CN111217756A - 一种盐酸右美托咪定的制备方法 - Google Patents

一种盐酸右美托咪定的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111217756A
CN111217756A CN201911264980.5A CN201911264980A CN111217756A CN 111217756 A CN111217756 A CN 111217756A CN 201911264980 A CN201911264980 A CN 201911264980A CN 111217756 A CN111217756 A CN 111217756A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
dimethylphenyl
dexmedetomidine hydrochloride
compound
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201911264980.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111217756B (zh
Inventor
杨鹏辉
袁和亮
刘武
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Yewin Pharmacentical Co ltd
Original Assignee
Nanjing Yewin Pharmacentical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Yewin Pharmacentical Co ltd filed Critical Nanjing Yewin Pharmacentical Co ltd
Priority to CN201911264980.5A priority Critical patent/CN111217756B/zh
Publication of CN111217756A publication Critical patent/CN111217756A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111217756B publication Critical patent/CN111217756B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种盐酸右美托咪定的制备方法，该方法以2,3‑二甲基‑氯乙基苯为原料，与镁反应制得格氏试剂，与甲醛加成得2‑（2,3‑二甲基苯基）丙醇，经重铬酸钾氧化得到2‑（2,3‑二甲基苯基）丙醛，再与氨气的甲醇溶液反应得到亚胺，与对甲基苯磺酰甲基异腈经范勒森反应得到美托咪定，最后经酒石酸手性拆分得到盐酸右美托咪定。本法反应条件简单，易于满足，操作方便；制备方法安全可靠，不涉及现有工艺中的烷基锂脱氢、催化加氢等高危反应，安全系数高，而在生产事故频发，把安全生产作为第一抓手的化工行业，工艺的安全性具有重要的意义。

Description

一种盐酸右美托咪定的制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸右美托咪定的制备方法，属于药物合成领域。
背景技术
盐酸右美托咪定是由Orion Pharma公司和Abbott公司合作研制开发的α2-肾上腺受体激动剂，本品于2000年3月在美国首次上上市。本品为α2-肾上腺受体激动剂盐酸美托咪啶的右旋异构体，与盐酸美托咪啶相比，本品对中枢α2-肾上腺受体激动的选择性更强，且半衰期短，用量小，临床上适用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静。临床实践表明，手术患者应用盐酸右美托咪定的镇痛、镇静效果显著，安全性高，可使患者术后快速苏醒，加速其术后痊愈进程。盐酸右美托咪定市场前景良好，2017年国内销售额超过18亿元人民币，占整个麻醉剂市场的15.49%，因此，对盐酸右美托咪定的制备工艺的研究、优化具有重要的意义。
目前，盐酸右美托咪定的合成工艺主要有以下几种：
1）王玉平等报道了一种合成方法（王玉平，冯颂延等，盐酸右美托咪定的合成，广东药学院学报，2012，28（2）），2，3-二甲基-1-氯乙基苯和N-三甲基硅咪唑经傅克烷基化反应、脱三甲基硅基保护得到右美托咪定，手性拆分得到盐酸右美托咪定，该法收率偏低。
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE001
2）Alex A. Cordi等报道了一种新的合成路线（Alex A. Cordi, Thierry Persigand,Efficient synthesis of (S)-4(5)-[1-(2, 3-dimethylphenyl)ethyl]imidazoletartrate, the potent α2 adrenoceptor agonist dexmedetomidine, SyntheticCommunications, 26 (8), 1585-1593.），该路线中，2, 3-二甲基苯基溴化镁和N-三苯甲基-3-醛基咪唑进行格氏反应，得到羟基中间体，再氧化得到酮中间体，与甲基溴化镁格氏反应，脱除羟基和三苯甲基得到美托咪定，酒石酸拆分后得到盐酸右美托咪定，该路线较为复杂，涉及的反应较多。
Figure RE-356808DEST_PATH_IMAGE002
3）Linas V. Kudzma等报道了一种合成方法（Linas V. Kudzma, Stanhope P.Turnbull Jr, Expedient synthesis of 4(5)-[1-(2, 3-dimethylphenyl)ethyl]-1H-imidazole, the α2 adrenoceptor agonist dexmedetomidine, Synthesis, 1991,1021-1022.），该路线使用超强碱较多，反应难以控制，不适合工业化。
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE003
4）专利US4544664报道了一种制备方法，2, 3-二甲基苯基溴化镁与N-苄基-3-甲氧羰基咪唑格氏反应后与甲基溴化镁反应得到羟基中间体，脱除羟基和苄基后得到美托咪定，拆分后得到盐酸右美托咪定，本法需采用钯催化高压加氢，危险性加大。
Figure RE-24681DEST_PATH_IMAGE004
发明内容
本发明提供了一种盐酸右美托咪定的制备方法，该法合成路线如下：
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE005
本法以2, 3-二甲基-氯乙基苯（化合物1）为原料，与镁反应制得格氏试剂2，与甲醛加成得2-（2, 3-二甲基苯基）丙醇（化合物3），经重铬酸钾氧化得到2-（2, 3-二甲基苯基）丙醛（化合物4），再与氨气的甲醇溶液反应得到亚胺（化合物5），与对甲基苯磺酰甲基异腈（化合物6）经范勒森反应得到美托咪定（化合物7），最后经酒石酸手性拆分得到盐酸右美托咪定（化合物8）。
具体地，
1）化合物溶于干燥的乙醚或四氢呋喃，加入1.2摩尔当量的镁屑，加热至30~60℃，加入少量碘引发反应，反应2~3小时，直接进入下一步反应；
2）上述反应液加热至回流，不断通入甲醛气体反应，反应2~3小时后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用稀盐酸调节pH至5~6，用乙酸乙酯萃取，有机相脱水后浓缩至干，减压蒸馏提纯，得到化合物3；
3）化合物3与水混合，加热至微沸，慢慢加入重铬酸钾和浓硫酸，加毕保持沸腾继续反应0.5~1h，反应完毕，乙酸乙酯萃取，有机相脱水后浓缩至干，柱层析得到化合物4；
4）化合物4溶于氨气的甲醇溶液中，加热至50~70℃反应6小时，减压蒸除溶剂，重新加入氨气的甲醇溶液，加热至50~70℃反应2小时，减压蒸除溶剂，得到化合物5；
5）化合物5溶于甲醇中，加入对甲苯磺酰基甲基异腈，碳酸钾，加热至40~60℃反应2~4小时，过滤，滤液浓缩至干，加入水和乙酸乙酯，混合均匀，分液，有机层水洗，脱水，浓缩至干，加入丙酮溶解，用浓盐酸调节pH至2~4，析晶6~8小时得到盐酸美托咪定（化合物7）；
6）盐酸美托咪啶经游离、酒石酸拆分、游离、盐酸成盐得到盐酸右美托咪定。
本发明优点：
本发明所述的盐酸右美托咪定制备方法，反应条件简单，易于满足，操作方便；制备方法安全可靠，不涉及现有工艺中的烷基锂脱氢、催化加氢等高危反应，安全系数高，而在生产事故频发，把安全生产作为第一抓手的化工行业，工艺的安全性具有重要的意义。
具体实施方式：
实施例1：1-（1-氯化镁-乙基）-2，3-甲基苯的制备
将1-（1-氯乙基）-2，3-甲基苯（337g，2mol）溶于无水四氢呋喃（3000mL，水分含量＜500ppm），加热至50℃，加入少量碘粒引发（如引发不成功可加入少量1，2-二溴乙烷），引发成功后继续反应2小时，反应液备用。
实施例2：2-（2, 3-二甲基苯基）丙醇的制备
将上述反应液加热至回流，向反应液中不断通入甲醛气体，反应3小时，冷却至室温，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液3000mL淬灭格氏试剂，用0.1M稀盐酸调节反应液pH至5.0~6.0，乙酸乙酯萃取3次，每次1000mL，合并有机相，230g无水硫酸镁脱水，抽滤，滤液浓缩至干，减压蒸馏，弃去前段低沸点杂质，收集高沸点馏分，得到2-（2, 3-二甲基苯基）丙醇200.0g，实施例1和实施例2总收率61%。
实施例3：2-（2, 3-二甲基苯基）丙醛的制备
将2-（2, 3-二甲基苯基）丙醇（184g，1.1mol）与300mL水混合，加热至微沸，慢慢滴加浓硫酸（140g，1.4mol）、重铬酸钾（324g，1.1mol）的400mL水溶液，约30min加完，加完继续反应0.5h，乙酸乙酯萃取反应液3次，每次400mL，合并有机相，水洗3次，每次500mL，120g无水硫酸镁脱水，抽滤，滤液浓缩至干，柱层析纯化，洗脱液乙酸乙酯/正己烷=1：30，收集主成份，得产物104g，收率58%。
实施例4：1-亚胺基-2-（2, 3-二甲基苯基）丙烷的制备
将2-（2, 3-二甲基苯基）丙醛（98.6g，0.61mol）溶于2.1L氨气甲醇溶液（浓度约4M）中，加热至70℃回流反应6小时，蒸除溶剂，再加入0.5L氨气甲醇溶液（浓度约4M），加热至70℃回流反应2小时减压蒸除溶剂，得到1-亚胺基-2-（2, 3-二甲基苯基）丙烷76.7g，收率78%。
实施例5：盐酸美托咪啶的制备
对甲苯磺酰基甲基异腈（91.8g，0.47mol）溶于甲醇410mL，加入1-亚胺基-2-（2, 3-二甲基苯基）丙烷（75.0g，0.47mol）及碳酸钾（6.5g，0.047mol），加热至50℃搅拌2小时，过滤，滤液浓缩至干，加入丙酮350mL溶解，浓盐酸调节反应液pH至2~3，室温析晶6小时，得盐酸美托咪啶77.9g，收率70%。
实施例6：盐酸右美托咪定的制备
将盐酸美托咪啶（72.0g，0.30mol）溶于400mL水中，搅拌下滴加1M氢氧化钠溶液调节pH至8.0~9.0，用二氯甲烷萃取两次，每次400mL，合并有机相，400mL水洗，无水硫酸镁30g脱水，抽滤，滤液浓缩至干，加入L-（+）-酒石酸（48.0g，0.32mol）和150mL甲醇，回流溶清，降温至0~5℃搅拌析晶6小时，过滤，得滤饼，继续按照上述步骤用甲醇重结晶，每次取滤饼按检测左旋异构体含量，直至滤饼含左旋异构体≤0.15%，共重结晶5次，滤饼于50℃真空干燥4小时，得酒石酸右美托咪定44.1g。酒石酸右美托咪定溶于180mL水中，搅拌下滴加1M氢氧化钠溶液调节pH至8.0~9.0，用二氯甲烷萃取两次，每次100mL，合并有机相，200mL水洗，无水硫酸镁15g脱水，抽滤，滤液浓缩至干，加入120mL丙酮溶解，浓盐酸调节反应液pH至2~3，0~10℃析晶4小时，过滤，滤饼于50℃真空干燥5小时，得盐酸右美托咪定27.4g，收率38%。

Claims (2)

1.一种盐酸右美托咪定的制备方法，其特征在于，本法以2, 3-二甲基-氯乙基苯为原料，与镁反应制得格氏试剂，与甲醛加成得2-（2, 3-二甲基苯基）丙醇，经重铬酸钾氧化得到2-（2, 3-二甲基苯基）丙醛，再与氨气的甲醇溶液反应得到亚胺，与对甲基苯磺酰甲基异腈经范勒森反应得到美托咪定，最后经酒石酸手性拆分得到盐酸右美托咪定；
Figure RE-RE-DEST_PATH_IMAGE001
。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤5中，化合物5和化合物6的投料摩尔比为1：1~1：1.2；碳酸钾与化合物5的投料摩尔比为1：10~1：5；反应温度为40~60℃。
CN201911264980.5A 2019-12-11 2019-12-11 一种盐酸右美托咪定的制备方法 Active CN111217756B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911264980.5A CN111217756B (zh) 2019-12-11 2019-12-11 一种盐酸右美托咪定的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911264980.5A CN111217756B (zh) 2019-12-11 2019-12-11 一种盐酸右美托咪定的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111217756A true CN111217756A (zh) 2020-06-02
CN111217756B CN111217756B (zh) 2022-03-11

Family

ID=70829830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911264980.5A Active CN111217756B (zh) 2019-12-11 2019-12-11 一种盐酸右美托咪定的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111217756B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113943253A (zh) * 2020-07-16 2022-01-18 北京四环制药有限公司 一种盐酸右美托咪定中间体的制备方法
WO2023182903A1 (ru) 2022-03-22 2023-09-28 Общество с ограниченной ответственностью "ВИК-здоровье животных" Способ получения медетомидина и его производных
RU2824994C1 (ru) * 2023-12-20 2024-08-19 Общество с ограниченной ответственностью "ВИК - здоровье животных" (ООО "ВИК - здоровье животных") Способ получения дексмедетомидина и его фармацевтически приемлемых солей

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4544664A (en) * 1981-07-10 1985-10-01 Farmos Group, Ltd. Antihypertensive substituted imidazole derivatives
CN105175339A (zh) * 2015-10-09 2015-12-23 辰欣药业股份有限公司 一种制备盐酸右美托咪定的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4544664A (en) * 1981-07-10 1985-10-01 Farmos Group, Ltd. Antihypertensive substituted imidazole derivatives
CN105175339A (zh) * 2015-10-09 2015-12-23 辰欣药业股份有限公司 一种制备盐酸右美托咪定的方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113943253A (zh) * 2020-07-16 2022-01-18 北京四环制药有限公司 一种盐酸右美托咪定中间体的制备方法
WO2023182903A1 (ru) 2022-03-22 2023-09-28 Общество с ограниченной ответственностью "ВИК-здоровье животных" Способ получения медетомидина и его производных
RU2824994C1 (ru) * 2023-12-20 2024-08-19 Общество с ограниченной ответственностью "ВИК - здоровье животных" (ООО "ВИК - здоровье животных") Способ получения дексмедетомидина и его фармацевтически приемлемых солей

Also Published As

Publication number Publication date
CN111217756B (zh) 2022-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111217756B (zh) 一种盐酸右美托咪定的制备方法
CN105503834B (zh) 一种伏立康唑中间体的合成方法
CN105061224B (zh) L‑2‑氨基丁醇的合成方法
CN103570633A (zh) 吉非替尼的制备方法
CN111548308A (zh) 一种盐酸右美托咪定的合成工艺
CN114605275A (zh) 一种无溴盐酸多巴胺合成新方法
CN106957265A (zh) 2‑(3‑氨基苯基)咪唑啉盐酸盐及咪唑苯脲的制备方法
CN108440409B (zh) 一种瑞巴匹特的绿色高效制备方法
CN106565519A (zh) 一种双丙酮丙烯酰胺的制备方法
CN112979552A (zh) 一种高纯度盐酸右美托咪定的制备方法
CN100560563C (zh) 盐酸安非他酮的合成方法
CN109438216B (zh) 一种高纯度异辛酸的制备方法
CN114605332B (zh) 一种特硝唑的制备工艺
CN104447553B (zh) 伊伐布雷定及其中间体的制备方法
CN105776159B (zh) 一种连续法生产盐酸羟胺的方法
CN107573230A (zh) 一种对溴甲基苯丙酸的合成方法
CN112679363A (zh) 一种制备喷他佐辛中间体的方法
CN114409552A (zh) 一种盐酸左旋沙丁胺醇的制备方法
CN113461551A (zh) 一种3-氨基-1-金刚烷醇及其制备方法和用途
CN110818581A (zh) 一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的后处理方法
CN112552319A (zh) 一种酒石酸长春瑞滨的制备方法
WO2021127965A1 (zh) 一种伏立康唑对映异构体的回收方法
CN112300150B (zh) 一种马罗匹坦及其中间体的制备方法
CN110642770B (zh) 一种5-甲氧基吲哚的制备方法
CN114573557B (zh) 一种奥特康唑的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant