CN107011303A - 一种盐酸决奈达隆制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸决奈达隆制备工艺，包括以下工艺步骤：通过原料A经去草酸盐、洗涤、干燥和浓缩后制得中间体Ⅰ；然后将中间体Ⅰ经缩合反应、洗涤、干燥、浓缩、去双取代、萃取、洗涤、干燥和浓缩工艺制得中间体Ⅱ；中间体Ⅱ经成盐反应、过滤、干燥后制得盐酸决奈达隆粗品；盐酸决奈达隆粗品经溶解、析晶、过滤取滤饼，制得盐酸决奈达隆第一次精制品，再将盐酸决奈达隆第一次精制品溶解、析晶、过滤取滤饼、干燥制得盐酸决奈达隆第二次精制品；其中，原料A为(5‑氨基‑2‑丁基‑3‑苯并呋喃基)[4‑[3‑(二丁基氨基)丙氧基]苯基]甲酮二草酸盐。该工艺制备的盐酸决奈达隆杂质含量低、稳定性高、药效好，且成本低，利于进行大规模生产。

Description

一种盐酸决奈达隆制备工艺

技术领域

本发明涉及药品制备领域，具体涉及一种盐酸决奈达隆制备工艺。

背景技术

决奈达隆(Dronedarone)，化学名为N-[2-正丁基-3-[4-3-(二正丁胺基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯丙呋喃基]甲磺酰胺，由法国赛诺菲-安万特开发，能够有效降低房颤或心房扑动，是一种抗心律失常药物，适用于患有阵发性或持续性房颤或房扑患者。2009年7月，经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。

房颤是一种非常复杂的疾病，可使患者卒中风的风险增加5倍，使具有心血管危险因素的患者愈后变差，死亡率增加两倍。心房扑动属另一类房性心率失常，可发展为房颤。房颤是导致心律失常住院的主要原因，由于房颤导致的住院病历逐年升高，以往还没有药物被证明能够降低心律失常患者的住院率或者死亡率。决奈达隆是目前经临床试验证明唯一能够显著降低房颤/心房扑动患者发病率和死亡率的抗心律失常药物，在房颤/心房扑动等治疗领域具有广阔的临床应用前景。

此外，与抗心律失常金标准药物胺碘酮比较，决奈达隆化学结构中不含碘，亲酯性较弱，服用后磷脂不会沉积于肺部，所以心血管系统外不良反应要比胺碘酮少。决奈达隆对甲状腺素受体几乎没有什么作用，未见明显心脏毒性，亦没有尖端扭转型室速发生，临床耐受性良好。现有的盐酸决奈达隆的生产工艺制备出的盐酸决奈达隆的杂质含量高，稳定性差，药效低，且制备盐酸决奈达隆的成本高，不利于大规模生产。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明公开一种盐酸决奈达隆制备工艺，该工艺制备的盐酸决奈达隆杂质含量低、稳定性高、药效好，且成本低，利于进行大规模生产。

本发明通过下述技术方案实现：

一种盐酸决奈达隆制备工艺，包括以下工艺步骤：

(1)通过原料A经去草酸盐、洗涤、干燥和浓缩后制得中间体Ⅰ；

(2)中间体Ⅰ经缩合反应、洗涤、干燥、浓缩、去双取代、萃取、洗涤、干燥和浓缩工艺制得中间体Ⅱ；

(3)中间体Ⅱ经成盐反应、过滤、干燥后制得盐酸决奈达隆粗品；

(4)盐酸决奈达隆粗品经溶解、析晶、过滤取滤饼，制得盐酸决奈达隆第一次精制品，再将盐酸决奈达隆第一次精制品溶解、析晶、过滤取滤饼、干燥制得盐酸决奈达隆第二次精制品；

其中，原料A为(5-氨基-2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基]甲酮二草酸盐。

步骤(1)中，原料A经去草酸盐、洗涤、干燥和浓缩后制得中间体Ⅰ的具体工艺为：

1)将含有二氯甲烷的氨水滴加在原料A上，调节PH至8-9后搅拌25-35min，静置20min，分出二氯甲烷层，二氯甲烷层用纯化水分两次洗涤，再用NaCl溶液洗涤一次，然后加入无水硫酸钠干燥50-70min；

2)干燥完毕后进行抽滤，得到的滤饼用二氯甲烷洗涤，继续抽滤至无液滴滴出；

3)合并滤液，转移至搪瓷反应釜中进行减压浓缩，浓缩时，温度在28-32℃间，真空度≤-0.08Mp，无液滴滴出时停止浓缩，得到中间体Ⅰ。

步骤(2)中，中间体Ⅰ经缩合反应、洗涤、干燥、浓缩、去双取代、萃取、洗涤、干燥和浓缩工艺制得中间体Ⅱ的具体工艺为：

1)向1000L搪瓷反应釜内依次加入二氯甲烷、中间体Ⅰ和三乙胺搅拌至澄清，降温并控制溶液温度在0±5℃，再滴加甲烷基磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，控制溶液在温度0±5℃反应30-60min，薄层层析检测；

2)将步骤1)中反应完毕的溶液转移至2000L搪瓷反应釜中，用纯化水分两次洗涤，保留有机层，再用氯化钠溶液洗涤一次，每次洗涤均搅拌10分钟，静置20分钟，有机层用无水硫酸钠干燥100-140分钟；

3)干燥完毕后过滤，滤饼用二氯甲烷进行洗涤，继续抽滤至无液滴滴出，合并滤液，转移至200L的搪瓷反应釜中减压浓缩，无液滴滴出时停止浓缩，得到中间体Ⅱ粗品；

4)将中间体Ⅱ转移至1000L搪瓷反应釜中，加入无水乙醇，搅拌溶解后滴加氢氧化钠乙醇水溶液，30min内滴加完毕，控制溶液温度25-30℃反应22-28min，反应结束时取样，取样后降温至15～20℃保存，确认反应完毕，双取代含量不超过1.0％，若超过1.0％，继续反应至限度以下；

5)将反应液转移至3000L搪玻璃反应釜中，加入乙酸乙酯和纯化水，搅拌10min，静置20min，分出乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯萃取一次，分出乙酸乙酯层，合并有机相，有机相用8.30％氯化钠溶液平均分两次洗涤，再用16.67％氯化钠溶液洗涤一次，其中，每次萃取洗涤均搅拌10min，静置20min，分液保留有机相，加入无水硫酸钠干燥50-70min；

6)抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，保留滤液，合并滤液，转移至200L搪瓷反应釜中减压浓缩，无液滴滴出时停止浓缩，得到中间体Ⅱ。

步骤(3)中，中间体Ⅱ经成盐反应、过滤、干燥后制得盐酸决奈达隆粗品的具体工艺为：

1)向500L搪瓷反应釜内加入丙酮和中间体Ⅱ，搅拌至澄清，将溶液降温至0～10℃，然后滴加盐酸丙酮溶液，调节pH至2～3，控制溶液温度0～10℃，搅拌析晶，有大量固体析出后再搅拌2.5-3.5小时；

2)过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，抽滤至液滴每秒不超过2滴后停止抽滤，将滤饼转移至真空干燥箱中进行干燥，干燥3.5-4.5小时，得到盐酸决奈达隆粗品。

步骤(4)中，盐酸决奈达隆粗品经溶解、析晶、过滤取滤饼，制得盐酸决奈达隆第一次精制品，再将盐酸决奈达隆第一次精制品溶解、析晶、过滤取滤饼、干燥制得盐酸决奈达隆第二次精制品的具体工艺为：

1)向1000L反应釜内依次加入甲醇、盐酸决奈达隆粗品，升温至45-55℃，使固体溶解，溶解后继续搅拌4-6分钟，加入乙酸乙酯，升温至55-65℃，析晶、过滤，滤液返回至50L反应釜，升温至55-65℃，搅拌20-40分钟；

2)将料液降温至10-15℃，当有大量固体析出后继续搅拌析晶130-170分钟，抽滤，将滤饼转移至真空干燥箱中进行干燥，干燥5.5-6.5小时，得到盐酸决奈达隆第一次精制品；

3)将盐酸决奈达隆第一次精制品再经上述步骤1)和步骤2)工艺处理，得到盐酸决奈达隆第二次精制品，即盐酸决奈达隆成品。

本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：

本发明一种盐酸决奈达隆制备工艺，以(5-氨基-2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基]甲酮二草酸盐为初始原料，其工艺流程和反应条件的设计更加合理，通过该工艺制备的盐酸决奈达隆杂质含量低、稳定性高、药效好，且成本低，利于进行大规模生产。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。

实施例

本发明一种盐酸决奈达隆制备工艺，包括以下工艺步骤：

(1)通过原料A经去草酸盐、洗涤、干燥和浓缩后制得中间体Ⅰ；

(2)中间体Ⅰ经缩合反应、洗涤、干燥、浓缩、去双取代、萃取、洗涤、干燥和浓缩工艺制得中间体Ⅱ；

(3)中间体Ⅱ经成盐反应、过滤、干燥后制得盐酸决奈达隆粗品；

(4)盐酸决奈达隆粗品经溶解、析晶、过滤取滤饼，制得盐酸决奈达隆第一次精制品，再将盐酸决奈达隆第一次精制品溶解、析晶、过滤取滤饼、干燥制得盐酸决奈达隆第二次精制品；

其中，原料A为(5-氨基-2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基]甲酮二草酸盐。

步骤(1)中，原料A经去草酸盐、洗涤、干燥和浓缩后制得中间体Ⅰ的具体工艺为：

1)将含有二氯甲烷的氨水滴加在原料A上，调节PH至8-9后搅拌25-35min，静置20min，分出二氯甲烷层，二氯甲烷层用纯化水分两次洗涤，再用NaCl溶液洗涤一次，然后加入无水硫酸钠干燥50-70min；

2)干燥完毕后进行抽滤，得到的滤饼用二氯甲烷洗涤，继续抽滤至无液滴滴出；

3)合并滤液，转移至搪瓷反应釜中进行减压浓缩，浓缩时，温度在28-32℃间，真空度≤-0.08Mp，无液滴滴出时停止浓缩，得到中间体Ⅰ。

步骤(2)中，中间体Ⅰ经缩合反应、洗涤、干燥、浓缩、去双取代、萃取、洗涤、干燥和浓缩工艺制得中间体Ⅱ的具体工艺为：

1)向1000L搪瓷反应釜内依次加入二氯甲烷、中间体Ⅰ和三乙胺搅拌至澄清，降温并控制溶液温度在0±5℃，再滴加甲烷基磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，控制溶液在温度0±5℃反应30-60min，薄层层析检测；

2)将步骤1)中反应完毕的溶液转移至2000L搪瓷反应釜中，用纯化水分两次洗涤，保留有机层，再用氯化钠溶液洗涤一次，每次洗涤均搅拌10分钟，静置20分钟，有机层用无水硫酸钠干燥100-140分钟；

3)干燥完毕后过滤，滤饼用二氯甲烷进行洗涤，继续抽滤至无液滴滴出，合并滤液，转移至200L的搪瓷反应釜中减压浓缩，无液滴滴出时停止浓缩，得到中间体Ⅱ粗品；

4)将中间体Ⅱ转移至1000L搪瓷反应釜中，加入无水乙醇，搅拌溶解后滴加氢氧化钠乙醇水溶液，30min内滴加完毕，控制溶液温度25-30℃反应22-28min，反应结束时取样，取样后降温至15～20℃保存，确认反应完毕，双取代含量不超过1.0％，若超过1.0％，继续反应至限度以下；

5)将反应液转移至3000L搪玻璃反应釜中，加入乙酸乙酯和纯化水，搅拌10min，静置20min，分出乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯萃取一次，分出乙酸乙酯层，合并有机相，有机相用8.30％氯化钠溶液平均分两次洗涤，再用16.67％氯化钠溶液洗涤一次，其中，每次萃取洗涤均搅拌10min，静置20min，分液保留有机相，加入无水硫酸钠干燥50-70min；

6)抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，保留滤液，合并滤液，转移至200L搪瓷反应釜中减压浓缩，无液滴滴出时停止浓缩，得到中间体Ⅱ。

步骤(3)中，中间体Ⅱ经成盐反应、过滤、干燥后制得盐酸决奈达隆粗品的具体工艺为：

1)向500L搪瓷反应釜内加入丙酮和中间体Ⅱ，搅拌至澄清，将溶液降温至0～10℃，然后滴加盐酸丙酮溶液，调节pH至2～3，控制溶液温度0～10℃，搅拌析晶，有大量固体析出后再搅拌2.5-3.5小时；

2)过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，抽滤至液滴每秒不超过2滴后停止抽滤，将滤饼转移至真空干燥箱中进行干燥，干燥3.5-4.5小时，得到盐酸决奈达隆粗品。

步骤(4)中，盐酸决奈达隆粗品经溶解、析晶、过滤取滤饼，制得盐酸决奈达隆第一次精制品，再将盐酸决奈达隆第一次精制品溶解、析晶、过滤取滤饼、干燥制得盐酸决奈达隆第二次精制品的具体工艺为：

1)向1000L反应釜内依次加入甲醇、盐酸决奈达隆粗品，升温至45-55℃，使固体溶解，溶解后继续搅拌4-6分钟，加入乙酸乙酯，升温至55-65℃，析晶、过滤，滤液返回至50L反应釜，升温至55-65℃，搅拌20-40分钟；

2)将料液降温至10-15℃，当有大量固体析出后继续搅拌析晶130-170分钟，抽滤，将滤饼转移至真空干燥箱中进行干燥，干燥5.5-6.5小时，得到盐酸决奈达隆第一次精制品；

3)将盐酸决奈达隆第一次精制品再经上述步骤1)和步骤2)工艺处理，得到盐酸决奈达隆第二次精制品，即盐酸决奈达隆成品。

以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种盐酸决奈达隆制备工艺，其特征在于，包括以下工艺步骤：

(1)通过原料A经去草酸盐、洗涤、干燥和浓缩后制得中间体Ⅰ；

(2)中间体Ⅰ经缩合反应、洗涤、干燥、浓缩、去双取代、萃取、洗涤、干燥和浓缩工艺制得中间体Ⅱ；

(3)中间体Ⅱ经成盐反应、过滤、干燥后制得盐酸决奈达隆粗品；

(4)盐酸决奈达隆粗品经溶解、析晶、过滤取滤饼，制得盐酸决奈达隆第一次精制品，再将盐酸决奈达隆第一次精制品溶解、析晶、过滤取滤饼、干燥制得盐酸决奈达隆第二次精制品，即盐酸决奈达隆成品；

其中，原料A为(5-氨基-2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基]甲酮二草酸盐。

2.根据权利要求1所述的一种盐酸决奈达隆制备工艺，其特征在于，步骤(1)中，原料A经去草酸盐、洗涤、干燥和浓缩后制得中间体Ⅰ的具体工艺为：

1)将含有二氯甲烷的氨水滴加在原料A上，调节PH至8-9后搅拌25-35min，静置20min，分出二氯甲烷层，二氯甲烷层用纯化水分两次洗涤，再用NaCl溶液洗涤一次，然后加入无水硫酸钠干燥50-70min；

2)干燥完毕后进行抽滤，得到的滤饼用二氯甲烷洗涤，继续抽滤至无液滴滴出；

3)合并滤液，转移至搪瓷反应釜中进行减压浓缩，浓缩时，温度在28-32℃间，真空度≤-0.08Mp，无液滴滴出时停止浓缩，得到中间体Ⅰ。

3.根据权利要求1所述的一种盐酸决奈达隆制备工艺，其特征在于，步骤(2)中，中间体Ⅰ经缩合反应、洗涤、干燥、浓缩、去双取代、萃取、洗涤、干燥和浓缩工艺制得中间体Ⅱ的具体工艺为：

1)向1000L搪瓷反应釜内依次加入二氯甲烷、中间体Ⅰ和三乙胺搅拌至澄清，降温并控制溶液温度在0±5℃，再滴加甲烷基磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，控制溶液在温度0±5℃反应30-60min，薄层层析检测；

2)将步骤1)中反应完毕的溶液转移至2000L搪瓷反应釜中，用纯化水分两次洗涤，保留有机层，再用氯化钠溶液洗涤一次，每次洗涤均搅拌10分钟，静置20分钟，有机层用无水硫酸钠干燥100-140分钟；

3)干燥完毕后过滤，滤饼用二氯甲烷进行洗涤，继续抽滤至无液滴滴出，合并滤液，转移至200L的搪瓷反应釜中减压浓缩，无液滴滴出时停止浓缩，得到中间体Ⅱ粗品；

4)将中间体Ⅱ转移至1000L搪瓷反应釜中，加入无水乙醇，搅拌溶解后滴加氢氧化钠乙醇水溶液，30min内滴加完毕，控制溶液温度25-30℃反应22-28min，反应结束时取样，取样后降温至15～20℃保存，确认反应完毕，双取代含量不超过1.0％，若超过1.0％，继续反应至限度以下；

5)将反应液转移至3000L搪玻璃反应釜中，加入乙酸乙酯和纯化水，搅拌10min，静置20min，分出乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯萃取一次，分出乙酸乙酯层，合并有机相，有机相用8.30％氯化钠溶液平均分两次洗涤，再用16.67％氯化钠溶液洗涤一次，其中，每次萃取洗涤均搅拌10min，静置20min，分液保留有机相，加入无水硫酸钠干燥50-70min；

6)抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，保留滤液，合并滤液，转移至200L搪瓷反应釜中减压浓缩，无液滴滴出时停止浓缩，得到中间体Ⅱ。

4.根据权利要求1所述的一种盐酸决奈达隆制备工艺，其特征在于，步骤(3)中，中间体Ⅱ经成盐反应、过滤、干燥后制得盐酸决奈达隆粗品的具体工艺为：

1)向500L搪瓷反应釜内加入丙酮和中间体Ⅱ，搅拌至澄清，将溶液降温至0～10℃，然后滴加盐酸丙酮溶液，调节pH至2～3，控制溶液温度0～10℃，搅拌析晶，有大量固体析出后再搅拌2.5-3.5小时；

2)过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，抽滤至液滴每秒不超过2滴后停止抽滤，将滤饼转移至真空干燥箱中进行干燥，干燥3.5-4.5小时，得到盐酸决奈达隆粗品。

5.根据权利要求1所述的一种盐酸决奈达隆制备工艺，其特征在于，步骤(4)中，盐酸决奈达隆粗品经溶解、析晶、过滤取滤饼，制得盐酸决奈达隆第一次精制品，再将盐酸决奈达隆第一次精制品溶解、析晶、过滤取滤饼、干燥制得盐酸决奈达隆第二次精制品的具体工艺为：

1)向1000L反应釜内依次加入甲醇、盐酸决奈达隆粗品，升温至45-55℃，使固体溶解，溶解后继续搅拌4-6分钟，加入乙酸乙酯，升温至55-65℃，析晶、过滤，滤液返回至50L反应釜，升温至55-65℃，搅拌20-40分钟；

2)将料液降温至10-15℃，当有大量固体析出后继续搅拌析晶130-170分钟，抽滤，将滤饼转移至真空干燥箱中进行干燥，干燥5.5-6.5小时，得到盐酸决奈达隆第一次精制品；

3)将盐酸决奈达隆第一次精制品再经上述步骤1)和步骤2)工艺处理，得到盐酸决奈达隆第二次精制品，即盐酸决奈达隆成品。