CZ266396A3

CZ266396A3 - Regioselektivní způsob výroby cis-l-amino-2-indanolu

Info

Publication number: CZ266396A3
Application number: CZ962663A
Authority: CZ
Inventors: Thomas R. Verhoeven; Edward R. Roberts; Chris H. Senanayake; Kenneth M. Ryan
Original assignee: Merck & Co., Inc.
Priority date: 1994-03-11
Filing date: 1995-03-07
Publication date: 1998-04-15
Also published as: MX9604007A; AU1982495A; CN1083425C; KR100344478B1; FI963562A0; KR970701688A; WO1995024375A1; BR9507035A; EP0749411A1; FI963562A; TW426654B; HU9602477D0; JPH09510207A; US5420353A; AU681499B2; CN1147243A; NZ282641A; SK115096A3; HUT75689A; CA2185005A1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká regioselektivního způsobu výroby cis-l-amino-2-indanolu nebo směsi enanciomeru při zachování stereochemické integrity vazby mezi atomem uhlíku a atomem kyslíku na uhlíkovém atomu v poloze 2 výchozí látky.

Dosavadní stav techniky

Vynález se zabývá meziprodukty pro syntézu sloučenin, které mohou způsobit inhibici proteázy, pro niž je kódem virus lidské imunodeficience HIV, zvláště jde o některé oligopeptidové analogy, například o sloučeninu J. Tyto látky jsou použitelné pro prevenci infekce HIV, léčení této infekce a také pro léčení výsledného syndromu získané imunodeficience AIDS. Sloučeniny jsou vhodné také pro inhibici reninu a dalších proteáz.

Virus lidské imunodeficience HIV je původcem komplexního onemocnění, při němž dochází k progresivní destrukci imunitního systému a k degeneraci centrálního .a periferního nervového systému. Virus byl dříve označován také LAV, HTLV-III nebo ARV. Společnou vlastností replikace retrovirů je rozsáhlé posttranslační zpracování prekurzorových polyproteinů proteázou, pro niž je kódem virus za vzniku úplných bílkovin viru, které jsou nezbytné pro konstrukci i funkci viru. Při inhibici tohoto postupu nemůže dojít k produkci normálního infekčního viru, jak bylo popsáno například v publikaci Kohl N. E. a další, Proč. Nati. Acad. Sci., 85, 4686, 1988. Tato publikace uvádí, že při geně^ tické inaktivaci proteázy, pro niž je kódem HIV, dochází k produkci nezralých, neinfekčních částic viru. Výsledky prokazují, že inhibice proteázy HIV by byla vhodným postupen při léčení AIDS a při prevenci nebo léčení infekce HIV.

Nukleotidová sekvence HIV obsahuje v jednom z otevřených ó-tecích rámců gen pol, jak je uvedeno v publikaci Rafcner L. a další, Nátuře, 313, 277, 1985. Homologie řetězce aminokyselin prokazuje, že sekvence genu pol je kódovým řetězcem pro reverzní transkriptázu, endonukleázu a proteázu HIV podle publikací Toh H. a další, EMBO J., 4, 1257, 1985, Power M. D. a další, Science, 231, 1567, 1986 a Pearl L. H. a další,· Nátuře, 329, 351, 1987. Konečné produkty, včetně některých oligopeptidových analogů, které je možno připravit způsobem podle vynálezu z nových meziproduktů, jsou inhibitory proteázy HIV a byly uvedeny v EP 541 168 z 12. května 1993 včetně sloučeniny J.

Sloučenina J a příbuzné látky se až dosud připravují postupem ve 12 stupních. Tento postup je rovněž uveden v EP 541 168. Vzhledem k tomu, že postup obsahuje velké množství stupňů je nákladný na čas a na práci a mimoto vyžaduje použití nákladných výchozích látek a celé řady nákladných reakčních činidel. Bylo by tedy žádoucí navrhnout postup, prováděný jen v několika stupních při použití levnějších reakčních činidel.

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že je možno uskutečnit regioselektivní postup pro získání cis-l-amino-2-indanolu, sloučeniny B, z epoxidového prekursoru. Stereochemická integrita vazby mezi atomem uhlíku a kyslíku na uhlíkovém atomu v poloze 2 výchozí látky přitom zůstává zachována, takže dochází v podstatě k úplné přeměně výchozí látky na výsledný produkt. Například z (1S,2R)-indenoxidu je možno připravit lS-amino-2R-indanol a z (IR,2S)-indenoxidu je možno připravit lR-aminu-2S-indanol. Směsi enanciomerů epoxidu dávají vznik v podstatě stejné směsi l-amino-2-indano3 lových enanciomeru. Takový postup je kratší, produktivnější a poskytuje vyšší výtěžky při menším nepříznivém ovlivně- I ní životního prostředí. j ?

Specificky jde o postup pro výrobu lS-aminu-2R-inda- j nolu (sloučenina B) z (1S,2R)-indenoxidu, sloučeniny A.

Postup spočívá v tom, že se na epoxid A působí silnou kyselinou a nitrilem, načež se směs hydrolyzuje vodou za vzniku požadované sloučeniny B. Postup se provádí v jediném stupni a není při něm zapotřebí izolovat žádný meziprodukt.

l-amino-2-indanol byl dříve získáván celou řadou stupňů. Postup spočíval v tom, že se indenoxid zpracovával vodným amoniakem za vzniku trans-l-amino-2-indanoiu, sloučeniny C. Tato látka se pak zpracovává acylhalogenidem, čímž se amin převede na amidový meziprodukt, sloučeninu D. Hydroxylová skupina této látky se aktivuje přeměnou na mesylát, sloučeninu E, která se pak cyklizuje, čímž vzniká oxazolin vzorce F. Oxazolin F, získaný uvedeným způsobem se čistí a pak se zpracovává za podobných podmínek jako svrchu, čímž dochází k jeho přeměně na požadovaný cis-l-amino-2-indanol.

NHCOR

OH

Podle výsledků dříve provedených pokusů se uvádí, ze z epoxidů je možno získat régioisomerní oxazoliny jen v malém výtěžku v případě, že se tyto látky zpracovávají působením silné kyseliny v nitrilu jako rozpouštědle, jak bylo popsáno v publikaci R. Bishop, Comprehensive Organic Synthesis, ed. B. M. Trošt a další, Pergamon Press, New York, 1991, sv. 6, str. 276 a R. Oda a další, Bull. Chem. Soc. Jpn., 35, 1219, 1962.

Podle literárních údajů vznikají ze steroidních epoxidů při jejich zpracování působením kyseliny a nitrilu transdiaxiální alfa-amidoalkoholy a nikoliv oxazoliny podle G. Bourgery a další, Tetrahedron, 28, 1377, 1972, a R. J. Ryan a další, Tetrahedron, 29, 3649, 1973.

Rovněž podle literárních údajů vzniká z methyl-trans-2-epoxystearátu jako výcledný produkt erythro-beta-aminoalkohol a nikoliv oxazolin podle E. N. Zvankova a R. P. Evstigneeva, Zh. Org. Khim., 10, 878, 1974.

Podle literárních údajů je tedy nutno předpokládat, že za podmínek, které tvoří způsob podle vynálezu nejenže by byly výtěžky příliš nízké, nýbrž by dokonce nebylo možno získat požadovaný produkt vzhledem k tomu, že by se tvořil produkt zcela odlišný.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří způsob, prováděný jen v několika stupních, y nichž není zapotřebí izolovat vznikající meziprodukty. Při provádění tohoto postupu se užívá menší množství organických rozpouštědel a současně je celkový výtěžek postupu vyšší než u známých postupů,; takže celý postup daleko méně zatěžuje životní prostředí.

Podstatu vynálezu tedy tvoří regioselektivní způsob výroby cis-l-amino-2-indanolu nebo směsi enanciomerů při zachování stereochemické integrity vazby mezi atomem uhlíku a atomem kyslíku na uhlíkovém atomu v poloze 2 výchozího indenoxidu, postup spočívá v tom, že se

a) připraví ekvivalentní množství indenoxidu, rozpuštěné v rozpouštědle a popřípadě pomocném rozpouštědle ze skupiny alkylnitrilů nebo arylnitrilů,

b) přidají se dva ekvivalenty kyseliny, která se volí ze silných protických kyselin nebo Lewisových kyselin nebo organických kyselin a teplota výsledné směsi se udržuje v rozmezí -70 až +30 °C po dobu 0,25 až 6,0 hodin, načež se

c) přidá přebytek vody k dosažení hydrolýzy a směs se míchá po dobu 0,5 až 8,0 hodin při teplotě 25 až 100 °C za vzniku odpovídajícího enanciomerů cis-1-amino-2-indanolu nebo směsi enanciomerů.

V průběhu způsobu podle vynálezu je možno výchozí indenoxid (sloučeninu A, která je znázorněna jako lS,2R-enanciomer) snadno syntetizovat různými postupy. Na výchozí indenoxid v jakékoliv směsi enanciomerů včetně racemických •w a opticky čistých forem se pak působí silnou protickou kyselinou, například kyselinou sírovou nebo H^SO^-SO^ nebo Lewisovou kyselinou, například fluoridem boritým nebo organickou kyselinou, například kyselinou p-toluensulfonovou, methansulfonovou, trifluoroctovou nebo trifluormethansulfonovou. Reakci je možno uskutečnit ve směsi rozpouštědel, popřípadě v přítomnosti pomocného rozpouštědla, vhodným rozpouštědlem je alkylnitril nebo arylnitril, například acetonitril, propionitril nebo benzonitril. Pomocným rozpouštědlem může být uhlovodík, jako hexan, heptan nebo toluen nebo halogenovaný uhlovodík, jako dichlormethan nebo chlorbenzen. Postup je možno provádět při teplotě v rozmezí -70 až +30 °C po dobu 0,25 až 5,0 hodin. Přítomnost vody v těchto stupních

a); a b) není nezbytná a v některých případech dochází v přítomnosti vody k nežádoucím výsledkům. Produktem stupně b) je oxazolin vzorce F (znázorněný v lS,2R-formě) ve výtěžku přibližně 50 až 85 %.

Přestože je to teoreticky možné, není zapotřebí izolovat vznikající meziprodukt, oxazolin vzorce F. S výhodou se postupuje tak, že se neizolovaný oxazolin vzorce F přímo zpracovává působením vody po dobu 0,5 až 8 hodin při teplotě v rozmezí 25 až 100 °C. Dojde k hydrolýze oxazolinu za vzniku lS-amino-2R-indanolu, sloučeniny B. Tento produkt je možno izolovat jako krystalickou volnou bázi, to znamená volný aminoindanol nebo ve formě soli, například s kyselinou vinnou přímo z reakčního prostředí po úpravě pH. Celkový výtěžek ze stupně a) až c) je 50 až 80 %.

V jednom z možných provedení regioselektivního způsobu podle vynálezu se (1S,2R)-indenoxid převádí na IS-amino-2R-indanol tak, že se

a) p-řipraví jeden ekvivalent (1S,2R)-indenoxidu v roztoku v rozpouštědle, popřípadě v přítomnosti pomocného rozpouštědla, přičemž rozpouštědlo se volí z alkylnitrilů nebo arylnitrilů,

b.J. přidají se dva ekvivalenty kyseliny ze skupiny silných protických kyselin nebo Lewisových kyselin nebo organických kyselin a teplota výsledné směsi se udržuje v rozmezí -70 až +30 °C po dobu 0,25 až 5,0 hodin,

c) přidá se přebytek vody k dosažení hydrolýzy a směs se míchá 0,5 až 8,0 hodin při teplotě 25 až 100 °C, čímž se získá lS-amino-2R-indanol, v podstatě prostý jiných enanciomerů.

V dalším možném provedení regioselektivního způsobu podle vynálezu je možno převést (IR,2S)-indenoxid na 1R-amino-2S-indanol tak, že se

a) připraví jeden ekvivalent (IR,2S)-indenoxidu v roztoku v acetonitrilu, popřípadě v přítomnosti pomocného rozpouštědla,

b) přidají se dva ekvivalenty kyseliny methansulfonové nebo H₂SO₄-SO₃ a teplota se udržuje v rozmezí -10 až 25 °C po dobu 30 minut až 2,5 hodin, načež se

c) přidá přebytek vody k uskutečnění hydrolýzy a směs se míchá 2 až 5 hodin při teplotě 45 až 100 °C za vzniku lR-amino-2S-indanolu,v podstatě prostého jiných enanciomerů.

Jako další možné provedení způsobu podle vynálezu je možno uvést regioselektivní způsob výroby lS-amino-2R-indanolu, který spočívá v tom, že se

a) připraví jeden ekvivalent (1S,2R)-indenoxidu v roztoku v acetonitrilu, popřípadě s pomocným rozpouštědlem,

b) přidají se dva ekvivalenty kyseliny methansulfonové nebo H^SC^-SO^ a směs se udržuje na teplotě -10 až 25°C po dobu 30 minut až 2,5 hodin, načež se

c) přidá přebytek vody k uskutečnění hydrolýzy a směs se míchá 2 až 5 hodin při teplotě 45 až 100 °C za vzniku lS-amino-2R-indanolu, v podstatě prostého dalších enanciomerů.

V dalším provedení se vynález týká regioselektivního způsobu výroby lR-amino-2S-indanolu, který spočívá v tom, že se

a) připraví jeden ekvivalen-t (IR,2S)-indenoxidu v roztoku v acetonitrilu, popřípadě s pomocným rozpouštědlem,

b) přidají se dva ekvivalenty kyseliny methansulfonové nebo HgSO^-SOg a směs se udržuje na teplotě -10 až 25 °C 30 minut až 2,5 hodin, načež se

c) přidá přebytek vody k uskutečnění hydrolýzy a směs se míchá 2 až 5 hodin při teplotě 45 až 100 °C za vzniku lR-amino-2S-indanolu, v podstatě prostého dalších enanciomerů.

Způsob podle vynálezu a získané meziprodukty je možno použít k výrobě sloučenin, které jsou inhibitory HIV-proteázy a které je možno podávat při prevenci nebo léčení infekce virem lidské imunodeficience HIV a k léčení pathologických stavů, které jsou důsledkem této infekce, jako AIDS. Léčení AIDS nebo prevence nebo léčení infekce HIV zahrnuje také léčení široké škály různých stadií této infekce, jako jsou AIDS, ARC, to znamená komplex, příbuzný AIDS, s vyvinutými příznaky i bez příznaků a skutečná nebo potenciální expozice viru HIV. Sloučeniny, které je možno získat při použití meziproduktů, vyrobených způsobem podle vynálezu je například možno použít při předpokládané expozici HIV v minulosti, například v případě krevní transfuze, po transplantaci orgánů, výměně tělních tekutin, po pokousání, náhodném poranění špičkou injekční jehly nebo po styku s krvi nemocného v průběhu chirurgického zákroku.

Inhibitory HlV-proteázy, které je možno připravit z meziproduktů, získaných způsobem podle vynálezu je možno využit také k vyhledávání dalších protivirových látek, například k izolaci mutant enzymů, s jejichž pomocí je pak možno nalézt účinnější protivirové látky. Mimoto je možno uvedené inhibitory využít k zjištění místa vazby jiných protivirových látek na proteázu HIV, například pomocí kompetitivní inhibice. Výsledné inhibitory proteázy HIV jsou tedy velmi cennými látkami.

Inhibitory proteázy HIV, které je možno získat z meziproduktů, vyrobených způsobem podle vynálezu byly popsány v EP 541 164. Tyto látky je možno nemocným podávat ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují farmaceutický nosič a účinné množství inhibitorů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí. V EP 541 164 jsou uvedeny také vhodné formy farmaceutických prostředků, způsoby podání, vhodné typy solí a odpovídající dávkování.

Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu mohou obsahovat středy asymetrie a mohou se tedy vyskytovat jako racemáty, racemické směsi a také jednotlivé diastereomery nebo enanciomery, všechny uvedené formy spadají do rozsahu vynálezu.

V případě, že se jakákoliv skupina, například arylová skupina vyskytuje v jakékoliv složce více než jednou, je její význam při každém dalším výskytu nezávislý na významu v jakémkoliv výskytu předchozím. Je možno použít také kombinace substituentů a/nebo různých funkčních skupin v případě, že se při využití takové kombinace získají stálé sloučeniny.

Pod pojmem alkyl se rozumí nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem a s uvedeným počtem uhlíkových atomů, není-li výslovně uvedeno jinak. Me = methyl, Et = ethyl, Pr = propyl, Bu = butyl a t-Bu = terč.butyl. Pod pojmem aryl se v průběhu přihlášky rozumí fenyl (Ph) nebo naftyl.

Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nemají sloužit k omezení nového způsobu, který je předmětem vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Přeměna indenoxidu na cis-l-amino-2-indanol

Použité materiály, jejich molekulová hmotnost a jejich hmotnostní i molární množství je uvedeno v následující tabulce :

materiály		mol	. hmot.	g nebo ml	mmol
indenoxid		132		1 ml	8,33
acetonitril		41		10 ml	244
voda '		18		2,15 ml	119,4
konc. H^SO^		98		0,92 ml	16,6
5 N hydroxid	draselný	57		3,0 ml	15
Dowex 50 x 4	(H+)	1,9	meq/ml	15 ml vlhké pryskyřice	28,5 meq
methanol		17		50 ml	50

K 1 ml, 8,33 mmol indenoxidu v roztoku v 10 ml acetonitrilu se přidá 0,15 ml, 8,33 mmol vody. Směs se zchladí na ledové lázni na teplotu 0 až 5 °C. Po kapkách se přidá kyselina sírová, přičemž teplota směsi se nechá stoupnout na 20 až 25 C. Čirý roztok se nechá stát ještě 30 minut.

Ke směsi se přidají 2 ml vody a roztok se zahřívá 30 minut. Jakmile je methyloxazolin úplně převeden na cis-aminoindenol, zchladí se reakční směs na teplotu místnosti.

Přidají se 3 ml, 15 mmol 5 N roztoku KOH. Toto množství odpovídá 90 % teoretického množství kyseliny sírové. Roztok zůstává kyselý při použití lakmusu. V případě, že se pH zvýší, dochází k reacylaci a ke snížení výtěžku aminoindanolu. Bílý pevný síran draselný se ze směsi odstraní filtrací.

Pak se přidá 15 ml pryskyřice Dowex, zvlhčené acetonitrilem a směs se promíchá. Po míchání směsi 15 minut se odebere vzorek pro kapalnou chromatografii v ředění 50x.

Jakmile dojde při kapalinové chromatografií k vymizení vrcholu pro aminoindanol, pryskyřice se odfiltruje, promyje se nejprve acetonitrilem a pak methanolem.

Pak se pryskyřice za vlhka zpracovává přidáním 50 ml 1 N roztoku amoniaku v methanolu a suspenze se míchá 30 minut při teplotě místnosti.

Pryskyřice se pak opět odfiltruje a roztok amoniaku v methanolu se uchová. Pak se přidá ještě 20 ml 1 N roztoku amoniaku v methanolu a pryskyřice se v něm znovu uvede do suspenze. Po opětném odfiltrování pryskyřice se roztoky aminoindanolu v amoniakovém roztoku v methanolu spojí a odpaří k odstranění amoniaku. Analýzou je možno prokázat, že se ve výtěžku 81 % získá 1,0 g cis-l-amino-2-indanolu, který je možno dělit při použití kyseliny vinné.

Příklad 2

Příprava racemického indenoxidu

122 ml, 95% indenu se rozpustí ve směsi 812 ml methanolu a 348 ml acetonitrilu a roztok se zfiltruje. Filtrát se zředí 116 ml, 0,05 M roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného, pH se upraví na hodnotu 10,5 přidáním 1 M vodného roz toku hydroxidu sodného. 105 ml, 35% vodného peroxidu vodíku se zředí 53 ml vody a v průběhu 3 hodin se přidá ke svrchu uvedené směsi, přičemž teplota se udržuje na hodnotě 25 °C a pH na hodnotě 10,5 přidáváním celkem 120 ml 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného.

Po 6 hodinách se přidá ještě 26 ml, 1M vodného roztoku methahydrogensiřičitanu sodného, přičemž pH se udržuje na hodnotě 8,3 přidáním celkem 39 ml, 1M vodného roztoku hydroxidu sodného. Pak se přidá ještě 700 ml vody a směs se extrahuje nejprve 580 ml a pak ještě 300 ml methylenchloridu. Organické extrakty, obsahující 117 g indenoxidu se spojí.a odpaří na objem 600 ml.

Příklad 3

Příprava (1S,2R)-indenoxidu

Výchozí (1S,2R)-indenoxid je možno připravit způsobem, popsaným v publikaci D. J. 0 Donnell a další, J. Orga nic Chemistry, 43, 4540, 1978.

Příklad 4

Příprava cis-l-amino-2-indanolu

117 g indenoxidu, zředěného v celkovém objemu 600 ml methylenchloridu se zředí ještě 600 ml acetonitrilu a roztok se zchladí na -20 °C. Pak se přidá 114 ml kyseliny methansulfonové. Směs se zahřeje na 25 °C a nechá se 2 hodiny stát. Přidá se 600 ml vody a směs se 5 hodin zahřívá na teplotu 45 °C. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem a pak se odpaří na objem pevné látky přibližně 200 g/1. Roztok se upraví na pH 12,5 přidáním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného, pak se zchladí na 5 °C a zfiltruje, načež se suší ve vakuu, čímž se získá výsledný cis-l-amino-2-indanol.

Příklad 5

Příprava lS-amino-2R-indanolu

250. g, 0,185 mol (1S,2R)-indenoxidu s ee 85 % se rozpustí ve 300 ml chlorbenzenu a 1200 ml heptanů a výsledný roztok se pomalu přidá k roztoku 250 ml, 0,375 mol kyseliny methansulfonové v 1250 ml acetonitrilu při teplotě nižší než -10 °C. Pak se reakční směs zahřeje na 22 °C a nechá se 1 hodinu stát. Ke směsi se přidá voda a směs se koncentruje destilací do dosažení vnitřní teploty směsi 100 °C. Na této teplotě se směs udržuje 2 až 3 hodiny a pak se žehla dí na teplotu místnosti. Přidá se 1000 ml chlorbenzenu, směs se promíchá a organická fáze se oddělí. Zbývající vodná fáze, která ve výtěžku 50 % obsahuje 165 g, lS-amino-2R-indanolu s ee 85 % se upraví na pH 12 přidáním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného, produkt se oddělí filtrací a usuší ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se získá 160 g lS-amino-2R-indanolu s enanciomerní čistotou ee 85 %.

Příklad 6

Příprava lS-amino-2R-indanolu

250 g, 0,185 mol (1S,2R)-indenoxidu s ee 85 % se rozpustí ve směsi 300 ml chlorbenzenu a 1200 ml heptanů a roztok se pomalu přidá ke 184 ml roztoku dýmavé kyseliny sírové s obsahem 21 % S0^ v 1250 ml acetonitrilu při teplotě nižší než -10 °C. Reakční směs se zahřeje na 22 °C a nechá se 1 hodinu stát. Pak se ke směsi přidá voda a směs se zahustí destilací až do dosažení vnitřní teploty směsi 100 °C. Pak se reakční směs zahřívá na 100 °C ještě 2 až 3 hodiny, načež se zchladí na teplotu místnosti. Přidá se 1000 ml chlorbenzenu, směs se promíchá a organická fáze se oddělí. Zbývající vodná fáze, která ve výtěžku 74 % obsahuje 205 g lS-amino-2R-indanolu s ee 85 % se zředí stejným objemem acetonitrilu. Hodnota pH se upraví na 12,5 přidáním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a organická fáze se oddělí. Zbývající vodná fáze se extrahuje acetonitrilem. Acetonitrilové extrakty se spojí a odpaří ve vakuu, čímž se získá 205 g lS-amino-2R-indanolu o ee 85 %.

Je možno postupovat také tak, že se zbývající vodná fáze, která ve výtěžku 74 % obsahuje 205 g lS-amino-2R-indanolu s ee 85 % zředí stejným objemem butanolu a pH se upraví na 12,5 přidáním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a organická fáze se oddělí. Pak se organická fáze promyje chlorbenzenem, přidá se kyselina L-vinná a voda se oddestiluje, čímž dojde ke krystalizací soli kyseliny vinné s aminoindanolem.

Příklad 7

Použití benzonitrilu jako rozpouštědla g indenoxidu se rozpustí v 50 ml benzonitrilu při teplotě 25 °C a přidá se 2,25 ml 98% kyseliny sírové. Směs se zředí 50 ml 5 M vodného roztoku hydroxidu sodného a pak se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se odpaří ve vakuu, čímž se získá 5,03 g oxazolinu.

Příklad 8

Rozdělení cis-l-amino-2-indanolu

100 g cis-l-amino-2-indanolu se rozpustí v 1500 ml methanolu a přidá se roztok 110 g kyseliny L-vinné v 1500 ml methanolu. Směs se zahřeje na 60 °C a pak zchladí na 20 °C, zfiltruje a suší ve vakuu, čímž se získá 88 g soli kyseliny vinné s lS-amino-2R-indanolem jako solvát s methanolem.

Příklad 9

Příprava lS-amino-2R-indanolu

8& g soli lS-amino-2R-indanolu s kyselinou L-vinnou jako solvát s methanolem se rozpustí ve 180 ml vody a roztok se zahřeje na 55 až 60 °C. Pak se roztok vyčeří filtrací a pH se upraví na 12,5 přidáním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se v průběhu 2 hodin zchladí na teplotu 0 až 5 °C , pak se při této teplotě nechá 1 hodinu stát, pak se zfiltruje, promyje chladnou vodou a suší ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se získá 37 g lS-amino-2R-indanolu s čistotou 99 % a ee 100 %.

Příklad 10

Příprava amidu vzorce 1

Roztok 884 g, 5,93 mol (-)-cis-l-aminoindan-2-olu v 17,8 litrů bezvodého THF (KF = 55 mg/ml, KF = Karl Fischerova titrace na vodu) a 868 ml, 6,22 mol triethylaminu v nádobě s okrouhlým dnem s objemem 50 litrů, opatřené termočlánkem, mechanickým míchadlem, přívodem pro dusík a probublávacím zařízením se zchladí na 15 °C. Pak se v průběhu 75 minut přidá 1000 g, 5,93 mol 3-fenylpropionylchloridu, přičemž teplota směsi se udržuje na 14 až 24 °C lázní z vody a ledové drti. Po skončeném přidávání se směs nechá stát ještě 30 minut při teplotě 18 až 20 °C a pomocí HPLC se zkontroluje vymizení (-)-cis-l-aminoindan-2-olu.

Průběh reakce se sleduje vysokotlakou kapalinovou chro matografií při použití sloupce Dupont C8-RX s délkou 25 cm, jako eluční činidlo se užije směs acetonitrilu a 10 mM (KH^PO^/K^HPOv poměru 60 : 40, průtok 1 ml/min, vstřikovaný objem 20 ml, detekce při 200 nm, vzorek se užije v ředění 500x. Přibližná doba retence je doba retence (min) sloučenina

6,3 c is-aminoindanol

K reakční směsi se přidá 241 g, 0,96 mol, 0,16 ekvivalentů pyridinium-p-toluensulfonátu a směs se 10 minut míchá, pH směsi po zředění vzorku s objemem 1 ml stejným objemem vody je 4,3 až 4,6. Pak se přidá 1,27 1, 13,24 mol,

2,2 ekvivalentu 2-methoxypropenu a reakční směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu 38 až 40 °C. Pak se reakční směs žehla dí na 20 °C a dělí se mezi 12 litrů ethylacetátu a 10 litrů 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se promíchá a vrstvy se oddělí. Ethylacetátový extrakt se promyje 10 litry 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 4 litry vody. Ethylacetátový extrakt se vysuší destilací za atmosférického tlaku a rozpouštědlo se nahradí cyklohexanem, celkový objem přibližně 30 litrů. Na konci destilace se směs zahustí na 20 % objemových ethylacetátového extrakčního objemu a horký cyklohexanový roztok se nechá pomalu chladnout na teplotu 25 °C ke krystalizaci produktu.

Výsledná suspenze se dále zchladí na 10 °C a nechá se 1 ho dinu stát. Produkt se oddělí filtrací a vlhký filtrační ko láč se promyje 2 x 800 ml cyklohexanu s teplotou 10 °C. Vlhký filtrační koláč se pak suší při teplotě 40 °C a tlaku 2,6 kPa, čímž se ve výtěžku 86,4 % získá 1,65 kg aceto nidu vzorce 1, plocha pod křivkou při HPLC je 98 %.

¹H-NMR (300,13 MHz, CDC1₃, (m, 9H), 5,03 (d, J = 4,4, 3,06 (br. s, 2H), 2,97 (m, hlavní rotamer): 7,36 - 7,14 1H), 4,66 (m, 1H), 3,15 (m, 2H) 2H), 1,62 (s, 3H), 1,37 (s, 3H) ¹³C NMR (75,5 MHz, CDCl_q, hlavní rotamer) Γ 168,8, 140,9,

140,8, 140,6, 128,6, 128,5, 128,4, 127,1, 126,3, 125,8, 124,1, 96,5, 78,6, 65,9, 38,4, 36,2, 31,9, 26,5, 24,1.

Analýza pro ^C21^H23^N°2 vypočteno C 78,47, H 7,21, N4,36 % nalezeno C 78,65, H 7,24, N 4,40 %.

Příklad 11

Příprava epoxidu vzorce 3 při použití tosylátu

Roztok 1000 g, 3,11 mol acetonidu vzorce 1 a 853 g, 3,74 mol, 1,2 ekvivalentu 2(S)-glycidyltosylátu vzorce 2 v 15,6 litrech THF (KF = 22 mg/ml) v nádobě s okrouhlým dnem s objemem 50 litrů se čtyřmi hrdly, opatřené termo19 článkem, mechanickým míchadlem, přidávací nálevkou a přívodem pro dusík se zbavuje plynu trojím propláchnutím dusíkem za podtlaku a pak se zchladí na -56 °C. Pak se v průběhu 2 hodin přidá 2,6 litrů, 1,38 M, 1,15 ekvivalentu lithiumhexamethyldisilazidu, LiN/(CH^)gSi/₂, přičemž vnitřní teplota směsi se udržuje v rozmezí -50 až -45 °C. Pak se reakční směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě -45 až -40 °C, načež se nechá v průběhu 1 hodiny zteplat na -25 °C. Pak se směs míchá ještě další 4 hodiny při teplotě -25 až -22 °C nebo tak dlouho, až obsah výchozího acetonidu je pouze 3,0 % plochy pod křivkou.

Průběh reakce se sleduje pomocí HPLC při použití sloup ce Zorbax Silica s rozměry 25 cm x 4,6 mm a při použití 20% ethylacetátu v hexanu, průtok 2,0 ml/min, vstřikovaný objem 20 ml, detekce při 254 nm, vzorek se užije v ředění 100x. Doby retence jsou následující:

doba retence (min)	sloučenina
5,5	amid 1
6,5	glycidyltosylát 2
13,5	epoxid 3

K reakční směsi se přidá 6,7 litrů deionizované vody při teplotě -15 °C a pak se směs dělí mezi tuto vodu a 10 litrů ethylacetátu. Směs se promíchá a vrstvy se oddělí. Ethylacetátový extrakt se promyje směsí 5 litrů 1% vodného hydrogenuhličitanu sodného a 0,5 litrů nasyceného chloridu sodného. 28,3 litru ethylacetátového extraktu se odpaří ve vakuu destilací při 2,8 kPa a přidá se další ethylacetát k výměně rozpouštědla za ethylacetát, konečný objem je 11,7 litrů směsi. Ethylacetátový koncentrát se zpracovává tak, že se rozpouštědlo nahradí methanolem za účelem krystalizace produktu a roztok se zahustí na konečný objem 3,2 litru. Zbývající ethylacetát se odstraní přidáním 10 litrů methanolu a odebráním 10 litrů destilátu. Výsledná suspenze.se ještě 1 hodinu míchá při teplotě 22 °C, pak se zchladí na 5 °C a nechá se půl hodiny stát. Produkt se oddělí filtrací a vlhký filtrační koláč se promyje 2 x 250ml chladného methanolu. Promytý filtrační koláč se suší ve vakuu při tlaku 2, 6 kPa při teplotě 25 °C, čímž se ve výtěžku 61,2 % získá 727 g epoxidu vzorce 3, plocha pod křivkou při HPLC pro hlavní rotamer epoxidu je 98,7 %.

¹³C-NMR (300MHz, CDC1₃): 171,1, 140,6, 140,5, 139,6, 129,6, 128,8, 128,2, 127,2, 126,8, 125,6, 124,1, 96,8, 79,2, 65,8, 50,0, 48,0, 44,8, 39,2, 37,4, 36,2, 26,6, 24,1.

Příklad 12

Příprava produktu vzorce 6

Suspenze. 1950 g, 6,83 mol 2-(S)-terč.butylkarboxamid_4_N-Boc-piperazinu vzorce 4 s ee vyšším než 99,5 % a 2456g, 6,51 mol epoxidu vzorce 3 ve formě směsi 4S/R-epoxidů v poměru 97,5 : 2,5 v 18,6 litrech 2-propanolu se zahřívá v nádobě s okrouhlým dnem s objemem 72 litrů se čtyřmi hrdly, opatřené mechanickým míchadlem, zpětným chladičem, parní lázní, teploměrem s teflonovým povlakem a přívodem pro dusík na teplotu varu pod zpětným chladičem, vnitřní teplota směsi byia 84 až 85 °C. Po 40 minutách se vytvořil homogenní roztok. Směs pak byla zahřívána ještě 28 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem.

V průběhu zahřívání na teplotu varu je vnitřní teplota směsi 84 až 85 °C. Průběh reakce se sleduje pomocí HPLC při použití sloupce Dupont C8-RX s výškou 25 cm, jako eluční činidlo se užije směs acetonitrilu a 10 mM směsi hydrogenfosforečnanu a dihydrogenfosforečnanu draselného v poměru 60 : 40 , průtok 1,0 ml/min, detekce při 220 nm, objem vzorku 2 mikrolitry, vzorek se zředí acetonitrilem na objem 1 ml. Dále jsou uvedeny přibližné doby retence.

Doba retence min sloučenina

4.8

8.9 15,2 piperazin 4 epoxid 3 reakční produkt 5

Po 28 hodinách jsou při analýze pomocí HPLC plochy pro epoxid vzorce 3 celkem 1,5 % a pro reakční produkt 5 91 až 93 % plochy pod křivkou. Pak se směs zchladí na 0 až 5 °C a přidá se 20,9 litrů 6 N HCl, přičemž teplota směsi se udržuje pod 15 °C. Po ukončení reakce se směs zahřeje na 22 °C. Při této teplotě je možno pozorovat vývoj plynu, kterým je isobutylen. Směs se pak nechá stát ještě 6 hodin při teplotě 20 až 22 °C.

Průběh reakce se sleduje pomocí HPLC stejně jako svrchu. Dále jsou uvedeny přibližné doby retence.

Doba retence (min) sloučenina

7,0 cis-aminoindanol

11,9 konečný výsledný produkt 6

15,1 reakční produkt 5

Směs se pak zchladí na 0 °C a pomalu se přidá 7,5 1 50% NaOH k úpravě pH směsi na hodnotu 11,6, přičemž teplota se v průběhu přidávání udržuje pod 25 °C. Pak se směs dělí mezi 40 1 ethylacetátu a 3 1 vody. Směs se promíchá a vrstvy se oddělí. 60 1 organické fáze se odpaří za sníženého tlaku 4 kPa a rozpouštědlo se nahradí DMF a odpaří na konečný objem 10,5 litrů (KF = 1,8 mg/ml). Pomocí HPLC je možno prokázat, že výtěžek konečného výsledného produktu vzorce 6 v ethylacetátu je 86,5 %. Tento produkt v DMF se přímo užije v následujícím stupni bez předchozího čištění. Dále bude uvedena analýza pro tento produkt.

¹³C-NMR (75,4 MHz, CDC1₃): 175,2, 170,5, 140,8, 140,5, 139,9, 129,1, 128,5, 127,9, 126,8, 126,5, 125,2, 124,2, 73,0, 66,0,

64.8, 62,2, 57,5, 49,5, 47,9, 46,4, 45,3, 39,6, 39,3, 38,2,

28.9.

Příklad 13

Příprava monohydrátu sloučenin J

Roztok sloučeniny 6 z předchozího stupně v 10,5 1 DMF (KF = 10 mg/ml) se smísí s 8 1 DMF, předem vysušeného pomocí molekulového síta (KF je nižší než 30 mg/ml) a směs se zahřívá na parní lázni při tlaku 4 kPa k oddestilování zbytku vody a/nebo jakéhokoliv zbytku isopropanolu nebo ethylacetátu. Konečný objem koncentrátu byl 13,5 1 (KF = = 1,8 mg/ml). K roztoku se přidá 2,86 1, 20,51 mol triethylaminu při teplotě 26 °C a pak ještě 1287 g, 7,84 mol 96% 3-pikolylchloridhydrochloridu. Výsledná suspenze se zahřívá na teplotu 68 °C.

Průběh reakce se sleduje pomocí HPLC za týchž podmínek jako v předchozím stupni. Dále jsou uvedeny přibližné doby retence.

Doba retence (min)

2.7

4,2

4.8

9,1

Sloučenina

DMF

3-pikolylchlorid sloučenina J produkt 6

Směs se nechá stát při teplotě 68 °C tak dlouho, až plocha pod křivkou pro produkt vzorce 6 při analýze pomocí HPLC je menší než 0,3 %.

Pak se směs míchá ještě 4 hodiny při teplotě 68 °C, načež se zchladí na 25 °C a pak se dělí mezi 80 1 ethylacetátu a směs 24 1 nasyceného vo-dného hydrogenuhličitanu sodného a 14 1 destilované vody. Směs se míchá při teplotě 55 °C a vrstvy se oddělí. Ethylacetátová vrstva se třikrát promyje 20 1 vody při teplotě 55 °C. Promytá ethylacetátová vrstva se odpaří za atmosférického tlaku až na konečný objem 30 1.

Na konci tohoto zahuštění se přidá 560 ml vody k horkému roztoku, směs se zchladí na 55 °C a jako očkovací materiál se přidá malé množství monohydrátu sloučeniny J. Pak se směs zchladí až na 40 °C a zfiltruje, čímž se produkt oddělí. Oddělený produkt se promyje 2x31 ethylacetátu a pak se vysuší při teplotě 25 °C pomocí vodní vývěvy, čímž se ve výtěžku 70,7 % získá 2905 g sloučeniny J ve formě monohydrátu jako bílá pevná látka.

Příklad 14

Pyrazin-2-terč butylkarboxamid vzorce 9

M

N

CONHt-Bu

2-pyrazinkarboxylová kyselina	8	3,35	kg, 27 mol
oxalylchlorid		3,46	kg, 27,2 mol
terč.butylamin (KF=460/Ug/ml)		9,36	1, 89 mol
ethylacetát (KF=56/Ug/ml)		27 1
DMF ' ·		120 ml
1-propanol		30 1
Karboxylová kyselina vzí	orce	8 se uved	le do suspenze
ve 27 1 ethylacetátu a 120 ml	DMF	v nádobě	s objemem 72 1

se třemi hrdly, opatřené mechanickým míchadlem pod dusíkem a suspenze se zchladí na 2 °C. Přidá se oxalylchlorid, přičemž teplota se udržuje v rozmezí 5 až 8 °C.

V průběhu 5 hodin je přidávání ukončeno. V průběhu exothermního přidávání se vyvíjí oxid uhelnatý a oxid uhličitý. Vytvořený chlorovodík zůstává převážně v roztoku. Vytvoří se malé množství sraženiny, jde pravděpodobně o chlorid pyrazinové kyseliny. Tvorba chloridu kyseliny byla sledována smísením bezvodého vzorku reakčni směsi s terc.butyl aminem. Po ukončení reakce bylo přítomno pouze méně než 0,7 % kyseliny vzorce 8.

Zkouška na úplnost tvorby chloridu kyseliny je důležitá vzhledem k tomu, že v případě neúplné reakce dochází ke tvorbě bis-terc.butyloxamidu jako nečistoty.

Průběh reakce je možno sledovat pomocí HPLC na sloupci Dupont Zorbax RX-C8 s výškou 25 cm při průtoku 1 ml/min a při detekci při 250 nm, užije se lineární gradient 98 % 0,1% vodné kyseliny fosforečné a 2 % methylkyanidu až 50 % vodné kyseliny fosforečné a 50 % methylkyanidu v průběhu 30 minut. Doba retence je pro kyselinu vzorce 8 10,7 minut a pro amid vzorce 9 je 28,1 minuta.

Reakční směs se nechá 1 hodinu stát při teplotě 5 °C. 1

Výsledná suspenze se zchladí na teplotu 0 °C a přidává se 1 terč.butylamin takovou rychlostí, aby vnitřní teplota směsi j byla udržována na hodnotě nižší než 20 °C. j

Přidání trvá 6 hodin vzhledem k tomu, že reakce je velmi exothermní. Malé množství vytvořeného terč.butylamoniumhydrochloridu se z reakční směsi vyloučí jako vločkovitá pevná látka.

Směs se nechá ještě 30 minut stát při teplotě 18 °C.

Vytvořená amonná sůl se odfiltruje. Filtrační koláč se promyje 12 1 ethylacetátu. Organické fáze se spojí a pak se promyjí 613% hydrogenuhličitanu sodného a 2 x 2 1 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se pak smísí se 200 g aktivního uhlí Darco G60, zfiltruje se přes Solka Flok a filtrační koláč se promyje 4 1 ethylacetátu.

Působením aktivního uhlí dojde k účinnému odstranění purpurového zabarvení produktu.

Ethylacetátový roztok sloučeniny vzorce 9 se odpaří při tlaku 1 kPa na 25 % původního objemu. Přidá se 30 1 1-propanolu a v destilaci se pokračuje až do dosažení konečného objemu 20 1.

V tomto okamžiku je při ¹H-NMR množství ethylacetátu již pod hranicí možné detekce, to znamená nižší než 1 %.

Vnitřní teplota směsi při výměně rozpouštědel je nižší než 30 °C. Roztok produktu vzorce 3 ve směsi 1-propanolu a ethylacetátu je stálý při teplotě varu za atmosférického tlaku po dobu několik dnů.

Odpařením podílu výsledného roztoku se získá špinavé bílá pevná látka s teplotou tání 87 až 88 °C.

¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃, ppm): 161,8, 146,8, 145,0,. 143,8, 142,1, ,51,0, 28,5.

Příklad 15

Příprava racemického

2-terč.butylkarboxamidpiperazinu

H₂/Pd(OH)₂

CONHt-Bu

N CONHt-Bu H •10

Materiály

2,4 kg, 13,4 mol piperazin-2-terč.butylkarboxamidu vzorce 9 ve 12 1 1-propanolu, 16 % hmotnostních 20% -hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí, 144 g vody.

Roztok pyrazin-2-terc.butylkarboxamidu vzorce 9 v 1-propanolu se uloží do autoklávu s objemem 20 1. Přidá se katalyzátor a směs se hydrogenuje při teplotě 65 °C a tlaku vodíku 0,3 MPa.

Po 24 hodinách dojde v reakční směsi k příjmu teoretického množství vodíku a plynovou chromatografií je možno prokázat množství sloučeniny vzorce 9 nižší než 1 %. Směs se zchladí, propláchne se dusíkem a katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu Solka Flok a pak se promyje 2 1 teplého 1-propanolu.

Bylo prokázáno, že použití teplého 1-propanolu k promytí filtračního koláče zlepčí filtraci a sníží ztráty produktu ve filtračním koláči.

Reakci je možno sledovat plynovou chromatografií při použití 30 m sloupce Megabore při teplotě 100 až 160 °C při zvyšování teploty o 10 °C/min, 5 minutách při této tep lotě a pak při zvyšování rychlostí 10 °C/min až na teplotu 250 °C’. .Doba retence je 7,0 minut pro sloučeninu vzorce 9 a 9,4 minut pro produkt vzorce 10. Reakci je rovněž možno sledovat pomocí TLC při použití směsi ethylacetátu a metha nolu 50 : 50 jako rozpouštědla a ninhydrinu jako detekčního činidla.

Odpařením podílu reakční směsi je možno prokázat, že celkový výtěžek amidace a hydrogenace je 88 % a koncentrace produktu vzorce 10 je 133 g/1.

Odpařením podílu směsi se získá produkt vzorce 10 ja ko bílá pevná látka s teplotou tání 150 až 151 °C.

¹³C-NMR (75 MHz, D₂0, ppm): 173,5, 59,8, 52,0, 48,7, 45,0, 44,8, 28,7.

Příklad 16

Sůl produktu vzorce 11 se 2 molekulami kyseliny (S)-kafro sulfonové (-t-)-CSA

CONHt-Su

'2H-CSA

CQNHt-8u

Materiály

Racemický 2-terc.butylkarboxamid-

piperazin vzorce 10	4,10	kg,	22,12 mol
1-propariol jako rozpouštědlo	25,5	kg
kyselina (S)-(+)-10-kafrosulfonová	10,0	kg,	43,2 mol
1-propanol	12 1
acetonitril	39 1
voda	2,4	1.

Roztok aminu vzorce 10 v 1-propanolu se vloží do nádoby s obsahem 100 1 s připojeným koncentračním zařízením. Roztok se pak zahustí při tlaku 1 kPa a teplotě nižší než 21 °C až na objem přibližně 12 1.

Dojde k vysrážení produktu z roztoku, produkt se pak rozpustí po zahřátí na 50 °C.

Analýzou homogenního podílu směsi je možno prokázat, že obsah sloučeniny vzorce 10 byl 341 g/l. Koncentrace produktu se stanoví pomocí HPLC při použití sloupce Dupont Zorbax RXC8, při průtoku 1,5 ml/min a detekci při 210 nm, k eluci se užije isokratická směs 98 : 2, methylkyanid a 0,1% kyselina fosforečná, retence produktu 10 je 2,5 min.

Přidá se 39 1 acetonitrilu a 2,4 1 vody, čímž se získá čirý světle hnědý roztok.

Obsah vody se stanoví titrací KF, podíl methylkyanidu a 1-propanolu při integraci pomocí ¹H-NMR prokazuje, že podíl methylkyanidu, 1-propanolu a vody je 26 : 8 : 1,6. Obsah produktu v roztoku je 72,2 g/l.

Kyselina (S)-10-kafrosulfonová se přidá v průběhu 30 minut po čtyřech podílech při teplotě 20 °C. Po skončeném přidávání stoupne teplota reakční směsi na 40 °C. Po několika minutách se vytvoří masivní bílá sraženina. Bílá suspenze še. zahřívá na 76 °C k rozpuštění pevného podílu a světle hnědý roztok se pak v průběhu 8 hodin nechá zchladnout až na teplotu 21 °C.

Produkt se počne srážet při teplotě 62 °C. Produkt se pak ihned zfiltruje při teplotě 21 °C bez stání reakční směsi a filtrační koláč se promyje 5 1 směsi methylkyanidu, 1-propanolu a vody v poměru 26 : 8 : 1,6. Pak se produkt suší při teplotě 35 °C ve vakuu pod dusíkem, čímž se ve výtěžku 39 % získá 5,6 kg produktu vzorce 11 ve formě bílé krystalické pevné látky s teplotou tání 288 až 290 °C za rozkladu.

oc n /alfa/p = 18,8 (c = 0,37, voda).

¹³C-NMR (75 MHz, D₂0, ppm): 222,0, 164,0, 59,3, 54,9, 53,3, 49,0, 48,1, 43,6, 43,5, 43,1, 40,6, 40,4, 28,5, 27,2, 25,4, 19,9, 19,8.

Čistota ee materiálu byla 95 % při provádění chirální HPLC následujícím způsobem. Podíl 33 mg sloučeniny vzorce 11 se uvede do suspenze ve 4 ml ethanolu a 1 ml triethyl aminu. Přidá se 11 mg Boc₂0 a reakční směs se nechá 1 hodinu stát. Rozpouštědlo se úplně odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí v přibližně 1 ml ethylacetátu a zfiltruje přes Pasteurovu pipetu s náplní oxidu křemičitého při použití ethylacetátu jako rozpouštědla. Odpařené frakce produktu se znovu rozpustí v množství 1 mg/ml v hexanech. Enanciomery se oddělí na sloupci Daicel Chiracell AS při použití smě si hexanu a IPA 97 : 3, ryvhlost průtoku 1 ml/min, detekce při 228 nm. Doba retence pro S-antipod je 7,4 min a pro R-antipod je 9,7 minut.

Příklad 17

Příprava (S)-2-terc.butylkarboxamid-4-terc.butoxykarbonylpiperazinu vzorce 4 ze solí vzorce 11

H ,N \ ’2(+)-CSA

N^CONHt-Su

H (Boc)₂0

butylkarboxamidmolekulami 95 %ee

Materiály

Sůl (S)-2-terc. piperazinu s 2 -CSA vzorce 11, di-terc.butyldikarbonát triethylamin EtOH přesně 200 proof ethylacetát

5,54	kg,	8,53	mol
1,86	kg,	8,53	mol
5,95	1,	42,6	mol
55 1
2 1

K soli (S)-CSA vzorce 11 v nádobě s objemem 100 1 se třemi hrdly s přidávací nálevkou se pod dusíkem přidá ethanol a pak triethylamin při teplotě 25 °C. Po přidání triethylaminu se pevný podíl snadno rozpustí. Boc₂0 se rozpustí v ethylacetátu a uloží do přidávací nálevky. Pak se roztok Boc^O v ethylacetátu přidává takovou rychlostí, aby tep lota směsi zůstala pod 25 °C. Přidávání trvá 3 hodiny. Po skončeném přidávání roztoku se reakční směs nechá ještě 1 hodinu stát.

Průběh reakce je možno sledovat pomocí HPLC při použití sloupce Dupont Zorbax RXC8 s délkou 25 cm, průtok 1 ml/min, detekce při 228 nm, k eluci se užije isokratická směs methylkyanidu a 0,1 M dihydrogenfosforečnanu draselného 50 : 50 po úpravě pH přidáním NaOH na hodnotu 6,8. Doba retence sloučeniny vzorce 4 je 7,2 minut. Chirální zkouška • se provádí při použití téhož systému jako v předchozím stupni. Průběh reakce je také možno sledovat pomocí TLC při po• užití 100% ethylacetátu jako rozpouštědla, Rf = 0,7.

Roztok se pak zahustí na přibližně 10 1 při vnitřní teplotě nižší než 20 °C po vsázkách v koncentračním zařízení při podtlaku 1 kPa. Výměna rozpouštědla se dovrší tak, že se směs pomalu vlije do 20 1 ethylacetátu a pak se znovu odpaří na objem přibližně 10 1. Pak se reakční směs promyje v extrakčním zařízení 60 1 ethylacetátu. Organická fáze se promyje 16 1 5% vodného roztoku uhličitanu sodného, 2 x 10 1 deionizované vody a 2 x 6 1 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Vodné fáze se spojí a zpětně se extrahují 20 1 ethylacetátu a organická fáze se pak promyje 2x31 vody a 2 x 4 1 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Ethylacetátové extrakty se spojí, načež se zahustí při podtlaku 1 kPa a vnitřní teplotě nižší než 20 °C v koncentračním zařízení s objemem 100 1 na objem přibližně 8 1. Výměna rozpouštědla za cyklohexan se uskuteční tak, že se směs vli• je do přibližně 20 1 cyklohexanu a pak se směs znovu odpaří na objem přibližně 8 1. Ke vzniklé suspenzi se přidá 5 1 • cyklohexanu a 280 ml ethylacetátu a směs se vaří pod zpětným chladičem, čímž veškerý pevný podíl přejde do roztoku. Roztok se zchladí a při teplotě 58 °C se přidá 10 g očkovacího materiálu. Pak se suspenze v průběhu 4 hodin zchladí až na teplotu 22 °C, při této teplotě se nechá 1 hodinu stát a pak se produkt odfiltruje. Filtrační koláč se promyje 1,8 1 cyklohexanu a suší ve vakuu při teplotě 35 °C pod dusíkem, čímž se ve výtěžku 77 % získá 1,87 kg produktu, plocha pod křivkou při HPLC je větší než 99,9 %, R-isomer je pod hranicí detekce. Produkt č. 4 se získá jako špinavě bílá pevná látka s teplotou tání 107 °C.

/alfa/²⁵== 22,0° (c = 0,20, methanol), ¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃, ppm): 170,1, 154,5, 79,8, 58,7,

50,6, 46,6, 43,6, 43,4, 28,6, 28,3,

V průběhu úvodní části přihlášky byly vysvětleny principy vynálezu a následující příklady byly uvedeny pro ilustraci. Je však zřejmé, že vynález zahrnuje všechny běžné úpravy a modifikace postupů, takže rozsah vynálezu nemůže být na ilustrovaná provedení omezen.

zZastupuje:

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Regioselektivní způsob výroby cis-l-amino-2-indanolu ve formě jakéhokoliv enanciomeru nebo směsi enancioZU , _Λ meru pri zachovaní stereochemicke integrity vazby mezi atomem kyslíku a atomem uhlíku v poloze 2 výchozího indenoxi* du,vyznačující se tím, že se

a) připraví ekvivalentní množství indenoxidu, rozpuštěné v rozpouštědle a popřípadě pomocném rozpouštědle, rozpouštědlo se volí ze skupiny alkyinitrilů nebo arylnitrilů,

b) přidají se dva ekvivalenty kyseliny ze skupiny silných protických kyselin nebo Lewisových kyselin nebo organických kyselin a teplota směsi se udržuje v rozmezí -70 až +30 °C po dobu 0,25 až 6,0 hodin, načež se

c) přidá přebytek vody k dosažení hydrolýzy a směs se míchá po dobu 0,5 až 8,0 hodin při teplotě 25 až 100 °C za vzniku odpovídajícího enanciomeru cis-1-amino-2-indanolu nebo směsi enanciomerů.
2. Regioselektivní způsob, při němž se převádí (1S,2R)-indenoxid na lS-amino-2R-indanol, vyznaču* jícísetím,žese * a) připraví jeden ekvivalent (1S,2R)-indenoxidu v roztoku v rozpouštědle, popřípadě v přítomnosti pomocného rozpouštědla, přičemž rozpouštědlo se volí z alkyinitrilů nebo arylnitrilů,

b). přidají se dva ekvivalenty kyseliny ze skupiny silných protických kyselin nebo Lewisových kyselin nebo organických kyselin a teplota výsledné směsi se udržuje v rozmezí —70 až +30 po dobu 0,25 až 6,0 hodin,

c) přidá se přebytek vody k dosažení hydrolýzy a směs se míchá 0,5 až 8,0 hodin při teplotě 25 až 100 °C, čímž se získá lS-amino-2R-indanol, v podstatě prostý jiných enanciomerů.
3. Regioselektivní způsob, při němž se převádí (IR,

2S)-indenoxid na lR-amino-2S-indanol, vyznačuj Ιοί se tím, že se

a) připraví 1 ekvivalent (IR,2S)-indenoxidu v roztoku v rozpouštědle, popřípadě v přítomnosti pomocného rozpouštědla, přičemž rozpouštědlo se volí z alkylnitrilů nebo arylnitrilů,

b) přidají se 2 ekvivalenty kyseliny ze skupiny silných protických kyselin nebo Lewisových kyselin nebo organických kyselin a teplota výsledné směsi se udržuje v rozmezí -70 až +30 °C po dobu 0,25 až 6,0 hodin, načež se

c) přidá přebytek vody k dosažení hydrolýzy a směs se míchá při teplotě 25 až 100 °C po dobu 0,5 až 8,0 hodin, čímž se získá lR-amino-2S-ondanol, v podstatě prostý jiných enanciomerů.
4. Regioselektivní způsob pro přípravu lS-amino-2R-indanolu, vyznačující se tím, že se

a) připraví jeden ekvivalent (IS,2R)-indenoxidu v roztoku v acetonitrilu, popřípadě s pomocným rozpouštědlem,

b) přidají se dva ekvivalenty kyseliny methansulfonové nebo H₂S0₄-S0₃ a směs se udržuje na teplotě -10 až 25 °C po dobu 30 minut až 2,5 hodin, načež se

c) přidá přebytek vody k uskutečnění hydrolýzy a směs se míchá 2 až 5 hodin při teplotě 45 až 100 °C za vzniku lS-amino-2R-indanolu, v podstatě prostého dalších enanciomerů.
5. Regioselektivní způsob pro výrobu lR-amino-2S-indanolu, vyznačuj ící se tím, že se

a) připraví jeden ekvivalent (IR,2S)-indenoxidu v roztoku v'acetonitrilu, popřípadě s pomocným rozpouštědlem,

b) přidají se dva ekvivalenty kyseliny methansulfoncvé nebo H₂SO₄-SO₃ a směs se udržuje na teplotě -10 až 25 °C 30 minut až 2,5 hodin, načež se

c) přidá přebytek vody k uskutečnění hydrolýzy a směs se míchá 2 až 5 hodin při teplotě ^5 až 100 °C za vzniku lR-amino-2S-indanolu, v podstatě prostého dalších enanciomerů.