NO157175B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aroylimidazoloner. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aroylimidazoloner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO157175B NO157175B NO820686A NO820686A NO157175B NO 157175 B NO157175 B NO 157175B NO 820686 A NO820686 A NO 820686A NO 820686 A NO820686 A NO 820686A NO 157175 B NO157175 B NO 157175B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- imidazol
- dihydro
- formula
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/70—One oxygen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifrem-
gangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aroylimidazol-
,2-oner av generell formel
hvori Q er et oxygenatom eller divalent svovelatom," R-j^ er C1~C2 alkyl; Ar er 3- eller 4-pyridyl, eller eventuelt med methoxy substituert fenyl; og farmasøytisk akseptable sure baseaddisjonssalter derav, forutsatt at Q er oxygenatom når Ar er pyridyl, men ikke når Ar er eventuelt med methoxy substituert fenyl, og forutsatt at når Rx er methyl kan ikke Ar være 3-pyridyl. Forbindelsene av formel 1 er sure og kan danne farmasøytisk aktive baseaddisjonssalter av formel 2
hvori Ar, Q og R1 er som definert i formel 1, og M er et farmasøytisk akseptabelt alkalimetallion slik som natrium eller kaliumion; jordalkalimetallion slik som calcium eller magnesium-
ion; overgangs-metallion slik som sink eller jernion eller hovedgruppemetallion slik som aluminiumion. Generelt er de farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter krystallinske materialer som er mer løselige i vann og forskjellige hydro-
file løsningsmidler, og som i sammenligning med de fri syre-
former generelt har høyere smeltepunkter.
Forbindelsene av formel 1 hvori Ar er pyridyl kan
danne farmasøytisk aktive syreaddisjonssalter med både uorga-
niske og organiske syrer. Eksempler på uorganiske syrer som danner egnede salter innbefatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, og syremetallsalter slik som natrium-monohydrogenorthofosfat kaliumhydrogensulfat. Eksempler på organiske syrer som danner egnede salter innbefatter mono-, di- og tricarboxylsyrer. Eksempler på slike syrer er eddiksyre, glycolsyre, melkesyre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, malinsyre, vinsyre, sitronsyre, ascor-binsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre, benzosyre, hydroxy-benzosyre, fenyleddiksyre, cinnaminsyre, salicylsyre,2-fenoxy-benzosyre og sulfonsyrer slik som methansulfonsyre og 2-hyd-roxyethansulfonsyre. Slike salter kan foreligge enten i en hydratisert eller hovedsakelig vannfri form. Generelt er syreaddisjonssaltene av disse forbindelser krystallinske materialer som er løselige i vann og forskjellige hydrofile organiske løsningsmidler, og som sammenlignet med deres fri base-former generelt har høyere smeltepunkter og en forøket kjemisk stabilitet.
En særlig foretrukket forbindelse er 1,3-dihydro-4-ethyl-5-(4-pyridoyl)-2H-imidazol-2-on.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) for fremstilling av forbindelser hvor Q er divalent
svovel, omsettes et aminoketon av formel
hvori R^ er som ovenfor definert og Ar1 er eventuelt med methoxy substituert fenyl, med et thiocyanatsalt; eller b) for fremstilling av forbindelser hvori Q er et oxygenatom, omsettes et imidazol-2-on av formel
hvor er som ovenfor definert, med et nicotinoyl- eller isonicotinoylhalogenid i nærvær av en Lewis-syrekatalysator, og for fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt, at det således dannede produkt omsettes med et metallbasisk salt eller en uorganisk eller organisk syre.
Reaksjon a) utføres ved å blande ca. 1 molar-ekvivalent av det egnede aminodiketon med 1 til 5 molar-ekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1 molarekvivalent, av thiocyanatsalt i et egnet løsningsmiddel. Reaksjonen tillates å forløpe i fra 5 minutter til 10 timer av-
hengig av reaktantene, løsningsmiddelet og temperaturen, som kan være fra 0 til 100°C, fortrinnsvis rundt 80°C. Egnede løsningsmidler for denne reaksjonen er hvilke som helst ikke-reaktive løsningsmidler slik som vann eller vannblandbare løsningsmidler, f.eks. en organisk syre slik som eddiksyre; en alkohol slik som methanol eller ethanol; eller en ether slik som tetrahydrofuran eller p-dioxan. Fortrinnsvis blandes ethvert ikke-reaktivt vandig løsningsmiddel med vann. Det foretrukne løsningsmiddel er vann.
Produktet kan isoleres ved en hvilken som helst kjent metode slik som omdannelse til det tilsvarende natrium eller kaliumsalt og utfelling med carbondioxyd eller en uorganisk syre slik som fortynnet saltsyre.
Friedel-Crafts-reaksjonen b) utføres ved å for-blande en molar-ekvivalent av det egnede imidazol-2-on med ca. 1 molar-ekvivalent til 10 molar - ekvivalenter, fortrinnsvis 3 til 6 molar - ekvivalenter av en Lewis syrekatalysator i et egnet løsningsmiddel, f.eks. petroleumethere; et klorert hydrocarbon slik som carbon-tetraklorid, ethylenklorid, 1,1,2,2-tetraklorethan, methylenklorid eller kloroform; et klorert aromatisk løsningsmiddel slik som 1,2,4-triklorbenzen eller o-diklorbenzen; carbondisulfid eller nitrobenzen. Det foretrukne løsningsmiddel er 1,1,2,2-tetraklorethan (tetraklorethan). Ca. 1 molarekvivalent til 10 molarekvivalenter, fortrinnsvis 1 molarekvivalent av nicotinoyl- eller isonico-tinoylhalogenidet, tilsettes, fortrinnsvis dråpevis, til blandingen av imidazol-2-onet, Lewis-syren og løsningsmidlet, og reaksjonen tillates å forløpe i fra 1/2 time til 10 timer, fortrinnsvis fra 1 time til 5 timer avhengig av reaktantene, løsningsmidlet og temperaturen, som kan være fra -78 til 150°C, fortrinnsvis fra 0 til 100°C, og helst rundt 85°C.
Det resulterende produkt kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved hvilken som helst egnet kjent måte, fortrinnsvis ved til-setning til reaksjonsblandingen av isvann eller vann, etterfulgt av nøytralisering med vandig natriumbicarbonat eller annen svak base, og etterfølgende fjerning av produktet ved filtrering eller ekstraksjon med organiske løsningsmidler; typisk ethanol, etterfulgt av fjerning av løsningsmidlet. Rensingen utføres typisk ved kromatografi på silicagel.
Lewis syrekatalysatorer egnet for bruk i Friedel-Crafts-reaksjonene er f.eks. et metall slik som aluminium, cerium, kopper, jern, molybden, wolfram eller sink; en Brøn-stedsyre slik som fosforsyre, svovelsyre, sulfonsyre eller en hydrohalogensyre slik som saltsyre eller hydrobromsyre, halogensubstituerte eddiksyrer slik som kloreddiksyre eller trifluoreddiksyrer; eller et metallisk halogenid slik som borhalogenid, sinkklorid, sinkbromid, berryliumklorid, kopper-klorid, jern(III)-bromid, jern(III)klorid, kvikksølv(II)klorid, kvikksølv(I)-klorid, antimonbromid, antimonklorid, titan(IV)-bromid, titan(III)-klorid, aluminiumbromid eller fortrinnsvis aluminiumklorid'.
Alkalimetall-, jordalkalimetall-, overgangsmetall-eller hovedgruppemetallbaseaddisjonssaltene av imidazol-2-onene kan fremstilles fra et tilsvarende metallsalt, f.eks.
et alkoxyd slik som natriummethoxyd eller kaliumethoxyd, eller et hydrid slik som calciumhydrid. Disse reaksjoner kan ut-føres med eller uten løsningsmiddel. Egnede løsningsmidler er f.eks. lavere alkoholer slik som methanol, ethanol, iso-propanol, n-propanol eller n-butanol; eller dimethylformamid
(DMF). Imidazol-2-onet og basen tillates å reagere _i fra 1. minutt til 24 timer, fortrinnsvis rundt 1 time, avhengig av reaktantene og temperaturen, som kan være i fra -78 til 150°C, fortrinnsvis fra 0 til 25°C.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene av formel 1 hvori Ar er pyridyl kan fremstilles etter konvensjonelle me-toder slik som ved behandling av en forbindelse av formel 1 med en egnet uorganisk eller organisk syre. Eksempelvis til-settes 1-10 molar-ekvivalenter av syre til 1 molar-ekvivalent av en forbindelse av formel 1 ved en temperatur på fra -5
til 80°C, typisk ved romtemperatur, og reaksjonen tillates å forløpe ifra 0,1 til 5 timer. Disse reaksjoner kan utføres med eller uten tilsatt løsningsmiddel. Egnede løsningsmidler er f.eks. lavere alkoholer slik som methanol, ethanol, iso-propanol, n-propanol eller n-butanol; eller. vann.
Aminodiketonene av formel 3 kan fremstilles ved reduksjon av det egnede oxim av formel 5
hvori R.j og Ar er som definert i formel. 1 . Disse oximer re-duseres ved en hvilken som helst egnet metode kjent innen faget slik som katalytisk reduksjon i surt alkoholisk medium slik som ethanol-saltsyré over en egnet edelmetallkatalysator slik som palladium på carbon eller med sink eller tinn i eddiksyre/eddiksyreanhydridløsning.
Oximene av formel 5 kan fremstilles ved en hvilken som helst egnet kjent metode slik som nitrosering av det egnede diketon av formel 6 hvori og Ar er som definert i formel 1. Egnede nitro-serinjsreaksjoner er beskrevet av 0. Tousler i "Organic Reactions", vol. VII, s. 327-377.
Forbindelsene av formel 4 er generelt kjent innen faget eller kan lett fremstilles ved analoge teknikker som har standardmetoder innen faget.
Forbindelsene av formel 1 kan anvendes ved behandling av hjertesvikt innbefattende congestiv hjertesvikt, venstre ventrikkelsvikt med lungeødem (backward heart failure), hjertesvikt med lavt minuttvolum (forward heart failure), venstre ventrikkelsvikt, eller høyre ventrikkelsvikt, eller ved behandling av en hvilken som helst annen tilstand som krever, styrkning av hjertevirkningeh med et cardiotonisk middel. I mange henseende utviser disse forbindelser en digitalis-lignende virkning.
Anvendeligheten av forbindelsene av formel 1 som cardiotoniske midler kan bestemmes ved administrering av test-forbindelsen (0,1-10 mg/kg) intravenøst, intraperitonealt, intraduodenalt eller intragastrisk inn i egnet bærer til en bastardhund (av hvert kjønn). Testhundene bedøves og pre-pareres ved isolering av en egnet arterie (f.eks. lårarterien eller felles halspulsåre) og venene (f.eks. lårvenene eller ytre halsvene) polyethylenkateteret fylt med 0,1 % heparin-Na innføres for å avlese arterielt blodtrykk og administrere forbindelsene. Brystet åpnes ved splitting av brystbenet ved midtlinjen eller ved innsnitt ved venstre femte rom mellom ribbeina, og en pericardial krone dannes for å understøtte hjertet. Et Walton-Brodie deformeter syes til høyre eller venstre ventrikkel for å overvåke myocardial contractilkraft. En elektromagnetisk strømningssonde kan plasseres rundt roten av den oppstigende aorta for å måle minuttvolum minus coronar blodstrømning. Hjertesvikt fremkalles ved administrering av natriumpentobarbital (20 til 40 mg/kg) eller propranalol hydroklorid (3 mg/kg) til blodet som gjennomstrømmer hjertet. Etter administrering av enhver av disse hjertesviktdepressive midler økes dét høyre arterietrykk dramatisk og minuttvolumet nedsettes alvorlig. Motvirkning av disse effekter av test-
forbindelsen indikerer cardiotonisk aktivitet.
Forbindelsene kan administreres på forskjellig måte for å oppnå den ønskede effekt. Forbindelsene kan administreres alene eller i form av farmasøytiske preparater til den pasient som skal behandles enten oralt eller parente-ralt, dvs. intravenøst eller intramuskulært. Mengden av administrert forbindelse vil variere med pasienten, strengheten av hjertesvikten og administreringsmetode.
For oral eller parenteral admimistrering er den cardiotonisk effektive mengde av forbindelsen fra 0,01 mg/kg kroppsvekt pr. dag til 500 mg/kg kroppsvekt pr. dag og fortrinnsvis fra 0,03 mg/kg kroppsvekt pr. dag opp til 200 mg/kg pr. dag.
For oral administrering kan en enhetsdose inneholde f.eks. fra 1,5 til 500 mg aktiv bestanddel, fortrinnsvis fra 10 til 100 mg aktiv bestanddel. For parenteral administrering kan en enhetsdose inneholde f.eks. fra 5 til 50 mg aktiv bestanddel. Gjentagende daglig administrering av forbindelsene kan være ønskelige og vil variere med pasientens tilstand og administreringsmetode.
Som anvendt her menes med uttrykk pasient et varm-blodig dyr, f.eks. fugler slik som kyllinger og kalkuner, og pattedyr slik som aper, mennesker, sauer, hester, kveg, gris, hund, katt, rotte og mus.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
1 , 3- dihydro- 4- ethyl- 5- isonicotinoyl- 2H.- imidazol- 2- on
Til 3,0 g (27 millimol) 1,3-dihydro-4-ethyl-2H-imidazol-2-on og 4,74 g (27 millimol) isonicotinoylklorid hydroklorid i 100 ml tetraklorethan ble tilsatt 21,3 g
(160 millimol) aluminiumklorid. Blandingen ble omrørt ved 85°C i 4 timer og ble deretter slukket av vann. Løsningen ble nøytralisert med natriumbicarbonat og suspensjonen ble filtrert. Residuet ble vasket med methanol og de kombinerte filtrater ble fordampet til tørrhet. Kromatografi på silicagel gav tittelforbindelsen smeltepunkt 260-63°C.
Eksempel 2
1 , 3- dihydro- 4- isonicotinoyl- 5- methyl- 2. H- imidazol- 2- on
I 80 ml tetraklorethan ble det anbragt 3,87 g (39,5 millimol) 1,3-dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-on og 7 g (39,5 millimol) isonicotinoylklorid-hydroklorid. 26 g (194 millimol) aluminiumklorid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 85°C i 3 timer. Tetraklorethanet ble decantert fra reaksjonsblandingen, og residuet ble slukket med vann og nøytralisert med natriumbicarbonat. Suspensjonen ble filtrert og filtratet ble fordampet til tørrhet. Kromatografi over silicagel gav tittelforbindelsen med smeltepunkt 295-96°C. Analyse beregnet for. C1QHgN302: C, 59,10; H, 4,46; N, 20,68. Funnet: C, 59,00; H, 4,45; N, 20,32.
Eksempel 3
1, 3- dihydro- 4- ethyl- 5- nicotinoyl- 2H- imidazol- 2- on
Til en godt omrørt blanding av 8,85 g (50 millimol) nicotinoylklorid hydroklorid og 5,6 g (50 millimol) 1,3-dihydro-4-ethyl-2H-imidazol-2-on i 100 ml tetraklorethan ble tilsatt 22 g (164 millimol) aluminiumklorid. Blandingen ble oppvarmet til 85°C i 2 timer og ble deretter behandlet med vann. Løsningen ble nøytralisert med natriumbicarbonat,
ble filtrert og inndampet til tørrhet. Kromatografi over silicagel gav tittelforbindelsen; sm.p. 219-21°C.
Analyse beregnet for c-\-\ E^ ^ 2°2: <C>' 60,81 '' H' 5 '1 0 '* N/ 19/34-Funnet: C, 60,50; H, 5,19; N, 19,47.
Eksempel 4
T, 3- dihydro- 4- methyl- 5- benzoyl- 2H- imidazol- 2- thion
Til 9,8 g 2-amino-l-fenyl-1,3-butadion i 200 ml
1 N HC1 ble tilsatt 14,5 g kaliumthiocyanat. Løsningen ble oppvarmet på et dampbad i 30 minutter og ble avkjølt. Den faste tittelforbindelse ble omkrystallisert fra alkohol, smeltepunkt 268-69°C.
Eksempel 5
1^^^di_hydrO" 4- ( 4- methoxybenzoyl) - 5- methyl- 2H- imidazol- 2- thion
Til 1,77 g 2-amino-l- (4-met.hoxy fenyl)-1 , 3-butadion i 100 ml '! N HC1 ble det tilsatt 1,66 g caliumthiocyanat. Løsningen ble oppvarmet på dampbad i 30 minutter og ble av-kjølt. Tittelforbindelsen ble fraskilt som et fast materiale, med smeltepunkt 200°C.
C ardiov askulære virkninger av representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen og forbindelser kjent fra norsk patentskrift 152. 841 og US patentskrift 2. 441. 933
Hunder ble bedøvet med natriumpentobarbital
(35 mg/kg i.v.) og gitt kunstig respirasjon. I en lårarterie og vene ble det innsatt kanyle for måling av systemisk blodtrykk og injisering av legemidler. Brystet ble åpnet, og en Walton-Brodie-deformeterbue ble sydd til den venstre ventrikkel for å måle hjertekontraktilkraft. I hundene som ble benyttet i bevisst tilstand, ble en trykktransduktor implantert i venstre ventrikkel for å nedtegne dP/dt (graden av forandring av utviklet trykk under systolen) som er en akseptert indikator på hjertekontraktilitet. Etter det kir-urgiske inngrep fikk de dyr som ble anvendt bevisste, hvile i minst 3 dager før testen. På testdagen ble nålelektroder innført subcutant både i de bedøvede og bevisste hunder for å nedtegne et "lead II" elektrokardiogram, og hjertevirksom-heten ble nedtegnet fra "lead II"-elektrokardiogrammet med en tachograf. Testforbindelsene ble administrert enten intra-venøst eller oralt, og forandringene i enten hjertekontrak-tilkraf t eller grad av trykkutvikling i venstre ventrikkel, såvel som i hjertevirksomhet og midlere arterielt blodtrykk, ble målt. Et legemiddel som fremkaller økning i hjerte-kontraktilkraf t eller grad av trykkutvikling i venstre ventrikkel, eller hjertevirksomhet, med eller uten en forandring i arterielt blodtrykk, indikerer kardiotonisk aktivitet.
Ved å følge de ovenfor beskrevne prosedyrer ble følgende forbindelser testet: 1,3-dihydro-4-methyl-5-nicotinoyl-2H-imidazol-2-on (MDL 19.325) US 4 441 933
1,3-dihydro-4-methyl-5-[4-(methylthio)-benzoyl]-2H-imidazol-2-on (MDL 17.043) NO 152.841
1,3-dihydro-4-ethyl-5-nicotinoyl-2H-imidazol-2-on
(MDL 19.198)
1,3-dihydro-4-methyl-5-(4-pyridoyl)-2H-imidazol-2-on
(MDL 19.214)
1,3-dihydro-4-ethyl-5-(4-pyridoyl)-2H-imidazol-2-on (MDL 19.205).
Følgende resultater ble erholdt:
Som det fremgår av de ovenfor angitte data, er forbindelsen 1,3-dihydro-4-methyl-5-isonicotinoyl-2H-imidazol-2-on (MDL 19.214) ca. dobbelt så kraftig som 1,3-dihydro-4-ethyl-5-nicotinoyl-2H-imidazol-2-on (MDL 19.198) og ca. 5 ganger kraftigere enn 1,3-dihydro-4-methyl-5-nicotinoyl-2H-imidazol-2-on (MDL 19.325) når det gjelder å øke hjertekontraktilkraften når disse administreres intravenøst.
Administrert intravenøst er forbindelsen 1,3-dihydro-4-ethyl-5-isonicotinoyl-2H-imidazol-2-on (MDL 19.205) 2 til 3 ganger kraftigere enn 1,3-dihydro-4-ethyl-5-nicotinoyl-2H-imidazol-2-on (MDL 19,198) og ca. 6 til 7 ganger kraftigere enn l,3-dihydro-4-methyl-5-nicotinoyl-2H-imidazol-2-on (MDL 19,325) når det gjelder å øke hjertekontraktilkraft.
Administrert intravenøst var forbindelsen 1,3-dihydro-4-methyl-5-isonicotinoyl-2H-imidazol-2-on (MDL 19.214) 1 1/2 til 2 ganger kraftigere enn både 1,3-dihydro-4-methyl-5-nicotinoyl-2H-imidazol-2-on (MDL 19.325) og 1,3-dihydro-4-ethyl-5-nicotinoyl-2H-imidazol-2-on (MDL 19.198) når det gjelder å fremkalle en økning i hjertevirksomhet, og forbindelsen 1,3-dihydro-4-ethyl-5-isonicotinoyl-2H-imidazol-2-on (MDL 19.205) var ved intravenøs administrering 9 til 10 ganger kraftigere enn 1,3-dihydro-4-methyl-5-nicotinoyl-2H-imidazol-2-on (MDL 19.325) og 7 til 8 ganger kraftigere enn 1,3-dihydro-4-ethyl-5-nicotinoyl-2H-imidazol-2-on (MDL 19.198) når det gjelder å fremkalle en økning i hjertevirksomhet.
Disse data og observasjoner viser at forbindelsene MDL 19.214 og MDL 19.205 er kraftigere kardiotoniske midler enn forbindelsene MDL 19.198 og MDL 19.325.
Forbindelsen 1,3-dihydro-4-ethyl-5-isonicotinoyl-2H-imidazol-2-on (MDL 19.205) er tilnærmet like kraftig som forbindelsen 1,3-dihydro-4-methyl-5-[4-(methylthio)-benzoyl]-2H-imidazol-2-on (MDL 17.043) når det gjelder å fremkalle en økning i hjertekontraktilkraft når den administreres intravenøst (tabell 2), men administrert oralt er forbindelsen MDL 19.205
5 1/2 ganger kraftigere når det gjelder å fremkalle en økning i kontraktilkraft og 3 1/2 til 4 ganger kraftigere når det gjelder å fremkalle en økning i hjertevirksomhet enn forbind-
eisen MDL 17.043 (tabell 3).
Disse data og observasjoner viser at forbindelsen MDL 19.205 er et kraftigere oralt, kardiotonisk middel enn forbindelsen MDL 17.043.
Claims (2)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aroylimidazol-2-oner av generell formelhvori Q er et oxygenatom eller divalent svovelatom,' R1 er C^-C^ alkyl; Ar er 3- eller 4-pyridyl, eller eventuelt med methoxy substituert fenyl; og farmasøytisk akseptable sure base-addis jonssalter derav, forutsatt at Q er oxygenatom når Ar er pyridyl, men ikke når Ar er eventuelt med methoxy substituert fenyl, og forutsatt at når er methyl kan ikke Ar være 3-pyridyl,karakterisert ved at a) for fremstilling av forbindelser hvor Q er divalent svovel, omsettes et aminoketon av formel hvori R^ er som ovenfor definert og Ar^ er eventuelt med methoxy substituert fenyl, med et thiocyanatsalt; eller b) for fremstilling av forbindelser hvori Q er et oxygenatom, omsettes et imidazol-2-on av formel hvor er som ovenfor definert, med et nicotinoyl- eller isonicotinoylhalogenid i nærvær av en Lewis-syrekatalysator, og for fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt, at det således dannede produkt omsettes med et metallbasisk salt eller en uorganisk eller organisk syre.
- 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,3-dihydro-4-ethyl-5-(4-pyridoyl)-2H-imidazol-2-on, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24088981A | 1981-03-05 | 1981-03-05 | |
| US06/314,312 US4405628A (en) | 1981-03-05 | 1981-10-23 | 4-Pyridylimidazolones and method of use |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO820686L NO820686L (no) | 1982-09-06 |
| NO157175B true NO157175B (no) | 1987-10-26 |
| NO157175C NO157175C (no) | 1988-02-03 |
Family
ID=26933806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO820686A NO157175C (no) | 1981-03-05 | 1982-03-04 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aroylimidazoloner. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4405628A (no) |
| EP (1) | EP0059948B1 (no) |
| KR (1) | KR890000765B1 (no) |
| AT (1) | ATE16489T1 (no) |
| AU (1) | AU557590B2 (no) |
| CA (1) | CA1190550A (no) |
| DE (1) | DE3267352D1 (no) |
| DK (1) | DK168627B1 (no) |
| ES (2) | ES8305352A1 (no) |
| GB (1) | GB2096600B (no) |
| GR (1) | GR76518B (no) |
| HK (1) | HK61686A (no) |
| IE (1) | IE52387B1 (no) |
| IL (1) | IL65137A (no) |
| MY (1) | MY8600700A (no) |
| NO (1) | NO157175C (no) |
| NZ (1) | NZ199885A (no) |
| PH (1) | PH18345A (no) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4367236A (en) * | 1981-11-04 | 1983-01-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method for the treatment of cardiac failure with alkanoylimidazol-2-one derivatives |
| US4552880A (en) * | 1983-02-15 | 1985-11-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Aroylimidazolones |
| US4532250A (en) * | 1983-11-23 | 1985-07-30 | American Hospital Supply Corporation | 5-Heteroarylimidazol-2-ones having cardiotonic activity |
| US4556665A (en) * | 1984-07-09 | 1985-12-03 | Schering A.G. | Cardiotonic 1,3-dihydro-4-[[(imidazol-1-yl)aryl]carbonyl]imidazol-2-ones |
| US4803278A (en) * | 1984-07-30 | 1989-02-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. | Preparation of 1,3-dihydro-4-pyridoyl-2H-imidazol-2-ones |
| CA1262732A (en) * | 1984-07-30 | 1989-11-07 | Richard A. Schnettler | Preparation of 1,3-dihydro-4-pyridoyl-2h-imidazol-2- ones |
| US4999365A (en) * | 1987-03-20 | 1991-03-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of reducing reperfusion injury with imidazol-2-thiones |
| ZA881807B (en) * | 1987-03-20 | 1988-09-05 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method for reducing reperfusion injury with imidazol-2-thiones |
| ZA887662B (en) * | 1987-10-19 | 1989-06-28 | Merrell Dow Pharma | Method for reducing reperfusion injury with imidazol-2-thione-carboxamides |
| AU8212491A (en) * | 1990-06-29 | 1992-01-23 | Upjohn Company, The | Substituted 1-(alkoxyphenyl)piperazines with cns and antihypertensive activity |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| MX354786B (es) | 2007-06-04 | 2018-03-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos. |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| CA2726917C (en) | 2008-06-04 | 2018-06-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2321341B1 (en) | 2008-07-16 | 2017-02-22 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| EA201391254A1 (ru) | 2011-03-01 | 2014-02-28 | Синерджи Фармасьютикалз Инк. | Способ получения агонистов гуанилатциклазы c |
| JP6499591B2 (ja) | 2013-02-25 | 2019-04-10 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト |
| WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
| CN105764916B (zh) | 2013-06-05 | 2021-05-18 | 博士医疗爱尔兰有限公司 | 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法 |
| EP3492106B1 (en) | 2013-08-09 | 2021-02-17 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| EP3972599B1 (en) | 2019-05-21 | 2025-10-22 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2441933A (en) * | 1945-07-30 | 1948-05-18 | Hoffmann La Roche | Substituted imidazolones and process of making them |
| US3538104A (en) * | 1969-02-28 | 1970-11-03 | Geigy Chem Corp | Pyridyl-2-imidazolones |
| ZA803332B (en) * | 1979-06-18 | 1981-01-28 | Richardson Merrell Inc | Novel 4-aroylimidazol-2-ones |
| NZ193935A (en) * | 1979-06-18 | 1985-05-31 | Richardson Merrell Inc | 4-aroyl-imidazol-2-one derivatives;pharmaceutical compositions |
| PH18106A (en) * | 1981-02-18 | 1985-03-21 | Merrell Dow Pharma | Novel-4-aroylimidazol-2-ones |
-
1981
- 1981-10-23 US US06/314,312 patent/US4405628A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-03-01 IL IL65137A patent/IL65137A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-03-01 PH PH26929A patent/PH18345A/en unknown
- 1982-03-01 CA CA000397351A patent/CA1190550A/en not_active Expired
- 1982-03-02 NZ NZ199885A patent/NZ199885A/en unknown
- 1982-03-02 AU AU81037/82A patent/AU557590B2/en not_active Ceased
- 1982-03-02 GR GR67455A patent/GR76518B/el unknown
- 1982-03-03 ES ES510087A patent/ES8305352A1/es not_active Expired
- 1982-03-04 GB GB8206412A patent/GB2096600B/en not_active Expired
- 1982-03-04 EP EP82101706A patent/EP0059948B1/en not_active Expired
- 1982-03-04 DE DE8282101706T patent/DE3267352D1/de not_active Expired
- 1982-03-04 DK DK095482A patent/DK168627B1/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-04 KR KR8200933A patent/KR890000765B1/ko not_active Expired
- 1982-03-04 IE IE491/82A patent/IE52387B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-04 NO NO820686A patent/NO157175C/no unknown
- 1982-03-04 AT AT82101706T patent/ATE16489T1/de active
-
1983
- 1983-01-25 ES ES519254A patent/ES8402827A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-08-21 HK HK616/86A patent/HK61686A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 MY MY700/86A patent/MY8600700A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR830009046A (ko) | 1983-12-17 |
| IL65137A (en) | 1987-02-27 |
| IL65137A0 (en) | 1982-05-31 |
| AU557590B2 (en) | 1986-12-24 |
| GB2096600A (en) | 1982-10-20 |
| ES510087A0 (es) | 1983-04-16 |
| ES8305352A1 (es) | 1983-04-16 |
| HK61686A (en) | 1986-08-29 |
| DK168627B1 (da) | 1994-05-09 |
| DK95482A (da) | 1982-09-06 |
| NO157175C (no) | 1988-02-03 |
| MY8600700A (en) | 1986-12-31 |
| AU8103782A (en) | 1982-09-09 |
| GB2096600B (en) | 1985-06-05 |
| US4405628A (en) | 1983-09-20 |
| EP0059948A1 (en) | 1982-09-15 |
| ATE16489T1 (de) | 1985-11-15 |
| CA1190550A (en) | 1985-07-16 |
| DE3267352D1 (en) | 1985-12-19 |
| NZ199885A (en) | 1985-04-30 |
| KR890000765B1 (ko) | 1989-04-05 |
| EP0059948B1 (en) | 1985-11-13 |
| ES519254A0 (es) | 1984-03-01 |
| GR76518B (no) | 1984-08-10 |
| IE52387B1 (en) | 1987-10-14 |
| PH18345A (en) | 1985-06-05 |
| ES8402827A1 (es) | 1984-03-01 |
| NO820686L (no) | 1982-09-06 |
| IE820491L (en) | 1982-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO157175B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aroylimidazoloner. | |
| FI66000C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-4-pyrimidonderivat | |
| KR880001623B1 (ko) | 치환된 4, 5-디하이드로-6-(치환) 페닐-3(2h)-피리다지논류 및 6-(치환)페닐-3(2h)-피리다지논류 | |
| IE60300B1 (en) | Antiarrhythmic agents | |
| CS244423B2 (en) | Method of substituted 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dions production | |
| NO170484B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater | |
| NO862159L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heteroaromatiske aminderivater. | |
| NO133402B (no) | ||
| NO168300B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive imidazoliumsalter | |
| EP0125783A1 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| NO155490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1"-hydroksy-2"-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl. | |
| NO145791B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive imidazolderivater | |
| NO151322B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2(5-metyl-4-imidazolyl-metyltio)etylamino-(no2-heterocyklisk gruppe) forbindelser | |
| NO874194L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater | |
| KR20100042671A (ko) | 신규 페닐아세테이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 ｔ-형 칼슘 이온 채널의 활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| NO782230L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av n-amidino-3,5-diamino-6-substituert-2-pyrazincarboxamid | |
| CH640227A5 (de) | Aminoalkoxyphenyl-derivate. | |
| JPS58206588A (ja) | 抗潰瘍性２−グアニジノ−４−（２−置換−アミノ−４−イミダゾリル）チアゾ−ル類およびそれらの製造方法 | |
| DE2405094A1 (de) | 2-aminoindan-abkoemmlinge, deren herstellung und verwendung | |
| DK159425B (da) | 5-acyl-3-cyano-2-(1h)-pyridinoner eller syreadditionssalte deraf | |
| EP0194665A1 (en) | beta-Adrenergic receptor agonist alkylaminoalkyl pyridinemethanol derivatives | |
| NO770014L (no) | Fremgangsm}te til fremstilling av hydroazinderivater. | |
| US4025508A (en) | 6-(Trifluoromethyl)-benzothiadiazines | |
| JPH01308275A (ja) | チオホルムアミド誘導体 | |
| SU791241A3 (ru) | Способ получени производных 4,5,6,7-тетрагидроимидазо 4,5-с пиридина |