CN109384720A - 合成6-(2-甲氧基乙氧基)-n-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成6‑(2‑甲氧基乙氧基)‑N‑羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法,其反应方程式为:本发明技术方案具有以下有益效果:通过第二步成醚,虽然有几个明显的杂质(可能是分子间成醚),但中控主含量可达到70%左右,且最终能获得目标产物。合成产物纯度HPLC≥99%,酸值≤1.0mg/g,水分≤0.10%。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成6-(2-甲氧基乙氧基)-N-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法,属于有机合成技术领域。
背景技术
6-(2-甲氧基乙氧基)-N-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸是一种磺酸衍生物化合物,其可用作光酸产生剂和阳离子聚合引发剂。6-(2-甲氧基乙氧基)-N-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸常见的合成方法有以下几种:
路线一:
这种合成方法中,第一步成醚过程中需使用强碱,且温度较高,而原料的酸酐结构在碱性条件下快速水解,导致没有目标中间体。需要注意的是,原料在拆袋之后也会逐渐水解(TLC检测)。
路线二:
这种合成方法中,前两步工艺可以获得目标中间体,第三步成醚过程中,由于使用了强碱,且温度较高,导致三氟甲磺酸酯水解,没有目标产物。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种合成6-(2-甲氧基乙氧基)-N-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法,以解决现有技术的上述问题。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现:
合成6-(2-甲氧基乙氧基)-N-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法,其步骤为:
S1、将一定比例的化合物A、盐酸羟胺、碳酸氢钠和至少一种有机溶剂,加热充分反应,自然冷却至20-30℃;过滤、打浆,将湿品烘干得到化合物B;化合物A、盐酸羟胺、碳酸氢钠的用量比为1mol:1~1.5mol:1~1.5mol;
S2、将一定比例的化合物B、碱性物和溶剂搅拌,升温至充分反应,自然冷却至20~30℃后,加适量无机酸充分搅拌,过滤、烘干得到化合物C;化合物B、碱性物和溶剂的用量比为1mol:4~6mol:5000~6000mL;
S3、将一定比例的化合物C、二氯甲烷和吡啶在-5~0℃温度下加入适量三氟甲磺酸酐,自然升温至10~20℃,反应2~3h,加水过滤,静置后收集有机相,再萃取,合并有机相,浓缩至干得到产品化合物D;化合物C、吡啶、三氟甲磺酸酐合二氯甲烷用量比为1mol:1~2mol:1~3mol:10000~15000mL。
更进一步地,S1中,所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙二醇中的一种。
更进一步地,S2中,所述的溶剂为乙二醇甲醚、DMF和水中的一种,优选乙二醇甲醚;所述的碱性物选自氢氧化钠、钠氢、氢氧化钾、碳酸钾中的一种,优选氢氧化钠;所述的无机酸选自浓盐酸、浓硫酸中的一种,优选浓盐酸。
提供一种较为具体的合成6-(2-甲氧基乙氧基)-N-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法,其步骤为:
S1、将一定比例的化合物A、乙醇、盐酸羧胺和碳酸氢钠置于反应器中,加热反应充分至TLC显示无原料;自然冷却至20-30℃;过滤、打浆,将湿品烘干得到化合物B;反应方程式为:
S2、将一定比例的化合物B、乙二醇甲醚和氢氧化钠置于反应器中,搅拌,升温至78-80℃,反应至中控HPLC主含量≥65%;自然冷却至20~30℃后,向反应液加入适量水,控温20~30℃滴加适量浓盐酸,充分搅拌后过滤,得到湿品;烘干得到化合物C;反应方程式为:
S3、将一定比例的化合物C、二氯甲烷和吡啶置于反应器中,搅拌并用干冰乙醇降温;控温-5~0℃,滴加适量三氟甲磺酸酐,自然升温至10~20℃,反应2~3h,中控TLC显示原料不再减少;控温10~20℃,滴加水,析出少量固体为未反应的原料,过滤;滤液静置分层,收集有机相,水相再用二氯甲烷萃取,合并有机相,浓缩至干,得到深黄色固体为粗产品化合物D,中控HPLC主含量≥65%;反应方程式为:
上述制备方法中,
步骤S1中,搅拌后呈淡灰色悬浊液;升温至回流,反应也逐渐变为黄色悬浊液,并伴有气泡产生,反应充分至TLC显示无原料。
步骤S1中,打浆过程中,滤饼用水在20~30℃下打浆1h,过滤得到湿品;将湿品放置于60℃下烘干得到黄色固体为化合物B,HPLC主含量>95%。
步骤S2中,将湿品放置于鼓风烘箱,60℃下烘干得到黄色固体为化合物C,中控HPLC主含量≥65%。
步骤S3中,滴加三氟甲磺酸酐,约15-20min加完,滴加过程中反应液逐渐澄清。
步骤S3中,深黄色固体的化合物D采用柱层析将粗品精制,得到黄色固体,中控HPLC主含量≥97%;将柱层析获得的产品用乙醇重结晶,得到黄色固体,中控HPLC主含量≥99%。其中,硅胶量500g,洗脱剂石油醚::乙酸乙酯=3:1(体积比)出产品。
本发明技术方案具有以下有益效果:通过第二步成醚,虽然有几个明显的杂质(可能是分子间成醚),但中控主含量可达到70%左右,且最终能获得目标产物。合成产物HPLC≥99%,酸值≤1.0mg/g,水分≤0.10%。
附图说明
图1为实施例第一步中控2谱图;
图2为实施例第一步产物的核磁共振谱图;
图3为实施例第二步中控2谱图;
图4为实施例第二步产物的MS谱图;
图5为实施例第三步中控2谱图;
图6为实施例第三步中控3谱图;
图7为实施例第三步中控4谱图;
图8为实施例第三步产物的核磁共振谱图。
具体实施方式
下面结合附图与具体实施例进一步阐述本发明的技术特点。
表1:实施例总物料性质表
实施例按照以下合成方法进行合成:
1、第一步:
表1-1:实施例物料配比
向2L的四口瓶中加入55.4g原料A、1.1L乙醇、16.68g盐酸羟胺和20.16g碳酸氢钠,搅拌,呈淡灰色悬浊液。升温至回流,反应液逐渐变为黄色悬浊液,并伴有气泡产生,反应2h,中控1(TLC显示无原料)。
关闭加热,反应液自然冷却至20~30℃,过滤。滤饼用550mL水在20~30℃下打浆1h,过滤得到182g湿品。将湿品放置于鼓风烘箱,60℃下烘干得到55g黄色固体,中控2(主含量>95%)。中控2谱图如图1所示。
第一步反应收率94%,产物纯度95.6%。
表1-2:实验结果
表1-3:反应中控
表1-4:TLC中控方法
Rf值 | 0 | 0.6 | 展开剂 |
对应物质 | 产品 | 原料 | P:E=5:1 |
反应可通过TLC跟踪,通常TLC检测无原料后,再保温反应1h。
产品的极性非常大,采用常规的展开剂,其Rf值均为0。
表1-5:HPLC中控方法
保留时间 | 12.8min | 17.0min | 分析条件 |
对应物质 | 产品 | 原料 | 安捷伦,232波长 |
反应采用HPLC确定产品的纯度。
质量指标:目前采用95%以上的产品投料后续反应,可获得合格产品,因此质量指标暂定95%。所得产品的核磁共振谱图如图2所示。
2、第二步:
表2-1:物料配比
向5L四口瓶加入50g原料B、1000g乙二醇甲醚和34g氢氧化钠,开启搅拌。升温至78~80℃,反应液逐渐变红,并伴有大量固体析出,反应18h,中控1(主含量≥65%)。
关闭加热,待反应液自然冷却至20~30℃后,向反应液加入2L水,控温20~30℃滴加70mL浓盐酸,搅拌1h后过滤,得到117g湿品。将湿品放置于鼓风烘箱,60℃下烘干得到47g黄色固体,中控2(主含量≥65%)。中控2谱图如图3所示。MS谱图如图4所示,出峰时间0.563min,分子量288。
第二步反应收率95%,产物纯度72%。
表2-2:实验结果
表2-3:反应中控
其中,中控2谱图如图3所示。
表2-4:HPLC中控方法
反应采用HPLC确定反应终点,以及产品的纯度。
质量指标:目前工艺获得的粗品纯度均为70%左右,且直接投料下步可获得合格产品,因此粗品质量指标暂定65%。
3、第三步:
表3-1:物料配比
向5L四口瓶加入30g原料C、1.5L二氯甲烷、12.4g吡啶,搅拌,呈黄色悬浊液,干冰乙醇浴降温。控温-5~0℃,滴加59g三氟甲磺酸酐,约15min加完,滴加过程中反应液逐渐澄清。自然升温至10~20℃,反应2~3h,中控1(TLC显示原料不再减少)。
控温10~20℃,滴加1.5L水,析出少量固体(未反应的原料),过滤。滤液静置分层,收集有机相,水相再用1L二氯甲烷萃取,合并有机相,浓缩至干,得到31g深黄色固体,中控2(主含量≥65%)。中控2谱图如图5所示。
采用柱层析将粗品精制(硅胶量约500g,石油醚:乙酸乙酯=3:1(体积比)),得到21g黄色固体,中控3(主含量≥97%)。中控3谱图如图6所示。将柱层析获得的产品用210mL乙醇重结晶,得到17g黄色固体,中控4(主含量≥99%)。中控4谱图如图7所示。
第三步反应收率39%,最终产物纯度99.3%。
表3-2:实验结果
表3-3:反应中控
表3-4:TLC中控方法
反应采用TLC跟踪,采用目前的工艺,原料无法转化完全,通常TLC检测原料不再减少后,即可停止反应。
表3-5:HPLC中控方法
反应采用HPLC确定产品的纯度。
最终产品的纯度≥99%(HPLC),产品的核磁共振谱图如图8所示。
Claims (11)
1.合成6-(2-甲氧基乙氧基)-N-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法,其特征在于:其步骤为:
S1、将一定比例的化合物A、盐酸羟胺、碳酸氢钠和至少一种有机溶剂,加热充分反应,自然冷却至20-30℃;过滤、打浆,将湿品烘干得到化合物B;化合物A、盐酸羟胺和碳酸氢钠用量比为1mol:1~1.5mol:1~1.5mol;
S2、将一定比例的化合物B、碱性物和溶剂搅拌,升温至充分反应,自然冷却至20~30℃后,加适量无机酸充分搅拌,过滤、烘干得到化合物C;化合物B、碱性物合溶剂的用量比为1mol:4~6mol:5000~6000mL;
S3、将一定比例的化合物C、二氯甲烷和吡啶在-5~0℃温度下加入适量三氟甲磺酸酐,自然升温至10~20℃,反应2~3h,加水过滤,静置后收集有机相,再萃取,合并有机相,浓缩至干得到产品化合物D;化合物C、吡啶、三氟甲磺酸酐、二氯甲烷的用量比为1mol:1~2mol:1~3mol:10000~15000mL。
2.根据权利要求1所述的合成6-(2-甲氧基乙氧基)-N-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法,其特征在于:S1中,所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙二醇中的一种。
3.根据权利要求1所述的合成6-(2-甲氧基乙氧基)-N-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法,其特征在于:S2中,所述的溶剂为乙二醇甲醚、DMF和水中的一种;所述的碱性物选自氢氧化钠、钠氢、氢氧化钾、碳酸钾中的一种;所述的无机酸选自浓盐酸、浓硫酸中的一种。
4.根据权利要求3所述的合成6-(2-甲氧基乙氧基)-N-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法,其特征在于:所述的溶剂为乙二醇甲醚;所述的碱性物为氢氧化钠;所述的无机酸为浓盐酸。
5.根据权利要求1-4任意之一所述的合成6-(2-甲氧基乙氧基)-N-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法,其特征在于:
SS1、将一定比例的化合物A、乙醇、盐酸羧胺和碳酸氢钠置于反应器中,加热反应充分至TLC显示无原料;自然冷却至20-30℃;过滤、打浆,将湿品烘干得到化合物B;反应方程式为:
SS2、将一定比例的化合物B、乙二醇甲醚和氢氧化钠置于反应器中,搅拌,升温至78-80℃,反应至中控HPLC主含量≥65%;自然冷却至20~30℃后,向反应液加入适量水,控温20~30℃滴加适量浓盐酸,充分搅拌后过滤,得到湿品;烘干得到化合物C;反应方程式为:
SS3、将一定比例的化合物C、二氯甲烷和吡啶置于反应器中,搅拌并用干冰乙醇降温;控温-5~0℃,滴加适量三氟甲磺酸酐,自然升温至10~20℃,反应2~3h,中控TLC显示原料不再减少;控温10~20℃,滴加水,析出少量固体为未反应的原料,过滤;滤液静置分层,收集有机相,水相再用二氯甲烷萃取,合并有机相,浓缩至干,得到深黄色固体为粗产品化合物D,中控HPLC主含量≥65%;反应方程式为:
6.根据权利要求5所述的合成6-(2-甲氧基乙氧基)-N-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法,其特征在于:步骤S1中,搅拌后呈淡灰色悬浊液;升温至回流,反应也逐渐变为黄色悬浊液,并伴有气泡产生,反应充分至TLC显示无原料。
7.根据权利要求5所述的合成6-(2-甲氧基乙氧基)-N-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法,其特征在于:步骤SS1中,打浆过程中,滤饼用水在20~30℃下打浆1h,过滤得到湿品;将湿品放置于60℃下烘干得到黄色固体为化合物B,HPLC主含量>95%。
8.根据权利要求5所述的合成6-(2-甲氧基乙氧基)-N-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法,其特征在于:步骤SS2中,将湿品放置于鼓风烘箱,60℃下烘干得到黄色固体为化合物C,中控HPLC主含量≥65%。
9.根据权利要求5所述的合成6-(2-甲氧基乙氧基)-N-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法,其特征在于:步骤SS3中,滴加三氟甲磺酸酐,在15-20min加完,滴加过程中反应液逐渐澄清。
10.根据权利要求5所述的合成6-(2-甲氧基乙氧基)-N-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法,其特征在于:步骤SS3中,深黄色固体的化合物D采用柱层析将粗品精制,得到黄色固体,中控HPLC主含量≥97%;将柱层析获得的产品用乙醇重结晶,得到黄色固体,中控HPLC主含量≥99%。
11.根据权利要求10所述的合成6-(2-甲氧基乙氧基)-N-羟基萘酰亚胺三氟甲磺酸的方法,其特征在于:柱层析洗脱剂石油醚:乙酸乙酯=3:1(体积比)出产品。
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