CN111253316A - 一种盐酸右美托咪定的制备方法 - Google Patents

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CN111253316A CN202010243992.6A CN202010243992A CN111253316A CN 111253316 A CN111253316 A CN 111253316A CN 202010243992 A CN202010243992 A CN 202010243992A CN 111253316 A CN111253316 A CN 111253316A
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王伟
郭瑜
李莉
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Abstract

本发明公开了一种盐酸右美托咪定的制备方法，包括以下步骤：在反应溶剂二氯甲烷中，1‑(1‑氯乙基)‑2,3‑二甲基苯与N‑TMS咪唑在路易斯酸四氯化钛作用下发生傅克反应生成美托咪定；在反应溶剂乙醇中，采用L‑(+)‑酒石酸对美托咪定进行拆分，得到右旋构型的美托咪定；在反应溶剂乙酸乙酯中，右美托咪定在盐酸溶液中成盐得到盐酸右美托咪定粗品，最后经过重结晶方式进行精制得到盐酸右美托咪定成品。该制备方法步骤少，操作简便且适合于工业生产。

Description

一种盐酸右美托咪定的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种盐酸右美托咪定的制备方法。
背景技术
盐酸右美托咪定是一种新型的高选择性α2-肾上腺素受体激动剂，具有镇静作用，主要适用于行全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静，以及重病监护期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静。盐酸右美托咪定作为高选择性α2-肾上腺素受体激动剂，其与α1-肾上腺素受体比例约为1600:1，比同为α2-肾上腺素受体激动剂的可乐定高约8倍，这可能允许其在镇静和镇痛中使用相对较高剂量，而不会因为激活α1受体，产生不必要的血管效应。右美托咪定是一种短期效应药物，并且针对其镇静效果有逆效药--阿替美唑。这些特性使得右美托咪定适用于整个围术期的镇静和镇痛，既可作为术前用药，又可作为一种兼用于一般性和区域性的麻醉药，或是作为术后镇静和镇痛药。本品是目前ICU中唯一可术中唤醒的镇静药，且能有效减少阿片类药物、苯二氮卓类药物、丙泊酚等镇静药物的用量。
目前盐酸右美托咪定的制备方法通常是先合成美托咪定，美托咪定再经手性拆分、盐制后制得盐酸右美托咪定，目前美托咪定的合成路线主要有以下几条：一是以2,3-二甲基苯基溴化镁和4-(酰氧甲基)咪唑在四氢呋喃中反应，得到的中间体在盐酸中用氢化还原得到美托咪定。但是该反应路线中起始物料供应缺乏，不易得。二是以1-(三苯基甲基)-4-甲酰基咪唑与2,3-二甲基苯基溴化镁反应，得到的羟基衍生物用二氧化锰氧化为酮基衍生物，酮基衍生物用甲基溴化镁加成后再加氢还原，得到美托咪定；该路线的起始物料也不易得到。三是以2,3-二甲基苯甲酰氯和1-N,N-二甲基磺酰基-2-(叔丁基二甲基硅烷基)咪唑反应，得到中间体在盐酸中水解后与甲基锂反应并在-78℃下用锂氨还原，得到美托咪定；该合成方法操作危险，设备要求较高，不适合工业化生产。因此，原料易得、操作简单、适宜工业化生产是目前制备盐酸右美托咪定亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供一种盐酸右美托咪定的制备方法，反应条件容易控制，产物分离纯化简便，适宜于工业化生产。
本发明是通过以下技术方案来实现：
一种盐酸右美托咪定的制备方法，包括以下步骤：
1)在反应溶剂二氯甲烷中，1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯与N-TMS咪唑在路易斯酸四氯化钛作用下发生傅克反应生成美托咪定；
2)在反应溶剂乙醇中，采用L-(+)-酒石酸对美托咪定进行拆分反应，得到右旋构型的美托咪定，即右美托咪定；
3)在反应溶剂乙酸乙酯中，右美托咪定在盐酸溶液中成盐反应，得到盐酸右美托咪定粗品；
4)粗品经过重结晶方式进行精制得到盐酸右美托咪定。
进一步，所述的步骤1)中的反应物摩尔比为：1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯：N-TMS咪唑：四氯化钛：二氯甲烷＝1.00:1.20～2.00:1.00～1.20:10.0～26.5。
进一步，所述的步骤1)中的反应物摩尔比为：1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯：N-TMS咪唑：四氯化钛：二氯甲烷＝1.00:2.00:1.01:10.0。
进一步，所述的步骤2)中的反应物摩尔比为：美托咪定：L-(+)-酒石酸：乙醇＝1:0.5～1.0：65.0～105.0。
进一步，所述的步骤2)中的反应物摩尔比为：美托咪定：L-(+)-酒石酸：乙醇＝1:0.5：103.0。
进一步，所述的步骤3)中的盐酸溶液为盐酸和乙醇(1:1)的混合溶液。
进一步，所述的步骤3)中的反应物摩尔比为：右美托咪定：盐酸溶液：乙酸乙酯＝1.00：1.20～2.00:20.0～40.0。
进一步，所述的步骤3)中的反应物摩尔比为：右美托咪定：盐酸乙醇：乙酸乙酯＝1.00：1.70:40.0。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明公开了一种盐酸右美托咪定的制备方法，首先在反应溶剂二氯甲烷中，以1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯作为起始原料，与N-TMS咪唑在路易斯酸四氯化钛作用下发生傅克反应，生成中间体1美托咪定；随后在反应溶剂乙醇中，中间体1美托咪定与拆分剂L-(+)-酒石酸成盐，生成中间体2右美托咪定；之后在反应溶剂乙酸乙酯中，中间体2右美托咪定与盐酸乙醇成盐，生成盐酸右美托咪定粗品；最后盐酸右美托咪定粗品经加热溶解、析晶、过滤、减压干燥后得到盐酸右美托咪定。该制备方法的路线简单，反应原料易得，反应条件容易控制，产物分离纯化简便，经济环保，适宜于工业化生产。
附图说明
图1为本发明的美托咪定制备工艺流程图；
图2为本发明的右美托咪定的制备工艺流程图；
图3为本发明的盐酸右美托咪定粗品的制备工艺流程图；
图4为本发明的盐酸右美托咪定的制备工艺流程图；
图5为本发明制备的盐酸右美托咪定有关物质的检测图谱。
具体实施方式
下面对本发明做进一步详细描述，所述是对本发明的解释而不是限定。
参见图1、图2和图3，一种盐酸右美托咪定的制备方法，包括以下步骤：
1)1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯与N-TMS咪唑在路易斯酸作用下发生傅克反应生成美托咪定；
2)采用L-(+)-酒石酸对美托咪定进行拆分，得到右旋构型的美托咪定；
3)右美托咪定在盐酸溶液中成盐得到盐酸右美托咪定粗品；
4)粗品经过重结晶方式进行精制得到盐酸右美托咪定。
第一步反应：1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯与N-TMS咪唑发生傅克反应，制备中间体1美托咪定。
第二步反应：美托咪定与L-(+)-酒石酸成盐，制备右美托咪定。
第三步反应：右美托咪定与盐酸溶液成盐，制备盐酸右美托咪定粗品。
第四步反应：盐酸右美托咪定粗品重结晶得到盐酸右美托咪定。
具体按如下合成路线发生如下反应：
Figure BDA0002433470770000041
进一步，所述的美托咪定的制备包括以下步骤：
1)将二氯甲和N,N-二甲基甲酰胺加入反应釜中，开启搅拌装置，加入四氯化钛，降温到-10～10℃，依次加入TMS咪唑、1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯，加热回流3h，采用薄层层析监测反应进程，1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯斑点不可见即反应完成，反应完成后得反应液；
2)降温到-10～10℃，将水加入反应液中淬灭的混合液；
3)将混合液静置分层，将中层分出用二氯甲烷稀释后调碱至pH＝7～8；
4)分液，有机相干燥浓缩至干；
5)将粗品用丙酮和水加热溶解后降温析晶16h；
6)进行离心，将离心后湿品进行干燥处理，得到美托咪定。
进一步，所述的步骤1)中的反应物料比为：1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯：N-TMS咪唑：四氯化钛：二氯甲烷＝1.00:2.00:1.01:10.0。
进一步，所述的步骤3)中的碱液为24％NaOH；所述的步骤5)中的析晶温度为10℃～25℃，析晶时间为16h；所述的步骤6)中的干燥处理在热风循环箱中进行，将离心物于55℃～65℃下干燥5h。
第一步反应：制备中间体1美托咪定。具体的，采用一锅法投料的方式进行反应，如图1所示：在200L搪玻璃反应釜中，先加入反应溶剂二氯甲烷，开启机械搅拌装置，降温至-10～10℃，依次加入路易斯酸四氯化钛、起始物料N-TMS咪唑、起始物料1-(1-氯乙基)-2,3,-二甲基苯，开启导热油加热以及回流装置，逐渐升温加热，反应温度控制在40～50℃之间，在路易斯酸作用下，起始物料1-(1-氯乙基)-2,3,-二甲基苯与N-TMS咪唑在非极性溶剂二氯甲烷中发生傅克反应，保温反应3～4h，反应生成中间体1美托咪定，反应过程中采用薄层层析(TLC)检测反应进程(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝1/0，二氯甲烷：甲醇＝10/1)，起始物料1-(1-氯乙基)-2,3,-二甲基苯斑点不可见即反应完成；反应结束后降温至-10～10℃，加水淬灭后，静置16h进行分层，取中层物料层用二氯甲烷稀释后，用6mol/L NaOH调节pH＝8～9；过滤除去钛盐后，分出有机层，水洗干燥，减压浓缩得到美托咪定粗品；将粗品用丙酮溶解后加水搅拌析晶。析晶温度控制在10℃～25℃之间，析晶时间为16小时，析晶结束后，进行离心操作，得湿滤饼，在热风循环箱中进行常压干燥，将离心物于55℃～65℃下干燥5h后，得到中间体1美托咪定。
进一步，所述的右美托咪定的制备包括以下步骤：
1)将乙醇加入反应釜中，开启搅拌装置，依次加入美托咪定、L-(+)-酒石酸，加热回流1h后得混合液；
2)将混合液趁热过滤，得滤液；
3)将滤液搅拌降温、析晶后离心，得离心液和滤饼；
4)将湿滤饼进行干燥处理，得到右美托咪定酒石酸盐；
5)将酒石酸盐用纯化水混匀后调碱，得混悬液；
6)进行离心，将离心后湿品进行干燥处理，得到右美托咪定。
进一步，所述的步骤1)中反应反应物料比为：美托咪定：L-(+)-酒石酸：乙醇＝1:0.5：103.0。
进一步，所述的步骤3)中的析晶温度为10℃～25℃，析晶时间为16h；所述的步骤5)中碱液为24％NaOH；所述的步骤6)中的干燥处理在热风循环烘箱中进行，将湿滤饼于55℃～65℃下干燥5h。
第二步反应：制备右美托咪定。具体的，采用一锅法投料的方式进行反应，如图2所示，在200L搪玻璃反应釜中，先加入反应溶剂乙醇，开启机械搅拌装置，依次加入反应固体物料中间体1成品和拆分剂L-(+)-酒石酸，开启导热油加热回流装置，逐渐升温加热，反应温度控制在85-95℃之间，在加热作用下，中间体1美托咪定与L-(+)-酒石酸溶解成盐，保温反应1～2h后，趁热过滤，得到滤液进行降温搅拌析晶。析晶温度控制在10～25℃，析晶16小时后离心得离心液和滤饼，在热风循环箱中进行常压干燥，将离心物于55℃～65℃下干燥2h后，得到中间体2右美托咪定粗品，重复操作4次后得到中间体2右美托咪定成品。
进一步，所述的盐酸右美托咪定粗品的制备包括以下步骤：
1)将右美托咪定、乙酸乙酯、盐酸乙醇加入反应釜中，10～25℃搅拌1h,得反应液；
2)将反应液过滤，得滤饼；
3)将滤饼进行干燥处理，得到右美托咪定粗品。
进一步，所述的步骤1)中反应反应物料比为：右美托咪定：盐酸乙醇：乙酸乙酯＝1.00：1.70:40.0；所述的步骤3)中的干燥处理在热风循环烘箱中进行，将湿滤饼于55℃～65℃下干燥5h。
第三步反应：制备盐酸右美托咪定粗品。具体的，采用一锅法投料的方式进行反应，如图3所示，在50L搪玻璃反应釜中，先加入反应溶剂乙酸乙酯，开启机械搅拌装置，依次加入反应固体物料中间体2成品和盐酸乙醇，，反应温度控制在10～25℃之间，中间体2右美托咪定与盐酸溶液反应成盐，保温反应1～2小时后，过滤。得到滤饼，在热风循环箱中进行常压干燥，将离心物于55℃～65℃下干燥5h后，得到盐酸右美托咪定粗品。
进一步，所述的盐酸右美托咪定的制备包括以下步骤：
1)将盐酸右美托咪定粗品、乙醇加入反应釜中，加热回流使其溶解。
2)将溶液进行过滤，得滤液；
3)在滤液中加入乙酸乙酯室温搅拌析晶3h。
4)进行离心，将离心后湿品进行减压干燥处理，得到盐酸右美托咪定。
进一步，所述的步骤1)中反应反应物料比为：盐酸右美托咪定粗品：乙酸乙酯：乙醇＝1.00：1.00:10.0；所述的步骤2)中过滤采用0.45um钛棒过滤；所述的步骤3)中的的析晶温度为10～25℃，析晶时间为5h；所述的步骤4)中的减压干燥处理在回转真空干燥箱中进行，压力为-0.07～-0.08Mpa；将滤饼于55℃～65℃下干燥5h。
盐酸右美托咪定粗品经过重结晶制得盐酸右美托咪定，如图4所示，具体步骤为：向20L溶解罐中加入1倍量(m:v＝1:1)的乙醇，开启机械搅拌，再加入盐酸右美托咪定粗品，开启加热回流装置，待盐酸右美托咪定粗品全部溶清后，过滤得滤液，再加入10倍量(m:v＝1:10)的乙酸乙酯逐渐降温析晶，析晶温度控制在10～25℃，析晶5小时，过滤析晶液，抽滤至无液体滴出，将滤饼在回转真空干燥箱中于55℃～65℃下干燥5h，得到盐酸右美托咪定。
检测结果分析：根据高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)对制得的盐酸右美托咪定进行检测，检测结果如下：
1)有关物质检测：
色谱条件：采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Agilent TC18 4.6mm×250mm，5μm)，流动相配制及梯度洗脱程序同含量测定条件；检测波长为220nm。
测定方法：取本品约20mg，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；取供试品溶液适量，用流动相稀释制成每1ml中含有盐酸右美托咪定1.0ug的溶液作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，照高效液相色谱法(中国药典2015年版通则0512)测定。取对照溶液20ul，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰峰高约为满量程的20％；再量取供试品溶液与对照品溶液各20ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积应不得大于对照溶液主峰面积0.1％，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的0.3％。
经检测供试品溶液色谱图中如有与对照溶液中峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，杂质含量为0.0％。
2)含量测定：
根据高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)进行测定。
色谱条件：采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Agilent TC18 4.6mm×250mm，5μm)，以磷酸盐缓冲液(称取磷酸二氢钾4.08g置1000ml水中，加入2ml的三乙胺)-乙腈(80:20)为流动相A，以磷酸盐缓冲液-乙腈(20:80)为流动相B，按下表进行梯度洗脱；检测波长为220nm。理论板数按盐酸右美托咪定计算不低于2000。
测定法：取本品适量，用流动相溶解并稀释成每1ml中含0.2mg的溶液作为供试品溶液；取盐酸右美托咪定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含有盐酸左美托咪定0.2mg的溶液作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版通则0512)测定。取供试品溶液、对照品溶液各20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，供试品溶液中盐酸右美托咪定的含量(按干燥品计)在98.0％～102.0％。
表1梯度洗脱程序
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0.00 85 15
40.00 85 15
43.00 30 70
70.00 0 100
80.00 0 100
82.00 85 15
95.00 85 15
3)左旋异构体测定：
根据高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)进行测定。
色谱条件：采用手性色谱柱(CHIRALPA AD-3 250mm×4.6mm，3.0μm)，以正己烷-异丙醇-甲醇-二乙胺(97：1.5：1.5：0.1)为流动相；检测波长为220nm。理论板数按盐酸右美托咪定计算不低于1000。
测定法：取本品适量，用流动相溶解并稀释成每1ml中含1mg的溶液作为供试品溶液；取盐酸左美托咪定对照品适量，用流动相稀释制成每1ml中含有盐酸左美托咪定0.1ug的溶液作为对照品溶液。另取盐酸右美托咪定对照品和盐酸左美托咪定对照品各适量，置同一容量瓶中，用流动相溶解并稀释成每1ml含盐酸右美托咪定1.0mg、含盐酸左美托咪定1.0ug的溶液作为系统适用性溶液。量取系统适用性溶液15ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，出峰顺序依次为盐酸右美托咪定和盐酸左美托咪定，两者之间的分离度不得小于2.0。另取对照品溶液、供试品溶液各15ul，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分色谱峰保留时间的2倍，色谱图见图5。按外标法计，供试品溶液的左旋异构体的含量不得大于0.1％。
3)干燥失重：
取本品约1.0g，在105℃干燥至恒重，依法检查(中国药典2015年版通则0831)测定，减失重量不得过1.0％。
由以上技术方案，本发明提供了一种盐酸右美托咪定的制备方法，首先在反应溶剂二氯甲烷中，以1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯作为起始原料，与N-TMS咪唑在路易斯酸四氯化钛作用下发生傅克反应，生成中间体1美托咪定；随后在反应溶剂乙醇中，中间体1美托咪定与拆分剂L-(+)-酒石酸成盐，生成中间体2右美托咪定；之后在反应溶剂乙酸乙酯中，中间体2右美托咪定与盐酸乙醇成盐，生成盐酸右美托咪定粗品；最后盐酸右美托咪定粗品经加热溶解、析晶、过滤、减压干燥后得到盐酸右美托咪定。该方法的路线简单，反应原料易得，反应条件容易控制，产物分离纯化简便，经济环保，适宜于工业化生产。
以上给出的实施例是实现本发明较优的例子，本发明不限于上述实施例。本领域的技术人员根据本发明技术方案的技术特征所做出的任何非本质的添加、替换，均属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种盐酸右美托咪定的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)在反应溶剂二氯甲烷中，1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯与N-TMS咪唑在路易斯酸四氯化钛作用下发生傅克反应生成美托咪定；
2)在反应溶剂乙醇中，采用L-(+)-酒石酸对美托咪定进行拆分反应，得到右旋构型的美托咪定，即右美托咪定；
3)在反应溶剂乙酸乙酯中，右美托咪定在盐酸溶液中成盐反应，得到盐酸右美托咪定粗品；
4)粗品经过重结晶方式进行精制得到盐酸右美托咪定。
2.根据权利要求1所述的盐酸右美托咪定的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中的反应物摩尔比为：1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯：N-TMS咪唑：四氯化钛：二氯甲烷＝1.00:1.20～2.00:1.00～1.20:10.0～26.5。
3.根据权利要求2所述的盐酸右美托咪定的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中的反应物摩尔比为：1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯：N-TMS咪唑：四氯化钛：二氯甲烷＝1.00:2.00:1.01:10.0。
4.根据权利要求2所述的盐酸右美托咪定的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中的反应物摩尔比为：美托咪定：L-(+)-酒石酸：乙醇＝1:0.5～1.0：65.0～105.0。
5.根据权利要求4所述的盐酸右美托咪定的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中的反应物摩尔比为：美托咪定：L-(+)-酒石酸：乙醇＝1:0.5：103.0。
6.根据权利要求1所述的盐酸右美托咪定的制备方法，其特征在于，所述的步骤3)中的盐酸溶液为盐酸和乙醇(1:1)的混合溶液。
7.根据权利要求1所述的盐酸右美托咪定的制备方法，其特征在于，所述的步骤3)中的反应物摩尔比为：右美托咪定：盐酸溶液：乙酸乙酯＝1.00：1.20～2.00:20.0～40.0。
8.根据权利要求7所述的盐酸右美托咪定的制备方法，其特征在于，所述的步骤3)中的反应物摩尔比为：右美托咪定：盐酸乙醇：乙酸乙酯＝1.00：1.70:40.0。
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