CN106588777A - 一种盐酸右美托咪定的工业化制备方法 - Google Patents

一种盐酸右美托咪定的工业化制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106588777A
CN106588777A CN201510667300.XA CN201510667300A CN106588777A CN 106588777 A CN106588777 A CN 106588777A CN 201510667300 A CN201510667300 A CN 201510667300A CN 106588777 A CN106588777 A CN 106588777A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
preparation
medetomidine
dexmedetomidine
ethanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510667300.XA
Other languages
English (en)
Inventor
燕立波
赵纪山
李佼佼
金永华
王军花
杨振伟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
JIANGSU KAIYUAN PHARMACEUTICAL CHEMICALS CO Ltd
Original Assignee
JIANGSU KAIYUAN PHARMACEUTICAL CHEMICALS CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JIANGSU KAIYUAN PHARMACEUTICAL CHEMICALS CO Ltd filed Critical JIANGSU KAIYUAN PHARMACEUTICAL CHEMICALS CO Ltd
Priority to CN201510667300.XA priority Critical patent/CN106588777A/zh
Publication of CN106588777A publication Critical patent/CN106588777A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种盐酸右美托咪定的工业化制备方法，属于医药领域，本发明提供了一种以1-（2,3-二甲基苯）乙醇和保护的咪唑为起始原料，前者不经过氯代（氯化亚砜）反应，在路易斯酸的催化下通过Friedel-Crafts烷基化直接反应得到消旋的美托咪定，将消旋的美托咪定经手性酸预拆分精制，再经手性酸拆分、碱游离，加盐酸有机溶剂成盐制得盐酸右美托咪定。该方法避免了毒性、腐蚀试剂氯化亚砜的使用，得到了手性及化学纯度均较高的产品，且收率高，适用于工业化生产。

Description

一种盐酸右美托咪定的工业化制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，尤其是一种高纯度手性药物的制备方法，具体为一种简易的获得高纯度盐酸右美托咪定的工业化制备方法。
背景技术
盐酸右美托咪定（Dexmedetomidine Hydrochloride），化学名为：(+)-4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑盐酸盐，结构如下：
本品为α2-肾上腺素受体激动剂，用于行全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静。盐酸右美托咪定于2000年3月在美国首次上市（商品名Precedex），并随后在多个国家批准上市。目前国内已有多家药厂仿制，并上市销售。
盐酸右美托咪定是通过拆分其消旋体右美托咪定获得的，因此，如何获得消旋的美托咪定是获得最终产物的关键步骤。目前，获得消旋美托咪定的主流生产工艺是以1-（2,3-二甲苯）乙醇为起始原料，经氯代（常用氯化亚砜）得到1-（1-氯乙基）-2,3-二甲苯，其和N-三甲基硅咪唑，在TiCl4/CH2Cl2反应体系中反应得到美托咪定。路线如下：
此反应路线原料易得，价格低，但是收率较低，而且，反应过程中使用的氯代试剂氯化亚砜有毒，强腐蚀，易伤害操作者的身体健康，且易造成车间及设备的腐蚀生锈等。
发明内容
1．一种盐酸右美托咪定的工业化制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）美托咪定的制备：
将保护的咪唑溶于二氯甲烷中，保持搅拌，先滴加路易斯酸，再滴加1-（2,3-二甲基苯）乙醇，在反应温度5～45℃下，Friedel-Crafts烷基化反应12～24h；反应结束后将反应液进行后处理，得到消旋的美托咪定粗品；
（2）美托咪定的精制：
将步骤（1）制备的消旋的美托咪定粗品，溶于乙醇，经手性酸预拆分精制，经碱游离后可得高纯度消旋针对现有技术中存在的生产工艺收率低，且使用的有毒、强腐蚀试剂对生产者和厂房、设备造成伤害或者损害等不足，本发明提供了一种以1-（2,3-二甲基苯）乙醇和保护的咪唑为起始原料，前者不经过氯代（氯化亚砜）反应，在路易斯酸的催化下通过Friedel-Crafts烷基化直接反应得到消旋的美托咪定。
一种盐酸右美托咪定的工业化制备方法，包括以下步骤：
（1）美托咪定的制备：
将保护的咪唑溶于二氯甲烷中，保持搅拌，先滴加路易斯酸，再滴加1-（2,3-二甲基苯）乙醇，在反应温度5～45℃下，Friedel-Crafts烷基化反应12～24h；反应结束后将反应液进行后处理，得到消旋的美托咪定粗品；
（2）美托咪定的精制：
将步骤（1）制备的消旋的美托咪定粗品，溶于乙醇，经手性酸预拆分精制，经碱游离后可得高纯度消旋美托咪定；
（3）右美托咪定的制备：
将步骤（2）精制后的美托咪定再经手性酸拆分、碱游离、得右美托咪定；
（4）盐酸右美托咪定的制备：
向步骤（3）制得的右美托咪定中加盐酸有机溶剂成盐即得盐酸右美托咪定。
本发明所述的合成路线为：
步骤（1）中，所述保护咪唑的基团包括：苄基(-CH2Ph)、三苯基甲基(-CPh3)、叔丁基[-C(CH3)3]、苄氧基甲基(-CH2OCH2Ph)、2-乙氧基乙基(-EE)、三甲基硅基(-SiMe3)或苯酰甲基(- CH2COPh)。
步骤（1）中，所述1-（2,3-二甲基苯）乙醇和保护的咪唑的物质的量之比为： 1:（1.05~1.90）。
步骤（1）中，所述路易斯酸为：BF3、AlCl3、TiBr4、SnCl4、TiCl4或ZnCl2；所述路易斯酸的用量为：路易斯酸与1-（2,3-二甲基苯）乙醇物质的量之比为1:（1.1~1.8）
步骤（1）中，所述保护咪唑的基团为三甲基硅基(-SiMe3)，所述路易斯酸为TiCl4。
步骤（1）中，所述Friedel-Crafts烷基化反应温度为30～35℃，反应时间为18～24h。
步骤（1）中，所述反应液的后处理为：将反应液加入到冰水中，搅拌均匀，静置分层，水相用氢氧化钠调pH值至10，然后二氯甲烷萃取至少两次，合并数次萃取的有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得黄色油状液体，即为美托咪定粗品；
步骤（2）和步骤（3）中，所述的手性酸均为：R-(-)-扁桃酸、S-(+)-扁桃酸、D-(-)-酒石酸、L-(+)-酒石酸、D-(+)-樟脑酸、D-(+)-10-樟脑磺酸、D-(+)-苹果酸或(+)-对苯二甲酰基酒石酸，所述手性酸的质量为美托咪定的0.30-0.60倍。
所述步骤（2）和（3）中，所述的手性酸为L-(+)-酒石酸。
步骤（2）和步骤（3）中，所述碱游离所用碱均为NaOH溶液或KOH溶液，所述碱游离的溶液环境为pH= 10。
步骤（4）中，所述盐酸有机溶剂为：氯化氢/乙醇、氯化氢/甲醇、氯化氢/二氧六环或氯化氢/乙酸乙酯，优选氯化氢/乙醇。
本发明的有益效果为：
（1）本发明成功摒弃了美托咪定消旋体主流合成路线中先将1-（2,3-二甲基苯）乙醇经氯化亚砜氯化为1-(1- 氯乙基)-2，3- 二甲基苯，其再与保护的咪唑在非质子性溶剂中，Lewis 酸作用下生成消旋美托咪定；既避免了毒性、腐蚀试剂氯化亚砜的使用，又提高了收率，更适用于车间工业化生产。
（2）本技术方案成功地避免了氯代试剂氯化亚砜的使用，减少了工艺步骤，有效地提高了收率；并避免了氯化亚砜的使用对生产者健康的危害和其对厂房、设备的强酸性腐蚀等。
（3）通过该方法得到的收率可达17.2%—21.0%；手性及化学纯度均能达到99.9%以上。收率和纯度能比别人高，收率高是因为在第一步中比别人少一个步骤的反应，纯度是因为用了跟别人不一样的精制方法即步骤2，本发明用了手性酸精制，别人大多用无机酸。
附图说明
图1为本工艺条件下合成的盐酸右美托咪定1H-NMR图谱
图2为本工艺条件下合成的盐酸右美托咪定质谱图；
图3为盐酸右美托咪定有关物质HPLC检测图谱；
图4为消旋美托咪定手性纯HPLC检测图谱；
图5为盐酸右美托咪定手性纯HPLC检测图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
（1）美托咪定的制备
向20L干燥玻璃反应釜中，依次加入三甲基硅咪唑1.86kg，二氯甲烷9.85L，搅拌10min，开始滴加四氯化钛2.52kg，控内温20～30℃，滴毕，继续搅拌30min，在该温度调节下继续滴加1.33kg1-（2,3-二甲基苯）乙醇，滴毕，继续搅拌反应18h，取样TLC检测或者HPLC检测。反应完成后将反应液加入到10L冰水中，搅拌20min，静置分层，分离水相和有机相，有机相弃去，水相以氢氧化钠调pH值至10，加入12L二氯甲烷萃取，分离出有机相，水相中再次加入4L二氯甲烷萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得黄色油状液体2.23kg，为美托咪定粗品，收率89.9%。（2）美托咪定的精制
向30L干燥玻璃反应釜中，依次加入美托咪定粗品2.23kg，无水乙醇22.3L和L-(+)酒石酸0.65kg，搅拌升温使固体物完全溶解，关闭加热，自然降温搅拌，析晶10h，过滤，收集固体，所得白色固体加入22.3L二氯甲烷和5.6L水中，搅拌，加入氢氧化钠，调节pH至pH值至10，搅拌15min，静置分层，分离有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得黄色油状液体1.56kg，为美托咪定精制品，收率为70.0%，
（3）右美托咪定的制备
向50L干燥玻璃反应釜中，依次加入加入美托咪定精制品1.56kg，无水乙醇31.8L和L-(+)酒石酸0.42kg，搅拌升温使固体物完全溶解，关闭加热，自然降温至室温，析晶10h，过滤，收集固体，所得白色固体加入31.8L二氯甲烷和10.6L水中，搅拌，加入氢氧化钠，调节pH至pH值至10，搅拌15min，静置分层，分离有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得0.47kg白色固体，为右美托咪定。
（4）盐酸右美托咪定的制备
将0.47kg右美托咪定加入到9.4L二氯甲烷中，搅拌，使固体全部溶解，溶清后，开始滴加9N盐酸乙醇390ml，滴毕，搅拌10min，将反应液转移到50L反应釜中，开始滴加37.6L石油醚，有大量白色固体析出，滴毕，搅拌析晶2h，抽滤，滤饼鼓风干燥至恒重，得盐酸右美托咪定0.54kg，总收率18.4%。
图1为本工艺条件下合成的盐酸右美托咪定1H-NMR图谱，图谱显示H-NMR(d-DMSO)δ:1.52(3H,-CHCH3)；2.24(S,3H,ArCH3)；2.24(S,3H,ArCH3)；4.53(1H,-CHCH3)；6.88(m,1H,ArH)；7.01(d,1H,ArH)；7.01(S,1H,ImH)；7.45(d,1H,ArH)；9.08(S,1H,ImH)；14.79(S,1H,-NH)。与盐酸右美托咪定1H-NMR特征峰一致。
图2为本工艺条件下合成的盐酸右美托咪定质谱图，图谱显示MS(m/z):201.3[M+H]，这与右美托咪定的分子量一致。
图3为盐酸右美托咪定有关物质HPLC检测图谱；盐酸右美托咪定的保留时间为14.45min,积分面积为99.9673%，即盐酸右美托咪定的纯度为99.9673%。
图4为消旋美托咪定手性纯HPLC检测图谱，由图可知美托咪定R构型和S构型的峰面比为1：1，说明此图为消旋美托咪定。
图5为盐酸右美托咪定手性纯HPLC检测图谱，由图中峰面积可计算出ee值为100%，表明为单一对映体，手性纯为100%。
由图1和图2说明使用本工艺合成的盐酸右美托咪定的结构是正确的，结合图3、4、5可知使用本工艺得到的盐酸右美托咪定的化学纯和手性纯均在99.9%以上。
所述实施例为本发明的优选的实施方式，但本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员能够做出的任何显而易见的改进、替换或变型均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种盐酸右美托咪定的工业化制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）美托咪定的制备：
将保护的咪唑溶于二氯甲烷中，保持搅拌，先滴加路易斯酸，再滴加1-（2,3-二甲基苯）乙醇，在反应温度5～45℃下，Friedel-Crafts烷基化反应12～24h；反应结束后将反应液进行后处理，得到消旋的美托咪定粗品；
（2）美托咪定的精制：
将步骤（1）制备的消旋的美托咪定粗品，溶于乙醇，经手性酸预拆分精制，经碱游离后可得高纯度消旋美托咪定；
（3）右美托咪定的制备：
将步骤（2）精制后的美托咪定再经手性酸拆分、碱游离、得右美托咪定；
（4）盐酸右美托咪定的制备：
向步骤（3）制得的右美托咪定中加盐酸有机溶剂成盐即得盐酸右美托咪定。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述保护咪唑的基团包括：苄基(-CH2Ph)、三苯基甲基(-CPh3)、叔丁基[-C(CH3)3]、苄氧基甲基(-CH2OCH2Ph)、2-乙氧基乙基(-EE)、三甲基硅基(-SiMe3)或苯酰甲基(- CH2COPh)；所述1-（2,3-二甲基苯）乙醇和保护的咪唑的物质的量之比为： 1:（1.05~1.90）。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述路易斯酸为：BF3、AlCl3、TiBr4、SnCl4、TiCl4或ZnCl2；所述路易斯酸的用量为：路易斯酸与1-（2,3-二甲基苯）乙醇物质的量之比为1:（1.1~1.8）。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述保护咪唑的基团为三甲基硅基(-SiMe3)，所述路易斯酸为TiCl4。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述Friedel-Crafts烷基化反应温度为30～35℃，反应时间为18～24h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述反应液的后处理为：将反应液加入到冰水中，搅拌均匀，静置分层，水相用氢氧化钠调pH值至10，然后二氯甲烷萃取至少两次，合并数次萃取的有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得黄色油状液体，即为美托咪定粗品。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）和步骤（3）中，所述的手性酸均为：R-(-)-扁桃酸、S-(+)-扁桃酸、D-(-)-酒石酸、L-(+)-酒石酸、D-(+)-樟脑酸、D-(+)-10-樟脑磺酸、D-(+)-苹果酸或(+)-对苯二甲酰基酒石酸，所述手性酸的质量为美托咪定的0.30-0.60倍；所述碱游离所用碱均为NaOH溶液或KOH溶液，所述碱游离的溶液环境为pH= 10。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）和（3）中，所述的手性酸为L-(+)-酒石酸。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述盐酸有机溶剂为：氯化氢/乙醇、氯化氢/甲醇、氯化氢/二氧六环或氯化氢/乙酸乙酯。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述盐酸有机溶剂为：氯化氢/乙醇。
CN201510667300.XA 2015-10-16 2015-10-16 一种盐酸右美托咪定的工业化制备方法 Pending CN106588777A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510667300.XA CN106588777A (zh) 2015-10-16 2015-10-16 一种盐酸右美托咪定的工业化制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510667300.XA CN106588777A (zh) 2015-10-16 2015-10-16 一种盐酸右美托咪定的工业化制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106588777A true CN106588777A (zh) 2017-04-26

Family

ID=58553375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510667300.XA Pending CN106588777A (zh) 2015-10-16 2015-10-16 一种盐酸右美托咪定的工业化制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106588777A (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111253316A (zh) * 2020-03-31 2020-06-09 陕西博森生物制药股份集团有限公司 一种盐酸右美托咪定的制备方法
CN111548308A (zh) * 2020-03-18 2020-08-18 遂成药业股份有限公司 一种盐酸右美托咪定的合成工艺
CN112194626A (zh) * 2020-11-16 2021-01-08 康普药业股份有限公司 一种美托咪定的合成方法
CN113896684A (zh) * 2020-07-06 2022-01-07 复旦大学 一种美托咪定的制备方法
WO2023182903A1 (ru) 2022-03-22 2023-09-28 Общество с ограниченной ответственностью "ВИК-здоровье животных" Способ получения медетомидина и его производных

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009053709A1 (en) * 2007-10-24 2009-04-30 Norbrook Laboratories Limited Process for the preparation of medetomidine
CN103694175A (zh) * 2013-12-18 2014-04-02 北京华禧联合科技发展有限公司 一种制备盐酸右美托咪定的新方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009053709A1 (en) * 2007-10-24 2009-04-30 Norbrook Laboratories Limited Process for the preparation of medetomidine
CN103694175A (zh) * 2013-12-18 2014-04-02 北京华禧联合科技发展有限公司 一种制备盐酸右美托咪定的新方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
H. FAKHRAIAN 等: "Synthesis and Enantiomeric Resolution of Medetomidine", 《ORGANIC PREPARATIONS AND PROCEDURES INTERNATIONAL》 *
王玉平 等: "盐酸右美托咪定的合成", 《广东药学院学报》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111548308A (zh) * 2020-03-18 2020-08-18 遂成药业股份有限公司 一种盐酸右美托咪定的合成工艺
CN111253316A (zh) * 2020-03-31 2020-06-09 陕西博森生物制药股份集团有限公司 一种盐酸右美托咪定的制备方法
CN113896684A (zh) * 2020-07-06 2022-01-07 复旦大学 一种美托咪定的制备方法
CN112194626A (zh) * 2020-11-16 2021-01-08 康普药业股份有限公司 一种美托咪定的合成方法
WO2023182903A1 (ru) 2022-03-22 2023-09-28 Общество с ограниченной ответственностью "ВИК-здоровье животных" Способ получения медетомидина и его производных

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106588777A (zh) 一种盐酸右美托咪定的工业化制备方法
CN104447445B (zh) 一种合成阿普斯特中间体的制备方法
CN102822140B (zh) 合成拉科酰胺的方法
CN112645869B (zh) 一种马来酸氯苯那敏中间体的制备方法
CN106432056A (zh) 一种尼拉帕布中间体(3s)‑3‑(4‑氨基苯基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的制备方法
CN105348172A (zh) (s)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备及阿普斯特的制备方法
CN111548308A (zh) 一种盐酸右美托咪定的合成工艺
CN104860830B (zh) 一种右旋苯乙胺盐及右旋苯乙胺的制备方法
US8877941B2 (en) Process for the resolution of medetomidine and recovery of the unwanted enantiomer
WO2013069025A1 (en) "process for the preparation of dexmedetomidine"
EP2850064B1 (en) Process for preparation of montelukast sodium
CN101704755A (zh) 一种对叔丁基苄胺的制备方法
CN112979552A (zh) 一种高纯度盐酸右美托咪定的制备方法
CN113582880A (zh) 一种（3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基）氨基甲酸叔丁酯的制备方法
CN108997209B (zh) 一种瑞戈非尼的制备方法
CN105523957B (zh) 一锅法制备拉科酰胺的方法
CN110172058B (zh) 7-氮杂螺[5.6]十二烷-10-酮类化合物及其制备方法与用途
CN102702060A (zh) 一种维那卡兰中间体的拆分母液中副产物的外消旋化回收方法
EA022300B1 (ru) Разделение энантиомеров 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина с использованием винной кислоты
CN103012264B (zh) 3‑取代氨基‑六氢‑1h‑氮杂环庚烷的拆分方法
CN106632038B (zh) 一种八氢异喹啉的拆分方法
CN103086877B (zh) 一种2‑羟基丙酸类消旋物的拆分方法
CN113321619A (zh) 一个盐酸右美托咪定新杂质及其制备方法
CN110128412A (zh) 右旋艾普拉唑钾盐母液的制备方法、右旋艾普拉唑及其制备方法
CN108203396B (zh) 一种脑啡肽酶抑制剂的合成

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20170426