NO157175B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aroylimidazoloner. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aroylimidazoloner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO157175B NO157175B NO820686A NO820686A NO157175B NO 157175 B NO157175 B NO 157175B NO 820686 A NO820686 A NO 820686A NO 820686 A NO820686 A NO 820686A NO 157175 B NO157175 B NO 157175B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- imidazol
- dihydro
- formula
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- -1 nicotinoyl Chemical group 0.000 claims description 11
- OQGWJZOWLHWFME-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-5-(pyridine-4-carbonyl)-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound N1C(=O)NC(C(=O)C=2C=CN=CC=2)=C1CC OQGWJZOWLHWFME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N Imidazol-2-one Chemical compound O=C1N=CC=N1 WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 9
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 abstract description 5
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- SZCHIEBWCJCOKU-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-5-(pyridine-3-carbonyl)-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound N1C(=O)NC(C(=O)C=2C=NC=CC=2)=C1CC SZCHIEBWCJCOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZZXHHPCMOINZDN-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-(pyridine-3-carbonyl)-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound N1C(O)=NC(C(=O)C=2C=NC=CC=2)=C1C ZZXHHPCMOINZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZJKNESGOIKRXQY-UHFFFAOYSA-N enoximone Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(=O)C1=C(C)NC(=O)N1 ZJKNESGOIKRXQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUCVXDKHSSBBEL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-(pyridine-4-carbonyl)-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound N1C(=O)NC(C(=O)C=2C=CN=CC=2)=C1C HUCVXDKHSSBBEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNKXUNTWNWDIED-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound CCC1=CNC(=O)N1 YNKXUNTWNWDIED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- BNTRVUUJBGBGLZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-4-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=NC=C1 BNTRVUUJBGBGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JFSCAMOLMXOBPM-REOHCLBHSA-N (2S)-3-hydroxy-2-nitramidopropanoic acid Chemical compound [N+](=O)([O-])N[C@@H](CO)C(=O)O JFSCAMOLMXOBPM-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- QPFMBZIOSGYJDE-ZDOIIHCHSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical group Cl[13CH](Cl)[13CH](Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-ZDOIIHCHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSCIFLXNFLCDV-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound CC1=CNC(=O)N1 MCSCIFLXNFLCDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000272496 Galliformes Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229910021576 Iron(III) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 208000009378 Low Cardiac Output Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039163 Right ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWHPWAVTLMRRV-UHFFFAOYSA-L [Na+].[K+].OP(O)(O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O Chemical compound [Na+].[K+].OP(O)(O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PVWHPWAVTLMRRV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K antimony trichloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)Cl FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RPJGYLSSECYURW-UHFFFAOYSA-K antimony(3+);tribromide Chemical compound Br[Sb](Br)Br RPJGYLSSECYURW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L dimercury dichloride Chemical compound Cl[Hg][Hg]Cl ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrabromide Chemical compound Br[Ti](Br)(Br)Br UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001428 transition metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- FEONEKOZSGPOFN-UHFFFAOYSA-K tribromoiron Chemical compound Br[Fe](Br)Br FEONEKOZSGPOFN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/70—One oxygen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifrem-
gangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aroylimidazol-
,2-oner av generell formel
hvori Q er et oxygenatom eller divalent svovelatom," R-j^ er C1~C2 alkyl; Ar er 3- eller 4-pyridyl, eller eventuelt med methoxy substituert fenyl; og farmasøytisk akseptable sure baseaddisjonssalter derav, forutsatt at Q er oxygenatom når Ar er pyridyl, men ikke når Ar er eventuelt med methoxy substituert fenyl, og forutsatt at når Rx er methyl kan ikke Ar være 3-pyridyl. Forbindelsene av formel 1 er sure og kan danne farmasøytisk aktive baseaddisjonssalter av formel 2
hvori Ar, Q og R1 er som definert i formel 1, og M er et farmasøytisk akseptabelt alkalimetallion slik som natrium eller kaliumion; jordalkalimetallion slik som calcium eller magnesium-
ion; overgangs-metallion slik som sink eller jernion eller hovedgruppemetallion slik som aluminiumion. Generelt er de farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter krystallinske materialer som er mer løselige i vann og forskjellige hydro-
file løsningsmidler, og som i sammenligning med de fri syre-
former generelt har høyere smeltepunkter.
Forbindelsene av formel 1 hvori Ar er pyridyl kan
danne farmasøytisk aktive syreaddisjonssalter med både uorga-
niske og organiske syrer. Eksempler på uorganiske syrer som danner egnede salter innbefatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, og syremetallsalter slik som natrium-monohydrogenorthofosfat kaliumhydrogensulfat. Eksempler på organiske syrer som danner egnede salter innbefatter mono-, di- og tricarboxylsyrer. Eksempler på slike syrer er eddiksyre, glycolsyre, melkesyre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, malinsyre, vinsyre, sitronsyre, ascor-binsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre, benzosyre, hydroxy-benzosyre, fenyleddiksyre, cinnaminsyre, salicylsyre,2-fenoxy-benzosyre og sulfonsyrer slik som methansulfonsyre og 2-hyd-roxyethansulfonsyre. Slike salter kan foreligge enten i en hydratisert eller hovedsakelig vannfri form. Generelt er syreaddisjonssaltene av disse forbindelser krystallinske materialer som er løselige i vann og forskjellige hydrofile organiske løsningsmidler, og som sammenlignet med deres fri base-former generelt har høyere smeltepunkter og en forøket kjemisk stabilitet.
En særlig foretrukket forbindelse er 1,3-dihydro-4-ethyl-5-(4-pyridoyl)-2H-imidazol-2-on.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) for fremstilling av forbindelser hvor Q er divalent
svovel, omsettes et aminoketon av formel
hvori R^ er som ovenfor definert og Ar1 er eventuelt med methoxy substituert fenyl, med et thiocyanatsalt; eller b) for fremstilling av forbindelser hvori Q er et oxygenatom, omsettes et imidazol-2-on av formel
hvor er som ovenfor definert, med et nicotinoyl- eller isonicotinoylhalogenid i nærvær av en Lewis-syrekatalysator, og for fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt, at det således dannede produkt omsettes med et metallbasisk salt eller en uorganisk eller organisk syre.
Reaksjon a) utføres ved å blande ca. 1 molar-ekvivalent av det egnede aminodiketon med 1 til 5 molar-ekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1 molarekvivalent, av thiocyanatsalt i et egnet løsningsmiddel. Reaksjonen tillates å forløpe i fra 5 minutter til 10 timer av-
hengig av reaktantene, løsningsmiddelet og temperaturen, som kan være fra 0 til 100°C, fortrinnsvis rundt 80°C. Egnede løsningsmidler for denne reaksjonen er hvilke som helst ikke-reaktive løsningsmidler slik som vann eller vannblandbare løsningsmidler, f.eks. en organisk syre slik som eddiksyre; en alkohol slik som methanol eller ethanol; eller en ether slik som tetrahydrofuran eller p-dioxan. Fortrinnsvis blandes ethvert ikke-reaktivt vandig løsningsmiddel med vann. Det foretrukne løsningsmiddel er vann.
Produktet kan isoleres ved en hvilken som helst kjent metode slik som omdannelse til det tilsvarende natrium eller kaliumsalt og utfelling med carbondioxyd eller en uorganisk syre slik som fortynnet saltsyre.
Friedel-Crafts-reaksjonen b) utføres ved å for-blande en molar-ekvivalent av det egnede imidazol-2-on med ca. 1 molar-ekvivalent til 10 molar - ekvivalenter, fortrinnsvis 3 til 6 molar - ekvivalenter av en Lewis syrekatalysator i et egnet løsningsmiddel, f.eks. petroleumethere; et klorert hydrocarbon slik som carbon-tetraklorid, ethylenklorid, 1,1,2,2-tetraklorethan, methylenklorid eller kloroform; et klorert aromatisk løsningsmiddel slik som 1,2,4-triklorbenzen eller o-diklorbenzen; carbondisulfid eller nitrobenzen. Det foretrukne løsningsmiddel er 1,1,2,2-tetraklorethan (tetraklorethan). Ca. 1 molarekvivalent til 10 molarekvivalenter, fortrinnsvis 1 molarekvivalent av nicotinoyl- eller isonico-tinoylhalogenidet, tilsettes, fortrinnsvis dråpevis, til blandingen av imidazol-2-onet, Lewis-syren og løsningsmidlet, og reaksjonen tillates å forløpe i fra 1/2 time til 10 timer, fortrinnsvis fra 1 time til 5 timer avhengig av reaktantene, løsningsmidlet og temperaturen, som kan være fra -78 til 150°C, fortrinnsvis fra 0 til 100°C, og helst rundt 85°C.
Det resulterende produkt kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved hvilken som helst egnet kjent måte, fortrinnsvis ved til-setning til reaksjonsblandingen av isvann eller vann, etterfulgt av nøytralisering med vandig natriumbicarbonat eller annen svak base, og etterfølgende fjerning av produktet ved filtrering eller ekstraksjon med organiske løsningsmidler; typisk ethanol, etterfulgt av fjerning av løsningsmidlet. Rensingen utføres typisk ved kromatografi på silicagel.
Lewis syrekatalysatorer egnet for bruk i Friedel-Crafts-reaksjonene er f.eks. et metall slik som aluminium, cerium, kopper, jern, molybden, wolfram eller sink; en Brøn-stedsyre slik som fosforsyre, svovelsyre, sulfonsyre eller en hydrohalogensyre slik som saltsyre eller hydrobromsyre, halogensubstituerte eddiksyrer slik som kloreddiksyre eller trifluoreddiksyrer; eller et metallisk halogenid slik som borhalogenid, sinkklorid, sinkbromid, berryliumklorid, kopper-klorid, jern(III)-bromid, jern(III)klorid, kvikksølv(II)klorid, kvikksølv(I)-klorid, antimonbromid, antimonklorid, titan(IV)-bromid, titan(III)-klorid, aluminiumbromid eller fortrinnsvis aluminiumklorid'.
Alkalimetall-, jordalkalimetall-, overgangsmetall-eller hovedgruppemetallbaseaddisjonssaltene av imidazol-2-onene kan fremstilles fra et tilsvarende metallsalt, f.eks.
et alkoxyd slik som natriummethoxyd eller kaliumethoxyd, eller et hydrid slik som calciumhydrid. Disse reaksjoner kan ut-føres med eller uten løsningsmiddel. Egnede løsningsmidler er f.eks. lavere alkoholer slik som methanol, ethanol, iso-propanol, n-propanol eller n-butanol; eller dimethylformamid
(DMF). Imidazol-2-onet og basen tillates å reagere _i fra 1. minutt til 24 timer, fortrinnsvis rundt 1 time, avhengig av reaktantene og temperaturen, som kan være i fra -78 til 150°C, fortrinnsvis fra 0 til 25°C.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene av formel 1 hvori Ar er pyridyl kan fremstilles etter konvensjonelle me-toder slik som ved behandling av en forbindelse av formel 1 med en egnet uorganisk eller organisk syre. Eksempelvis til-settes 1-10 molar-ekvivalenter av syre til 1 molar-ekvivalent av en forbindelse av formel 1 ved en temperatur på fra -5
til 80°C, typisk ved romtemperatur, og reaksjonen tillates å forløpe ifra 0,1 til 5 timer. Disse reaksjoner kan utføres med eller uten tilsatt løsningsmiddel. Egnede løsningsmidler er f.eks. lavere alkoholer slik som methanol, ethanol, iso-propanol, n-propanol eller n-butanol; eller. vann.
Aminodiketonene av formel 3 kan fremstilles ved reduksjon av det egnede oxim av formel 5
hvori R.j og Ar er som definert i formel. 1 . Disse oximer re-duseres ved en hvilken som helst egnet metode kjent innen faget slik som katalytisk reduksjon i surt alkoholisk medium slik som ethanol-saltsyré over en egnet edelmetallkatalysator slik som palladium på carbon eller med sink eller tinn i eddiksyre/eddiksyreanhydridløsning.
Oximene av formel 5 kan fremstilles ved en hvilken som helst egnet kjent metode slik som nitrosering av det egnede diketon av formel 6 hvori og Ar er som definert i formel 1. Egnede nitro-serinjsreaksjoner er beskrevet av 0. Tousler i "Organic Reactions", vol. VII, s. 327-377.
Forbindelsene av formel 4 er generelt kjent innen faget eller kan lett fremstilles ved analoge teknikker som har standardmetoder innen faget.
Forbindelsene av formel 1 kan anvendes ved behandling av hjertesvikt innbefattende congestiv hjertesvikt, venstre ventrikkelsvikt med lungeødem (backward heart failure), hjertesvikt med lavt minuttvolum (forward heart failure), venstre ventrikkelsvikt, eller høyre ventrikkelsvikt, eller ved behandling av en hvilken som helst annen tilstand som krever, styrkning av hjertevirkningeh med et cardiotonisk middel. I mange henseende utviser disse forbindelser en digitalis-lignende virkning.
Anvendeligheten av forbindelsene av formel 1 som cardiotoniske midler kan bestemmes ved administrering av test-forbindelsen (0,1-10 mg/kg) intravenøst, intraperitonealt, intraduodenalt eller intragastrisk inn i egnet bærer til en bastardhund (av hvert kjønn). Testhundene bedøves og pre-pareres ved isolering av en egnet arterie (f.eks. lårarterien eller felles halspulsåre) og venene (f.eks. lårvenene eller ytre halsvene) polyethylenkateteret fylt med 0,1 % heparin-Na innføres for å avlese arterielt blodtrykk og administrere forbindelsene. Brystet åpnes ved splitting av brystbenet ved midtlinjen eller ved innsnitt ved venstre femte rom mellom ribbeina, og en pericardial krone dannes for å understøtte hjertet. Et Walton-Brodie deformeter syes til høyre eller venstre ventrikkel for å overvåke myocardial contractilkraft. En elektromagnetisk strømningssonde kan plasseres rundt roten av den oppstigende aorta for å måle minuttvolum minus coronar blodstrømning. Hjertesvikt fremkalles ved administrering av natriumpentobarbital (20 til 40 mg/kg) eller propranalol hydroklorid (3 mg/kg) til blodet som gjennomstrømmer hjertet. Etter administrering av enhver av disse hjertesviktdepressive midler økes dét høyre arterietrykk dramatisk og minuttvolumet nedsettes alvorlig. Motvirkning av disse effekter av test-
forbindelsen indikerer cardiotonisk aktivitet.
Forbindelsene kan administreres på forskjellig måte for å oppnå den ønskede effekt. Forbindelsene kan administreres alene eller i form av farmasøytiske preparater til den pasient som skal behandles enten oralt eller parente-ralt, dvs. intravenøst eller intramuskulært. Mengden av administrert forbindelse vil variere med pasienten, strengheten av hjertesvikten og administreringsmetode.
For oral eller parenteral admimistrering er den cardiotonisk effektive mengde av forbindelsen fra 0,01 mg/kg kroppsvekt pr. dag til 500 mg/kg kroppsvekt pr. dag og fortrinnsvis fra 0,03 mg/kg kroppsvekt pr. dag opp til 200 mg/kg pr. dag.
For oral administrering kan en enhetsdose inneholde f.eks. fra 1,5 til 500 mg aktiv bestanddel, fortrinnsvis fra 10 til 100 mg aktiv bestanddel. For parenteral administrering kan en enhetsdose inneholde f.eks. fra 5 til 50 mg aktiv bestanddel. Gjentagende daglig administrering av forbindelsene kan være ønskelige og vil variere med pasientens tilstand og administreringsmetode.
Som anvendt her menes med uttrykk pasient et varm-blodig dyr, f.eks. fugler slik som kyllinger og kalkuner, og pattedyr slik som aper, mennesker, sauer, hester, kveg, gris, hund, katt, rotte og mus.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
1 , 3- dihydro- 4- ethyl- 5- isonicotinoyl- 2H.- imidazol- 2- on
Til 3,0 g (27 millimol) 1,3-dihydro-4-ethyl-2H-imidazol-2-on og 4,74 g (27 millimol) isonicotinoylklorid hydroklorid i 100 ml tetraklorethan ble tilsatt 21,3 g
(160 millimol) aluminiumklorid. Blandingen ble omrørt ved 85°C i 4 timer og ble deretter slukket av vann. Løsningen ble nøytralisert med natriumbicarbonat og suspensjonen ble filtrert. Residuet ble vasket med methanol og de kombinerte filtrater ble fordampet til tørrhet. Kromatografi på silicagel gav tittelforbindelsen smeltepunkt 260-63°C.
Eksempel 2
1 , 3- dihydro- 4- isonicotinoyl- 5- methyl- 2. H- imidazol- 2- on
I 80 ml tetraklorethan ble det anbragt 3,87 g (39,5 millimol) 1,3-dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-on og 7 g (39,5 millimol) isonicotinoylklorid-hydroklorid. 26 g (194 millimol) aluminiumklorid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 85°C i 3 timer. Tetraklorethanet ble decantert fra reaksjonsblandingen, og residuet ble slukket med vann og nøytralisert med natriumbicarbonat. Suspensjonen ble filtrert og filtratet ble fordampet til tørrhet. Kromatografi over silicagel gav tittelforbindelsen med smeltepunkt 295-96°C. Analyse beregnet for. C1QHgN302: C, 59,10; H, 4,46; N, 20,68. Funnet: C, 59,00; H, 4,45; N, 20,32.
Eksempel 3
1, 3- dihydro- 4- ethyl- 5- nicotinoyl- 2H- imidazol- 2- on
Til en godt omrørt blanding av 8,85 g (50 millimol) nicotinoylklorid hydroklorid og 5,6 g (50 millimol) 1,3-dihydro-4-ethyl-2H-imidazol-2-on i 100 ml tetraklorethan ble tilsatt 22 g (164 millimol) aluminiumklorid. Blandingen ble oppvarmet til 85°C i 2 timer og ble deretter behandlet med vann. Løsningen ble nøytralisert med natriumbicarbonat,
ble filtrert og inndampet til tørrhet. Kromatografi over silicagel gav tittelforbindelsen; sm.p. 219-21°C.
Analyse beregnet for c-\-\ E^ ^ 2°2: <C>' 60,81 '' H' 5 '1 0 '* N/ 19/34-Funnet: C, 60,50; H, 5,19; N, 19,47.
Eksempel 4
T, 3- dihydro- 4- methyl- 5- benzoyl- 2H- imidazol- 2- thion
Til 9,8 g 2-amino-l-fenyl-1,3-butadion i 200 ml
1 N HC1 ble tilsatt 14,5 g kaliumthiocyanat. Løsningen ble oppvarmet på et dampbad i 30 minutter og ble avkjølt. Den faste tittelforbindelse ble omkrystallisert fra alkohol, smeltepunkt 268-69°C.
Eksempel 5
1^^^di_hydrO" 4- ( 4- methoxybenzoyl) - 5- methyl- 2H- imidazol- 2- thion
Til 1,77 g 2-amino-l- (4-met.hoxy fenyl)-1 , 3-butadion i 100 ml '! N HC1 ble det tilsatt 1,66 g caliumthiocyanat. Løsningen ble oppvarmet på dampbad i 30 minutter og ble av-kjølt. Tittelforbindelsen ble fraskilt som et fast materiale, med smeltepunkt 200°C.
C ardiov askulære virkninger av representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen og forbindelser kjent fra norsk patentskrift 152. 841 og US patentskrift 2. 441. 933
Hunder ble bedøvet med natriumpentobarbital
(35 mg/kg i.v.) og gitt kunstig respirasjon. I en lårarterie og vene ble det innsatt kanyle for måling av systemisk blodtrykk og injisering av legemidler. Brystet ble åpnet, og en Walton-Brodie-deformeterbue ble sydd til den venstre ventrikkel for å måle hjertekontraktilkraft. I hundene som ble benyttet i bevisst tilstand, ble en trykktransduktor implantert i venstre ventrikkel for å nedtegne dP/dt (graden av forandring av utviklet trykk under systolen) som er en akseptert indikator på hjertekontraktilitet. Etter det kir-urgiske inngrep fikk de dyr som ble anvendt bevisste, hvile i minst 3 dager før testen. På testdagen ble nålelektroder innført subcutant både i de bedøvede og bevisste hunder for å nedtegne et "lead II" elektrokardiogram, og hjertevirksom-heten ble nedtegnet fra "lead II"-elektrokardiogrammet med en tachograf. Testforbindelsene ble administrert enten intra-venøst eller oralt, og forandringene i enten hjertekontrak-tilkraf t eller grad av trykkutvikling i venstre ventrikkel, såvel som i hjertevirksomhet og midlere arterielt blodtrykk, ble målt. Et legemiddel som fremkaller økning i hjerte-kontraktilkraf t eller grad av trykkutvikling i venstre ventrikkel, eller hjertevirksomhet, med eller uten en forandring i arterielt blodtrykk, indikerer kardiotonisk aktivitet.
Ved å følge de ovenfor beskrevne prosedyrer ble følgende forbindelser testet: 1,3-dihydro-4-methyl-5-nicotinoyl-2H-imidazol-2-on (MDL 19.325) US 4 441 933
1,3-dihydro-4-methyl-5-[4-(methylthio)-benzoyl]-2H-imidazol-2-on (MDL 17.043) NO 152.841
1,3-dihydro-4-ethyl-5-nicotinoyl-2H-imidazol-2-on
(MDL 19.198)
1,3-dihydro-4-methyl-5-(4-pyridoyl)-2H-imidazol-2-on
(MDL 19.214)
1,3-dihydro-4-ethyl-5-(4-pyridoyl)-2H-imidazol-2-on (MDL 19.205).
Følgende resultater ble erholdt:
Som det fremgår av de ovenfor angitte data, er forbindelsen 1,3-dihydro-4-methyl-5-isonicotinoyl-2H-imidazol-2-on (MDL 19.214) ca. dobbelt så kraftig som 1,3-dihydro-4-ethyl-5-nicotinoyl-2H-imidazol-2-on (MDL 19.198) og ca. 5 ganger kraftigere enn 1,3-dihydro-4-methyl-5-nicotinoyl-2H-imidazol-2-on (MDL 19.325) når det gjelder å øke hjertekontraktilkraften når disse administreres intravenøst.
Administrert intravenøst er forbindelsen 1,3-dihydro-4-ethyl-5-isonicotinoyl-2H-imidazol-2-on (MDL 19.205) 2 til 3 ganger kraftigere enn 1,3-dihydro-4-ethyl-5-nicotinoyl-2H-imidazol-2-on (MDL 19,198) og ca. 6 til 7 ganger kraftigere enn l,3-dihydro-4-methyl-5-nicotinoyl-2H-imidazol-2-on (MDL 19,325) når det gjelder å øke hjertekontraktilkraft.
Administrert intravenøst var forbindelsen 1,3-dihydro-4-methyl-5-isonicotinoyl-2H-imidazol-2-on (MDL 19.214) 1 1/2 til 2 ganger kraftigere enn både 1,3-dihydro-4-methyl-5-nicotinoyl-2H-imidazol-2-on (MDL 19.325) og 1,3-dihydro-4-ethyl-5-nicotinoyl-2H-imidazol-2-on (MDL 19.198) når det gjelder å fremkalle en økning i hjertevirksomhet, og forbindelsen 1,3-dihydro-4-ethyl-5-isonicotinoyl-2H-imidazol-2-on (MDL 19.205) var ved intravenøs administrering 9 til 10 ganger kraftigere enn 1,3-dihydro-4-methyl-5-nicotinoyl-2H-imidazol-2-on (MDL 19.325) og 7 til 8 ganger kraftigere enn 1,3-dihydro-4-ethyl-5-nicotinoyl-2H-imidazol-2-on (MDL 19.198) når det gjelder å fremkalle en økning i hjertevirksomhet.
Disse data og observasjoner viser at forbindelsene MDL 19.214 og MDL 19.205 er kraftigere kardiotoniske midler enn forbindelsene MDL 19.198 og MDL 19.325.
Forbindelsen 1,3-dihydro-4-ethyl-5-isonicotinoyl-2H-imidazol-2-on (MDL 19.205) er tilnærmet like kraftig som forbindelsen 1,3-dihydro-4-methyl-5-[4-(methylthio)-benzoyl]-2H-imidazol-2-on (MDL 17.043) når det gjelder å fremkalle en økning i hjertekontraktilkraft når den administreres intravenøst (tabell 2), men administrert oralt er forbindelsen MDL 19.205
5 1/2 ganger kraftigere når det gjelder å fremkalle en økning i kontraktilkraft og 3 1/2 til 4 ganger kraftigere når det gjelder å fremkalle en økning i hjertevirksomhet enn forbind-
eisen MDL 17.043 (tabell 3).
Disse data og observasjoner viser at forbindelsen MDL 19.205 er et kraftigere oralt, kardiotonisk middel enn forbindelsen MDL 17.043.
Claims (2)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aroylimidazol-2-oner av generell formelhvori Q er et oxygenatom eller divalent svovelatom,' R1 er C^-C^ alkyl; Ar er 3- eller 4-pyridyl, eller eventuelt med methoxy substituert fenyl; og farmasøytisk akseptable sure base-addis jonssalter derav, forutsatt at Q er oxygenatom når Ar er pyridyl, men ikke når Ar er eventuelt med methoxy substituert fenyl, og forutsatt at når er methyl kan ikke Ar være 3-pyridyl,karakterisert ved at a) for fremstilling av forbindelser hvor Q er divalent svovel, omsettes et aminoketon av formel hvori R^ er som ovenfor definert og Ar^ er eventuelt med methoxy substituert fenyl, med et thiocyanatsalt; eller b) for fremstilling av forbindelser hvori Q er et oxygenatom, omsettes et imidazol-2-on av formel hvor er som ovenfor definert, med et nicotinoyl- eller isonicotinoylhalogenid i nærvær av en Lewis-syrekatalysator, og for fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt, at det således dannede produkt omsettes med et metallbasisk salt eller en uorganisk eller organisk syre.
- 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,3-dihydro-4-ethyl-5-(4-pyridoyl)-2H-imidazol-2-on, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24088981A | 1981-03-05 | 1981-03-05 | |
| US06/314,312 US4405628A (en) | 1981-03-05 | 1981-10-23 | 4-Pyridylimidazolones and method of use |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO820686L NO820686L (no) | 1982-09-06 |
| NO157175B true NO157175B (no) | 1987-10-26 |
| NO157175C NO157175C (no) | 1988-02-03 |
Family
ID=26933806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO820686A NO157175C (no) | 1981-03-05 | 1982-03-04 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aroylimidazoloner. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4405628A (no) |
| EP (1) | EP0059948B1 (no) |
| KR (1) | KR890000765B1 (no) |
| AT (1) | ATE16489T1 (no) |
| AU (1) | AU557590B2 (no) |
| CA (1) | CA1190550A (no) |
| DE (1) | DE3267352D1 (no) |
| DK (1) | DK168627B1 (no) |
| ES (2) | ES510087A0 (no) |
| GB (1) | GB2096600B (no) |
| GR (1) | GR76518B (no) |
| HK (1) | HK61686A (no) |
| IE (1) | IE52387B1 (no) |
| IL (1) | IL65137A (no) |
| MY (1) | MY8600700A (no) |
| NO (1) | NO157175C (no) |
| NZ (1) | NZ199885A (no) |
| PH (1) | PH18345A (no) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4367236A (en) * | 1981-11-04 | 1983-01-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method for the treatment of cardiac failure with alkanoylimidazol-2-one derivatives |
| US4552880A (en) * | 1983-02-15 | 1985-11-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Aroylimidazolones |
| US4532250A (en) * | 1983-11-23 | 1985-07-30 | American Hospital Supply Corporation | 5-Heteroarylimidazol-2-ones having cardiotonic activity |
| US4556665A (en) * | 1984-07-09 | 1985-12-03 | Schering A.G. | Cardiotonic 1,3-dihydro-4-[[(imidazol-1-yl)aryl]carbonyl]imidazol-2-ones |
| US4803278A (en) * | 1984-07-30 | 1989-02-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. | Preparation of 1,3-dihydro-4-pyridoyl-2H-imidazol-2-ones |
| ZA855592B (en) * | 1984-07-30 | 1986-03-26 | Merrell Dow Pharma | The preparation of 1,3-dihydro-4-pyridoyl-2h-imidazol-2-ones |
| ZA881807B (en) * | 1987-03-20 | 1988-09-05 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method for reducing reperfusion injury with imidazol-2-thiones |
| US4999365A (en) * | 1987-03-20 | 1991-03-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of reducing reperfusion injury with imidazol-2-thiones |
| ZA887662B (en) * | 1987-10-19 | 1989-06-28 | Merrell Dow Pharma | Method for reducing reperfusion injury with imidazol-2-thione-carboxamides |
| WO1992000282A1 (en) * | 1990-06-29 | 1992-01-09 | The Upjohn Company | Substituted 1-(alkoxyphenyl)piperazines with cns and antihypertensive activity |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| ES2393885T7 (es) | 2007-06-04 | 2014-01-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| ES2522968T3 (es) | 2008-06-04 | 2014-11-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
| AU2009270833B2 (en) | 2008-07-16 | 2015-02-19 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| JP6251038B2 (ja) | 2011-03-01 | 2017-12-20 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼｃアゴニストの調製方法 |
| AU2014218599C1 (en) | 2013-02-25 | 2018-09-06 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
| US10011637B2 (en) | 2013-06-05 | 2018-07-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same |
| JP6694385B2 (ja) | 2013-08-09 | 2020-05-13 | アーデリクス，インコーポレーテッド | リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法 |
| JP2022533251A (ja) | 2019-05-21 | 2022-07-21 | アルデリックス， インコーポレイテッド | 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2441933A (en) * | 1945-07-30 | 1948-05-18 | Hoffmann La Roche | Substituted imidazolones and process of making them |
| US3538104A (en) * | 1969-02-28 | 1970-11-03 | Geigy Chem Corp | Pyridyl-2-imidazolones |
| ZA803332B (en) * | 1979-06-18 | 1981-01-28 | Richardson Merrell Inc | Novel 4-aroylimidazol-2-ones |
| NZ193935A (en) * | 1979-06-18 | 1985-05-31 | Richardson Merrell Inc | 4-aroyl-imidazol-2-one derivatives;pharmaceutical compositions |
| PH18106A (en) * | 1981-02-18 | 1985-03-21 | Merrell Dow Pharma | Novel-4-aroylimidazol-2-ones |
-
1981
- 1981-10-23 US US06/314,312 patent/US4405628A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-03-01 CA CA000397351A patent/CA1190550A/en not_active Expired
- 1982-03-01 PH PH26929A patent/PH18345A/en unknown
- 1982-03-01 IL IL65137A patent/IL65137A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-03-02 AU AU81037/82A patent/AU557590B2/en not_active Ceased
- 1982-03-02 NZ NZ199885A patent/NZ199885A/en unknown
- 1982-03-02 GR GR67455A patent/GR76518B/el unknown
- 1982-03-03 ES ES510087A patent/ES510087A0/es active Granted
- 1982-03-04 AT AT82101706T patent/ATE16489T1/de active
- 1982-03-04 NO NO820686A patent/NO157175C/no unknown
- 1982-03-04 EP EP82101706A patent/EP0059948B1/en not_active Expired
- 1982-03-04 DK DK095482A patent/DK168627B1/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-04 GB GB8206412A patent/GB2096600B/en not_active Expired
- 1982-03-04 IE IE491/82A patent/IE52387B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-04 DE DE8282101706T patent/DE3267352D1/de not_active Expired
- 1982-03-04 KR KR8200933A patent/KR890000765B1/ko active
-
1983
- 1983-01-25 ES ES519254A patent/ES8402827A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-08-21 HK HK616/86A patent/HK61686A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 MY MY700/86A patent/MY8600700A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK95482A (da) | 1982-09-06 |
| CA1190550A (en) | 1985-07-16 |
| NO820686L (no) | 1982-09-06 |
| EP0059948A1 (en) | 1982-09-15 |
| EP0059948B1 (en) | 1985-11-13 |
| US4405628A (en) | 1983-09-20 |
| IE820491L (en) | 1982-09-05 |
| AU8103782A (en) | 1982-09-09 |
| KR890000765B1 (ko) | 1989-04-05 |
| NO157175C (no) | 1988-02-03 |
| ATE16489T1 (de) | 1985-11-15 |
| AU557590B2 (en) | 1986-12-24 |
| IL65137A0 (en) | 1982-05-31 |
| DK168627B1 (da) | 1994-05-09 |
| NZ199885A (en) | 1985-04-30 |
| ES519254A0 (es) | 1984-03-01 |
| ES8305352A1 (es) | 1983-04-16 |
| DE3267352D1 (en) | 1985-12-19 |
| IL65137A (en) | 1987-02-27 |
| MY8600700A (en) | 1986-12-31 |
| GB2096600B (en) | 1985-06-05 |
| GB2096600A (en) | 1982-10-20 |
| IE52387B1 (en) | 1987-10-14 |
| ES8402827A1 (es) | 1984-03-01 |
| KR830009046A (ko) | 1983-12-17 |
| PH18345A (en) | 1985-06-05 |
| GR76518B (no) | 1984-08-10 |
| HK61686A (en) | 1986-08-29 |
| ES510087A0 (es) | 1983-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO157175B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aroylimidazoloner. | |
| FI66000B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-4-pyrimidonderivat | |
| FI90343C (fi) | Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihäiriöitä vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdannaisten valmistamiseksi | |
| IE60300B1 (en) | Antiarrhythmic agents | |
| NO158419B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner. | |
| NO170484B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater | |
| NO862159L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heteroaromatiske aminderivater. | |
| EP0125783A1 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| NO168300B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive imidazoliumsalter | |
| NO155490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1"-hydroksy-2"-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl. | |
| NO145791B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive imidazolderivater | |
| NO151322B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2(5-metyl-4-imidazolyl-metyltio)etylamino-(no2-heterocyklisk gruppe) forbindelser | |
| NO874194L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater | |
| NO782230L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av n-amidino-3,5-diamino-6-substituert-2-pyrazincarboxamid | |
| CH640227A5 (de) | Aminoalkoxyphenyl-derivate. | |
| KR20100042671A (ko) | 신규 페닐아세테이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 ｔ-형 칼슘 이온 채널의 활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| JPS58206588A (ja) | 抗潰瘍性２−グアニジノ−４−（２−置換−アミノ−４−イミダゾリル）チアゾ−ル類およびそれらの製造方法 | |
| DK159425B (da) | 5-acyl-3-cyano-2-(1h)-pyridinoner eller syreadditionssalte deraf | |
| US3043844A (en) | Lower-alkyl 1-[3-(monocarbocyclic-aryl)-2-propenyl]-4-phenyl-4-piperidyl ketones and their preparation | |
| JPH02124885A (ja) | イミダゾール抗不整脈剤 | |
| NO770014L (no) | Fremgangsm}te til fremstilling av hydroazinderivater. | |
| US4025508A (en) | 6-(Trifluoromethyl)-benzothiadiazines | |
| EP0194665A1 (en) | beta-Adrenergic receptor agonist alkylaminoalkyl pyridinemethanol derivatives | |
| SU791241A3 (ru) | Способ получени производных 4,5,6,7-тетрагидроимидазо 4,5-с пиридина | |
| NO167144B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv imidazo (4,5-f) isokinolin-2-on. |