KR100325279B1

KR100325279B1 - Hiv프로테아제억제제를제조하는방법

Info

Publication number: KR100325279B1
Application number: KR1019960700292A
Authority: KR
Inventors: 브루스 디 도르시; 케네쓰 엠. 웰즈; 리챠드 제이. 발솔로나; 카이 로젠; 폴 레이터; 데이비드 애스킨
Original assignee: 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
Priority date: 1993-07-16
Filing date: 1994-07-11
Publication date: 2002-07-22
Also published as: ES2191683T3; RO117175B1; HU9600078D0; EP1310495A2; IL110255A0; RO117176B1; KR960703879A; EP1310495A9; FI960206A; EP0708763A1; CZ13096A3; AU679770B2; AU7326794A; WO1995002583A1; CA2167408C; IL110255A; DE69432176T2; RU2134263C1; KR100362800B1; EP1310495A3

Abstract

일반식 (A)의 중간체는 1급 또는 2급 아민을 글리코시돌 또는 이의 활성화된 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 당해 방법 및 중간체는 HIV 프로테아제 억제제 화합물 합성에 유용하다.

Description

HIV 프로테아제 억제제를 제조하는 방법

발명의 배경

본 발명은 사람의 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 암호화된 프로테아제를 억제하는 화합물, 특히 L-735,524, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 합성하기 위한 신규한 중간체 및 이의 합성 방법에 관한 것이다. 이들 화합물은 HIV에 의한 감염의 예방 및 치료와 이에 의해 형성된 후천성 면역 결핍증(AIDS)의 치료에 유용하다.

특히, 본 발명의 방법은 아민 친핵성 물질(예: 피페라진 유도체)과 활성화 글리시딜 유도체[예: 2(S)-글리시딜 노실레이트]를 반응시켜 L-735,524를 포함한 HIV 프로테아제 억제제 화합물의 제조에 유용한 에폭사이드 중간체를 수득함을 포함한다. 또한, HIV 프로테아제 억제제의 합성에 사용되는 특정한 디알킬아민의 개선된 합성방법이 제공된다.

레트로바이러스로 지칭되는 사람의 면역결핍 바이러스(HIV)는 면역체계의 진행성 파괴(후천성 면역 결핍증: AIDS) 및 중추 및 말초 신경계의 변성을 포함하는 복합 질환의 병인학적 제제이다. 이 바이러스는 이전에 LAV, HTLV-III 또는 ARV로서 공지되어 있었다. 레트로바이러스 복제의 통상적 특징은 바이러스 어셈블리(assembly) 및 기능화에 필요한 성숙된 바이러스 단백질을 생성하기 위한 바이러스로 암호화된 프로테아제에 의한 전구체 폴리단백질의 확장된 후-번역 과정이다. 이러한 과정을 억제함으로써 일반적인 감염성 바이러스의 생성을 방지한다. 예를 들어, 문헌[참조: Kohl, N. E. 등, Proc. Nat'1 Acad. Sci, 85, 4686(1988)]에서는 HIV 암호화된 프로테아제의 유전학적 불활성에 의해 미성숙 비감염성 바이러스 입자가 생성된다는 것을 예시한다. 이러한 결과는 HIV 프로테아제의 억제가 AIDS의 치료 및 HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료에 수행가능한 방법임을 나타낸다.

HIV의 뉴클레오티드 서열은 하나의 개방 판독 프레임에서 폴 유전자의 존재를 나타낸다[참조: Ratner, L. 등, Nature, 313, 277(1985)]. 아미노산 서열의 동질성은 폴 서열이 역전사 효소, 엔도뉴클레아제 및 HIV 프로테아제를 암호화한다는 증거를 제공한다[참조: Toh, H 등, EMBO J. 4, 1267(1985); Power, M. D. 등, Science, 231, 1567(1986); Pearl, L. H. 등, Nature 329, 351(1987)]. 하기 실시예 11에서 나타내고 본 발명의 신규한 중간체 및 방법으로부터 제조할 수 있는 L-735,524를 포함하는 최종 생성 화합물은 HIV 프로테아제의 억제제이며, 1993년 5월 12일자로 공개된 EPO 제541,168호에 기술되어 있다.

이전에, L-735,524 및 관련 화합물의 합성은 알킬화된 하이드록시 보호된 디 하이드로-5(S)-하이드록시메틸-3(2H)-푸란온을 사용하고 알킬화 푸란온 상의 알콜이탈 그룹을 피페리딘 잔기로 치환하는 단계를 포함하는 12단계 방법으로 이루어진다. 이후, 커플링된 생성물을 가수분해시켜 푸란온 환을 하이드록시 산 잔기속에 개방시키고, 산을 최종적으로 2(R)-하이드록시-1(S)-아미노인단으로 커플링한다. 이 방법은 EPO 제541,168호에 기술되어 있다. 이러한 매우 긴 경로(12단계)는 이방법이 시간 소모적이고 노동 집약적이도록 하며 많은 고가의 시약 및 고가의 출발 물질의 사용을 요한다. 반응단계 및 시약을 보다 적게 필요로 하는 방법이 바람직한 경제적 잇점과 시간 절약 잇점을 제공할 것이다.

L-735,524 및 관련 화합물의 변형된 방법이 또한 EPO 제541,168호에 나타나있으며, 이는 N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인단-N,0-이소프로필리덴-일)-3-페닐-프로판아미드로부터 유도된 에놀레이트의 부분입체 선택적 알킬화를 기본으로 하고, 여기서 C₃-C₅삼탄소 단위가 알릴 그룹 및 산화된 알릴 그룹으로서 도입된다. 이 방법에는 몇가지 문제점이 있다. (a) 4단계가 삼탄소 글리시딜 분획의 도입을 수행하기 위해 필요하고, (b)매우 독성인 OsO₄가 이 방법에 사용되며, (c) 낮은 부분입체 선택성이 디하이드록시화 단계에서 수득된다. 따라서, 바람직한 방법은 삼탄소 단위를 올바른 키랄 산화된 형태로 직접 도입하는 것이다.

또한, 키랄 피페라진 중간체의 합성은 2-피라진카복실산으로부터 6단계 방법으로 수행되며 고가의 시약(예: BOC-ON 및 EDC)의 사용을 요한다. 따라서, 또한 고가의 시약을 사용하지 않는 피페라진 유도체에 대해 보다 짧은 방법이 필요하다.

안정화된 카바니온과 글리시돌 및 이의 유도체(활성화 또는 불활성화)의 축합의 여러 예가 문헌에 공지되어 있지만; 신규한 에폭사이드를 직접 고수율로 제조하는 공지된 방법은 없다[참조: Hanson, R. M., Chem. Rev., 1991, 91, 437-475]. 활성화 글리시돌 유도체 및 탄소 친핵체의 경우, 이는 에폭사이드 생성물에 친핵체의 예상되고 바람직하지 못한 "이중" 부가에 주로 기인한다.

안정화된 카바니온과 활성화 비라세미체 글리시돌 유도체의 축합은 예시되어 있다: 말로네이트 음이온은 비라세미체 에피클로로히드린(i) 및 비라세미체 글리시딜 트리플레이트(ii) 둘을 커플링하여 사이클로프로필-락톤(iii)을 제공한다[참조: Pirrung, M. C., 등, Helvetica Chimica Acta 1989, 72, 1301-1310 및 Burgess, K., 등, J. Org, Chem. 1992, 57, 5931-5936]. 따라서, 이 경우, 중간체 에폭사이드는 추가로 반응하여 사이클로프로필 환 시스템을 제공한다. (i)의 경우, 말로네이트 음이온과의 최초 반응은 에폭사이드 말단(C₃)에서 일어나는 반면, (ii)의 경우 최초 반응이 트리플레이트 C₁말단에서 일어난다.

관련된 실례는 (v)로부터 유도된 설폰 안정화된 카바니온과 글리시딜 토실레이트(iv)가 반응하여 하이드록시 토실레이트(vi)를 제공하는 반응이다[참조: Baldwin, J. E., 등, J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1992, 1249-1251]. 이 경우, 카바니온의 이중 부가가 주된 문제는 아니지만, 추가의 단계가 중간체 하이드록시-토실레이트(vi)를 목적하는 에폭사이드(vii)로 전환시키기 위해 필요하다.

마찬가지로, 질소 친핵체가 문제시되는 이중 부가없이 활성화 글리시돌 유도체에 우수한 수율로 선택적으로 부가될 수 있음은 문헌에 공지되지 않았으며 예상밖이다.

또한, N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인단-N,0-이소프로필리덴-일)-3-페닐프로판아미드(7)로부터 유도된 아미드 에놀레이트와 보호된 알파-아미노 에폭사이드(viii)의 축합에 의해 C₂-(R)-입체 중심에 대한 고도의 입체 조절성을 갖는 목적하는 하이드록시에틸렌 디펩티드 입체이성체 중간체(ix)를 수득한다는 것이 당해 기술분야에 공지되어 있다[참조: Askin, D., 등, J. Org, Chem., 1992, 57, 2771-2773 및 Askin, D. 등의 미국 특허 제5,169,952호]. 가수분해후, 탈보호된 하이드록시에틸렌 디펩티드 입체이성체 억제제가 수득된다.

(+)-CSA의 사용에 의한 2-피페라진카복실산의 분해는 공지되어 있다[참조: Felder, E., 등, Helvetica Chim. Acta, 1960, 43,888]. 그러나, 피페라진 아미드 분해의 예는 문헌에 공지되어 있지 않다.

본 발명은 이전에 공지된 것보다 더 유리한 HIV 프로테아제 억제제의 제조방법을 제공한다. EPO 제541,168호에 기술되어 있는 화합물, 및 특히 L-735,524를, 독성 시약(예: 사산화오스뮴) 또는 고가의 시약[예: (S)-(+)-디하이드로-5-(하이드록시-메틸)-2(3H)-푸란온]을 사용하지 않고서도, 더 간단하고, 더욱 매우 부분입체 선택적이고 더욱 높은 수율로 합성할 수 있게 되었다.

발명의 요약

본 발명은 (3)과 같은 아미노-에폭사이드 중간체를 제조하는 신규한 합성방법을 포함하며, 이는 HIV 프로테아제 억제제의 합성에 유용하다. 발명의 한 양태는 (1)과 같은 아민 친핵체와 2(S)-글리시딜 노실레이트(2)와 같은 활성화 글리시돌 유도체를 반응시켜 (3)과 같은 에폭사이드 생성물을 우수한 수율로 수득하는 것을 포함한다. 이 반응의 결과는, 에폭사이드(3)가 커플링 조건하에 추가로 반응하여 다량의 이량체 생성물(3-a)을 수득함에 따라서 (3)을 불량한 수율로 제공하는 것으로 예상되었기 때문에, 예상치 못한 것이었다.

본 발명의 다른 양태는 비라세미체 글리시돌과 아민 친핵체를 반응시킨 다음, 토실 클로라이드(TsC1)로 처리한 후 염기처리하여 아미노-에폭사이드 중간체를 수득하는 방법을 포함한다.

또 다른 양태는 아미노-에폭사이드 중간체를 하기 화학식(VIII)의 아미드와 반응시켜 하기 화학식(I)의 중간체를 제조하는 방법을 포함한다.

본 발명의 추가 양태는 목적한 키랄 배위의 화합물(1)을 수득하기 위한 신규한 방법을 포함한다. 이는, 라세미체 2-3급-부틸-카복스아미드 피페라진을 (+)-CSA또는 L-PGA로 처리한 다음, 키랄성 생성물을 결정화시키고 BOC₂O로 보호시킴으로써 효율적으로 고수율로 성취될 수 있다. 또한, 화합물(1)은 키네틱 방법으로 수득된다.

이러한 적용에 나타날 수 있는 약어들은 다음과 같다.

본 발명은 HIV 프로테아제 억제제의 제조에 유용한 화학식(I) 및 (II)의 중간체, 특히 EPO 제541,168호에 기재된 화합물을 제조하기 위한 신규한 방법을 제공한다. 화학식(I)의 중간체를 제조하는 방법은

(1) 화학식(III)의 아민을 (a) 염기의 존재하에 화학식(IV)의 글리시돌과 반응시키거나, (b) 화학식(V)의 글리시돌과 반응시켜 화학식(VI)의 화합물을 제조한 다음, p-톨루엔설포닐 클로라이드(또한 토실 클로라이드 또는 TsC1로서 공지됨), 메탄설포닐 클로라이드(또한 메실 클로라이드 또는 MsC1로서 공지됨), 트리플루오로메탄 설폰산 무수물(또한 트리플릭 무수물 또는 Tf₂O로서 공지됨) 및 PBr₃로 이루어진 그룹 중에서 선택된 활성화제로 처리하여 화합물(VII)을 제조하고 이를 강염기로 처리하여 화합물(II)를 수득하는 단계 및

(2) 화합물(II)를 저온에서 강염기의 존재하에 화학식(VIII)의 아미드와 반응시키는 단계를 포함한다.

상기식에서,

입체중심는 R 배위, S 배위 또는 라세미체이고,

r은 0 내지 5의 정수이며,

G는 3-니트로벤젠설포닐 및 트리플루오로메탄설포닐 중에서 선택된 그룹이고,

X는 p-톨루엔설포닐, 메탄설포닐 및 트리플루오로메탄설포닐 중에서 선택된 그룹이며,

R¹및 R²는 각각 독립적으로

1) 수소,

2) 치환되지 않거나

a) 하이드록시,

b) C_1-3알콕시,

c) 치환되지 않거나 C_1-4알킬, 하이드록시 또는 아릴 중의 하나 이상에 의해 치환된 아릴,

d) -W-아릴 또는 -W-벤질(여기서, W는 -O- 또는 -S-이다),

e) 치환되지 않거나

i) 하이드록시

ii) C_1-3알콕시 또는

iii) 아릴 중의 하나 이상에 의해 치환된 5원 내지 7원 사이클로알킬 그룹,

f) 치환되지 않거나 하이드록시, C_1-4알킬, 하이드록시에 의해 치환된 C_1-4알킬 또는 Boc 중의 하나 이상에 의해 치환된 헤테로사이클,

g) -NH-COOC_1-3알킬,

h) -NH-CO-C_1-3알킬,

i ) -NH-SO₂C_1-3알킬,

j) -COOR 또는

k) -((CH₂)_mO)_nR 중의 하나 이상에 의해 치환된 -C_1-4알킬, 및

3) 치환되지 않거나

a) 할로,

b) 하이드록시,

c) -NO₂또는 -N(R)₂,

d) C_1-4알킬,

e) 치환되지 않거나 -OH 또는 C_1-3알콕시 중의 하나 이상에 의해 치환된 C_1-3알콕시,

f) -COOR,

g) -CON(R)₂,

h) -CH₂N(R)₂,

i) -CH₂NHCOR,

j) -CN,

k) -CF₃,

l) -NHCOR,

m) 아릴 C_1-3알콕시,

n) 아릴,

o) -NRSO₂R,

p) -OP(0)(OR_x)₂또는

q) R⁵(하기 정의되는 바와 같은) 중의 하나 이상에 의해 치환된 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나,

R¹및 R²는 R¹이 결합되어 있는 질소 및 R²가 결합하고 있는 탄소와 함께, R¹이 결합되어 있는 질소원자 및 2 내지 9개의 탄소원자로 이루어지며 치환되지 않거나

1) 하이드록시,

2) 치환되지 않거나

a) 할로,

b) 하이드록시,

c) C_1-3알콕시,

d) 아릴,

e) 치환되지 않거나

i) 하이드록시,

ii) C_1-3알콕시 또는

iii) 아릴 중의 하나 이상에 의해 치환된 5원 내지 7원 사이클로알킬 그룹 또는

f) 헤테로사이클 중의 하나 이상에 의해 치환된 C1-4 알킬,

3) C_1-3알콕시,

4) -NH-COOC_1-3알킬,

5) -NH-CO-C_1-3알킬,

6) -NH-SO₂C_1-3알킬,

7) 헤테로사이클,

8) -W-아릴 또는

9) -W-CO-아릴(여기서, W는 상기한 바와 같다) 중의 하나 이상에 의해 치환된 3원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 환 시스템[예:]을 형성할 수 있거나,

R¹및 R²는 R¹이 결합되어 있는 질소 및 R²가 결합되어 있는 탄소와 함께, R¹이 결합되어 있는 질소, 탄소수 1 내기 8개의 탄소원자 및

1)[여기서, V는 존재하지 않거나 -CO-Q 또는 -SO₂-Q-(여기서, Q는 존재하지 않거나 -0-, -NR-, 또는 치환되지 않거나 -C_1-4알킬에 의해 치환된 헤테로사이클이다)이고, R¹은 R²와는 독립적인 형태로서 R²와 결합하지 않는 경우 위에서 정의한 바와 같다],

3) 치환되지 않거나 아릴에 의해 치환된알케닐,

4) 치환되지 않거나 아릴에 의해 치환된,

5) -S(0)_p-(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및

6) -0-로 이루어진 치환되지 않거나 치환된 하나 이상의 헤테로 원자로 이루어진 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 환 시스템[예:

]을 형성할 수 있고,

R³은

1) 수소,

2) -C_1-4알킬,

3) 치환되지 않거나 하이드록시에 의해 치환된 C₅-C₁₀사이클로알킬,

4) 치환되지 않거나

a) 할로,

b) 하이드록시,

c) -NO₂또는 -N(R₂),

d) C_1-4알킬,

f) -COOR,

g) -CON(R)₂,

h) -CH₂N(R)₂,

i ) -CH₂NHCOR,

j) -CN,

k) -CF₃,

l ) -NHCOR,

m) 아릴 C_1-3알콕시,

n) 아릴,

o) -NRSO₂R,

p) -OP(0)(OR_x)₂또는

q) -R⁵(하기 정의하는 바와 같은) 중의 하나 이상에 의해 치환된 C₆-C₁₀아릴 또는

5) N, O 및 S로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하며 치환되지 않거나

R⁵및 치환되지 않거나

a) 할로,

b) C_1-4알킬 및

c) C_1-3알콕시 중의 하나 이상에 의해 치환된, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜과 같은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클 그룹 중에서 선택되고,

m은 2, 3, 4 또는 5이며,

n은 0, 1, 2 또는 3이고,

R은 할로겐 또는 C_1-4알킬이며,

R_x는 H 또는 아릴이고,

R⁴는 직쇄 또는 측쇄 C_1-5알킬이며,

R⁵는 1) -W-(CH₂)_m-NR⁶R⁷[이때, W 및 m은 상기 정의한 바와 같고, R⁶및 R⁷은 각각 독립적으로

a) 수소,

b) 치환되지 않거나

i) C_1-3알콕시,

ii) -OH 또는

iii) -N(R)₂중의 하나 이상에 의해 치환된 C_1-6알킬 및

c) 치환되지 않거나

i) C_1-4알킬 또는

ii) -N(R)₂중의 하나 이상에 의해 치환된 방향족 헤테로사이클로부터 선택되거나,

d) R⁶과 R⁷은 이들이 결합된 질소원자와 함께 결합하여 -N(R), -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)₂로부터 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로 원자를 함유하고 치환되지 않거나 C_1-4알킬에 의해 치환된, 모르폴리노와 같은 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다].

2) -(CH₂)_q-NR⁶R⁷(여기서, q는 1 내지 5의 정수이며, R⁶및 R⁷은 상기 정의한 바와 같고, 단 R⁶또는 R⁷이 H 또는 치환되지 않은 C_1-6알킬은 아니다) 또는

3) 치환되지 않거나 C_1-4알킬에 의해 치환된 벤조푸릴, 인돌릴, 아자사이클로알킬, 아자비사이클로 C_7-11사이클로알킬 또는 벤조피페리디닐을 나타낸다.

하기 반응식 1 및 2는 이 방법을 설명한다. 그러나, 이 방법은 예시를 위해 사용된 도식중에서 사용된 어떠한 특정 대체물로 제한되지 않는다.

반응식 1

반응식2

적합한 그룹을 사용하여 3-니트로벤젠설포닐 또는 트리플루오로메탄설포닐과 같은 글리시돌(IV)을 활성화시킬 수 있는데, 3-니트로벤젠설포닐이 바람직하다. 디메틸포름아미드(DMF), N-메틸 피롤리딘온, 아세톤, 부탄온, 아센토니트릴, 3급-부틸알콜, 3급-아밀 알콜, 2-프로판올, N-에틸 피롤리딘온, 1,1,3,3-테트라메틸우레아, 디메틸설폭사이드, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘온, 테트라메틸설폰, 테트라하이드로푸란(THF), 1,4-디옥산, 피리딘 및 물, 및 이의 혼합물과 같은 적합한 극성 용매를 III과 IV의 반응에 사용할 수 있다. 바람직한 극성 용매는 DMF, N-메틸피롤리딘온, 아세톤, 2-부탄온 및 아세토니트릴이고, DMF가 가장 바람직하다. 적합한 염기를 III과 IV의 반응에 사용할 수 있는데, 이들 염기에는 디이소프로필에틸아민(DIEA), 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 트리에틸아민, 피리딘 및 디메틸아닐린이 포함되고; DIEA 및 탄산칼륨이 바람직하고, DIEA가가장 바람직하다. 바람직하게는, 이러한 반응 단계에서 약 1:1 몰 당량의 III:IV가 사용된다. 반응은 바람직하게는 승온, 예를 들어 약 50℃ 내지 70℃, 보다 바람직하게는 약 60℃ 내지 65℃ 범위에서 수행된다.

글리시돌(V)을 아민(III)과 III 1몰당 V 약 1 내지 3몰 당량비로 적합한 용매중에서 반응시키는데, 약 1.5:1의 V:III의 몰 당량비가 바람직하다. 적합한 용매로는, 예를 들면, 탄화수소; 디-에틸 에테르와 같은 에테르; 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 및 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 또는 이의 혼합물을 포함하며, 알콜이 바람직하다. 반응은 주위온도 내지 사용된 용매의 환류 온도에서, 바람직하게는 승온에서 수행할 수 있다. 가장 바람직하게는, 용매는 이소프로판올이고, 반응은 약 85℃에서 수행한다.

VI의 하이드록시 그룹을 당해 분야에 공지된 표준 기술을 사용하여 활성화시켜 VII을 형성한다. VI의 1몰 당량당 약 1 내지 3몰 당량의 TsCl, MsCl 또는 Tf₂O를 당해 목적을 위해 사용하는데, 활성제:VI의 몰 당량비는 약 1.5:1가 바람직하다. X는 바람직하게는 p-톨루엔설포닐이므로, TsCl이 상기 단계에 있어 바람직하다. 반응은 바람직하게는 주위온도, 즉 약 25℃에서 수행하지만, -20℃ 내지 80℃와 같은 더 낮거나 높은 온도에서 수행할 수도 있다. 당해 분야의 숙련가에게 공지된 적합한 용매, 예를 들면, 탄화수소, 에테르, 니트릴, 에스테르, 및 피리딘과 같은 아민 또는 이들의 혼합물도 상기 단계중에 사용될 수 있다. 피리딘이 용매로서 가장 바람직하다. 알콜 용매를 사용하지 않는 것이 바람직할 수 있다.

활성화 중간체 VII은 최종적으로 강염기로 바람직하게는 실온에서 처리하여 II를 형성하는데, 반응은 0℃ 내지 사용된 용매의 환류온도와 같은 더 낮거나 높은 온도에서 수행할 수도 있다. 적합한 강염기로는 NaH, KOC(CH₃)₃, KOC(CH₃)₂CH₂CH₃, NaOC(CH₃)₂CH₂CH₃, 리튬 디이소프로필아미드(LDA), n-부틸리튬(n-BuLi), 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 당해 분야에 공지된 유사한 강염기가 포함되며, NaH가 바람직하다. 일반적으로 VII 1몰 당량당 약 1 내지 3몰 당량의 염기를 사용하는데, 염기:VII의 몰 당량비는 1.5:1이 바람직하다. 탄화수소, 에테르, 니트릴 및 에스테르 또는 이의 혼합물과 같은 적합한 용매도 상기 단계에서 사용할 수 있는데, THF가 바람직한 용매이다. 알콜 용매를 사용하지 않는 것이 바람직하다.

중간체 VIII 및 II를 에테르 용매중에서 강염기를 사용하여 커플링시킨다. 강염기는 금속 함유 염기여야 한다. 강염기는 헥산, 펜탄, 사이클로헥산 등을 포함하는 환식 또는 비환식 탄화수소와 같은 불활성 무수물 유기 용매중의 것일수도 있고 아닐 수도 있다. 적합한 강염기에는 n-부틸리튬(n-BuLi), s-BuL1, 3급-BuLi, 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 리튬 디이소프로필사이클로헥실아미드, 리튬 피롤리다이드, 리튬 테트라메틸피페리다이드, 페닐리튬, 이소프로필마그네슘 클로라이드, 이소부틸마그네슘 클로라이드 및 당해 분야에 공지된 기타 유사한 강염기가 포함된다. 바람직한 강염기로 u-BuLi, s-BuLi 및 LDA가 있고, n-BuLi가 가장 바람직하다. VIII 1몰 당량당 약 1 내지 2몰 당량의 염기, 바람직하게는 1.05 내지 1.2몰 당량, 가장 바람직하게는 1.15몰 당량의 염기를 사용할 수 있다. VIII과 II의 반응은 하나의 포트내에서 이들을 합한 후, 강염기를 부가하거나, 예를 들면 아민 VIII을 염기로 먼저 처리한 후 II를 가함으로써 연속식으로 수행할 수 있다.

강염기는 α 위치에서 아미드 VIII를 카보닐 그룹으로 금속화하여 반응성 금속 아미드 에놀레이트를 수득한 후, 에폭사이드 II를 말단 위치에서 개환시켜 화합물(I)을 수득한다. 새로운 비대칭 중심이 생성물 입체 이성체(isotere) I의 2-위치에서 생성된다.

반응은 바람직하게는 저온, 즉 약 -82℃ 내지 0℃의 범위에서 수행한다. 아미드 VII의 금속화를 수행하기 위해, 온도 범위는 보다 바람직하게는 약 -82℃ 내지 -40℃, 가장 바람직하게는 약 -50℃ 내지 -45℃에서 유지한다. VIII의 금속화 아미드 유도체 및 글리시돌 유도체 II의 반응을 수행하여 I을 형성시키기 위해, 온도 범위를 보다 바람직하게는 약 -50℃ 내지 -10℃, 가장 바람직하게는 약 -30℃ 내지 -20℃에서 약 4 내지 5시간 동안 유지시키지만, 반응 시간은 반응규모 및 당해 분야의 숙련가에게 공지된 기타 요인에 따라 다양할 수 있다.

THF, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸 에테르 및 메틸-3급-부틸 에테르와 같은 에테르성 용매가 상기 커플링 과정에 사용하기에 적합하며, THF가 바람직하다.

화학식(IV)의 활성화된 글리시돌을 예를 들어 문헌[참조: J. Klunder, et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 1295-1304] 및 지금까지 인용된 참고문헌에 기재된 바와 같이 당해 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

화학식(VIII)의 화합물을 실시예 1에 기재된 방법과 같은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 표준 방법에 따라 적당한 출발물질을 이용하여 제조할 수 있다.

질소 보호그룹과 같은 보호그룹을 본 발명의 실시에 적당한 분야에 이용할 수 있다. 예를 들면, 2-3급-부틸카복스아미드 피페라진의 4번 위치의 질소를 BOC, CBZ, 벤질, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 트리플루오로아세트아미드, 트리알킬실릴 또는 당해 분야에 공지된 다른 그룹으로 보호할 수 있다.

최종 산물 HIV 프로테아제 억제제를 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지된 탈보호 방법에 따라 존재하는 특정한 나머지 보호 그룹을 제거함으로써 화학식(I)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 케탈 보호 그룹을 최종 HIV 프로테아제 억제제 산물을 제조하기 위하여 화합물(I)을 메탄올의 존재하에 산으로 처리하거나 수성 산 또는 THF 중의 1N HCl로 제거할 수 있다. 화학식(I)의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법으로 또한 추가로 대체할 수 있다.

본 발명의 한가지 양태에서, 입체중심는 S 배위를 갖고; r은 1이며; G는 3-니트로벤젠설포닐이고; X는 p-톨루엔설포닐이며; R¹및 R²는 함께 결합하여

로 구성된 그룹으로부터 선택된 환식 구조물을 형성하며;

R³는 페닐,로부터 선택되고,

R⁴는 3급-부틸이다.

화학식(II-a)의 중간체 화합물인 화학식(II)의 바람직한 종은 상기한 양태내에 있다.

또한, 화학식(I-a) 및 화학식(I-b)의 중간체 화합물인 화학식(I)의 바람직한 종도 상기 양태내에 있다.

화합물(I-b)는 화학식(II-a)의 4N-메틸피리딜 유도체를 화학식(VIII)의 적절한 종으로 직접 커플링시켜 제조할 수 있다. 바람직하게, 최종 산물 L-735,524를 실시예 10 및 11에서 예시된 바와 같이 화학식(I-a)의 탈보호 및 피콜릴화에 의해 제조할 수 있다.

본 발명의 다른 양태는 키랄 중간체 (S)-2-3급-부틸카복스아미드-4-3급 부톡시카보닐피페라진 1의 제조를 포함한다. 화합물(1)은 (S)-2-3급-부틸카복스아미드피페라진의 염 형태를 염기에 이어 Boc₂O로 처리함으로써 수득한다. Boc와 다른 CBZ, 벤질 등과 같은 질소 보호그룹을 또한 이용할 수 있다.

(S)-2-3급-부틸카복스아미드피페라진의 염 형태의 형성 및 분해는

(a) (S)(R)-2-3급-부틸카복스아미드피페라진을 (+) 또는 (-) 타르타르산, (+) 또는 (-) 만델산, (+) 또는 (-) 디벤조일타르타르산, D 또는 L-피로글루탐산(또한 (+) 또는 (-) 2-피롤리딘-5-카복실산으로서 공지됨), (+) 또는 (-) 디-0,0'-p-톨루일-타르타르산, (+) 또는 (-)-말산, (+) 또는 (-)-10-캄포르설폰산, (+) 또는 (-)-3-브로모-10-캄포르설폰산 및 (+) 또는 (-)-3-클로로-10-캄포르설폰산으로 이루어진 그룹에서 선택된 산과 액상 유기용매 혼합물중에서 접촉시키는 단계;

(b) 형성되는 고체를 용해시키기 위해 혼합물을 가열하는 단계;

(c) 혼합물을 냉각시키는 단계;

(d) 침전된 결정을 모액으로부터 분리하는 단계 및

(e) 모액이 주로 (S)-광학 대장체로 구성될 경우, 이로부터 용매를 제거하는 단계를 포함하는 신규한 방법으로 성취된다.

분해 방법에 적합한 유기 용매는, 예를 들면 THF, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, DMF, 1-메틸-2-피롤리디논, 디메톡시에탄, 에틸 아세테이트와 같은 수 혼화성 용매; 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 및 2급-부탄올과 같은 C_1-4알콜 및 이의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 유기 용매는 C_1-4알콜 또는 C_1-4알콜-아세토니트릴 혼합물이고, 더욱 바람직하게는 알콜은 1-프로판을 및 에탄올로부터 선택된다. 수성 유기 용매 혼합물중의 물의 양이 변할 수 있지만, 바람직하게는 혼합물 중의 물의 용적%가 15% 이하, 더욱 바람직하게는 5% 이하이다.

라세미체 피페라진 유도체의 몰 당량당 산 약 1 내지 3몰 당량을 유리하게 이 과정에서 사용하고, 비스-산 염을 형성하는 것이 바람직하다. (1S)-(+)-10-캄포르설폰산 및 (L)-피로글루탐산이 바람직한 산이고, (L)-피로글루탐산이 가장 바람직하다.

단계(b) 및 (c)를 수행하는 온도는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 기술에 따라 다양하다. 일반적으로, 특정 고체를 용해하기에 충분한 온도는 단계(b)에서 필요한 모든 것으로서, 약 70℃ 내지 사용되는 용매의 환류 온도의 범위일 수 있다. 가열된 용액은 서서히 주위온도 이하로 바람직하게는 저절로 냉각되어야 하고, 단계(C)를 위해 약 20 내지 23℃로 추가로 냉각될 수 있다. 임의로, 이 용액은 (S) 또는 (R)-2-3급-부틸카복스아미드피페라진의 적절한 염과 함께 시딩되어 결정화를 촉진시킬 수 있다.

모액으로부터 결정성 침전물을 분리한 후, 키랄성 HPLC 검정과 같이, 당해 분야에 공지된 표준 기술로서 침전물이 R 또는 S-광학 대장체를 주로 함유하는지의 여부를 측정할 수 있다. "주로"는 에난티오머성 과량(ee)이 90% 이상임을 의미한다. 이어서, S-광학 대장체를 침전물 또는 모액으로부터 회수할 수 있다. 예를 들어, CSA 염이 제조되는 경우, S-광학 대장체가 용액으로부터 결정화되지만; L-PGA염이 형성되는 경우, S-광학 대장체는 모액중에 잔류하고 R-광학 대칭제가 결정화된다.

본 발명의 방법 및 중간체는 HIV 프로테아제의 억제, 사람 면역 결핍 바이러스(HIV)에 의한 감염의 예방 또는 치료 및 AIDS와 같은 결과적인 병인적 상태를 치료하는데 유용한 최종 생성물의 제조에 유용하다. AIDS의 치료 또는 HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료는 광범위한 HIV 감염상태: 둘 다 증후성 또는 비증후성인 AIDS, ARC(AIDS 관련 합병증), 및 HIV에 대한 실질적 또는 잠재적 노출을 치료함을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다. 예를 들어 본 발명의 방법 및 중간체로부터 제조할 수 있는 최종 생성물 화합물을 예를 들어, 수혈, 장기이식, 체액교환, 자상, 우연한 바늘 찔림 또는 외과적 수술중 환자 혈액에의 노출과 같은 미심쩍은 과거의 HIV에 대한 노출 후, HIV에 의한 감염의 치료에 유용하다.

최종 생성물 HIV 프로테아제 억제제는 또한 항바이러스성 화합물에 대한 스크리닝 분석의 제조 및 수행에 유용하다. 예들 들어, 최종 생성물 화합물은, 보다 강력한 항바이러스성 화합물에 대한 탁월한 스크리닝 수단인 효소 돌연변이체의 분리에 유용하다. 또한, 이러한 화합물은, 예를 들어 경쟁적 억제에 의해 HIV 프로테아제에 대해 기타 항바이러스성 물질의 결합 부위를 확정하거나 결정하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 방법 및 중간체로부터 제조된 최종-생성물 화합물은 상기와 같은 목적으로 시판되는 통상품이다.

본 발명의 중간체 및 방법으로부터 제조될 수 있는 HIV 프로테아제 억제제 화합물은 EPO 제541,164호에 기재되어 있다. HIV 프로테아제 억제성 화합물은 이를 필요로 하는 환자에게, 약제학적 담체 및 치료학적 유효량의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물로 투여할 수 있다. EPO제541,164호는 적절한 약제학적 제형, 투여 경로, 화합물에 대한 염 형태 및 투여량을 기술하고 있다.

본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 라세미체, 라세미체 혼합물로서 및 개개의 부분입체이성체로서 또는 본 발명에 포함된 모든 이성체와의 에난티오머로서 나타날 수도 있다.

어떠한 조성에서나 또는 화학식(I) 내지 (VIII)에서 한번 이상 특정 변수가 나타날 경우(예를 들어, 아릴, 헤테로사이클, R, R¹, R², n, X, 기타), 각각의 출현에 대한 이의 정의는 다른 각각의 경우의 이의 정의와 무관하다. 또한, 치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성할 경우에만 허용가능하다.

달리 지적하지 않는 한, 본원에서 사용된 "알킬"이란 특정한 수의 탄소원자를 갖는 측쇄- 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 그룹 둘 다를 포함하는 것을 의도하며(Me는 메틸, Et는 에틸, Pr은 프로필, Bu는 부틸, t-Bu는 3급-부틸이다); "알콕시"는 산소 브릿지를 통해 결합된 지정된 수의 탄소원자의 알킬 그룹을 나타내며; "사이클로알킬"이란 포화된 환 그룹, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실(Cyh) 및 사이클로헵틸을 포함한다. "알케닐"이란, 쇄를 따라 특정의 안정한 점에서 발생할 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 배위의 탄화수소 그룹, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 등을 포함하는 것이다. "알키닐"이란 쇄를 따라 특정의 안정한 점에서발생할 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 배위의 탄화수소 그룹, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 등을 포함하는 것이다. 본원에서 사용된 "할로"란 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 나타낸다. 본원에서 사용된 "아릴"이란 페닐(Ph) 또는 나프틸을 나타낸다.

달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용된 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릭이란 안정한 5 내지 7원 모노- 또는 비사이클릭 또는 안정한 7- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템을 나타내며, 이의 어떠한 환이라도 포화되거나 불포화될 수 있으며 탄소원자와 N, 0 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자(여기서, 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수도 있으며, 질소 헤테로 원자는 임의로 4급화될 수 있다)로 구성되어 있으며, 상기 정의한 특정 헤테로사이클릭 환이 벤젠환에 융합된 특정 비사이클릭 그룹을 포함한다. 헤테로사이클릭 환은 안정한 구조를 생성케하는 특정 헤테로 원자 또는 탄소원자에 결합될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릭 성분의 예에는 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥사제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 페롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아모르폴리닐,티아모르폴리닐 설폭사이드, 티아모르폴리닐설폰 및 옥사디아졸릴이 있다. 모르폴리노는 모르폴리닐과 동일하다.

신규한 방법을 활용하는 대표적인 실험적 방법은 다음에 상세히 기술한다. 이들 방법은 단지 예시적인 것으로, 본 발명의 신규한 방법을 제한하려는 것은 아니다.

실시예 1

아미드(7)의 제조

열전쌍 탐지기, 기계적 교반기 및 질소 유입구 어뎁터 및 버블러가 장착된 50ℓ 환저 플라스크 내의 17.8ℓ 의 무수 THF(KF=55mg/ml) 중의 (-)-시스-1-아미노인단-2-올(11)(884g, 5.93mol) 및 트리에틸아민(868ml, 6.22mol) 용액을 15℃까지 냉각시켰다. 이후, 내부 온도를 빙수-냉 배치로 14 내지 24℃로 유지시키면서, 75분에 결쳐 3-페닐프로피오닐 클로라이드(1000g, 5.93mol)를 가했다. 첨가후, 이 혼합물을 18 내지 20℃에서 30분간 숙성시키고 11의 소멸에 대해 HPLC 분석으로 체크했다.

반응의 진행은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석으로 모니터링한다: 25cm 듀퐁 C8-RX 컬럼, 60:40 아세토니트릴/10mM(KH₂PO₄/K₂HPO₄), 1.0mL/분, 주입 용적=20mL, 검출=200nm, 샘플 제제=500배 희석. 대략적 체류시간:

체류시간(분) 확인물

4.1 하이드륵시아미드

6.3 시스-아미노인단올

이 반응물을 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(241g, 0.96mol, 0.16당량)로 처리하고 10분간 교반했다(1ml 샘플을 등용적의 물로 희석시킨 후의 혼합물의 pH는 4.3 내지 4.6이다). 이후, 2-메톡시프로펜(1.27ℓ, 13.24mol, 2.2당량)을 가하고 이 반응물을 2시간 동안 38 내지 40℃로 가열했다.

반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고 에틸 아세테이트(12ℓ)와 5% 수성 NaHCO₃(10ℓ)에 분배시켰다. 혼합물을 진탕시키고 층을 분리했다. 에틸 아세테이트 추출물을 5% 수성 NaHCO₃(10ℓ) 및 물(4ℓ)로 세척했다. 에틸 아세테이트 추출물을 대기 증류로 건조시키고, 용매를 사이클로헥산(총 용적: 약 30ℓ)으로 대체시켰다. 증류 및 농축(에틸 아세테이트 추출 용적의 20용적%) 말기에, 뜨거운 사이클로헥산 용액을 25℃로 서서히 냉각시켜 생성물을 결정화시켰다. 생성되는 슬러리를 10℃로 추가로 냉각시키고, 1시간 동안 숙성시켰다. 생성물을 여과로 분리시키고, 습윤 케이크를 냉각된(10℃) 사이클로헥산(2 × 800ml)으로 세척했다. 세척된 케이크를 40℃에서 진공하(Hg 26")에 건조시켜 아세토나이드(7) 1.65kg(86.4%, HPLC에 의해 98면적%)을 수득했다.

¹H NMR (300.13 MHz, CDCl₃, 주요 로타머) δ 7.36-7.14 (m, 9H), 5.03 (d,J=4.4, 1H), 4.66(m, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.06 (br s, 2H), 2.97 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.37 (s, 3H);¹³C NMR (75.5MHz, CDCl₃, 주요 로타머) δ c 168.8, 140.9, 140.8, 140.6, 128.6, 128.5, 128.4, 127.1, 126.3, 125.8, 124.1, 96.5, 78.6, 65.9, 38.4, 36.2, 31.9, 26.5, 24.1.

C₂₁H₂₃NO₂에 대한 원소분석:

계산치 : C, 78.47; H, 7.21; N, 4.36,

실측치 : C, 78.65; H, 7.24; N, 4.40.

실시예 2

피라진-2-3급-부틸 카복스아미드(13)

2-피라진 카복실산(12) 3.35kg(27mol)

옥살릴 클로라이드 3.46kg(27.2mol)

3급-부틸아민: (KF=46Oμg/ml) 9.36L(89mol)

EtOAc(KF=56μg/ml) 27L

DMF 120mL

1-프로판올 30L

카복실산(12)을 72ℓ 3-구 플라스크내의 EtOAc 27ℓ 및 DMF 120ml중에서 N₂하에 기계적으로 교반하면서 현탁시키고, 현탁액을 2℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드를 가하고, 이때 온도는 5 내지 8℃로 유지시켰다.

첨가를 5시간내에 완결시켰다. 발열반응적 첨가 동안 CO 및 CO₂가 방출되었다. 형성된 HC1은 용액중에 대부분 잔류했다. 가능한한 피라진 산 클로라이드의 HCl 염인 침전물이 존재했다. 3급-부틸아민으로 반응의 무수 샘플을 급냉시켜 산클로라이드 형성을 검정했다. 완결시 산(12)이 0.7%미만으로 잔류했다.

산 클로라이드 형성의 완결에 대한 검정은, 불완전 반응이 비스-3급-부틸 옥사이드 불순물을 형성시키므로 중요하다.

반응을 HPLC로 모니터링할 수 있다: 25cm 듀퐁 조르박스(Zorbax) RXC8 컬럼, 1ml/min 유속, 250nm에서 검출; 98%의 0.1% 수성 H₃PO₄와 2% CH₃CN에서 50% 수성 H₃PO₄및 50% CH₃CN으로의 선형 구배(30분), 체류시간:산(12)=10.7분, 아미드(13)=28.1분.

반응 혼합물을 1시간 동안 5℃에서 숙성시켰다. 생성되는 슬러리를 0℃로 냉각시키고, 3급-부틸 아민을, 내부 온도를 20℃이하로 유지시키는 속도로 가했다.

반응이 매우 발열반응적인 경우 첨가에 6시간이 필요하다. 소량의 생성된 3급-부틸암모늄 하이드로클로라이드는 엷은 백색 고체로서 반응으로부터 제거했다.

혼합물을 추가의 30분 동안 18℃에서 숙성시켰다. 침전된 암모늄 염을 여과 제거했다. 필터 케이크를 EtOAc 12ℓ로 세척했다. 합한 유기상을 3% NaHCO₃6ℓ 및 포화된 수성 NaCl 2 × 2ℓ로 세척했다. 유기상을 다르코(Darco) G60 카본 200g으로 처리하고, 솔카 플록(Solka Flok)을 통해 여과한 후 케이크를 EtOAc 4ℓ로 세척했다. 카본 처리로 생성물중의 자줏빛 색상의 일부를 효과적으로 제거했다.

13의 EtOAc 용액을 10mbar에서 최초 용적의 25%로 농축시켰다. 1-프로판올 30ℓ를 가하고, 최종 용적이 20ℓ가 될 때까지 증류시켰다.

이 시점에서, EtOAc는¹H NMR에서 검출한계치 미만(<1%)이었다. 이러한 용매 변화에서 내부 온도는 30℃ 미만이었다. 1-프로판올/EtOAc 용액(13)은 몇일 동안 환류 대기압에서 안정했다.

분취량을 증발시켜 황갈색 고체를 수득했다.

융점 : 87 내지 88℃.¹³C NMR(75 MHz, CDCl₃, ppm) 161.8, 146.8, 145.0, 143.8, 142.1, 51.0, 28.5.

실시예 3

rac-2-3급-부틸-카복스아미드-피페라진(14)

물질

1-프로판올 용액 12ℓ 20% Pd(OH)₂/C 16중량% 물 144g중의 피라진-2-3급-부틸카복스아미드(13)(2.4kg, 13.4mol).

피라진-2-3급-부틸카복스아미드(13)/1-프로판올 용액을 5gal 오토클레이브에 놓았다. 촉매를 가하고 혼합물을 65℃에서 H₂40psi(3atm)에서 수소화시켰다.

24시간 후, 반응이 이론량의 수소를 취하면 GC는 13이 1% 미만임을 나타낸다. 혼합물을 냉각시키고, N₂로 퍼어징시킨 후, 촉매를 솔카플록을 통해 여과 제거했다. 촉매를 따뜻한 1-프로판올 2ℓ로 세척했다.

필터 케이크의 세척 동안 따뜻한 1-프로판올의 사용으로부터 여과가 개선되었고 필터 케이크상의 생성물 손실이 감소됨이 밝혀졌다.

반응은 GC(가스 크로마토그라피)에 의해 모니터했다: 30m 메가보아(Megabore) 컬럼, 10℃/분으로 100℃ 내지 160℃로 5분간 유지한 다음, 10℃/분으로 250℃까지 유지, 체류시간: 13=7.0분, 14=9.4분. 또한 반응을 용매로서 EtOAC/MeOH(50:50)를 사용하고 현상제로서 닌히드린을 사용하는 TLC(박층 크로마토그래피)에 의해 모니터할 수 있다.

분획의 증발은 아미드화 및 수소화의 수율이 88%이고 14의 농도가 133g/L임을 나타낸다.

분획의 증발로 백색 고체로서 14를 수득했다. 융점: 150 내지 151℃;¹³CNMR(75MHz, D₂O, ppm) 173.5, 59.8, 52.0, 48.7, 45.0, 44.8, 28.7.

실시예 4

(S)-2-3급-부틸-카복스아미드-피페라진 비스(S)-캄포르설폰산 염(S)-15

물질

1-프로판올 용액중의 25.5kg 용매중의

rac-2-3급-부틸-카복스아미드-피페라진(14) 4.10kg(22.12mol)

(S)-(+)-10-캄포르설폰산 10.0kg(43.2mol)

1-프로판올 12L

아세토니트릴 39L

물 2.4L

1-프로판올중의 아민(14)의 용액을 배치 농축기가 부착된 100L 플라스크에 충전시켰다. 이 용액을 10mbar 및 25℃ 미만의 온도에서 약 12L의 용적까지 농축시켰다.

이때, 생성물은 용액으로부터 침전되었으나, 혼합물을 50℃로 가열할 경우 용액으로 환류했다.

균질한 분획의 분석은 14의 농도가 341g/L임을 나타내었다. 농도는 HPLC에 의해 측정했다: 1.5mL/분 유속으로 25cm 돌풍 조르박스 RXC8 컬럼 및 210nm에서 측정, 이소크라틱 (98/2) CH₃CN/0.1% 수성 H₃PO₄.

14의 체류시간 : 2.5분

아세토니트릴(39L) 및 물(2.4L)을 가하여 투명한 약간 갈색의 용액을 수득했다.

KF 적정에 의한 함수량 및¹H NMR 적분에 의한 CH₃CN/1-프로판올 비율의 측정은 CH₃CN/1-프로판올/H₂O 비율이 26/8/1.6임을 보여주었다. 그 용액중의 농도는 72.2g/L이었다.

(S)-10-캄포르설폰산을 30분에 걸쳐 4분획으로 20℃에서 충전시켰다. CSA를 가한 후 온도를 40℃까지 상승시켰다. 수분 경과하여 두꺼운 백색 침전물이 형성되었다. 모든 고체를 용해시키기 위해 백색 슬러리를 76℃까지 가열하고, 약간 갈색 용액을 8시간에 걸쳐 21℃까지 냉각시켰다.

생성물은 62℃에서 첨전되었다. 생성물을 21℃에서 숙성시키지 않고 여과하고, 필터 케이크를 CH₃CN/1-프로판올/H₂O 26/8/1.6 용매 혼합물 5L로 세척하였다. 35℃의 진공 오븐에서 N₂추출하여 건조시켜 5.6kg(39%)의 15를 백색 결정질 고체로서 수득했다. 융점: 288 내지 290℃(분해)[α]D²⁵=18.9_o(C=0.37, H₂O).¹³CNMR(75MHz, D₂O, ppm) 222.0, 164.0, 59.3, 54.9, 53.3, 49.0, 48.1, 43.6, 43.5, 43.1, 40.6, 40.4, 28.5, 27.2, 25.4, 19.9, 19.8.

물질의 에난티오머 과량(ee)은 하기 키랄성 HPLC 분석에 따라 95%이었다: 15의 분획(33mg)을 EtOH 4mL 및 Et₃N 1mL에 현탁시키고, Boc₂O(11mg)를 가한 후 반응 혼합물을 1시간 동안 숙성시켰다. 진공하에 용매를 완전히 제거하고, 잔사를 EtOAc 약 1mL에 용해시켜 용출제로서 EtOAc를 사용하는 SiO₂를 갖는 파스퇴르 피펫을 통해 여과했다. 증발된 생성물 분획을 약 1mg/mL로 헥산에 재용해시켰다. 에난티오머는 1mL/분의 유속 및 228nm에서의 검출로 헥산/IPA(97:3) 용매 시스템을 사용한 다이셀 키라셀(Daicel Chiracell) AS 컬럼상에서 분리했다. 체류시간: S 광학 대장체=7.4분, R=9.7분.

실시예 5

염(15)으로부터의 (S)-2-3급-부틸카복스아미드-4-3급-부톡시카보닐-피페라진(1)

물질

(S)-2-3급-부틸-카복스아미드-피페라진

비스(S)-(+)-CSA 염(15) 95% ee 5.54kg(8.53mol)

디-3급-부틸 디카보네이트 1.86kg(8.53mol)

라카마스

Et₃N 5.95L(42.6mol)

알드리치

EtOH 경성 200 프로프 55L

EtOAc 2L

N₂하의 또다른 퓨넬을 갖는 100L 3구 플라스크중의 (S)-CSA 염(22)에 EtOH를 가하고, 25℃에서 트리에틸아민을 가했다. 고체는 Et₃N 첨가시 용이하게 용해되었다. Boc₂O를 EtOAc에 용해시키고 또다른 퓨넬에 충전시켰다. EtOAc중의 Boc₂O의 용액을, 온도를 25℃ 이하로 유지시키는 속도로 가했다. 3시간에 걸쳐 가했다. Boc₂O용액의 첨가를 완료한 후 반응 혼합물을 1시간 동안 숙성시켰다.

반응은 HPLC로 모니터할 수 있다: 1mL/분 유동으로 228nm에서 검출하는 25cm 듀퐁 조르박스 RXC8 컬럼, 이소크라틱 (50/50) CH₃CN/0.1M KH₂PO₄는 NaOH로 pH 6.8로 조절한다. 1의 체류 시간은 7.2분이다. 키랄 분석은 이전 단계와 동일한 시스템을 사용하여 수행한다. 또한, 반응은 용매로서 100% EtOAc를 사용하는 TLC에 의해 모니터할 수 있다(R_f=0.7).

이어서, 용액은 10mbar 진공하에 배치형 농축기에서 20℃ 미만의 내부 온도에서 약 10L까지 농축시켰다. EtOAc 20L에서 서서히 추출하고 약 10L까지 재농축시켜 용매 교환을 완료했다. 반응 혼합물은 EtOAc 60L로 추출기내에서 세척했다. 유기상을 5%수성 Na₂CO₃용액 16L, Di 물 2 x 10L 및 포화된 수성 염화나트륨 2 x 6L로 세척했다. 합한 수성 세척물을 EtOAc 20L로 재추출하고 유기상을 물 2 × 3L 및 포화된 수성 염화나트륨 2 × 4L로 세척했다. 합한 EtOAc 추출물을 10mbar 진공 하에 20℃ 미만의 내부 온도에서 100L 배취형 농축기에서 약 8L까지 농축시켰다. 사이클로헥산으로의 용매 교환은 사이클로헥산 약 20L에서 서서히 추출하고 약 8L까지 재농축시켜 달성했다. 슬러리에 사이클로헥산 5L 및 EtOAc 280mL를 가하고, 모든 물질이 용매속에 삽입될 때, 혼합물을 환류 가열했다. 용액을 냉각시키고, 씨드(10g)를 58℃에서 가했다. 슬러리를 4시간에 걸쳐 22℃로 냉각시키고, 생성물을 22℃에서 1시간 동안 유지시킨 후 여과하여 분리시킨다. 필터 케이크를 사이클로헥산 1.8L로 세척하고, 35℃ 진공 오븐에서 질소 추출하에 건조시켜 약간 황갈색 분말로서 1을 1.87kg(77%, HPLC에 의한 99.9면적% 초과, 검출 수준 이하의 R-이성체) 수득한다.

[α]D²⁵=22.0℃(C = 0.20, MeOH), m.p 107℃;¹³C NMR(75MHz, CDCl₃, ppm) 170.1, 154.5, 79.8, 58.7, 50.6, 46.6, 43.6, 43.4, 28.6, 28.3.

실시예 6

(S)-2-3급-부틸-카복스아미드-피페라진 비스 (L)-피로글루탐산(16)

물질

1-프로판올 용액중의

rac-2-3급-부틸-카복스아미드 (0.11mol)

-피페라진(14) l55ml, 분석=21.1g

L-피로글루탐산 28g(0.21몰)

물 5ml

1-프로판올중의 라세미-2-3급-부틸-카복스아미드-피페라진(14)의 용액을 환류 응축기, 기계적 교반기 및 질소 유입구가 장착된 500ml들이 환저 플라스크에 충전시켰다. 물을 L-피로글루탐산과 함께 첨가하고 생성되는 슬러리를 환류 가열했다. 균질한 황색 용액을 50℃로 냉각시키고 R 아민의 비스-(L)-PGA 염(50mg)으로 시딩시켰다. 고체가 즉시 형성되기 시작했다. 용액을 25℃까지 추가로 냉각시키고 16시간 동안 숙성시켰다. 고체를 22℃에서 여과하고 필터 케이크를 35ml의 차거운 1-프로판올/1g 물로 세척했다. 필터 케이크를 35℃ 진공 오븐중에서 N₂를 추출시키면서 35℃에서 건조시켜 (R)-2-3급-부틸-카복스아미드-피페라진 비스-(L)-피로글루탐산 23.74g(48%)을 수득했다. 물질의 에난티오머성 과량은 상기 기술된 키랄성 HSLC 분석에 따라 98%이었다. 황색 모액은 (S)-2-3급-부틸-카복스아미드-피페라진 비스-(L)-피로글루탐산 염(16) 22.6g(46%)을 함유하고 에난티오머성 과량은 키랄성 HPLC 분석에 따라서 95%이었다. 모액을 증발시키고 보호단계에 직접 사용했다.

(S)-2-3급-부틸-카복스아미드-피페라진 비스 (L)-피로글루탐산 염(16)으로부터의 (S)-2-3급-부틸카복스아미드-4-3급-부톡시카보닐-피페라진(1)

물질

(S)-2-3급-부틸-카복스아미드-피페라진

비스 (L)-피로글루탐산 염, 95% ee 22.6g(50.1mmol)

디-3급-부틸 디카보네이트 11.1g(50.1mmol)

Et₃N 35.5ml(0.254mol)

1-프로판올 226ml

EtOAc 24ml

첨가 퓨넬이 장착된 500ml 3구 플라스크중 (S)-2-3급-부틸-카복스아미드-피페라진 비스 (L)-피로글루탐산 염에 N₂하에 1-프로판올을 첨가했다. 점착성 황색 고체는 Et₃N의 첨가시 쉽게 용해되었다. EtOAc중 Boc₂O 용액을 22℃에서 2시간에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 첨가를 완료한 후 1시간 동안 숙성시켰다.

15에서 1로의 전환에서와 동일한 방법을 사용하는 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피) 및 TLC로 반응을 모니터할 수 있다.

이어서, 용액을 농축시키고 용매를 에틸 아세테이트(200ml)로 전환시켰다. 반응 혼합물을 7% Na₂CO₃수용액 50ml, 물 2 × 30ml로 세척하고, 건조시켜(Na₂SO₄)여과했다. EtOAc 용액을 농축시키고 용매를 사이클로헥산(60ml)으로 전환시켰다. EtOAc(1ml)를 첨가하고 혼합물을 환류 가열하여 모든 고체를 용해시켰다. 혼합물을 냉각시키고 52℃에서 시딩했다(50mg). 슬러리를 2시간에 걸쳐 22℃로 냉각시키고 생성물을 22℃에서 1시간 동안 숙성시킨 후 여과하여 분리했다. 필터 케이크를 사이클로헥산 8ml로 세척하고 35℃ 진공 오븐에서 N₂를 추출시키면서 건조시켜 회백색 분말로서 1을 10.8g(74%, HPLC 분석에 의해 99.9면적% 초과, 검출수준 이하의 R-이성체) 수득한다.

실시예 7

1-((R)-2',3'-에폭시프로필)-(S)-2-3급-부틸카복스아미드-4-3급-부톡시카보닐-피페라진(3)

물질

(S)-2-3급-부틸카복스아미드-4-

3급-부톡시카보닐-피페라진(1) 11.0g(38.4mmol)

(2S)-(+)-글리시딜-3-

니트로벤젠설포네이트 9.96g(38.4mmol)

디이소프로필에틸아민 5.5ml(42.2mmol)

DMF 38ml

피페라진(1) 및 (2S)-(+)-글리시딜-3-니트로벤젠설포네이트(2)를 N₂하에서 DMF 및 DIEA 중에서 자기 교반하면서 250ml 플라스크내에서 용해시켰다. 생성되는 균질한 용액을 9시간 동안 60 내지 62℃로 가열했다.

TLC(용출제로서 100% EtOAc, 닌히드린 염색)는 피페라진(1)을 완전히 소모했음을 나타낸다.

반응물을 5% NaHCO₃수용액 30ml를 첨가하여 급냉시켰다. 반응 혼합물을 이소프로필 아세테이트 400ml로 추출했다. 유기상을 물(3 × 50ml) 및 영수(1 x50ml)로 세척하고 건조시킨 후(Na₂SO₄) 증발시켜 황색 오일을 수득했다. 섬광 크로마토그래피(4cm x 20cm 컬럼, SiO₂, 30:70 EtOAC:헥산 내지 60:40 EtOAC:헥산으로 구배 용출)하고 생성물 함유 분획을 증발시켜 오일로서 3을 9.24g(71% 수율) 수득했다.

[α]D²⁵=-17.7°(c = 0.12, MeOH);¹³C NMR(100MHz, CDCl₃, -25℃, 주요 로타머의 ppm) 170.0, 154.1, 80.2, 66.7, 56.3, 51.7, 50.8, 50.2, 47.0, 44.0, 41.9, 28.3, 28.1.

실시예 8

피페라진(1) 및 (S)-글리시돌(4)로부터 에폭사이드(3)의 제조

피페라진(1)(2.00g, 7.00mmol) 및 (S)-글리시돌(4)(930㎕, 14.0mmol)을 17시간 동안 이소프로판올 19ml내에서 환류 가열했다. 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트 100ml와 물 50ml에 분배했다. 층을 분리하고 에틸 아세테이트 층을 포화 염화나트륨으로 세척한 후 MgSO₄로 건조시키고 농축시켜 검 2.4g을 수득했다. 일부분의 검(241mg)을 피리딘 2ml 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드(130mg, 0.68mmol)로 밤새처리한 다음, 농축시켜 오일을 수득했다. 오일을 에틸 아세테이트 25ml와 물 10ml에 분배했다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO₄), 농축시켜 오일을 수득했다. 조 오일을 THF 2ml에 용해시키고 오일중의 60% NaH 분산액 100mg으로 처리했다. 1시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)와 물 10ml에 분배했다. 에틸 아세테이트 층을 MgSO₄로 건조시키고 농축시켜 목적하는 에폭사이드(3)를 수득했다(참조: 스펙트럼 자료에 대한 이전 실험).

실시예 9

아미드(7) 및 에폭사이드(3)로부터 커플링된 생성물(8)의 제조

열전쌍 및 자기 교반기가 장착된 100ml들이 환저 플라스크 속에서 THF 3.5ml중의 아세토나이드(7)(216mg, 0.67mmol) 및 N-Boc-피페라진 에폭사이드(3)(229g, 0.67mmol, 1.0당량)의 용액(KF=22㎍/mL)[KF는 물에 대한 칼 피셔(Karl Fisher) 적정을 의미한다]을 질소 대기하에 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 헥산 용액중의 n-부틸리튬(0.9ml, 1.6M, 2.1당량)을, 내부 온도를 -78 내지 -73℃로 유지시키면서 가했다. 반응 혼합물을 -76℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 1시간 동안 -25℃로 가온시켰다. 혼합물을 -25 내지 -22℃에서 2.5시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 -15℃에서 탈이온수(5ml)로 급냉시키고, 에틸 아세테이트(20ml)에 분배했다. 혼합물을 교반하고, 층을 분리했다. 에틸 아세테이트 추출물을 포화된 NaCl(10ml)로 세척하고, 감압(Hg의 28")하에 농축시켜 조 생성물을 수득한 다음, 에틸 아세테이트/헥산(3:2)으로 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여 담황색 시럽으로서 커플링된 생성물(8)(84mg, 20%)을 수득했다.

¹³C NMR(CDCl₃, 75.4MHz) δ 172.6, 170.2, 154.6, 140.8, 140.4, 139.6, 129.5, 128.8, 128.1, 127.2, 126.8, 125.6, 124.1, 96.7, 80.4, 79.2, 65.9., 65.8, 62.2, 51.3, 50.1, 45.3, 43.5, 39.5, 39.1, 36.2, 28.8, 28.4, 26.5, 24.2.

실시예 10

페놀티메이트(9)의 제조

0℃에서 이소프로판올 25.5ml중의 화합물(8)(5.79g, 8.73mmol)의 용액에 6N 수성 HCl 20ml를 가하고, 15분 후, 농축 HCl 10ml를 가했다. 1시간 후, 혼합물을 20℃로 가온시키고, 4시간 동안 숙성시켰다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 온도를 29℃ 이하로 유지시키면서 50% 수성 NaOH 13ml를 사용하여 pH 12.5로 조정했다. 혼합물을 EtOAc 2 × 80ml로 추출하고, 추출물을 MgSO₄로 건조시킨 다음, 농축시켜 생성물(9) 5.46g을 무색 발포체로서 수득했다.

¹³C NMR(75.4MHz, CDCl₃) δ 175.2, 170.5, 140.8, 140.5, 139.9, 129.1, 128.5, 127.9, 126.8, 126.5, 125.2, 124.2, 73.0, 66.0, 64.8, 62.2, 57.5, 49.5, 47.9, 46.4, 45.3, 39.6, 39.3, 38.2, 28.9.

실시예 11

L-735,524-일수화물의 제조

상기 단계로부터 EtOAc중의 9의 용액(10.5ℓ, KF=10mg/ml)에 체 건조시킨 DMF(KF < 30mg/ℓ) 20ℓ를 충전시키고, 혼합물을 30" Hg의 진공하에 증기욕을 사용하여 가열하여 주로 물 및/또는 잔류하는 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트 용매를 증류 제거하였다. 최종 농축물 용적은 13.5ℓ(KF=1.8mg/ml)이고, 이후에 트리에틸아민(2.86ℓ, 20.51ml)을 25℃ 용액에 가한 다음, 3-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드(96%, 1287g, 7.84mol)을 가했다. 수득한 슬러리를 68℃로 가열했다.

상기 단계에서와 동일한 조건을 사용하여 HPLC 분석 방법에 따라 반응을 진행시켰다. 대략적인 체류시간은 다음과 같다:

체류시간(분) 확인물

2.7 DMF

4.2 3-피콜릴 클로라이드

4.8 L-735,524

9.1 페눌티메이트(9)

HPLC 분석에 의해 잔류하는 페눌티메이트 화합물(9)이 0.3면적% 미만이 될때까지 혼합물을 68℃에서 숙성시켰다. HPLC 조건: 25cm 듀퐁 C8-RX 컬럼, 60:40 아세토니트릴/10mM(KH₂PO₄/K₂HPO₄), 1.0ml/분, 검출 = 220nm.

혼합물을 68℃에서 4시간 동안 교반하고, 25℃로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트(14ℓ) 및 포화 수성 NaHCO₃24ℓ 및 증류수(14ℓ)의 혼합물에 분배했다. 혼합물을 55℃에서 교반하고, 층을 분리했다. 에틸 아세테이트 층을 물(20ℓ)로 55℃에서 3회 세척했다. 세척한 에틸 아세테이트 층을 대기압에서 최종 포트 용적이 30ℓ가 되게 농축시킨다. 대기 농축 말기에 물(560ml)을 뜨거운 용액에 가하고, 혼합물을 55℃로 냉각시킨 다음, L-735,524 일수화물로 시딩했다. 혼합물을 4℃로 냉각시키고, 여과하여 생성물을 수집했다. 생성물을 차거운 에틸 아세테이트(2 × 3ℓ)로 세척하고, 25℃에거 하우스 진공하에 건조시켜 L-735,524 2905g(70.7%)을 백색 고체로서 수득했다.

실시예 12

(S/R)-2-3급-부틸카복스아미드-4-3급-부톡시카보닐-피페라진(17)의 화합물(1)로의 동역학 분해

물질

조 (S/R)-2-3급-부틸카복스아미드-4-3급-

부톡시카보닐-피페라진(17) 1.40g

(S)-2-3급-부틸카복스아미드-4-3급-

부톡시카보닐-피페라진(1)(> 99.5% ee) 4 × 0.14g

2%(용적/용적) EtOAc를 포함하는 메틸사이클로헥산 l4mL

조고무(17)를 용매 혼합물 14mL 속에서 90℃로 가열하여 용해시킨다. 용액을 10℃ 간격으로 냉각시키고 용액을 1(> 99.5% ee) 0.14g으로 시딩한다. 55℃에서 시드의 4번째 0.14 배치는 더 이상 용해되지 않으며 또한 실온으로 서서히 냉각시 백색 결정 물질이 형성된다. 반응 혼합물을 여과하고, 메틸사이클로헥산/EtOAc 용매 혼합물 3mL로 세척한 다음, N₂추출하에 진공 오븐속에서 건조시켜 백색 고체 0.95g을 수득한다. 키라셀 AS 칼럼으로 에난티오머성 순도를 측정하면 93% ee를 나타낸다.

실시예 13

트랜스-3-(4-피리딜)아크릴산의 제조

피리딘 31mL중의 4-피리딘 카복스알데히드(36.7mL, 0.384moL) 및말론산(40g, 0.384mol)의 용액에 피페르딘(0.12ml)을 가하고 이 혼합물을 100℃로 가온했다. 주의: 큰 용적의 CO₂가 방출된다. 0.5시간 후, 반응물을 실온(RT)으로 냉각시킨 다음, 용액을 고화시켰다. 이를 물 240ml로 적정하고 여과시킨 다음, 물 2 x 50mL 분량으로 세척했다. 고체를 진공(10mmHG)하에 42℃에서 밤새 건조시켜 백색 고체 37.1g을 수득했다(융점: 295 내지 297℃).

실시예 14

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-트랜스-3-(4-피리딜)아크릴아미드의 제조

THF 500ml중의 트랜스-3-(4-피리딜)아크릴산(10.0g, 0.067mmol)의 용액에 트리에틸아민(10.29ml, 0.0738mol)을 가하고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리메틸아세틸 클로라이드(8.68ml, 0.0704mol)를 가하고 이 반응물을 0.5시간 동안 교반했다. THF 260ml 중에 용해된 2(R)-하이드록시-1(S)-인단(10.0g, 0.067mol)을 캐뉼라(Cannula)를 통해 가했다. 2시간 후, 반응물을 RT로 가온하고 추가로 15시간 동안 교반했다. 용매를 진공중에서 제거하고 생성된 고체를 차거운 에틸 아세테이트(150mL)로 적정하고 여과했다. 이를 진공(0.5mmHg)하에 밤새 건조시켜 백색 고체 18.5g을 수득했다(융점 : 205 내지 207℃).

실시예 15

N-(1,2-N,0-이소프로필리데넨-2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-트랜스-3-(4-피리딜)아크릴아미드의 제조

메틸렌 클로라이드 700ml중의 N-2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-트랜스-3-(4-피리딜)아크릴아미드(18.5g, 0.066mol)의 현탁액에 디메톡시프로판(49.0ml, 0.402mol)을 가한 다음, (+/-) 캄포르 설폰산(46.8g, 0.20mol)을 가했다. 20분 후, 반응물은 균질하게 되었다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 포화된 NaHCO₃(2 x 150ml)로 세척했다. 수성층을 메틸렌 클로라이드(3 × 200ml)로 추출하고 합한 유기층을 MgSO₄로 건조시킨 후 오일로 농축했다. 섬광 크로마토그래피(실리카 겔의 100 x 150mm 칼럼; 구배 용출 1.30:69, 2:30:68, 3:30:67, 5:30:65 MeOH:NH₃로 포화된 CHCl₃:CH₂Cl₂)로 정제하여 백색 발포체 16.0g을 수득했다(MeOH:NH₃로 포화된 CHCl₃:CH₂Cl₂5:30:65중의 Rf: 0.46).

실시예 16

N-(1,2-N,O-이소프로필리데넨-2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-3-(4-피리딜)프로필아미드의 제조

에탄올(200ml) 및 THF(200ml)중에 용해된 N-(1,2-N,O-이소프로필리데넨-2 (R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-트랜스-3-(4-피리딜)아크릴아미드(16.0g, 0.0499mol)에 14.0g의 탄소상 Pd(OH)₂(20중량% 탄소 기준)를 가했다. 이어서, 플라스크를 H₂로 충전시킨 후 9시간 동안 교반했다. 용액을 Ar로 퍼징시키고, 셀라이트의 플러그를 통해서 여과시킨 후, 에탄올(100ml)로 세척했다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(100 x 150mm 실리카 겔 컬럼; 구배용출 1:30:69, 2:30:68, 3:30:67, 5:30:65 MeOH:NH₃로 포화된 CHCl₃:CH₂Cl₂)로 정제하여 13.8g의 백색 발포체를 수득했다(5:30:65 MeOH:NH₃로 포화된 CHCl₃:CH₂Cl₂에서 R_f:0.5).

실시예 17

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-트랜스-3-(3-피리딜)아크릴아미드의 제조

적합한 출발 물질을 대체하는 것을 제외하고는, N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-트랜스-3-(4-피리딜)아크릴아미드의 제조방법과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조했다. 물리적 데이타: 융점 119 내지 120℃, C₁₇H₁₆N₂O₂· 0.65H₂O의 원소분석:

이론치: C, 69.92; H, 5.97; N, 9.59.

실측치: C, 69.94: H, 5.74; N, 9.84.

실시예 18

N-(1,2-N,O-이소프로필리데넨-2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-트랜스-3-(3-피리딜)아크릴아미드의 제조

적합한 출발 물질을 대체하는 것을 제외하고는, N-(1,2-N,O-이소프로필리데넨-2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-트랜스-3-(4-피리딜)아크릴아미드의 제조방법과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조했다. 물리적 데이타: 융점 134 내지 136℃,

C₂₀H₂₀N₂O₂· 0.25H₂O의 원소분석:

이론치: C, 73.94; H, 6.36; N, 8.62.

실측치: C, 73.95; H, 6.18; N, 8.70.

실시에 19

N-(1,2-N,O-이소프로필리데넨-2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-3-(3-피리딜)프로필아미드의 제조

적합한 출발 물질을 대체하는 것을 제외하고는, N-(1,2-N,O-이소프로필리데넨-2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-3-(4-피리딜)프로필아미드의 제조방법과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.

상기 명세서가 설명의 목적으로 제시된 실시예로 본 발명의 원리를 교시하는 반면, 본 발명의 실행은 다음 특허청구범위내에 있는 모든 일반적인 변화, 적용, 변형 및 이의 등가물을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims

화학식(II)의 화합물을 강염기의 존재하에 저온에서 화학식(VIII)의 아미드와 반응시킴을 포함하여 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법

상기식에서,

입체중심는 R 배위, S 배위 또는 라세미체이고,

r은 0 내지 5의 정수이며,

R¹과 R²는 각각 독립적으로

1) 수소,

2) 치환되지 않거나,

a) 하이드록시,

b) C_1-3알콕시,

c) 치환되지 않거나 C_1-4,알킬, 하이드록시 또는 아릴 중의 하나 이상으로 치환된 아릴,

d) -W-아릴 또는 -W-벤질(여기서, W는 -O- 또는 -S-이다),

e) 치환되지 않거나

i) 하이드록시,

ii) C_1-3알콕시 또는

iii) 아릴 중의 하나 이상으로 치환된 5원 내지 7원의 사이클로알킬 그룹,

f) 치환되지 않거나 하이드록시, C_1-4알킬, 하이드록시로 치환된, C_1-4알킬 또는 Boc중의 하나 이상으로 치환된 헤테로사이클,

g) -NH-COOC_1-3알킬,

h) -NH-CO-C_1-3알킬,

i) -NH-SO₂C_1-3알킬,

j) -COOR 또는

k) -((CH₂)_mO)_nR중의 하나 이상으로 치환된 -C_1-4알킬, 및

3) 치환되지 않거나,

a) 할로,

b) 하이드록시,

c) -NO₂또는 -N(R)₂,

d) C_1-4알킬,

e) 치환되지 않거나 -OH 또는 C_1-3알콕시 중의 하나 이상으로 치환된 C_1-3알콕시,

f) -COOR,

g) -CON(R)₂,

h) -CH₂N(R)₂,

i) -CH₂NHCOR,

j) -CN,

k) -CF₃,

l) -NHCOR,

m) 아릴 C_1-3알콕시,

n) 아릴,

o) -NRSO₂R,

p) -OP(O)(OR_x)₂또는

q) -R⁵(하기에서 정의한 바와 같다) 중의 하나 이상으로 치환된 아릴로 이루어지는 그룹 중에서 선택되거나,

R¹및 R²가 R¹이 결합되어 있는 질소원자 및 R²가 결합되어 있는 탄소원자와 함께, R¹이 결합되어 있는 질소원자 및 2 내지 9개의 탄소원자로 이루어지며 치환되지 않거나

1) 하이드록시,

2) 치환되지 않거나

a) 할로

b) 하이드록시,

c) C_1-3알콕시,

d) 아릴,

e) 치환되지 않거나

i) 하이드록시

ii) C_1-3알콕시 또는

iii) 아릴 중의 하나 이상으로 치환된 5 내지 7원 사이클로알킬 그룹 또는

f) 헤테로사이클 중의 하나 이상으로 치환된 C_1-4알킬,

3) C_1-3알콕시,

4) -NH-COOC_1-3알킬,

5) -NH-CO-C_1-3알킬,

6) -NH-SO₂C_1-3알킬,

7) 헤테로사이클,

8) -W-아릴 또는

9) -W-CO-아릴(여기서, W는 위에서 정의한 바와 같다) 중의 하나 이상으로 치환된 3 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화된 환 시스템을 형성할 수 있거나,

R¹및 R²가 R¹이 결합되어 있는 질소 및 R²가 결합되어 있는 탄소와 함께, R¹이 결합되어 있는 질소, 1 내지 8개의 탄소원자 및

1)[여기서, V는 존재하지 않거나 -CO-Q 또는 -SO₂-Q(여기서, Q는 존재하지 않거나 -O-, -N(R)- 또는 치환되지 않거나 -C_1-4알킬로 치환된 헤테로사이클이다)이고, R¹은 R²와는 독립적인 형태로서 R²와 결합하지 않는 경우 위에서 정의한 바와 같다],

3) 치환되지 않거나 아릴에 의해 치환된알케닐

4) 치환되지 않거나 아릴에 의해 치환된알케닐

5) -S(O)_p-(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및

6) -O- 중에서 선택된 하나 이상의 치환되지 않거나 치환된 헤테로 원자로 이루어지는 3 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화된 환 시스템을 형성할 수 있고,

R³은

1) 수소,

2) -C_1-4알킬,

3) 치환되지 않거나 하이드록시로 치환된 C₅-C₁₀사이클로알킬,

4) 치환되지 않거나

a) 할로,

b) 하이드록시,

c) -NO₂또는 -N(R)₂,

d) C_1-4알킬,

e) 치환되지 않거나 -OH 또는 C_1-3알콕시 중의 하나 이상으로 치환된 C_1-3알콕시,

f) -COOR,

g) -CON(R)₂,

h) -CH₂N(R)₂,

i) -CH₂NHCOR,

j) -CN,

k) -CF₃,

l) -NHCOR,

m) 아릴 C_1-3알콕시,

n) 아릴,

o) -NRSO₂R,

p) -OP(O)(OR_x)₂또는

q) -R⁵(하기에서 정의하는 바와 같다) 중의 하나 이상으로 치환된 C₆-C₁₀아릴 및

5) N, O 및 S로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하며 치환되지 않거나 R⁵및 치환되지 않거나,

a) 할로,

b) C_1-4알킬 및

c) C_1-3알콕시 중의 하나 이상으로 치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클 그룹 중에서 선택되며,

m은 2, 3, 4 또는 5이고,

n은 0, 1, 2 또는 3이며,

R은 수소 또는 C_1-4알킬이고,

R_x는 수소 또는 아릴이며,

R⁴는 직쇄 또는 측쇄 C_1-5알킬이고,

R⁵는

1) -W-(CH₂)_m-NR⁶R⁷[여기서, W 및위에서 정의한 바와 같고, R⁶및 R⁷은 각각 독립적으로

a) 수소,

b) 치환되지 않거나,

i) C_1-3알콕시,

ii) -OH 또는

iii) -N(R)₂중의 하나 이상에 의해 치환된 C_1-6알킬 및

c) 치환되지 않거나,

i) C_1-4알킬 또는

ii) -N(R)₂중의 하나 이상에 의해 치환된 방향족 헤테로사이클로부터 선택되거나,

d) R⁶과 R⁷은 이들이 결합된 질소와 함께 결합하여 -N(R), -O-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)₂로부터 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로 원자를 함유하고 치환되지 않거나 C_1-4알킬에 의해 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다],

2) -(CH₂)q-NR⁶R⁷(여기서, q는 1 내지 5의 정수이고, R⁶및 R⁷은 위에서 정의한 바와 같으며, 단 R⁶또는 R⁷은 수소 또는 치환되지 않은 C_1-6알킬은 아니다) 또는

3) 치환되지 않거나 C_1-4알킬로 치환된 벤조푸릴, 인돌릴, 아자사이클로알킬, 아자비사이클로 C_7-11사이클로알킬 또는 벤조피페리디닐이며,

상기에서,

아릴은 페닐 또는 나프틸이고,

헤테로사이클은 포화되거나 포화되지 않을 수 있고, 탄소원자와 N, O 및 S로이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자로 이루어진 안정한 5 내지 7원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 또는 안정한 7 내지 10원 비사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템이다.
제1항에 있어서, 강염기가 n-부틸리튬,-부틸리튬,-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 이소프로필사이클로헥실아미드, 리튬 피롤리디드, 리튬 테트라메틸피페리디드, 페닐리튬, 이소프로필마그네슘 클로라이드 및 이소부틸마그네슘 클로라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제2항에 있어서, 저온이 아미드(VIII)의 금속화를 수행하기 위해 약 -82℃ 내지 -40℃ 범위이고, (VIII) 및 (II)의 금속화 유도체의 반응을 수행하기 위해 약 -50℃ 내지 -10℃인 방법.
제3항에 있어서, 입체중심(stereocenter)가 S 배위를 갖고, r이 1이며,R¹과 R²가 함께 결합하여

로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 사이클릭 구조를 형성하고, R³이 페닐,로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R⁴가 3급-부틸인 방법.
제4항에 있어서, 강염기가 n-부틸리튬이고, R³이 페닐이며, R¹과 R²가 함께를 형성하는 방법.
제1항에 있어서, 화학식(III)의 아민과 화학식(IV)의 글리시돌을 염기의 존재하에 반응시켜 화학식(II)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

상기식에서,

입체중심, R¹, R²및 R⁴는 제1항에서 정의한 바와 같고,

G는 3-니트로벤젠설포닐 및 트리플루오로메탄설포닐로부터 선택된 보호 그룹이다.
제6항에 있어서, G가 3-니트로벤젠설포닐인 방법.
제7항에 있어서, 화학식(III)의 아민이 (S)-2-3급-부틸카복스아미드-4-3급-부톡시카보닐-피페라진인 방법.
제8항에 있어서, (S)-2-3급-부틸카복스아미드-4-3급-부톡시카보닐-피페라진을 제조하기 위해

(a) (S)(R)-2-3급-부틸카복스아미드-피페라진 용액을 (+) 또는 (-) 타르타르산, (+) 또는 (-) 만델산, (+) 또는 (-) 디벤조일타르타르산, D 또는 L-피로글루탐산, (+) 또는 (-) 디-O,O'-p-톨루일-타르타르산, (+) 또는 (-)-말산, (+) 또는 (-)-10-캄포르설폰산, (+) 또는 (-)-3-브로모-10-캄포르설폰산 및 (+) 또는 (-)-3-클로로-10-캄포르설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 산과 수성 유기 용매 혼합물에서 접촉시키는 단계,

(b) 혼합물을 가열하여 형성되는 고체를 용해시키는 단계,

(c) 혼합물을 냉각시키는 단계,

(d) (S)-2-3급-부틸카복스아미드-피페라진을 침전된 결정으로서 또는 모액으로부터 회수하는 단계 및

(e) 회수된 (S) 에난티오머를 염기에 이어서 Boc₂O로 처리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제1항에 있어서,

(a) 화학식(III)의 아민을 화학식(V)의 글리시돌과 반응시켜 화학식(VI)의 화합물을 제조하는 단계,

(b) 화학식(VI)의 화합물을 p-톨루엔설포닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 활성제로처리하여 화학식(VII)의 화합물을 제조하는 단계 및

(c) 화학식(VII)의 화합물을 강염기로 처리하여 화학식(II)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

상기식에서,

입체중심, R¹, R²및 R⁴는 제1항에서 정의한 바와 같고,

X는 p-톨루엔설포닐, 메탄설포닐 및 트리플루오로메탄설포닐로부터 선택되는 그룹이다.
제10항에 있어서, 단계(c)에서의 강염기가 NaH, KOC(CH₃)₃, KOC(CH₃)₂CH₂CH₃, NaOC(CH₃)₂CH₂CH₃, 리튬 디이소프로필아미드, n-부틸리튬 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X가 P-톨루엔설포닐인 방법.
화학식(III)의 아민을 염기의 존재하에 화학식(IV)의 글리시돌과 반응시킴을 포함하여, 화학식(II)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서,

입체중심는 R 배위, S 배위 또는 라세미체이고,

G는 3-니트로벤젠설포닐 및 트리플루오로메탄설포닐로부터 선택된 보호 그룹이며,

R¹및 R²는 각각 독립적으로

1) 수소,

2) 치환되지 않거나

a) 하이드록시,

b) C_1-3알콕시,

c) 치환되지 않거나 C_1-4알킬, 하이드록시 또는 아릴 중의 하나 이상에 의해 치환된 아릴,

d) -W-아릴 또는 -W-벤질(여기서, W는 -O- 또는 -S-이다),

e) 치환되지 않거나

i) 하이드록시

ii) C_1-3알콕시 또는

iii) 아릴 중의 하나 이상에 의해 치환된 5 내지 7원 사이클로알킬 그룹,

f) 치환되지 않거나 하이드록시, C_1-4알킬, 하이드록시에 의해 치환된 C_1-4알킬 또는 Boc 중의 하나 이상에 의해 치환된 헤테로사이클,

g) -NH-COOC_1-3알킬,

h) -NH-CO-C_1-3알킬,

i)-NH-SO₂C_1-3알킬,

j) -COOR 또는

k) -((CH₂)_mO)_nR 중의 하나 이상에 의해 치환된 -C_1-4알킬, 및

3) 치환되지 않거나

a) 할로,

b) 하이드록시,

c) -NO₂또는 -N(R)₂,

d) C_1-4알킬,

e) 치환되지 않거나 -OH 또는 C_1-3알콕시 중의 하나 이상에 의해 치환된 C_1-3알콕시,

f) -COOR,

g) -CON(R)₂,

h) -CH₂N(R)₂,

i) -CH₂NHCOR,

j) -CN,

k) -CF₃,

l) -NHCOR,

m) 아릴 C_1-3알콕시,

n) 아릴,

o) -NRSO₂R,

p) -OP(O)(OR_x)₂또는

q) -R⁵(여기서, R⁵는 아래에서 정의되는 바와 같다) 중의 하나 이상에 의해 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,

R¹과 R²가 R¹이 결합되어 있는 질소 및 R²가 결합되어 있는 탄소와 함께, R¹이 결합되어 있는 질소 및 2 내지 9개의 탄소원자로 구성되고 치환되지 않거나,

1) 하이드록시,

2) 치환되지 않거나

a) 할로,

b) 하이드록시,

c) C_1-3알콕시,

d) 아릴,

e) 치환되지 않거나

i) 하이드록시,

ii) C_1-3알콕시 또는

iii) 아릴 중의 하나 이상에 의해 치환된 5원 내지 7원 사이 클로알킬 그룹 또는

f) 헤테로사이클 중의 하나 이상에 의해 치환된 C_1-4알킬,

3) C_1-3알콕시,

4) -NH-COOC_1-3알킬,

5) -NH-CO-C_1-3알킬,

6) -NH-SO₂C_1-3알킬,

7) 헤테로사이클,

8) -W-아릴 또는

9) -W-CO-아릴(여기서, W는 위에서 정의한 바와 같다) 중의 하나 이상에 의해 치환된 3 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화된 환 시스템을 형성할 수 있거나,

R¹및 R²가 R¹이 결합되어 있는 질소 및 R²가 결합되어 있는 탄소와 함께 결합하여, R¹이 결합되어 있는 질소, 1 내지 8개의 탄소원자 및

1)[여기서, V는 존재하지 않거나, -CO-Q- 또는 -SO₂-Q-(여기서, Q는 존재하지 않거나, -O-, -N(R)- 또는 치환되지 않거나 -C_1-4알킬에 의해 치환된 헤테로사이클이다)이고, R¹은 R²와는 독립적인 형태로서 R²와 결합하지 않는 경우 위에서정의한 바와 같다],

3) 치환되지 않거나 아릴에 의해 치환된알케닐

4) 치환되지 않거나 아릴에 의해 치환된알케닐

5) -S(O)_p-(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및

6) -O-로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 하나 이상의 헤테로 원자로 이루어진 3 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화된 환 시스템을 형성하고

m은 2, 3, 4 또는 5이며,

n은 0, 1, 2 또는 3이고,

R은 수소 또는 C_1-4알킬이며,

R_x는 H 또는 아릴이고,

R⁴는 직쇄 또는 측쇄 C_1-5알킬이며,

상기에서,

아릴은 패널 또는 나프틸이고,

헤테로사이클은 포화되거나 포화되지 않을 수 있고, 탄소원자와 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 5 내지 7원 모노- 또는 비사이클릭 또는 안정한 7 내지 10원 비사이클릭 헤테로사이클릭환 시스템이다.
제12항에 있어서, 염기가 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 트리에틸아민, 피리딘 및 디메틸아닐린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제13항에 있어서, 반응이 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 아세톤, 부탄온, 아세토니트릴, 3급 부틸 알콜, 3급 아밀 알콜, 2-프로판올, N-에틸 피롤리돈, 1,1,3,3-테트라메틸우레아, 디메틸설폭사이드, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘온, 테트라메틸설폰, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 피리딘 및 물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매 중에서 수행되는 방법.
제14항에 있어서, 염기가 디이소프로필에틸아민 및 탄산칼륨으로부터 선택되고, 용매가 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘온, 아세톤, 2-부탄온 및 아세토니트릴로부터 선택되는 방법.
제15항에 있어서, 입체 중심 a가 S 배위이고; G가 3-니트로벤젠설포닐이며, R¹과 R²가 함께 결합하여

로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 사이클릭 구조를 형성하고; R⁴가 3급 부틸인 방법.
제16항에 있어서, 용매가 디메틸포름아미드이고 염기가 디이소프로필에틸아민인 방법.
제17항에 있어서, R1 및 R2가 함께를 형성하는 방법.
화학식(II)의 화합물.

상기식에서,

입체중심는 R 배위, S 배위 또는 라세미체이고,

R¹및 R²는 각각 독립적으로

1) 수소,

2) 치환되지 않거나

a) 하이드록시,

b) C_1-3알콕시,

c) 치환되지 않거나 C_1-4알킬, 하이드록시 또는 아릴 중의 하나 이상에 의해 치환된 아릴,

d) -W-아릴 또는 -W-벤질(여기서, W는 -O- 또는 -S-이다),

e) 치환되지 않거나

i) 하이드록시,

ii) C_1-3알콕시 또는

iii) 아릴 중의 하나 이상에 의해 치환된 5 내지 7원 사이클로알킬 그룹,

f) 치환되지 않거나 하이드록시, C_1-4알킬, 하이드록시로 치환된 C_1-4알킬 또는 Boc 중의 하나 이상에 의해 치환된 헤테로사이클,

g) -NH-COOC_1-3알킬,

h) -NH-CO-C_1-3알킬,

i) -NH-SO₂C_1-3알킬,

j) -COOR 또는

k) -((CH₂)_mO)_nR 중의 하나 이상에 의해 치환된 -C_1-4알킬, 및

3) 치환되지 않거나

a) 할로,

b) 하이드록시,

c) -NO₂또는 -N(R)₂,

d) C_1-4알킬,

e) 치환되지 않거나 -OH 또는 C_1-3알콕시 중의 하나 이상에 의해 치환된 C_1-3알콕시,

f) -COOR,

g) -CON(R)₂,

h) -CH₂N(R)₂,

i) -CH₂NHCOR,

j) -CN,

k) -CF₃,

l) -NHCOR,

m) 아릴 C_1-3알콕시,

n) 아릴,

o) -NRSO₂R,

p) -OP(O)(OR_x)₂또는

q) -R⁵(여기서, R⁵는 아래에서 정의되는 바와 같다) 중의 하나 이상에 의해 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,

R¹과 R²가 R¹이 결합되어 있는 질소 및 R²가 결합되어 있는 탄소와 함께, R¹이 결합된 질소 및 2 내지 9개의 탄소원자로 구성되고 치환되지 않거나

1) 하이드록시,

2) 치환되지 않거나

a) 할로,

b) 하이드록시,

c) C_1-3알콕시,

d) 아릴,

e) 치환되지 않거나

i) 하이드록시,

ii) C_1-3알콕시 또는

iii) 아릴 중의 하나, 이상에 의해 치환된 5원 내지 7원 사이 클로알킬 그룹 또는

f) 헤테로사이클 중의 하나 이상에 의해 치환된 C_1-4알킬,

3) C_1-3알콕시,

4) -NH-COOC_1-3알킬,

5) -NH-CO-C_1-3알킬,

6) -NH-SO₂C_1-3알킬,

7) 헤테로사이클,

8) -W-아릴 또는

9) -W-CO-아릴(여기서, W는 위에서 정의한 바와 같다) 중의 하나 이상에 의해 치환된 3 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화된 환 시스템을 형성할수 있거나,

R¹및 R²가 R¹이 결합되어 있는 질소 및 R²가 결합되어 있는 탄소와 함께, R¹이 결합되어 있는 질소, 1 내지 8개의 탄소원자 및

1)[여기서, V는 존재하지 않거나, -CO-Q 또는 -SO₂-Q-(여기서, Q는 존재하지 않거나 -O-, -N(R)- 또는 치환되지 않거나 -C_1-4알킬에 의해 치환된 헤테로사이클이다)이고, R¹은 R²와는 독립적인 형태로서 R²와 결합하지 않는 경우 위에서 정의한 바와 같다],

2)

3) 치환되지 않거나 아릴에 의해 치환된알케닐,

4) 치환되지 않거나 아릴에 의해 치환된알케닐,

5) -S(O)_p-(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 및

6) -O-로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 하나 이상의 헤테로 원자로이루어진 3 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화된 환 시스템을 형성하고,

m은 2, 3, 4 또는 5이며,

n은 0, 1, 2 또는 3이고,

R은 수소 또는 C_1-4알킬이며,

R_x는 H 또는 아릴이고,

R⁴는 직쇄 또는 측쇄 C_1-5알킬이며,

상기에서

아릴은 페닐 또는 나프틸이고,

헤테로사이클은 포화되거나 포화되지 않을 수 있고, 탄소원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자로 이루어진 안정한 5 내지 7원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 또는 안정환 7 내지 10원 비사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템이다.
제19항에 있어서, 입체중심가 S 배위를 갖고, R⁴가 3급 부틸이며, R¹및R²가 함께 결합하여

로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클릭 구조를 형성하는 화합물.
화학식의 화합물.