KR20180104177A - 4-페닐-5-알콕시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-카복시산의 제조 방법 - Google Patents

4-페닐-5-알콕시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-카복시산의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 B형 간염 감염과 관련된 환자의 바이러스 질환 또는 B형 간염 감염에 의해 야기되는 질환의 예방 및 치료에 유용한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 부분입체 이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00070

상기 식에서,
R1은 치환되지 않거나 할로겐 및 C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되는 페닐이고;
R2는 C1- 6알킬이고;
R3은 -CxH2x-이고;
x는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이다.

Description

4-페닐-5-알콕시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-카복시산의 제조 방법
본 발명은 B형 간염 감염과 관련된 환자의 바이러스성 질환 또는 B형 간염 감염에 의해 야기되는 질환의 예방 또는 치료에 유용한 하기 화학식 Ia의 화합물, 특히 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 부분입체 이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00001
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 치환되지 않거나 할로겐 및 C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되는 페닐이고;
R2는 C1-6알킬이고;
R3은 -CxH2x-이고;
x는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이다.
화학식 I의 화합물의 합성 접근법은 특허 WO 2015/132276에 개시되었으나, 이는 하기 문제들로 인하여 상업적인 공정에 적합하지 않다:
(a) 전체 수율이 매우 낮고(0.2 내지 0.4%);
(b) 대량의 검증된 출발 재료(3급-부틸 (3S)-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트)가 시판으로 이용가능하지 않고;
(c) 4개의 중간체, 예컨대 O1-벤질 O4-3급-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1,4-다이카복실레이트; O1-벤질 O4-3급-부틸 (2R)-2-[[(3-에톡시-2,2-다이메틸-3-옥소-프로필)아미노]메틸]피페라진-1,4-다이카복실레이트(부분 라세믹 또는 전부 라세믹); 3급-부틸 (8aR)-2-(3-에톡시-2,2-다이메틸-3-옥소-프로필)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트 및 에틸 (4S)-6-(브로모메틸)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트에 대한 컬럼 정제가 요구되고;
(d) 2개의 주요 중간체인 에틸 4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-6-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트 및 3급-부틸 (8aR)-2-(3-에톡시-2,2-다이메틸-3-옥소-프로필)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트가 라세믹 또는 부분 라세믹이기에, 중간체 또는 최종 API의 키랄 정제를 위해 키랄 HPLC 또는 키랄 SFC가 요구되고;
(e) 잠재성 라세미화 문제로 인해 통상적으로 소규모에 효과가 있는 스원 산화(Swern oxidation)가 대규모에 있어서 강력하지 않고;
(f) 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(대량의 무기 염을 함유하는 TFA 염)은 점착성 반고체로서, 최종 단계에서 저조한 전환율 및 보다 많은 불순물을 야기하고, 이는 최종 API에 대한 HPLC 정제를 야기한다.
상기 문제들을 기반으로, 이에 따른 본 발명의 하나의 목적은 기술적 규모에 적용될 수 있고/거나 더 높은 수율 및/또는 목적 순도의 생성물을 수득할 수 있는 대안의 효율적인 합성 접근법을 찾는 것이다. 전술된 문제 (a) 내지 (f) 중 어느 하나를 다루는 것도 본 발명의 목적 중 하나이다.
본 발명의 또 다른 양상은 하기 화학식 X의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 신규 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 X]
Figure pct00003
상기 식에서,
R3은 -CxH2x-이고;
x는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이다.
화학식 X의 화합물은 본원에 기재된 화학식 I의 약제학적 활성 화합물의 합성 및 제조에서 주요 중간체이다.
도 1은 실시예 9의 X-선 구조이다.
정의
본원에 사용된 용어 "C1- 6알킬"은 1 내지 6개, 특히 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 직쇄- 또는 분지쇄-알킬 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸 등이다. 특히, C1- 6알킬 기는 메틸 또는 에틸이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 염소를 지칭한다.
용어 "부분입체 이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 갖고 분자가 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 지칭한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하고 적합한 비독성의 유기산 또는 무기산, 또는 유기염기 또는 무기염기로부터 생성되는 통상적인 산-부가 염 또는 염기-부가 염을 지칭한다. 산-부가 염은, 예를 들어 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것, 유기산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 젖산 및 푸마르산 등으로부터 유도된 것을 포함한다. 염기-부가 염은 암모늄 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드, 및 4급 암모늄 하이드록사이드, 예컨대 테트라메틸 암모늄 하이드록사이드로부터 유도된 것을 포함한다. 약제학적 화합물의 염으로의 화학적 변형은 화합물의 향상된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해도를 수득하기 위한 약제 화학자들에게 주지된 기법이다. 이는, 예를 들어 문헌[Bastin R.J., et al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435]; 또는 문헌[Ansel, H., et al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196 and 1456-1457]에 기재되어 있다.
약어
ACN: 아세토니트릴
API: 약제학적 활성 성분
Boc: 3급-부톡시카보닐
(R)-BNP 산: (R)-(-)-1,1'-바이나프틸-2,2'-다이일 수소 포스페이트
CPME: 사이클로펜틸 메틸 에터
DBU: 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DIPEA: N,N-다이이소프로필에틸아민
eq: 당량　
GABA: γ-아미노부티르산　
IPA: 이소프로판올
IPAc: 이소프로필 아세테이트
EtOAc 또는 EA: 에틸 아세테이트
MEK: 2-부탄온
2-MeTHF: 2-메틸테트라하이드로퓨란
MIBK: 메틸 이소부틸 케톤
MSA: 메탄설폰산
MTBE: 메틸 3급-부틸 에터
NBS: N-브로모숙신이미드　
NMM: N-메틸모르폴린
TEA: 트라이에틸아민
TFA: 트라이플루오로아세트산
TMPZ: 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘
v/v: 체적비
V65: 2,2'-아조비스-(2,4-다이메틸발레로니트릴)
중량%: 중량 백분율
본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 화학식 X의 화합물 및 하기 반응식 2에 나타낸 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure pct00004
[반응식 2]
Figure pct00005
상기 식에서,
R1은 치환되지 않거나 할로겐 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되는 페닐이고;
R2는 C1-6알킬이고;
R3은 -CxH2x-이고;
R은 C1-6알킬이고;
x는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
산은 D-(+)-DTTA, L-DTTA, L-타르타르산, D-DBTA, (+)-CSA, (S)-(+)-1,1'-바이나프틸-2,2'-다이일 수소 포스페이트 또는 (R)-(-)-1,1'-바이나프틸-2,2'-다이일 수소 포스페이트이다.
합성은 하기 단계 중 하나 이상을 포함한다:
(a) 하기 화학식 III의 이소시아네이트를 생성하는 단계;
(b) 하기 화학식 III의 이소시아네이트와 하기 화학식 IV의 화합물의 첨가 반응을 통해 하기 화학식 V의 우레아를 생성하는 단계;
(c) 하기 화학식 V의 우레아의 고리화 반응을 통해 하기 화학식 VI의 화합물을 생성하는 단계;
(d) 하기 화학식 VI의 화합물의 보호에 의해 하기 화학식 VII의 화합물을 생성하는 단계;
(e) 하기 화학식 VII의 화합물의 선택적 환원을 통해 하기 화학식 VIII의 화합물을 생성하는 단계;
(f) 하기 화학식 VIII의 화합물의 가수분해를 통해 하기 화학식 IX의 화합물을 생성하는 단계;
(g) 하기 화학식 IX의 화합물의 탈보호에 의해 하기 화학식 X의 화합물을 생성하는 단계;
(h) 비지넬리-유사 반응(Biginelli-like reaction)을 통해 하기 화학식 XIV의 화합물을 생성하는 단계;
(i) 하기 화학식 XVI의 화합물의 거울상 이성질체 염 또는 용매화물을 생성하고 재결정화시키는 단계;
(j) 하기 화학식 XVI의 화합물의 거울상 이성질체 염 또는 용매화물로부터 하기 화학식 XVII의 거울상 이성질체 화합물을 회수하는 단계;
(k) 하기 화학식 XVII의 화합물의 브롬화 반응을 통해 하기 화학식 XVIII의 화합물을 생성하는 단계; 및
(l) 하기 화학식 XVIII의 화합물의 하기 화학식 X의 화합물에 의한 치환 반응을 통해 하기 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계:
[화학식 III]
Figure pct00006
[화학식 IV]
Figure pct00007
[화학식 V]
Figure pct00008
[화학식 VI]
Figure pct00009
[화학식 VII]
Figure pct00010
[화학식 VIII]
Figure pct00011
[화학식 IX]
Figure pct00012
[화학식 X]
Figure pct00013
[화학식 XIV]
Figure pct00014
[화학식 XVI]
Figure pct00015
[화학식 XVII]
Figure pct00016
[화학식 XVIII]
Figure pct00017
[화학식 I]
Figure pct00018
상기 식에서,
R1은 치환되지 않거나 할로겐 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되는 페닐이고;
R2는 C1-6알킬이고;
R3은 -CxH2x-이고;
R은 C1-6알킬이고;
x는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
산은 D-(+)-DTTA, L-DTTA, L-타르타르산, D-DBTA, (+)-CSA, (S)-(+)-1,1'-바이나프틸-2,2'-다이일 수소 포스페이트 또는 (R)-(-)-1,1'-바이나프틸-2,2'-다이일 수소 포스페이트이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 Ia의 화합물이 라세믹 출발 물질에 의한 반응식 1 및 키랄 분리 단계가 없는 반응식 2와 유사하게 합성될 수도 있다는 것이다.
본 발명의 제조 단계의 구체적인 설명은 하기와 같다:
단계 (a): 화학식 III의 이소시아네이트의 생성
화학식 III의 이소시아네이트는 포스진 시약에 의해 적합한 용매 중에서 적합한 염기의 존재하에 합성된다. 통상적으로, 전환은 냉각 조건하에 수행된다.
적합한 용매는 2-MeTHF, THF, IPAc, EA, 톨루엔 및 DCM으로부터 선택되고, 특히 적합한 용매는 DCM이다.
적합한 염기는 Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, Na3PO4 및 K3PO4로부터 선택된다. 특히, 염기는 5 내지 25 중량% 농도의 수성 Na2CO3 또는 5 내지 30 중량% 농도의 수성 K2CO3이다. 보다 특히, 염기는 10 내지 15 중량% 농도의 수성 Na2CO3이다. 염기의 첨가 속도가 제어되는 한편, 반응 온도는 20 내지 40℃, 특히 0 내지 10℃이다.
적합한 포스진 시약은 포스진, 다이포스진 및 트라이포스진으로부터 선택되고, 특히 포스진 시약은 트라이포스진이다. 트라이포스진의 양은 화학식 II의 화합물의 0.34 내지 1.0 당량, 특히 0.34 내지 0.45 당량이다.
단계 (b): 화학식 III의 이소시아네이트와 화학식 IV의 화합물의 첨가 반응을 통한 화학식 V의 우레아의 생성
화학식 V의 우레아는 적합한 유기 용매 중에서 합성된다. 통상적으로, 전환은 냉각 조건하에 수행된다.
첨가 반응은 2-MeTHF, THF, IPAc, EA, 톨루엔 및 DCM으로부터 선택되는 적합한 유기 용매 중에서 수행된다. 특히 용매는 DCM이다.
반응은 0 내지 60℃, 특히 5 내지 25℃에서 수행된다.
단계 (c): 화학식 V의 우레아의 고리화 반응을 통한 화학식 VI의 화합물의 생성
화학식 VI의 화합물은 적합한 유기 용매 중에서 적합한 산의 존재하에 화학식 V의 우레아의 고리화를 통해 합성된다. 통상적으로, 전환은 가열 조건하에 수행된다.
적합한 용매는 2-MeTHF, IPAc, EA, 톨루엔, DCM, 메탄올 및 에탄올로부터 선택된다. 특히 용매는 에탄올이다.
적합한 산은 보론 트라이플루오라이드 에터레이트, 인산, 황산, HBr 및 HCl로부터 선택되고, 특히 산은 HCl이고, 보다 특히 산은 농축 HCl이다. 산의 첨가 속도가 제어되는 한편, 반응 온도는 0 내지 50℃, 특히 25 내지 50℃이고, 방출 기체는 제어될 수 있다. 상기 반응은 25 내지 78℃, 특히 50 내지 78℃의 온도에서 수행된다.
단계 (d): 화학식 VI의 화합물의 보호에 의한 화학식 VII의 화합물의 생성
화학식 VII의 화합물은 적합한 용매 중에서 적합한 보호 시약에 의해 적합한 염기의 존재하에 수행된다. 통상적으로, 전환은 냉각 조건하에 수행된다.
적합한 보호 시약은 클로로포르메이트 및 무수물로부터 선택된다. 특히 보호 시약은 벤질 클로로포르메이트 또는 Boc 무수물이고, 보다 특히 보호 시약은 Boc 무수물이다.
적합한 용매는 2-MeTHF, THF, IPAc, EtOAc 및 DCM으로부터 선택된다. 특히 용매는 THF 또는 2-MeTHF이다.
적합한 염기는 TEA, DIPEA, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, Na3PO4 및 K3PO4로부터 선택된다. 특히 염기는 Na2CO3 또는 NaHCO3이고, 보다 특히 염기는 수성 Na2CO3 또는 수성 NaHCO3이다. 반응은 0 내지 40℃, 특히 0 내지 5℃의 반응 온도에서 수행된다.
적절한 만큼의 시간 후, 통상적으로 2 내지 6시간 후, HPLC에 의해 반응의 완결이 모니터링된다. 화학식 VII의 화합물은 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 추출에 의해 단리된다. 화학식 VII의 조질 화합물은 후속 단계에 직접 사용된다.
화학식 VII의 화합물의 생성은 화학식 V의 우레아의 직접 고리화에 의해 성취될 수 있고, 이는 높은 전환율을 나타내지만 부분 라세미화(R-이성질체의 4 내지 50%)를 야기한다. 화학식 V의 우레아의 직접 고리화는 DCM, 에탄올, 톨루엔 및 CPME로부터 선택되는 용매 중에서 나트륨 3급-부톡사이드, DBU, TMP, Na2CO3 및 DMAP로부터 선택되는 촉매적 양의 염기에 의해 수행될 수 있다.
단계 (e): 화학식 VII의 화합물의 선택적 환원을 통한 화학식 VIII의 화합물의 생성
화학식 VIII의 화합물은 적합한 용매 중에서 적합한 촉매성 루이스 산 및 적합한 환원성 시약의 조건하에 합성된다. 통상적으로, 전환은 냉각 조건하에 수행된다.
적합한 용매는 THF, 2-MeTHF 및 사이클로펜틸 메틸 에터로부터 선택되고, 특히 용매는 THF 또는 2-MeTHF이다.
적합한 환원성 시약은 리튬 알루미늄 수화물, 나트륨 다이하이드로-비스-(2-메톡시에톡시)알루미네이트, 보란 다이메틸설파이드, 페닐실란 및 보란 테트라하이드로퓨란 착물로부터 선택되고, 특히 환원성 시약은 보란 테트라하이드로퓨란 착물이다. 보란 테트라하이드로퓨란 착물의 양은 화학식 VII의 화합물의 1.6 내지 5.0 당량, 특히 1.6 내지 2.0 당량이다.
촉매성 루이스 산은 InCl3, YCl3, ZnCl2, Zn(OAc)2 및 BF3·Et2O로부터 선택되고, 특히 루이스 산은 BF3·Et2O이다. BF3·Et2O의 양은 화학식 VII의 화합물의 0.05 내지 1.1 당량, 특히 0.2 당량이다.
반응은 -40 내지 40℃, 특히 10 내지 15℃의 반응 온도에서 수행된다.
통상적으로, 4 내지 5 당량의 보란 테트라하이드로퓨란 착물은 100% 전환율을 생성하지만, 다른 카보닐 기에 대한 환원의 저조한 선택성을 갖는다. BF3·Et2O의 촉매적 양에 의해, 선택성이 증가할 뿐만 아니라 보란 테트라하이드로퓨란 착물의 양이 4 내지 5 당량으로부터 1.6 내지 2.0 당량으로 감소한다.
단계 (f): 화학식 VIII 화합물의 가수분해를 통한 화학식 IX의 화합물의 생성
화학식 IX의 화합물은 적합한 용매 중에서 적합한 염기의 존재하에 합성된 후 후처리 과정을 거친다.
적합한 용매는 THF, 메탄올 및 에탄올로부터 선택된다. 특히 용매는 메탄올이다.
가수분해에 적합한 염기는 LiOH, NaOH 및 KOH로부터 선택된다. 특히, 염기는 수성 NaOH이다.
상기 반응은 0 내지 60℃, 특히 25 내지 40℃의 온도에서 수행된다.
화학식 IX의 화합물은 불순물을 제거하기 위한 적합한 유기 용매에 의한 추출 및 적합한 용매 중에서의 재결정화를 포함하는 후처리 과정을 통해 단리된다.
추출에 사용되는 적합한 유기 용매는 THF, EA, IPAc, MTBE 및 톨루엔으로부터 선택된다. 특히 추출에 사용되는 유기 용매는 IPAc이다.
화학식 IX의 화합물의 재결정화에 적합한 용매는 IPAc, 메탄올과 물의 혼합 용매, 에탄올과 물의 혼합 용매, 및 IPAc와 헵탄의 혼합 용매로부터 선택된다.
단계 (g): 화학식 IX의 화합물의 탈보호에 의한 화학식 X의 화합물의 생성
화학식 X의 화합물은 적합한 용매 중에서 적합한 산의 존재하에 합성된다.
적합한 용매는 DCM, 다이옥산, EtOAc, IPAc, IPA, 아세톤, MIBK, 및 MIBK와 아세톤의 혼합 용매로부터 선택된다. 특히 용매는 MIBK이다.
적합한 산은 TFA, 인산, MSA, 황산, HBr 및 HCl로부터 선택된다. 특히 산은 TFA 또는 HCl이고, 보다 특히 산은 HCl이다.
산의 첨가가 제어되는 한편, 반응 온도는 0 내지 45℃, 특히 8 내지 25℃로 유지되고, 방출 기체는 제어될 수 있다.
산의 양은 화학식 IX의 화합물의 3 내지 10 당량, 특히 3 내지 4 당량이다.
적절한 만큼의 시간 후, 통상적으로 0.5 내지 2시간 후, HPLC에 의해 반응의 완결이 모니터링된다. 화학식 X의 화합물은 적합한 용매 중에서 재결정화를 통해 고체로서 단리된다.
화학식 X의 화합물의 재결정화에 적합한 용매는 아세토니트릴, IPAc, MIBK, 에탄올, 아세톤, 아세톤과 메탄올의 혼합 용매, 및 아세톤과 MIBK의 혼합 용매로부터 선택되고, 특히 용매는 아세톤이다.
단계 (h): 비지넬리-유사 반응을 통한 화학식 XIV의 화합물의 생성
화학식 XIV의 화합물은 적합한 용매 중에서 적합한 촉매의 존재하에 합성된다. 통상적으로, 전환은 가열 조건하에 수행된다.
상기 단계는 비지넬리-유사 반응의 각 단계를 변형함으로써 선행 기술(CN 101041658)에 비해 더 최적화되어 있고, 반응식 3에 나타낸 3개의 단계를 통해 1-팟 반응(one-pot reaction)으로서 수행된다: 1) 제1 단계는 뇌베나겔 축합(Knoevenagel condensation)을 통한 중간체 1의 형성이고; 2) 제2 단계는 중간체 2의 형성이고; 3) 제3 단계는 탈수이다. 정밀화된 반응 조건은 방향족화를 9.45 내지 1%(불순물 1) 미만으로 크게 감소시키고 수율을 70 내지 84%로 향상시킨다.
[반응식 3]
Figure pct00019
적합한 용매는 메탄올, 에탄올, IPA, 3급-BuOH, 2,2,2-트라이플루오로에탄올 및 톨루엔으로부터 선택되고, 특히 용매는 IPA이다.
단계 (h)의 제1 단계에 사용되는 적합한 촉매는 TEA, TEA와 AcOH의 혼합물, 피리딘과 AcOH의 혼합물, 글리신, β-알라닌, GABA, DBU와 AcOH의 혼합물, 및 AcOH와 피페리딘의 혼합물로부터 선택되고, 특히 촉매는 AcOH와 피페리딘의 혼합물이다. 제1 단계는 0 내지 50℃의 온도, 특히 25 내지 30℃의 온도에서 수행된다.
단계 (h)의 제2 단계에 사용되는 적합한 염기는 TEA, DIPEA, DPU, 나트륨 에톡사이드 및 나트륨 3급-부톡사이드로부터 선택되고, 특히 염기는 나트륨 에톡사이드 또는 TEA이다. 불순물의 생성을 감소시키기 위해, 첨가 순서는 화학식 XIII의 화합물이 먼저 첨가된 후 제어된 첨가 속도에 의해 염기가 첨가되는 것으로 정의된다. 제2 단계는 25 내지 80℃의 온도, 특히 25 내지 30℃의 온도에서 수행된다.
단계 (h)의 제3 단계는 50 내지 80℃의 온도, 특히 70 내지 75℃의 온도에서 수행된다.
단계 (i): 화학식 XVI의 화합물의 거울상 이성질체 염 또는 용매화물의 생성 및 재결정화
화학식 XVI의 화합물의 거울상 이성질체 염은 적합한 유기 용매 중에서 적합한 유기산의 존재하에 합성된다. 통상적으로, 전환은 가열 조건하에 수행된다.
거울상 이성질체 염의 생성에 사용되는 적합한 유기산은 D-(+)-DTTA, L-DTTA, L-타르타르산, D-DBTA, (+)-CSA, (S)-(+)-1,1'-바이나프틸-2,2'-다이일 수소 포스페이트 및 (R)-(-)-1,1'-바이나프틸-2,2'-다이일 수소 포스페이트로부터 선택되고, 특히 유기산은 (R)-(-)-1,1'-바이나프틸-2,2'-다이일 수소 포스페이트이다.
거울상 이성질체 염의 생성에 사용되는 적합한 유기 용매는 THF, MTBE, CPME, MeOH, EtOH, IPA, IPAc, EA, MEK, DCM, 헵탄, 아세톤, ACN, 톨루엔, MIBK, 트라이플루오로에탄올, 및 ACN과 MTBE의 혼합 용매, ACN과 IPAc의 혼합 용매, ACN/EA의 혼합 용매, ACN/에탄올의 혼합 용매, MIBK와 물의 혼합 용매, 및 에탄올과 물의 혼합 용매로부터 선택되고, 특히 유기 용매는 에탄올이다. 화학식 XVI의 화합물의 조질 거울상 이성질체 염 또는 용매화물은 고체로서 단리되고, 다른 거울상 이성질체 염은 통상적으로 모액에 잔류한다.
화학식 XV의 유기산의 적합량은 화학식 XIV의 화합물의 0.5 내지 1.0 당량, 특히 0.85 내지 1.0 당량이다.
통상적으로, 거울상 이성질체 염의 생성은 25 내지 80℃의 온도, 특히 70 내지 80℃의 온도에서 수행된다.
키랄 순도를 추가로 향상시키기 위해, 화학식 XVI의 화합물의 조질 거울상 이성질체 염 또는 용매화물의 재결정화가 적합한 용매 중에서 성취된다. 재결정화에 사용되는 적합한 용매는 에탄올, MIBK, IPAc, 톨루엔 및 MTBE로부터 선택되고, 특히 용매는 에탄올이다.
단계 (j): 화학식 XVI의 거울상 이성질체 염 또는 용매화물로부터 화학식 XVII의 거울상 이성질체 화합물의 회수
화학식 XVII의 화합물은 적합한 유기 용매 중에서 적합한 염기의 존재하에 화학식 XVI의 화합물의 거울상 이성질체 염 또는 용매화물로부터 회수된 후, 적합한 후처리 과정을 따른다.
적합한 염기는 TEA, DIPEA, 메틸다이사이클로헥실아민, NMM, NaOH, Na2CO3, NaHCO3, KOH 및 나트륨 3급-부톡사이드로부터 선택되고, 특히 염기는 NaOH이다. 염기의 적합한 양은 화학식 XVI의 화합물의 1.0 내지 2.0 당량, 특히 1.1 당량이다.
반응은 DCM, 2-MeTHF, MTBE 및 플루오로벤젠으로부터 선택되는 적합한 유기 용매 중에서 수행되고, 특히 유기 용매는 DCM이다.
본 단계에서 물의 제거는 단계 (k)에서의 불순물 생성을 감소시킬 수 있다. 물을 제거하기 위해 사용되는 적합한 후처리 과정은 분자 체(sieve), Na2SO4 또는 MgSO4 상에서의 건조 및 물의 공비 제거(azeotropic removal)로부터 선택되고, 특히 후처리 과정은 물의 공비 제거이다.
단계 (k): 화학식 XVII의 화합물의 브롬화 반응을 통한 화학식 XVIII의 화합물의 생성
화학식 XVIII의 화합물은 적합한 유기 용매 중에서 적합한 첨가제에 의하거나 의하지 않고 적합한 브롬화 시약의 존재하에 합성된다. 통상적으로, 전환은 가열 조건하에 수행된다.
적합한 브롬화 시약은 NBS, 브로민, 피리딘 트라이브로마이드 및 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸하이단토인으로부터 선택되고, 특히 브롬화 시약은 NBS이다. 브롬화 반응은 0 내지 80℃의 온도, 특히 35 내지 45℃의 온도에서 수행된다.
적합한 첨가제는 AcCl, 트라이메틸 오르토포르메이트, 트라이에틸 오르토포르메이트, 트라이플루오로아세트산 무수물, 아세트산 무수물 및 PBr3으로부터 선택되고, 특히 첨가제는 PBr3이다.
반응은 통상적으로 탄소 테트라클로라이드, 1,2-다이클로로에탄, ACN, 아세트산, 플루오로벤젠, 클로로벤젠 및 DCM으로부터 선택되는 유기 용매 중에서 수행되고, 특히 유기 용매는 DCM이다.
단계 (l): 화학식 XVIII의 화합물의 화학식 X의 화합물에 의한 치환 반응을 통한 화학식 I의 화합물의 생성
화학식 I의 화합물은 적합한 유기 용매 중에서 적합한 염기의 존재하에 합성된다.
적합한 염기는 TMP, DIPEA, TEA, 트라이프로필아민, N,N-다이사이클로헥실메틸아민, DBU, NMM, 2,6-루티딘, 1-메틸이미다졸, 1,2-다이메틸이미다졸, 테트라메틸피페리딘-4-올, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 및 트리스(2-하이드록시에틸)아민으로부터 선택되고, 특히 염기는 TMP 또는 트리스(2-하이드록시에틸)아민이고, 보다 특히 염기는 트리스(2-하이드록시에틸)아민이다.
적합한 상기 염기의 pKa 및 친핵도는 본 단계에서 수율 및 불순물 생성과 직접 관련된다. TMP 및 트리스(2-하이드록시에틸)아민은 둘 다 높은 선택성에 의해 훌륭한 수율을 야기할 수 있지만, TMP를 염기로서 사용할 때, 하이드라진과 관련된 불순물이 최종 API로 도입될 수 있다.
적합한 유기 용매는 THF, IPAc EtOAc, MTBE, 플루오로벤젠, 클로로벤젠 및 DCM으로부터 선택되고, 특히 유기 용매는 DCM이다.
통상적으로, 치환 반응은 0 내지 40℃의 온도, 특히 10 내지 25℃의 온도에서 수행된다.
최종 3개의 단계(단계 (j), 단계 (k) 및 단계 (l))에서의 모든 불순물은 화학식 I의 화합물의 최종 조질 생성물에 이른다. 산-염기 후처리 및 재결정화를 통한 효율적인 정제 과정은 API의 순도를 확보하도록 성공적으로 개발되었다.
화학식 I의 화합물의 정제 과정은 하기를 포함한다: 1) 적합한 용매 중에서 적합한 산 및 적합한 염기에 의한 산-염기 후처리; 및 2) 적합한 유기 용매 중에서 적합한 시딩(seeding)에 의하거나 의하지 않고 수행되는 재결정화.
화학식 I의 화합물의 정제를 위한 산-염기 후처리에 사용되는 산은 HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, MSA, 톨루엔 설폰산 및 캄포르 설폰산으로부터 선택되고, 특히 산은 H3PO4이다. 수성 H3PO4의 농도는 15 내지 60 중량%로부터 선택되고, 특히 수성 H3PO4의 농도는 35 내지 40 중량%이다. H3PO4의 양은 화학식 XVII의 화합물의 5 내지 25 당량, 특히 10 내지 15 당량이다. H3PO4의 양은 중요하고 API의 최대 회수율 및 최소 불순물을 갖도록 주의를 요하여 설계된다.
화학식 I의 화합물의 정제를 위한 산-염기 후처리에 사용되는 염기는 NaOH, KOH, K2CO3 및 Na2CO3으로부터 선택되고, 특히 염기는 NaOH이다.
화학식 I의 화합물의 정제를 위한 산-염기 후처리에서 불순물을 추출하는데 사용되는 적합한 유기 용매는 MTBE, EA, IPAc, 부틸 아세테이트, 톨루엔 및 DCM으로부터 선택되고, 특히 유기 용매는 EA 또는 DCM이고, 보다 특히 용매는 DCM이다.
화학식 I의 화합물의 재결정화에 적합한 용매는 IPA, 에탄올, EtOAc, IPAc, 부틸 아세테이트, 톨루엔, MIBK, 아세톤과 물의 혼합 용매, IPA와 물의 혼합 용매, 및 에탄올과 물의 혼합 용매로부터 선택되고, 특히 용매는 에탄올과 물의 혼합 용매이다. 시딩량(seeding amount)은 화학식 I의 화합물의 0.5 내지 5 중량%, 특히 시딩량은 1 중량%이다.
실시예
실시예 1
에틸 3-이소시아네이토-2,2-다이메틸-프로파노에이트(실시예 1)의 제조
Figure pct00020
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pct00021
100 L 유리 내벽 반응기를 에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로파노에이트 하이드로클로라이드(2.40 kg, 13.21 몰, 화합물 1-a) 및 DCM(28.8 L)으로 20 내지 25℃에서 채웠다. 0 내지 5℃까지 냉각된 상기 반응 혼합물에 트라이포스진(1.76 kg, 5.93 몰)을 분할 첨가하였다. 이어서, 수성 Na2CO3(10 중량%, 2.80 kg, 26.4 몰)을 첨가하되 온도를 8℃ 이하로 유지하였다. 반응 혼합물을 5 내지 8℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 염수(20 중량%, 12.0 L) 및 Na2CO3(20 중량%, 12.0 L)에 의해 세척한 후, 유기층을 Na2SO4 패드를 통해 여과하고, 여과물을 추가의 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다. 분석상 순수한 실시예 1을 조질 용액의 직접 농축에 의해 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.20 (d, J = 8.0, 2H), 3.42 (s, 2H), 1.30 (t, J = 8.0, 3H), 1.25 (s, 6H).
실시예 2
O1-3급-부틸 O3-메틸(3S)-4-[(3-에톡시-2,2-다이메틸-3-옥소-프로필)카바모일]피페라진-1,3-다이카복실레이트(실시예 2)의 제조
Figure pct00022
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pct00023
50 L 유리 내벽 반응기를 DCM 중 에틸 3-이소시아네이토-2,2-다이메틸-프로파노에이트(실시예 1)의 용액으로 채웠다. 5 내지 10℃까지 냉각한 상기 용액에, O1-3급-부틸 O3-메틸(3S)-피페라진-1,3-다이카복실레이트(2.64 kg, 10.81 몰, 화합물 IV)를 10℃ 이하에서 분할 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 40℃/0.07MPa에서 제거하여 조질 실시예 2(4.9 kg, 순도: 94.98 %)를 수득하고, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 분석상 순수한 실시예 2를 플래시 크로마토그래피에 의해 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.45-5.48(m, 1H), 4.85(s, br, 1H), 4.54(d, J = 13.6, 1H), 4.12(q, J = 7.6, 2H), 3.69(s, 3H), 3.30-3.38(m, 4H), 3.06-3.09(m, 1H), 2.87(s, br, 1H), 1.41(s, 9H), 1.24(t, J = 7.6, 3H), 1.16(s, 6H); MS m/e = 416.1 [M+H]+.
실시예 3
에틸 3-[(8aS)-1,3-다이옥소-6,7,8,8a-테트라하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로파노에이트 하이드로클로라이드(실시예 3)의 제조
Figure pct00024
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pct00025
50 L 유리 내벽 반응기를 O1-3급-부틸 O3-메틸(3S)-4-[(3-에톡시-2,2-다이메틸-3-옥소-프로필)카바모일]피페라진-1,3-다이카복실레이트(4.9 kg, 이전 단계로부터의 조질 실시예 2) 및 에탄올(24.5 L)로 채웠다. 온도를 15 내지 45℃로 유지하면서 상기 반응 혼합물에 농축 HCl(2.95 L)을 서서히 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 70 내지 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 40℃까지 냉각된 생성된 혼합물에 톨루엔(14.7 L)을 첨가하였다. 고체가 관찰될 때까지, 물을 톨루엔 및 에탄올에 의한 공비 제거에 의해 55℃/0.1 MPa로 제거하였다. 잔류물을 15 내지 20℃까지 냉각하고 0.5시간 동안 교반하였다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고, 건조 후, 생성물 실시예 3(2.40 kg)을 수득하였다. 여과물을 약 3.50 L로 농축하였다. 추가의 생성물 실시예 3(670 g)을 여과 및 건조 후에 수득하였다(순도: 97.2%, 2개 단계에 대한 수율: 89 %). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94(s, 1H), 4.55-4.85(m, 1H), 3.99-4.06(m, 3H), 3.49-3.54(m, 3H), 3.31-3.47(m, 2H), 3.06-3.12(m, 1H), 2.85-2.88(m, 1H), 1.18(t, J = 7.2, 3H), 1.10(s, 6H); MS m/e = 284.1 [M+H]+.
실시예 4
3급-부틸(8aS)-2-(3-에톡시-2,2-다이메틸-3-옥소-프로필)-1,3-다이옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(실시예 4)의 제조
Figure pct00026
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pct00027
50 L 유리 내벽 반응기를 에틸 3-[(8aS)-1,3-다이옥소-6,7,8,8a-테트라하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로파노에이트 하이드로클로라이드(3.07 kg, 9.6 몰, 실시예 3) 및 THF(11.7 L)로 채웠다. 0 내지 5℃까지 냉각된 상기 혼합물에 Boc2O(560 g, 9.79 몰)를 첨가한 후 수성 Na2CO3(10 중량%, 5.6 kg, 5.28 몰)을 4 내지 8℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 내지 10℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 톨루엔(7.98 L)을 첨가하였다. 0.5 시간 동안 교반 후, 층을 분리하였다. 유기층을 20% 염수(7.98 L)에 의해 세척한 후 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 40℃에서 농축하여 조질 생성물 실시예 4(3.34 kg, 순도(UV 215): 99.1%)를 오일로서 수득하고, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 4.16-4.20(m, 2H), 4.01(t, J = 7.2, 2H), 3.85-3.89(m, 2H), 3.50(s, 2H), 2.91-2.97(m, 1H), 2.80(br, 2H), 1.61(s, 9H), 1.26(t, J = 7.2, 3H), 1.19(s, 6H); MS m/e = 328.1 [M+H]+.
실시예 5
3급-부틸(8aR)-2-(3-에톡시-2,2-다이메틸-3-옥소-프로필)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(실시예 5)의 제조
Figure pct00028
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pct00029
50 L 유리 내벽 반응기를 3급-부틸(8aS)-2-(3-에톡시-2,2-다이메틸-3-옥소-프로필)-1,3-다이옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(3.33 kg, 8.50 몰, 실시예 4) 및 THF(6.51 L)로 채웠다. 현탁액을 진공하에 탈기히고 N2에 의해 3회 퍼징(purging)하였다. 0 내지 5℃까지 냉각된 상기 용액에, BF3·Et2O(241 g, 1.70 몰)를 첨가한 후 테트라하이드로퓨란 착물(1 M, 17 L, 2.0 당량)을 5 내지 10℃에서 3.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 10℃에서 18시간 동안 교반한 후, EtOAc(7.49 L)에 이어서 수성 Na2CO3(3 중량%, 24.0 kg)을 3 내지 4시간에 걸쳐 10℃ 이하에서 첨가하였다. 고체를 제거한 후, 여과물 층을 분리하고, 수성층을 EA(7.49 L)에 의해 추출하였다. 합친 유기층을 염수(20 중량%, 5.51 L)에 의해 세척한 후, 40℃에서 농축하여 조질 생성물 실시예 5(3.04 kg, 순도(UV 215): 75.5 %)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. MS m/e = 370.1 [M+H]+.
실시예 6
3-[(8aR)-7-3급-부톡시카보닐-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(실시예 6)의 제조
Figure pct00030
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pct00031
기계식 교반기, 온도계 및 질소 발포기가 구비된 20 L 3목 둥근바닥 플라스크를 3급-부틸(8aS)-2-(3-에톡시-2,2-다이메틸-3-옥소-프로필)-1,3-다이옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(80 중량%, 3.03 kg, 6.56 몰, 실시예 5) 및 메탄올(3.12 L)로 15 내지 20℃에서 채웠다. 0 내지 5℃까지 냉각된 상기 반응 혼합물에, 수성 NaOH(10 중량%, 5.25 kg, 13.12 몰)를 4 내지 10℃에서 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 물(3.64 L)에 의해 희석하였다. 메탄올을 진공 40℃/0.09 내지 0.1 MPa하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 IPAC(4.85 L)로 2회 추출하였다. 5 내지 10℃까지 냉각된 수성층의 pH를 10℃ 이하의 수성 HCl(6 M, 1.90L)에 의해 3.0 내지 4.0으로 조정한 후, 고체를 형성하였다. 현탁액을 5 내지 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 물에 의해 세척한 후, 45 내지 50℃에서 진공(0.09 내지 0.1 MPa)에서 16시간 동안 건조시켜 생성물 실시예 6(2.12 kg, 순도(UV 215): 99.2%, 키랄 순도: 99.2 %, 3개 단계에 대한 수율: 65 %)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.98-4.09(m, 2H), 3.76-3.80(m, 1H), 3.47-3.52(m, 2H), 3.30-3.41(m, 2H), 3.00-3.04(s, 1H), 2.85-2.88(m, 1H), 2.60-2.75(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.22(s, 6H); MS m/e = 342.1 [M+H]+.
실시예 7
3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 하이드로클로라이드(실시예 7)의 제조
Figure pct00032
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pct00033
기계식 교반기, 온도계 및 질소 발포기가 구비된 20 L 3목 둥근바닥 반응기를 3-[(8aR)-7-3급-부톡시카보닐-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(2.10 kg, 6.15 몰, 실시예 6)으로 채운 후 MIBK(8.82 L)를 15 내지 20℃에서 첨가하였다. 현탁액에 HCl(12 M, 1.54 L)을 15 내지 27℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 진공(0.09 내지 0.1 MPa)에서 농축하여 분홍색 오일을 수득하였다. 잔류물에 아세톤(2.2 L)을 첨가하고, 현탁액을 18 내지 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 염을 뷔흐너 깔때기를 사용하여 여과하여 수집하고 아세톤에 의해 세척하였다. 습윤 케이크(cake)를 진공 오븐(40℃/약 0.1 MPa)에서 질소를 16시간 동안 발포시킴으로써 건조시켜 실시예 7(1.43 kg, 순도: 100 %, 키랄 순도: 100 %, 수율: 83.7 %)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42(br, 1 H), 9.75(br, 2H), 3.91-3.97(m, 1H), 3.70-3.75(m, 1H), 3.12-3.29(m, 5H), 3.01-3.04(m, 1H), 2.65-2.75(m, 2H), 1.24(s, 6H); MS m/e = 242.1 [M+H]+.
실시예 8
에틸 4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-6-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(실시예 8)의 제조
Figure pct00034
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pct00035
기계식 교반기, 온도계 및 질소 발포기가 구비된 1500 L 반응기를 3-플루오로-2-메틸-벤즈알데히드(32.68 kg, 23.66 몰, 화합물 8-a), IPA(256.5 kg) 및 에틸 3-옥소부타노에이트(30.78 kg, 23.65 몰, 화합물 8-b)로 20 내지 30℃에서 채웠다. 반응 혼합물에 피페리딘(2.09 kg) 및 아세트산(1.58 kg)을 20 내지 30℃에서 첨가하였다. 4시간 후, 생성된 용액에 티아졸-2-카복스아미딘 하이드로클로라이드(36.51 kg, 90 중량%, 20.11 몰, 화합물 8-c)에 이어 트라이에틸아민(23.90 kg, 23.66 몰)을 50분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 12시간 동안 교반한 후, 70 내지 75℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 30℃까지 냉각하고 물(261 kg)을 50분에 걸쳐 첨가하였다. 현탁액을 20 내지 30℃에서 10시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 IPA/물(v/v=1:1, 33 L) 및 물(33 L)에 의해 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 오븐(50℃/약 0.1 MPa)에서 건조시키고 질소를 16 시간 동안 발포시킴으로써 생성물 실시예 8(61 kg, 순도: 99.5 %, 수율 83.9 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86(s, 1 H), 7.96(d, J=3.2Hz, 1H), 7.88(d, J=3.2 Hz, 1H), 7.15-7.20(m, 1H), 6.99-7.04(m, 1H), 5.83(s, 1H), 3.94(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.48(s, 3H), 2.44(d, J=1.6 Hz, 3H), 1.09(t, J=7.2 Hz, 3H); MS m/e = 360.0 [M+H]+.
실시예 9
에틸 (4S)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-6-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트 모노(R)-(-)-1,1'-바이나프틸-2,2'-다이일 수소 포스페이트 염(실시예 9)의 제조
Figure pct00036
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pct00037
기계식 교반기, 온도계 및 질소 발포기가 구비된 1500 L 반응기를 4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-6-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(61 kg, 169.7 몰, 실시예 8) 및 에탄올(481 kg)로 20 내지 30℃에서 채웠다. 반응 혼합물을 75℃까지 가열하고 모든 황색 고체가 용해될 때까지 75℃에서 교반하였다. (R)-(-)-1,1'-바이나프틸-2,2'-다이일 수소 포스페이트(59.2 kg, 170.0 몰)를 첨가하고, 교반을 4시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 30℃까지 4시간 내에 서서히 냉각한 후, 여과하였다. 수집된 고체를 에탄올(60 L)에 의해 세척한 후, 1500 L 반응기에 다시 채웠다. DCM(600 L)을 첨가하고, 현탁액을 가열하여 환류시켰다. 상기 현탁액에 에탄올(300 L)을 0.5시간에 걸쳐 첨가하고, 교반을 0.5시간 동안 유지하였다. 추가의 에탄올(300 L)을 0.5시간에 걸쳐 40℃에서 첨가하였다. DCM을 38 내지 60℃에서 증류 제거하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 60℃로부터 30℃까지 8시간에 걸쳐 냉각하였다. 키랄 염을 원심분리에 의해 수집하고 에탄올(60 L)에 의해 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 오븐(50℃/약 0.1 Mpa)에서 질소를 24시간 동안 발포시킴으로써 건조시켜 실시예 9(52.7 kg, 순도: 99.6 %, 키랄 순도: 99.1 %, 수율 44 %)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14(d, J=8.8 Hz, 2H), 8.04-8.08(m, 4H), 7.48-7.54(m, 4H), 7.33-7.37(m, 2H), 7.19-7.25(m, 3H), 7.05-7.25(m, 2H), 5.87(s, 1H), 3.99(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 2.44(s, 3H), 1.04(t, J=7.2 Hz, 3H); MS m/e = 360.0[M+H]+. 절대구조를 XRPD에 의해 확인하였다.
실시예 10
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(실시예 10)의 제조
Figure pct00038
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pct00039
단계 1): 에틸(4S)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-6-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 10-a)의 제조
기계식 교반기, 온도계 및 질소 발포기가 구비된 10 L 플라스크를 에틸 (4S)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-6-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트 모노(R)-(-)-1,1'-바이나프틸-2,2'-다이일 수소 포스페이트 염(500.0 g, 706 밀리몰, 실시예 9) 및 DCM(5.0 L)으로 채웠다. 상기 현탁액에 수성 NaOH(20 중량%, 1.1 당량, 155.4 g, 777 밀리몰)를 10분에 걸쳐 20 내지 30℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 20 내지 30℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 DCM(500 mL)에 의해 세척하였다. 합친 여과물을 물(1.0 L)에 의해 세척하고 진공에서 건조될 때까지 농축하였다. 잔류물에 신선한 DCM(1.0 L)을 첨가하고, 생성된 용액을 진공에서 건조될 때까지 농축하고, 본 과정을 2회 반복하였다. 생성된 황색 오일(화합물 10-a)을 DCM(2.5 L) 중에 용해시키고 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2): 에틸 (4S)-6-(브로모메틸)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 10-b)의 제조
기계식 교반기, 온도계 및 질소 발포기가 구비된 10 L 플라스크를 DCM(4.0 L) 중 단계 1)로부터의 에틸 (4S)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-6-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(706 밀리몰, 화합물 10-a)의 용액으로 채웠다. 32 내지 37℃까지 가열된 상기 반응 혼합물에 PBr3(2.71 g, 7.06 밀리몰)을 첨가한 후 NBS(125.6 g, 706 밀리몰)를 분할 첨가하되 온도를 35 내지 40℃로 유지하였다. 0.5시간 후, NBS(12.6 g, 70.6 밀리몰)의 추가 뱃취(batch)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 95% 초과의 전환율을 나타낼 때까지 HPLC에 의해 주의하여 모니터링하였다. 생성된 화합물 10-b의 용액을 10 내지 20℃까지 냉각하고 후속 단계에서 직접 사용하였다. MS m/e = 436.1/438.0 [M+H]+.
단계 3): 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(실시예 10)의 제조
기계식 교반기, 온도계 및 질소 발포기가 구비된 10 L 플라스크를 DCM 중 이전 단계로부터의 에틸 (4S)-6-(브로모메틸)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트 용액으로 채웠다. 10 내지 20℃까지 냉각된 상기 반응 혼합물에 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 하이드로클로라이드(193 g, 635 밀리몰, 순도: 91.6 중량%, 실시예 7)를 첨가한 후, DCM(350 mL) 중 트라이에탄올아민(329 g, 2.33 몰)을 25℃ 이하에서 분할 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 내지 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물에 물(1.25 L)을 첨가하고 수성층의 pH가 3 내지 4가 되도록 H3PO4(85 중량%)를 사용하여 조정하였다. 층 분리 후, 유기층을 산성 물(1.25 L, 2 내지 3의 pH를 갖는 H3PO4 용액)에 의해 세척하였다. 층 분리 후, 유기층을 수성 H3PO4 용액(35 중량%, 1980 g)에 의해 1회 및 수성 H3PO4 용액(35 중량%, 990 g)에 의해 1회 추출하였다. 합친 수성층을 DCM(500 mL)에 의해 추출하였다. 0 내지 10℃까지 냉각된 상기 수성층에 DCM(2.0 L)을 첨가하였다. 이어서, 수성층의 pH를 3 내지 4까지 NaOH 수용액(50 중량%, 770 g)에 의해 조정하였다. 층 분리 후, 유기층을 물(1.5 L)에 의해 세척하고 셀라이트(25 g)를 통해 여과한 후, 진공에서 약 500 mL까지 농축하였다. 잔류물을 에탄올(500 mL)에 의해 희석하고 진공에서 약 500 mL까지 농축하고, 본 과정을 1회 더 반복하였다. 이어서, 잔류물을 에탄올(1700 mL)로 다시 희석하고 모든 고체가 용해될 때까지 70 내지 80℃까지 가열하였다. 첨가 깔때기를 통해 상기 용액에 물(2.20 L)을 첨가하되 내부 온도를 60 내지 78℃로 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 55℃까지 2시간에 걸쳐 냉각하고 50 내지 55℃에서 1시간 동안 유지한 후, 25℃까지 3시간에 걸쳐 냉각하고 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 에탄올/물(v/v=1/1, 250 g)에 의해 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 오븐(45 내지 55℃/약 0.1 Mpa, 질소 발포됨)에서 35시간 동안 건조시켜 생성물 실시예 10(260.0 g , 순도: 99.1 %, 키랄 순도: 99.8 %, 수율 61.5 %)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35(s, 1H), 9.60(s, 1H), 8.01(d, J=3.2 Hz, 2H), 7.93(d, J=3.2 Hz, 2H), 7.15-7.19(m, 1H), 7.01-7.05(m, 2H), 5.89(s, 1H),3.87-4.00(m, 4H), 3.62-3.73(m, 2H), 3.33-3.39(m, 1H), 3.27(d, J=14.0Hz, 1H), 3.16(d, J=14.0Hz, 1H), 2.93-3.00(m, 2H), 2.77-2.82(m, 2H), 2.45(t, J=1.6 Hz, 3H), 2.15(d, J=11.2 Hz, 1H), 2.02(d, J=11.2Hz, 1H), 1.03-1.08(m, 9H); MS m/e = 599.6 [M+H]+.
실시예 11
4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복시산 메틸 에스터(실시예 11)의 제조
Figure pct00040
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pct00041
기계식 교반기, 온도계 및 질소 발포기가 구비된 1000 L 유리 내벽 반응기를 2-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드(30.8 kg, 194 몰, 화합물 11-a) 및 IPA(188.0 kg)로 채웠다. 이어서, 상기 용액에 메틸 아세토아세테이트(22.7 kg, 195 몰, 화합물 11-b)를 첨가한 후, 피페리딘(1.74 kg, 20.4 몰) 및 아세트산(1.32 kg, 22.0 몰)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 43 내지 47℃까지 가열하고 동일한 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 티아졸-2-카복스아미딘 하이드로클로라이드 염(19.8 kg, 121.0 몰, 화합물 8-c)을 첨가한 후, 트라이에틸아민(20.0 kg, 198.0 몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 내지 85℃까지 가열한 후 7시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 20 내지 25℃까지 냉각한 후, 물(52.0 kg)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고 이소프로판올/물(42 kg, v/v=10/3)에 의해 세척하였다. 습윤 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 실시예 11(35.05 kg, 순도: 95.8%, 수율 79.2%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS m/e = 366.2 [M+H]+.
실시예 12
(R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복시산 메틸 에스터 모노(R)-(-)-1,1'-바이나프틸-2,2'-다이일 수소 포스페이트 염 모노MIBK 용매화물(실시예 12)의 제조
Figure pct00042
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pct00043
기계식 교반기, 온도계 및 질소 발포기가 구비된 1000 L 반응기를 4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복시산 메틸 에스터(23.8 kg, 65.06 몰, 실시예 11), MIBK(660 L) 및 정제수(6.6 L)로 실온에서 채웠다. 모든 황색 고체가 용해될 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. (R)-(-)-1,1'-바이나프틸-2,2'-다이일 수소 포스페이트(18.1 kg, 52.05 몰)를 실온에서 한번에 첨가한 후, 반응 혼합물을 75℃로 가열하고 교반을 14시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 서서히 40℃까지 6시간 내에 냉각한 후, 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 키랄 염을 원심분리에 의해 수집하고, MIBK(50 L)에 의해 3회 세정하였다. 생성된 고체를 진공에서 55℃에서 24시간 동안 건조시켜 실시예 12(21.75 kg, 키랄 순도: 99.45%, 수율 83.5%)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/e =366.2 [M+H]+.
실시예 13
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(실시예 13)의 제조
Figure pct00044
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pct00045
단계 1): 메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 13-a)의 제조
기계식 교반기, 온도계 및 질소 발포기가 구비된 250 mL 플라스크를 (R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복시산 메틸 에스터 모노(R)-(-)-1,1'-바이나프틸-2,2'-다이일 수소 포스페이트 염 모노MIBK 용매화물(20.0 g, 24.6 밀리몰, 화합물 11-a) 및 다이클로로메탄(200 mL)으로 채웠다. 반응 혼합물에 NaOH 수용액(20 중량%, 5.40 g, 27.0 밀리몰)을 10분에 걸쳐 20 내지 30℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 20 내지 30℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 여과하고, 수집된 고체를 다이클로로메탄(20 mL)에 의해 세척하였다. 여과물을 물(50 mL)에 의해 세척하였다. 합친 유기층을 진공에서 농축하여 건조시켰다. 잔류물에 신선한 DCM(50 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 진공에서 농축하여 건조시키고, 본 과정을 2회 반복하였다. 황색 오일로서 수득된 화합물 13-a를 DCM(100 mL) 중에 용해시키고 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2): 메틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 13-b)의 제조
기계식 교반기, 온도계 및 질소 발포기가 구비된 250 mL 플라스크를 DCM(100 L) 중 단계 1)로부터의 메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(24.6 밀리몰)의 용액으로 채웠다. 32 내지 37℃로 가열된 상기 반응 혼합물에, PBr3(67 mg, 0.076 밀리몰)을 첨가한 후, NBS(4.42 g, 24.6 밀리몰)를 분할 첨가하되 온도를 유지하였다. 0.5시간 후, NBS(663 mg, 3.69 밀리몰)의 추가 뱃취를 반응 혼합물에 첨가하고, 95% 초과의 전환율까지 HPLC에 의해 주의하여 모니터링하였다. 화합물 13-b의 생성된 용액을 10 내지 20℃까지 냉각하고 후속 단계에 직접 사용하였다. MS m/e = 443.9/445.8/447.7 [M+H]+.
단계 3): 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(실시예 13)의 제조
기계식 교반기, 온도계 및 질소 발포기가 구비된 250 mL 플라스크를 DCM 중 이전 단계로부터의 메틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트의 용액으로 채웠다. 10 내지 20℃로 냉각된 상기 용액에, 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 하이드로클로라이드(5.09 g, 16.8 밀리몰, 순도: 91.6 중량%, 실시예 7)를 첨가한 후 트라이에탄올아민(8.77 g, 26.8 밀리몰)을 25℃ 이하에서 분할 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 내지 30℃에서 16시간 동안 교반한 후, 물(30 mL)을 첨가하고, H3PO4(85 중량%)를 사용하여 수성층의 pH를 3 내지 4로 조정하였다. 층 분리 후, 유기층을 산성 물(30 mL, 2 내지 3의 pH를 갖는 H3PO4 용액)에 의해 세척한 후, 수성 H3PO4(35 중량%, 70 g)에 의해 1회 및 수성 H3PO4(35 중량%, 35 g)에 의해 1회 추출하였다. 합친 수성층을 DCM(30 mL)에 의해 추출한 후, 0 내지 10℃로 냉각하고, 신선한 DCM(100 mL)을 다시 첨가하였다. 이어서, NaOH 수용액(50 중량%, 30 g)에 의해 수성층의 pH를 3 내지 4로 조정하였다. 층 분리 후, 유기층을 물(50 mL)에 의해 세척하여 진공에서 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 에탄올(25 mL)에 의해 희석하고 진공에서 농축하여 건조시킨 후, 에탄올(25 mL)에 의해 다시 희석하고 모든 고체가 용해될 때까지 70 내지 80℃로 가열하였다. 상기 용액에 첨가 깔때기를 통해 물(25 mL)을 첨가하되 내부 온도를 50 내지 78℃로 유지하였다. 반응 혼합물을 25℃로 3시간에 걸쳐 냉각하고 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 에탄올/물(v/v=1/1, 10 mL)에 의해 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 오븐(50℃/약 0.1 Mpa, 질소 발포됨)에서 30시간 동안 건조시켜 생성물 실시예 11(4.28 g, 순도: 99.3 %; 수율 42 %)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34(s, 1H), 9.69(s, 1H), 8.03(d, J=3.2 Hz, 2H), 7.94(d, J=3.2 Hz, 2H), 7.37-7.44(m, 1H), 7.15-7.20(m, 1H), 6.04(s, 1H), 3.95(d, J=16.8Hz, 1H), 3.87(d, J=16.8Hz, 1H), 3.62-3.72(m, 2H), 3.54(s, 3H), 3.36-3.39(m, 1H), 3.27(d, J=14.0Hz, 1H), 3.15(d, J=14.0Hz, 1H), 2.77-2.84(m, 2H), 2.13-2.18(m, 2H), 2.03(t, J=10.8Hz, 1H), 1.08(m, 6H) MS m/e = 606.2 [M+H]+.
실시예 14
단계 (l)의 산-염기 후처리에서 H 3 PO 4 농도 및 당량 스크리닝
단계 (l)의 산-염기 후처리에서 H3PO4의 양은 중요하고 API의 최대 회수율 및 최소 불순물을 갖도록 주의를 요하여 설계된다. 실시예 10의 단계 3)에서 H3PO4의 농도 및 당량을 하기 표 1에 따라 스크리닝하였다. 주요 불순물은 하기 나타낸 불순물 2였다.
Figure pct00046
초기 H3PO4 용액 세척(pH 3 내지 4, 및 pH 2 내지 3) 후, 유기층에서의 순도는 생성물/불순물 2(구동 시간(Rt(불순물)) = 19.4분) = 71.9/1.38(피크 면적%)였고, 다양한 H3PO4 농도 및 당량을 사용하여 추가로 추출하여 선택된 실시예를 시험하고 하기 표 1에 나타냈다.
H3PO4 농도 및 당량 스크리닝
H3PO4의 농도 및 당량 수성층 순도
(피크 면적%)
생성물/불순물 2		 유기층 순도
(피크 면적%)
생성물/불순물 2
H3PO4 30 중량%, 20 당량 95.2/0.0 14.0/4.6
H3PO4 35 중량%, 10 당량 92.6/0.0 10.8/4.7
H3PO4 35 중량%, 15 당량 93.7/0.1 5.4/5.0
H3PO4 35 중량%, 20 당량 93.9/0.1 4.0/5.0
H3PO4 40 중량%, 20 당량 92.3/0.5 3.9/3.9
H3PO4 45 중량%, 20 당량 90.7/1.3 4.9/1.3
상기 연구를 하기 표 2에 나타낸 HPCL 매개변수에 의해 시험하였다.
HPLC 매개변수
계기 DAD 검출기가 구비된 어질런트(Agilent) 1260 HPLC 시스템
컬럼 워터스 엑스브릿지(Waters Xbridge) C8(4.6 x 150 mm x 3.5 ㎛)
오븐 온도 30℃
이동상 A: 물 중 0.12% TFA
B: ACN 중 0.12% TFA
구배 프로그램 시간(분) A% B%
0.00 80 20
15.00 50 50
20.00 10 90
25.00 10 90
25.01 80 20
30.00 80 20
유속 1.0 mL/분
검출기 UV 299 nm
공칭 농도 0.5 mg/mL
희석액 ACN : 물 = 1 : 1
주입 체적 10 μL
구동 시간 30분
표 1에 나타낸 결과에 따라, 단계 (l)에서 산-염기 후처리에서 H3PO4의 양은 API의 회수율 및 불순물의 양과 직접적으로 관련된다. 따라서, H3PO4의 특정 농도는 35 내지 40 중량%이고, 화학식 XVII의 화합물의 10 내지 15 당량이다.

Claims (24)

  1. (a) 하기 화학식 III의 이소시아네이트를 생성하는 단계;
    (b) 하기 화학식 III의 이소시아네이트와 하기 화학식 IV의 화합물의 첨가 반응을 통해 하기 화학식 V의 우레아를 생성하는 단계;
    (c) 하기 화학식 V의 우레아의 고리화 반응을 통해 하기 화학식 VI의 화합물을 생성하는 단계;
    (d) 하기 화학식 VI의 화합물의 보호에 의해 하기 화학식 VII의 화합물을 생성하는 단계;
    (e) 하기 화학식 VII의 화합물의 선택적 환원을 통해 하기 화학식 VIII의 화합물을 생성하는 단계;
    (f) 하기 화학식 VIII의 화합물의 가수분해를 통해 하기 화학식 IX의 화합물을 생성하는 단계;
    (g) 하기 화학식 IX의 화합물의 탈보호에 의해 하기 화학식 X의 화합물을 생성하는 단계;
    (h) 비지넬리-유사 반응(Biginelli-like reaction)을 통해 하기 화학식 XIV의 화합물을 생성하는 단계;
    (i) 하기 화학식 XVI의 화합물의 거울상 이성질체 염 또는 용매화물을 생성하고 재결정화시키는 단계;
    (j) 하기 화학식 XVI의 화합물의 거울상 이성질체 염 또는 용매화물로부터 하기 화학식 XVII의 거울상 이성질체 화합물을 회수하는 단계;
    (k) 하기 화학식 XVII의 화합물의 브롬화 반응을 통해 하기 화학식 XVIII의 화합물을 생성하는 단계; 및
    (l) 하기 화학식 XVIII의 화합물의 하기 화학식 X의 화합물에 의한 치환 반응을 통해 하기 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계
    중 하나 이상의 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 부분입체 이성질체의 제조 방법:
    [화학식 III]
    Figure pct00047

    [화학식 IV]
    Figure pct00048

    [화학식 V]
    Figure pct00049

    [화학식 VI]
    Figure pct00050

    [화학식 VII]
    Figure pct00051

    [화학식 VIII]
    Figure pct00052

    [화학식 IX]
    Figure pct00053

    [화학식 X]
    Figure pct00054

    [화학식 XIV]
    Figure pct00055

    [화학식 XVI]
    Figure pct00056

    [화학식 XVII]
    Figure pct00057

    [화학식 XVIII]
    Figure pct00058

    [화학식 I]
    Figure pct00059

    상기 식에서,
    R1은 치환되지 않거나 할로겐 및 C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환되는 페닐이고;
    R2는 C1- 6알킬이고;
    R3은 -CxH2x-이고;
    R은 C1- 6알킬이고;
    x는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    산은 D-(+)-DTTA, L-DTTA, L-타르타르산, D-DBTA, (+)-CSA, (S)-(+)-1,1'-바이나프틸-2,2'-다이일 수소 포스페이트 또는 (R)-(-)-1,1'-바이나프틸-2,2'-다이일 수소 포스페이트이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 클로로플루오로페닐 또는 메틸클로로페닐이고;
    R2는 메틸 또는 에틸이고;
    R3은 다이메틸에틸
    인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 부분입체 이성질체의 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00060

    인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 부분입체 이성질체의 제조 방법.
  4. (a) 하기 화학식 III의 이소시아네이트를 생성하는 단계;
    (b) 하기 화학식 III의 이소시아네이트와 하기 화학식 IV의 화합물의 첨가 반응을 통해 하기 화학식 V의 우레아를 생성하는 단계;
    (c) 하기 화학식 V의 우레아의 고리화 반응을 통해 하기 화학식 VI의 화합물을 생성하는 단계;
    (d) 하기 화학식 VI의 화합물의 보호에 의해 하기 화학식 VII의 화합물을 생성하는 단계;
    (e) 하기 화학식 VII의 화합물의 선택적 환원을 통해 하기 화학식 VIII의 화합물을 생성하는 단계;
    (f) 하기 화학식 VIII의 화합물의 가수분해를 통해 하기 화학식 IX의 화합물을 생성하는 단계; 및
    (g) 하기 화학식 IX의 화합물의 탈보호에 의해 하기 화학식 X의 화합물을 생성하는 단계
    중 하나 이상의 단계를 포함하는 하기 화학식 X의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 제조 방법:
    [화학식 III]
    Figure pct00061

    [화학식 IV]
    Figure pct00062

    [화학식 V]
    Figure pct00063

    [화학식 VI]
    Figure pct00064

    [화학식 VII]
    Figure pct00065

    [화학식 VIII]
    Figure pct00066

    [화학식 IX]
    Figure pct00067

    [화학식 X]
    Figure pct00068

    상기 식에서,
    R3은 -CxH2x-이고;
    R은 C1-6알킬이고;
    x는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이다.
  5. 제4항에 있어서,
    R3이 다이메틸에틸인, 화학식 X의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 부분입체 이성질체의 제조 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    Figure pct00069

    인 화학식 X의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 부분입체 이성질체의 합성을 위한 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (a)에서 화학식 III의 이소시아네이트의 생성이 용매 중에서 포스진 시약에 의해 염기의 존재하에 수행되되, 상기 용매가 2-MeTHF, THF, IPAc, EA, 톨루엔 및 DCM으로부터 선택되고, 특히 상기 용매가 DCM인, 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    염기가 Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, Na3PO4 및 K3PO4로부터 선택되고, 특히 염기가 5 내지 25 중량% 농도의 수성 Na2CO3 또는 5 내지 30 중량% 농도의 수성 K2CO3이고, 보다 특히 염기가 10 내지 15 중량%의 수성 Na2CO3인, 제조 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    포스진 시약이 포스진, 다이포스진 및 트라이포스진으로부터 선택되고, 특히 포스진 시약이 트라이포스진이되, 트라이포스진의 양이 화학식 II의 화합물의 0.34 내지 1.0 당량, 특히 0.34 내지 0.45 당량인, 제조 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (c)에서 화학식 VI의 화합물의 생성이 유기 용매 중에서 산의 존재하에 수행되되, 상기 용매가 2-MeTHF, IPAc, EA, 톨루엔, DCM, 메탄올 및 에탄올로부터 선택되고, 특히 상기 용매가 에탄올인, 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    산이 보론 트라이플루오라이드 에터레이트, 인산, 황산, HBr 및 HCl로부터 선택되고, 특히 산이 HCl이고, 보다 특히 산이 농축 HCl인, 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (d)에서 화학식 VII의 화합물의 생성이 용매 중에서 보호 시약에 의해 염기의 존재하에 수행되되, 상기 보호 시약이 클로로포르메이트 및 무수물로부터 선택되고, 특히 상기 보호 시약이 벤질 클로로포르메이트 또는 Boc 무수물이고, 보다 특히 보호 시약이 Boc 무수물인, 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    용매가 2-MeTHF, THF, IPAc, EtOAc 및 DCM으로부터 선택되고, 특히 용매가 THF 또는 2-MeTHF인, 제조 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    염기가 TEA, DIPEA, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, Na3PO4 및 K3PO4로부터 선택되고, 특히 염기가 Na2CO3 또는 NaHCO3이고, 보다 특히 염기가 수성 Na2CO3 또는 수성 NaHCO3인, 제조 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (e)에서 화학식 VIII의 화합물의 생성이 촉매성 루이스 산 및 환원성 시약의 존재하에 수행되되, 상기 촉매성 루이스 산이 InCl3, YCl3, ZnCl2, Zn(OAc)2 및 BF3·Et2O로부터 선택되고, 특히 상기 루이스 산이 BF3·Et2O이고, 상기 BF3·Et2O의 양이 화학식 VII의 화합물의 0.05 내지 1.1 당량%, 특히 0.2 당량인, 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    환원성 시약이 리튬 알루미늄 수화물, 나트륨 다이하이드로-비스-(2-메톡시에톡시)알루미네이트, 보란 다이메틸설파이드, 페닐실란 및 보란 테트라하이드로퓨란 착물로부터 선택되고, 특히 환원성 시약이 보란 테트라하이드로퓨란 착물이되, 보란 테트라하이드로퓨란 착물의 양이 화학식 VII의 화합물의 1.6 내지 5.0 당량, 특히 1.6 내지 2.0 당량인, 제조 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (f)에서 화학식 VIII의 화합물이 후처리 과정을 통해 단리되되, 상기 후처리 과정이 불순물을 제거하기 위한 유기 용매에 의한 추출을 포함하고, 상기 유기 용매가 THF, EA, IPAc, MTBE 및 톨루엔으로부터 선택되고, 특히 상기 유기 용매가 IPAc인, 제조 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (g)에서 화학식 X의 화합물의 생성이 용매 중에서 산의 존재하에 수행되되, 상기 산이 TFA, 인산, MSA, 황산, HBr 및 HCl로부터 선택되고, 특히 산이 HCl인, 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    용매가 DCM, 다이옥산, EtOAc, IPAc, IPA, 아세톤, MIBK, 및 MIBK와 아세톤의 혼합 용매로부터 선택되고, 특히 용매가 MIBK인, 제조 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서,
    단계 (g)에서 화학식 X의 화합물이 용매 중에서 재결정화를 통해 단리되되, 상기 용매가 아세토니트릴, IPAc, MIBK, 에탄올, 아세톤, 아세톤과 메탄올의 혼합 용매, 및 아세톤과 MIBK의 혼합 용매로부터 선택되고, 특히 상기 용매가 아세톤인, 제조 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (i)에서 화학식 XVI의 화합물의 거울상 이성질체 염 또는 용매화물이 용매 중에서 재결정화되되, 상기 용매가 에탄올, MIBK, IPAc, 톨루엔 및 MTBE로부터 선택되고, 특히 상기 용매가 에탄올인, 제조 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (l)에서 화학식 I의 화합물의 생성이 염기의 존재하에 수행되되, 상기 염기가 TMP, DIPEA, TEA, 트라이프로필아민, N,N-다이사이클로헥실메틸아민, DBU, NMM, 2,6-루티딘, 1-메틸이미다졸, 1,2-다이메틸이미다졸, 테트라메틸피페리딘-4-올, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 및 트리스(2-하이드록시에틸)아민으로부터 선택되고, 특히 상기 염기가 TMP 또는 트리스(2-하이드록시에틸)아민이고, 보다 특히 상기 염기가 트리스(2-하이드록시에틸)아민인, 제조 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 단계 (l)에서 산-염기 후처리를 통해 정제되되, 상기 산-염기 추처리에 사용되는 산이 HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, MSA, 톨루엔 설폰산 및 캄포르 설폰산으로부터 선택되고, 특히 상기 산이 H3PO4이고, 수성 H3PO4의 농도가 15 내지 60 중량%이고, 특히 수성 H3PO4의 농도가 35 내지 40 중량%이고, H3PO4의 양이 화학식 XVII의 화합물의 5 내지 25 당량, 특히 10 내지 15 당량인, 제조 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 단계 (l)에서 유기 용매 중에서 재결정화되되, 상기 유기 용매가 IPA, 에탄올, EtOAc, IPAc, 부틸 아세테이트, 톨루엔, MIBK, 아세톤과 물의 혼합 용매, IPA와 물의 혼합 용매, 및 에탄올과 물의 혼합 용매로부터 선택되고, 특히 상기 용매가 에탄올과 물의 혼합 용매인, 제조 방법.
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