RO117019B1

RO117019B1 - Procedeu pentru prepararea unor derivati heterociclici inhibitori de proteaza hiv si intermediar pentru realizarea acestuia

Info

Publication number: RO117019B1
Application number: RO96-00068A
Authority: RO
Inventors: David Askin; Paul Reider; Kai Rossen; Richard J Varsolona; Kenneth M Wells
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1993-07-16
Filing date: 1994-07-11
Publication date: 2001-09-28
Also published as: US5861512A; KR960703879A; IL110255A0; CN1130905A; EP0708763B1; WO1995002583A1; US5637711A; IL110255A; US5618939A; RU2134263C1; DE69432176D1; AU7326794A; EP1310495A2; KR100362800B1; HUT76789A; EP1310495A3; FI960206L; AU679770B2; CA2167408A1; ES2191683T3

Abstract

Prezenta inventie se refera la un procedeu pentru prepararea unor derivati heterociclici inhibitori de proteaza HIV (virusul imunodeficientei umane) si la un intermediar pentru realizarea acestuia. In special, procedeul de preparare se refera la obtinerea unui compus cu formula (I):

Description

Prezenta invenție se referă la un procedeu pentru prepararea unor derivați heterociclicici inhibitori de pretează HIV (virusul imunodeficienței umane) și la un intermediar pentru realizarea acestuia. în special, procedeul de preparare se referă la N(2(R)-hidroxi -1 (S)-indanil)-2(R)-fenilmetiM(S}-hidroxi-5-(1 -{4-(3-piridilmetil}-2(S)-N'-(terțbutilcarboxamido)piperazinil))pentanamidă (L-735524) sau săruri acceptabile farmaceutic. Acești compuși sunt importanți Tn prevenirea infecției cu HIV, în tratamentul infecției cu HIV și tratamentul sindromului deficienței umane dobândită, care rezultă (SIDA).

Agentul etiologic al bolii complexe care include distrugerea progresivă a sistemului imunitar (sindromul imunodeficienței dobândite; SIDA) și degenerarea sistemului nervos central și periferic este un retrovirus denumit virusul imunodeficienței umane (HIV). Acest virus a fost cunoscut anterior ca LAV, HTLV-III sau ARV.

O trăsătură comuna a replicării retrovirusului este prelucrarea post-translațională extensivă a poliproteinelor precursoare printr-o protează codificată viral pentru generarea proteinelor virale mature necesare pentru asamblarea virusului și funcționare. Inhibarea acestei prelucrări previne producerea de virus normal infecțios. De exemplu, Kohl N.E. ș.a., Proc. Natl. Acad. Sci. 85, 4686 (1988) a demonstrat că inactivarea genetică a proteazei codificate HIV a avut ca rezultat producerea de particule virale imature neinfecțioase. Aceste rezultate arată că inhibarea proteazei HIV reprezintă o metodă viabilă pentru tratamentul SIDA și pentru prevenirea sau tratamentul infecției prin HIV.

Secvența nucleotidică a HIV arată prezența unei gene pol într-un cadru de citire deschis (Ratner L ș.a., Nature, 313, 277 (1985)). Omologia secvenței aminoacide furnizează evidența că secvența pol codifică revers transcriptaza, o endonuclează și o protează HIV (Toh H. ș.a., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power M.D. ș.a., Science, 231, 1567 (1986); Pearl L.H. ș.a., Nature, 329, 351 (1987)).

Este cunoscut compusul L-735524 și obținerea acestuia ca inhibitor ai proteazei HIV (EP 0541168). Sinteza compusului L-7335524 și a compușilor înrudiți s-a realizat prin intermediul unui procedeu în 12 etape care folosește o dihidro-5(S)hidroximetil-3-(2H)-furanonă protejată la gruparea hidroxi, care s-a alchilat și a implicat înlocuirea unei grupări alcool reziduale pe furanona alchilată cu un rest piperidinic. Produsul cuplat a fost apoi hidrolizat pentru deschiderea inelului furanonei la un rest hidroxiacid și în final, acidul este cuplat cu 2(R)-hidroxi-1 (S)-aminoindan (EP 0541168). Procedeul necesită timp și muncă intensă și folosirea de reactivi și materii prime dificil de procurat.

O cale modificată pentru prepararea compusului L-7335524 și a compușilor înrudiți se bazează pe alchilarea diastereoselectivă a enolatului derivat de la N-(2(R)hidroxi-1(S)-indan-N,O-izopropiliden-il)-3-fenilpropanamidă, în care s-a introdus unitatea C₃ -C₅ ca o grupare alil și s-a oxidat ulterior.în acest procedeu intervin câteva probleme: (a) sunt necesare 4 etape pentru efectuarea introducerii fragmentului glicidil la C3; (b) în procedeu se folosește 0s0₄, care este extrem de toxic și (c) în etapa de dihidroxilare se obține diastereoselectivitate scăzută. Astfel, un procedeu dorit ar putea introduce direct unitatea C3 în forma chiral, corect oxidată.

Suplimentar, sinteza intermediarului piperazinic chiralic s-a efectuat de la acid

2-pirazincarboxilic printr-un procedeu în 6 etape și a necesitat folosirea de reactivi dificil de procurat precum BOOON și EDC. Astfel, ar fi de dorit o cale mai scurtă până la intermediarul piperazinic și care, de asemenea, să nu folosească reactivi dificili de procurat.

RO 117019 Bl

Sunt cunoscute, de asemenea, condensări ale carbanionilor stabilizați cu glicidol și derivații săi (activați sau neactivați); cu toate acestea, nu sunt cunoscute 50 procedee pentru a se obține direct un nou epoxid cu randament bun (Hanson R.M., Chem. Rev., 1991, 91, 437-475. în cazul derivaților glicidol activați și nucleofililor carbonici, aceasta este datorată inițial “dublei” adiții a nucleofilului la produsul epoxidic, anticipată și nedorită.

S-au demonstrat condensări ale carbanionilor stabilizați cu derivați glicidol 55 neracemici activați: anionul malonat s-a cuplat, atât cu epiclorhidrină neracemică i, cât și cu triflat de glicidil neracemic ii pentru a da ciclopropiUactonă iii (Pirrung M.C. ș.a., Helvetica Chimica Acta 1989, 72, 1301-1310 și Burgess K. ș.a., J. Org. Chem. 1992, 57, 5931-5936). Astfel, în acest caz, intermediarul epoxidic este supus reacției ulterioare pentru a da sistemul inelar ciclopropil. în cazul i, reacția inițială cu 60 anionul malonat are loc la terminusul epoxi (C3), în timp ce cu îl. reacția inițială are loc la terminusul triflat C1.

COOR

1 o^^OT' ii

COOR

Na'-’^COOR

ROOC O ‘Cz°

Iii

Un exemplu asemănător este reacția carbanionului stabilizat cu sulfonă derivat de la v cu glicidil tosilat iv pentru a se obține hidroxitosilatul vi (Baldwin J.E., ș.a., J.

Chem. Soc. Chem. Commun. 1992, 1249-1251). în acest caz, este necesară o etapă suplimentară pentru conversia intermediarului hidroxi-tosilat vi, la epoxidul vii dorit. 80

TMS

Bază

TMS

PhSO₂ OH vi

TMS

Bază ----” PhSO₂ ° ·· yii

RO 117019 Bl în mod similar, nu se cunoaște și nu este de așteptat ca nucleofilii de azot să poată fi adăugați selectiv la derivați glicidoli activi cu randamente bune, fără dificultatea dublei adiții.

Este, de asemenea, cunoscută în domeniu condensarea enolaților amidici derivați de la N-(2(R)-hidroxi-1 (S}-indan-N,O-izopropiliden-il)-3-fenilpropanamidă 7 cu epoxizi a/fe-amino protejați viii pentru a da intermediari izosteri hidroxietilen dipeptidici ix.cu un grad ridicat de stereocontrol pentru stereocentrul C2-(R) (Askin D. ș. a., J. Org. Chem., 1992, 57, 2771-2773 și brevet US 5169952). După hidroliză se obțin inhibitori izosteri hidroxietilen dipeptidici deprotejați.

Bază

BocNH^JzS

Rezoluția acidului 2-piperazincarboxilic cu (+J-CSA este cunoscută (Felder E.ș.a., Helvetica Chim. Acta, 1960, 43, 888). Totuși, nu se cunosc exemple de rezoluție ale piperazinamidelor.

Procedeul, conform invenției, înlătură dezavantajele procedeelor cunoscute, prin aceea că, pentru prepararea unor derivați heterociclici inhibitori de protează HIV, cu formula generală (I):

în care: r este un număr întreg de la O la 5 inclusiv; R¹ și R² sunt aleși independent, de fiecare dată, din grupa formată din:

1) hidrogen, 2) alchil C_1j4 nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe:

RO 117019 Bl

a] hidroxi; b) alcoxi C_1<3; c) arii nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe alchil C₁₄, hidroxi sau arii; d] -W-aril sau -W-benzil, în care, W este -O- sau -S-;

e) o grupă cicloalchil cu 5-7 atomi, nesubstituită sau substituită cu una sau mai multe grupe:(i) hidroxi,(ii) alcoxi C_1O sau (iii) arii; f) heterociclu nesubstituit sau substituit cu 145 una sau mai multe grupe hidroxi, alchil C^, alchil C_1-4 substituit cu hidroxi sau Boc;

g) -NH-COOalchil h) -NH-COalchil C^; i) -NH-SO_aalchil j) -COOR sau k) -((CH₂)_m0)_nR sau 3) arii nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe: a) halo;

b) hidroxi; c) -N0₂ sau -N(R]₂; d) alchil C^; e) alcoxi C^, nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe -OH sau alcoxi C_1<3; f] -COOR; g) -C0N(R)₂; h) -CH₂N(R)₂; i] 15o -CH₂NHC0R; j] -CN; k) -CF₃; I) -NHCOR; m) arilalcoxi C_1<3; n) arii; o) -NRSO₂R; p) -OP(O)(OR_X )₂ sau q) -R⁵, așa cum este definit mai jos sau R¹ și R² pot fi uniți între ei cu un atom de azot,la care este atașat R¹ și cu atomul de carbon de care este atașat R² pentru a forma un sistem ciclic saturat, monociclic sau biciclic, cu 3 până la 10 atomi, care constă din atomul de azot de care este atașat R¹ și din 2 până la 9 atomi 155 de carbon și este nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe: 1) hidroxi,

2] alchil C^ nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe: a] halogen; b) hidroxi; c) alcoxi C_1<3; d) arii; e] o grupă cicloalchil cu 5-7 atomi nesubstituită sau substituită cu una sau mai multe grupe: i] hidroxi, ii] alcoxi C₁₃ sau iii] arii sau f] heterociclu; 3] alcoxi C_1O, 4) -NH-COOalchil C_1<3, 5) -NH-CO-alchil C_1<3, 6) -NH-SOaalchil 160 C_1<3, 7) heterociclu, 8] -W-aril sau 9] -W-CO-aril, în care, W este definit mai sus sau R¹ și R² pot fi uniți între ei cu atomul de azot, la care este atașat R¹ și cu atomul de carbon, de care este atașat R² pentru a forma un sistem ciclic saturat, monociclic sau biciclic, cu 3 până la 10 atomi, care constă din atomul de azot, de care este atașat R¹, din 1 până la 8 atomi de carbon și unul sau mai mulți heteroatomi, 165 nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe:

V-R¹ în care: V este absent sau este -CO-Q- sau -S0₂-0-, R¹ este definit ca mai sus, când 170 R¹ este independent și nu este unit cu R² și,în care Q este absent sau este -O-, -N(RJ-, sau heterociclu, eventual substituit cu alchil C_1JV,

2J-Nheterociclu

175

alchenil C_w , nesubstituit sau substituit cu arii,

180

-alchenil C^, nesubstituit sau substituit cu arii,

5) -S(0)_p-, în care p este O, 1 sau 2 sau

6) -0-,

R³ este ales din grupa formată din:

1] hidrogen, 2] -alchil C_lJt, 3] cicloalchil Cs.₁₀, eventual substituit cu hidroxi, 4) 185 arii C₆ -C₁₀, nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe alese dintre: a] halogen; b) hidroxi; c) -N0₂ sau -N(R]₂; d) alchil C₁₄; e) alcoxi C_1<3, nesubstituit sau

RO 117019 Bl substituit cu una sau mai multe grupe -OH sau alcoxi C_1<3; f) -COOR; g) -C0N(R)₂; h) -CH_aN(R)_a; i) -CH₂NHC0R; j) -CN; k) -CF₃; I) -NHCOR, m) arilalcoxi C_1<3, n) arii; o] -NRS0₂R; p) -OP(O)[Ol^k sau q) -R⁵, cum este definit mai jos sau 5) heterociclu monociclic sau biciclic care, conține, de la 1 la 3 heteroatomi aleși din grupa formată din N, O și S și care este nesubstituit sau substituit cu R⁵ și,eventual cu una sau mai multe grupe: a) halogen; b) alchil C_1J} sau c) alcoxi C_1<3;

m este 2, 3, 4 sau 5; n este O, 1, 2 sau 3; R este hidrogen sau alchil C^; R_x este H sau arii;

R⁴ este alchil C₁₅, cu catenă lineară sau ramificată și

R⁵ este

1) -W-(CH₂]_m-NR₆R₇, în care: W și m sunt definiți mai sus și R⁶ și R⁷ sunt aleși independent, de fiecare dată din: a] hidrogen; b] alchil C143; nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe dintre: (i) alcoxi C1O, (ii) -OH sau (iii) -N(R)2; c) heterociclu aromatic nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe alese dintre: (i) alchil C14, (ii) -N(R)a; d) sau R⁶ și R⁷ sunt legați împreună cu atomul de azot, de care aceștia sunt atașați cu formarea de heterociclu cu 5-7 atomi, care conține, până la 2 heteroatomi suplimentari aleși dintre -N(R), -O-, -S-, -S(O)- sau -S(0)2 -, heterociclu eventual substituit cu alchil C^,

2) -(CH_a)_q-NR⁶R⁷, în care q este un număr întreg, între 1 - 5 și R⁶ și R⁷ sunt definiți mai sus, exceptând că R⁶ sau R⁷ nu sunt atomi de hidrogen sau o grupare alchil C₁₄₃ nesubstituit sau

3) benzofuril, indolil, azacicloalchil, azabiciclo cicloalchil 0^, sau benzopiperidinil nesubstituit sau substituit cu alchil C₁₄, respectivul arii este fenil sau naftil, respectivul heterociclu este un sistem ciclic stabil, cu 5 până la 7 atomi, mono sau biciclic sau sistem heterociclic stabil cu 7 până la 10 atomi, biciclic, orice ciclu putând fi saturat sau nesaturat și care, constă din atomi de carbon și din, unul până la trei heteroatomi aleși din grupul constituit din N, O și S și anume, prin reacția unui compus cu formula II:

(II) în care: R¹, R², R⁴ au semnificațiile sus-menționate, stereocentrul a este, fie în configurație R, configurație S sau formă racemică, cu o amidă cu formula VIII:

(VIII)

RO 117019 Bl în care: r este un număr întreg, de la O la 5 inclusiv, R³ are semnificațiile sus-menționate, în prezența unei baze tari, la o temperatură scăzută.

Invenția constă și într-un intermediar cu formula generală II:

235

240 în care: stereocentrul a este, fie în configurație R, configurație S, fie în formă racemică;

R¹ și R² sunt aleși independent, de fiecare dată, din grupa formată din:

1) hidrogen, 2] alchil nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe:

a) hidroxi; b) alcoxi C_1<3; c) arii nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe alchil C₁₄, hidroxi sau arii, d) -W-aril sau -W-benzil, în care, W este -O- sau -S-; e) o grupă cicloalchil cu 5-7 atomi, nesubstituită sau substituită cu una sau mai multe grupe: (i) hidroxi, (ii) alcoxi C_1<3 sau (iii) arii; f) heterociclu nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe hidroxi, alchil C₁₄, alchil C₁₄ substituit cu hidroxi sau Boc; g) -NH-COOalchil C_1<3; h) -NH-COalchil C_M, I) -NH-S0₂alchil C_1<3; j) -COOR sau k) -t(CH₂)_m0)„R sau 3) arii nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe: a) halo; b) hidroxi; c] -N0₂ sau -N(R]₂; d) alchil ^cw e) alcoxi C,^, nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe -OH sau alcoxi C1<3; f) -COOR; g) -C0N(R)2; h) -CH2N(R)2; i) -CH2NHC0R; j) -CN; k) -CF3; I) -NHCOR; m) arilalcoxi C1<3; n) arii; o] -NRS02R; p) -OP(O)(ORX )2 sau q) -R⁵, așa cum este definit mai jos sau R¹ și R² pot fi uniți între ei cu un atom de azot, la care este atașat R¹ și cu atomul de carbon, de care este atașat R² pentru a forma un sistem ciclic saturat, monociclic sau biciclic, cu 3 până la 10 atomi, care constă din atomul de azot, de care este atașat R¹ și, din 2 până la 9 atomi de carbon și este nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe: 1) hidroxi, 2) alchil C1j4 nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe: a] halogen; b) hidroxi; c) alcoxi C_1<3; d) arii; e) o grupă cicloalchil cu 5-7 atomi nesubstituită sau substituită cu una sau mai multe grupe: (i) hidroxi, (ii) alcoxi C_1<3 sau (iii) arii sau f) heterociclu; 3) alcoxi C^, 4) -NH-COOalchil C₁₃, 5) -NH-CO-alchil C^, 6) -NH-S0₂alchil C_1<3, 7) heterociclu, 8) -W-aril sau 9) -W-CO-aril, în care W este definit mai sus sau R¹ și R² pot fi uniți între ei cu atomul de azot, la care este atașat R¹ și cu atomul de carbon de care este atașat R² pentru a forma un sistem ciclic saturat, monociclic sau biciclic, cu 3 până la 10 atomi, care constă din atomul de azot de care este atașat R¹, din 1 până la 8 atomi de carbon și unul sau mai mulți heteroatomi, nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe:

1) -NI ,

V-R¹

245

250

255

260

265

270

275 în care: V este absent sau este -CO-Q- sau -S0₂-O-, R¹ este definit ca mai sus, când R¹ este independent, deși nu este unit cu R² și, în care Q este absent sau este -O-, -N(R)-, sau heterociclu eventual substituit cu -alchil C_1jt,

RO 117019 Bl

2J-Nheterociclu

4) alchenil C_1X , nesubstituit sau substituit cu arii,

4)γ

SOg -alchenil C₁₄, nesubstituit sau substituit cu arii,

5]

6)

-S(O)_p-, în care p este O, 1 sau 2 sau -O-, m este 2, 3, 4 sau 5; n este O, 1, 2 sau 3; R este hidrogen sau alchil C^; R_x este H sau arii; și R⁴ este alchil C^, cu catenă lineară sau ramificată și respectivul arii este fenil sau naftil, respectivul heterociclu este un sistem ciclic stabil cu 5 până la 7 atomi, mono sau biciclic sau sistem heterociclic stabil, cu 7 până la 10 atomi, biciclic, orice ciclu putând fi saturat sau nesaturat și care consta din atomi de carbon și din unul până la trei heteroatomi aleși din grupul constituit din N, O și S.

Invenția prezintă, avantaje prin aceea că, prin implicarea în reacție a unei amine nucleofile cum ar fi, un derivat piperazinic cu un derivat glicidol activat, prin intermediul unui intermediar epoxidic rezultă un procedeu îmbunătățit cu randament și purități superioare, pentru sinteza dialchilaminelor specifice folosite la prepararea inhibitorilor de protează HIV.

în procedeul, conform invenției, baza tare este aleasă din grupul constituit din n-butillitiu, s-butillitiu, t-butillitiu, diizopropilamidă de litiu, izopropilciclohexilamidă de litiu, pirolidid-litiu, tetrametilpiperid-litiu, fenillitiu, clorură de izopropilmagneziu și clorură de izobutilmagneziu. Temperatura este în domeniul, de la aproximativ -82 până la -4O°C, pentru a se produce metalarea amidei cu formula VIII și temperatura este în domeniul, de la -50 până la -1O°C,pentru a realiza reacția derivatului cu formula VIII metalat cu compusul cu formula II.

în procedeul, conform invenției, stereocentrul a poate avea configurația S; r este 1; R¹ și R² pot fi uniți împreună cu formarea unei structuri ciclice alese din grupul constituit din:

Boc-N

H «AAA

RO 117019 Bl

330

R³ este ales din grupul constituit din fenil,

Ș>

Și

R⁴ este terț-butil.

într-o formă de realizare preferată, baza tare este n-butillitiu; R³ este fenil și R¹și R^s împreună sunt:

335 în ceea ce privește intermediarul, conform invenției, acesta poate avea stereocentrul a în configurație S; R⁴ este terț-butil și R¹ și R² sunt uniți împreună pentru 340 formarea unei structuri ciclice aleasă din grupul constituit din:

VW

CD,

H i ^r

345

350

355

Compusul intermediar preferat prezintă formula:

360

Boc-N^>

UCONH-t-Bu

365

Invenția de față cuprinde un procedeu pentru obținerea intermediarilor aminoepoxidici, ca 3, care sunt utili pentru sinteza inhibitorilor proteazei HIV. Una dintre realizările invenției cuprinde reacția unei amine nucleofile, ca 1, cu un derivat glicidol activat, ca 2(S)-glicidil tosilat 2, pentru a da un produs epoxidic, ca 3, cu randament 370 superior.

RO 117019 Bl

Rezultatul acestei reacții este neașteptat deoarece s-a presupus că epoxidul 3 trebuie sa fie supus ulterior reacției în condiții de cuplare pentru a permite o cantitate mare de produs dimeric 3-a, rezultând astfel randamente scăzute ale compusului 3.

BocN^] Ι^,ΝΗ (S)= t-Bu-NH^O

Bază

BocN^ OH t-Bu-NH^O

3-a

I^NBoc

O^NH-t-Bu

Altă realizare a invenției de față cuprinde reacționarea aminei nucleofile cu glicidol neracemic, urmată de tratare cu cu clorură de tosil (TsCI), apoi cu bază pentru a obține intermediarul aminoepoxid.

încă o altă formă de realizare cuprinde reacția intermediarului aminoepoxid cu o amidă cu formula VIII, definită mai jos, pentru producerea intermediarilor.

O realizare suplimentară a invenției prezente cuprinde căi noi pentru obținerea compusului cu formula I, în configurația chiralică dorită. Aceasta se poate realiza eficient și cu randament ridicat prin tratarea rac-2-terț-butilcarboxamidpiperazinei cu acid (+]-1O-camforsulfonic ((+J-CSA) sau acid (LJ-piroglutamic (L-PGA) urmată de cristalizarea produsului chiralic, care este apoi protejat cu dicarbonat de di-terț-butil ((B0C]₂0). Alternativ, compusul 1 se obține prin metode cinetice.

Invenția de față asigură un procedeu nou pentru obținerea intermediarilor cu formulele I și II, care sunt utili pentru prepararea inhibitorilor de protează HIV. Procedeul pentru obținerea intermediarilor cu formula I:

(I) cuprinde etapele:

(1) prepararea unui compus cu formula II:

RO 117019 Bl prin reacționarea unei amine cu formula III:

420 cu, fie: (a) un glicidol cu formula IV:

425

(IV) în prezență de bază sau, fie (b) un glicidol cu formula V:

430

(V)

435 pentru a se produce un compus cu formula VI: R² ^Β4ΝΗγ\τχ^θΗ O fel OH

440 (VI) tratarea acestuia cu un agent de activare ales dintr-un grup care constă din clorură de ptoluensulfonil (cunoscută, de asemenea, ca clorură de tosil sau TsCI), clorură de metansulfonil (cunoscută ca clorură de mesil sau MsCI), anhidridă trifluormetan445 sulfonică (cunoscută, de asemenea, ca anhidridă triflică sau Tf₂0) și PBr₃ pentru a se obține compusul VII:

R²

(VII)

450 și tratarea acestuia cu o bază puternică pentru a se obține compusul II și (2) reacționarea compusului II, cu o amidă cu formula VIII:

455

460 (VIII)

RO 117019 Bl în prezența unei baze puternice, la o temperatura scăzută. R_v R_a, 1%, R4, r au semnificațiile definite mai sus, X este o grupare aleasă dintre p-toluensulfonil, metansulfonil și trifluormetansulfonil.

Acest procedeu este ilustrat de schemele 1 și 2 de mai jos.

SCHEMA 1

^^0H i

BocN^ OH t-Bu-NH'XJ

i L

Bază

TsCI BocN^^i OH * k^N^A^OTs t-Bu-NH^O

SCHEMA 2

515

RO 117019 Bl

Se poate folosi o grupare corespunzătoare pentru activarea glicidolului IV, cum ar fi, de exemplu, 3-nitrobenzensulfonil sau trifluorometansulfonil, 3-nitrobenzensulfonilul fiind preferat. Pentru reacția compușilor III cu IV se poate folosi orice solvent polar adecvat cum ar fi, de exemplu, dimetilformamida (DMF), N-metilpirolidonă, acetona, butanona, acetonitrilul, alcoolul terț-butilic, alcoolul terțramilic, 2-propanol, N-etilpiralidinonă, 1,1,3,3-tetrametiluree, dimetil sulf oxid, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H}-pirimidinonă, tetrametilsulfonă, tetrahidrofuran (THF), 1,4-dioxan, piridină și apă și amestecuri ale acestora. Solvenții polari preferați sunt DMF, N-metilpirolidinonă, acetonă, 2-butanonă și acetonitril; DMF fiind cel mai preferat.

Pentru reacția compușilor III cu IV se poate folosi orice bază corespunzătoare și astfel de baze includ, de exemplu, diizopropiletilamină (DIEA), carbonat de potasiu, carbonat de sodiu, bicarbonat de sodiu, trietilamină, piridină și dimetilanilină; DIEA și carbonatul de potasiu sunt preferate, DIEA fiind cea mai preferată. De preferință, în această etapă de reacție sunt utilizați de obicei, circa 1:1 echivalenți molari de III:IV. Reacția se desfășoară, de preferință, la o temperatură ridicată, de exemplu, în domeniul, de circa 50 la 7O°C, mai preferat fiind intervalul 60 la 65°C.

Glicidolul cu formula V reacționează cu amina cu formula III, într-un raport de circa 1-3 echivalenți molari de compus cu formula V per 1 mol de compus cu formula III, cu un raport echivalent molar de circa 1,5: 1 de V: III preferat, într-un solvent adecvat. Solvenții adecvați includ, de exemplu, hidrocarburi, eteri, ca eter dietilic, alcooli ca metanol, etanol sau izopropanol, nitrili ca acetonitril și esteri ca acetat de etil sau amestecuri ale acestora, alcoolii fiind preferați. Reacția se poate desfășura între temperatura ambiantă și temperatura de reflux a solventului folosit, fiind preferată temperatura ridicată. Cel mai preferat solvent este izopropanol și reacția se desfășoară, la circa 85°C.

Gruparea hidroxil a compusului cu formula VI este activată pentru a se forma compusul cu formula VII, folosind metode cunoscute specialiștilor în domeniu. Pentru acest scop se pot folosi, de la circa 1 la 3 echivalenți molari de TsCI, MsCI sau Tf₂0 per echivalent molar de compus cu formula VI, cu un raport de circa 1,5:1 echivalenți molari de agent de activare: compus VI preferat.

De preferință, X este ptoluensulfonil și prin urmare, pentru această etapă este preferată clorură de tosil (TsCI). Reacția se desfășoară, de preferință, la temperatura ambiantă, circa 25°C, dar ea se poate desfășura la o temperatură mai scăzută sau mai ridicată cum ar fi, de la -2O°C până la 8O°C. în această etapă poate fi folosit orice solvent cunoscut specialiștilor în domeniu, cum ar fi, de exemplu, hidrocarburi, eteri, nitrili, esteri și amine ca piridină sau amestecuri ale acestora. Piridină este solventul cel mai preferat. Este de preferat să nu se foloseacă un solvent alcoolic.

Intermediarul cu formula VII activat este în final, tratat cu o bază puternică, de preferință, la temperatura camerei pentru a se forma compusul cu formula II, deși reacția se poate desfășura la temepraturi mai joase sau mai mari cum ar fi, de la O°C până la temperatura de reflux a solventului folosit. Baze puternice corespunzătoare includ: NaH, K0CtCH₃)₃, K0C(CH₃)₂CH₂CH₃, NaOC(CH₃]₂CH₂CH₃, diizopropilamida de litiu (LDA), rz-butillitiu (N-BuLi), b/s-(trimetilsilil]amidă de litiu sau o bază puternică similară, cunoscută în domeniu și este preferată NaH. în general, se folosește per echivalent molar de compus cu formula VII, circa 1 până la 3 echivalenți molari de bază, cu un raport de 1,5:1 echivalenți molari de bază:VII, acesta fiind un raport preferat.

520

525

530

535

540

545

550

555

RO 117019 Bl în această etapă, pot fi folosiți orice solvenți adecvați cum ar fi, de exemplu, hidrocarburi, eteri, nitrili și esteri sau amestecuri ale acestora, solventul preferat fiind THF.

Este de preferat să nu se foloseacă un solvent alcoolic.

Intermediarii cu formulele VIII și II sunt cuplați folosind o bază puternică într-un solvent eteric. Baza puternică trebuie să fie o bază care conține un metal. Baza puternică poate sau nu poate să fie într-un solvent organic anhidru, inert, precum, de exemplu, hidrocarburi ciclice sau aciclice, incluzând hexan, pentan, ciclohexan, etc. Baze puternice corespunzătoare includ: n-butillitiu (r+BuLi), s-BuLi, t-BuLi, diizopropilamidă de litiu (LDA), izopropilciclohexilamidă de litiu, pirolidid-litiu, tetrametilpiperid litiu, fenillitiu, clorură de izopropilmagneziu, clorură de izobutilmagneziu și alte baze puternice similare, cunoscute în domeniu. Bazele puternice preferate sunt n-BuLi, s-BuLi și diizopropilamidă de litiu [LDA], cea mai preferată fiind n-BuLi. Se pot folosi per echivalent molar de compus, cu formula VIII, circa 1 până la 2 echivalenți molari de bază. De preferință, se folosesc per echivalent molar, de formula VIII, 1,05 până la 1,2 echivalenți molari și cel mai preferat, 1,15 echivalenți molari de bază. Reacția poate fi efectuată prin combinarea compusului, cu formula VIII și II într-un recipient, și apoi, adăugarea bazei puternice sau poate fi efectuată secvențial, altfel spus, tratând inițial amina cu formula VIII cu bază urmată de adiția compusului cu formula II.

Baza puternică efectuează metalarea amidei cu formula VIII la poziția alfa, față de gruparea carbonil, pentru a permite obținerea de enolat amida metalică reactivă care apoi, efectuează deschiderea inelului epoxidului cu formula II la poziția terminală, pentru a da compusul cu formula I. Se crează un nou centru de asimetrie în produsul izosteric I la poziția 2.

Reacția se desfășoară, de preferință, la o temperatură scăzută, de exemplu, în domeniul dintre, circa -82°C și O“C. Pentru efectuarea metalării amidei cu formula VIII, domeniul de temperaturi se menține mai preferat, între -82 și -4O°C și cel mai preferat, între circa -50 și -45°C. Pentru efectuarea reacției amidei metalate a compusului cu formula VIII și derivatului glicidol cu formula II pentru a se forma compusul I, domeniul temperaturii se menține mai preferat, între circa -50 și -1O°C și cel mai preferat, între circa -30 până la -2O°C pentru circa 4-5 h, deși durata reacției poate varia, în funcție de scala reacției și alți factori curioscuți specialiștilor în domeniu.

Solvenții eterici sunt orice solvenți potriviți pentru utilizare în această etapă de cuplare incluzând, de exemplu, THF, 1,2-dimetoxietan, dietileter și metil-terț-butileter, fiind preferat THF.

Glicidolii activați cu formula IV se pot prepara prin procedee cunoscute în domeniu, cum ar fi cele descrise, de exemplu, în J. Klunder ș.a., J. Org. Chem., 1989, 54, 1295-1304.

Compușii cu formula VIII se pot obține, conform procedeelor cunoscute specialiștilor în domeniu, cum ar fi, de exemplu, procedeul descris în exemplul 1, folosind materiile prime corespunzătoare.

Pot fi folosite grupări de protecție cum ar fi, grupările de protecție pentru azot, acolo unde este necesar în practica acestei invenții. De exemplu, azotul din poziția 4 a 2-terț-butilcarboxamidpiperazinei se poate proteja cu o grupare precum terțbutiloxicarbonil (BOC), benziloxicarbonil (CBZ), benzii, 4-metoxibenzil, 2,4-dimetoxibenzil, trifluoracetamidă, trialchilsilil și alte grupări cunoscute în domeniu.

RO 117019 Bl

Produsele finale inhibitoare de pretează HIV se obțin din compușii cu formula I, prin îndepărtarea oricăror grupări de protecție prezente, remanente, în conformitate cu metodele de deprotejare cunoscute specialiștilor în domeniu. De exemplu, gruparea protectoare cetal se poate îndepărta tratând compusul cu formula I cu acid, în 605 prezență de metanol sau sau cu soluție apoasă de acid sau cu soluție 1N de HCI în THF pentru a se produce produsele finale inhibitori de pretează HIV. De asemenea, compușii cu formula I pot fi ulterior substituiți prin metode cunoscute în domeniu.

într-una din realizările acestei invenții, stereocentrul a are configurația S; r este 1; G este 3-nitrobenzensulfonil; X este ptoluensulfonil; R¹ și R² sunt legați împreună 610 pentru a se forma o structură ciclică selectată dintr-un grup care constă din:

R³ este ales dintre fenil

Boc-N

t

615

620

625

630

635

R⁴ este terț-butil.

în această realizare este preferată specia cu formula II, care este compusul intermediar cu formula ll-a:

640

Π-a.

Boc-N

CONH-t-Bu

645

RO 117019 Bl

De asemenea, în această realizare sunt preferate speciile cu formula I, care sunt compuși intermediari cu formulele l-a și l-b:

Compusul l-b se poate obține cuplând direct derivatul 4N-metilpiridil al compusului ll-a cu speciile corespunzătoare cu formula VIII. De preferință, produsul final L735524 se obține prin deprotejarea și picolilarea compusului l-a, așa cum se exemplifică în exemplele de mai jos.

Procedeele și intermediarii, prezentei invenții, sunt utili pentru prepararea compușilor ca produse finale utilizabile în tratarea proteazei HIV, prevenirea sau tratamentul infecției prin sindromul imunodeficienței umane (HIV) și tratamentul condițiilor patologice ulterioare precum SIDA. Tratarea SIDA sau pervenirea și/sau tratarea infecției prin HIV este definită ca incluzând, dar nu se limitează la, tratarea unui domeniu larg de stări ale infecției HIV.SIDA, ARC (complex înrudit cu SIDA), atât simptomatic, cât și asimptomatic și expunere actuală sau potențială la HIV. De exemplu, compușii ca produse finale, care se pot obține din procedeul și intermediarii acestei invenții sunt utili în tratarea infecției prin HIV, după expunere suspectă în trecut la HIV prin, de exemplu, transfuzie de sânge, transplant de organ, schimb de fluide corporale, mușcături, înțepături accidentale cu ace sau expunere la sângele pacientului în timpul intervențiilor chirurgicale.

Produsul final inhibitor de protează HIV este util, de asemenea, pentru prepararea și executarea analizelor de selecționare pentru compuși antivirali. De exemplu, compușii ca produse finale sunt utili pentru izolarea mutantelor enzimatice, care sunt instrumente de selecționare excelente pentru mulți compuși antivirali puternici. Mai mult decât atât, astfel de compuși sunt utili pentru stabilirea sau determinarea locului de legare a altor antivirali la protează HIV, de exemplu, prin inhibiția competitivă.

Compușii inhibitori de protează HIV, care pot fi obținuți din intermediarii și procedeele invenției de față, sunt descriși în EP 0541164.

RO 117019 Bl

Compușii inhibitori de protează HIV pot fi administrați pacienților care au nevoie de un astfel de tratament în compoziții farmaceutice care cuprind un purtător farmaceutic și cantități eficiente terapeutic ale compusului sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. în EP 0541164 sunt descrise formulări farmaceutice corespunzătoare, cai de administrare, formele de săruri și dozările de compuși.

Compușii, prezentei invenții, pot avea centre asimetrice și se întâlnesc ca racemați, amestecuri racemice și ca diastereomeri individuali sau enantiomeri, toate formele izomerice fiind incluse în invenția de față.

Când orice variabilă (de exemplu, arii, heterociclu, R, R¹, R², η, X etc.) se întâlnește mai mult de cât o dată, în oricare substituent sau în formulele I - VIII, definițiile ei sunt specifice pentru fiecare caz. De asemenea,sunt permise combinațiile de substituenți și/sau variabile numai numai dacă din astfel de combinații rezultă compuși stabili.

Așa cum se folosește aici, prin termenul “alchil sunt incluse grupări hidrocarbonate alifatice saturate, atât cu catenă lineară, cât și ramificată, având numărul de atomi de carbon specificat (Me este metil, Et este etil, Pr este propil, Bu este butii, t-Bu este terț-butil); “alcoxi” reprezintă o grupare alchil cu numărul indicat de atomi de carbon atașată printr-ο punte de oxigen; și “cicloalchil” includ grupări ciclice saturate ca ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil și cicloheptil. Prin “alchenil” se înțeleg grupări hidrocarbonate cu catenă lineară sau ramificată, cu una sau mai multe duble legături carbon-carbon, care se pot întâlni în orice punct stabil de-a lungul catenei cum ar fi, etenil, propenil, butenil, pentenil și altele asemenea. Prin “alchiniT se înțeleg grupări hidrocarbonate cu catenă lineară sau rmificată, cu una sau mai multe triple legături carbon-carbon, care se pot întâlni în orice punct stabil de-a lungul catenei cum ar fi, etinil, propinil, butinil, pentinil și altele asemenea. “Halo” înseamnă fluoro, cloro, bromo și iodo. “Arii” înseamnă fenil (Ph) sau naftil.

Termenul heterociclu sau heterocicluri reprezintă un sistem mono sau biciclic stabil de 5 până la 7 atomi, sau un sistem biciclic heterociclic stabil, de 7 până la 10 atomi, la care oricare ciclu poate fi saturat sau nesaturat și care constă din atomi de carbon și, de la 1 până la 3 heteroatomi selectați dintr-un grup constând din N, 0 și S și în care.heteroatomii de azot și sulf pot fi eventual oxidați și heteroatomul azot poate fi opțional cuaternizat și incluzând oricare grupare biciclică, în care, oricare dintre ciclurile heterociclice definite mai sus este condensat la un inel benzenic. Ciclul heterociclic poate fi atașat la orice heteroatom sau atom de carbon, care are ca urmare crearea unei structuri stabile. Exemple de asemenea elemente heterociclice includ piperidinil, piperazinil, 2-oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirolidinil, 2-oxoazepinil, azepinil, pirolil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazolil, pirazolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oxazolil, oxazolidinil, izoxazolil, izoxazolidinil, morfoli nil, tiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, chinuclidinil, izotiazolidinil, indolil, chinolinil, izochinolinil, benzimidazolil, tiadiazolil, benzopiranil, benzotiazolil, benzoxazolil, furii, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tienil, benzotienil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoxid, tiamorfolinil sulfonă si oxadiazolil. Morfolino este același cu morfolinil.

Se dau, în continuare, exemple de realizare a procedeului, conform invenției.

695

700

705

710

715

720

725

730

RO 117019 Bl

Exemplul 1. Prepararea amidei 7

într-un balon de 501 cu fund rotund, prevăzut cu un termocuplu sondă, agitator mecanic, adaptor pentru introducere de azot și barbotor, se răcește, până la 15°C o soluție de (-)-c/s-1-aminoindan-2-ol în cantitate 884 g (5,93 mol) în 17,8 I de THF uscat (KF=55 mg/ml) și 868 ml (6,22 mol) trietilamină. Apoi, se adaugă în decurs de 75 min 1OOO g (5,93 mol) clorură de 3-fenilpropionil, în acest timp, temperatura internă menținându-se, între 14-24°C cu o baie de răcire cu apă și gheață. După adăugare, amestecul este maturat, la 18 - 2O°C, timp de 30 min și se verifică prin analiză HPLC, dispariția compusului 11.

Desfășurarea reacției se urmărește prin analiză de cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC): coloană Dupont C8-RX 25 cm, 60: 40 acetonitril/10 mM (KH₂P0₄/K₂HP0₄ ), 1,0 ml/min, volum de injecție = 20 ml, detecție = 200 nm, prepararea probei = 5OOx diluție.

Perioade de retenție aproximative: timp de retenție (min) Identitate

4,1........................................Hidroxiamidă

6,3..................................... c/s-aminoindanol

Amestecul de reacție se tratează cu 241 g (0,96 mol, 0,15 echivalenți) ptoluensulfonat de piridiniu și se agită, timp de 10 min; pH-ul amestecului după diluarea probei de 1 ml cu un volum egal de apă este, între 4,3 - 4,6. Apoi, se adaugă 1,27 (13,24 mol, 2,2 echivalenți) de 2-metoxipropenă și masa de reacție se încălzește, la 38 - 4O°C,timp, de 2 h. Amestecul de reacție șe răcește, la 2O°C și se repartizează, între 12 I acetat de etil și 10 I soluție apoasă 5%, de NaHC0₃. Amestecul se agită și se separă straturile. Extractul de acetat de etil se spală cu 101 soluție apoasă 5% de NaHC0₃ și cu 4 I apă. Extractul de acetat de etil se usucă prin distilare atmosferică și solventul se înlocuiește cu ciclohexan (volumul total de aproximativ 30 I). La sfârșitul distilării și concentrării (20 volume %, volum de extracție acetat de etil], soluția ciclohexanică fierbinte se lasă să se răcească lent, până la 25°C pentru cristalizarea produsului. Suspensia rezultată se răcește ulterior, până la 10°C și se lasă la maturare, timp, de 1 h. Produsul se izolează prin filtrare și turta umedă se spală cu x 800 ml ciclohexan rece (10°C). Turta spălată se usucă la vid (26 “ de Hg), la 40°C, obținându-se 1,65 kg de acetonidă 7 (86,4%, 98% suprafață prin HPLC); ¹H RMN (300,13 MHz, CDCI₃, rotamer principal) δ: 7,36-7,14 (m, 9H), 5,03 (d, J=4,4, 1H), 4,66 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,06 (br s, 2H), 2,97 (m, 2H), 1,62 (s, 3H). 1,37 (s, 3H);

¹³C RMN (75,5 MHz, CDCI₃, rotamer major) b_c: 168,8, 140,9, 140,8, 140,6, 128,6, 128,5, 128,4, 127,1, 126,3, 125,8, 124,1, 96,5, 78,6, 65,9, 38,4, 36,2, 31,9, 26,5, 24,1.

RO 117019 Bl

Analiza pentru C_aiH₂₃NO₂:

-calculat: 078,47; H=7,21; N=4,36;

- găsit: 078,65; H=7,24; N=4,40.

Exemplul 2. Prepararea 1-((R}-2'_l3'-&poxipropil}-{S)-2-terț-butilcarboxamid-4terț-butoxicarbonilpiperazinei 3

785

BocN^ o>?^ONs t-Bu-NH^O

BocN^ t-Bu-NH^O

790

Se dizolvă 11,0 g (38,4 mmol) de (S)-2-terț-butilcarboxamid-4-terț-butoxicarbonil-piperazină 1 și 9,96 g (38,4 mmol) de (2SH+)-glicidil-3-nitrobenzensulfonat 2 într-un balon de 250 ml cu agitare magnetică, sub azot, în 38 ml DMF și 5,5 ml (42,2 mol diizopropiletilamină (DIEA). Soluția omogenă rezultată se încălzește, până la 60 - 62°C, timp de 9 h. Prin TLC (100% acetat de etil ca eluent, colorare ninhidrină] se observă consumul complet al piperazinei 1.

Reacția se stopează prin adăugarea a 30 ml dintr-o soluție apoasă 5% de NaHC0₃. Amestecul de reacție se extrage cu 400 ml acetat de izopropil. Faza organică se spală cu 3 x 50 ml apă și cu 1 x 50 ml soluție salină, se usucă peste Na₂S0₄și se evaporă pentru a se obține un ulei galben. După cromatografie flash (4 cm x 20 cm coloană, Si0₂, eluție cu gradient de 30:70 acetat de etil: hexani până la 60: 40 acetat de etil: hexani) și evaporarea produsului care conține fracțiunile se obțin 9,24 g (randament 71%) de compus 3 sub formă de ulei: (a]_D ²⁵ = -17,7° (c = 0,12, MeOH);

¹³C RMN (100 MHz, CDCI₃, -25°C, ppm de rotamer principal): 170,0, 154,1, 80,2, 66,7, 56,3, 51,7, 50,8, 50,2, 47,0, 44,0, 41,9, 28,3, 28,1.

Exemplul 3. Prepararea epoxidului 3 de la piperazina 1 și (S}-glicidol 4

795

800

805

810

815

Se încălzesc la reflux 2,00 g (7,00 mmol) piperazina 1 și 930 pl (14,0 mmol) (S)-glicidol 4 în 19 ml de izopropanol, timp, de 17 h, apoi, amestecul se repartizează, între 100 ml acetat de etil și 50 ml apă. Straturile se separă și stratul de acetat de etil se spală cu soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă peste MgSO₄ și se concentrează până la 2,4 g de rășină. O porțiune de 241 mg de rășină se tratează cu 2 ml piridină și 130 mg (0,68 mmol) clorură de ptoluensulfonil și se lasă peste noapte, apoi, aceasta se concentrează pînă la un ulei. Uleiul se repartizează, între 25 ml acetat de etil și 10 ml apă. Stratul de acetat de etil se spală cu soluție salină, se

820

825

RO 117019 Bl usucă peste MgS0₄ și se concentrează pînă la un ulei. Uleiul brut se dizolvă în 2 ml

THF și se tratează cu 1OO mg dispersie NaH 60% în ulei. După 1 h, amestecul se repartizează, între 50 ml acetat de etil și 10 ml apă. Stratul de acetat de etil se usucă peste MgS0₄ și se concentrează obținându-se epoxidul 3 dorit (datele spectrale sunt date în exemplul anterior).

Exemplul 4. Prepararea compusului cuplat 8 din amida 7 și epoxidul 3

Se răcește, la -78°C, sub atmosferă de azot, o soluție de 216 mg (0,67 mmol) de acetonidă 7 și 229 g (0,67 mmol, 1,0 echivalenți) de N-Boc-piperazinepoxid 3 în

3,5 ml THF (KF = 22 pg/ml) (KF rezultat prin titrare Karl Fisher pentru apă) într-un balon de 100 ml cu fund rotund prevăzut cu un termocuplu, agitator magnetic. Apoi, se adaugă 0,9 ml (1,6 M, 2,1 echivalenți) soluție, de n-butillitiu în hexani, în timp ce se păstrează temperatura internă, între -78°C până la -73°C. Amestecul de reacție se agită, la -76°C, timp de 1 h, apoi se lasă să se încălzească, până, la -25°C, timp de peste 1 h. Amestecul se agită, între -25 până la -22°C, timp, de 2,5 h. Apoi, amestecul de reacție se stopează cu apă Dl (5 ml), la -15°C și se repartizează în 20 ml acetat de etil. Amestecul se agită și straturile se separă. Extractul cu acetat de etil se spală cu 10 ml soluție saturată de NaCI și se concentrează la presiune redusă (28 de Hg) pentru a se obține produs brut care se cromatografiază pe o coloană de silicagel cu acetat de etil/hexan 3:2 pentru a se obține 84 mg (20%) produs cuplat 8 sub formă de sirop galben pal;

¹³C RMN (CDCI₃, 75,4 MHz) δ: 172,6, 170,2, 154,5, 140,8, 140,4, 139,6, 129,5, 128,8, 128,1, 127,2, 126,8, 125,6, 124,1, 96,7, 80,4, 79,2, 65,9, 65,8, 62,2, 51,3, 50,1, 45,3, 43,5, 39,5, 39,1,36,2, 28,8, 28,4, 26,5, 24,2.

RO 117019 Bl

Exemplul 5. Prepararea compusului 9

870

875

880

885

La o soluție de 5,79 g (8,73 mmol) compus 8 în 25,5 ml izopropanol, la O°C se adaugă 20 ml soluție apoasă 6N de HCI, apoi după 15 min se adaugă 10 ml soluție concentrată de HCI. După 1 h, amestecul se încălzește, până, la 2O°C și se maturează, timp, de 4 h. Amestecul se răcește apoi, până la O°C și se corectează pHul până la 12,5 cu 13 ml de soluție apoasă 50% de NaOH, în timp ce temperatura se păstrează la mai puțin sau mai mult egal, cu 29°C. Amestecul se extrage cu 2 x 80 ml de acetat de etil și extractele se usucă peste MgS0₄ și se concentrază pentru a se obține 5,46 g din produsul 9 ca o spumă lipsită de culoare;

¹³C RMN (75,4 MHz, CDCI₃) δ: 175,2, 170,5, 140,8, 140,5, 139,9, 129,1, 128,5, 127,9, 126,8, 126,5, 125,2, 124,2, 73,0, 66,0, 64,8, 62,2, 57,5, 49,5, 47,9, 46,4, 45,3, 39,6, 39,3, 38,2, 28,9.

Exemplul B. Prepararea monohidratului de L-735524

890

895

900

905

L-735,524

910

RO 117019 Bl

La o soluție de 10,5 I (KF =10 mg/ml) compus 9 din etapa anterioară se adaugă 201 OMF (KF sub 30 mg/l) uscată pe site moleculare și amestecul este încălzit cu o baie de abur sub vid, de 30 de Hg pentru a distila în principal apa și/sau orice solvent rezidual izopropanol sau acetat de etil. Volumul concentratului final este, de 13,5 I (KF=1,8 mg/ml) și apoi se adaugă 2,86 I (20,51 mol) trietilamină la soluția menținută, la 25°C, urmată de adăugarea a 1287 g (7,84 mol) clorhidrat de clorură de 3-picolil (96%). Suspensia rezultată s-a încălzit, până la 68°C.

Desfășurarea reacției a fost urmărită prin analize HPLC folosind aceleași condiții ca în etapa anterioară.

Perioade de reacție aproximative:

Timp de retenție (min) Identitate

2,7............................................. DMF

4,2....................................Clorură de 3-picolil

4,8......................................... L-735524

9,1....................................Produs 9 penultim

Amestecul se maturează, la 68°C până când compusul 9 rezidual penultim a fost sub 0,3 din suprafață % prin analiza HPLC.

Condiții HPLC: coloană 25 cm Dupont C8-RX, 60:40 acetonitril/10 mM (KH₂P0₄/K₂HP0₄), 1,0 ml/min, detecție = 220 nm.

Amestecul se agită, la 68°C, timp de 4 h, apoi se răcește, până la 25°C și se repartizează în 80 ml acetat de etil și un amestec, de 24 I soluție apoasă saturată, de NaHC0₃ și 14 I apă distilată. Amestecul se agită, la 55°C și se separă straturile. Stratul de acetat de etil se spală de trei ori cu 201 apă, la 55°C. Stratul de acetat de etil spălat se concentrează la presiune atmosferică într-un vas până la volum final, de 301. La sfârșitul concentrării la presiune atmosferică se adaugă 560 ml apă la soluția fierbinte și amestecul se răcește, la 55°C și se însămânțează cu L-735524 monohidrat. Amestecul se răcește, până la 4°C și se filtrează pentru a colecta produsul. Produsul se spală cu 2 x 3 I acetat de etil rece și se usucă la vid, la 25°C obținându-se 2905 g (70,7%) de L-735524 sub formă de solid alb.

Exemplul 7. Rezoluția cinetică a [S/R]-2-terț-butilcarboxamid~4-terț-butoxicarbonil-piperazinei 17 la 1

Boc q N CONHt-Bu

H

Boc ck

N^CONHt-Bu H

Se dizolvă (S/R)-2-terț-butilcarboxamid-4-terț-butoxicarbonil-piperazina 17 brută în cantitate de 1,40 g în 14 ml de amestec de metilciclohexan cu 2% (vol/vol) acetat de etil, prin încălzire, la 90°C. Soluția se lasă să se răcească și la intervale, de 10°C soluția se însămânțează cu 0,14 g de (S)-2-terț-butilcarboxamid-4-terț-butoxicarbonilpiperazina 1 (peste 99,5% exces enantiomeric). La 55°C a patra serie de 0,14 g de însămânțare nu s-a mai dizolvat și prin răcirea ulterioară lentă, la temperatura camerei se formează o masă cristalină albă. Amestecul de reacție se filtrează, se spală cu 3 ml de amestec de solvenți metilciclohexan/acetat de etil și se usucă în etuvă de vid

RO 117019 Bl sub N₂, pentru a se obține 0,95 g de solid alb. Determinarea purității enantiomerice cu o coloană de Chiracell AS a arătat 93% exces enantiomeric.

Exemplul 8. Prepararea acidului trans-3-(4-piridil)acrilic

965

O

La o soluție de 36,7 ml (0,384 mol) de 4-piridincarboxaldehidă și 40 g (0,384 mol) acid malonicîn 31 ml de piridină se adaugă 0,12 ml piperidină și amestecul se încălzește, la 100°C. Precauție: se degajă volume mari de C0₂. După 0,5 h, amestecul de reacție se răcește, la temperatura camerei și soluția se solidifică. Aceasta se triturează cu 240 ml apă și se filtrează și se spală cu 2 x 50 ml porțiuni de apă. Produsul solid se usucă peste noapte, la 42°C sun vid (10 mm Hg) obținânduse 37,1 g de produs solid alb; punct de topire 295-297°C.

Exemplul 9. Prepararea N-[2[R}-hidroxi-1[S]-indanil]-trans-3-[3-piridil)acrilamidei

970

975

980

La o suspensie de 10,0 g (0,067 mol) de acid trans-3-(4-piridil)acrilic în 500 ml de THF se adaugă 10,29 ml (0,0738 mol) trietilamină și soluția se răcește, la 0°C. Se adaugă 8,68 ml (0,0704 mol) clorură de trimetilacetil și masa de reacție se agită, timp de 0,5 h. Se dizolvă 10,0 g (0,067 mol) de 2(R)-hidroxi-1 (SȚindan în 260 ml de THF adăugat prin intermediul unui tub. După 2 h, masa de reacție se încălzește, la temperatura camerei și se agita pentru, încă 15 h. Solventul se îndepărtează sub vid și produsul solid rezultat se triturează cu 150 ml acetat de etil rece și se filtrează. Acesta se usucă peste noapte sub vid (0,5 mm Hg) obținându-se 18,5 g de solid alb; punct topire 205-207°C.

Exemplul 10 Prepararea N-[1,2-N,O-izopropilidenen-2(R]-hidroxi-1[S}-indanil}985

990

995

1000

La o suspensie de 18,5 g (0,066 mmol) de N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-trans-3(4-piridil)acrilamidă în 700 ml de clorură de metilen se adaugă 49,0 ml (0,402 mol) dimetoxipropan urmat de 46,8 g (0,201 mol) acid (+/-)-camforsulfonic. După 20 min,

1005

RO 117019 Bl masa de reacție devine omogenă. Amestecul de reacție se agită, timp de 3 h și se spală cu 2 x 150 ml soluție saturată de NaHC0₃. Stratul apos se extrage cu 3 x 200 ml clorură de metilen și stratul organic combinat se usucă pe MgS0₄, se filtrează și se concentrează până la un ulei. După purificare prin cromatografie rapidă pe coloană (coloană de silicagel 100x 150 mm; eluțieîn gradient 1:30:69, 2:30:68, 3:30:67, 5:30:65 MeOH:CHCI₃ saturat cu NH₃:CH₂CI₂) se obțin 16,0 g de spumă albă. (Rf 0,46 în 5:30:65 MeOH:CHCI₃ saturat cu NH₃:CH₂CI₂).

Exemplul 11. Prepararea N-( 1,2-N,D-izopropilidenen-2[R)-hidroxi-1(S}-indanil}-3(4-piridil)propilamidei

La 16,0 g (0,0499 mol) de N-{1,2-N,O-izopropilidenen-2(R)-hidroxi-1 (SJ-indanil)trans-3-(4-piridil)acrilamidă dizolvată în 200 ml etanol și 200 ml THF se adaugă 14,0 g de Pd(0H]₂ pe carbon (20% în greutate). Apoi, balonul se încarcă cu H₂ și se agită, timp de 9 h. Soluția se purjează cu Ar, se filtrează printr-un filtru tampon de celită și se spală cu 100 ml etanol. Solventul se îndepărtează în vid și produsul se purifică prin cromatografie rapidă pe coloană (coloană de silicagel 100 x 150 mm; eluție cu gradient 1:30:69, 2:30:68, 3:30:67, 5:30:65 MeOH:CHCI₃ saturat cu NH₃: CHgCIg), obținându-se 13,8 g de produs sub formă de spumă albă. (Rf 0,5 în 5:30:65 Me0H:CHCI₃ saturat cu NH₃:CH₂CI₂).

Exemplul 12. Prepararea NT2(RFhidroxi-1(S}-indanil]-trans-3-{3-piridil)acril amidei

Folosind în principiu aceleași condiții ca la prepararea N-(2(R)-hidroxi-1 (S)indanil)-trans-3-(4-piridil)acrilamidei_I dar substituind materiile prime corespunzătoare, se prepară compusul din titlu; punct topire 119-120°C;

Analiza pentru C₁₇H_1BN₂0₂ x 0,65 H₂0:

-calculat: C=69,92; H=5,97; N=9,59;

-găsit: 0=69,94; H=5,74, N=9,84.

Exemplul 13. Prepararea N-(1,2-N,O-izopropilidenen-2(R]-hidroxi-1 (SJ-indanil)trans-3-(3-piridil]acrilamidei

O

RO 117019 Bl

Folosind în principiu aceleași condiții ca la prepararea N-(1,2-N,O-izopropilidenen-2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-trans-3-(4-piridil)acrilamidei, dar substituind materiile prime corespunzătoare, se prepară compusul din titlu; punct topire 134-136°C; Analiza pentru C^H^NgOg x 0,25 H₂0:

-calculat: C=73,94; H=6,36; N=8,62;

-găsit: 073,95; H=6,18; N=8,70.

Exemplul 14. Prepararea N-j 1,2-N,D-izopropilidenen-2[R)-hidroxi-1 (S)-indanil)-3(3-piridil)propilaminei

1055

1060

1065

Folosind în principiu aceleași condiții ca la prepararea N-(1.2-N,0izopropilidenen-2(R)-hidroxi-1 (S)-indanil)-3-(4-piridil]propilamidei, dar substituind materiile prime corespunzătoare, se prepară compusul din titlu.

Claims

1] -N- în care: V este absent sau este -CO-Q- sau -S0₂-0-, R¹ este definit ca mai sus când R¹este independent deși nu este unit cu R², și, în care Q este absent sau este -O-, -N(RJ, sau heterociclu eventual substituit,cu -alchil C^,

1] hidrogen, 2) alchil C₁₄ nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe:

а) hidroxi, b) alcoxi C^, c] arii nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe alchil C^, hidroxi sau arii, d] -W-aril sau -W-benzil, în care, W este -O- sau -S-, e] o grupă cicloalchil cu 5-7 atomi, nesubstituită sau substituită cu una sau mai multe grupe: (i) hidroxi, (ii) alcoxi C_1<3 sau (iii) arii; f] heterociclu nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe hidroxi, alchil C₁₄, alchil C₁₄ substituit cu hidroxi sau Boc, g] -NH-COOalchil C_1<3, h) -NH-COalchil C_1<3, I) -NH-SO₂alchil C_1<3, j] -COOR sau k) -((CH₂)_mO)_nR sau 3) arii nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe: a) halo,

b) hidroxi, c] -N0₂ sau -NfRJg, d] alchil C₁₄, e) alcoxi C^, nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe -OH sau alcoxi C_1<3, f) -COOR, g) -CON(R)_a, h) -CH₂N(R)₂, i) -CH₂NHC0R, j) -CN. k) -CF₃, I) -NHCOR, m] arilalcoxi C_1<3, n) arii, o) -NRSO₂R, p) -OP(O)(OR_X )₂ sau q) -R⁵, așa cum este definit mai jos sau R¹ și R² pot fi uniți între ei cu un atom de azot, la care este atașat R¹ și cu atomul de carbon, de care este atașat R² pentru a forma un sistem ciclic saturat, monociclic sau biciclic, cu 3 până la 10 atomi, care constă din atomul de azot, de care este atașat R¹ și din 2 până la 9 atomi de carbon și este nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe: 1 ] hidroxi, 2) alchil nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe: a) halogen, b] hidroxi, c) alcoxi C_1<3, d) arii, e) o grupă cicloalchil, cu 5-7 atomi nesubstituită sau substituită cu una sau mai multe grupe: (i) hidroxi, (ii) alcoxi C_1<3 sau (iii] arii sau f] heterociclu; 3] alcoxi C_1<3, 4] -NH-COOalchil C_1O, 5] -NH-CO-alchil C_1<3, 6] -NH-S0₂alchil C_1<3, 7] heterociclu, 8] -W-aril sau 9] -W-CO-aril, în care W este definit mai sus sau R¹ și R² pot fi uniți, între ei cu atomul de azot, la care este atașat R¹ și cu atomul de carbon de care este atașat R² pentru a forma un sistem ciclic saturat, monociclic sau biciclic, cu 3 până la 10 atomi, care constă din atomul de azot, de care este atașat R¹, din 1 până la 8 atomi de carbon și unul sau mai mulți heteroatomi, nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe:

1) -W-(Ol_a)_m-NI%R₇, în care: W și m sunt definiți mai sus și R⁶ și R⁷ sunt aleși independent, de fiecare dată din: a) hidrogen, b) alchil C1O, nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe dintre: (i) alcoxi C1<3, (ii) -OH sau (iii) -N(R)a; c) heterociclu aromatic nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe alese dintre: (i) alchil C14, (ii) -N(R)2, d) sau R⁶ și R⁷ sunt legați împreună cu atomul de azot de care aceștia sunt atașați cu formarea de heterociclu cu 5-7 atomi, care conține, până, la 2 heteroatomi suplimentari aleși dintre -N(R), -O-, -S-, -S(0)- sau -S(0)a heterociclu eventual substituit cu alchil C₁₄,

1) hidrogen, 2) -alchil C^, 3) cicloalchil C^o, eventual substituit cu hidroxi, 4) arii C₆ -C₁₀, nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe alese dintre: a) halogen, b) hidroxi, c) -N0_a sau -N(R)₂, d) alchil C₁₄, e) alcoxi C^, nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe -OH sau alcoxi C_1<3, f) -COOR, g) rCON(R)_a, h) -CH_aN(R)_a, i) -CH_aNHCOR, j) -CN, k) -CF₃, I) -NHCOR, m) arilalcoxi C_1<3, n) arii, o) -NRSO_aR, p) -OP(O)(OR_X ]g sau q) -R⁵, cum este definit mai jos sau 5) heterociclu monociclic sau biciclic care conține, de la 1 la 3 heteroatomi aleși din grupa formată din N, O și S și care este nesubstituit sau substituit cu R⁵ și eventual, cu una sau mai multe grupe: a) halogen, b) alchil sau c) alcoxi C_1<3;

m este 2, 3, 4 sau 5;

n este O, 1, 2 sau 3;

R este hidrogen sau alchil C^;

1150

RO 117019 Bl

R_x este H sau arii;

R⁴ este alchil C_w, cu catenă lineară sau ramificată și

R⁵ este

1) -14-

V-R¹ în care: V este absent sau este -CO-Q- sau -S0₂-GF, R¹ este definit ca mai sus când R¹este independent și nu este unit cu R² și,în care Q este absent sau este -O-, -N(R)-, sau heterociclu, eventual substituit cu alchil C₁₄,

1) -CH_aNHCOR, j) ΌΝ, k) -CF₃, I) -NHCOR, m) arilalcoxi C_1<3, n] arii, o) -NRSO_aR, p) -OP(O)(OR_X )₂ sau q) -R⁵, așa cum este definit mai jos sau R¹ și R² pot fi uniți între ei cu un atom de azot la care este atașat R¹ și cu atomul de carbon, de care este atașat R² pentru a forma un sistem ciclic saturat, monociclic sau biciclic.cu 3 până la 10 atomi, care constă din atomul de azot de care este atașat R¹ și din 2 până la 9 atomi de carbon și este nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe: 1] hidroxi,

1 ] hidrogen; 2] alchil C₁₄ nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe:

a) hidroxi, b) alcoxi C_1<3, c) arii nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe alchil C₁₄, hidroxi sau arii, d] -W-aril sau -W-benzil, în care, W este -O- sau -S-, e) o grupă cicloalchil cu 5-7 atomi, nesubstituită sau substituită cu una sau mai multe grupe: (i) hidroxi, (ii) alcoxi C_1<3 sau (iii) arii; f) heterociclu nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe hidroxi, alchil C₁₄, alchil C₁₄ substituit cu hidroxi sau Boc, g) -NH-COOalchil C_1<3, h) -NH-COalchil C^, I) -NH-SO₂alchil C^, j) -COOR sau k) -Î(CH₂)_m0)„R sau 3) arii nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe: a) halo,

b) hidroxi, c) -N0₂ sau -N(R)₂, d) alchil C₁₄, e) alcoxi C^, nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe -OH sau alcoxi C^g, f) -COOR, g) -C0N(R)₂, h) -CH₂N(R)₂,

1090

1095 RO 117019 Bl

1. Procedeu pentru prepararea unor derivați heterociclici inhibitori de protează

1070

1075

HIV, cu formula generală (1): R³ xj R² φ' OH (CH₂)_r yH? R⁴-NH./L- O O W (I)

1080

1085 în care:

r este un număr întreg, de la O la 5 inclusiv;

R¹ și R² sunt aleși independent, de fiecare dată, din grupa formată din:

2] γ heterociclu

2. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că baza tare este aleasă din grupul constituit din />butillitiu, s-butillitiu, t-butillitiu, diizopropilamidă de litiu, izopropilciclohexilamidă de litiu, pirolidid-litiu, tetrametilpiperidid-litiu, fenillitiu, clorură de izopropilmagneziu și clorură de izobutilmagneziu.

1185

1190

RO 117019 Bl

2) •{CH_a)_(î-NR⁶R⁷, în care: q este un număr întreg, între 1 - 5 și R⁶ și R⁷ sunt definiți mai sus, exceptând, că R⁶ sau R⁷ nu sunt atomi de hidrogen sau o grupare alchil Ο_1Έ nesubstituit sau

2) -N-'

I heterociclu

2) alchil C_1-4 nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe: a) halogen, b] hidroxi, c) alcoxi C_u, d) arii, e) o grupă cicloalchil cu 5-7 atomi nesubstituită sau substituită cu una sau mai multe grupe: (i) hidroxi, (ii) alcoxi C_1<3 sau (iii) arii sau f) heterociclu; 3) alcoxi C^, 4) -NH-COOalchil C^, 5) -NH-CO-alchil C_1<3, 6) -NH-SO_aalchil C_1<3,

3]-N-

I alchenil . nesubstituit sau substituit cu arii,

3. Procedeu, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că temepratura este în intervalul, de la -82 până la -4O°C pentru a se produce metalarea amidei cu formula VIII și temepratura este în intervalul, de la -50 până la -1O°C, pentru a se realiza reacția derivatului metalat, cu formula VIII, cu compusul cu formula II.

3) benzofuril, indolil, azacicloalchil, azabiciclo cicloalchil sau benzopiperidinil nesubstituit sau substituit cu alchil C^, respectivul arii este fenil sau naftil, respectivul heterociclu este un sistem ciclic stabil, cu 5 până la 7 atomi, mono sau biciclic sau sistem heterociclic stabil cu 7 până la 10 atomi, biciclic, orice ciclu putând fi saturat sau nesaturat și care constă din atomi de carbon și din unul până la trei heteroatomi aleși din grupul constituit din N, O și S, caracterizat prin aceea că, cuprinde reacția unui compus cu formula II:

1155

1160

1165

1170 (II) în care: R¹, R², R⁴ au semnificațiile sus-menționate, stereocentrul a este, fie în configurație R, configurație S sau formă racemică, cu o amidă, cu formula VIII:

1175

R³-(CH2)<Y^N o

1180 (VIII) în care: r este un număr întreg, de la O la 5 inclusiv, în prezența unei baze tari, la o temperatură scăzută.

3)-N- alchenil .nesubstituit sau substituit cu arii,

4]-N- so_a -alchenil C_1J}, nesubstituit sau substituit cu arii,

4. Procedeu, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea ca stereocentrul a are configurația S; r este 1; R¹ și R² sunt uniți împreună cu formarea unei structuri ciclice alese din grupul constituit din:

R³ este ales din grupul constituit din fenil,

R⁴ este terț-butil.

4)Ϋ

S0₂ -alchenil C^, nesubstituit sau substituit cu arii,

5] -S(0]_p-, în care p este O, 1 sau 2 sau

б]-O-, m este 2, 3, 4 sau 5; n este O, 1, 2 sau 3;

1240

1245

1250

1255

1260

1265

1270

1275

1280

RO 117019 Bl

R este hidrogen sau alchil C₁₄;

R_x este H sau arii; și

R⁴ este alchil C^, cu catenă lineară sau ramificată și respectivul arii este fenil sau naftil, respectivul heterociclu este un sistem ciclic stabil cu 5 până la 7 atomi, mono sau biciclic sau sistem heterociclic stabil, cu 7 până la 10 atomi, biciclic, orice ciclu putând fi saturat sau nesaturat și care constă din atomi de carbon și din unul până la trei heteroatomi aleși din grupul constituit, din N, O și

S.

5. Procedeu, conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că baza tare este n-butillitiu, R³ este fenil și R¹ și R² împreună sunt:

Boc-N^

5) -S(O)_p-, în care p este O, 1 sau 2 sau

6. Intermediar pentru realizarea procedeului, definit în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că prezintă formula generală II:

(II)

RO 117019 Bl în care: stereocentrul a este, fie în configurație R, configurație S.fie în formă racemică;

R¹ și R² sunt aleși independent, de fiecare dată, din grupa formata din:

6)-O-,

V

R³ este ales din grupa formată din:

7. Intermediar, conform revendicării 6, caracterizat prin aceea ca stereocentrul a are configurație S; R⁴ este terț-butil și R¹ și R² sunt uniți împreună cu formarea unei structuri ciclice aleasă din grupul constituit din:

7) heterociclu, 8) -W-aril sau 9) -W-CO-aril, în care, W este definit mai sus sau R¹ și R² pot fi uniți între ei cu atomul de azot, la care este atașat R¹ și cu atomul de carbon, de care este atașat R^s pentru a forma un sistem ciclic saturat, monociclic sau biciclic, cu 3 până la 10 atomi, care constă din atomul de azot, de care este atașat R¹, din 1 până la 8 atomi de carbon și unul sau mai mulți heteroatomi, nesubstituit sau substituit cu una sau mai multe grupe:

8. Intermediar, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea ca prezintă formula:

Boc-N^

CONH-t-Bu