CN115850096A - 一种高纯度外消旋去甲肾上腺素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种高纯度外消旋去甲肾上腺素的制备方法。该方法包括：（1）去甲肾上腺素异构体混合物在酸、焦亚硫酸钠以及活性炭的作用下，得到外消旋的去甲肾上腺素；（2）外消旋去甲肾上腺素与酒石酸在醇水混合液中反应得到高纯度的外消旋去甲肾上腺素酒石酸盐；（3）高纯度的外消旋去甲肾上腺素酒石酸盐在焦亚硫酸钠的作用下，脱掉酒石酸根，得到高纯度的外消旋去甲肾上腺素。本发明首次公开了将拆分获得的去甲肾上腺素异构体混合物外消旋化来制备高纯度外消旋去甲肾上腺素的方法，此方法成本低、易于操作且三废较少。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种高纯度外消旋去甲肾上腺素的制备方法。
背景技术
去甲肾上腺素，又称“正肾上腺素”，是肾上腺素去掉N-甲基后形成的物质，在化学结构上属于儿茶酚胺，目前药用的是人工合成的左旋异构体，常用其重酒石酸盐。重酒石酸去甲肾上腺素(norepinephrine bitartrate)，化学名为(R)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚重酒石酸盐一水合物，其结构如下式所示：
重酒石酸去甲肾上腺素，西药名。常见剂型有注射液。为肾上腺素受体激动药。用于治疗急性心肌梗死、体外循环等引起的低血压；对血容量不足所致的休克、低血压或嗜铬细胞瘤切除术后的低血压，本品作为急救时补充血容量的辅助治疗，以使血压回升，暂时维持脑与冠状动脉灌注，直到补充血容量治疗发生作用；也可用于椎管内阻滞时的低血压及心跳骤停复苏后血压维持。因此，研究其合成工艺具有很大的经济价值和社会意义。
药用的去甲肾上腺素为左旋去甲肾上腺素，结构式如式Ⅰ所示：
左旋去甲肾上腺素一般通过拆分外消旋去甲肾上腺素获得，由于现有拆分技术条件下，通过拆分后会获得大量右旋去甲肾上腺素与少量左旋去甲肾上腺素的混合物，左旋去甲肾上腺素的产率较低。通过开发拆分后的异构体混合物的外消旋方法可以大幅度降低左旋去甲肾上腺素的生产成本。
目前，关于去甲肾上腺素异构体混合物外消旋化的相关文献暂无，针对这一背景情况，本发明提供了一种常规条件下的外消旋化工艺。
因此，通过优化工艺和后处理方法，开发一种低成本、易于操作且三废较少的工艺具有非常必要的价值。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明提供了一种高纯度外消旋去甲肾上腺素的制备方法。
为了实现上述目的(如反应式Ⅱ)，本发明提供如下的技术方案：
一种高纯度外消旋去甲肾上腺素的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将去甲肾上腺素异构体混合物加入到装有溶剂的反应器中，控温至10±5℃，氮气保护下，加入浓盐酸或浓硫酸，升温至65-100℃，搅拌反应1-5小时；
(2)将反应温度控制在5-20℃，往步骤(1)的反应器中加入5g/L的焦亚硫酸钠水溶液以及一定质量的活性炭，搅拌0.5小时后过滤，滤液使用氨水调节pH至9-10后，过滤，对滤饼进行洗涤干燥，得到外消旋的去甲肾上腺素；
(3)将步骤(2)得到的外消旋去甲肾上腺素加入到纯化水中，再加入酒石酸，常温搅拌溶清后加入异丙醇或乙醇，0-15℃搅拌1-3小时后过滤，将滤饼用乙醇淋洗并干燥，得到高纯度的外消旋去甲肾上腺素酒石酸盐；
(4)将步骤(3)的高纯度外消旋去甲肾上腺素酒石酸盐使用5g/L的焦亚硫酸钠水溶液溶清后，使用氨水调节pH至9-10，过滤，对滤饼进行洗涤干燥，得到高纯度的外消旋去甲肾上腺素。
本方法中所涉及的洗涤为依次用纯化水和乙醇/异丙醇泡洗。
优选地，步骤(1)中所述溶剂为水、乙醇或异丙醇，去甲肾上腺素异构体混合物与溶剂的比例为1g:(5～10)mL。
优选地，步骤(1)中加入的酸为浓盐酸时，去甲肾上腺素异构体混合物与浓盐酸的质量比为1:(0.5～1.2)；加入的酸为浓硫酸时，去甲肾上腺素异构体混合物与浓硫酸的质量比为1:(0.5～0.9)。
优选地，步骤(2)中焦亚硫酸钠水溶液与去甲肾上腺素异构体混合物的比例为(2～5)mL:1g，活性炭与去甲肾上腺素混合物的比例为(0.03～0.05):1。
优选地，步骤(3)中纯化水、异丙醇/乙醇与去甲肾上腺素异构体混合物的比例为(1～3)mL:(5～15)mL:1g。
优选地，步骤(3)中所述外消旋去甲肾上腺素与酒石酸的质量比为1:(0.8～1.1)。
优选地，步骤(4)中焦亚硫酸钠水溶液与去甲肾上腺素异构体混合物的比例为(3～10)mL:1g。
与现有技术相比，本发明方法的优点和有益效果在于：
目前暂无去甲肾上腺素异构体混合物外消旋化的相关文献，本发明首次公开了将拆分获得的去甲肾上腺素异构体混合物外消旋化来制备高纯度外消旋去甲肾上腺素的方法，此方法成本低、易于操作且三废较少。
附图说明
图1为中检所购买的对照品(批号：100169-201404，ID：AM16-WC5Q)重酒石酸去甲肾上腺素的手性HPLC图，其中R构型的保留时间为35.9min，S构型的保留时间为38.8min。
图2为合成有较高S-去甲肾上腺素占比的去甲肾上腺素混合物固体(混合物1)的手性HPLC图。
图3为实施例1中外消旋去甲肾上腺素的手性HPLC图。
图4为实施例1中高纯度外消旋去甲肾上腺素的液相HPLC图。
图5为实施例2中外消旋去甲肾上腺素的手性HPLC图。
图6为实施例2中高纯度外消旋去甲肾上腺素的液相HPLC图。
图7为实施例3中外消旋去甲肾上腺素的手性HPLC图。
图8为实施例3中高纯度外消旋去甲肾上腺素的液相HPLC图。
具体实施方式
下面申请人将结合具体的实施例对本发明的合成方法做进一步的详细说明，但应理解，以下实施例仅用于阐述本发明，而不是用于限制本发明权利要求书请求保护的范围。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。浓硫酸的浓度为98wt％，浓盐酸的浓度为37wt％，氨水的浓度为25.0～28.0wt％。
合成有较高S-去甲肾上腺素占比的去甲肾上腺素混合物固体(混合物1)：将200g(1.182mol)去甲肾上腺素外消旋体(参照文献Journal of the American PharmaceuticalAssociation(Scientific ed.)，1946，35(10)：306-309的方法制备得到)加入到反应器中，加入178g(1.186mol)D-酒石酸与500mL的纯化水，室温下搅拌0.5h至溶液溶清后，升温至60±2℃，加入2500mL无水乙醇，保温搅拌1小时后，缓慢降温至40±2℃，保温搅拌1.5小时，抽滤，将滤液浓缩干，得到254g白色固体；将该固体(254g)加入到装有1016mL的5g/L的焦亚硫酸钠水溶液与7.62g(3wt％)活性炭的反应器中，搅拌0.5h后抽滤，滤液使用氨水调节pH至9-10后，过滤，滤饼依次使用127mL纯化水和127mL无水乙醇泡洗后，收集滤饼，干燥，得到含有较多S-去甲肾上腺素的去甲肾上腺素混合物固体125g(图2)，收率为92.86％。
实施例1：
一种高纯度外消旋去甲肾上腺素的制备方法，其步骤如下：
(1)将10g(59.11mmol)混合物1加入到装有50mL纯化水的反应瓶中，控温10±2℃，于氮气保护下滴加6g(60.00mmol)浓硫酸，然后搅拌升温至85±2℃，保温反应2小时；反应结束后，将反应体系降温至10±2℃，加入30mL的5g/L的焦亚硫酸钠水溶液与0.5g活性炭(5wt％)，搅拌0.5h后抽滤，滤液使用氨水调节pH至9-10后，过滤，滤饼依次使用10mL纯化水和10mL无水乙醇泡洗后，收集滤饼，干燥，得到固体8.7g，收率为87.00％，手性纯度HPLC(图3)，异构体手性纯度分别为49.45％、50.55％。
(2)取8.5g(50.24mmol)步骤(1)所得固体加入到反应瓶中，加入17mL纯化水，再加入7.54g(50.24mmol)D-酒石酸，常温搅拌溶清后，加入85mL的无水乙醇，于10±2℃搅拌2小时后抽滤，将滤饼用无水乙醇淋洗并烘干，得到去甲肾上腺素D-酒石酸盐15.5g，收率为96.61％。
(3)取15g(46.98mmol)步骤(2)所得固体加入到反应器中，加入75mL的5g/L的焦亚硫酸钠水溶液，常温搅拌溶清后，使用氨水调节pH至9-10，过滤，滤饼依次使用15mL纯化水和15mL无水乙醇泡洗后，收集滤饼，干燥，得到固体7.3g，收率为91.84％，液相HPLC(图4)，液相纯度为99.89％。
实施例2：
一种高纯度外消旋去甲肾上腺素的制备方法，其步骤如下：
(1)将10g(59.11mmol)混合物1加入到装有50mL无水乙醇的反应瓶中，控温10±2℃，于氮气保护下滴加7.07g(70.70mmol)浓盐酸，然后搅拌升温至75±2℃，保温反应3小时；反应结束后，将反应体系降温至10±2℃，加入30mL的5g/L的焦亚硫酸钠溶液与0.5g活性炭(5wt％)，搅拌0.5h后抽滤，滤液使用氨水调节pH至9-10后，过滤，滤饼依次使用10mL纯化水和10mL无水乙醇泡洗后，收集滤饼，干燥，得到固体8.6g，收率为86.00％，手性纯度HPLC(图5)，异构体手性纯度分别为49.35％、50.65％。
(2)取8.5g(50.24mmol)步骤(1)所得固体加入到反应瓶中，加入17mL纯化水，再加入7.54g(50.24mmol)D-酒石酸，常温搅拌溶清后，加入85mL的无水乙醇，于10±2℃搅拌2小时后抽滤，将滤饼用无水乙醇淋洗并烘干，得到去甲肾上腺素酒石酸盐15.3g，收率为95.36％。
(3)取15g(46.98mmol)步骤(2)所得固体加入到反应器中，加入75mL的5g/L的焦亚硫酸钠水溶液，常温搅拌溶清后，使用氨水调节pH至9-10，过滤，滤饼依次使用15mL纯化水和15mL无水乙醇泡洗后，收集滤饼，干燥，得到固体7.3g，收率为91.84％，液相HPLC(图6)，液相纯度99.80％。
实施例3：
一种高纯度外消旋去甲肾上腺素的制备方法，其步骤如下：
(1)将10g(59.11mmol)混合物1加入到装有50mL异丙醇的反应瓶中，控温10±2℃，于氮气保护下滴加7.07g(70.70mmol)浓盐酸，然后搅拌升温至80±2℃，保温反应2小时；反应结束后，将反应体系降温至10±2℃，加入30mL的5g/L的焦亚硫酸钠水溶液与0.5g活性炭(5wt％)，搅拌0.5h后抽滤，滤液使用氨水调节pH至9-10后，过滤，滤饼依次使用10mL纯化水和10mL异丙醇泡洗，收集滤饼，干燥，得到固体8.7g，收率为87.00％，手性纯度HPLC(图7)，异构体手性纯度分别为49.39％、50.61％。
(2)取8.5g(50.24mmol)步骤(1)所得固体加入到反应瓶中，加入17mL纯化水，加入7.54g(50.24mmol)L-酒石酸，常温搅拌溶清后，加入85mL的异丙醇，于10±2℃搅拌2小时后抽滤，将滤饼用无水乙醇淋洗并烘干，得到去甲肾上腺素酒石酸盐15.6g，收率为97.23％。
(3)取15g(46.98mmol)步骤(2)所得固体加入到反应器中，加入75mL的5g/L的焦亚硫酸钠溶液，常温搅拌溶清后，使用氨水调节pH至9-10，过滤，滤饼依次使用15mL纯化水和15mL异丙醇泡洗，收集滤饼，干燥，得到固体7.2g，收率为90.58％，液相HPLC(图8)，液相纯度为99.79％。
Claims (7)
1.一种高纯度外消旋去甲肾上腺素的制备方法，包括以下步骤：
（1）将去甲肾上腺素异构体混合物加入到溶剂中，控温至10±5℃，氮气保护下，加入浓盐酸或浓硫酸，升温至65-100℃，搅拌反应1-5小时；反应结束后，将反应体系降温至5-20℃，加入焦亚硫酸钠溶液以及活性炭，搅拌后过滤，滤液使用氨水调节pH至9-10后，过滤，对滤饼进行洗涤干燥，得到外消旋的去甲肾上腺素；
（2）将步骤（1）得到的外消旋去甲肾上腺素加入到纯化水中，再加入酒石酸，常温搅拌溶清后加入异丙醇或乙醇，0-15℃搅拌1-3小时后过滤，将滤饼洗涤并干燥，得到高纯度的外消旋去甲肾上腺素酒石酸盐；
（3）将步骤（2）的高纯度外消旋去甲肾上腺素酒石酸盐使用焦亚硫酸钠溶液溶清后，使用氨水调节pH至9-10，过滤，对滤饼进行洗涤干燥，得到高纯度的外消旋去甲肾上腺素。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的溶剂为水、乙醇或异丙醇，去甲肾上腺素异构体混合物与溶剂的比例为1g:(5~10)mL。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中若加入的是浓盐酸，去甲肾上腺素异构体混合物与浓盐酸的质量比为1:（0.5~1.2）；若加入的是浓硫酸，去甲肾上腺素异构体混合物与浓硫酸的质量比为1:（0.5~0.9）。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中的焦亚硫酸钠溶液为5g/L的焦亚硫酸钠水溶液，焦亚硫酸钠溶液与去甲肾上腺素异构体混合物的比例为(2~5)mL:1g，活性炭与去甲肾上腺素异构体混合物的质量比为（0.03~0.05）：1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中纯化水、异丙醇/乙醇与去甲肾上腺素异构体混合物的比例为(1~3)mL: (5~15)mL:1g。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中酒石酸与外消旋去甲肾上腺素的质量比为（0.8~1.1）:1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中的焦亚硫酸钠溶液为5g/L的焦亚硫酸钠水溶液，焦亚硫酸钠溶液与去甲肾上腺素异构体混合物的比例为(3~10)mL:1g。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116675612A (zh) * | 2023-08-03 | 2023-09-01 | 北京元延医药科技股份有限公司 | 动态动力学拆分消旋去甲肾上腺素的方法 |
Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101781220A (zh) * | 2009-12-17 | 2010-07-21 | 杭州亚培克生物科技有限公司 | 一种(±)-肾上腺素的制备方法 |
| CN102525895A (zh) * | 2012-01-04 | 2012-07-04 | 上海禾丰制药有限公司 | 重酒石酸去甲肾上腺素注射液及其制剂工艺 |
| WO2013008247A1 (en) * | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Neon Laboratories Ltd. | Process for preparation of (dl) -norepinephrine acid addition salt, a key intermediate of (r) - (-) - norepinephrine |
| CN103772215A (zh) * | 2014-02-19 | 2014-05-07 | 赤峰艾克制药科技股份有限公司 | L-去氧肾上腺素的制备方法 |
| CN106478433A (zh) * | 2016-08-30 | 2017-03-08 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 一种由s‑肾上腺素制备消旋体肾上腺素的方法 |
| CN108329219A (zh) * | 2018-02-06 | 2018-07-27 | 美药星（南京）制药有限公司 | 一种高纯度外消旋肾上腺素的制备方法 |
| US20200048185A1 (en) * | 2018-08-10 | 2020-02-13 | Harman Finochem Limited | PROCESS FOR THE PREPARATION OF l-NOREPINEPHRINE BITARTRATE MONOHYDRATE HAVING HIGH ENANTIOMERIC PURITY |
| CN112079733A (zh) * | 2020-09-25 | 2020-12-15 | 南京仁为医药科技有限公司 | 一种不对称合成重酒石酸去甲肾上腺素的方法 |
| CN112225665A (zh) * | 2020-10-28 | 2021-01-15 | 合肥亿帆生物制药有限公司 | 一种重酒石酸去甲肾上腺素制备方法 |
| CN114380703A (zh) * | 2021-12-31 | 2022-04-22 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 一种肾上腺素的精制方法 |
| CN115073312A (zh) * | 2022-07-15 | 2022-09-20 | 上海现代哈森（商丘）药业有限公司 | 一种重酒石酸去甲肾上腺素合成新方法 |
-
2022
- 2022-12-27 CN CN202211687051.7A patent/CN115850096A/zh active Pending
Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101781220A (zh) * | 2009-12-17 | 2010-07-21 | 杭州亚培克生物科技有限公司 | 一种(±)-肾上腺素的制备方法 |
| WO2013008247A1 (en) * | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Neon Laboratories Ltd. | Process for preparation of (dl) -norepinephrine acid addition salt, a key intermediate of (r) - (-) - norepinephrine |
| CN102525895A (zh) * | 2012-01-04 | 2012-07-04 | 上海禾丰制药有限公司 | 重酒石酸去甲肾上腺素注射液及其制剂工艺 |
| CN103772215A (zh) * | 2014-02-19 | 2014-05-07 | 赤峰艾克制药科技股份有限公司 | L-去氧肾上腺素的制备方法 |
| CN106478433A (zh) * | 2016-08-30 | 2017-03-08 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 一种由s‑肾上腺素制备消旋体肾上腺素的方法 |
| CN108329219A (zh) * | 2018-02-06 | 2018-07-27 | 美药星（南京）制药有限公司 | 一种高纯度外消旋肾上腺素的制备方法 |
| US20200048185A1 (en) * | 2018-08-10 | 2020-02-13 | Harman Finochem Limited | PROCESS FOR THE PREPARATION OF l-NOREPINEPHRINE BITARTRATE MONOHYDRATE HAVING HIGH ENANTIOMERIC PURITY |
| CN112079733A (zh) * | 2020-09-25 | 2020-12-15 | 南京仁为医药科技有限公司 | 一种不对称合成重酒石酸去甲肾上腺素的方法 |
| CN112225665A (zh) * | 2020-10-28 | 2021-01-15 | 合肥亿帆生物制药有限公司 | 一种重酒石酸去甲肾上腺素制备方法 |
| CN114380703A (zh) * | 2021-12-31 | 2022-04-22 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 一种肾上腺素的精制方法 |
| CN115073312A (zh) * | 2022-07-15 | 2022-09-20 | 上海现代哈森（商丘）药业有限公司 | 一种重酒石酸去甲肾上腺素合成新方法 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116675612A (zh) * | 2023-08-03 | 2023-09-01 | 北京元延医药科技股份有限公司 | 动态动力学拆分消旋去甲肾上腺素的方法 |
| CN116675612B (zh) * | 2023-08-03 | 2023-10-10 | 北京元延医药科技股份有限公司 | 动态动力学拆分消旋去甲肾上腺素的方法 |
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