CN111548308A - 一种盐酸右美托咪定的合成工艺 - Google Patents

一种盐酸右美托咪定的合成工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN111548308A
CN111548308A CN202010193300.1A CN202010193300A CN111548308A CN 111548308 A CN111548308 A CN 111548308A CN 202010193300 A CN202010193300 A CN 202010193300A CN 111548308 A CN111548308 A CN 111548308A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dexmedetomidine
solvent
ethanol
synthesizing
tartrate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010193300.1A
Other languages
English (en)
Inventor
周红建
李俊霞
白艳鹤
李阳平
何盛江
余顺雄
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suicheng Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Suicheng Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suicheng Pharmaceutical Co ltd filed Critical Suicheng Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202010193300.1A priority Critical patent/CN111548308A/zh
Publication of CN111548308A publication Critical patent/CN111548308A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种盐酸右美托咪定的合成工艺，涉及药物合成技术领域，该工艺以1‑(1‑氯乙基)‑2,3‑二甲苯和三甲基硅咪唑为起始物料，通过烷基化、拆分、游离和成盐合成盐酸右美托咪定。本发明使用L‑酒石酸作为拆分剂，通过控制拆分剂比例和拆分次数，提高了拆分效率；游离成盐采用一步法，无需中间质控和纯化步骤，制得成品纯度大于99.8%，异构体不大于0.2%，本发明通过工艺优化，显著提高了合成工艺的效率，所得成品直接满足原料药的商业化生产要求。

Description

一种盐酸右美托咪定的合成工艺
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种用于合成盐酸右美托咪定的工艺。
背景技术
盐酸右美托咪定注射液是由Abott（美国）公司和芬兰Orion Pharma公司合作研发的α2-肾上腺素受体激动剂，于1999年12月17日在美国被批准上市，商品名为PRECEDEX®。于2006年3月Presetex静脉注射液200μg“Pfizer”在日本上市，持证商为美国辉瑞公司（HOSPIRA被辉瑞收购），商品名为Precedex®。在EMA于2011年9月16日上市，持证商为芬兰Orion Pharma公司，商品名为Dexdor®。截至目前，盐酸右美托咪定注射液原研制剂尚未进口至中国。本品具有半衰期短，用量小的特点，临床上适用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静。
盐酸右美托咪定的化学名称为4-[（1s）-1-（2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑盐酸盐，具体结构如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
盐酸右美托咪定是通过对美托咪定外消旋体进行拆分成盐所得，拆分步骤是影响盐酸右美托咪定质量的关键步骤。其合成工艺在文献与专利中有多种报道，主要汇总如下：
合成路线一，参考专利US4443466，合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
该合成路线以1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1-三苯甲游基-1H-咪唑-5-基)乙醇为起始物料，通过脱水、还原、拆分三步反应生成盐酸右美托咪定。该路线该起始物料昂贵，第二步反应需要使用氢化还原反应，为高危易爆反应，不符合商业化生产要求。
合成路线二，参考专利CN106588778，合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
该合成路线以1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯和咪唑为起始物料，通过对接、拆分两步反应生成利盐酸右美托咪定。该路线起始物料廉价易得，各步反应操作简单，但三氯化铁后处理比较麻烦，咪唑未保护容易发生副反应，不利于商业化生产。
合成路线三，参考专利CN107879979，合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
该合成路线通过甲基化、脱保护两步反应生成利盐酸右美托咪定。该路线起始物料不易得到，手性杂质无法质控，不符合商业化生产要求。
发明内容
本发明的目的是解决现有技术反应操作复杂，工艺总收率低的问题，提供了一种盐酸右美托咪定的合成工艺，以1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯和三甲基硅咪唑为起始物料，通过烷基化、拆分、游离和成盐合成盐酸右美托咪定，具备操作简单、收率较高、生产可控、原料药质量稳定的优点。
为了实现以上目的，本发明采用的技术方案是：一种盐酸右美托咪定的合成工艺，包括以下步骤：
步骤一：合成美托咪定，在氮气保护条件下，将四氯化钛加入到二氯甲烷中，制备成反应液A，向反应液A中依次加入N-三甲基硅基咪唑、1-(1-氯乙基 )-2，3-二甲基苯，搅拌30分钟，然后减压、浓缩干溶剂，制得美托咪定；
步骤二：合成酒石酸右美托咪定，将步骤一中制得的美托咪定加入至拆分溶剂B，然后加入拆分剂L-酒石酸，加热至75℃搅拌澄清，然后降温至15℃析晶1h，过滤制得粗品酒石酸盐C，将上述制得的粗品酒石酸盐C用90%乙醇/水重复结晶2～3次制得固体酒石酸右美托咪定；其中美托咪定、L-酒石酸的摩尔当量比为1：0.4～0.6；拆分溶剂B选用甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、丙酮/水、乙醇/水中的一种或者两种混合溶剂；
步骤三：合成右美托咪定游离碱，将步骤二中制得的酒石酸右美托咪定溶解于水中，加入氢氧化钠调碱至PH不小于10，加入游离溶剂D进行萃取、干燥，有机相浓缩后得右美托咪定游离碱；其中游离溶剂D为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或者两种混合溶剂；
步骤四：合成盐酸右美托咪定，将步骤三中制得的右美托咪定游离碱溶解于乙醇中，慢慢滴入盐酸/乙醇溶液，浓缩除去溶剂和过量的盐酸，浓缩物加入乙醇重新溶解，加入析晶溶剂E进行析晶，然后过滤烘干得成品盐酸右美托咪定，其中析晶溶剂E选用乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种，其中乙醇、甲基叔丁基醚溶剂的摩尔当量比为1：10～30。
为了进一步优化本发明，可优先选用以下技术方案：
优选的，步骤一中，所述拆分溶剂B为乙醇。
优选的，步骤二中，所述美托咪定、L-酒石酸的摩尔当量比为1：0.6。
优选的，步骤三中，所述游离溶剂D为二氯甲烷。
优选的，步骤四中，所述析晶溶剂为甲基叔丁基醚。
优选的，步骤四中，所述乙醇、甲基叔丁基醚溶剂的摩尔当量比为1：10。
本发明的有益效果是：
1、本发明采用L-酒石酸作为拆分剂，通过投入适量的拆分剂，通过一次拆分和重结晶，即可得到符合工艺要求的酒石酸右美托咪，操作简单，质量可控，符合商业化的放大生产。
2、本发明的一步法采用碱将酒石酸盐游离后，无需进一步的纯化和质控，用乙醇溶解，滴入盐酸乙醇溶液成盐，加入甲基叔丁基醚后直接析晶，所得成品纯度和异构体即符合原料药的要求。
附图说明
图1：盐酸右美托咪定1H-NMR谱；
图2：盐酸右美托咪定有关物质HPLC图；
图3：盐酸右美托咪定异构体HPLC图。
具体实施方式
实施例1：美托咪定合成
氮气保护下，四氯化钛(5.62g，29.65mmol)加入到二氯甲烷(55ml)中，降温至25℃，起始原料-2(7.49g，53.37mmol)用二氯甲烷(10ml)稀释，滴加到反应液中，控温不超过35℃，加完搅拌30分钟；起始原料-1(5.00g， 29.65mmol)用二氯甲烷(10)ml稀释，加入到反应液中，加完升温至35℃反应2小时，取反应液监控，加入水(50ml)，搅拌15分钟，弃掉上层有机层，剩余溶液用水(50ml*2)提取，合并水相，用甲基叔丁基醚(50ml)反应萃，得到水相用30％NaOH溶液和二氯甲烷(50ml*2)调碱(pH≥10)萃取，水(50ml) 洗涤，无水硫酸钠干燥，最后35℃减压浓缩干溶剂，得美托咪定3.56g，摩尔收率60.0％。
实施例2：美托咪定合成
氮气保护下，四氯化钛(6.18g，32.62mmol)加入到二氯甲烷(55ml)中，降温至0-10℃，起始原料-2(7.49g，53.37mmol)用二氯甲烷(10ml)稀释，快速加到反应液中，加完搅拌30分钟；起始原料-1(5.00g，29.65mmol)用二氯甲烷(10)ml稀释，加入到反应液中，加完升温至35℃反应2小时，取反应液监控，加入水(50ml)，搅拌30分钟，弃掉上层有机层，剩余溶液用水(50ml*2) 提取，合并水相，用甲基叔丁基醚(50ml)反应萃，得到水相用30％NaOH溶液和二氯甲烷(50ml*2)调碱(pH≥10)萃取，水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，最后35℃减压浓缩干溶剂，得美托咪定3.89g，摩尔收率65.6％。
实施例3：酒石酸右美托咪定的合成
将美托咪定(5.00g，24.96mmol)加入乙醇(80ml)中，加入0.4eq L-酒右酸，加热至75℃搅拌溶清，降温至15℃析晶1小时，过滤，得酒石酸盐粗品。将得酒石酸盐粗品加入90％乙醇/水(30ml)中，升温至70℃溶清，溶清后降温至5℃析晶1小时，过滤，抽干，得到白色固体。得到白色固体重复以上步骤再精制一次得到酒石酸盐的成品，最后过滤，适量乙醇洗涤，抽干，得到固体转移至烘箱50℃真空干燥至少5小时，得酒石酸右美托咪定1.48g，摩尔收率36.2％。
实施例4：酒石酸右美托咪定的合成：
将美托咪定(5.00g，24.96mmol)加入乙醇(80ml)中，加入0.5eq L-酒右酸，加热至75℃搅拌溶清，降温至15℃析晶1小时，过滤，得酒石酸盐粗品。将得酒石酸盐粗品加入90％乙醇/水(30ml)中，升温至70℃溶清，溶清后降温至5℃析晶1小时，过滤，抽干，得到白色固体。得到白色固体重复以上步骤再精制两次得到酒石酸盐的成品，最后过滤，适量乙醇洗涤，抽干，得到固体转移至烘箱50℃真空干燥至少5小时，得酒石酸右美托咪定1.94g，摩尔收率44.5％。
实施例5：酒石酸右美托咪定的合成
将美托咪定(5.00g，24.96mmol)加入乙醇(80ml)中，加入0.6eq L-酒右酸，加热至75℃搅拌溶清，降温至15℃析晶1小时，过滤，得酒石酸盐粗品。将得酒石酸盐粗品加入90％乙醇/水(30ml)中，升温至70℃溶清，溶清后降温至5℃析晶1小时，过滤，抽干，得到白色固体。得到白色固体重复以上步骤再精制两次得到酒石酸盐的成品，最后过滤，适量乙醇洗涤，抽干，得到固体转移至烘箱50℃真空干燥至少5小时，得酒石酸右美托咪定2.20g，摩尔收率50.6％。
实施例6：盐酸右美托咪定合成
将酒石酸右美托咪定(19.81g，56.70mmol)加入到水(100ml)中溶解，加入二氯甲烷(100ml)，降温至5℃，用20％的氢氧化钠溶液调碱萃取，调节 pH≥10，分液得到有机相，水相再用二氯甲烷(50ml)萃取一次，合并有机相，先用纯化水洗涤，再用15％NaCl溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤收集滤液，35℃减压浓缩干溶剂。浓缩物加入乙醇(100ml)搅拌溶解，慢慢加入过量的15％氯化氢乙醇溶液，加完后25℃搅拌1小时，35℃减压浓缩干溶剂。
浓缩物加入乙醇(20ml)溶解，加入乙酸异丙酯(200ml)搅拌均匀，25℃析晶 1小时，再降温至10℃析晶2小时，过滤，适量乙酸异丙酯淋洗，得到的固体 35℃真空干燥至少6小时，得盐酸右美托咪定成品4.04g，摩尔收率30.1％。
实施例7：盐酸右美托咪定合成
将酒石酸右美托咪定(20.00g，57.25mmol)加入到水(100ml)中溶解，加入二氯甲烷(100ml)，降温至5℃，用20％的氢氧化钠溶液调碱萃取，调节 pH≥10，分液得到有机相，水相再用二氯甲烷(50ml)萃取一次，合并有机相，先用纯化水洗涤，再用15％NaCl溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤收集滤液，35℃减压浓缩干溶剂。浓缩物加入乙醇(100ml)搅拌溶解，慢慢加入过量的15％氯化氢乙醇溶液，加完后25℃搅拌1小时，35℃减压浓缩干溶剂。

Claims (6)

1.一种盐酸右美托咪定的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：合成美托咪定，在氮气保护条件下，将四氯化钛加入到二氯甲烷中，制备成反应液A，向反应液A中依次加入N-三甲基硅基咪唑、1-(1-氯乙基 )-2，3-二甲基苯，搅拌30分钟，然后减压、浓缩干溶剂，制得美托咪定；
步骤二：合成酒石酸右美托咪定，将步骤一中制得的美托咪定加入至拆分溶剂B，然后加入拆分剂L-酒石酸，加热至75℃搅拌澄清，然后降温至15℃析晶1h，过滤制得粗品酒石酸盐C，将上述制得的粗品酒石酸盐C用90%乙醇/水重复结晶2～3次制得固体酒石酸右美托咪定；其中美托咪定、L-酒石酸的摩尔当量比为1：0.4～0.6；拆分溶剂B选用甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、丙酮/水、乙醇/水中的一种或者两种混合溶剂；
步骤三：合成右美托咪定游离碱，将步骤二中制得的酒石酸右美托咪定溶解于水中，加入氢氧化钠调碱至PH不小于10，加入游离溶剂D进行萃取、干燥，有机相浓缩后得右美托咪定游离碱；其中游离溶剂D为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或者两种混合溶剂；
步骤四：合成盐酸右美托咪定，将步骤三中制得的右美托咪定游离碱溶解于乙醇中，慢慢滴入盐酸/乙醇溶液，浓缩除去溶剂和过量的盐酸，浓缩物加入乙醇重新溶解，加入析晶溶剂E进行析晶，然后过滤烘干得成品盐酸右美托咪定，其中析晶溶剂E选用乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种，其中乙醇、甲基叔丁基醚溶剂的摩尔当量比为1：10～30。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸右美托咪定的合成工艺，其特征在于：步骤一中，所述拆分溶剂B为乙醇。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸右美托咪定的合成工艺，其特征在于：步骤二中，所述美托咪定、L-酒石酸的摩尔当量比为1：0.6。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸右美托咪定的合成工艺，其特征在于：步骤三中，所述游离溶剂D为二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸右美托咪定的合成工艺，其特征在于：步骤四中，所述析晶溶剂为甲基叔丁基醚。
6.根据权利要求5所述的一种盐酸右美托咪定的合成工艺，其特征在于：步骤四中，所述乙醇、甲基叔丁基醚溶剂的摩尔当量比为1：10。
CN202010193300.1A 2020-03-18 2020-03-18 一种盐酸右美托咪定的合成工艺 Pending CN111548308A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010193300.1A CN111548308A (zh) 2020-03-18 2020-03-18 一种盐酸右美托咪定的合成工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010193300.1A CN111548308A (zh) 2020-03-18 2020-03-18 一种盐酸右美托咪定的合成工艺

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111548308A true CN111548308A (zh) 2020-08-18

Family

ID=72003746

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010193300.1A Pending CN111548308A (zh) 2020-03-18 2020-03-18 一种盐酸右美托咪定的合成工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111548308A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112194626A (zh) * 2020-11-16 2021-01-08 康普药业股份有限公司 一种美托咪定的合成方法
CN113800999A (zh) * 2021-10-18 2021-12-17 广东嘉博制药有限公司 一种盐酸右美托咪定杂质及其合成方法与应用
TWI787008B (zh) * 2021-12-22 2022-12-11 建誼生技股份有限公司 右美托咪定鹽酸鹽之製造方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2448094C1 (ru) * 2010-12-09 2012-04-20 Олег Геннадьевич Еремин Улучшенный способ получения медетомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей
US20150057453A1 (en) * 2012-05-08 2015-02-26 Lonza Ltd Method for preparation of medetomidine
CN105175340A (zh) * 2015-10-26 2015-12-23 海南通用康力制药有限公司 一种用高纯度中间体晶体制备高纯度盐酸右美托咪定晶体的方法
CN105254567A (zh) * 2015-11-18 2016-01-20 扬子江药业集团有限公司 一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的方法
CN106588777A (zh) * 2015-10-16 2017-04-26 江苏开元医药化工有限公司 一种盐酸右美托咪定的工业化制备方法
CN106749027A (zh) * 2016-11-21 2017-05-31 石药银湖制药有限公司 一种盐酸右美托咪定中间体的合成工艺

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2448094C1 (ru) * 2010-12-09 2012-04-20 Олег Геннадьевич Еремин Улучшенный способ получения медетомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей
US20150057453A1 (en) * 2012-05-08 2015-02-26 Lonza Ltd Method for preparation of medetomidine
CN106588777A (zh) * 2015-10-16 2017-04-26 江苏开元医药化工有限公司 一种盐酸右美托咪定的工业化制备方法
CN105175340A (zh) * 2015-10-26 2015-12-23 海南通用康力制药有限公司 一种用高纯度中间体晶体制备高纯度盐酸右美托咪定晶体的方法
CN105254567A (zh) * 2015-11-18 2016-01-20 扬子江药业集团有限公司 一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的方法
CN106749027A (zh) * 2016-11-21 2017-05-31 石药银湖制药有限公司 一种盐酸右美托咪定中间体的合成工艺

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
李国林: "盐酸右美托咪定的合成工艺研究", 《中国优秀硕博士学位论文全文数据库（硕士） 工程科技Ⅰ辑》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112194626A (zh) * 2020-11-16 2021-01-08 康普药业股份有限公司 一种美托咪定的合成方法
CN113800999A (zh) * 2021-10-18 2021-12-17 广东嘉博制药有限公司 一种盐酸右美托咪定杂质及其合成方法与应用
TWI787008B (zh) * 2021-12-22 2022-12-11 建誼生技股份有限公司 右美托咪定鹽酸鹽之製造方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111548308A (zh) 一种盐酸右美托咪定的合成工艺
CN112645869B (zh) 一种马来酸氯苯那敏中间体的制备方法
CN106588777A (zh) 一种盐酸右美托咪定的工业化制备方法
CN110845443B (zh) 一种制备高纯度盐酸托哌酮的方法
WO2024017170A1 (zh) S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酚-l-酒石酸盐晶型、制备方法及应用
CN109734656B (zh) 一种尼群地平的制备方法
CN112979552A (zh) 一种高纯度盐酸右美托咪定的制备方法
CN115850096A (zh) 一种高纯度外消旋去甲肾上腺素的制备方法
CN104326927B (zh) 一种1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法
KR102622061B1 (ko) 에피나코나졸의 제조 방법
EA022300B1 (ru) Разделение энантиомеров 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина с использованием винной кислоты
EP2118061B1 (en) Process of enantiomeric resolution of d,l-( + )-threo-methylphenidate
CN113321619A (zh) 一个盐酸右美托咪定新杂质及其制备方法
CN111302996A (zh) 一种高手性纯度的富马酸氯马斯汀的制备方法
CN110437137A (zh) 一种阿维巴坦中间体化合物的合成方法
KR101513561B1 (ko) 펙소페나딘 염산염의 신규 제조방법
CN113582920B (zh) 一种4-(4-吡啶基)吗啉的合成方法
CN115819251B (zh) 一种(1r)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺的制备方法
CN108558676B (zh) 一种n,n-二苄基乙二胺二乙酸盐的制备方法
CN115504894B (zh) 一种艾维激素前体的合成方法
CN116396212B (zh) 一种高纯度吡仑帕奈中间体的制备方法
CN110386928B (zh) 一种阿齐沙坦合成工艺
CN112209838B (zh) 一种盐酸布替萘酚的制备方法
CN110467539B (zh) 一种2，6-二甲基酪氨酸酯的拆分方法及其应用
CN117865938A (zh) 富马酸伏诺拉生的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination