CN102702060A

CN102702060A - 一种维那卡兰中间体的拆分母液中副产物的外消旋化回收方法

Info

Publication number: CN102702060A
Application number: CN2012101718208A
Authority: CN
Inventors: 俞传明; 叶海伟; 钟为慧; 苏为科; 何人宝; 王莺妹
Original assignee: ZHEJIANG YONGTAI TECHNOLOGY CO LTD; Zhejiang University of Technology ZJUT
Current assignee: ZHEJIANG YONGTAI TECHNOLOGY CO LTD; Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date: 2012-05-25
Filing date: 2012-05-25
Publication date: 2012-10-03
Anticipated expiration: 2032-05-25
Also published as: CN102702060B

Abstract

本发明公开一种维那卡兰中间体的拆分母液中副产物的外消旋化回收方法：将外消旋的维那卡兰中间体2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇经化学拆分后制备RRR构型后的母液进行纯化处理，以回收得到的SSR构型为反应底物，与二氯三芳基膦类化合物在碱性物质中，于40~100℃反应1~5小时，再加入水于40~100℃搅拌反应1~5小时后，反应液通过酸碱调节得到含有RRR构型与SSR构型的一对非对映异构体组成的外消旋产物，同时回收得到三芳基氧膦，非对映异构体可通过重复拆分成盐制备最终手性产物。采用此法，将废弃的母液转化为产品，变废为宝，大大增加了收率，三芳基氧膦可回收利用，降低生产成本，并且解决了拆分母液处理上的环保问题，经济和社会效益明显。

Description

一种维那卡兰中间体的拆分母液中副产物的外消旋化回收方法

（一）技术领域

本发明涉及一种抗心律失常药维那卡兰中间体的拆分母液中副产物的外消旋化回收方法。

（二）背景技术

新型抗心律失常药物维那卡兰（英文名：Vernakalant）是加拿大Cardionme制药公司和美国Astellas制药公司共同研制。2010年9月，该产品以静脉注射剂型“Brinavess”在欧盟、冰岛和挪威均已批准上市，美国FDA尚处于报批审核阶段。

维那卡兰是选择性阻滞心房钠和钾(I_kur)离子通道双重抑制剂。作用机制是在心房颤动发作期选择性地阻滞心房钠和钾离子通道，抑制I_kur电流能延长心房的动作电位时程，降低发生心律失常的危险。目前的临床试验结果表明，其效果优于胺碘酮等Ⅲ类抗心律失常药，显示了良好的药用前景。

目前WO2004099137和WO2006088525已公开的合成路线：以R-3-羟基吡咯烷1为原料，经选择性保护得R-3-（苄氧基）吡咯烷4，再与环氧环己烷加成反应，得外消旋的2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇5，再经化学拆分，最后接上侧链得维那卡兰。此路线原料的价格较高，通过化学拆分方法得到手性中间体，拆分收率约为30%。

仅WO2006075778报道了对外消旋的2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇5拆分后的母液进行回收处理，以甲磺酰氯为反应试剂，进行消旋化处理得到非对映异构体，不足之处为甲磺酰氯为强刺激性液体，储存和运输较困难，且反应时间较长（需3~4天）。

因此寻找一种具有良好工业应用前景的拆分母液回收套用的处理方法越来越受到人们的关注。

（三）发明内容

本发明的目的是克服现有的技术缺点，提供一种条件温和、操作简便、物耗少的维那卡兰中间体外消旋化方法，即将维那卡兰中间体2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇拆分后母液中的(1S,2S)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇（II）进行消旋化处理，重新得到如式（I）所示的(1R,2R)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇与如式（II）所示的(1S，2S)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇的一对非对映异构体组成的外消旋产物。采用此法，可将拆分后母液中废弃的SSR构型（II）的部分重新转化为RRR构型（I）的维那卡兰中间体。

本发明采用的技术方案如下：

一种维那卡兰中间体的拆分母液中副产物的外消旋化回收方法，所述方法为：将外消旋的维那卡兰中间体2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇经化学拆分制备如式（I）所示的(1R,2R)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇（简称RRR构型）后的母液进行纯化处理，以回收得到的如式（II）所示的(1S,2S)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇（简称SSR构型）为反应底物，与式（III）所示的二氯三芳基膦类化合物在有机溶剂中，加入碱性物质，于40~100℃反应1~5小时，再加入水于40~100℃搅拌反应1~5小时后，反应液中加入酸液，调节pH至1~4，分离水相A和有机相A，水相A用碱液调节pH至9~12，再用乙酸乙酯萃取、干燥、减压回收溶剂后得到含有RRR构型（I）与SSR构型（II）的一对非对映异构体组成的外消旋产物，所述RRR构型与SSR构型的物质的量比例约为1:1；

所述反应底物、二氯三芳基膦类化合物、碱性物质的物质的量比为1.0:1.0~3.0:1.0~8.0，优选1.0:1.0~3.0:2.6~8.0；

式（I）或（II）中，R¹为苄基或取代芳甲基，所述取代芳甲基为苯环上有取代基的苯甲基，所述取代基为4-硝基或4-甲氧基，优选R¹为苄基；式（III）中，苯环上的H被取代基R²取代或不被取代，取代基R²为Cl、Br、NO₂或者C₁~C₆的烷氧基，不同苯环上的R²表示相同的取代基。

式（III）所示的二氯三芳基膦类化合物优选为二氯三苯基膦、二氯三对氯苯基膦、二氯三对溴苯基膦、二氯三对甲氧基苯基膦或二氯三邻氯苯基膦。

所述有机相A减压浓缩后得固体，用重结晶溶剂重结晶，得式（Ⅳ）所示的三芳基氧膦类化合物，所述重结晶溶剂为甲苯、乙腈或乙酸乙酯。式（Ⅳ）中，苯环上的H被取代基R²取代或不被取代，取代基R²为Cl、Br、NO₂或者C₁~C₆的烷氧基，不同苯环上的R²表示相同的取代基。

本发明所述将外消旋的维那卡兰中间体2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇经化学拆分制备(1R,2R)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇（I）的方法是：将外消旋的维那卡兰中间体2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇经过L-酒石酸或L-二对甲苯甲酰酒石酸拆分，反应完毕，拆分反应液过滤，滤饼为如式（I）所示的(1R,2R)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇和L-酒石酸或L-二对甲苯甲酰酒石酸盐，滤液即为母液；所述的母液进行纯化处理的方法是：母液依次用氢氧化钠水溶液、水洗涤，所述氢氧化钠水溶液的浓度为1~10mol/L，取有机相经干燥后，减压浓缩，得到如式（II）所示的(1S，2S)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇，作为反应底物。

本发明所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃或二氧六环。

所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃或二氧六环时，所述反应液中加入酸液，调节pH至1~4后，先加入乙酸乙酯，再分离水相A和有机相A。

本发明所述的碱性物质为：三乙胺、咪唑、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠。

所述有机溶剂的质量用量通常为(1S,2S)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇质量的1~20倍，优选5~15倍。

所述水的质量用量通常为(1S,2S)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇质量的1~20倍，优选5~15倍。

本发明所述的酸液为：1~20wt%的盐酸溶液、1~20wt%的醋酸溶液或1~10wt%的硫酸溶液，优选5~20%的盐酸溶液、5~20%的醋酸溶液或5~10%的硫酸溶液。

本发明所述的碱液为：1~30wt%氢氧化钠溶液、1~30wt%氢氧化钾溶液或饱和碳酸钠溶液，优选为5~30%氢氧化钠溶液、5~30%氢氧化钾溶液或饱和碳酸钠溶液。

本发明与现有技术相比，其有益效果体现在：（1）与原有方法采用甲磺酰氯试剂相比，二氯三芳基膦反应后，可以以三芳基氧膦的形式回收，按CN1660862方法与三光气反应可重新制备二氯三芳基膦进行套用，环境效益较好，反应产物收率较高；（2）反应时间短，副产物较少。所得到的非对映异构体的外消旋产物可通过重复拆分成盐以制备最终手性产物。本发明具有反应条件温和、操作简便、污染少等优点，经济和社会效益明显，是一种具有良好应用前景的维那卡兰中间体外消旋化方法。

（四）具体实施方式：

以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：

第一部分：从化学拆分后的母液中回收(1S,2S)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇（I）

实施例1：

取25g R-3-羟基吡咯烷，按WO2004099137实例1方法，得到外消旋的维那卡兰中间体，再按WO2006088525实例1的拆分方法，加入4gL-酒石酸拆分，收集拆分后的滤液，取其中的90mL液体（手性HPLC检测其中含(1S，2S)-2-((R)-3-(苄氧基)-1-吡咯烷基)环己醇-L-酒石酸盐13.75g），用50mL 1mol/L氢氧化钠洗涤一次，50mL水洗涤二次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得深黄色油状液体8.55g，ee值为73.8%，HPLC纯度为97.6%，回收率为95.2%。

实施例2：

取25g R-3-羟基吡咯烷，按WO2004099137实例1方法，得到外消旋的维那卡兰中间体，再按WO2006088525实例1的拆分方法，加入5g L-二对甲苯甲酰酒石酸拆分，收集拆分后的滤液，取其中的130mL液体（手性HPLC检测其中含(1S，2S)-2-((R)-3-(苄氧基)-1-吡咯烷基)环己醇-L-二对甲苯甲酰酒石酸盐21.37g），用15mL 10mol/L氢氧化钠洗涤一次，50mL水洗涤二次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得深黄色油状液体8.62g，ee值为76.8%，HPLC纯度为98.2%，回收率为96.9%。

实施例3：

取25g R-3-羟基吡咯烷，按WO2004099137实例1方法，得到外消旋的维那卡兰中间体，再按WO2006088525实例1的拆分方法，加入5g L-二对甲苯甲酰酒石酸拆分，收集拆分后的滤液，取其中的130mL液体（手性HPLC检测其中含(1S,2S)-2-((R)-3-(4-甲氧基苄氧基)-1-吡咯烷基)环己醇-L-二对甲苯甲酰酒石酸盐22.37g），用50mL1mol/L氢氧化钠洗涤一次，50mL水洗涤二次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得深黄色油状液体8.92g，ee值为75.2%，HPLC纯度为98.1%，回收率为96.5%。

第二部分：(1S，2S)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇外旋化处理

实施例4：

在一个装有磁力搅拌、温度计、滴液漏斗的250mL三口反应瓶中加入二氯三苯基膦（19.98g，0.060mol），75mL二氯甲烷溶解，再加入回收的(1S,2S)-2-((R)-3-(苄氧基)-1-吡咯烷基)环己醇（8.25g，0.030mol），三乙胺（18.18g，0.180mol），于40℃反应3小时，再加入60mL水继续搅拌反应3小时后，降至室温，加入150mL 10wt%盐酸溶液，调节pH至2~3，分离水相和有机相，水相加入160mL10wt%氢氧化钠溶液，调节pH至10~11，再加入50mL的乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂后得棕黄色油状物非对映异构体的外消旋产物5.61g，收率68.0%，HPLC纯度为95.3%，ee=2.5%；有机相减压浓缩后得固体粉末，乙腈重结晶，得三苯基氧膦14.96g，回收率89.7%。

实施例5：

取250mL三口反应瓶加入二氯三苯基膦（19.98g，0.060mol），115mL乙腈溶解，再加入回收的(1S,2S)-2-((R)-3-(苄氧基)-1-吡咯烷基)环己醇（8.25g，0.030mol），三乙胺（24.24g，0.240mol），于80℃反应5小时，再加入65mL水继续搅拌反应5小时后，降至室温，加入250mL 5wt%盐酸溶液，调节pH至3~4，再加入50mL的乙酸乙酯，分离水相和有机相，水相加入280mL 5wt%氢氧化钠溶液，调节pH至10~11，再加入50mL的乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂后得棕黄色油状物非对映异构体5.39g，收率65.3％，HPLC纯度为95.1％，ee=3.1%；有机相减压浓缩后得固体粉末，甲苯重结晶，得三苯基氧膦14.78g，回收率88.6%。

实施例6：

取250mL三口反应瓶加入二氯三苯基膦（19.98g，0.060mol），115mL乙腈溶解，再加入回收的(1S，2S)-2-((R)-3-(苄氧基)-1-吡咯烷基)环己醇（8.25g，0.030mol），咪唑（12.24g，0.180mol），于80℃反应5小时后，再加入100mL水继续搅拌反应5小时后，降至室温，加入70mL 20wt%盐酸溶液，调节pH至3~4，再加入50mL的乙酸乙酯，分离水相和有机相，水相加入55mL 30wt%氢氧化钠溶液，调节pH至11~12，再加入50mL的乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂后得棕黄色油状物非对映异构体5.94g，收率72.0%，HPLC纯度为96.5%，ee=0.5%；有机相减压浓缩后得固体粉末，甲苯重结晶，得三苯基氧膦15.18g，回收率91.0%。

实施例7：

取250mL三口反应瓶加入二氯三对氯苯基膦（26.16g，0.060mol），115mL乙腈溶解，再加入回收的(1S,2S)-2-((R)-3-(4-甲氧基苄氧基)-1-吡咯烷基)环己醇（9.18g，0.030mol），碳酸钠（12.72g，0.120mol），于80℃反应3小时，再加入90mL水继续搅拌反应3小时后，降至室温，加入80mL 20wt%醋酸溶液，调节pH至3~4，再加入50mL的乙酸乙酯，分离水相和有机相，水相加入65mL 30wt%氢氧化钾溶液，调节pH至11~12，再加入50mL的乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂后得棕黄色油状物非对映异构体5.78g，收率63.0%，HPLC纯度为95.3%，ee＝4.5%；有机相减压浓缩后得固体粉末，乙酸乙酯重结晶，得三对氯苯基氧膦20.50g，回收率89.5%。

实施例8：

取250mL三口反应瓶，加入二氯三对溴苯基膦（17.10g，0.030mol），100mL二氧六环溶解，再加入回收的(1S，2S)-2-((R)-3-(苄氧基)-1-吡咯烷基)环己醇（8.25g，0.030mol），碳酸钾（11.04g，0.080mol），于100℃反应1小时，再加入50mL水继续搅拌反应1小时后，降至室温，加入70mL 10wt%硫酸溶液，调节pH至1~2，再加入60mL的乙酸乙酯，分离水相和有机相，水相加入135mL10wt%氢氧化钠溶液，调节pH至11~12，再加入50mL的乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂后得棕黄色油状物非对映异构体4.79g，收率58.1％，HPLC纯度为92.5%，ee=5.9%；有机相减压浓缩后得固体粉末，乙酸乙酯重结晶，得三对溴苯基氧膦13.27g，回收率85.9%。

实施例9：

取250mL三口反应瓶，加入二氯三对甲氧基苯基膦（25.40g，0.060mol），140mL甲苯溶解，再加入回收的(1S,2S)-2-((R)-3-(苄氧基)-1-吡咯烷基)环己醇（8.25g，0.030mol），氢氧化钠（9.60g，0.240mol），于100℃反应3小时，再加入60mL水继续搅拌反应3小时后，降至室温，加入250mL 5wt%盐酸溶液，调节pH至3~4，分离水相和有机相，水相加入360mL饱和碳酸钠溶液，调节pH至9~10，再加入50mL的乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂后得棕黄色油状物非对映异构体5.55g，收率67.3%，HPLC纯度为94.2%，ee=2.9%；有机相减压浓缩后得固体粉末，乙腈重结晶，得三对甲氧苯基氧膦19.36g，回收率87.6%。

实施例10：

取250mL三口反应瓶，加入二氯三邻氯苯基膦（39.29g，0.090mol），100mL四氢呋喃溶解，再加入回收的(1S,2S)-2-((R)-3-(4-甲氧基苄氧基)-1-吡咯烷基)环己醇（9.18g，0.030mol），三乙胺（12.12g，0.120mol），于64℃反应5小时后，再加入65mL水继续搅拌反应5小时后，降至室温，加入150mL 10wt%盐酸溶液，调节pH至2~3，再加入50mL的乙酸乙酯，分离水相和有机相，水相加入165mL10wt%氢氧化钠溶液，调节pH至10~11，再加入50mL的乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂后得棕黄色油状物非对映异构体6.29g，收率68.5％，HPLC纯度为94.8%，ee=1.6%；有机相减压浓缩后得固体粉末，甲苯重结晶，得三邻氯苯基氧膦30.44g，回收率88.6%。

Claims

1.一种维那卡兰中间体的拆分母液中副产物的外消旋化回收方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：将外消旋的维那卡兰中间体2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇经化学拆分制备如式（I）所示的(1R,2R)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇后的母液进行纯化处理，以回收得到的如式（II）所示的(1S，2S)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇为反应底物，与式（III）所示的二氯三芳基膦类化合物在有机溶剂中，加入碱性物质，于40~100℃反应1~5小时，再加入水于40~100℃搅拌反应1~5小时后，反应液中加入酸液，调节pH至1~4，分离水相A和有机相A，水相A用碱液调节pH至9~12，再用乙酸乙酯萃取、干燥、减压回收溶剂后得到含有如式（I）所示的(1R,2R)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇与如式（II）所示的(1S,2S)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇的一对非对映异构体组成的外消旋产物；所述反应底物、二氯三芳基膦类化合物、碱性物质的物质的量比为1.0:1.0~3.0:1.0~8.0；

式（I）或（II）中，R¹为苄基或取代芳甲基，所述取代芳甲基为苯环上有取代基的苯甲基，所述取代基为4-硝基或4-甲氧基；式（III）中，苯环上的H被取代基R²取代或不被取代，取代基R²为Cl、Br、NO₂或者C₁~C₆的烷氧基，不同苯环上的R²表示相同的取代基；

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述有机相A减压浓缩后得固体，用重结晶溶剂重结晶，得式（Ⅳ）所示的三芳基氧膦类化合物，所述重结晶溶剂为甲苯、乙腈或乙酸乙酯，式（Ⅳ）中，苯环上的H被取代基R²取代或不被取代，取代基R²为Cl、Br、NO₂或者C₁～C₆的烷氧基，不同苯环上的R²表示相同的取代基；

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述将外消旋的维那卡兰中间体2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇经化学拆分制备如式（I）所示的(1R,2R)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇的方法是：将外消旋的维那卡兰中间体2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇经过L-酒石酸或L-二对甲苯甲酰酒石酸拆分制备，拆分反应液过滤，滤饼为如式（I）所示的(1R,2R)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇和L-酒石酸或L-二对甲苯甲酰酒石酸盐，滤液即为母液；所述的母液进行纯化处理的方法是：母液依次用氢氧化钠水溶液、水洗涤，所述氢氧化钠水溶液的浓度为1~10mol/L，取有机相经干燥后，减压浓缩，得到如式（II）所示的(1S,2S)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇，作为反应底物。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃或二氧六环。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃或二氧六环，所述反应液中加入酸液，调节pH至1~4后，先加入乙酸乙酯，再分离水相A和有机相A。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的碱性物质为：三乙胺、咪唑、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述有机溶剂的质量用量为(1S,2S)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇质量的1~20倍。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述水的质量用量为(1S,2S)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)环己醇质量的1~20倍。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的酸液为：1~20wt%的盐酸溶液、1~20wt%的醋酸溶液或1~10wt%的硫酸溶液。

10.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的碱液为：1~30wt%氢氧化钠溶液、1~30wt%氢氧化钾溶液或饱和碳酸钠溶液。