JP6672471B2 - 4−フェニル−5−アルコキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−カルボン酸の調製のためのプロセス - Google Patents
4−フェニル−5−アルコキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−カルボン酸の調製のためのプロセス Download PDFInfo
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Description
R1は、フェニルであり、それは、未置換であるか、または独立してハロゲンおよびC1−6アルキルから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており;
R2は、C1−6アルキルであり;
R3は、−CxH2x−であり;
xは、1、2、3、4、5、6または7である。
(a)全収率が、非常に低い(0.2〜0.4%);
(b)大量の認定された(qualified)出発物質(tert−ブチル (3S)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボキシレート)は、商業的に入手できない;
(c)カラム精製が、中間体の内の4種類、例えば以下の中間体に関して必要とされる:O1−ベンジル O4−tert−ブチル (2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1,4−ジカルボキシレート;O1−ベンジル O4−tert−ブチル (2R)−2−[[(3−エトキシ−2,2−ジメチル−3−オキソ−プロピル)アミノ]メチル]ピペラジン−1,4−ジカルボキシレート(部分的に、または全部ラセミ);tert−ブチル (8aR)−2−(3−エトキシ−2,2−ジメチル−3−オキソ−プロピル)−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキシレートおよびエチル (4S)−6−(ブロモメチル)−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレート;
(d)2種類の重要な中間体であるエチル 4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−6−メチル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレートおよびtert−ブチル (8aR)−2−(3−エトキシ−2,2−ジメチル−3−オキソ−プロピル)−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキシレートは、ラセミまたは部分的にラセミであり、従ってキラルHPLCまたはキラルSFCが、その中間体または最終的なAPIのキラル精製のために必要とされる;
(e)スワーン酸化は、大規模に関して頑強ではなく、それは、可能性のあるラセミ化の問題により、通常は小規模で行われる;
(f)3−[(8aS)−3−オキソ−1,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸(TFA塩、大量の無機塩を含有する)は、粘着性の半固体であり、不十分な変換および最終工程におけるより多くの不純物をもたらし、それは、最終的なAPIに関するHPLC精製につながる。
式(X)の化合物は、本明細書で記載される薬学的に活性のある式(I)の化合物の合成および製造における重要な中間体である。
本明細書で用いられる際、用語“C1−6アルキル”は、1〜6個、特に1〜5個の炭素原子を含有する飽和直鎖または分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル等を意味する。特定の“C1−6アルキル”基は、メチルまたはエチルである。
用語“ジアステレオマー”は、2個以上のキラル中心を有する立体異性体を意味し、その分子は、互いの鏡像ではない。
ACN アセトニトリル
API 有効医薬成分
Boc tert−ブトキシカルボニル
(R)−BNP酸 リン酸水素(R)−(−)−1,1’−ビナフチル−2,2’−ジイル
CPME シクロペンチルメチルエーテル
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
eq 等量
GABA γ−アミノ酪酸
IPA イソプロパノール
IPAc 酢酸イソプロピル
EtOAcまたはEA 酢酸エチル
MEK 2−ブタノン
2−MeTHF 2−メチルテトラヒドロフラン
MIBK メチルイソブチルケトン
MSA メタンスルホン酸
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
NBS N−ブロモスクシンイミド
NMM N−メチルモルホリン
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
TMP 2,2,6,6−テトラメチルピペリジン
v/v 体積比
V65 2,2’−アゾビス−(2,4−ジメチルバレロニトリル)
wt% 重量百分率
本発明は、スキーム1において概説されている式(X)の化合物およびスキーム2において概説されている式(I)の化合物を調製するためのプロセスを提供する。
工程a)イソシアネート(III)の形成、
工程b)イソシアネート(III)および化合物(IV)の付加反応による尿素(V)の形成、
工程c)尿素(V)の環化反応による式(VI)の化合物の形成、
工程d)式(VI)の化合物の保護による式(VII)の化合物の形成、
工程e)式(VII)の化合物の選択的還元による式(VIII)の化合物の形成、
工程f)式(VIII)の化合物の加水分解による式(IX)の化合物の形成、
工程g)式(IX)の化合物の脱保護による式(X)の化合物の形成、
工程h)ビギネリ様反応による式(XIV)の化合物の形成、
工程i)式(XVI)の化合物または溶媒和物の鏡像異性体塩の形成および再結晶、
工程j)式(XVII)の鏡像異性体化合物の、その式(XVI)の鏡像異性体塩または溶媒和物からの回収、
工程k)式(XVII)の化合物の臭素化反応による式(XVIII)の化合物の形成、
工程l)式(X)の化合物による式(XVIII)の化合物の置換反応による、式(I)の化合物の形成、
工程a)イソシアネート(III)の形成。
イソシアネート(III)は、適切な溶媒中で適切な塩基の存在下でホスゲン試薬を用いて合成される。変換は、原則として冷却条件下で実施される。
適切な塩基は、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、Na3PO4およびK3PO4から選択される。そして特に、塩基は、5〜25重量%の濃度の水性Na2CO3または5〜30重量%の濃度の水性K2CO3である。より詳細には、塩基は、10〜15重量%の濃度の水性Na2CO3である。塩基の添加速度は、制御され、一方で反応温度は、−20℃〜40℃、特に0℃〜10℃である。
尿素(V)は、適切な有機溶媒中で合成される。変換は、原則として冷却条件下で実施される。
反応は、0℃〜60℃、特に5℃〜25℃で実施される。
式(VI)の化合物は、適切な有機溶媒中で適切な酸の存在下での尿素(V)の環化により合成される。変換は、原則として加熱条件下で実施される。
適切な酸は、三フッ化ホウ素エーテラート、リン酸、硫酸、HBrおよびHClから選択され;特に、酸は、HClであり、より詳細には、酸は、濃HClである。酸の添加速度は、制御され、一方で反応温度は、0℃〜50℃、特に25℃〜50℃であり、一方で放出されるガスは、制御されることができる。反応は、25℃〜78℃、特に50℃〜78℃で実施される。
式(VII)の化合物は、適切な溶媒中で適切な保護試薬を用いて適切な塩基の存在下で合成される。変換は、原則として冷却条件下で実施される。
適切な塩基は、TEA、DIPEA、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、Na3PO4およびK3PO4から選択される。特に、塩基は、Na2CO3またはNaHCO3であり、より詳細には、塩基は、水性Na2CO3または水性NaHCO3である。反応は、0℃〜40℃、特に0〜5℃の反応温度で実施される。
式(VIII)の化合物は、適切な溶媒中で適切な触媒的ルイス酸および適切な還元試薬の存在下で合成される。そして、変換は、原則として冷却条件下で実施される。
適切な還元試薬は、水素化アルミニウムリチウム、ジヒドロ-ビス−(2−メトキシエトキシ)アルミン酸ナトリウム、ジメチルスルフィドボラン、フェニルシランおよびボランテトラヒドロフラン錯体から選択され、特に、還元試薬は、ボランテトラヒドロフラン錯体である。そして、ボランテトラヒドロフラン錯体の量は、式(VII)の化合物の1.6〜5.0等量、特に1.6〜2.0等量である。
通常、4〜5等量のボランテトラヒドロフラン錯体は、100%の変換を与え得るが、他のカルボニル基を超える(over)還元の乏しい選択性に悩まされる。触媒量のBF3・Et2Oにより、選択性が向上するだけでなく、ボランテトラヒドロフラン錯体の量も、4〜5等量から1.6〜2.0等量に減少する。
式(IX)の化合物は、適切な溶媒中で適切な塩基の存在下で合成され、続いて仕上げ手順が行われる。
加水分解に関する適切な塩基は、LiOH、NaOHおよびKOHから選択される。特に、塩基は、水性NaOHである。
式(IX)の化合物は、不純物を除去するための適切な有機溶媒による抽出および適切な溶媒中での再結晶を含む仕上げ手順により単離される。
式(IX)の化合物の再結晶のための適切な溶媒は、IPAc、メタノールおよび水の混合溶媒、エタノールおよび水の混合溶媒ならびにIPAcおよびヘプタンの混合溶媒から選択される。
式(X)の化合物は、適切な溶媒中で適切な酸の存在下で合成される。
適切な溶媒は、DCM、ジオキサン、EtOAc、IPAc、IPA、アセトン、MIBKならびにMIBKおよびアセトンの混合溶媒から選択される。特に、溶媒は、MIBKである。
酸の添加速度は、制御され、一方で反応温度は、0℃〜45℃、特に8℃〜25℃で維持され、一方で放出ガスは、制御されることができる。
適切な長さの時間、通常は0.5〜2時間の後、反応は、HPLCによるモニタリングにより完了される。式(X)の化合物は、適切な溶媒中での再結晶により固体として単離される。
式(XIV)の化合物は、適切な溶媒中で適切な触媒の存在下で合成される。そして、変換は、原則として加熱条件下で実施される。
工程i)式(XVI)の化合物または溶媒和物の鏡像異性体塩の形成および再結晶。
鏡像異性体塩の形成において用いられる適切な有機酸は、D−(+)−DTTA、L−DTTA、L−酒石酸、D−DBTA、(+)−CSA、リン酸水素(S)−(+)−1,1’−ビナフチル−2,2’−ジイルおよびリン酸水素(R)−(−)−1,1’−ビナフチル−2,2’−ジイルから選択され、特に、有機酸は、リン酸水素(R)−(−)−1,1’−ビナフチル−2,2’−ジイルである。
鏡像異性体塩の形成は、原則として、25℃〜80℃の温度で、特に70℃〜80℃の温度で実施される。
式(XVII)の化合物は、適切な有機溶媒中で適切な塩基の存在下でその式(XVI)の鏡像異性体塩または溶媒和物から回収され、続いて適切な仕上げ手順が行われる。
この段階での水の除去は、工程k)における不純物の形成を減少させることができる。水を除去するために用いられる適切な仕上げ手順は、モレキュラーシーブ、Na2SO4またはMgSO4上での乾燥および水の共沸による除去から選択され、特に、仕上げ手順は、水の共沸による除去である。
式(XVIII)の化合物は、適切な有機溶媒中で適切な臭素化試薬の存在下で適切な添加剤を用いて、または用いずに合成される。そして、変換は、原則として加熱条件下で実施される。
式(I)の化合物は、適切な有機溶媒中で適切な塩基の存在下で合成される。
置換反応は、原則として、0℃〜40℃の温度で、特に10℃〜25℃の温度で実施される。
エチル 3−イソシアナト−2,2−ジメチル−プロパノエート(実施例1)の調製:
O1−tert−ブチル O3−メチル (3S)−4−[(3−エトキシ−2,2−ジメチル−3−オキソ−プロピル)カルバモイル]ピペラジン−1,3−ジカルボキシレート(実施例2)の調製:
エチル 3−[(8aS)−1,3−ジオキソ−6,7,8,8a−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパノエート塩酸塩(実施例3)の調製:
tert−ブチル (8aS)−2−(3−エトキシ−2,2−ジメチル−3−オキソ−プロピル)−1,3−ジオキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキシレート(実施例4)の調製:
tert−ブチル(8aR)−2−(3−エトキシ−2,2−ジメチル−3−オキソ−プロピル)−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボキシレート(実施例5)の調製:
3−[(8aR)−7−tert−ブトキシカルボニル−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸(実施例6)の調製:
3−[(8aS)−3−オキソ−1,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸塩酸塩(実施例7)の調製:
エチル 4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−6−メチル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレート(実施例8)の調製:
エチル (4S)−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−6−メチル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレート モノ(R)−(−)−1,1’−ビナフチル−2,2’−ジイル リン酸水素塩(実施例9)の調製:
3−[(8aS)−7−[[(4S)−5−エトキシカルボニル−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸(実施例10)の調製:
機械式撹拌器、温度計および窒素バブラーを備えた10Lのフラスコに、エチル (4S)−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−6−メチル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレート モノ(R)−(−)−1,1’−ビナフチル−2,2’−ジイル リン酸水素塩(500.0g、706mmol、実施例9)およびDCM(5.0L)を入れた。その懸濁液に、水性NaOH(20重量%、1.1等量、155.4g、777mmol)を20℃〜30℃で10分間かけて滴加した。反応混合物を20℃〜30℃で4時間撹拌した。次いで、結果として得られた反応混合物を濾過し、収集された固体をDCM(500mL)で洗浄した。濾液を合わせて水(1.0L)で洗浄し、乾燥するまで真空中で濃縮した。残留物に新しいDCM(1.0L)を添加し、結果として得られた溶液を乾燥するまで真空中で濃縮し、このプロセスを2回繰り返した。結果として得られた黄色の油(化合物10−a)をDCM(2.5L)中で溶解させ、それ以上精製せずに次の工程に用いた。
機械式撹拌器、温度計および窒素バブラーを備えた10Lのフラスコに、工程1)からのエチル (4S)−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−6−メチル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレート(706mmol、化合物10−a)のDCM(4.0L)中における溶液を入れた。32℃〜37℃に加熱された反応混合物に、PBr3(2.71g、7.06mmol)を添加し、続いて温度を35℃〜40℃で維持しながらNBS(125.6g、706mmol)を一部ずつ添加した。0.5時間後、NBSの追加のバッチ(12.6g、70.6mmol)を反応混合物に添加し、それを95%より多くが変換されるまでHPLCにより注意深くモニターした。結果として得られた化合物10−bの溶液を10〜20℃に冷却し、直接次の工程に用いた。MS m/e = 436.1/438.0 [M+H] +。
機械式撹拌器、温度計および窒素バブラーを備えた10Lのフラスコに、最後の工程からのエチル (4S)−6−(ブロモメチル)−4−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレートのDCM中における溶液を入れた。10〜20℃に冷却された反応混合物に、3−[(8aS)−3−オキソ−1,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸塩酸塩(193g、635mmol、純度:91.6重量%、実施例7)を添加し、続いてDCM(350mL)中のトリエタノールアミン(329g、2.33mol)を25℃未満で一部ずつ添加した。反応混合物を、20℃〜30℃で16時間撹拌した。次いで、結果として得られた反応混合物に、水(1.25L)を添加し、水層をH3PO4(85重量%)を用いてpH=3〜4に調節した。相分離の後、有機相を酸性水(1.25L、pH=2〜3を有するH3PO4溶液)で洗浄した。相分離の後、有機相をH3PO4水溶液(35重量%、1980g)で1回およびH3PO4水溶液(35重量%、990g)で1回抽出した。水層を合わせてDCM(500mL)で抽出した。0℃〜10℃に冷却された水層に、DCM(2.0L)を添加した。次いで、水層をNaOH水溶液(50重量%、770g)でpH=3〜4に調節した。相分離後、有機相を水(1.5L)で洗浄し、セライト(25g)を通して濾過し、次いで真空中で約500mLまで濃縮した。残留物をエタノール(500mL)で希釈し、真空中で約500mLまで濃縮し、このプロセスをもう1回繰り返した。次いで、残留物を再度エタノール(1700mL)で希釈し、全ての固体が溶解するまで70〜80℃に加熱した。前の溶液に、60℃〜78℃の内部温度を維持しながら添加漏斗を介して水(2.20L)を添加した。次いで、反応混合物を2時間かけて55℃に冷却し、50℃〜55℃で1時間維持し、次いで3時間かけて25℃まで冷却し、25℃でさらに1時間撹拌した。固体を濾過により収集し、エタノール/水(v/v=1/1、250g)で洗浄した。湿ったケーキを真空オーブン(45℃〜55℃/約0.1Mpa、窒素抽気を伴う)中で35時間乾燥させると、生成物である実施例10(260.0g、純度:99.1%、キラル純度:99.8%、収率:61.5%)が淡黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.01 (d, J=3.2 Hz, 2H), 7.93 (d, J=3.2 Hz, 2H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.01-7.05 (m, 2H), 5.89 (s, 1H),3.87-4.00 (m, 4H), 3.62-3.73(m, 2H), 3.33-3.39 (m, 1H), 3.27 (d, J=14.0Hz, 1H), 3.16 (d, J=14.0Hz, 1H), 2.93-3.00 (m, 2H), 2.77-2.82 (m, 2H), 2.45 (t, J=1.6 Hz, 3H), 2.15 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.02 (d, J=11.2Hz, 1H), 1.03-1.08 (m, 9H); MS m/e = 599.6 [M+H] +。
4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボン酸 メチルエステル(実施例11)の調製:
(R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボン酸 メチルエステル モノ(R)−(−)−1,1’−ビナフチル−2,2’−ジイル リン酸水素塩 モノMIBK溶媒和物(実施例12)の調製:
3−[(8aS)−7−[[(4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル]メチル]−3−オキソ−5,6,8,8a−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸(実施例13)の調製:
磁力撹拌器、温度計および窒素バブラーを備えた250mLフラスコに、(R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボン酸 メチルエステル モノ(R)−(−)−1,1’−ビナフチル−2,2’−ジイル リン酸水素塩 モノMIBK溶媒和物(20.0g、24.6mmol、化合物11−a)およびジクロロメタン(200mL)を入れた。反応混合物に、NaOH水溶液(20重量%、5.40g、27.0mmol)を20℃〜30℃で10分間かけて滴加した。反応混合物を20℃〜30℃でさらに2.5時間撹拌し、次いで濾過し、収集された固体をジクロロメタン(20mL)で洗浄した。濾液を水(50mL)で洗浄した。有機相を合わせて真空中で乾燥するまで濃縮した。残った残留物に、新しいDCM(50mL)を添加し、結果として得られた溶液を真空中で乾燥するまで濃縮し、このプロセスを2回繰り返した。黄色の油として得られた化合物13−aを、DCM(100mL)中で溶解させ、それ以上精製せずに次の工程において用いた。
磁力撹拌器、温度計および窒素バブラーを備えた250mLフラスコに、工程1)からのメチル (4R)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレート(24.6mmol)のDCM(100L)中における溶液を入れた。32℃〜37℃に加熱された反応混合物に、PBr3(67mg、0.076mmol)を添加し、続いて温度を維持しながらNBS(4.42g、24.6mmol)を一部ずつ添加した。0.5時間後、NBSの追加のバッチ(663mg、3.69mmol)を反応混合物に添加し、それを95%より多くが変換されるまでHPLCにより注意深くモニターした。結果として得られた化合物13−bの溶液を、10〜20℃まで冷却し、直接次の工程に用いた。MS m/e = 443.9/445.8/447.7 [M+H] +。
磁力撹拌器、温度計および窒素バブラーを備えた250mLフラスコに、最後の工程からのメチル (4R)−6−(ブロモメチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−チアゾール−2−イル−1,4−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシレートのDCM中における溶液を入れた。10℃〜20℃に冷却されたその溶液に、3−[(8aS)−3−オキソ−1,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸塩酸塩(5.09g、16.8mmol、純度:91.6重量%、実施例7)を添加し、続いてトリエタノールアミン(8.77g、26.8mmol)を25℃未満で一部ずつ添加した。反応混合物を20℃〜30℃で16時間撹拌し、次いで水(30mL)を添加し、水層をH3PO4(85重量%)を用いてpH=3〜4に調節した。相分離の後、有機相を酸性水(30mL、pH=2〜3を有するH3PO4溶液)で洗浄し、次いで水性H3PO4(35重量%、70g)で1回および水性H3PO4(35重量%、35g)で1回抽出した。水層を合わせてDCM(30mL)で抽出し、次いで0℃〜10℃に冷却し、再度新しいDCM(100mL)を添加した。その後、水層を水性NaOH溶液(50重量%、30g)でpH=3〜4に調節した。相分離の後、有機相を水(50mL)で洗浄し、真空中で濃縮して乾燥させた。残留物をエタノール(25mL)で希釈し、真空中で濃縮して乾燥させ、次いで再度エタノール(25mL)で希釈し、全ての固体が溶解するまで70〜80℃に加熱した。前の溶液に、内部温度を50℃〜78℃で維持しながら添加漏斗を介して水(25mL)を添加した。反応混合物を3時間かけて25℃まで冷却し、25℃でさらに1時間撹拌した。固体を濾過により収集し、エタノール/水(v/v=1/1、10mL)で洗浄した。湿ったケーキを真空オーブン(50℃/約0.1Mpa、窒素抽気を伴う)中で30時間乾燥させると、生成物である実施例11(4.28g、純度:99.3%;収率:42%)が淡黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.03 (d, J=3.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J=3.2 Hz, 2H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.95 (d, J=16.8Hz, 1H), 3.87(d, J=16.8Hz, 1H), 3.62-3.72(m, 2H), 3.54(s, 3H), 3.36-3.39 (m, 1H), 3.27 (d, J=14.0Hz, 1H), 3.15(d, J=14.0Hz, 1H), 2.77-2.84(m, 2H), 2.13-2.18(m, 2H), 2.03(t, J=10.8Hz, 1H), 1.08 (m, 6H) MS m/e = 606.2 [M+H] +。
工程l)の酸−塩基仕上げにおけるH3PO4濃度および当量のスクリーニング
工程l)の酸−塩基仕上げにおけるH3PO4の量は、本質的であり、APIの最大限の回収率および最小限の不純物を得るように注意深く設計される。実施例10の工程3)におけるH3PO4の濃度および当量は、表1に従ってスクリーニングされた。主な不純物は、下記で示される不純物2であった。
非限定的に、本発明は以下の態様を含む。
[態様1]
式(I)の化合物:
R1は、フェニルであり、それは、未置換であるか、または独立してハロゲンおよびC1−6アルキルから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており;
R2は、C1−6アルキルであり;
R3は、−CxH2x−であり;
xは、1、2、3、4、5、6または7である]
またはその薬学的に許容可能な塩もしくはジアステレオマーの調製のためのプロセスであって、以下の工程:
工程a)イソシアネート(III)の形成、
工程b)イソシアネート(III)および化合物(IV)の付加反応による尿素(V)の形成、
工程c)尿素(V)の環化反応による式(VI)の化合物の形成、
工程d)式(VI)の化合物の保護による式(VII)の化合物の形成、
工程e)式(VII)の化合物の選択的還元による式(VIII)の化合物の形成、
工程f)式(VIII)の化合物の加水分解による式(IX)の化合物の形成、
工程g)式(IX)の化合物の脱保護による式(X)の化合物の形成、
工程h)ビギネリ様反応による式(XIV)の化合物の形成、
工程i)式(XVI)の化合物または溶媒和物の鏡像異性体塩の形成および再結晶、
工程j)式(XVII)の鏡像異性体化合物の、その式(XVI)の鏡像異性体塩または溶媒和物からの回収、
工程k)式(XVII)の化合物の臭素化反応による式(XVIII)の化合物の形成、
工程l)式(X)の化合物による式(XVIII)の化合物の置換反応による、式(I)の化合物の形成、
の1以上を含むプロセス。
[態様2]
態様1に記載のプロセスであって、R1が、クロロフルオロフェニルもしくはメチルクロロフェニルであり;R2が、メチルもしくはエチルであり;R3が、ジメチルエチルである;またはその薬学的に許容可能な塩もしくはジアステレオマーであるプロセス。
[態様3]
態様1または2に記載のプロセスであって、
[態様4]
式(X)の化合物:
R3は、−CxH2x−であり;
xは、1、2、3、4、5、6または7である]
またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーの調製のためのプロセスであって、以下の工程:
工程a)イソシアネート(III)の形成、
工程b)イソシアネート(III)および化合物(IV)の付加反応による尿素(V)の形成、
工程c)尿素(V)の環化反応による式(VI)の化合物の形成、
工程d)式(VI)の化合物の保護による式(VII)の化合物の形成、
工程e)式(VII)の化合物の選択的還元による式(VIII)の化合物の形成、
工程f)式(VIII)の化合物の加水分解による式(IX)の化合物の形成、
工程g)式(IX)の化合物の脱保護による式(X)の化合物の形成、
の1以上を含むプロセス。
[態様5]
態様4に記載のプロセスであって、R3が、ジメチルエチルである;またはその薬学的に許容可能な塩もしくはジアステレオマーであるプロセス。
[態様6]
態様4または5に記載のプロセスであって、
[態様7]
態様1〜6のいずれか1項に記載のプロセスであって、工程a)におけるイソシアネート(III)の形成が、ホスゲン試薬を含む溶媒中で塩基の存在下で実施され、該溶媒が、2−MeTHF、THF、IPAc、EA、トルエンおよびDCMから選択され、特に、該溶媒が、DCMであることを特徴とするプロセス。
[態様8]
態様7に記載のプロセスであって、該塩基が、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、Na3PO4およびK3PO4から選択され、特に、該塩基が、5〜25重量%の濃度の水性Na2CO3または5〜30重量%の濃度の水性K2CO3であり、より詳細には、該塩基が、10〜15重量%の濃度の水性Na2CO3であるプロセス。
[態様9]
態様7または8に記載のプロセスであって、該ホスゲン試薬が、ホスゲン、ジホスゲンおよびトリホスゲンから選択され、特に、該ホスゲン試薬が、トリホスゲンであり;該トリホスゲンの量が、式(II)の化合物の0.34〜1.0等量、特に0.34〜0.45等量であるプロセス。
[態様10]
態様1〜9のいずれか1項に記載のプロセスであって、工程c)における式(VI)の化合物の形成が、有機溶媒中で酸の存在下で実施され、該溶媒が、2−MeTHF、IPAc、EA、トルエン、DCM、メタノールおよびエタノールから選択され、特に、該溶媒が、エタノールであることを特徴とするプロセス。
[態様11]
態様10に記載のプロセスであって、該酸が、三フッ化ホウ素エーテラート、リン酸、硫酸、HBrおよびHClから選択され、特に、該酸が、HC1であり、より詳細には、該酸が、濃HClであるプロセス。
[態様12]
態様1〜11のいずれか1項に記載のプロセスであって、工程d)における式(VII)の化合物の形成が、溶媒中で保護試薬を用いて塩基の存在下で実施され、該保護試薬が、クロロホルメートおよび無水物から選択され、特に、該保護試薬が、クロロギ酸ベンジルまたはBoc無水物であり、より詳細には、該保護試薬が、Boc無水物であることを特徴とするプロセス。
[態様13]
態様12に記載のプロセスであって、該溶媒が、2−MeTHF、THF、IPAc、EtOAcおよびDCMから選択され、特に、該溶媒が、THFまたは2−MeTHFであるプロセス。
[態様14]
態様12または13に記載のプロセスであって、該塩基が、TEA、DIPEA、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、Na3PO4およびK3PO4から選択され、特に、該塩基が、Na2CO3またはNaHCO3であり、より詳細には、該塩基が、水性Na2CO3または水性NaHCO3であるプロセス。
[態様15]
態様1〜14のいずれか1項に記載のプロセスであって、工程e)における式(VIII)の化合物の形成が、触媒的ルイス酸および還元試薬の存在下で実施され、該触媒的ルイス酸が、InCl3、YCl3、ZnCl2、Zn(OAc)2およびBF3・Et2Oから選択され;特に、該ルイス酸が、BF3・Et2Oであり、BF3・Et2Oの量が、式(VII)の化合物の0.05−1.1等量、特に0.2等量であることを特徴とするプロセス。
[態様16]
態様15に記載のプロセスであって、該還元試薬が、水素化アルミニウムリチウム、ジヒドロ−ビス−(2−メトキシエトキシ)アルミン酸ナトリウム、ジメチルスルフィドボラン、フェニルシランおよびボランテトラヒドロフラン錯体から選択され;特に、該還元試薬が、ボランテトラヒドロフラン錯体であり、ボランテトラヒドロフラン錯体の量が、式(VII)の化合物の1.6〜5.0等量、特に1.6〜2.0等量であるプロセス。
[態様17]
態様1〜16のいずれか1項に記載のプロセスであって、工程f)における式(VIII)の化合物が、仕上げ手順により単離され、該仕上げ手順が、不純物を除去するための有機溶媒による抽出を含み、該有機溶媒が、THF、EA、IPAc、MTBEおよびトルエンから選択され、特に、該有機溶媒が、IPAcであることを特徴とするプロセス。
[態様18]
態様1〜17のいずれか1項に記載のプロセスであって、工程g)における式(X)の化合物の形成が、溶媒中で酸の存在下で実施され、該酸が、TFA、リン酸、MSA、硫酸、HBrおよびHClから選択され、特に、該酸が、HClであることを特徴とするプロセス。
[態様19]
態様18に記載のプロセスであって、該溶媒が、DCM、ジオキサン、EtOAc、IPAc、IPA、アセトン、MIBKならびにMIBKおよびアセトンの混合溶媒から選択され;特に、該溶媒が、MIBKであるプロセス。
[態様20]
態様18または19に記載のプロセスであって、工程g)における式(X)の化合物が、溶媒中での再結晶により単離され、該溶媒が、アセトニトリル、IPAc、MIBK、エタノール、アセトン、アセトンおよびメタノールの混合溶媒、ならびにアセトンおよびMIBKの混合溶媒から選択され、特に、該溶媒が、アセトンであることを特徴とするプロセス。
[態様21]
態様1〜20のいずれか1項に記載のプロセスであって、工程i)における式(XVI)の化合物または溶媒和物の鏡像異性体塩が、溶媒中で再結晶され、該溶媒が、エタノール、MIBK、IPAc、トルエンおよびMTBEから選択され、特に、該溶媒が、エタノールであることを特徴とするプロセス。
[態様22]
態様1〜21のいずれか1項に記載のプロセスであって、工程l)における式(I)の化合物の形成が、塩基の存在下で実施され、該塩基が、TMP、DIPEA、TEA、トリプロピルアミン、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン、DBU、NMM、2,6−ルチジン、1−メチルイミダゾール、1,2−ジメチルイミダゾール、テトラメチルピペリジン−4−オール、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3およびトリス(2−ヒドロキシルエチル)アミンから選択され;特に、該塩基が、TMPまたはトリス(2−ヒドロキシルエチル)アミンであり;より詳細には、該塩基が、トリス(2−ヒドロキシルエチル)アミンであることを特徴とするプロセス。
[態様23]
態様22に記載のプロセスであって、式(I)の化合物が、工程l)において酸−塩基仕上げにより精製され、該酸−塩基仕上げにおいて用いられる該酸が、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、MSA、トルエンスルホン酸およびカンファースルホン酸から選択され;特に、該酸が、H3PO4であり、水性H3PO4の濃度が、15重量%〜60重量%から選択され、特に、水性H3PO4の濃度が、35重量%〜40重量%であり;H3PO4の量が、式(XVII)の化合物の5〜25等量、特に10〜15等量であることを特徴とするプロセス。
[態様24]
態様22または23のいずれか1項に記載のプロセスであって、式(I)の化合物が、工程l)において有機溶媒中で再結晶され、該有機溶媒が、IPA、エタノール、EtOAc、IPAc、酢酸ブチル、トルエン、MIBK、アセトンおよび水の混合溶媒、IPAおよび水の混合溶媒、エタノールおよび水の混合溶媒から選択され;特に、該溶媒が、エタノールおよび水の混合溶媒であることを特徴とするプロセス。
Claims (57)
- 式(I)の化合物:
R1は、フェニルであり、それは、未置換であるか、または独立してハロゲンおよびC1−6アルキルから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており;
R2は、C1−6アルキルであり;
R3は、−CxH2x−であり;
xは、1、2、3、4、5、6または7である]
またはその薬学的に許容可能な塩もしくはジアステレオマーの調製のためのプロセスであって、以下の工程:
工程a)イソシアネート(III)の形成、
工程b)イソシアネート(III)および化合物(IV)
工程c)尿素(V)の環化反応による式(VI)の化合物の形成、
工程d)式(VI)の化合物の保護による式(VII)の化合物の形成、
工程e)式(VII)の化合物の選択的還元による式(VIII)の化合物の形成、
工程f)式(VIII)の化合物の加水分解による式(IX)の化合物の形成、
工程g)式(IX)の化合物の脱保護による式(X)の化合物の形成、
工程h)ビギネリ様反応による式(XIV)の化合物の形成、
工程i)式(XVI)の化合物または溶媒和物の鏡像異性体塩の形成および再結晶、
工程j)式(XVII)の鏡像異性体化合物の、その式(XVI)の鏡像異性体塩または溶媒和物からの回収、
工程k)式(XVII)の化合物の臭素化反応による式(XVIII)の化合物の形成、
工程l)式(X)の化合物による式(XVIII)の化合物の置換反応による、式(I)の化合物の形成、
からなるプロセス。 - 請求項1に記載のプロセスであって、R1が、クロロフルオロフェニルもしくはメチルクロロフェニルであり;R2が、メチルもしくはエチルであり;R3が、ジメチルエチルである;またはその薬学的に許容可能な塩もしくはジアステレオマーであるプロセス。
- 請求項1または2に記載のプロセスであって、
- 式(X)の化合物:
R3は、−CxH2x−であり;
xは、1、2、3、4、5、6または7である]
またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーの調製のためのプロセスであって、以下の工程:
工程a)イソシアネート(III)の形成、
工程b)イソシアネート(III)および化合物(IV)
工程c)尿素(V)の環化反応による式(VI)の化合物の形成、
工程d)式(VI)の化合物の保護による式(VII)の化合物の形成、
工程e)式(VII)の化合物の選択的還元による式(VIII)の化合物の形成、
工程f)式(VIII)の化合物の加水分解による式(IX)の化合物の形成、
工程g)式(IX)の化合物の脱保護による式(X)の化合物の形成、
からなるプロセス。 - 請求項4に記載のプロセスであって、R3が、ジメチルエチルである;またはその薬学的に許容可能な塩もしくはジアステレオマーであるプロセス。
- 請求項4または5に記載のプロセスであって、
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載のプロセスであって、工程a)におけるイソシアネート(III)の形成が、ホスゲン試薬を含む溶媒中で塩基の存在下で実施され、該溶媒が、2−MeTHF、THF、IPAc、EA、トルエンおよびDCMから選択される、プロセス。
- 該溶媒が、DCMである、請求項7に記載のプロセス。
- 請求項7又は8に記載のプロセスであって、該塩基が、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、Na3PO4およびK3PO4から選択される、プロセス。
- 該塩基が、5〜25重量%の濃度の水性Na2CO3または5〜30重量%の濃度の水性K2CO3 である、請求項9に記載のプロセス。
- 該塩基が、10〜15重量%の濃度の水性Na2CO3である、請求項9または10に記載のプロセス。
- 請求項7〜11のいずれか1項に記載のプロセスであって、該ホスゲン試薬が、ホスゲン、ジホスゲンおよびトリホスゲンから選択される、プロセス。
- 該ホスゲン試薬が、トリホスゲンである、請求項12に記載のプロセス。
- 該トリホスゲンの量が、式(II)の化合物の0.34〜1.0等量である、請求項13に記載のプロセス。
- トリホスゲンの量が、式(II)の化合物の0.34〜0.45等量である、請求項13または14に記載のプロセス。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載のプロセスであって、工程c)における式(VI)の化合物の形成が、有機溶媒中で酸の存在下で実施され、該溶媒が、2−MeTHF、IPAc、EA、トルエン、DCM、メタノールおよびエタノールから選択される、プロセス。
- 該溶媒が、エタノールである、請求項16に記載のプロセス。
- 請求項16または17に記載のプロセスであって、該酸が、三フッ化ホウ素エーテラート、リン酸、硫酸、HBrおよびHClから選択される、プロセス。
- 該酸が、HC1である、請求項18に記載のプロセス。
- 該酸が、濃HClである、請求項19に記載のプロセス。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載のプロセスであって、工程d)における式(VII)の化合物の形成が、溶媒中で保護試薬を用いて塩基の存在下で実施され、該保護試薬が、クロロホルメートおよび無水物から選択される、プロセス。
- 該保護試薬が、クロロギ酸ベンジルまたはBoc無水物である、請求項21に記載のプロセス。
- 該保護試薬が、Boc無水物である、請求項21または22に記載のプロセス。
- 請求項21〜23のいずれか1項に記載のプロセスであって、該溶媒が、2−MeTHF、THF、IPAc、EtOAcおよびDCMから選択される、プロセス。
- 該溶媒が、THFまたは2−MeTHFである、請求項24に記載のプロセス。
- 請求項21〜25いずれか1項に記載のプロセスであって、該塩基が、TEA、DIPEA、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、Na3PO4およびK3PO4から選択される、プロセス。
- 該塩基が、Na 2 CO 3 またはNaHCO 3 である、請求項26に記載のプロセス。
- 該塩基が、水性Na 2 CO 3 または水性NaHCO 3 である、請求項27に記載のプロセス。
- 請求項1〜28のいずれか1項に記載のプロセスであって、工程e)における式(VIII)の化合物の形成が、触媒的ルイス酸および還元試薬の存在下で実施され、該触媒的ルイス酸が、InCl3、YCl3、ZnCl2、Zn(OAc)2およびBF3・Et2Oから選択される、プロセス。
- 該ルイス酸が、BF 3 ・Et 2 Oである、請求項29に記載のプロセス。
- BF 3 ・Et 2 Oの量が、式(VII)の化合物の0.05−1.1等量である、請求項30に記載のプロセス。
- BF 3 ・Et 2 Oの量が、式(VII)の化合物の0.2等量である、請求項30または31に記載のプロセス。
- 請求項29〜32のいずれか1項に記載のプロセスであって、該還元試薬が、水素化アルミニウムリチウム、ジヒドロ−ビス−(2−メトキシエトキシ)アルミン酸ナトリウム、ジメチルスルフィドボラン、フェニルシランおよびボランテトラヒドロフラン錯体から選択される、プロセス。
- 該還元試薬が、ボランテトラヒドロフラン錯体である、請求項33に記載のプロセス。
- ボランテトラヒドロフラン錯体の量が、式(VII)の化合物の1.6〜5.0等量である、請求項34に記載のプロセス。
- ボランテトラヒドロフラン錯体の量が、式(VII)の化合物の1.6〜2.0等量である、請求項34または35に記載のプロセス。
- 請求項1〜36のいずれか1項に記載のプロセスであって、工程f)における式(VIII)の化合物が、仕上げ手順により単離され、該仕上げ手順が、不純物を除去するための有機溶媒による抽出を含み、該有機溶媒が、THF、EA、IPAc、MTBEおよびトルエンから選択される、プロセス。
- 該有機溶媒が、IPAcである、請求項37に記載のプロセス。
- 請求項1〜38のいずれか1項に記載のプロセスであって、工程g)における式(X)の化合物の形成が、溶媒中で酸の存在下で実施され、該酸が、TFA、リン酸、MSA、硫酸、HBrおよびHClから選択される、プロセス。
- 該酸が、HClである、請求項39に記載のプロセス。
- 請求項39または40に記載のプロセスであって、該溶媒が、DCM、ジオキサン、EtOAc、IPAc、IPA、アセトン、MIBKならびにMIBKおよびアセトンの混合溶媒から選択される、プロセス。
- 該溶媒が、MIBKである、請求項41に記載のプロセス。
- 請求項39〜42のいいずれか1項に記載のプロセスであって、工程g)における式(X)の化合物が、溶媒中での再結晶により単離され、該溶媒が、アセトニトリル、IPAc、MIBK、エタノール、アセトン、アセトンおよびメタノールの混合溶媒、ならびにアセトンおよびMIBKの混合溶媒から選択される、プロセス。
- 該溶媒が、アセトンである、請求項43に記載のプロセス。
- 請求項1〜44のいずれか1項に記載のプロセスであって、工程i)における式(XVI)の化合物または溶媒和物の鏡像異性体塩が、溶媒中で再結晶され、該溶媒が、エタノール、MIBK、IPAc、トルエンおよびMTBEから選択される、プロセス。
- 該溶媒が、エタノールである、請求項45に記載のプロセス。
- 請求項1〜46のいずれか1項に記載のプロセスであって、工程l)における式(I)の化合物の形成が、塩基の存在下で実施され、該塩基が、TMP、DIPEA、TEA、トリプロピルアミン、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン、DBU、NMM、2,6−ルチジン、1−メチルイミダゾール、1,2−ジメチルイミダゾール、テトラメチルピペリジン−4−オール、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3およびトリス(2−ヒドロキシルエチル)アミンから選択される、プロセス。
- 該塩基が、TMPまたはトリス(2−ヒドロキシルエチル)アミンである、請求項47に記載のプロセス。
- 該塩基が、トリス(2−ヒドロキシルエチル)アミンである、請求項47または48に記載のプロセス。
- 請求項47〜49のいずれか1項に記載のプロセスであって、式(I)の化合物が、工程l)において酸−塩基仕上げにより精製され、該酸−塩基仕上げにおいて用いられる該酸が、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、MSA、トルエンスルホン酸およびカンファースルホン酸から選択される、プロセス。
- 該酸が、H 3 PO 4 である、請求項50に記載のプロセス。
- 水性H 3 PO 4 の濃度が、15重量%〜60重量%から選択される、請求項51に記載のプロセス。
- 水性H 3 PO 4 の濃度が、35重量%〜40重量%である、請求項51または52に記載のプロセス。
- H 3 PO 4 の量が、式(XVII)の化合物の5〜25等量である、請求項51に記載のプロセス。
- H 3 PO 4 の量が、式(XVII)の化合物の10〜15等量である、請求項51または54に記載のプロセス。
- 請求項47〜55のいずれか1項に記載のプロセスであって、式(I)の化合物が、工程l)において有機溶媒中で再結晶され、該有機溶媒が、IPA、エタノール、EtOAc、IPAc、酢酸ブチル、トルエン、MIBK、アセトンおよび水の混合溶媒、IPAおよび水の混合溶媒、エタノールおよび水の混合溶媒から選択される、プロセス。
- 該溶媒が、エタノールおよび水の混合溶媒である、請求項56に記載のプロセス。
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