CN106478429B - 一种合成手性反式茚胺醇的方法 - Google Patents

一种合成手性反式茚胺醇的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成手性反式茚胺醇的方法。以茚为原料,采用钨酸钠/相转移催化剂/双氧水体系反应环氧化,接着再与苄胺反应,经过扁桃酸拆分,氢化后得到≥98%ee反式茚胺醇。该方法使用原料简单易得,操作方便,相对以往的拆分方法,更容易实现放大生产。

Description

一种合成手性反式茚胺醇的方法
技术领域
本发明涉及一种合成手性反式茚胺醇的方法,属于药物中间体有机合成领域。
背景技术
茚胺醇包括顺式和反式两种非对映体结构,每种非对映体又各自包括两种对映异构体,作为重要的医药原料中间体,可以用来作为叔丁基亚磺酰胺的手性配体(顺式)或是用来合成毒蕈碱受体激动剂、支气管扩张药和降压药、钾离子通道调节剂或多药耐受性蛋白抑制剂等(反式)。目前的合成方法多集中在对于手性顺式茚胺醇的合成上,手性反式茚胺醇的合成研究相对较少。已有的合成方法主要包括:从茚出发,先进行环氧化,随后氨水开环(或叠氮化钠开环,随后还原),最后经过拆分得到手性的反式茚胺醇。
其中,环氧化步骤主要有两大类:第一种,直接环氧化,都是以茚为起始原料:采用铁催化剂,在新制备的四丁胺草酸盐存在下环氧化,参考Catalysis Communications,2011, 12, 761-765;采用Mn络合物为催化剂,在二乙酰氧碘苯条件下环氧化,参考European Journal of Inorganic Chemistry, 2013, 2657-2664;或是采用市售的羰基咪唑,在水性溶剂中,温和的酸性或碱性条件下,采用双氧水为氧化剂环氧化,参考Journalof Organic Chemistry, 1998, 63, 2564-2573。第二种,采用茚为原料,先经过NBS生成非对映异构体反式羟基溴,然后碱性条件下分子内关环得到环氧化合物。以上方法都存在原料不易获得,反应条件复杂,步骤多,或是所用试剂价格较贵的缺点。
尽管最直接的方法就是采用反式茚胺醇消旋体进行直接拆分后得到,但经过尝试,常见的拆分试剂酒石酸、DBTA、樟脑磺酸、扁桃酸与之1:1成盐时等都不能有效地取得良好的对映选择性,从而进一步获得对映醇的反式茚胺醇。其中效果最好的为DBTA成盐拆分,可以达到35%收率和78%ee但不能够通过重结晶再次提高Ee值(参考:Advanced Synthesisand Catalysis, 2005, 347, 255–265),使得该方法不具备实用性。
发明内容
为了克服上述缺陷,本发明公开了一种合成手性反式茚胺醇的方法,以茚和苄胺为原料,采用钨酸钠/相转移催化剂/双氧水体系反应生成反式苄基氨基醇,采用半当量扁桃酸(简称MA)拆分,氢化后得到≥98%ee反式茚胺醇。
一种手性反式茚胺醇的合成方法,其特征在于包括以下步骤:
第一步、将茚和苄胺混合后,再加入相转移催化剂和钨酸钠,升温至50-80℃,滴加20-25%双氧水,随后升温至80-100℃继续反应,得到反式苄基氨基醇;
第二步、将0.45-0.50当量扁桃酸与溶剂混合,滴加入第一步得到的反式苄基氨基醇与溶剂中,进行成盐拆分,游离后得到≥98%ee反式苄基氨基醇;
第三步、将第二步得到的≥98%ee反式苄基氨基醇加入钯碳和溶剂,升温至60-80℃通氢气加压反应得到≥98%ee反式茚胺醇。
进一步地,在上述技术方案中,第一步中,相转移催化剂选自十二烷基二甲基苄基氯化铵、十四烷基二甲基苄基氯化铵或十六烷基二甲基苄基氯化铵。
进一步地,在上述技术方案中,第一步中,茚、苄胺、相转移催化剂、钨酸钠和双氧水摩尔比为1-1.1:1:0.01-0.02:0.01-0.02: 1-1.2。
进一步地,在上述技术方案中,第二步中,拆分溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
进一步地,在上述技术方案中,第三步中,反应溶剂为甲醇、乙醇或乙酸乙酯,反应压力为0.6-0.8MPa;钯碳选自5%或10%,加入量为原料重量的2-5%。
发明的有益效果
本发明所采用技术方案中,原料易得,连续性强,克服了文献直接拆分法不能得到对映纯化合物的不足,提供了一种获得对映纯反式茚胺醇的补充方案。
具体实施方案
实施例1
将茚(116g,1.0mol)和苄胺(104g,0.97mol)混合后,向体系内再加入十四烷基二甲基苄基氯化铵(简称TDBAC,3.7g,0.01mol)和钨酸钠(2.9g,0.01mol),升温至50℃,滴加25%双氧水(1.1mol),滴加过程中控温在50-55℃,滴加结束后,接着升温至90-95℃搅拌反应1小时。降温至40℃,加入860mL乙酸乙酯两次萃取后,弃去水层,有机层外标折算含有产品190g,收率82%。
向上述有机层中,缓慢滴加(S)-MA(59.3g,0.39mol)溶解在220mL乙酸乙酯的溶液,滴加过程中逐渐有固体析出,滴加完毕,搅拌反应2小时。过滤得到固体,加入二氯甲烷450mL,控温不超过20℃,加入氢氧化钠调pH=10-11。分液,水层采用220mL二氯甲烷再萃取2次,合并有机层,无水硫酸镁干燥,过滤旋蒸后得到类白色固体34.5克,收率37%,98.2%ee。该固体加入250mL乙醇和5%钯碳1.70g,通氢气至0.8MPa,升温至60-65℃反应过夜,过滤掉钯碳,溶剂蒸干后,正庚烷打浆后得到20.0克(1R,2R)-茚胺醇,收率93%,98.4%ee,HNMR符合。
实施例2
将茚(116g,1.0mol)和苄胺(104g,0.97mol)混合后,向体系内再加入十四烷基二甲基苄基氯化铵(简称TDBAC,7.4g,0.02mol)和钨酸钠(5.8g,0.02mol),升温至50℃,滴加25%双氧水(1.1mol),滴加过程中控温在50-55℃,滴加结束后,接着升温至90-95℃搅拌反应1小时。降温至40℃,加入660mL乙酸异丙酯两次萃取后,弃去水层,有机层外标折算含有产品190g,收率82%。
向上述有机层中,缓慢滴加(S)-MA(59.3g,0.39mol)溶解在400mL乙酸异丙酯的溶液,滴加过程中逐渐有固体析出,滴加完毕,搅拌反应2小时。过滤得到固体,加入二氯甲烷450mL,控温不超过20℃,加入氢氧化钾调pH=10-11。分液,水层采用220mL二氯甲烷再萃取2次,合并有机层,无水硫酸镁干燥,过滤旋蒸后得到类白色固体32.7克,收率35%,98.7%ee。该固体加入450mL乙酸乙酯和10%钯碳0.65g,通氢气至0.6MPa,升温至60-65℃反应过夜,过滤掉钯碳,溶剂蒸干后,正庚烷打浆后得到19.3克(1R,2R)-茚胺醇,收率95%,98.7%ee,HNMR符合。
实施例3
将茚(116g,1.0mol)和苄胺(102g,0.95mol)混合后,向体系内再加入十二烷基二甲基苄基氯化铵(简称DDBAC,3.7g,0.01mol)和钨酸钠(2.9g,0.01mol),升温至60℃,滴加20%双氧水(1.0mol),滴加过程中控温在60-65℃,滴加结束后,接着升温至90-95℃搅拌反应1小时。降温至40℃,加入720mL乙酸乙酯两次萃取后,弃去水层,有机层外标折算含有产品175g,收率77%。
向上述有机层中,缓慢滴加(R)-MA(56.3g,0.37mol)溶解在220mL乙酸乙酯的溶液,滴加过程中逐渐有固体析出,滴加完毕,搅拌反应2小时。过滤得到固体,加入二氯甲烷420mL,控温不超过20℃,加入氢氧化钠调pH=10-11。分液,水层采用220mL二氯甲烷再萃取2次,合并有机层,无水硫酸镁干燥,过滤旋蒸后得到类白色固体33.6克,收率38%,98.0%ee。该固体加入250mL甲醇和5%钯碳1.20g,通氢气至0.8MPa,升温至60-65℃反应过夜,过滤掉钯碳,溶剂蒸干后,正庚烷打浆后得到19.5克(1S,2S)-茚胺醇,收率93%,98.0%ee,HNMR符合。

Claims (5)

1.一种合成手性反式茚胺醇的方法,其特征在于包括以下步骤:
第一步、将茚和苄胺混合后,再加入相转移催化剂和钨酸钠,升温至50-80℃,滴加20-25%双氧水,随后升温至80-100℃继续反应,得到反式N-苄基茚胺醇;
第二步、将0.45-0.50当量R-或S-扁桃酸与溶剂混合,滴加入第一步得到的反式N-苄基茚胺醇与溶剂中,进行成盐拆分,游离后得到≥98%ee反式N-苄基茚胺醇;
第三步、将第二步得到的≥98%ee反式N-苄基茚胺醇加入钯碳和溶剂,升温至60-80℃通氢气加压反应得到≥98%ee反式茚胺醇。
2.根据权利要求1所述一种合成手性反式茚胺醇的方法,其特征在于:第一步中,相转移催化剂选自十二烷基二甲基苄基氯化铵、十四烷基二甲基苄基氯化铵或十六烷基二甲基苄基氯化铵。
3.根据权利要求1所述一种合成手性反式茚胺醇的方法,其特征在于:第一步中,茚、苄胺、相转移催化剂、钨酸钠和双氧水摩尔比为1-1.1:1:0.01-0.02:0.01-0.02:1-1.2。
4.根据权利要求1所述一种合成手性反式茚胺醇的方法,其特征在于:第二步中,拆分溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
5.根据权利要求1所述一种合成手性反式茚胺醇的方法,其特征在于:第三步中,反应溶剂为甲醇、乙醇或乙酸乙酯,反应压力为0.6-0.8MPa;钯碳选自5%或10%,加入量为原料重量的2-5%。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN1147243A (zh) * 1994-03-11 1997-04-09 麦克公司 由环氧化物制备顺式-1-氨基-2-链烷醇的区域专一性方法
CN1147244A (zh) * 1994-03-11 1997-04-09 麦克公司 由二醇或卤代醇制备顺式-1-氨基-2-链烷醇的区域专一性方法
CN1184464A (zh) * 1995-05-12 1998-06-10 巴斯福股份公司 旋光活性氨基1,2-二氢化茚醇的合成

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1147243A (zh) * 1994-03-11 1997-04-09 麦克公司 由环氧化物制备顺式-1-氨基-2-链烷醇的区域专一性方法
CN1147244A (zh) * 1994-03-11 1997-04-09 麦克公司 由二醇或卤代醇制备顺式-1-氨基-2-链烷醇的区域专一性方法
CN1184464A (zh) * 1995-05-12 1998-06-10 巴斯福股份公司 旋光活性氨基1,2-二氢化茚醇的合成

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Denomination of invention: A Method for Synthesizing Chiral Transindenols

Granted publication date: 20180213

Pledgee: The Bank of Shanghai branch Caohejing Limited by Share Ltd.

Pledgor: SHANGHAI HANHONG TECHNOLOGY CO.,LTD.

Registration number: Y2024980024446