FI66000B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-4-pyrimidonderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-4-pyrimidonderivat Download PDF

Info

Publication number
FI66000B
FI66000B FI790435A FI790435A FI66000B FI 66000 B FI66000 B FI 66000B FI 790435 A FI790435 A FI 790435A FI 790435 A FI790435 A FI 790435A FI 66000 B FI66000 B FI 66000B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
mixture
pyrimidone
group
give
formula
Prior art date
Application number
FI790435A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI66000C (fi
FI790435A (fi
Inventor
Thomas Henry Brown
Robert John Ife
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of FI790435A publication Critical patent/FI790435A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI66000B publication Critical patent/FI66000B/fi
Publication of FI66000C publication Critical patent/FI66000C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

If ..-''-.Ί r_, XUULUTUSjULKAISU s s n n n W (11) utlAggningsskrift 6b00 0 C (45) Γ-.I' t nyinr:?^ y 10 03 1904 ^ ^ (51) K»Jk3/hH.a.3 C 07 D 405/1 ^> 405/12, 409/14 SUOMI—FINLAND (nj ρ^μ^-νμμιμ«^ιιι| 790435 (22) Htktmtapllvl — An*efcnlnfid»f 09.02.79 (23) AlkupUvt—Glltigh«t>daf 09.02.79 (41) Tulkit (utkiMkxl — Bltvtt offuntMg 14.03.79
Patentti, ja rakisterihallltM (44) N»tMWp«on j. kuuLjuiteaun p*m.- ,n a, 8k
Patent- och ragiitarityralwn ' 7 AmMcm udagd och utUkrtft·* puMkund ->u-u -OH
(32)(33)(31) ryydMtr «tuoikuu» B»g«rd prior** 13.02.78 25.05.78, 13.1 1.78 Engl ant i-England(GB) 5740/78, 22834/78, 44259/78 (71) Smith Kline ε French Laboratories Ltd., Mundells, Welwyn Garden City, Hertfordshi re, Engl anti-Eng land(GB) (72) Thomas Henry Brown, Welwyn Garden City, Hertfordshire,
Robert John Ife, Stevenage, Hertfordshire, Englanti-England(GB) (74) Berggren Oy Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-amino-4-pyrimidonijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av terapeutiskt aktiva 2-am i no-4-py r i m idon de r i va t Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti aktiivisen 2-amino-4-pyrimidonijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava ° ch2-b
r\ H
H
ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, jossa kaavassa 12 12 D on vetyatomi tai R R N(CH„) -, jossa R ja R ovat vetyatomeja 1 m 1 2 tai alempia alkyyliryhmiä tai R ja R muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet pyrrolidino- tai piperidinoryhmän, ja m on 1; X on happi tai rikki; Y on rikki tai happi; B on pyridyyli- tai N-okso-pyridyyliryhmä, jotka ryhmät mahdollisesti on substit.uoitu yhdellä tai useammalla alemmalla alkyyli-, 2 66000 alemmalla alkoksi- tai hydroksiryhmällä, tai B on furyyli-, kinolyyli-, tienyvli-, 4- tai 5-(1,3-bentsodiokso-lyyli)ryhmä tai fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substitu-oitu yhdellä tai useammalla halogeeni-, hydroksi- tai di(alempi alkyyli)aminoryhmällä.
Histamiini H2_reseptoreilla tarkoitetaan reseptoreita, jotka Black et ai. (Nature, 236, 385 (1972)) ovat määritelleet niiksi histamiinireseptoreiksi, joita ei pidätä mepyramiini, mutta joita pidättää burimarnidi. Yhdisteistä, jotka pidättävät histamiini-H2~reseptoreita, käytetään nimitystä histamiini-H2~antagonistit.
Histamiini-I^-reseptorien pidättämisestä on hyötyä hillittäessä histamiinin niitä biologisia vaikutuksia, joita "antihistamiinit" (histamiini-H^-antagonistit) eivät hillitse. Histamiini-H2~anta-gonistit ovat aktiivisia esimerkiksi vatsahapon erityksen hillit-sijöinä, tulehdusta estävinä aineina ja aineina, jotka vaikuttavat sydänverisuonisysteemiin, esimerkiksi histamiinin vaikutusten hillitsijöinä verenpaineeseen.
Joissakin fysiologisissa tiloissa histamiinin biologiset vaikutukset välitetään sekä histamiini-H^- että H2~reseptorien välityksellä ja molempien reseptorityyppien pidättäminen on hyödyllistä. Näitä tiloja ovat histamiinin välittämä tulehdus, esimer-kiksi ihotulehdus ja ne yliherkkyysreaktiot, jotka johtuvat his- -tamiinin vaikutuksesta ja H2~reseptoreihin, esimerkiksi allergiat .
Kaavan 1 mukaiset pyrimidinoyhdisteet ovat histamiini-H2-anta-gonisteja ja niillä on myös histamiini-I^-antagonistiaktiivi-suutta.
Sanonnoilla "alempi alkyyli" ja "alempi alkoksi" tarkoitetaan alkyyli- ja alkoksiryhmiä, jotka voivat olla suoria tai haarautuneita ja jotka sisältävät 1-4 hiiliatomia.
1 2
Kaavassa 1 R ja R ovat edullisesti molemmat metyyliryhmiä.
X on edullisesti happi ja Y on edullisesti rikki.
3 6-5000
Kun B on mahdollisesti substituoitu fenyyliryhmä, se on erityisesti 3-metoksifenyyli-, 4-metoksifenyyii- tai 3,4-dimet.oksi-fenyyliryhmä.
Erityisen arvokas yhdisteiden ryhmä on se, jossa B on 5-(1,3-bentsodioksolyyli)-ryhmä.
Edullinen ryhmä B on 2-furyyli-, 2-tienyyli-, 2-pyridyyli-, 3-pyridyyli-, 4-pyri.dyyli- , 3-kinolyyli-, 6-metyyli-3-pyridyyli- , 5,6-dimetyyli-3-pyridyyli-, 6-metoksi-3-pyridyyli-, 2-metoksi-4-pyridvyli-, 6-hydroksi-3-pyridyyli- tai 2-hydroksi-4-pyridyyli-ryhmä.
Kaavan 1 mukaiset yhdisteet esitetään ja kuvataan 4-pyrimidoni-johdannaisina ja nämä johdannaiset esiintyvät tasapainossa vastaavien 6-oni-tautomeerien kanssa. Nämä yhdisteet esiintyvät myös vähemmässä määrin hydroksitautomeereina ja pyrimidonirengas voi myös esiintyä seuraavissa tautomeerisissa muodoissa: HN ^ HN^ _\
-N S 0 -N^N^ OH "N h OH
H
Kaavan 1 mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että pyrimidonin, jolla on kaava O !
M Cn.-B
j! y (3)
Q
V H
jossa tarkoittaa samaa kuin B tai on B:n suojattu johdannainen ja Q on nitroamino- tai alempi alkyylitioryhmä, annetaan reagoida amiinin kanssa, jolla on kaava i 66000 f\ (2, d^^x^ ch2ych2ch2nh2 tai edellyttäen, että Y on rikki, yhdisteen GSCH2CH2NH2 kanssa, jossa G on vetyatomi tai tioliryhmän suojaryhmä, minkä jälkeen tuotteen annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava
D X CH2L
jossa L on tiolilla korvattava ryhmä; ja tämän jälkeen, mikäli välttämätöntä: i) poistetaan kaikki suojaryhmät, ii) edellyttäen, että B ei ole furyyli- tai tienyyliryhmä, annetaan mahdollisesti tuotteen, jossa D on vetyatomi, reagoida Mannich-reagenssin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jossa D on r1r2nch„-, ^ 12 iii) mahdollisesti annetaan tuotteen, jossa R tai R on vety- atomi, reagoida formaldehydin ja muurahaishapon kanssa, jolloin 1 2 saadaan yhdiste, jossa R tai R on metyyli, iv) muodostetaan farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditio- suola.
Sanontaan B:n suojattu johdannainen sisällytetään B:n edeltäjäyh-disteet, joista B voidaan suoraan johtaa, esimerkiksi nitrohetero-aryylijohdannaiset, jotka voidaan pelkistää, jolloin saadaan amino-heteroaryylijohdannaisia. Kaavan 1 mukaiset yhdisteet, joissa B on heteroaryyli-ryhmä, joka on substituoitu hydroksiryhmällä, erityisesti 6-hydroksi-3-pyridyyli-tai 2-hydroksi-4-pyridyyliryhmä, voidaan valmistaa dealkyloimalla kaavan 1 vastaavia yhdisteitä, joissa B on heteroaryyliryhmä, joka on substituoitu alemmalla altoksi- tai bentsyylioksiryhmällä, ja alkyyli- ja bentsyyliryhmiä voidaan käyttää suojäävinä ryhminä. Mieluummin tämä dealkylointi suoritetaan käyttäen kloorivety- tai bromivetyhapon etanoliliuosta korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi seoksen kiehumispisteessä. Läheiset hydroksyyliryhmät voidaan liittää mukaan ketaalijohdannaisina.
Kaavassa GSCH2CH2NH2 on tioliryhmän suojaryhmä G esim. 4-metoksi-bentsyyli-, etyylikarbamoyyli- tai -SCH2CH2NH^-ryhmä (jossa tioli on suojattu disulfidiksi).
5 6 50 0 0
Kaavan 3 ia kaavan 2 tai kaavan GSC^C^NI^ mukaisten yhdisteiden välinen reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta korotetussa lämpötilassa, esim. kun Q on metyylitioryhmä, 150 C:ssa tai liuottimen läsnäollessa, kuten refluksoivassa pyridiinissä. Kun Q on nitroaminoryhmä, tämä reaktio on suositeltavaa suorittaa oleellisesti inertissä liuottimessa, esimerkiksi refluksoivassa etanolissa.
Kaavassa 4 on tiolilla korvattava ryhmä L esim. hydroksi-, asyyli-oksi- (mieluummin asetoksi-, metaanisulfonyylioksi- tai p-tolueeni-sulfonyylioksi-), alempi alkoksi- (mieluummin metoksi-), kloori-, bromi- tai triaryylifosfoniumryhmä (mieluummin trifenyyiifosfonium-ryhmä). L on edullisesti hydroksi- tai metoksiryhmä ja reaktio suoritetaan happamissa olosuhteissa, esimerkiksi kloorivetyhapon tai bromivetyhapon vesiliuoksessa. Kun D on vetyatomi ja X on happiatomi, kaavan 4 mukaiset yhdisteet ovat happolabiileja ja tällöin L on edullisesti kloori- tai bromiatomi ja reaktio suoritetaan emäksen läsnäollessa, esimerkiksi yhden ekvivalentin kanssa natriumetoksidia etanolissa.
/
Lisäreaktio (ii) suoritetaan reaktiolla Mannich-reagenssin, esim.,'' 1 2 formaldehydin ja amiinin R R NH tai di (alempi alkyyli) (metyle.^ni)- ammoniumsuolan (esim. dimetyyli(metyleeni)ammoniumjodidin kanssa.
1 2
Mieluummin R ja R ovat molemmat metyyliryhmiä. Mieluummin kun X on rikkiatomi, tämä reaktio suoritetaan suunnilleen huoneenlämpö-tilassa käyttäen dimetyyli(metyleeni)ammoniurnkloridia tai -iodidia.
Kun X on happiatomi, tämä reaktio voidaan suorittaa käyttäen formaliinia (formaldehydin vesiliuosta) etikkahapossa tai paraform-aldehydiä etanolissa, korotetussa lämpötilassa, esim. 100°C:ssa.
Kaavan 2 mukaiset amiinit, joissa X on happiatomi, voidaan valmistaa menetelmillä, joita on kuvattu belgialaisessa patentissa 857388 ja kaavan 2 mukaiset amiinit, joissa X on rikkiatomi, voidaan valmistaa analogisilla menetelmillä ja menetelmillä, joita on kuvattu belgialaisessa patentissa 867105 ja niiden muunnelmilla, jotka ovat alaan perehtyneelle kemistille ilmeisiä. Eräs erikoismenetelmä 5-(dialkyyliaminometyyli)-2-(hydroksimetyyli)tiofeenien valmistamiseksi on antaa 2-hydroksimetyylitiofeenin reagoida bis(dialkyyliamino)metaanin ja formaldehydin kanssa etikkahapossa.
Kaavan 3 mukaiset välituotteet, joissa Q on nitroaminoryhmä, voidaan valmistaa antamalla nitroguanidiinin reagoida yhdisteen kanssa, 6 ion V 65000 jolla on kaava
H
0=C , c .
HC-CH--B
io2R
jossa R on alempi alkyyli- tai aryyli(alempi alkyyli)-ryhmä, emäksen länsäollessa. Mieluummin tämä reaktio suoritetaan alemmassa alkanolissa käyttäen natrium-alempaa alkoksidia emäksenä reaktioseoksen kiehumispisteessä.
Farmakologisia vertailukokeita
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä on verrattu FI-patenttihakemuksista 76 2803 ja 76 3664 tunnettuihin yhdisteisiin. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet eroavat χ / näistä tunnetuista yhdisteistä siinä, että ne sisältävät dimetyy-liaminometyylifuryyliryhmän, kun taas tunnetut yhdisteet sisältävät 4-metyyli-5-imidatsolyyliryhmän.
Testattavien yhdisteiden H2-antagonistiaktiivisuus voidaan osoittaa marsun eteiskokeella ja l-^-antagonistiaktiivisuuden vaikutuksen kesto voidaan osoittaa Heidenhain1 in "pussi"-koiran vatsaeritys-kokeella.
Marsun eteiskoe Tässä kokeessa itsestään lyövä eristetty osa marsun oikeaa eteistä kiinnitetään jännitettynä (300 mg) kiinnityslaitteen ja siirtolaitteen välille 15 ml:ssa kudoshaudetta ja upotetaan McEwens'in liuokseen vakioilmastuksella 37°C:n lämpötilassa. Siirtolaitteen ulostulo vahvistetaan. Ulostulo syötetään vuorostaan vaakakerros-piirturiin. Mitatut määrät histamiinia lisätään kudoshauteeseen niin, että histamiiniväkevyys kasvaa askeleittain, kunnes lyönti-nopeus saavuttaa maksimin. Kudoshaude huuhdotaan ja täytetään tuoreella McEwens'in liuoksella, joka sisältää testattavaa yhdistettä. Liuos jätetään kosketukseen kudoksen kanssa 60 minuutiksi ja mitatut määrät histamiinia lisätään, kunnes maksiminopeus rekisteröidään. Koe toistetaan kasvavilla koeyhdisteen väkevyyksillä ja histamiiniannos, joka antaa 50 % maksiminopeudesta, merkitään muistiin. Annossuhde (DR) lasketaan vertaamalla 7
6 6 O O O
histamiinin väkevyyksiä, jotka vaaditaan aiheuttamaan 50 % maksimi-reaktiosta ilman testattavaa yhdistettä ja sen läsnäollessa. Piirretään Log (DR-1):n käyrä LOG D:n funktiona (testattavan yhdisteen väkevyys) ja leikkauspiste Log (DR-1):n ordinaatan kanssa otetaan aktiivisuuden mitaksi (pA2~arvo).
1.1. Kokeiden tulokset
Yhdiste pÄ2 B
Tämä hakemus Esimerkki 1a (ii) 7,77 3-pyridyyli FI 763664 Esimerkki 6 6,98 Tämä hakemus Esimerkki 15 7,49 4-kloorifenyyii FI 762803 Esimerkki 1 5,70 Tämä hakemus Esimerkki 3 7,78 6-metyyli-3-pyridyyli FI 763664 Esimerkki 16a 7,05 Tämä hakemus Esimerkki 13(a) 7,94 6-metoksi~3-pyridyyli FI 763664 Esimerkki 18 6,86 Tämä hakemus Esimerkki 12 7,90 2-pyridyvli FI 763664 Esimerkki 5 7,22 Tämä hakemus Esimerkki 11 7,17 3-kinolyyli FI 763664 Esimerkki 13 6,12 Tämä hakemus Esimerkki 13 7,37 4-pyridyyli FI 763664 Esimerkki 1 6,46 Tämä hakemus Esimerkki !4 8,18 2-tienyyii Tämä hakemus Esimerkki 17 8,07 2-furyyli Tämä hakemus Esimerkki 23 8,08 4-hydroksifenyyli Tämä hakemus Esimerkki 16 7,52 4-dimetyy 1 iaminofenyyli
Kuten tuloksista havaitaan., on kaikissa tapauksissa keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet yli kaksi kertaa aktiivisempaa kuin FI-patenttihakemuksista 76 2803 ja 76 3664 tunnetut yhdisteet.
1 2
Kaavan 1 mukaiset yhdisteet, joissa D on R R N(CH2)m~, osoittavat sekä histamiini-K2-antagonisti- että H^-antagonistiaktiivisuutta ja niillä on erityisen edullinen H2~ ja ^-aktiivisuuksien suhde. Esimerkiksi esimerkin 1 tuotteella {2-(2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetyylitio)etyvliamino7-5-(3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidoni} on pA2~arvo eristetyn marsun eteiskokeessa (histamiini- 8 65000 H2-aktiivisuus), joka on suurempi kuin pÄ2"arvo marsun sykkyrä-suolikokeessa (histamiini-H^-aktiivisuus) vähintään kertoimen 2,0 verran (log^Q-skaalalla).
2. Heidenhain ' in ,,pussi”-koiran vatsaerityskoe
Heidenhain'in "pussi"-koiria preparoidaan seuraavalla tavalla. Beagle-koiran (koiras, 14-16 kg) vatsa avataan ja mahalaukku otetaan esiin. Verisuonet sidotaan ja katkaistaan isokaarteen kahdessa kohdassa, jolloin osa mahan pohjukasta voidaan leikata pois päämahalaukusta, niin että muodostuu pussi. Leikkaus-kohdat ommellaan yhteen, jotta normaali ruoansulatus olisi mahdollinen. Ruostumattomasta teräksestä valmistettu kanyyli viedään pussiin ja kanyylin toinen pää, joka ei ole pussissa, työnnetään vatsan ulkopuolelle vatsaseinässä olevan pisto-haavan läpi, jolloin mahanestettä voi omalla painollaan virrata ulos. Lopuksi vatsa suljetaan yhtäjaksoisella ompeleella. Koiria voidaan käyttää kokeisiin noin kolme viikkoa leikkauksen jälkeen. Koeyhdisteet testataan Heidenhain'in "pussi"-koirien avulla seuraavalla tavalla. Koirat saavat paastota noin 20 tuntia ennen kokeita ja sen jälkeen ne asetetaan Pavlov'in telineisiin. Polyteenikanyyli sijoitetaan koiven laskimoon ja suolaliuosta ruiskutetaan noin yhden tunnin ajan. Tarkistetaan, ettei tapahdu merkittävää hapon erittymistä. Suolaliuoksen sijasta ruiskutetaan jatkuvasti histamiinia (20 mikromoolia/h) tai pentagastriinia (8 mikromoolia/kg/h). 1,8-2 tunnin jälkeen saavutetaan pysyvä hapon eritystaso ja koeyhdistettä annetaan laskimonsisäisesti tai suun kautta (suljettuna kovaan geia-tiinikapseliin). Mahaneste, joka omalla painollaan virtaa ulos, kerätään pleksilasiputkiin, jotka on kiinnitetty mahakanyyli in. Tavallisesti näytteitä kerätään 15 minuutin pituisten jaksojen aikana. Näytteiden tilavuudet mitataan ja alikvootteja titrataan pH-arvoon 7,4 0,1 N natriumhydroksidillä. Hapon erittyminen ilmaistaan tilavuuden ja happokonsentraation tulona.
2.1. Kokeiden tulokset
Esillä olevan keksinnön esimerkissä 3 esitetyn yhdisteen aiheuttaman, histamiinin kiihdyttämän hapon erittymisen ehkäisyn kesto oli huomattavasti pidempi kuin FI-patenttihakemuksen 763664 esimerkin 16a mukaisen yhdisteen. Kolme tuntia sen jälkeen kun esimerkin 3 mukaista yhdistettä oli annettu laskimonsi- f 9 66000 säisesti annoksina 0,25 ja 0,5 ^umol/kg oli histamiinireaktion estyminen vielä 41 % ja vastaavasti 68 %, kun huippuestoarvot 68 % ja 96 % saavutettiin noin 60 minuuttia lääkeannon jälkeen. Esimerkin 16a (FI 763664) mukaisen yhdisteen histamiinin kiihdyttämän hapon erittymisen huippuestoarvo oli noin 86 % sen jälkeen kun yhdistettä oli annettu ruiskeena 0,5 ^umol/kg, mutta estoarvo oli vain 15 % kolmen tunnin jälkeen. Tämän lisäksi olivat esimerkin 3 mukaisen yhdisteen huippuestoarvot 67 % ja 90 % annettaessa sitä suun kautta 0,625 ja 1,25 ,umol/kg, kun taas esimerkin 16a (FI 763664) mukaisen yhdisteen huippuestoarvo oli 40 % annoksen ollessa 2,5 ^,umol/kg.
Verrattaessa esillä olevan keksinnön esimerkissä 1 esitettyä yhdistettä FI-patenttihakemuksen 763664 esimerkin 6 mukaiseen yhdisteeseen, havaittiin, että esimerkin 1 mukaisen yhdisteen huippuestoarvo oli noin 89 % sen jälkeen kun sitä oli annettu laskimonsisäisesti 0,2 5 ^,umol/kg. Kolme tuntia lääkeannon jälkeen estotaso pysyi noin 54 %:ssa. Esimerkin 6 mukaisen yhdisteen huippuestoarvo oli 76 % annettaessa sitä laskimonsisäisesti 0,5 ^umol/kg, ja vain 17 % kolme tuntia lääkeannon jälkeen.
Verrattessa esillä olevan keksinnön esimerkissä 2 esitettyä yhdistettä FI-patenttihakemuksen 762803 esimerkin 15 mukaiseen yhdisteeseen, havaittiin, että esimerkin 2 mukaisen yhdisteen huippuestoarvo oli noin 82 % sen jälkeen kun sitä oli annettu laskimonsisäisesti 1,0 ^umol/kg. Kolme tuntia lääkeannon jälkeen estotaso oli noin 40 %. Esimerkin 15 (FI 762803) mukaisen yhdisteen huippuestoarvo oli noin 64 %, annettaessa sitä laskimonsisäisesti 0,5 ^umol/kg, ja alle 10 % kolme tuntia lääke-annon jälkeen.
3. Lisäkokeita ja koetuloksia
Kaavan 1 mukaiset yhdisteet, joissa D on vetyatomi, ovat hista-miini-I^-antagonisteja ja histamiini-H^-antagonisteja ja hista-miini-H^-antagonistiaktiivisuuden määräämiseen tarkoitetussa marsun sykkyräsuolikokeessa niillä on pÄ2~arvot yli 5. Nämä yhdisteet poikkeavat muista yhdisteistä, joiden ilmoitetaan olevan histamiini-i^-antagonisteja, siinä että näissä yhdis- 10 66000 teissä emäksinen heteroaryyliryhmä, heteroaryyli- tai aryyli-ryhmä, jossa on emäksinen substituentti, tai isotioureidoryhmä, ci ole oleellinen piirre niiden rakenteessa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus histamiini-^-antagonisteina voidaan osoittaa hillitsemällä histamiinin kiihdyttämää vatsahapon erittymistä uretaanilla nukutettujen rottien läpihuuh-delluista mahalaukuista, alle 16 mikromoolin/kg annoksilla suonensisäisesti. Tähän menettelyyn viitataan artikkelissa Ash ja Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. 21_, 427 (1966). Niiden aktiivisuus histamiini-i^-antagonisteina voidaan myös osoittaa niiden kyvyllä hillitä muita histamiinin vaikutuksia, joita yllä mainitun Ash'in ja Schild'in artikkelin mukaan histamiini-H^-reseptorit eivät välitä. Ne esimerkiksi hillitsevät histamiinin vaikutuksia marsun eristettyyn sydäneteiseen ja rotan eristettyyn kohtuun. Ne hillitsevät vatsahapon peruserittymis-tä ja myös sitä, jota pentagastriini tai ravinto kiihdyttää. Tavanomaisessa kokeessa, kuten verenpaineen mittauksessa nukutetulla kissalla annoksella 0,5-256 mikromoolia/kg suonensisäisesti ne hillitsevät histamiinin verisuonia laajentavaa vaikutusta. Näiden yhdisteden voimakkuutta kuvaa tehokas annos, joka saa aikaan vatsahappoerityksen 50 %:sen hillinnän nukutetulla rotalla, ja annos, joka saa aikaan histamiinilla aiheutetun sydämen tiheälyöntisyyden 50 '«:sen hillinnän marsun eris- -4 tetyssä sydäneteisessä (alle 10 -molaarinen).
Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden aktiivisuus histamiini-H^-anta-gonisteina voidaan osoittaa marsun eristetyn sykkyräsuolen histamiinilla kiihdytettyjen supistusten hillinnällä. Histamiini-H|- ja H^-antagonistiaktiivisuuden yhdistelmä on hyödyllinen tulehduksen hoidossa tiloissa, joissa histamiini on tulehduksen välittäjä, esimerkiksi ihotulehduksessa ja niissä olosuhteissa, joissa esiintyy yliherkkyysreaktioita, esimerkiksi allergiaa, johtuen histamiinin vaikutuksesta ja {^-resepto reihin. On edullista antaa yhtä yhdistettä, jolla on histamiini-Hl" H2_anta9°nistiaktiivisuutta, eikä antaa erillisiä yhdisteitä, joilla on histamiini-H-^-antagonistiaktiivisuutta ja histamiini-H2-antagonistiakt.iivisuutta, koska vaikeudet, joita
11 6500 O
tulee esiin eri absorptionopeuksista ja farmakokineettisistä ominaisuuksista, vältetään.
Farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät farmaseuttista kanto-ainetta ja farmakologisesti aktiivista rakenteen 1 yhdistettä, joka voi olla emäsmuodossa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa muodostaman lisäyssuolan muodossa, voidaan valmistaa rakenteen 1 yhdisteistä. Tällaisia lisäyssuoloja ovat ne, joita muodostuu kloorivety-, bromivety-, jodivety-, rikki- ja maleiinihapon kanssa ja ne voidaan helposti muodostaa vastaavista rakenteen 1 yhdisteistä standardimenettelyillä esimerkiksi käsittelemällä niitä hapolla alemmassa alkanolissa tai käyttäen ioninvaihtohartseja vaaditun suolan muodostamiseksi joko suoraan emäsmuodossa olevasta yhdisteestä tai eri lisäyssuolasta.
Käytetty farmaseuttinen kantoaine voi olla kiinteä tai nestemäinen. Esimerkkejä kiinteistä kantoaineista ovat laktoosi, maissitärkkelys, perunatärkkelys tai modifioidut tärkkelykset, dikalsiumfosfaatti, valkea kaoliini, sakkaroosi, selluloosat, talkki, gelatiini, agar, akaasiapektiini, magnesiumstearaatti ja steariinihappo. Esimerkkejä nestemäisistä kantoaineista ovat siirappi, maapähkinäöljy, oliiviöljy, alkoholi, propyleeniglykoli, polyetyleenigiykolit ja vesi.
Jos käytetään kiinteää kantoainetta, seos voidaan valmistaa tabletin, jauhetta tai rakeita sisältävän kapselin, lääkenapin tai pastillin muotoon. Kiinteän kantoaineen määrä yksikköanrostusmuodossa on yleensä n. 25-300 mg. Jos käytetään nestemäistä kantoainetta, valmiste voi olla siirapin, emulsion, moniemulsion, steriilin ruiskutettavan nesteen tai vesipitoisen tai vedettömän liuoksen tai nestemäisen suspension muodossa. Muita lisäaineita, kuten säilytvsaineita, esimerkiksi antioksidantteja tai bakteereja tappavia aineita ja/tai mauste- tai värjäysaineita voidaan myös sisällyttää mukaan. Steriilit nesteet voidaan valmistaa ampulleihin, moniannospulloihin tai kertakäyttöisiin yksikköannossysteemeihin. Valmiste voi olla myös puolikiinteässä muodossa, esimerkiksi voiteena, pastana, salvana tai geelinä tai nesteen tai aerosolin muodossa, jotka on tarkoitettu paikalliseen levitykseen. Farmaseuttiset valmisteet valmistetaan tavanomaisella tekniikalla mukaanluettuna sellaiset menettelyt kuin jauhatus, sekoitus, rakeistus ja puristus, spray-kuivaus, pakastekui-vaus tai aineosien liuotus tai dispergointi sopivalla tavalla ha- 12 66000 luttuun valmisteeseen. Aktiivista aineosaa on läsnä seoksissa tehokas määrä histamiini-I^-reseptorien pidättämiseksi. Mieluummin jokainen annostusyksikkö sisältää aktiivista aineosaa n. 50-250 mg:n määrän.
Aktiivista aineosaa annetaan mieluummin 1-6 kertaa päivässä. Päivittäinen annostusohje on mieluummin n. 150-1500 mg. Antamistapa voi olla oraalinen tai ruuansulatuskanavan ulkopuolinen. Tätä keksintöä kuvataan seuraavilla esimerkeillä, joissa kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteina.
Esimerkki 1 (a) (i) Natriumia (1,15 g) liuotettiin metanoliin (50 ml) ja nitro-guanidiinia (4,7 g) lisättiin jäähdytettyyn liuokseen. Seosta ref-luksoitiir. 4 5 minuuttia, etyyli-2-formyyl i-3- (3-pyridyyli) propio-naattia (9,3 g) lisättiin annoksittain ja seosta refluksoitiin 45 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Vettä lisättiin jäännökseen ja seos uutettiin kloroformilla. Vesifaasi säädettiin pH-arvoon 5 etikkaha-polla ja kiinteä aine, joka saostui, suodatettiin pois, pestiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2-nitroamino-5-(3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonia, sp. 214,5-216°C, 38 %:n saannolla.
(ii) Liuosta, jossa oli 2-(5-dimetyy1iaminometyyli-2-furyylimetyy-litio)etyyliamiinia (2,25 g, 0,105 mol) ja 2-nitroamino-5-(3-pyri-dyylimetyyli)-4-pyrimidonia (2,47 g, 0,100 mol) etanolissa (12 ml) keitettiin refluksoiden 22 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös pestiin vedellä ja käsiteltiin laimealla kloorivedyn etanoliliuok-sella ja kuivattiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen metanoli/2-pro-panolista ja metanolista, jolloin saatiin 2-/2-(5-dimetyy1iaminometyyl i-2-furyylimetyylitio)etyyliamino/-5-(3-pyridyylimetyyli)-4-pyriinidonin trihydrokloridia (2,61 g), sp. 205-208°C.
(b) (i) 2-nitroamino-5- (3-pyridyylimetyyli) -4-pyrimidon.ia (12,36 g) lisättiin sekoitettuun seokseen, jossa oli 2-(5-furyylimetyylitio)-etyyliamiinin hydrokloridia (10,65 g) ja natriumetoksidia (valmistettu 1,26 g:sta natriumia) kuivassa etanolissa (300 ml) ja seosta keitettiin refluksoiden 44 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä hierrettiin vedessä (heitettiin pois) ja kiteytettiin uudelleen 2-propanolin vesiliuoksesta, jolloin saatiin 2-/2-(2-furyylimetyyli-tio)etyyliamino/-5-(3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonia, sp. 136-139°C.
66000 (ii) Seosta, jossa oli tätä pyrimidonia (1,71 g), dimetyyliamiinin hydrokloridia (0,51 g), formaldehydin vesiliuosta (37 % paino/tila-vuus, 0,5 ral) ja etikahappoa (10 ml), kuumennettiin 100°C:ssa 20 minuuttia, annettiin seistä huoneen lämpötilassa yli yön ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin veteen ja seos tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatin vesiliuoksella. Saostunut kiinteä aine suo-datettiin pois, yhdistettiin jäännökseen, joka saatiin haihduttamalla vesifaasin etyyliasetaattiuute, käsiteltiin HCl:n etanoliliuoksella ja kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 2-/2-(5-dimetyyliamino-metyyli-2-furyylimetyylitio)etyyliamino)-5-(3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonin trihydrokloridia, sp. 218-220°C (hajoaa) - sulamispiste kohdasta (a) (ii) yllä saadun tuotteen seoksen kanssa ei laskenut.
Esimerkki 2 (i) Liuos, jossa oli etyyli-2-formyyli-3-/5 -(1,3-bentsodioksolyy-Lid/propionaattia (7,5 g) metanolissa (20 ml), lisättiin natriumme-toksidin metanoiiliuokseen (valmistettu 0,689 g:sta natriumia ja 50 ml:sta metanolia). Nitroguanidiinia (3,12 g) lisättiin tähän sekoitettuun seokseen. Seosta refluksoitiin 18 tuntia ja haihdutettiin jäännökseksi. Tämä jäännös liuotettiin veteen (200 ml) ja liuos uutettiin kloroformilla. Vesifaasi säädettiin pH-arvoon 5 etikkaha-polla ja saostunut valkoinen kiinteä aine suodatettiin pois, jolloin saatiin 2-nitroamino-5-/5-(1,3-bentsodioksolyyli)metyyli7~4-pyri-midonia (4,08 g), sp. 200-202°C. Etikkahapon vesiliuoksesta uudelleen-kiteytetyn näytteen sp. oli 201,5-202,5°C.
(ii) Seosta, jossa oli 2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetyyli-tio)etyyliamiinia (3,50 g, 0,016 mol), 2-nitroamino-5-/T,3-bentso-dioksolyyli)metyyli7“4-pyrimidonia (4,64 g, 0,016 mol) ja kuivaa etanolia (25 ml), keitettiin refluksoiden 24 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä käsiteltiin ylimäärin olevalla kloorivetyhapon vesiliuoksella (2-n) ja seos suodatettiin. Suodosta käsiteltiin natriumbikarbonaattiliuoksella, joka sai kumin erottumaan seoksesta. Tämä kumi pestiin vedellä ja käsiteltiin ylimäärin olevalla kloori-vedyn etanoliliuoksella ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin kolme kertaa uudelleen etanolista, jolloin saatiin 2-/2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetyylitio) etyyliamino/-5-/5- (1,3-bentsodioksolyyli)metyyli/-4-pyrimidonin dihydrokloridia (0,85 g), sp. 147-148°C.
14 ___ 6 5000
Esimerkki 3 (i) Seosta, jossa oli 6-metyylipyridiini-3-karboksaldehydiä (51,57 g), malonihappoa (44,30 g), piperidiiniä (6 ml) ja pyridiiniä (300 ml), sekoitettiin 100°C:ssa 3 tuntia ja annettiin jäähtyä. Seos haihdutettiin kuiviin, vettä lisättiin jäännökseen ja kiinteä aine suodatettiin pois ja kiteytettiin uudelleen etanoli-etikkahaposta, jolloin saatiin 3-(6-metyyli-3-pyridyyli)akryylihappoa (41,25 g), sp. 213,5-215,50C.
(ii) Sekoitettua seosta, jossa oli 3-(6-metyyli-3-pyridyyli)akryylihappoa (50,70 g), kuivaa etanolia (350 ml) ja väkevää rikkihappoa (25 ml), kuumennettiin refluksoiden 18 tuntia ja etanoli (--^250 ml) poistettiin haihduttamalla. Jäännös kaadettiin jään ja ammoniakin vesiliuoksen seokseen ja seos uutettiin eetterillä. Eetteriuutteet pestiin vedellä ja haihdutettiin öljyksi, joka kiteytyi seistessään, jolloin saatiin etyyli-3-(6-metyyli-3-pyridyy1i)akrylaattia, sp. 36-37°C.
(iii) Etyyli-3-(6-metyyli-3-pyridyyli)akrylaattia (60,36 g) hydrat-tiin etanolissa 35°C:ssa ja 355 kPa:n paineessa käyttäen palladium-hiilikatalyyttiä (10 %, 1,0 g). Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin etyyli-3-(6-metyyli-3-pyridyyli)propionaat-tia öljynä.
(iv) Etyyli-3-(6-metyylι-3-pyridyyli)propionaattia (57,79 g) ja etyyliformaattia (23,71 g) lisättiin 2,5 tunnin aikana sekoitettuun seokseen, jossa oli natriumlankaa (6,88 g) ja eetteriä (200 ml) jäähdytettynä jää-suolahauteella. Seosta sekoitettiin 20 tuntia ja eetteri poistettiin haihduttamalla. Tioureaa (22,76 g) ja etanolia (175 ml) lisättiin jäännökseen ja seosta kuumennettiin refJuksoi-den 7 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Vettä (200 ml) lisättiin jäännökseen ja seos säädettiin pH-arvoon 6 etikkahapolla. Kiinteä aine suodatettiin pois ja kiteytettiin uudelleen metanoli/etikkahaposta, jolloin saatiin 5-(6-metyyli-3-pvridyylimetyyli)-2-tiourasi1 ia (17,24 g), sp. 240-241°C.
(v) Metyylijodidia (13,79 g) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5-(6-metyyli-3-pyridyylimetyyli)-2-tiourasiilia (22,66 g) ja natriumhydroksidia (8,0 g) vedessä (250 ml) ja seosta kuumennettiin 70°C:ssa 1 tunti ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön.
1 5 66000
Etikkahappoa lisättiin pH-arvoon 5 asti ja seoksen tilavuus haihdutettiin 50 ml:an. Kiinteä aine suodatettiin pois ja kiteytettiin uudelleen etanoli-etikkahaposta, jolloin saatiin 5-(6-metyyli-3-py-ridyylimetyyli)-2-raetyylitio-4-pyrimidonia (10,16 g), sp. 197-197,5°C.
(vi) Seosta, jossa oli 2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetyyli-tio)etyyliamiinia (1,30 g), 5-(6-metyyli-3-pyridyylimetyyli)-2-me-tyylitio-4-pyrimidonia (1,41 g) ja pyridiiniä (10 ml), kuumennettiin refluksoiden 46 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös pestiin kuumalla vedellä ja öljyä käsiteltiin ylimäärin olevalla kloorivedyllä etanolissa ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin uudelleen etanolin vesiliuoksesta, joka sisälsi HCl:ä, jolloin saatiin 2-/2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetyylitio)etyyliamino7-5-(6-me-tyyli-3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonin trihydrokloridia, sp. 210-213°C. Näytteellä, joka kiteytettiin vielä kerran uudelleen HCl:ä sisältävästä etanolin vesiliuoksesta, oli sp. 224-227QC.
Esimerkki 4 (a) (i) n-butyylilitiumia heksaanissa (1,58-mol.aarinen, 50 ml) li sättiin seokseen, jossa oli 2-(dimetyyliaminometyyli)tiofeenia (10 g) ja kuivaa tetrahydrofuraania (50 ml), jota sekoitettiin typen alaisena ja pidettiin alle 10°C:ssa jää-suolahauteella. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin vielä 2 tuntia. Para-formaldehydiä (4,2 g) lisättiin annoksittain 0,5 tunnin aikana samalla, kun lämpötila pidettiin alle 30°C:ssa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa vielä 0,5 tuntia ja geeli kaadettiin veteen. Vesipitoinen seos uutettiin eetterillä ja uutteet haihdutettiin kuiviin. Kloorivetyä etanolissa ja kuivassa eetterissä lisättiin jäännökseen ja kiinteä aine suodatettiin pois, jolloin saatiin 2-(di-metyyliaminometyyli)-5-(hydroksimetyyli)tiofeenin hydrokloridia (9,33 g). Etyyiiasetaatti/2-propanolista uudelleenkiteytetyn näytteen sp. oli 134-137°C.
(ii) Liuos, jossa oli 2-(dimetyyliaminometyyli)-5-(hydroksimetyyli)-tiofeenin hydrokloridia (8,0 g) väkevässä kloorivetyhapossa (50 ml), lisättiin tipottain sekoitettuun liuokseen, jossa oli kysteamiinin hydrokloridia (4,37 g) väkevässä kloorivetyhapossa (50 ml), jota jäähdytettiin jäähauteella. Seoksen lämpötila pidettiin alle 5°C:ssa lisäyksen ajan. Seoksen annettiin saavuttaa huoneen lämpötila ja 16 65000 sitä sekoitettiin yli yön ja kaadettiin veteen. Vesipitoinen seos säädettiin pH-arvoon 12 2-n natriumhydroksidilla ja uutettiin etyyliasetaatilla (750 ml). Uute kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, joka liuotettiin kuivaan eetteriin ja kloorivetyä etanolissa lisättiin ja kiinteä aine suodatettiin pois, jolloin saatiin 2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-tienyylimetyylitio)etyyliamiinin di-hydrokloridia (8,44 g), sp. 190-194°C.
(iii) 2-(5-dimetyyliaminometyyli-3-tienyylimetyylitio)etyyliamiinin dihydrokloridia (2,0 g) lisättiin liuokseen, jossa oli natriumetok-sidia (valmistettu 0,30 g:sta natriumia) etanolissa (60 ml) ja seosta keitettiin refluksoiden 2 tuntia. Jäähdytetty seos suodatettiin ja 2-nitroamino-5-(3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonia (1,63 g) lisättiin suodokseen ja keitettiin refluksoiden 40 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä hierrettiin vedessä ja kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 2-/2-(5-dimetyy1iaminometyyli-2-tie-nyylimetyylitiö)etyyliamino7~5-(3~pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonia, joka oli hygroskooppista ja käsiteltiin bromivetyhapon vesiliuoksella ja kiteytettiin metanolista trihydrobromidina, sp. 233-247°C.
(b) (i) Kysteamiinin hydrokloridia (9,95 g) liuotettiin väkevään kloorivetyhappoon (50 ml) ja liuos jäähdytettiin 0°C:een. 2-hydroksi-metyylitiofeenia (10 g) lisättiin tipottain sekoitettuun liuokseen, jota pidettiin alle 5°C:ssa. Seosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa, säädettiin pH-arvoon 10 väkevällä natriumhydroksidin / vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uuttset haihdutet-tiin ja jäännös tislattiin 158-l64°C/760 mm Hg:ssa, jolloin saa-tiin 2- (2-tienyy limetyylitio) etyyliamiinia, joka konvertoitiin liyd-rokioridiksi, sp. 108-111°C, käsittelemällä HCl:n etanoliliuoksella ja eetterillä.
(ii) 2-(2-tienyylimetyylitio)etyyliamiinin hydrokloridia (2 g) etanolissa (25 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli natriumetoksidia (valmistettu 0,218 g:sta natriumia) etanolissa, ja seosta sekoitettiin 0,5 tuntia. 2-nitroamino-5-(3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonia (2,34 g) lisättiin ja seosta keitettiin refluksoiden 40 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Pyridiiniä (50 ml) lisättiin jäännökseen ja seosta keitettiin refluksoiden 24 tuntia ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etanoli/etyyliasetaatista ja puhdistettiin edelleen eluoimalla piihappogeelikolonnista etyyliasetaatti/metanolilla (5:1) 17 66000 ja kiteyttämällä uudelleen 2-propanolista, jolloin saatiin 2-/2-(2-tienyylimetyylitio)etyyliamino/-5-(3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonia, sp. 14 5-148°C.
(iii) 2-/2-(2-tienyylimetyylitio)etyyliamino/-5-(3-pyridyylimetyy-li)-4-pyrimidonin annetaan reagoida ylimäärin olevan dimetyyli(mety-leeni)ammoniumjodidin kanssa dimetyyliformamidissa huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan 2-/2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-tienyylime-tyylitio)etyyliamino/-5-(3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonia.
Esimerkki 5 (i) 3-klooriperoksibentsoehappoa (10,35 g) lisättiin etikkahappoon (300 ml) liuotettuun 2-nitroamino-5-(3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimi-doniin (12,35 g) (esimerkistä 1(a) (i)) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia ja 60°C:ssa 5 tuntia ja annettiin jäähtyä huoneen lämpötilassa. Kiinteä aine suodatettiin ja puhdistettiin saostamalla laimeasta natriumhydroksidiliuoksesta lisäämällä kloorivetyhappoa, jolloin saatiin 2-nitroamino-5-(3-pyridyylimetyyli) -4-pyrimidonin pyrid-N-oksidia, sp. 271°C (hajoaa).
(ii) Seosta, jossa oli N-oksidia (1,84 g) ja 2-(5-dimetyyliamino-etyyli)-2-furyylimetyylitio-etyyliamiinia (2,14 g), lämmitettiin vesihauteella, etanolia (25 ml) lisättiin ja seosta keitettiin ref-luksoiden 30 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös pestiin vedellä ja öljy kiteytyi 2-propanolista tuottaen 2-/2-(5-dimetyyli-aminometyyli-2-furyylimetyylitio)etyyliamino7-5-(3-pyridyylimetyyli)- 4-pyrimidonin pyrid-N-oksidia, sp. 50-55°C.
Esimerkki 6 (i) Seosta, jossa oli etyyliformaattia (111 g) ja 2-butanolia (108 g), lisättiin tipottain sekoitettuun seokseen, jossa oli nat-riumhydridiä öljyssä (50 % paino/paino, 72 g) kuivassa dimetoksietaa-nissa ja seoksen annettiin seistä yli yön. Eetteriä (800 ml) lisättiin ja kiinteä aine (101 g) suodatettiin pois. Syanoasetamidia (6,95 g), piperidiiniasetaattia (valmistettu lisäämällä piperidiiniä etikkahappoon (7 ml) ja veteen (18 ml), kunnes seos oli emäksinen) ja vettä (400 ml) lisättiin tähän kiinteään aineeseen ja seosta kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia ja annettiin jäähtyä. Seos hapotet-tiin etikkahapolla ja kiinteä aine, joka saostui, kiteytettiin uudelleen etanolin vesiliuoksesta, jolloin saatiin 3-svano-5,6-dimetyyli-2-hydroksipyridiiniä (43,5 g).
18 65000 (ii) 3-syano-5,6-dimetyyli-2-hydroksipyridiinin (42 g) ja fosfori-pentakloridin (81 g) perusteellista seosta kuumennettiin 140-160° C:ssa 2 tuntia. Fosforyylikloridi poistettiin tislaamalla alipaineessa ja jäävettä (500 g) lisättiin jäännökseen. Seos säädettiin pH-ar-voon 7 natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin eetterillä. Eetteriuutteet haihdutettiin öljyksi, joka kiteytettiin eetteri/pet-rolieetteristä (kp. 60-80°C), jolloin saatiin 2-kloori-3-syano-5,6-dimetyylipyridiiniä (25,3 g), sp. 83-87°C.
(lii) Seosta, jossa oli 2-kloori-3-syano-5,6-dimetyylipyridiiniä (21,5 g), semikarbatsidihydrokloridia (24,0 g), natriumasetaattia (42,3 g), vettä (225 ml) ja metanolia (475 ml), hydrattiin 344 kPatn paineessa 50°C:ssa käyttäen Raney-nikkelikatalyyttiä (5 g). Seos lisättiin veteen (750 ml) ja suodatettiin. Pois suodatettu kiinteä aine suspendoitiin veteen (130 ml) ja väkevää kloorivetyhappoa (70 ml) lisättiin ja seosta kuumennettiin 100°C:ssa 1 tunti, formaliinia (40 % paino/paino, 120 ml) lisättiin ja seosta kuumennettiin 100°C:ssa vielä 0,5 tuntia ja annettiin jäähtyä. Natriumasetaattia (95 g) ja vettä (250 ml) lisättiin ja seos uutettiin eetterillä ja uutteet pestiin 5 %:sella kaliumkarbonaatin vesiliuoksella ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2-kloori-5,6-dimetyyli-3-pyridiinikarb-oksaldehydiä (13,24 g, 60 %), sp. 69-70°C.
(iv) Seosta, jossa oli 2-kloori-5,6-dimetyyli-3-pyridiinikarboksi-aldehydiä (16,85 g), malonihappoa (11,45 g), piperidiiniä (10 ml) ja pyridiiniä (100 ml), kuumennettiin refluksoiden 1 tunti ja haihdutettiin öljyksi. Tämä öljy liuotettiin riatriumhydroksidiliuokseen ja uutettiin kloroformilla (heitettiin pois). Vesifaasi hapotettiin kloorivetyhapolla ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiuutteet pestiin vedellä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3-(2-kloori-5,6-di-metyyli-3-pyridyyli)akryylihappoa (18,3 g, 87 %), sp. 150-158°C.
Tämä happo esteröitiin käyttäen etanolia ja rikkihappoa, jolloin saatiin etyyliesteri, sp. 85-88°C.
(v) Etyyli-3-(2-kloori-5,6-dimetyyli-3-pyridyyli)akrylaattia (32,7 g) etanolissa (500 ml) hydrattiin 25-30°C:ssa ja 344 kPa:n paineessa käyttäen palladium-hiilikatalyyttiä (5 %, 3 g). Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin öljyksi, joka jaettiin kloroformin ja 2-n kloorivetyhapon kesken. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella, uutettiin kloroformilla ja kloroformiuutteet haihdutettiin, jolloin saatiin etyyli-3-(5,6-dimetyyli-3-pyr;dyyli)- 66000 19 propionaattia (21,8 g, 80 %) öljynä.
(vi) Etyyli-3-(5,6-dimetyyli-3-pyridyyli)propionaatin reaktio etyy-liformaatin ja natriumhydridin kanssa dimetoksietaanissa huoneen lämpötilassa antoi 3-(5,6-dimetyyli-3-pyridyyli)-2-formyylipropio-naattia, sp. 148-149°C.
(vii) Nitroguanidiinia (6,05 g) lisättiin liuokseen, jossa oli nat-riummetoksidia (valmistettu 1,45 g:sta natriumia) kuivassa metanolis-sa (65 ml) ja seosta keitettiin refluksoiden 0,75 tuntia. 3-(5,6-dimetyyli-3-pyridyyli)-2-formyylipropionaattia (14,3 g) lisättiin ja seosta keitettiin refluksoiden 40 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Vettä (40 ml) lisättiin jäännökseen ja seos uutettiin kloroformilla (heitettiin pois). Vesifaasi säädettiin pH-arvoon 6 kloorivetyhapolla ja erottunut kiinteä aine suodatettiin pois ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidi-etanolista, jolloin saatiin 5-(5,6-dimetyyli~3-pyridyylimetyyli)-2-nitroamino-4-pyrimidonia, sp. 212-213°C.
(viii) Seosta, jossa oli 2-{5-dimetyyliaminometyyli)-2-furyylime-tyylitio)etyyliamiinia (1,39 g), 5-(5,6-dimetyyli-3-pyridyylimetyy-li)-2-nitroamino-4-pyrimidonia (1,51 g) ja etanolia (25 ml), keitettiin refluksoiden 48 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä hierrettiin vedessä (heitettiin pois), käsiteltiin HCl:n etanoli-liuoksella ja kiteytettiin kolmasti uudelleen metanoli/etanolista, jolloin saatiin 2-/2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetyylitio)-etyyliamino7~5- (5,6-dimetyyli-3-pyridyylimetyyli) -4-pyrimidoni n trihydrokloridia, sp. 221-224°C.
Esimerkki 7 (i) 2-kloori-4-syanopyridiiniä (115,53 g) metanoli)dioksaanissa (1:1, 850 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli natriummetoksidia (valmistettu 20,8 g:sta natriumia) metanolissa (285 ml) ja seosta keitettiin refluksoiden 2,5 tuntia ja annettiin jäähtyä. Seos suodatettiin ja suodoksen tilavuus pienennettiin haihduttamalla 200 mlrksi ja vettä (400 ml) lisättiin. Saostunut kiinteä aine suodatettiin pois, jolloin saatiin 2-metoksi-4-syanopyridiiniä (57,2 g, 51%), sp. 93-95,5°C.
(ii) Seosta, jossa oli 2-metoksi-4-syanopyridiiniä (57,2 g), semi-karbatsidihydrokloridia (71,24 g), natriumasetaattia (69,86 g), 20 60000 etanolia (1200 ml) ja vettä (370 ml), hydrattiin 344 kPa:n paineessa käyttäen Raney-nikkelikatalyyttiä (1,0 g). Seos haihdutettiin 450 ml:n tilavuuteen, vettä (900 ml) lisättiin ja seoksen annettiin seistä 0°C:ssa yli yön. Seos suodatettiin ja kiinteä aine pestiin vedellä ja liuotettiin 10 %: seen kloorivetyhappoon (950 ml). Formaldehydi-liuosta (36 % paino/tilavuus, 420 ml) lisättiin ja seosta lämmitettiin 30 minuuttia, annettiin jäähtyä ja lisättiin liuokseen, jossa oli natriumasetaattia (280 g) vedessä (840 ml). Seos uutettiin eetterillä (3 x 500 ml) ja yhdistetyt uutteet pestiin peräkkäin kalium-karbonaatin vesiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2-metoksipyridiini-4-karboksaldehydiä (20,53 g, 35 %), sp. 33-35°C. Petrolieetteristä uudelleenkiteytetyn näytteen sp. oli 33-36°C.
(iii) Kondensoimalla 2-metoksipyridiini-4-karboksialdehydiä maloni-hapon kanssa ja esteröimällä ja hydraamalla sen jälkeen esimerkin 3 (i)-(iii) menettelyn mukaisesti ja formyloimalla tuote etyyliformaa-tilla ja natriumhydridillä saatiin etyyli-2-formyyli-3-(2-metoksi-4-pyridyyli)propionaattia öljynä ja käsittelemällä tätä nitroguani-diinilla ja natriummetoksidilla esimerkin 6 (vii) menettelyn mukaisesti saatiin 2-nitroamino-5-(2-metoksi-4-pyridyylimetyyli)-4-pyri-midonia 59 %:n saannolla, sp. 194-195,5°C (etikkahapon vesiliuoksesta) .
(iv) Seosta, jossa oli 2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetyyli-tio) etyyliamiinia (2,50 g), 2-nitroamino-5- (2-inetoksi-4-pyridyyli-metyyli)-4-pyrimidonia (2,77 g) ja etanolia (15 ml), keitettiin ref-luksoiden 19 tuntia ja haihdutettiin. Jäännöstä hierrettiin kuumassa vedessä, jolloin jäljelle jäi 2-/2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyy-1 imetyylitiö)etyyliamino/-5-(2-metoksi-4~pyridyylimetyyli)-4-pyri-midonia. Seosta, jossa oli tätä pyrimidonia (3,04 g), 2-n kloorivetyä etanolissa (20 ml) ja etanolia (80 ml), keitettiin refluksoiden 48 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin uudelleen metanoli/etanolista, jolloin saatiin 2-/2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetyylitio)etyyliamino7“5-(2-hydroksi-4-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonin trihydrokloridia, sp. 181-185°C.
Esimerkki 8 (i) Etyyli-3-(6-metyyli-3-pyridyyli)propionaattia formyloitiin etyy-liformaatilla ja natriumhydridillä 1,2-dimetoksietaanissa, jolloin 21 65000 saatiin 2-formyyli-3-(6-metyyli-3-pyridyyli)propionaattia, sp. 142-144°C.
(ii) Liuos, jossa oli etyyli-2-formyyli-3-(6-metyyli-3-pyridyyli)-propionaattia (1,55 g) metanolissa (20 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli natriummetoksidia (0,161 g:sta natriumia) metanolissa (20 ml). Kuivattua nitroguanidiinia (0,729 g) lisättiin 5 minuutin aikana ja seosta sekoitettiin ja keitettiin refluksoiden yli yön ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin veteen (50 ml) ja liuos uutettiin kloroformilla (2 x 25 ml, heitettiin pois) ja hapotettiin pH-arvoon 5 etikkahapolla. Saostunut kiinteä aine suodatettiin pois ja kiteytettiin uudelleen metanoli-etikkahaposta, jolloin saatiin 2-nitroamino-5-(6-metyyli-3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonia (0,5 g), sp. 215-216°C (hajoaa).
(iii) Liuosta, jossa oli 2-nitroamino-5-(6-metyyli-3-pyridyylime-tyyli)-4-pyrimidonia (0,52 g) ja 2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyy-limetyylitio)etyyliamiinia (0,43 g) pyridiinissä (20 ml), keitettiin refluksoiden 20 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännösöljy liuotettiin kuumaan propanoliin ja liuos hapotettiin kloorivedyn etano-liliuoksella. Jäähtyessä kiteytynyt kiinteä aine suodatettiin pois, jolloin saatiin 2-/2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetyylitio)-etyyliamino/-5- (6--metyyli-3-pyridyylimetyyli) -4-pyrimidonin trihyd-rokloridia (0,84 g), sp. 236-240°C.
Esimerkki 9
Kystamiinin annetaan reagoida 2-nitroamino-5-(6-metyyli-3-pyridyy-limetyyli)-4-pyrimidonin kanssa kuumentamalla etanolissa, jolloin saadaan 2-/5-(3-pyridyylimetyyli)-4-okso-2-pyrimidyyliamino )etyyli-disulfidia, joka pelkistetään ditiotreitolilla, jolloin saadaan 2-(2-merkaptoetyyliamino)-5-(6-metyyli-3-pyridyylimetyyli)-4-pyrirai-donia, jonka annetaan reagoida 5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylime-tanolin kanssa kylmässä kloorivetyhapon vesiliuoksessa ja saadaan 2-/2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetyylitio)etyyliamino/-5-(6-metyyli-3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonia.
Esimerkki 10 2-(5-hydroksimetyyli-2-furyylimetyyli)-lH-isoindoli-1,3-(2H)-dionin annetaan reagoida kysteamiinin kanssa kylmässä kloorivetyhapossa, jolloin saadaan 2-/5-(2-aminoetyylitiometyyli-2-furyylimetyyli)-1H- 22 6 6000 isoindoli-1,3-(2H)-dionia, jonka annetaan reagoida 2-nitroamino-5-(6-metyyli-3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonin kanssa kuumentamalla etanolissa ja tuotteesta poistetaan suojaus hydratsiinilla, jolloin saadaan 2-/2-(5-aminometyyli-2-furyylimetyylitio)etyyliamino7-5-(6-metyyli-3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonia. Tämän amiinin käsittely formaldehydillä ja muurahaishapolla antaa esimerkin 3 tuotetta.
Esimerkki 11
Seosta, jossa oli 2-metyylitio-5-(3-kinolyylimetyyli)-4-pyrimidonia (2,12 g, 7,5 mmoolia), 2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetyylitio) -etyyliamiinia (1,65 g, 7,7 mmoolia) ja kuivaa pyridiiniä (30 ml), kuumennettiin refluksoiden 48 tuntia, haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä kuumennettiin 140°C:ssa 5 tuntia. Jäännöstä käsiteltiin kloori-vedyn etanoliliuoksella ja kiteytettiin kolmasti uudelleen vesipitoisesta 2-propanoli/etanolista, jolloin saatiin 2-/2-(5-dimetyyliamino-metyyli-2-furyylimetyylitio)etyyliamino7-5-(3-kinolyylimetyyli)-4-pyrimidonin trihydrokloridia (1,78 g), sp. 228-230°C.
Esimerkki 12 (1) Etyyli-3-(2-pyridyyli)propionaatin annettiin reagoida etyyli-formiaatin ja natriumhydridin kanssa 1,2-dimetoksietaanissa, jolloin saatiin etyyli-2-formyyli-3-(2-pyridyyli)propionaattia puolikiinteänä aineena, jonka annettiin reagoida nitroguanidiinin ja natriummetok-sidin kanssa metanolissa, jolloin saatiin 2-nitroamino-5-(2-pyridyylimetyyli) -4-pyrimidonia , sp. 207,5-218°C (hajoaa).
(2) Seosta, jossa oli 2- (5-dimet.yyliaminometyyli-2-furyylimetyyli^* tio)etyyliamiinia (2,17 g), 2-nitroamino-5-(2-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonia (1,50 g) ja kuivaa pyridiiniä (15 ml), kuumennettiin refluksoiden 20 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös pestiin vedellä, jolloin saatiin raakaa 2-/2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetyylitio)etyyliamino7-5-(2-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonia, jota käsiteltiin kloorivedyn etanoliliuoksella ja kiteytettiin 2-propanolista, jolloin saatiin tuotteen trihydrokloridi (1,81 g), sp. 207-210°C.
Esimerkki 13
Seosta, jossa oli 2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetyyli-tio)etyyliamiinia (1,71 g), 5-(4-pyridyylimetyyli)-2-metyyli-tio-4-pyrimidonia (1,5 g) ja pyridiiniä, kuumennettiin refluksoiden 24 tuntia ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös pestiin vedellä, jolloin saatiin raakaa 2-/2-(5-dimetyyliaminometvyli- 23 65000 2-furyylimetyylitio) etyyliamino/-5- (4-pyridyylimetyyli) -4-pyrimidonia. Tätä tuotetta käsiteltiin kloorivedyllä etanolissa ja kiteytettiin uudelleen 2-propanoli/metanolista ja etanoli/ metanolista, jolloin saatiin tuotteen trihydrokloridia (1,29 g), sp. 194-197°C.
Esimerkki 14
Seosta, jossa oli 2-metyylitio-5-(2-tienyylimetyyli)-4-pyrimi-donia (4,44 g, 18,6 mmoolia), 2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetyylitio)etyyliamiinia (4,0 g, 18,6 mmoolia) ja kuivaa pyridiiniä (30 ml), kuumennettiin refluksoiden 18 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä käsiteltiin kloorivedyn etanoli-liuoksella ja kiteytettiin uudelleen etanolista ja 2-propanoli/ metanolista, jolloin saatiin 2-/2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetyylitio)etyyliamino7~ 5-(2-tienyylimetyyli)-4-pyrimi-donin dihydrokloridia (5,77 g), sp. 154°C (hajoaa).
Esimerkki 15
Seosta, jossa oli 2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetyyli-tio)etyyliamiinia (2,88 g), 2-metyylitio-5-(4-klooribentsyyli)- 4-pyrimidonia (3,00 g) ja pyridiiniä (40 ml), kuumennettiin refluksoiden 30 tuntia ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raakaa 2-/2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetyylitio)-etyyli-amino/-5- (4-k.looribentsyyl.i)-4-pyrimidonia. Tämä tuote liuotettiin etyyliasetaattiin ja uutettiin laimealla kloorivetyhapolla. Happouutteet säädettiin pH-arvoon 9 ja ne uutettiin eetterillä. Eetteriuutteet haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin HCl-etanoli-liuoksella, haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin 2-propanolista, jolloin saaatiin tuotteen hydrokloridia (1,46 g), sp. 131-135°C. Tämä suola muutettiin dimaleaattisuolaksi, joka kiteytettiin 2-propanoli/metanolista, ja sen sulamispiste oli 105-107°C.
Esimerkki 16 (a) 5-(4-dimetyyliaminobentsyyli)-2-tiourasilia (15, 2 g) metyloitiin metyylijodidilla, jolloin saatiin 2-metyylitio-5-(4-dimetyyliaminobentsyyli)-4-pyrimidonia, sp. 213-215,5°C (etanoli/etikkahaposta).
(b) Seosta, jossa oli 2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli-metyyliti-)etyyliamiinia (1,71 g), 2-metyylitio-5-(4-dimetyyli- 24 6 5 0 0 0 aminobentsyyli)-4-pyrimidonia (1,79 g) ja pyridiiniä (12 ml), kuumennettiin refluksoiden 48 tuntia ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raakaa 2-/2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli-metyylitio)etyyliamino/-5-(4-dimetyyliaminobentsyyli)-4-pyrimi-donia. Tämä tuote liuotettiin 2-propanoliin ja siihen lisättiin maleiinihapon metanoliliuosta ja seos haihdutettiin tyhjiin ja kiteytettiin etanoli/metanolista, jolloin saatiin trimaleaatti-suolaa (2,06 g). Näytteellä, joka kiteytettiin uudelleen etanoli/ metanolista, oli sulamispiste 121-124°C.
Esimerkki 17 (a) Etyyli-3-(2-furyyli)propionaatin annettiin reagoida 1,1 ekvivalentin kanssa etyyliformiaattia ja 1,0 ekvivalentin kanssa natriumhydridiä 1,2-dimetoksietaanissa huoneenlämpötilassa, jolloin saatiin 2-formyy.li-3-(2-furyyl.i)propionaattia öljynä 75 %:n saannolla.
(b) Etyyli-2-formyyli-3~(2-furyyli)propionaattia (24,0 g, 0,122 moolia) lisättiin seokseen, jossa oli nitroguanidiinia (12,69 g, 0,122 moolia) janatriummetoksidia (valmistettu 3,09 g:sta, 0,134 moolia, natriumia) metanolissa ja seosta sekoitettiin ja kuumennettiin refluksoiden 18 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin veteen ja liuos säädettiin pH-arvoon 4 etikkahapolla. Erottunut kiinteä aine suodatettiin pois, jolloin saatiin 2-nitroamino-5- (2-furyylimetyy.l i)-4-pyri midonia (17,1 g, 59 %). Näyteellä, joka kiteytettiin uudelleen metanoli/ etikkahaposta ja etikkahaposta, oli sulamispiste L83-184°C.
(c) Seosta, jossa oli 2-nitroamino-5-(2-furyylimetyyli)-4-pyrimidonia (2,0 g, 8,4 mmoolia), 2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetyylitio)etyyliamiinia (1,81 g, 9,45 mmoolia) ja etanolia (30 ml), kuumennettiin refluksoiden 18 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös pestiin vedellä, käsiteltiin kloori-vedyn etanoliliuoksella ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 2-/2-(5-dimetyyliaminonetyyli-2-furyylimetyylitio) etyyliamino?-5-(2-furyylimetyyli)-4-pyrimidonin dihydro-kloridia, sp. 187-189°C.
Esimerkki 18 (a) Seosta, jossa oli 2-nitroamino-5- (6-met.oksi-3-pyridyyli- 25 6 6 0 0 0 metyyli)-4-pyrimidonia (1,80 g, 6,5 mmoolia), 2-(5-dimetyyli-aminometyyli-2-furyylimetyylitio)etyyliamiinia (1,61 g, 7,5 minoolia) ja etanolia (10 ml) , kuumennettiin refluksoiden 42 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös pestiin kuumalla vedellä ja kiteytettiin uudelleen 2-propanolista,jolloin saatiin 2-/2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetyylitio)etyyliamino/- 5-(6-metoksi-3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonia (0,89 g), sp. 106-107°C. Näyteellä, joka kiteytettiin vielä kerran
Q
uudelleen 2-propanolista, oli sulamispiste 110-113,5 C.
(b) Seosta, jossa oli 2-/2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli-metyylitio)etyyliamino7-5-(6-metoksi-3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonia (0,81 g) ja kloorivedyn etanoliliuosta (2N, 26 ml), kuumennettiin refluksoiden 25 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista ja etanoli/metanolista, jolloin saatiin 2-/2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetyyli-tio)etyyliamino/-5-(6-hydroksi-3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonin dihydrokloridia (0,68 g, 69 %), sp. 174-177,5°C.
Esimerkki 19 (1) Seosta, jossa oli naftaleeni-2-karboksaldehydiä (45,45 g) monoetyylimalonaattia (50 g), piperidiiniä (4 ml) ja pyridiiniä (200 ml), kuumennettiin ja sekoitettiin refluksoiden 7 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin etyyli-3-(2-naftyyli)akry-laattia (43,05 gj, sp. 63,5-65°C. Tämä tuote pelkistettiin vedyllä 344 kPasn paineessa käyttäen palladium-hiilikatalyyttiä huoneenlämpötilassa, jolloin saatiin etyyli-3-(2-naftyyli)propio-naattia (43,09 g).
(2) Seosta, jossa oli etyyli-3- (2-naftyyli) propionaatt.ia (43,09 g) ja etyyliformiaattia (21,11 g), lisättiin tipottain 90 minuutin aikana suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (57 %:nen dispersio öljyssä, 10,57 g) 1,2-dimetoksietaanissa (130 ml) ja jota sekoitettiin 5°C:ssa. Seosta sekoitettiin 5°C:ssa vielä 1 tunti sen jälkeen, kun lisäys oli suoritettu loppuun ja seos sai lämmetä huoneenlämpötilaan. Vettä lisättiin ja seos uutettiin kloroformilla. Vesifaasi säädettiin pH-arvoon 4 kloorivetyhapolla ja seos uutettiin eetterillä. Eetteriuutteet haihdutettiin, jolloin saatiin etyyli-2-formyyli-3-(2-naftyyli)-propionaattina (42,21 g) öljynä.
26 66000 (3) Etyy.li-2-formyyli-3-(2-naf tyyli) propionaattia (42,21 g) lisättiin liuokseen, jossa oli nitroguanidiinia (25 paino-% vettä, 23,86 g) ja natriummetoksidia (valmistettu 5,72 g:sta natriumia) metanolissa (250 ml) ja seosta kuumennettiin refluk-soiden 22 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin veteen (500 ml) ja seos uutettiin kloroformilla. Vesifaasi säädettiin pH-arvoon 4 etikkahapolla, jolloin 2-nitroamino-5-(2-naftyylimetyyli)-4-pyrimidoni (36,51 g) saostui öljynä, joka kiteytyi seistessä. Raa'alla aineella oli sulamispiste 173-175°C ja näytteellä, joka kiteytettiin uudelleen etikkahaposta, oli sulamispiste 202-204°C.
(4) Seosta, jossa oli 2-nitroamino-5-(2-naftyylimetyyli)-4-pyrimidonia (2,37 g, 8 mmoolia), 2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetyylitio)etyyliamiinia (2,07 g, 9,65 mmoolia) ja etanolia (30 ml), kuumennettiin refluksoiden 22 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös pestiin vedellä, käsiteltiin kloorivedyn etanoliliuoksella ja haihdutettiin uudelleen. Jäännös kiteytettiin kahdesta uudelleen 2-propanolista, jolloin saatiin 2-/2- (5-dimetyyliaminometyyli-2-furyy lime tyyli ti o) etyyliamino/- 5-(2-naftyylimetyyli)-4-pyrimidonin dihydrokloridia (1,42 g), sp 169-172°C.
Esimerkki 20
Seosta, jossa oli 2-nitroamino-5-(6-metyyli-3-pyridyylimetyyli)- 4-pyrimidonia (5,8 g, 0,0234 moolia), 2-(2-furyylimetyylitio)-et.yyliamiinia (3,88 g, 0,0246 moolia) ja pyridiiniä, kuumennettiin refluksoiden 20 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta 2-propanolista, jolloin saatiin 2-/2-(2-furyylimetyylitio)etyyli-amino/-5-(6-metyyli-3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonia (6,36 g), sp. 166-168°C.
Esimerkki 21
Seosta, jossa oli 2-nitroamino-5-(6-metyyli-3-pyridyylinietyyli)- 4-pyrimidonia (2,0 g, 7,6 mmoolia), 2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-tienyylimetyylitio)etyyliamiinia (1,76 g, 7,6 mmoolia) ja etanolia (10 ml), kuumennettiin refluksoiden 18 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös pestiin vedellä ja puhdistettiin elu-oimalla piihappogeelikolonnista etyyliasetaatti/metanolilla, 27 66000 jolloin saatii 2-/2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-tienyylimetyyli-tio)etyyliamino7"5-(6-metyyli-3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonia (0,79 g). Näytteellä, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, oli sulamispiste 147-149°C.
Esimerkki 22 2-/5- (l-piperidinoitietyyli.) -2-furyylimetyylitio/etyyliamiinia (2,6 g) ja 2-nitroamino-5-(6-metyyli-3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonia (2,5 g) kuumennettiin refluksoiden kuivassa pyridiinissä (30 ml) 7 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 0,5 N kloorivetyhappoon ja liuos uutettiin etyyliasetaatilla. Vesifaasi säädettiin pH-arvoon 9 natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja seos uutettiin etyyliasetaatilla ja tämä uute haihdutettiin osittain, jolloin 2-/2-(5-(1-piperidinometyyli)-2-furyyyli-raetyylitio) etyyliamino7~5- (6-metyyli-3-pyridyylimetyyli) -4-pyrimidoni (1,65 g), sp. 136-138°C, kiteytyi, kun sen annettiin seistä.
Esimerkki 23 (1) Seosta, jossa oli 5-(4-metoksibentsyyli)-2-tiourasilia &105 g, 0,42 moolia), etikkahappoa (800 ml) ja bromivetyhapon vesiliuosta (48 paino-%, 400 ml), kuumennettiin refluksoiden 3 tuntia ja jäähdytettiin 35°C:seen. Metyylijodidia (120,4 g, 0,84 moolia) lisättiin ja seosta kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia ja seos haihdutettiin kuiviin. Vettä (500 ml) lisättiin jäännökseen ja seosta sekoitettiin, pH säädettiin arvoon 5 natriumhydroksidilla ja seos suodatettiin. Kiinteä aine, joka suodatettiin pois, kiteytettiin kahdesti uudestaan etanolista, jolloin saatiin 2-metyylitio-5-(4-hydroksibentsyyli)-4-pyrimi-donia (43,1 g, 41 %), sp. 243-244°C.
(2) Liuosta, jossa oli 2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli-metyylitio)etyyliamiinia (2,52 g, 11,76 mmoolia) ja 2-metyyli-tio-5-(4-hydroksibentsyyli)-4-pyrimidonia (2,36 g, 9,5 mmoolia) pyridiinissä (18 ml), kuumennettiin refluksoiden 24 tuntia, haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä kuumennettiin lämpötilassa 165-170°C 6 tuntia. Jäännös liuotettiin kuumaan metanoliin ja siihen lisättiin maleiinihapon (2,5 g) metanoliliuosta. Kiinteä aine, joka kiteytyi jäähdytettäessä, kiteytettiin kahdesta uudelleen 2-propanoli/metanolista, jolloin saatiin 2-/2-(5-dimetyy- 65000 28 liaminometyyli-2-furyylimetyylitio)etyyliamino7~5-(4-hydroksi-bentsyyli)-4-pyrimidonin dimaleaattia (1,64 g, 27 %), sp. 147-148,5°C.
Esimerkki 24
Liuosta, jossa oli 2-(5-dimetyyliaminometyyli-2~tienyylimetyyli-tio)etyyliamiinia (2,76 g, 12 mmoolia) ja 2-nitroamino-5-(2-metoksi-4-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonia (2,77 g, 10 mmoolia) etanolissa (15 ml), kuumennettiin refluksoiden 19 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Pyridiiniä (15 ml) lisättiin ja seosta kuumennettiin refluksoiden 4 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös pestiin vedellä, jolloin saatiin 2-/2-(5-dimetyyliamino-metyyli-2-tienyylimetyylitio) etyyliamino7"-5- (2-metoksi-4-pyri-dyylimetyyli)-4-pyrimidonia (3,95 g) kumimaisena aineena. Tätä ainetta kuumennettiin refluksoiden 27 tuntia kloorivedyn kanssa etanolissa (1,5 N, 75 ml). Seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin kahdesti uudelleen metanoli/eetteristä, jolloin saatiin 2-/2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-tienyylimetyylitio)-etyyliamino7~ 5-(2-hydroksi-4-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonia (3,08 g, 63 %), sp. 147-150°C.
Esimerkki 25 (a) 3-syano-4,6-dimetyylipyridiiniä (40,01 g), 100 %:sta muurahaishappoa (500 ml) ja Raney-nikkeliä (10 g) kuumennettiin yhdessä typpiatmosfäärissä 80°C:ssa 1,5 tuntia ja seoksen annettiin tämän jälkeen jäähtyä. Raney-nikkeli suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin 25-35°C:ssa. Jäännöstä käsiteltiin tislatulla vedellä (300 ml) ja tehtiin emäksiseksi kiinteällä natriumkarbonaatilla. Seos uutettiin eetterillä, jolloin saatiin 4,6-dimetyylipuridi-3-karboksaldehydiä (29,78 g, kp = 55-60°C/ 0,3 mm Hg). 2,4-dinitrofenyylihydratsonijohdannaisen sulamispiste oli 277-279°C. (Kiteytetty uudelleen dimetyyliformamidista).
(b) 4,6-dimetyylipyridini-3-karboksaldehydiä (29,53), mono-etyylimalonaattia (29,4 g), pyridiiniä (238 ml) ja piperidiiniä (22,3 ml) kuumennettiin refluksoiden 3 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin eetteriin ja tämä eetteriliuos haihdutettiin, jolloin saatiin etyyli-3-(4,6-dimetyyli-3-pyri-dyyli)akrylaattia öljynä (34,6 g).
29 6 5 0 0 0 (c) Etyyli-3-(4,6-dimetyyli-3-pyridyyli)akrylaattia (20/12 g) etanolissa (435 ml) hydrattiin 267 kPa:n paineessa käyttäen palladium-hiilikatalyyttiä (10 %, 2,9 g), jolloin lämpötila nousi 40°C:seen pelkistyksen aikana. Katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljy (20,46 g).
Tämä öljy tislattiin, jolloin saatiin etyyli-3-(4,6-dimetyyli- 3-pyridyyli)propionaattia (16,64 g, kp. 118-120°C/0,75 mm Hg).
(d) Etyyli-3-(4,6-dimetyyli-3-pyridyyli)propionaatti (9,94 g) formyloitiin etyyliformiaatilla (24 ml) esimerkissä 11a esitetyllä tavalla, jolloin saatiin etyyli-2-formyyli-3-(4,6-dimetyyli- 3-pyridyyli)propionaattia (6,0 g). Näytteellä, joka kiteytettiin uudelleen tolueenista, oli sulamispiste 155-158°C.
(e) Etyyli-2-formyyli-3-(4,6-dimetyyli-3-pyridyyli)propionaattia (6,0 g), nitroguanidiinia (25 % vettä, 3,55 g), vedetöntä natriumkarbonaattia (5,41 g) ja n-propanolia (40 ml) refluksoi-tiin yhdessä yön yli ja saatu liuos kaadettiin veteen (170 ml) ja uutettiin metyleenikloridilla (2 x 50 ml). Vesiliuoksen pH säädettiin arvoon 5 etikkahapolla, jolloin valkoinen kiinteä aine saostui. Tämä aine otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 2-nitroamino-5-/4,6-dimetyyli-3-pyridyyli-metyyli7-4-pyrimidonia (4,32 g). Näytteellä, joka kiteytettiin dimetyyliformamidin vesiliuoksesta, oli sulamispiste 251-252°C (hajoaa).
(f) 2-nitroamino-5-(4,6-dimetyyli-3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonia (1,11 g) ja 2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetyy-litio)etyyliamiinia (1,07 g) refluksoitiin yhdessä absoluuttisessa etanolissa (15 ml) 40 tuntia ja haihdutettiin tämän jälkeen kuiviin. Jäännöstä käsiteltiin esimerkissä 6, (viii) esitetyllä tavalla, jolloin saatiin 2-/2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli-metyylitio)etyyliamino/-5-(4,6-dimetyyli-3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonia (0,62 g) trihydrokloridisuolana (sp. 225-226°C).
Esimerkki 26
Liuosta, jossa oli 2-(furan-2-yylimetyylitio)etyyliamiinia (14,75 g, 0,094 moolia) ja 2-nitroamino-5-/5-(l,3-bentsodiokso-lyyli)metyyli/-4-pyrimidonia (27,25 g, 0,094 moolia) pyridinissä (60 ml), refluksoitiin typpiatmosfäärissä 2 tuntia. Pyridiini 30 „ , Λ 6 6 0 0 0 poistettiin tyhjössä ja vaalea kermamainen kiinteä aine kiteytettiin uudelleen 2-propanoli/vedestä, jolloin saatiin 2-/2-(furan-2-yylimetyylitio)etyyliamino7~5-/5-(1,3-bentsodiokso-lyyli)metyyli7-4-pyrimidonia (34,3 g, 94 %), sp. 108-110°C, valkoisena kiinteänä aineena. Kiteyttämällä vielä uudelleen saatiin tuotetta (30,8 g, 85 %), jonka sulamispiste oli 109-110°C.
Esimerkki 27
Liuosta, jossa oli 2-/2-(furan-2-yylimetyylitio)etyyliamino7~ 5-/5-(1,3-bentsodioksolyyli)metyyli7~4-pyrimidonia (350 g, 0,91 moolia) jääetikkahapossa (4,5 1) sekoitettiin typpiat-mosfäärissä jäähauteella, samalla kun lisättiin bis-(dimetyyli-amino)metaania (290 g, 2,73 moolia) sellaisella nopeudella, että liuoksen lämpötila ei ylittänyt 20°C:ta. Reaktioliuos sai seistä huoneenlämpötilassa 3-4 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja lisättiin natriumhydroksidia, kunnes liuoksen pH oli 10. Tuote uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt uutteet haihdutettiin, jolloin saatiin punaruskea kumimainen tuote. Tuote liuotettiin kuumaan etanoliin (1,5 1) ja käsiteltiin val-kaisuhiilellä (4 g) 10 minuuttia. Liuos suodatettiin ja HCl:n etanoliliuosta lisättiin sekoittaen hitaasti kuumaan liuokseen, kunnes saatu punainen liuos oli voimakkaasti hapan. Liuos sai jäähtyä hitaasti yön yli. Valkoinen kiteinen tuote suodatettiin pois ja tällöin saatiin 2<-/2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furanyyli-metyylitio)etyyliamino7-5-/5-(1,3-bentsodioksolyyli)metyyli7_4-pyrimidonin dihydrokloridia (422,6 g, 90 %), sp. 153-156°C. Pieni näyte kiteytettiin uudelleen metanoli/etanolista, jolloin saatiin tuote, jonka sulamispiste oli 196°C ja jonka oletetaan olevan saman tuotteen toinen polymorfinen muoto.
Esimerkki 28
Seosta, jossa oli 2-(5-metyyliaminoraetyyli-2-furyylimetyylitio)-etyyliamiinin dihydrokloridia (2,00 g), 2-nitroamino-5-(6-metyyli- 3-pyridyylimetyyli)-4-pyrim.idonia (1,82 g), natriumetoksidia (valmistettu 0,335 g:sta natriumia) ja etanolia (20 ml), kuumennettiin refluksoiden 1 tunti ja haihdutettiin kuiviin. Pyridiiniä (15 ml) lisättiin jäännökseen ja seosta kuumennettiin refluksoiden 18 tuntia ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raakaa 2-/2-(5-metyyliaminometyyli-2-furyylimetyylitio)etyyliamino7-5-(6- 31 65000 metyyli-3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonia, jota puhdistettiin käsittelemällä kloorivedyllä etanolissa ja kiteyttämällä uudelleen etanolista ja etanoli/metanolista, jolloin saatiin tuotteen trihydrokloridia (0,22 g), sp. 198-201°C.
Esimerkki 29
Seosta, jossa oli 2-/2-(2-furyylimetyylitio)etyyliamino?-5-(6-metyyli-3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonia (1,79 g), pyrro-lidiniä (1,79 g), formaldehydin vesiliuosta (37 %, 0,75 g) ja etikkahappoa (10 ml), kuumennettiin höyryhauteella 2,5 tuntia, laimennettiin vedellä ja säädettiin pH-arvoon 8-9 natriumbikarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 2-/2-(5-pyrrolidinometyyli-2-furyylimetyyli-tio)etyyliamino7-5-(6-metyyli-3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonia (1,64 g), sp. 114-116°C.
Esimerkki 30
Bis(dimetyyliamino)metaania (68,4 g) lisättiin tipottain 20 minuutin aikana sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2-/2-(2-furvylimetyylitio)etyyliamino7-5-(6-metyyli-3-pyridyylimetyyli)- 4-pyrimidonia (38,9 g) etikkahapossa (975 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 7 tuntia. Seos kuumennettiin 50°C:seen ja bis(dimetyyliamino)metaania (52,58 g) lisättiin annoksittain 7 tunnin aikana. Seos haihdutettiin 50°C:ssa. Vettä (194 ml) lisättiin jäännökseen ja seoksen pH säädettiin arvoon 9-10 natrium-karbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyli-asetaattiuutteet haihdutettiin kuiviin. HCl:n etanoliliuosta lisättiin jäännökseen ja saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etanoli/2-propanolista, jolloin saatiin 2-/2-(5-dimetyyli-aminometyyli-2-furyylimetyylitio)etyyliamino/-5-(6-metyyli-3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonin trihydrokloridia. Tämä aine kiteytettiin uudelleen metanoli/eetteristä, jolloin saatiin 37 g (65 %) ainetta, jonka sulamispiste oli 225-228°C.
Esimerkki 31
Seosta, jossa oli 2-/2-(2-furyylimetyylitio)etyyliamino7-5-(6-metyyli-3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonia (33 g), dimetyyli-ammoniumkloridia (9,86 g) ja etikkahappoa (220 ml)/sekoitettiin 50°C:ssa. Formaldehydin vesiliuosta (37 %, 9,81 g) lisättiin hitaasti 10 minuutin aikana,jolloin tapahtui eksoterminen reaktio, 32 66000 ja seosta kuumennettiin 80°C:ssa puoli tuntia. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja siihen lisättiin formaldehydin vesiliuosta (9,81 g) ja dimetyyliammoniumkloridia (9,86 g) ja seosta kuumennettiin 80°C:ssa puoli tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Vettä lisättiin jäännökseen ja seoksen pH säädettiin arvoon 9 natrium-karbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaniset uutteet haihdutettiin kuiviin, jolloin satiin 2-/2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetyylitio)etyyliamino/-5-(6-metyyli-3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonia, jota käsiteltiin kloorivedyllä etanolissa ja kiteytettiin 1-propanoli/etanolista, jolloin saatiin trihydrokloridia (15,1 g), sp 232-234°C.
Esimerkki 32 (1) Seosta, jossa oli kysteamiinia (1,54 g), 2-nitroamino- 5-(6-metyyli-3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonia (5,22 g) ja kuivaa pyridiiniä (150 ml), kuumennettiin typpiatmosfäärissä lämpötilassa 100°C 16 tuntia ja kuumennettiin tämän jälkeen refluksoiden 6 tuntia. Jäähdytetty seos suodatettiin, jolloin saatiin 2-(2-merkaptoetyyliamino)-4-(6-metyyli-3-pyridyylimetyy-li)-4-pyrimidonia (2,6 g), sp. 180-185°.
(2) 5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetanolia (3,10 g) lisättiin tipottain 15 minuutin aikana sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2-(2-merkaptoetyyliamino)-5-(6-metyyli-3-pyridyyli- / metyyli)-4-pyrimidonia (11,08 g) väkevässä kloorivetyhapossa (75 ml) ja joka pidettiin -5°C:ssa. Väkevää kloorivetyhappoa (25 ml) lisättiin ja seoksen annettiin seistä 18 tuntia 0°C:ssa, minkä jälkeen seos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin kloorivetyä sisältävään propanoliin, jolloin 2-^2-(5-dimetyyli-aminometyyli-2-furyylimetyylitio)-etyyliamino7-5-(6-metyyli-3-pyridyylimetyyli)-4-pyriroidonin trihydrokloridi (6,72 g), sp. 218-225°C (hajoaa), kiteytyi jäähdytettäessä.
Esimerkki 33
Kuivaa kloorivetykaasua johdettiin seokseen, jossa oli 2-/2-2-furyylimetyylitio)etyyliamino)-5-(6-metyyli-3-pyridyylimetyyli- 4-pyrimidonia (375,4 g, 1 mooli), bis(dimetyyliamino)metaania (410 ml, 3 moolia) ja dikloorimetaania (1,8 1), samalla sekoittaen 8-13°C:ssa kunnes reaktioseoksen pH-arvo oli noin 3,0 (3,75 tuntia). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 tuntia.
33 65000
Natriumkarbonaatin 5-prosenttista vesiliuosta (paino/tilavuus) lisättiin pH:n nostamiseksi arvoon 6,75. Seosta sekoitettiin useita minuutteja. Orgaaninen kerros erotettiin ja kaadettiin 0,7 M kloorivetyhappoon (1,5 1). Hapan kerros erotettiin. Orgaaninen kerros uutettiin uudelleen 0,7 M kloorivetyhapolla (1,2 1). Yhdistetyt happamat uutteet uutettiin uudelleen dikloorimetaa-nilla (1,1 1) pH-arvossa 6,75 (käyttäen 340 ml natriumkarbonaatin 5 %-sta vesiliuosta). Orgaaninen kerros erotettiin ja kaadettiin 0,7 M kloorivetyhappoon (0,7 1). Vesikerros erotettiin. Orgaaninen kerros uutettiin 0,7 M kloorivetyhapolla (500 ml). Vesiuutteet yhdistettiin muiden happamien nesteiden kanssa. Tämä uuttomenettely toistettiin kahdesti. Happamat vesiuutteet yhdistettiin ja pH säädettiin arvoon 9,0 - 9,5 5 M natriumhydroksidiliuoksella (920 ml) ja tuote uutettiin kuumaan (50-60°C) etyyliasetaattiin (3x11) pitäen pH-arvossa 9,9 - 9,5. Etyyliasetaattiuutteet yhdistettiin ja jaettiin kahteen yhtä suureen osaan.
A. Etyyliasetaattiuutteen toinen osa väkevöitiin öljyksi ja lisättiin etyyliasetaattia (2 1). Kiehuva etyyliasetaattiseos suodatettiin ja sen annettiin seistä yön yli. Jäähdytettäessä erottui 2-/2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyylimetyylitio)~ etyyliamino7-5-(6-metyyli-3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonia vapaana emäksenä (125 g, 60 %), sp. 120-122°C.
Anal. Laskettu C„. H..,_NcO„S: lie: C 61,01; H 6,58; N 16,94; S 7,76 Z± Z / j z Löydetty C 61,1; H 6;59, N 16,88; S 7,46.
B. Etyyliasetaattiuutteen toinen osa sekoitettiin n-propanolin (2 1) kanssa. Väkevää kloorivetyhappoa (150 ml) lisättiin. Liuotin (noin 2,5 1) poistettiin atseotrooppisesti. Jäljelle jäävä kuuma seos jäähdytettiin, jolloin haluttutrihydrokloridisuola erottui (190 g, 72 %), sp. 227-229°C.

Claims (6)

34 66000
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 2-amino-4-pyrimidoni- johdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava O CH -B jr\ 1 j D CH2-Y-CH2CH2NH ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, jossa kaavassa 12 1.2 D on vetyatomi tai R R jossa R ja R ovat vetyatomeja * 1 2 tai alempia alkyyliryhmiä tai R ja R muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet pyrrolidino- tai piperidinoryhmän; X on happi tai rikki; Y on rikki tai happi; B on pyridyyli- tai N-okso-pyridyyliryhmä, jotka ryhmät mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla alemmalla alkyyli-, alemmalla alkoksi- tai hydroksiryhmällä, tai B on furyyli-, kinolyyli-, tienyyli-, 4- tai 5-(1,3-bentsodiokso-lyyli)ryhmä tai fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeni-, hydroksi- tai di(alempi alkyyli)aminoryhmällä, tunnettu siitä, että pyrimidonin, jolla on kaava O -B1 Λ J Q ^ H jossa B1 tarkoittaa samaa kuin B tai on B:n suojattu johdannainen ja Q on nitroamino- tai alempi alkyylitioryhmä, annetaan reagoida amiinin kanssa, jolla on kaava d ch2ych2ch2nh2 (2> 35 65000 tai edellyttäen, että Y on rikki, yhdisteen GSCI^Ci^NHj kanssa, jossa G on vetyatomi tai tioliryhmän suojaryhmä, minkä jälkeen tuotteen annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava D X X CH2L jossa L on tiolilla korvattava ryhmä; ja tämän jälkeen, mikäli välttämätöntä: i) poistetaan kaikki suojaryhmät, ii) edellyttäen, että B ei ole furyyli- tai tienyyliryhmä, annetaan mahdollisesti tuotteen, jossa D on vetyatomi, reagoida Mannich-reagenssin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jossa D on R1R2NCH -, 2 12 iii) mahdollisesti annetaan tuotteen, jossa R tai R on vety- atomi, reagoida formaldehydin ja muurahaishapon kanssa, jolloin 1 2 saadaan yhdiste, jossa R tai R on metyyli, iv) muodostetaan farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditio- suola.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa D on dimetyyliaminometyyliryhmä ja X on happiatomi.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa B on pyridyylirengas, joka mahdollisesti on substituoitu alemmalla alkyyli- tai alemmalla alkoksiryhmällä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-/2-(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli-metyylitio)etyyliamino7~5-(6-metyyli-3-pyridyylimetyyli)-4-pyrimidonia.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa B on kinolyyli- tai dimetyylipyridyyliryhmä. 6:5000
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa B on 6-hydroksi-3-pyridyyli- tai 2-hydroksi-4-pyridyyliryhmä.
FI790435A 1978-02-13 1979-02-09 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-4-pyrimidonderivat FI66000C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB574078 1978-02-13
GB574078 1978-02-13
GB2283478 1978-05-25
GB2283478 1978-05-25
GB7844259 1978-11-13
GB7844259 1978-11-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI790435A FI790435A (fi) 1979-08-14
FI66000B true FI66000B (fi) 1984-04-30
FI66000C FI66000C (fi) 1984-08-10

Family

ID=27254696

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI790435A FI66000C (fi) 1978-02-13 1979-02-09 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-4-pyrimidonderivat

Country Status (31)

Country Link
US (2) US4234588A (fi)
EP (1) EP0003677B1 (fi)
JP (1) JPS54115385A (fi)
AR (1) AR223476A1 (fi)
AT (1) AT372087B (fi)
AU (1) AU531757B2 (fi)
BG (1) BG34906A3 (fi)
CA (1) CA1147335A (fi)
DD (1) DD142052A5 (fi)
DE (1) DE2961289D1 (fi)
DK (1) DK54879A (fi)
EG (1) EG13747A (fi)
ES (1) ES477667A1 (fi)
FI (1) FI66000C (fi)
HK (1) HK15487A (fi)
HU (1) HU180945B (fi)
IE (1) IE48313B1 (fi)
IL (1) IL56611A (fi)
IN (1) IN151188B (fi)
IT (1) IT1119272B (fi)
MX (1) MX5926E (fi)
MY (1) MY8500590A (fi)
NO (1) NO151546C (fi)
NZ (1) NZ189592A (fi)
PH (2) PH18073A (fi)
PL (1) PL118708B1 (fi)
PT (1) PT69203A (fi)
RO (1) RO83454A (fi)
SG (1) SG61782G (fi)
SU (1) SU999971A3 (fi)
YU (1) YU29279A (fi)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4584384A (en) * 1978-05-30 1986-04-22 Smith Kline & French Laboratories Limited Nitro pyrroles
IL57415A (en) * 1978-05-30 1984-08-31 Smith Kline French Lab Nitropyrrole compounds,process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
ZA793392B (en) * 1978-07-15 1980-08-27 Smith Kline French Lab Isoureas and isothioureas
ZA793443B (en) * 1978-07-26 1980-12-31 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives
YU53681A (en) * 1980-03-08 1983-12-31 Smith Kline French Lab Process for obtaining 5-dimethylamino-methyl-2-furane methanol
CA1155842A (en) * 1980-03-29 1983-10-25 Thomas H. Brown Compounds
US4439609A (en) * 1980-10-01 1984-03-27 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridines
ZW21281A1 (en) * 1980-10-01 1981-11-18 Smith Kline French Lab Amine derivatives
US4352933A (en) * 1981-02-06 1982-10-05 Smithkline Beckman Corporation Chemical methods and intermediates for preparing substituted pyrimidinones
US4439437A (en) * 1981-04-28 1984-03-27 Smith Kline & French Laboratories Limited 2-[2-Thiazolyl or 2-guanidino-4-thiazolyl methylthioethyl(or butyl)amino]-3-(hydroxy or carboxy)pyridines, compositions containing same and method of use
ZA823149B (en) * 1981-05-27 1983-03-30 Smithkline Beckman Corp Chemical process
IE53193B1 (en) * 1981-07-14 1988-08-17 Smithkline Beckman Corp Preparation of lower alkyl 2-formyl-3-(6-methyl-3-pyridinyl)-propionates
WO1983002113A1 (en) * 1981-12-17 1983-06-23 Yuki, Hiroshi Propenylamine derivatives and drug containing same
CA1211111A (en) * 1982-02-15 1986-09-09 Isao Yanagisawa Process for preparing novel pyrimidone compounds
US4808589A (en) * 1982-02-20 1989-02-28 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyrimidone derivatives
ATE18045T1 (de) * 1982-07-20 1986-03-15 Smith Kline French Lab Verfahren zur herstellung von 2-(2-((5-dimethylaminomethyl)furan-2-ylmethylthio)|thylamino)-56-methylpyrid-3-yl-methyl)pyrimid-4-on.
ATE21901T1 (de) * 1982-07-30 1986-09-15 Smith Kline French Lab Aminopyrimidinone und ihre herstellung.
GB8304593D0 (en) * 1983-02-18 1983-03-23 Beecham Group Plc Amidines
GB8311443D0 (en) * 1983-04-27 1983-06-02 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8318638D0 (en) * 1983-07-09 1983-08-10 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8319874D0 (en) * 1983-07-23 1983-08-24 Smith Kline French Lab Compounds
GB8320505D0 (en) * 1983-07-29 1983-09-01 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4772704A (en) * 1983-09-21 1988-09-20 Bristol-Myers Company 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity
GB8328240D0 (en) * 1983-10-21 1983-11-23 Smith Kline French Lab Chemical process
GB8421427D0 (en) * 1984-08-23 1984-09-26 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4598067A (en) * 1984-10-16 1986-07-01 Biomeasure, Inc. Antiulcer compounds
US4785003A (en) * 1984-10-16 1988-11-15 Biomeasure, Inc. N-disubstituted glycine and B-amino-propionic acid derivatives having anti-ulcer activity
CH665838A5 (de) * 1985-06-20 1988-06-15 Lonza Ag 3-hydroxy-3-(2-methyl-5-pyridyl)-propionsaeurealkylester, ihre herstellung und verwendung.
US4912101A (en) * 1987-03-13 1990-03-27 Fujirebio Kabushiki Kaisha 4-aminomethyl-pyridyl-2-oxy derivatives having anti-ulcer activity
US7683069B2 (en) * 2002-12-16 2010-03-23 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
GB1223686A (en) * 1967-02-24 1971-03-03 Ici Ltd Salts of pyrimidine derivatives and the use thereof as fungicides
GB1419994A (en) * 1973-05-03 1976-01-07 Smith Kline French Lab Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them
US4145546A (en) * 1975-10-02 1979-03-20 Smith Kline & French Laboratories Limited 4-Pyrimidone compounds
IN146736B (fi) * 1975-10-02 1979-08-25 Smith Kline French Lab
MW5076A1 (en) * 1975-12-29 1978-02-08 Smith Kline French Lab Pharmacologicalle active compounds
US4154834A (en) * 1975-12-29 1979-05-15 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted isocytosines having histamine H2 -antagonist activity
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
GB1601459A (en) * 1977-05-17 1981-10-28 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl thiophene derivatives
IL57005A (en) * 1978-04-11 1983-11-30 Smith Kline French Lab Process for the preparation of 2-amino pyrimid-4-one derivatives and novel 2-nitroaminopyrimid-4-ones as intermediates therefor
ZA793392B (en) * 1978-07-15 1980-08-27 Smith Kline French Lab Isoureas and isothioureas
ZA793443B (en) * 1978-07-26 1980-12-31 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives
PT75074B (en) * 1981-06-27 1986-02-26 Smith Kline French Lab Process for preparing certain pyrimidone derivatives and compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
AR223476A1 (es) 1981-08-31
US4649141A (en) 1987-03-10
PT69203A (en) 1979-03-01
DD142052A5 (de) 1980-06-04
ES477667A1 (es) 1979-10-16
IE48313B1 (en) 1984-12-12
FI66000C (fi) 1984-08-10
AU531757B2 (en) 1983-09-08
HU180945B (en) 1983-05-30
RO83454A (ro) 1984-02-21
PH18073A (en) 1985-03-18
IT7967299A0 (it) 1979-02-12
NZ189592A (en) 1982-03-09
MX5926E (es) 1984-08-29
IN151188B (fi) 1983-03-05
PH17517A (en) 1984-09-13
JPS6246547B2 (fi) 1987-10-02
EP0003677A3 (en) 1979-09-05
IE790254L (en) 1979-08-13
SG61782G (en) 1984-04-19
HK15487A (en) 1987-02-27
CA1147335A (en) 1983-05-31
US4234588A (en) 1980-11-18
IL56611A (en) 1984-10-31
FI790435A (fi) 1979-08-14
AT372087B (de) 1983-08-25
IT1119272B (it) 1986-03-10
EG13747A (en) 1982-06-30
BG34906A3 (en) 1983-12-15
IL56611A0 (en) 1979-05-31
EP0003677A2 (en) 1979-08-22
PL213374A1 (fi) 1980-02-25
AU4399479A (en) 1979-08-23
MY8500590A (en) 1985-12-31
DE2961289D1 (en) 1982-01-14
ATA104779A (de) 1983-01-15
NO790446L (no) 1979-08-14
JPS54115385A (en) 1979-09-07
SU999971A3 (ru) 1983-02-23
EP0003677B1 (en) 1981-11-11
YU29279A (en) 1983-01-21
NO151546B (no) 1985-01-14
NO151546C (no) 1985-05-02
DK54879A (da) 1979-08-14
PL118708B1 (en) 1981-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI66000B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-4-pyrimidonderivat
EP0161841B1 (en) 2-(n-substituteguanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
CA1170261A (en) Process for preparing pyrimidone derivatives
IE53274B1 (en) Chemical compounds derived from cyclobutene
US4083983A (en) Alkoxy pyridine compounds
CS249115B2 (en) Method of new imidazolylphenylamides production
JPS6129355B2 (fi)
NO793642L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive pyrimidinderivater.
JPH07278148A (ja) イミダゾピラゾール誘導体
US4156727A (en) Alkoxy pyridine compounds
US4388317A (en) Pyrimidones having histamine H2 -antagonist activity
EP0094080B1 (de) Pyrido(2,1-b)chinazolinderivate
NO792337L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av pyrimidinforbindelser
CA1086758A (en) Amino-alkyl-isothioureas and processes for their preparation
EP0359505A1 (en) Dopamine-beta hydroxylase inhibitors
KR830000313B1 (ko) 피리미돈의 제조방법
EP0074229A1 (en) Triazole gastric anti-secretory agents
US4100349A (en) α-Acetylenic derivatives of histamine and related compounds
US4607107A (en) (4-aminoalkyl-2-pyridyl alkyl)guanidines
US4232029A (en) 1-Hydroxyimidazole-5-methanamine derivatives
PL124279B1 (en) Process for preparing novel pyrimidones
NO157405B (no) Fremgangsmaate for behandling av en blanding inneholdende raaolje, opploest gass og fri gass.

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LTD