada de cloruro de sodio (10 ml), la porción orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La porción orgánica se filtró luego y se analizó por cromatografía líquida de alta resolución (análisis cuantitativo absoluto). Se confirmó que se habían producido 1,64 g (rendimiento: 88%) de 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]prop-2-enonitrilo.
Aplicabilidad industrial
De acuerdo con el método de preparación de la invención, el 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]-prop-2-enonitrilo conocido se produce a partir de un derivado conocido de quinolina-carbaldehído en un procedimiento simple. El derivado de quinolilacrilonitrilo puede utilizarse eficazmente para dar el derivado de quinolilpropenal conocido.

Claims (13)

1. Un proceso para preparar 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]-prop-2-enonitrilo que comprende los pasos de:
hacer reaccionar 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolina-3-carbaldehído con acetonitrilo en presencia de una base para producir una mezcla de 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]prop-2-enonitrilo y 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)quinolin-3-il]-3-hidroxipropionitrilo; y
deshidratar la mezcla en presencia de un agente deshidratante.
2. El proceso de la reivindicación 1, en el cual la base se emplea en una cantidad de 0,9 a 3,0 moles por mol del carbaldehído.
3. El proceso de la reivindicación 1, en el cual la base es un hidruro metálico, un amiduro metálico, un alcóxido metálico, un alquil-litio, o un hidróxido metálico.
4. El proceso de la reivindicación 1, en el cual la base es hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de calcio, o metóxido de sodio.
5. El proceso de la reivindicación 1, en el cual el acetonitrilo se emplea en una cantidad de 0,9 a 100 moles por mol del carbaldehído.
6. El proceso de la reivindicación 1, en el cual el agente deshidratante es un ácido inorgánico, un ácido orgánico, un éster de ácido orgánico, una amida, un anhídrido de ácido orgánico, un cloruro de ácido, una amina terciaria, o un compuesto silano.
7. El proceso de la reivindicación 1, en el cual el agente deshidratante es un éster de ácido fórmico.
8. 3-[2-Ciclopropil-4-(4-fluorofenil)quinolin-3-il]-3-hidroxipropionitrilo.
9. Un método para preparar 3-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]prop-2-enonitrilo que comprende hacer reaccionar 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)quinolina-3-carbaldehído con acetonitrilo en un disolvente orgánico en presencia de una base.
10. El método de la reivindicación 9, en el cual el disolvente orgánico tiene una constante dieléctrica de 10 o menos en el intervalo de temperatura de 20 a 25ºC.
11. El método de la reivindicación 10, en el cual el disolvente orgánico que tiene una constante dieléctrica de 10 o menos en el intervalo de temperatura de 20 a 25ºC es un disolvente aromático o disolvente de tipo éter.
12. El método de la reivindicación 9, en el cual la base es un alcóxido de un metal alcalino o de un metal alcalinotérreo.
13. El método de la reivindicación 9, en el cual la reacción se efectúa en el intervalo de temperatura de 40 a 120ºC.
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